JP2019512492A - Ｐｅｇ化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス - Google Patents

Ｐｅｇ化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス Download PDF

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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本発明は、ＰＥＧ単位を有するアウリスタチン薬物リンカー及びその中間体を調製するための改善されたプロセスを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２５日に出願された係属中の米国特許出願第６２／３１３，４６０号の優先権を主張し、参照によってその全体が本明細書に援用される。
連邦政府資金による研究開発の下でなされた発明への権利に関する記載
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラム一覧の付属物に対する参照
該当なし
発明の背景
細胞毒性物質をがん細胞に標的送達するためのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の使用に対し、多大な関心が寄せられている。通常はリンカーを介して細胞毒性物質を抗体に結合させることによる、抗体薬物結合体の設計には様々な因子の検討を伴う。このような因子としては、細胞毒性物質を結合するための化学基の個性及び位置、物質放出のメカニズム、（あれば）細胞毒性物質放出をもたらす構造的要素（複数可）、及び（あれば）放出された遊離物質の構造的修飾が挙げられる。加えて、抗体の内部移行後に細胞毒性物質を放出するべきである場合、構造的要素及び物質放出のメカニズムは、当該結合体の細胞内輸送に調和していなければならない。
抗体を介した送達について多くの異なる薬物クラスが評価されてきたが、臨床開発を保証する上で、抗体薬物結合体として十分に活性を有し、同時に好適な毒性プロファイルを有することが判明したのは、少数の薬物クラスに過ぎない。このようなクラスの１つがアウリスタチンであり、これは天然物のドラスタチン１０に関連する。代表的なアウリスタチンとしては、ＭＭＡＥ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイン−ドラプロイン−ノルエフェドリン）及びＭＭＡＦ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイン−ドラプロイン−フェニルアラニン）が挙げられる。
ＭＭＡＥは、遊離薬物として活性を有する細胞毒性物質の例の１つであり、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）に結合すると非常に強力であり、細胞への内部移行後に放出される。ＭＭＡＥは、マレイミドカプロイルーバリン−シトルリン（ｍｃ−ｖｃ−）及び自壊的ｐ−アミノベンジル−カルバモイル（ＰＡＢＣ）基を含有するカテプシンＢ切断可能ペプチドベースリンカーを介して、ＭＭＡＥのＮ末端側アミノ酸で首尾よくｍＡｂに結合して、以下の構造、ｍＡｂ−（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＥ）ｐ（式中、ｐは、抗体当たりの（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＥ）単位の数を指す）の抗体薬物結合体を生成した。ｖｃペプチドと自壊的ＰＡＢＣ基との間の結合が切断される際に、ＰＡＢＣ基は自らをＭＭＡＥから放出し、遊離ＭＭＡＥを解放する。
もう１つのアウリスタチンであるＭＭＡＦは、遊離薬物としては（ＭＭＡＥに比べると）比較的活性が低いが、それでも抗体に結合し細胞に内部移行すると非常に強力である。ＭＭＡＦは、マレイミドカプロイルーバリン−シトルリン（ｍｃ−ｖｃ−）及び自壊的ｐ−アミノベンジル−カルバモイル（ＰＡＢＣ）基を含有するカテプシンＢ切断可能ペプチドベースリンカーを介して、ＭＭＡＦのＮ末端側アミノ酸で首尾よくモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に結合して、構造ｍＡｂ−（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＦ）ｐ（式中、ｐは、抗体当たりの（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＦ）単位の数を指す）の抗体薬物結合体を生成した。ペプチドリンカーの切断の際に、自壊的ＰＡＢＣ基は自らをＭＭＡＦから放出し、遊離ＭＭＡＦを解放する。
またＭＭＡＦは、薬物リンカーのマレイミドカプロイルＭＭＡＦ（ｍｃＭＭＡＦ）を含有する切断不可能結合体として活性を有することも見いだされた。このｍＡｂ−（ｍｃＭＭＡＦ）ｐ結合体が細胞に内部移行したときに、放出される活性種は、ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦである。このリンカーは切断不可能であるため、マレイミドカプロイル及び抗体のシステイン残基はＭＭＡＦのＮ末端に結合したままである。またＭＭＡＦは、Ｃ末端の結合体として活性を有することも報告されており、自らのＣ末端側アミノ酸であるフェニルアラニンにおいてペプチド−マレイミドカプロイルリンカーに結合する。この（ＭＭＡＦ−ペプチド−ｍｃ）ｐ−ｍＡｂ結合体が細胞に内部移行すると、活性種であるＭＭＡＦは、ＭＭＡＦ（フェニルアラニン）−ペプチド結合の切断後に放出される。
ＷＯ２０１５／０５７６９９には、ＰＥＧ単位を有するｍＤＰＲ−（マレイミド−ジアミノプロパン酸）グルクロニド−ＭＭＡＥ薬物リンカー化合物（この化合物は、例示的なＰＥＧ化アウリスタチン薬物リンカー化合物）の調製、ならびにこの化合物から調製されたＡＤＣは薬物動態が改善されることについて説明されている。従来の方法でこのような化合物を生成すると、グルクロニド単位の脱保護中に材料の損失が生じる可能性があり、この損失に由来する不純物は、さらなる収率減少を伴わずに除去することが困難であり得る。したがって、純度及び収率が改善されるように、混入不純物の量を低減して当該薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法が必要とされている。
国際公開第２０１５／０５７６９９号
本発明はとりわけ、グルクロニド単位を含有するＰＥＧ化薬物リンカー化合物及びその中間体を生成するための、改善されたプロセスを提供する。本発明の主要な実施形態には、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基をもたらし、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
当該方法が、以下ステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、当該第１の脱保護剤の接触が、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が含まれる。
他の主要な実施形態には、
Figure 2019512492
及び
Figure 2019512492
の構造を有する、式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）（式中、Ａｂは抗体であり、Ｓは抗体からの硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）から構成される、抗体薬物結合体組成物が含まれ、
当該組成物は、１０重量％以下または５重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有する。
発明の説明
概要
本発明は部分的には、ある特定のＰＥＧ化アウリスタチン薬物リンカー化合物の合成でグルクロニド単位を脱保護する方法が、所望の生成物の純度及び収率に著明な効果を有し得るという、驚くべき発見に基づいている。具体的には、発明者らは、グルクロニド単位の炭水化物部分におけるアシル保護基を除去するために、ＬｉＯＨなどの従来から使用されている試薬ではなく、ハロゲン化アルコキシマグネシウムをアルコールを含む溶媒中で使用することで、望ましくないβ脱離不純物が顕著に（約２０％から約５％未満に）低減されることを発見した。一部の態様では、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬は、グリニャール（Gringard）試薬をアルコール含有溶媒に接触させることによって、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。このようにして、本発明は、ある特定のＰＥＧ化アウリスタチン薬物リンカーを調製するための改善されたプロセスを提供する。
定義
本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、本明細書で使用する用語は、以下に定義の意味を有する。例えば相互排他的な要素またはオプションを含めることによる、別段の反対指示または暗示がない限り、このような定義において、そして本明細書全体において、「ａ」及び「ａｎ」という用語は１つまたはそれより多くを意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、及び／またを意味する。それゆえ、本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。
本開示の様々な箇所で、例えば、任意の開示された実施形態または請求項において、１つまたはそれより多くの指定された成分、要素、またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及されている。また、発明実施形態は、このような指定された成分、要素、またはステップである、あるいはそれらからなる、あるいは本質的にそれらからなる、化合物、組成物、または方法も含む。「〜から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と互換的に使用され、これらは等価的用語として記述される。例えば、ある成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製造品、または方法はオープンであり、これらは、当該組成物または方法に追加的な成分（複数可）またはステップ（複数可）が加わったものを含む、またはそのように読み取れる。ただし、これらの用語は、意図した目的に関して、開示された組成物、デバイス、製造品、または方法の機能を破壊すると考えられる非列挙要素を包含しない。同様に、ある成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製造品、または方法はクローズドであり、これらは、認識可能な量の追加的な成分（複数可）または追加的なステップ（複数可）を有する当該組成物または方法を含まず、そのように読み取られることもない。さらに、「〜から本質的になる」という用語は、本明細書でさらに定義する意図した目的に関して、開示された組成物、デバイス、製造品、または方法の機能に重大な影響を及ぼさない非列挙要素を含むことを許可する。本明細書で使用している節の見出しは、編成上の目的にとどまるものであり、記載されている主題を制限するものと解釈すべきではない。別段の指示がない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、及び薬理学の従来方法が用いられる。
化合物または組成物の特定の性質を説明するために示される数値または値の範囲と結び付けて使用される場合「約」は、本明細書において使用される場合、当該値または値の範囲が、依然として特定の性質を説明しつつ、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得ることを示す。妥当な逸脱には、特定の性質を測定する、決定する、または導き出すのに使用する装置（複数可）の正確さまたは精度内にある逸脱が含まれる。具体的には、「約」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、依然として特定の性質を説明しつつ、挙げられた値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．７％、０．８％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、または０．０１％、典型的には１０％〜０．５％、より典型的には５％〜１％変動し得ることを示す。
「本質的に保持する」、「本質的に保持（すること）」などの用語は、本明細書において使用される場合、検出可能な程度に変化していない、あるいは関連する構造の化合物もしくは組成物または部分の同じ活性、特徴、または性質の決定の実験誤差内にある化合物もしくは組成物、またはその部分の性質、特徴、機能、または活性ものを指す。
「実質的に保持する」、「実質的に保持（すること）」などの用語は、本明細書において使用される場合、関連する構造の別の化合物もしくは組成物または部分の同じ物理的性質の決定とは統計的に異なり得るものの、このような差が、当該活性または性質の評価に好適な生物学的試験システムにおいて、生物学的活性または薬理学的性質の統計的に有意な差または意味のある差には至らない（すなわち、生物学的活性または性質が本質的に保持されている）化合物もしくは組成物、またはその部分の物理的性質または特徴の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という語句は、化合物または組成物の物理的性質または特徴が、当該物理的性質または特徴に明白に関連する物理化学的もしくは薬理学的性質または生物学的活性に及ぼす影響に関してなされるものである。
「無視可能な程度に」または「無視可能な」とは、本明細書において使用される場合、ＨＰＬＣ分析による定量レベルを下回る不純物の量のことであり、存在する場合、不純物が混入した組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％に相当する。文脈に応じて、これらの用語は、測定値または結果の間で統計的に有意な差が観察されないことや、こういった値を得るのに使用した器具類の実験誤差内であることを代替的に意味し得る。実験で測定されたパラメーターの値の無視可能な差は、当該パラメーターによって特徴づけられる不純物が無視可能な量で存在することを意味するものではない。
「優勢的に含有する」、「優勢的に有する」および同様の用語は、本明細書において使用される場合、混合物における主要な成分を指す。混合物が２種の成分の混合物である場合、主要な成分は混合物の５０重量％超に相当する。３種またはそれより多種の成分の混合物の場合、優勢的な成分は、混合物中で、最も多い量で存在する成分であり、混合物の質量の大部分に相当する場合も相当しない場合もある。
「電子吸引基」は、この用語が本明細書において使用される場合、誘導的に及び／または共鳴を通じて（より支配的なのがどちらであっても（すなわち、官能基または原子は、共鳴を通じて電子供与性であってもよいが、全体としては誘導的に電子求引性であってもよい））結合している原子から離すように電子密度を引き寄せて、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化する傾向がある、官能基または電気陰性原子を指す。電子吸引作用は、典型的には、電子吸引基（ＥＷＧ）によって電子不足になった結合原子に結合している他の原子に対しても、弱まった形態ではあるが誘導的に伝達され、このようにして、さらに離れた反応中心の求電子性にも影響を及ぼす。
電子吸引基（ＥＷＧ）は、典型的には、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３ ＋、及びその塩からなる群から選択され、式中、Ｘは−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒｏｐは、各出現において独立して、先に任意選択の置換基について記載された分類から選択され、一部の態様ではＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ’は水素であり、Ｒｏｐは、他の箇所で任意選択の置換基について記載されたとおりの分類から選択され、一部の態様ではＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。また、ＥＷＧは、その置換に応じてアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール、およびある特定の電子不足のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）であってもよい。したがって一部の態様では、「電子吸引基」はさらに、電子求引性置換基でさらに置換された電子不足のＣ５−Ｃ２４ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ２４アリールも含む。より典型的には、電子吸引基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、及び−Ｘからなる群から選択され、式中、Ｘはハロゲンであり、典型的には−Ｆ及び−Ｃｌからなる群から独立して選択される。任意選択により置換されたアルキル部分も、その置換基に応じて電子吸引基となることがあり、よって、このような場合には諸態様が電子吸引基を示す用語に含まれることになる。
「電子供与基」は、この用語が本明細書において使用される場合、誘導的に及び／または共鳴を通じて（より支配的なのがどちらであっても（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子吸引性であってもよいが、全体としては共鳴を通じて電子供与性であってもよい））結合している原子の電子密度を増加させて、カチオンまたは電子欠乏系を安定化する傾向がある、官能基または電気陽性原子を指す。電子供与作用は、典型的には、電子供与基（ＥＤＧ）によって電子豊富になった結合原子に結合している他の原子に対しても共鳴を通じて伝達され、このようにしてさらに離れた反応中心の求核性にも影響を及ぼす。典型的には、電子供与基は、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、及びＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、式中、各Ｒ’は独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、典型的にはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、または不飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキル部分も、その置換基に応じて電子供与基となることがあり、一部の態様では、このような部分は電子吸引基を示す用語に含まれる。
「部分」は、本明細書において使用される場合、分子または化合物の特定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学的部分は、分子、化合物、または化学式に埋め込まれたまたは付属した化学的実体（すなわち、置換基または可変基）として示されることがある。
別段の指示がない限り、所与の範囲の炭素原子によって本明細書に記載される任意の置換基または部分に関して、この指定された範囲は、炭素原子の任意の個々の数が記載されていることを意味する。したがって、例えば「任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」または「任意選択により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル」に対する言及は、それぞれ、本明細書で定義されているとおりの、任意選択により置換された１、２、３、または４個の炭素のアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されているとおりの、任意選択により置換された２、３、４、５、または６個の炭素のアルケニル部分が存在することを特に意味する。全てのこのような数字表示は、個々の炭素原子基の全てを開示することを明確に意図するものであり、したがって、「任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」には、メチル、エチル、３炭素アルキル、及び４炭素アルキルが含まれ、置換されているか非置換であるかにかかわらず、これらの位置異性体の全てが含まれる。したがって、あるアルキル部分が置換されている場合、数字表示は、非置換のベース部分を指しており、そのベース部分の置換基に存在し得る炭素原子を含むことは意図されていない。所与の範囲の炭素原子により識別される、本明細書で定義されるとおりのエステル、カーボネート、カルバメート、及びウレアについては、表示範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指す。
本明細書に記載される有機置換基、有機部分、及び有機基において、また本明細書に記載される他の任意の他の部分について、通常は、不安定な部分は除外されるが、このような不安定な部分が、本明細書に記載される用途の１つまたはそれより多くで、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用され得る過渡的な種であるような場合は例外である。本明細書で提供する定義の運用により、結果的に五価の炭素を有する置換基、部分、または基は、特定的に除外される。
「アルキル」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、メチルまたは連続した炭素原子の集合を指し、そのうちの１つは一価であり、炭素原子の１つまたはそれより多くが飽和しており（すなわち、１つまたはそれより多くのｓｐ３炭素から構成されており）、ノルマル、第二級、第三級、または環状の配置で、すなわち直鎖状、分枝状、環状の配置またはその何らかの組合せで一つに共有結合している。連続した飽和炭素原子が環状配置である場合、このようなアルキル部分は、一部の態様では、本明細書で定義されているカルボシクリルと呼ばれる。
アルキル部分またはアルキル基をアルキル置換基と呼ぶ場合、それが関連するマルクーシュ構造または別の有機部分に対するこのアルキル置換基は、メチルであるか、または、当該アルキル置換基のｓｐ３炭素を介して当該構造もしくは部分に共有結合している連続した炭素原子の鎖である。そのため、本明細書において使用される場合、アルキル置換基は、少なくとも１つの飽和部分を含有し、また１つまたはそれより多くの不飽和部分または不飽和基を含有し得る。したがって、アルキル置換基は、１つ、２つ、３つまたはそれより多くの独立して選択された二重結合及び／または三重結合をさらに含有して不飽和アルキル置換基を定めることもあれば、本明細書に記載のとおりの任意選択の置換基を含む他の部分によって置換されていることもある（すなわち、「任意選択により置換されている」）。飽和の非置換アルキル置換基は、飽和炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）を含有し、かつｓｐ２炭素原子もｓｐ炭素原子も含有しない。不飽和アルキル置換基は、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分への結合部位に対して一価である少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、また互いに共役している少なくとも２個のｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有する。
別段の指示または文脈による暗示がない限り、「アルキル」という用語は、飽和の非環式炭化水素ラジカルを指し、当該炭化水素ラジカルはメチルであるか、示された数の、共有結合している飽和炭素原子を有し、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個の飽和炭素原子を含有する（すなわち、メチルである）、または２、３、４、５、もしくは６個の連続した非環式の飽和炭素原子を含有する飽和アルキル部分または飽和アルキル基を意味し、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子を有する、または２、３、４、５、６、７、または８個の連続した飽和の非環式炭素原子を有する飽和アルキル部分または飽和アルキル基を指す。アルキル部分またはアルキル基における飽和炭素原子の数は様々であり得、典型的には１〜５０個、１〜３０個、または１〜２０個、または１〜１２個、より典型的には１〜８個、１〜６個、または１〜４個である。一部の態様では、アルキルは、飽和Ｃ１−Ｃ１２またはＣ１−Ｃ８アルキル部分を指し、より典型的には飽和Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４アルキル部分であり、後者は低級アルキルと呼ばれることがある。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル部分、基、または置換基は、１〜８個の飽和炭素原子を有する。一部の態様では、アルキル部分、基、または置換基は非置換である。アルキル置換基が不飽和である場合、典型的にはこのような部分は不飽和Ｃ３−Ｃ１２アルキルまたはＣ３−Ｃ８部分であり、より典型的には不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル部分である。
一部の態様では、アルキル置換基、部分、または基が指定されている場合、種は、親アルカンからの水素原子除去により誘導されるもの（すなわち、一価である）であり、例示としては、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、及びｓｅｃ−アミルが挙げられ、他の態様では、アルキル置換基、部分、または基は、他の直鎖または分枝状鎖のアルキル部分である、あるいはこれらが追加的な例示として挙げられる。
「アルキレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、飽和の、分枝状または直鎖の、置換または非置換の炭化水素ジラジカルを指し、このとき、記載された数の炭素原子のうち１つまたはそれより多くの炭素原子（典型的には１〜１０個の炭素原子）が飽和しており（すなわち、１つまたはそれより多くのｓｐ３炭素から構成され）、該炭化水素ジラジカルは、親アルカンの同じまたは２つの異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）。一部の態様におけるアルキレン部分は、ジラジカルを形成するように、本明細書に記載のとおりのアルキルラジカルの飽和炭素の別の炭素からまたはアルキルラジカルのラジカル炭素から１個の水素原子が除去された、本明細書に記載のとおりのアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子からの水素原子除去により誘導される二価部分のことであり、またはこの二価部分にさらに含まれ、例示としては、以下に限定するものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及び似たようなジラジカルが挙げられる。典型的には、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含有する（すなわち、ラジカル炭素原子であるにもかかわらず完全に飽和している）分枝状または直鎖の炭化水素であり、一部の態様では非置換である。
「カルボシクリル」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、単環式、二環式、または三環式の環系のラジカルを指し、環系を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子であり、環式環系の各環においてこれらの炭素原子の１つまたはそれより多くが飽和している（すなわち、１個またはそれより多くのｓｐ３炭素から構成されている）。したがって、カルボシクリルは、飽和炭素を環状に配置したものであるが、不飽和炭素原子（複数可）も含むことができ、そのため、その炭素環式環は飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、芳香族環系と縮合していてもよく、このとき、炭素環式及び芳香族環系の縮合点は、これらの環系の各々の隣接炭素に対しての縮合点である。
カルボシクリルがマルクーシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、カルボシクリルは、カルボシクリル部分の炭素環式環系に関与する炭素原子を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に結合しているが、ただしこの炭素原子が芳香族でないことを条件とする。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが関連するマルクーシュ式に結合している場合、このカルボシクリルはシクロアルケニル置換基と呼ばれることがある。カルボシクリル部分、基、または置換基における炭素原子数は、その炭素環式環系の骨格原子の総数によって定義される。その数は様々であり得、典型的には３〜５０個、３〜３０個、３〜２０個、または３〜１２個の範囲であり、より典型的には、別段の指定がない限り、３〜８個または３〜６個の範囲の骨格炭素原子である。例えば、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルは、３、４、５、６、７、または８個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分、または基を意味し、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルは、３、４、５、または６個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分、または基を意味する。一部の態様におけるカルボシクリルは非置換であり、他の態様におけるカルボシクリルは、親シクロアルカンまたは親シクロアルケンの骨格環原子からの水素原子除去によって誘導される。代表的なＣ３−Ｃ８カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルである。
そのため、カルボシクリル置換基、部分、または基は、典型的にはその炭素環式環系内に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、そして、環外もしくは環内の二重結合、もしくは環内の三重結合、または両方の組合せを含有してよく、環内の二重もしくは三重結合、または両方の組合せは、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない。二環式環系は、１個（すなわち、スピロ環系である）または２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は、合計２、３、または４個の炭素原子（典型的には２個または３個）を共有することができる。したがって、別段の指定がなければ、カルボシクリルは、典型的にはＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、これはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールについて本明細書に記載された部分で置換されていてもよく（すなわち、任意選択により置換されている）、一部の態様では非置換である。他の態様では、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル部分、基、または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるか、あるいは、その環系内に８個以下の炭素原子を有する他の環式部分に含まれる、またはさらに含まれる。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基、または置換基は、その炭素環式環系内に３〜８個の炭素原子を有する。
「カルボシクロ」は、それだけでまたは別の用語の一部として、別段の明記または文脈による暗示がない限り、そのシクロアルキル環系のもう１つの水素原子が除去された（すなわち、二価である）、上記で定義されているとおりの任意選択により置換されたカルボシクリルを指し、典型的にはＣ３−Ｃ２０またはＣ３−Ｃ１２カルボシクロであり、より典型的にはＣ３−Ｃ８またはＣ３−Ｃ６カルボシクロであり、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクロ部分、基、または置換基は、その炭素環式環系内に３〜８個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、１つまたはそれより多くの二重結合官能基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）、あるいは１、２、３、４、５、もしくは６つ、またはそれより多く、典型的には１、２、または３つのこのような官能基、より典型的には１つのこのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分または基、あるいは結合したノルマル、第二級、第三級、または環式の炭素原子、すなわち直鎖、分枝状、環式、またはその任意の組合せで置換されていてもよい（すなわち、任意選択により置換されている）が、アルケニル置換基、部分、または基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）である場合を除く。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基、または置換基は、連続的に配置された二重結合（すなわち、１，３−ブタジエニル部分）、または１つもしくはそれより多くの介在飽和炭素原子により非連続的に配置された二重結合、あるいはそれらの組合せを有してもよいが、ただし、二重結合の環式の連続的な配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（すなわち、芳香族でない）ことを条件とする。
アルケニル部分、基、または置換基は、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子（この炭素原子は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に二重結合している（doubly））を含有するか、または互いに共役している少なくとも２個のｓｐ２炭素原子（この２個のｓｐ２炭素原子の一方は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に単結合している）を含有する。典型的には、アルケニルがマルクーシュ基として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、そのアルケン官能基の１つの二重結合されている炭素（すなわち、ｓｐ２炭素）を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に単結合している。一部の態様では、アルケニル部分、基、または置換基が指定されている場合、含まれる種は、任意選択により置換されたアルキルまたはカルボシクリル、１つまたはそれより多くの内部二重結合を有する本明細書に記載の基、部分、または置換基、及び親アルケン化合物のｓｐ２炭素からの水素原子除去により誘導される一価部分のいずれかである。このような一価の部分の例示としては、以下に限定するものではないが、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。一部の態様では、アルケニルという用語は、このような及び／または他の、少なくとも１つの二重結合官能基を含有する直鎖状、環式、及び分枝状の鎖の全ての炭素含有部分を含む。アルケニル置換基における炭素原子数は、それをアルケニル置換基と定めるアルケン官能基のｓｐ２炭素原子数と、これらのｓｐ２炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数（これは、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマルクーシュ構造の任意の炭素原子を含まない）によって定義される。二重結合官能基がマルクーシュ構造に二重結合している場合（例えば、＝ＣＨ２）、この数は１〜５０個、例えば、典型的には１〜３０個、１〜２０個、または１〜１２個、より典型的には、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子の範囲で変わる可能性があり、あるいは、二重結合官能基がマルクーシュ構造に単結合している場合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）には、２〜５０個、典型的には２〜３０個、２〜２０個、または２〜１２個、より典型的には、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子の範囲で変わる可能性がある。例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルは、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素原子であり、これらの炭素原子のうち１個が一価であり、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルは、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素原子であり、これらの炭素原子のうち１個が一価である。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、互いに共役している２個のｓｐ２炭素（これらの炭素原子の一方が一価である）を有するＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル部分であり、他の態様では、当該アルケニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分、基、または置換基は、２〜８個の炭素原子を有する。
「アルケニレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、記載された数の炭素原子の、先にアルケニルについて記載したように、１つまたはそれより多くの二重結合部分を含み、親アルケンにおけるアルケン官能基の同じまたは２つの異なるｓｐ２炭素原子からの２個の水素原子除去によって誘導される２つのラジカル中心を有する、有機部分、置換基、または基を指す。一部の態様では、アルケニレン部分は、ジラジカルを提供するように、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子から、または異なる二重結合された部分由来のｓｐ２炭素から水素原子が除去された、本明細書に記載のとおりのアルケニルラジカルのアルケニレン部分である。典型的には、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−の構造を含有するジラジカルを含む（式中、Ｘ１は、存在しないか、または本明細書で定義されているとおりの任意選択により置換された飽和アルキレンであり、当該飽和アルキレンは典型的にはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、より典型的には非置換である）。アルケニレン部分における炭素原子数は、それをアルケニレン部分と定めるそのアルケン官能基（複数可）のｓｐ２炭素原子の数と、そのｓｐ２炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数（これは、アルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマルクーシュ構造の任意の炭素原子を含まない）によって定義される。その数は様々であり得るが、別段の指定がない限り、２〜５０の範囲であり、典型的には２〜３０、２〜２０、または２〜１２、より典型的には２〜８、２〜６、または２〜４の範囲である。例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレンは、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有するアルケニレン部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素であり、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンは、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有するアルケニレン部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素である。典型的には、アルケニレン置換基は、互いに共役している２個のｓｐ２炭素を有するＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、それは、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分、基、または置換基は、２〜８個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、１つまたはそれより多くの三重結合官能基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−部分）、あるいはこのような官能基の１、２、３、４、５、もしくは６つ、またはそれより多く、典型的には１、２、または３つを、より典型的には１つのこのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分で、またはアルケニル部分によって、または連結されたノルマル、第二級、第三級、もしくは環式の炭素原子、すなわち直鎖、分枝状、環式、もしくはその任意の組合せによって置換されていてもよい（すなわち、任意選択により置換されている）が、アルキニル置換基、部分、または基が−Ｃ≡ＣＨである場合を除く。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基、または置換基は、連続的に配置された三重結合、または１個もしくはそれより多くの介在飽和または不飽和炭素原子により非連続的に配置された三重結合、あるいはその組合せを有してもよいが、ただし、三重結合の環式の連続的な配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（すなわち、芳香族でない）ことを条件とする。
アルキニル部分、基、または置換基は、少なくとも２個のｓｐ炭素原子を含有し、ここで、前記炭素原子は互いに共役しており、前記ｓｐ炭素原子の一方は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に単結合している。アルキニルがマルクーシュ基として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルキニルは、そのアルキン官能基の１つの三重結合されている炭素（すなわち、ｓｐ炭素）を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に単結合している。一部の態様では、アルキニル部分、基、または置換基が指定されている場合、含まれる種は、任意選択により置換されたアルキルまたはカルボシクリル、１つまたはそれより多くの内部三重結合を有する本明細書に記載の基、部分、または置換基、及び親アルキン化合物のｓｐ炭素からの水素原子除去により誘導される一価部分のいずれかである。このような一価部分の例示としては、以下に限定するものではないが、−Ｃ≡ＣＨ、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈが挙げられる。
アルケニル置換基における炭素原子数は、それをアルケニル置換基と定めるアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数と、これらのｓｐ２炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数（これは、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマルクーシュ構造の任意の炭素原子を含まない）によって定義される。三重結合官能基がマルクーシュ構造に単結合している場合（例えば、−ＣＨ≡ＣＨ）、この数は、２〜５０個、典型的には２〜３０個、２〜２０個、または２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子の範囲で変わる可能性がある。例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ炭素原子であり、これらの炭素原子のうち１個が一価であり、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルは、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、ここで、少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ炭素であり、これらの炭素原子のうち１個が一価である。一部の態様では、アルキニル置換基または基は、互いに共役している２個のｓｐ炭素（これらの炭素原子の一方が一価である）を有するＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルキニル部分であり、他の態様では、当該アルキニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルキニル部分、基、または置換基は、２〜８個の炭素原子を有する。
「アリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、環ヘテロ原子を含まず、１、２、３、または４〜６つの芳香環、典型的には１〜３つの芳香環、より典型的には１または２つの芳香環を含む、芳香族環系または縮合芳香族環系を有する有機部分、置換基、または基を指し、ここで、前記環は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的には６、１０、または１４個の電子の環式共役系に関与する炭素原子のみから構成され、炭素原子の一部はさらにヘテロ原子との環外共役（交差共役、例えばキノン）に関与することがある。アリール置換基、部分、または基は、６、８、１０個、またはそれより多く、最大で、Ｃ６−Ｃ２４アリールを含むように２４個の芳香族炭素原子によって、典型的には形成される。アリール置換基、部分、または基は、任意選択により置換され、一部の態様では非置換であるか、または、本明細書で任意選択の置換基について定義されているとおりの１つまたは２つの独立して選択された置換基で置換されている。例示的なアリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、例えば、フェニル及びナフタレニル及びフェナントリルである。中性のアリール部分における芳香族性には偶数の電子が必要であるため、当該部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を含まないことが理解されよう。アリールがマルクーシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に結合している。
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、オルト、メタ、またはパラ配置をとることができる、２つの共有結合（すなわち二価である）を別の部分内で形成する芳香族またはヘテロ芳香族のジラジカル部分である。アリーレン及びヘテロアリーレンは、本明細書で定義されているとおりの親アリールまたはヘテロアリールの部分、基、または置換基からの水素原子除去による二価の種を含む。ヘテロアリーレンはさらに、ヘテロ原子（複数可）が親アリーレンの芳香族炭素原子の全てではないが１つまたはそれより多くと置き換わったものを含む。例示的なアリーレンとしては、限定するものではないが、以下の構造に示すようなフェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、及びフェニル−１，４−エンがある。
Figure 2019512492
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、アルキル部分に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち、（アリール）−アルキル−を指す（ここで、アルキル及びアリール基は上記の通りである）。典型的には、アリールアルキルは、（Ｃ６−Ｃ２４アリール）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルがマルクーシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を通じて、それが関連するマルクーシュ式に結合している。一部の態様では、アリールアルキルは（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、より典型的には、非限定的な例示としてＣ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及びＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられる（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６である。
「アルキルアリール」または「アルキルへテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、アリールまたはヘテロアリール部分に結合しているアルキル部分、すなわち−（ヘテロ）アリール−アルキルであり、ここで、（ヘテロ）アリール及びアルキル基は、上記の通りである。典型的には、アルキルアリールは、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｃ６−Ｃ２４アリール−部分、基、または置換基であり、アルキルヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール−部分、基、または置換基である。アルキル（ヘテロ）アリールがマルクーシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキル（ヘテロ）アリールの（ヘテロ）アリール部分は、そのアリール部分またはヘテロアリール部分の芳香族炭素原子またはヘテロ原子を通じて、それが関連するマルクーシュ式に結合している。一部の態様では、アルキルアリールは、（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｃ６−Ｃ１０アリール−または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ６−Ｃ１０アリール−のことであり、非限定的な例示としては、例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、骨格炭素原子のうちの全てではないが１個またはそれより多くが、炭素環式環系内のそれらの結合している水素原子と共に、独立して選択されたヘテロ原子（可能な場合には任意選択により置換されている）で置き換えられたカルボシクリルを指し、ヘテロ原子としては、以下に限定するものではないが、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰが挙げられ、ここで、２個またはそれより多くのヘテロ原子は、互いに隣接していても、同じ環系内の１個またはそれより多くの炭素原子、典型的には１〜３個の原子によって分離されていてもよい。このようなヘテロ原子は、典型的にはＮ／ＮＨ、Ｏ、及びＳである。ヘテロシクリルは、典型的にはヘテロ環式環系内に合計１〜１０個のヘテロ原子を含有し（ただし、ヘテロ環式環系内の任意の一つの環の骨格原子の全てがヘテロ原子であるわけではないことを条件とする）、環（複数可）内の各ヘテロ原子（可能な場合には任意選択により置換されている）は、独立して、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるが、ただし、任意の一つの環が、２個の隣接したＯ原子もＳ原子も含有しないことを条件とする。例示的なヘテロシクリル及びヘテロアリールは総称的にヘテロ環と呼ばれ、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）（特にＣｈａｐｔｅｒ １、３、４、６、７、及び９）、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９５０から現在）（特に、Ｖｏｌｕｍｅ １３、１４、１６、１９、及び２８）、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２：５５４５−５４７３（特に５５６６−５５７３）に示されている。
ヘテロシクリルがマルクーシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロシクリルの飽和または部分的不飽和のヘテロ環式環は、当該ヘテロ環式環の炭素原子またはヘテロ原子を通じて、それが関連するマルクーシュ構造または他の部分に結合しており、ここで、このような結合が、当該炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許容されない形式的な酸化状態をもたらすことはない。この文脈におけるヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルと定めるヘテロ環式環系のヘテロ環式環が非芳香族である一価部分であるが、炭素環式、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、フェニル−（すなわち、ベンゾ）縮合ヘテロ環式部分を含む。
典型的には、ヘテロシクリルは、そのシクロアルキル環系の１、２、または３個の炭素が、それの結合している水素と共に、任意選択により置換されたＮ／ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ３−Ｃ２０カルボシクリルであり、したがってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクリルであり、より典型的にはＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、またはＣ５−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ６、もしくはＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルである（式中、下付き文字は、ヘテロシクリルのヘテロ環式環系の骨格原子（その炭素原子及びヘテロ原子を含む）の総数を示す）。一部の態様では、ヘテロシクリルは０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、もしくは０〜１個のＳ原子、またはその何らかの組合せを含有し、ただし、前述のヘテロ原子のうち少なくとも１個が環式環系内に存在することを条件とし、当該環式環系は、ピロリジン−２−オンの場合と同様に炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）部分で置換されてもよく、酸化ヘテロ原子（例示として−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−が挙げられるが、これらに限定されない）を含有するようにヘテロ原子において１つもしくは２つのオキソ部分で置換されてもよい。より典型的には、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される。
「ヘテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、アリールの芳香族環系の芳香族炭素の全てではないが１個またはそれより多くがヘテロ原子で置き換えられた、本明細書で定義されているとおりのアリール部分、基、または置換基を指す。ヘテロアリールは、典型的にはヘテロアリール環系の環（複数可）内に合計１〜４個のヘテロ原子を含有し（ただし、ヘテロアリールにおける任意の一つの環系の骨格原子の全てがヘテロ原子（可能な場合には任意選択により置換されている）であるわけではないことを条件とする）、０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子、または０〜３個のＮ原子を有し、典型的には０〜１個のＯ原子及び／または０〜１個のＳ原子を有し、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在することを条件とする。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。単環式へテロアリールは、典型的にはＣ５−Ｃ２４ヘテロアリール、より典型的にはＣ５−Ｃ１２またはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールのことであり、式中、下付き文字は、ヘテロアリールの芳香族環系（複数可）の骨格原子（その炭素原子及びヘテロ原子を含む）の総数を示す。一部の態様では、ヘテロアリールは、芳香環（複数可）の炭素原子の一つの１、２、または３個、及び親アリール部分のそれらの結合している水素原子が、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳを含めたヘテロ原子（可能な場合には任意選択により置換されている）で置き換えられている（ただし、アリール部分における任意の一つの芳香族環系の骨格原子の全てがヘテロ原子で置き換えられるわけではないことを条件とする）、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、窒素（＝Ｎ−）、または任意選択により窒素ヘテロ原子が置換されるように−ＮＲ−（式中、Ｒは、−Ｈ、窒素保護基、または任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルであるか、あるいはビアリールを形成するために、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ２４アリールまたはＣ５−Ｃ２４ヘテロアリールである）で置き換えられている、アリール部分である。他の態様では、芳香環（複数可）の炭素原子の一つの１、２、または３個、及び親アリール部分のそれらの結合している水素原子は、環式共役系を保持する方法で、別の有機部分で置換された窒素によって置き換えられている。諸態様では、窒素、硫黄、または酸素ヘテロ原子は、環系における隣接原子とのパイ結合を通じて、またはヘテロ原子の孤立電子対を通じて、共役系に関与する。さらに他の態様では、ヘテロアリールは、その環系が芳香族化された、本明細書で定義されているとおりのヘテロシクリルの構造を有する。
典型的には、ヘテロアリールは単環式であり、一部の態様では、５員または６員のヘテロ芳香族環系を有する。５員のヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に１〜４個の芳香族炭素原子及び必須数の芳香族ヘテロ原子を含有する、単環式のＣ５ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に１〜５個の芳香族炭素原子及び必須数の芳香族ヘテロ原子を含有する、単環式のＣ６ヘテロアリールである。５員のヘテロアリールは、４、３、２、または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）を有し、６員のヘテロアリールは、５、４、３、２、または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）を有するヘテロアリールを含む。Ｃ５ヘテロアリールは、可能な場合には親芳香族ヘテロ環化合物（これは、一部の態様では、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される）から、骨格芳香族炭素からの水素原子除去によりまたは骨格芳香族ヘテロ原子からの電子除去により、誘導される一価部分である。６員のＣ６ヘテロアリールは、可能な場合には親芳香族ヘテロ環化合物（これは、一部の態様では、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンからなる群から選択される）から、芳香族炭素からの水素原子除去によりまたは芳香族ヘテロ原子からの電子除去により、誘導される一価部分である。
「５員の窒素含有へテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、一価であり、かつ５員のヘテロ芳香族環内に骨格芳香族窒素原子を含有する、任意選択により置換されたヘテロアリールを指し、典型的には単環式のヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系と縮合して、典型的には６，５−縮合環系を形成し、このとき５員のヘテロ芳香環は、一部の態様では、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、１個またはそれより多くの他の独立して選択されたヘテロ原子（これは、可能な場合には任意選択により置換されている）を含有する。５員の窒素含有へテロアリールの非限定的な例示としては、チアゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、及びトリアゾールが挙げられる。
「６員の窒素含有へテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、一価であり、かつ骨格芳香族窒素原子を含有する、任意選択により置換された６員のヘテロ芳香環を含有するヘテロアリールを指す。一部の態様では、６員の窒素含有へテロアリールは単環式のヘテロアリールであり、他の態様では、アリールまたは別のヘテロアリール環と縮合して、典型的には６，５−または６，６−縮合環系を形成し、このとき６員のヘテロ芳香環は、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個またはそれより多くの他の独立して選択されたヘテロ原子（これは、可能な場合には任意選択により置換されている）を含有してもよい。６員の窒素含有へテロアリールの非限定的な例示としては、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンが挙げられる。
「ヘテロシクロ」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、上記で定義されているとおりのヘテロシクリル部分、基、または置換基であって、可能な場合には異なる炭素原子からの、水素原子もしくは電子、または、存在するならば窒素環原子からの電子が、除去されて二価の部分をもたらすヘテロシクリル部分、基、または置換基を指す。
「ヘテロアリーレン」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、上記で定義されているとおりのヘテロアリール部分、基、または置換基であって、可能な場合には異なる芳香族炭素原子からの、水素原子もしくは電子、または、存在するならば芳香族窒素環原子からの電子が、除去されて二価の部分をもたらすヘテロアリール部分、基、または置換基を指す。「５員の窒素含有へテロアリーレン」は、そのヘテロ芳香族環系内に少なくとも１個の芳香族窒素原子を含有し、二価であり、また上記のとおりの５員の窒素含有へテロアリールに対し、構造において同様の関連を有する。同様に、「６員の窒素含有へテロアリーレン」は二価であり、上記のとおりの６員の窒素へテロアリールに対し、構造において同様の関連を有する。
「ヘテロアルキル」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、任意選択により置換された直鎖または分枝状鎖の炭化水素を指し、ヘテロアルキルは完全に飽和であるか、または１〜３の不飽和度を含有し、１〜１２個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、典型的には１〜５個のヘテロ原子、より典型的には１個または２個のヘテロ原子（可能な場合には任意選択により置換されている）からなり、また、各々が独立してＮ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンへと任意選択により酸化される窒素及び硫黄原子を含むか、あるいは窒素原子の１つは任意選択により四級化されている。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、Ｓ，及び／またはＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されても、ヘテロアルキルの任意選択により置換されたアルキル基の末端位置に配置されてもよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは完全に飽和であるか、または１の不飽和度を含有し、１〜６個の炭素原子と１個または２個のヘテロ原子からなり、他の態様では、当該ヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。２個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例示としては、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。典型的にはヘテロアルキルは、別段の指示または文脈による指示がない限り、そのアルキル部分の、その連続したヘテロ原子（複数可）及び非芳香族炭素原子の数によって示される。したがって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３はいずれもＣ４ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３はいずれもＣ５ヘテロアルキルである。
「ヘテロアルキレン」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、（上記で論じられている）ヘテロアルキルから、以下に限定するものではないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示となる二価の部分を提供するように親ヘテロアルキルからの水素原子またはヘテロ原子の電子を除去することにより誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレンについては、そのヘテロ原子（複数可）は、その任意選択により置換されたアルキレン鎖の内部にあってもよく、一方または両方の末端を占有してもよい。
「アミノアルキル」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、塩基性窒素がさらに置換されていない第一級アミンを提供するように、または第二級もしくは第三級アミンであって、塩基性アミンがそれぞれ上記のとおりの１つもしくは２つの独立して選択された任意選択の置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル部分によってさらに置換されている第二級もしくは第三級アミンを提供するように、上記で定義されているとおりのアルキレン部分の１つのラジカル末端に結合している塩基性窒素を有する部分、基、または置換基を指す。一部の態様では、任意選択により置換されたアルキルはＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の態様では、そのアルキルは非置換である。さらに他の態様では、塩基性窒素はその置換基と共に、骨格原子として塩基性窒素を含有するＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルを定め、典型的には窒素含有Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルの形態をとる。アミノアルキルがマルクーシュ構造に対する可変基として使用される場合、アミノアルキルのアルキレン部分は、それが関連するマルクーシュ式にアルキレン部分のｓｐ３炭素（これは、一部の態様では前述のアルキレンの他方のラジカル末端である）を通じて結合する。アミノアルキルは、典型的には、そのアルキレン部分の連続した炭素原子の数によって示される。したがって、Ｃ１アミノアルキルの例示としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられ、Ｃ２アミノアルキルの例示としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「任意選択により置換されたアルキル」、「任意選択により置換されたアルケニル」、「任意選択により置換されたアルキニル」、「任意選択により置換されたアルキルアリール」、「任意選択により置換されたアリールアルキル」、「任意選択により置換されたヘテロ環」、「任意選択により置換されたアリール」、「任意選択により置換されたヘテロアリール」、「任意選択により置換されたアルキルヘテロアリール」、「任意選択により置換されたヘテロアリールアルキル」および同様の用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキルヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書で定義または開示されているとおりの他の置換基、部分、もしくは基を指し、ここで、当該置換基、部分、または基の水素原子（複数可）は、任意選択により異なる部分（複数可）または基（複数可）で置き換えられているか、あるいはこのような置換基、部分、または基の１つを含む脂環式炭素鎖は、当該鎖の炭素原子（複数可）を異なる部分（複数可）または基（複数可）で置き換えることによって中断される。一部の態様では、アルケン官能基がアルキル置換基の２つの連続したｓｐ３炭素原子と置き換わり（ただし、アルキル部分のラジカル炭素が置き換えられないことを条件とする）、その結果、この任意選択により置換されたアルキルは不飽和のアルキル置換基となる。
前述の置換基、部分、または基のいずれか１つにおける水素（複数可）と置き換わる任意選択の置換基は独立して、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６−Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ２０フルオロアルコキシ、及びアミノ（これは、−ＮＨ２、ならびに一置換、二置換、及び三置換されたアミノ基を含む）、ならびにその保護誘導体からなる群から選択され、あるいは−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、及びその塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から選択され、各Ｒｏｐは独立して、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ３−Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、保護基、及びプロドラッグ部分からなる群から選択され、あるいはＲｏｐの２つは、それらが結合するヘテロ原子と共にＣ３−Ｃ２４ヘテロシクリルを定め、Ｒ’は水素またはＲｏｐであり、式中、Ｒｏｐは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ３−Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択される。
典型的には、存在する任意選択の置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２及びその塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは独立して、−Ｆ及び−Ｃｌから選択され、Ｒｏｐは、典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択され、Ｒ’は独立して、典型的には水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
より典型的には、存在する任意選択の置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基、及びその塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは−Ｆであり、Ｒｏｐは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
一部の態様では、存在する任意選択のアルキル置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、及び−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ’及びＲｏｐは、上記Ｒ’基またはＲｏｐ基のいずれか１つについて定義されている通りである。これらの態様の一部では、Ｒ’及び／またはＲｏｐ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｒｏｐが独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合と同様に、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。上記のとおりのアルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、及びヘテロアリーレン基は、同様に置換されているか、または非置換である。
「任意選択により置換されたヘテロ原子」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、官能基または他の有機部分内のヘテロ原子であって、当該ヘテロ原子は、さらに置換されていない、または一価の炭素原子を有する前述の部分（以下に限定するものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及び（ヘテロ）アリールアルキル−を含む）のいずれか１つによって置換されている、または１つまたは２つの＝Ｏ置換基での置換によって酸化されている、ヘテロ原子を指すか、あるいは官能基または他の有機部分内の−ＮＨ−部分であって、その水素原子が、一価の炭素原子を有する前述の部分（以下に限定するものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及び（ヘテロ）アリールアルキル−を含む）のいずれか１つで任意選択により置き換えられている、または＝Ｏ部分で置き換えられてＮ−オキシドを形成する、−ＮＨ−部分を指す。
そのため、一部の態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２４アリール）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、及び（Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−からなる群から選択され、これらの用語は本明細書で定義されている通りである。他の態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２４アリール）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、及び（Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−からなる群、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ８アルキル−、及び（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、及び（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から選択される。
一部の態様では、存在する任意選択の置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基、または置換基の非環式炭素鎖内の炭素原子と置き換わって、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、この目的上、当該置換基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、ここで−ＮＨ−は、−ＮＨ−任意選択置換基について先に説明した群からの独立して選択された置換基でその水素原子を置き換えることによって、任意選択により置換されたヘテロ原子である。
「Ｏ−結合部分」、「Ｏ−結合置換基」および同様の用語は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、Ｏ−結合部分または置換基の酸素原子を直接通じて、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分に結合している部分、基、または置換基を指す。一価のＯ−結合部分または置換基は、典型的には−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）であり、式中、Ｒｂは、−Ｈ、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ２０アルケニル、任意選択により置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ２４アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ２４ヘテロアリール、または任意選択により置換されたＣ３−Ｃ２４ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒｂは、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ１２アルケニル、または任意選択により置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルであり、一価のＯ−結合部分はさらに、Ｃ１−Ｃ１２アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族エーテル）であるエーテル基（任意選択により置換されている）を含み、ここで、アルキル部分は飽和または不飽和である。
他の態様では、一価のＯ−結合部分、基、または置換基は、任意選択により置換されたフェノキシ、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１−Ｃ８脂肪族エーテル）、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択され、式中、Ｒｂは、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、それは典型的には飽和であるか、または不飽和のＣ３−Ｃ８アルキルである。
他の態様では、Ｏ−結合置換基は、−ＯＨ、飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３−Ｃ６アルキルエーテル、フェノキシ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、典型的には、任意選択により置換された、Ｃ１−Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３−Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはフェニルである）からなる群から選択される一価の部分であるか、あるいは、−ＯＨを除き、かつ／または飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル及びフェノキシが非置換であり、Ｒｂが飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは不飽和Ｃ３−Ｃ６アルキルである前記群から選択される。
他の例示的なＯ−結合置換基は、本明細書で開示されているとおりのカルバメート、エーテル、及びカーボネートについての定義によって提供されており、ここで、カルバメート、エーテル、及びカーボネート官能基の一価の酸素原子は、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分に結合している。
他の態様では、炭素へのＯ−結合部分は二価であり、＝Ｏ及び−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−を含み、式中、Ｘ及びＹは独立してＳ及びＯであり、下付き文字ｎは２または３であり、Ｘ及びＹがいずれも結合している炭素と共にスピロ環系を形成する。
「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、典型的には−Ｆまたは−Ｃｌである。
「保護基」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、それが結合している原子または官能基の能力が望ましくない反応に関与することを防止または実質的に低減する部分を指す。原子または官能基用の典型的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに示されている。酸素、硫黄、及び窒素などのヘテロ原子用の保護基は、求電子性化合物とのそれらの望ましくない反応を最小化または回避するために使用されることがある。他の場合には、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性及び／または塩基性を低減または除去するために使用される。保護酸素の非限定的例は−ＯＲＰＲによって示され、式中、ＲＰＲはヒドロキシル用の保護基であり、ヒドロキシルは典型的にはエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシル用の他の保護基は、有機金属試薬または他の強塩基性試薬の求核性へのそれの干渉を回避し、その目的上、ヒドロキシルは典型的にはエーテルとして保護され、エーテルとしては、以下に限定するものではないが、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、任意選択により置換されたアリールエーテル、及びシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））が挙げられる。窒素保護基としては、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２におけるのと同様に第一級または第二級アミン用のものが挙げられ、式中、ＲＰＲの最低限一つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが共に窒素原子保護基を定める。
保護基が保護に好適であるのは、分子内の他の場所で所望の化学的変換（複数可）をもたらすのに必要とされる反応条件下で、および所望であれば新たに形成された分子を精製する間に、それが、望ましくない副反応及び／または保護基の早期損失を防止または実質的に回避することができる場合、ならびに、この新たに形成された分子の構造または立体化学的完全性に有害な影響を及ぼさない条件下で、それが除去され得る場合である。一部の態様では、好適な保護基は、官能基の保護に関して先に記載した保護基である。他の態様では、好適な保護基は、ペプチドカップリング反応で使用される保護基である。例えば、非環式または環式の塩基性基の塩基性窒素原子に好適な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような、酸不安定性のカルバメート保護基である。
「エステル」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、エステル官能基を定める−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の構造を有する置換基、部分、または基を指し、当該構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に対して直接結合していないが、水素、またはそれが関連する有機部分の別の炭素原子に直接結合しており、一価の酸素原子は、同じ有機部分へ、異なる炭素原子において結合してラクトンを提供するか、または何らかの他の有機部分へ結合している。典型的には、エステルは、エステル官能基に加えて、１〜５０個の炭素原子、典型的には１〜２０個の炭素原子、またはより典型的には１〜８個、１〜６個、もしくは１〜４個の炭素原子と、独立して選択された０〜１０個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、ただし通常はＯ、Ｓ、及びＮ）、典型的には０〜２個のヘテロ原子（この場合、有機部分は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を通じて（すなわち、エステル官能基を通じて）結合している）とを含有する有機部分を含む、または該有機部分からなる。
エステルが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基である場合、当該置換基は、それが一価のＯ−結合置換基（これは、アシルオキシと呼ばれることもある）となるように、エステル官能基の一価の酸素原子を通じて前記構造または他の有機部分に結合している。このような場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、典型的にはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２４アリール、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ２４ヘテロシクリル、もしくはこれらのいずれか１つの置換された誘導体（例えば、１、２、３、もしくは４つの置換基を有するもの）であり、より典型的にはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、もしくはこれらのいずれか１つの置換された誘導体（例えば、１、２、もしくは３つの置換基を有するもの）であるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、もしくはフェニル、もしくはこれらのいずれか１つの置換された誘導体（例えば、１つもしくは２つの置換基を有するもの）であり、ここで、独立して選択された置換基の各々は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義されている通りのものであるか、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルもしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニルである。
限定としてではなく例としての、例示的なエステルは、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステル、及び安息香酸エステルであるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの構造を有する（式中、Ｒｂは、アシルオキシＯ−結合置換基について定義されている通りのものであり、典型的にはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、及びビニルからなる群から選択される）。
「エーテル」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、カルボニル部分（複数可）に結合していない１、２、３、４またはそれより多く（典型的には１つまたは２つ）の−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分を含む有機部分、基、または置換基を指し、ここで、２つの−Ｏ−部分が互いに直接隣接している（すなわち、直接結合している）ことはない。典型的には、エーテルは−Ｏ−有機部分の式を含有し、ここで、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。エーテルが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、エーテル官能基の酸素は、それが関連するマルクーシュ式に結合しており、また、例示的なＯ−結合置換基である「アルコキシ」基と称されることがある。一部の態様では、エーテルＯ−結合置換基は、任意選択により１、２、３、または４つの置換基、典型的には１、２、３つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシまたはＣ１−Ｃ１２アルコキシであり、他の態様では、任意選択により１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり（ここで、独立して選択された置換基の各々は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義された通りのものである）、さらに他の態様では、エーテルＯ−結合置換基は、非置換の、飽和または不飽和のＣ１−Ｃ４アルコキシ（限定としてではなく例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、及びアリルオキシ（すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２））である。
「アミド」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２の構造を有する任意選択により置換された官能基を有する部分を指し、式中、他のヘテロ原子はカルボニル炭素に直接結合しておらず、各Ｒｃは独立して、水素、保護基、または有機部分であり、Ｒは水素または有機部分であり、ここで、独立して選択される有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。アミドが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、アミドの窒素原子、またはアミド官能基のカルボニル炭素原子は、前記構造または他の有機部分に結合している。アミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、第一級または第二級アミンを含有する分子と縮合させることによって調製される。代替方法として、ペプチド合成の分野で周知のアミドカップリング反応（カルボン酸含有分子の活性化エステルを通じて進行することが多い）が使用される。ペプチドカップリング法を通じたアミド結合の調製の例は、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ（２００６）“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ（１９８８）“Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｔｅｘｔｂｏｏｋ”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｆｒｉｎｋｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７４）４３：４１９−４４３に示されている。活性化カルボン酸の調製で使用される試薬は、Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔｅｔ．（２００４）６０：２４４７−２４７６に示されている。
「カーボネート」は、本明細書において使用される場合、カーボネート官能基を定める構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する官能基を含有する置換基、部分、または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、本明細書において使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に結合している有機部分から構成され、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であり、例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。カーボネートが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、カーボネート官能基の一価の酸素原子の一方は前記構造または有機部分に結合しており、他方は、エステル官能基に結合している有機部分について先に記載したように、別の有機部分の炭素原子に結合しているか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。このような場合、カーボネートは例示的なＯ−結合置換基である。
「カルバメート」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択により置換されたアルキル）、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択により置換されたアルキル）２によって表される、任意選択により置換されたカルバメート官能基構造を含有する置換基、部分、または基を意味し、ここで、任意選択により置換されたアルキル（複数可）は、例示的なカルバメート官能基置換基であり、Ｒｃ及び任意選択により置換されたアルキルは独立して選択され、独立して選択されたＲｃは水素、保護基、または有機部分であり、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。典型的には、カルバメート基は、Ｒｃから独立して選択される有機部分からさらに構成され（ここで、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様である）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−構造を通じて結合しており、得られた構造は、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−有機部分の式を有する。カルバメートが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、カルバメート官能基の一価の酸素（Ｏ−結合）または窒素（Ｎ−結合）は、それが関連するマルクーシュ式に結合している。カルバメート置換基の結合は、明示的に記述されている（Ｎ−またはＯ−結合）か、または当該置換基が言及される文脈において暗黙的である。本明細書に記載されているＯ−結合カルバメートは、例示的な一価のＯ−結合置換基である。
「医薬的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。当該化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがって、酸付加塩は、このアミノ基を用いて形成され得る。例示的な塩としては、以下に限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
医薬的に許容される塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン）を含むことを伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であってよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に１個超の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、医薬的に許容される塩は、１つもしくはそれより多くの荷電原子及び／または１つもしくはそれより多くの対イオンを有し得る。典型的には、四級化ツブリシン薬物単位は医薬的に許容される塩の形態である。
典型的には、医薬的に許容される塩は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に記載のものから選択される。塩の選択は、製剤が示さなければならない性質に依存し、この性質には、意図される投与経路（複数可）に応じた様々なｐＨにおける妥当な水溶性、操作に好適な流動特性及び低吸湿性（すなわち、相対湿度に対する水吸収）を伴う結晶性、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃かつ７５％相対湿度で保管した場合の分解または固体状態の変化を決定するための条件）における化学的及び固体状態の安定性を測定することによる、必要とされる貯蔵寿命が含まれる。
本明細書において使用される場合、「ＰＥＧ単位」とは、
Figure 2019512492
の式を有するエチレングリコールサブユニットの繰り返しを有するポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）を含む基を指す。
ＰＥＧ単位は、少なくとも２個のサブユニット、少なくとも３個のサブユニット、少なくとも４個のサブユニット、少なくとも５個のサブユニット、少なくとも６個のサブユニット、少なくとも７個のサブユニット、少なくとも８個のサブユニット、少なくとも９個のサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを含み得る。一部のＰＥＧ単位は、最大７２個のサブユニットを含む。
本明細書において使用される場合、「ＰＥＧキャッピング単位」とは、ＰＥＧ単位の自由で繋がれていない端部を終了させる有機部分または官能基のことであり、ＰＥＧキャッピング単位は、水素以外であり、一部の態様では、メトキシ、エトキシ、または他のＣ１−Ｃ６エーテルであり、あるいは−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または他の好適な部分である。したがって、エーテル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または他の好適な有機部分がＰＥＧ単位における末端ＰＥＧサブユニットのキャップとして作用する。
ＰＥＧには、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧ、及び分離ＰＥＧが含まれる。多分散ＰＥＧは、種々のサイズ及び分子量による異種混合物であり、一方単分散ＰＥＧは典型的には異種混合物から精製されるため、単一の鎖長及び分子量を与える。分離ＰＥＧは、重合化プロセスを介さずにステップワイズ方式で合成された化合物である。分離ＰＥＧは、定義及び指定された鎖長を有する単一の分子をもたらす。
本明細書において使用される場合、「抗体」は最も幅広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性を示す抗体断片（ただし、当該抗体断片が薬物リンカーの結合部位を必須数有することを条件とする）を網羅する。抗体のネイティブな形態は四量体であり、２つの同一な免疫グロブリン鎖の対からなり、各対は１つの軽鎖及び１つの重鎖を有する。各対において、軽鎖及び重鎖の可変領域（ＶＬ及びＶＨ）はいずれも、主として抗体への結合を担当する。軽鎖及び重鎖の可変ドメインは、３つの超可変領域によって中断されたフレームワーク領域からなり、これは「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる。定常領域は、免疫系に認識され免疫系と相互作用する可能性がある（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスのものであり得る。抗体は、任意の好適な種から誘導され得る。一部の実施形態では、抗体はヒトまたはマウス由来のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり得る。抗体またはその抗体断片は、抗体リガンド単位として本発明のＬＤＣに対応する、または組み込まれる例示的な標的化物質である。
一部の態様では、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激哺乳類細胞（すなわち、異常細胞）のエピトープに対し、選択的及び特異的に結合する。当該エピトープは、正常細胞と対比して、異常細胞が優先的に提示するまたはより特徴を有する、あるいは、異常細胞に局在しない正常細胞と対比して、異常細胞付近にある正常細胞が優先的に提示するまたはより特徴を有するものである。このような態様において、哺乳類細胞とは、典型的にはヒト細胞のことである。リガンド単位に組み込まれる抗体の他の態様は、リガンド薬物結合体についての実施形態で説明する。
本明細書において「モノクローナル抗体」とは、実質的に同質の抗体集団（すなわち、集団を構成する個々の抗体が、軽微な量で存在し得る天然存在の変異を除いて同一である）から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同質の抗体集団から得られたというこの抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体生成を要すると解釈すべきものではない。
「抗原」とは、結合体化していない抗体もしくはその断片に対し、または当該抗体もしくはその断片に対応する、またはそれを組み込む抗体リガンド単位を含むＡＤＣに対し、選択的結合が可能な実体のことである。一部の態様では、当該抗原は、正常細胞に比べて異常細胞または他の望ましくない細胞が優先的に提示する、細胞外にアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合において、抗原を有する望ましくない細胞とは、哺乳類における過剰増殖細胞のことである。他の場合において、抗原を有する望ましくない細胞とは、哺乳類における過剰活性化免疫細胞のことである。他の態様では、特異的に結合する抗原は、このような異常細胞の不在下で正常細胞が典型的に経験する環境とは異なり、哺乳類における過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の特定の環境に存在する。さらに他の態様では、細胞表面抗原は、ＡＤＣ化合物が選択的に結合すると内部移行可能であり、また、過剰増殖細胞または過剰刺激免疫細胞が見いだされる環境に特有の細胞に、このような異常細胞の不在下で関連する。抗原とは、抗体薬物結合体の例示的な標的部分であり、その標的化抗体リガンド単位は、標的抗原に対する抗体に対応するかまたは標的抗原に対する抗体を取り込んでおり、選択的結合を通じて当該抗原を優先的に認識することができる。
がん細胞に関連し、ＡＤＣがアクセス可能な細胞表面である抗原としては、非限定的な例として、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４８、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、及びＣＤ１２３が挙げられる。
本明細書で使用する用語「抗体薬物結合体」または「ＡＤＣ」とは、介在するリンカー単位を通じて薬物単位と共有結合している、一部の態様では抗体リガンド単位と呼ばれる抗体残基を指す。当該用語はしばしば、同じ抗体リガンド単位、薬物単位、及びリンカー単位を有する結合体化合物の集合（すなわち、集団または複数のもの）を指し、一部の態様では、このような集合は、各抗体に結合しているリンカー薬物部分の搭載及び／または分布が可変である（例えば、複数のＡＤＣ化合物における任意の２つのＡＤＣ化合物の薬物単位（Ｄ）の数が同じであるが標的化部分への結合部位の位置は異なる場合）。このような場合、ＡＤＣは、これらの結合体化合物における平均の薬物搭載によって説明される。ＡＤＣ組成物における、抗体リガンド単位またはその断片１つ当たりの平均薬物単位数（すなわち、一部の態様では、主として、集団内に存在するＡＤＣ化合物の各々における抗体リガンド単位上の結合体化薬物単位の数が異なる、及び／またはそれらの位置が異なるＡＤＣ結合体化合物の集団についての平均数）。この文脈において、ｐは、約２〜約２４、または約２〜約２０の範囲の数字であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の文脈において、ｐは、抗体薬物結合体化合物の集団内におけるＡＣＤの単一の抗体リガンド単位に共有結合している薬物単位数を表し、一部の態様では、この集団の化合物は、主として結合体化薬物単位の数及び／または位置が異なる。この文脈において、ｐはｐ’と称され、１〜２４または１〜２０の範囲の整数であり、典型的には１〜１２または１〜１０、より典型的には１〜８の範囲の整数である。
結合体化反応からの調製における抗体リガンド単位一つ当たりの平均薬物単位数は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣ及び／またはＨＰＬＣなどの従来的な方法によって特性決定することができる。ｐ’に関する結合体化合物の定量的分布も決定することができる。ある場合において、ｐ’が、他の薬物搭載を伴うものからのリガンド薬物結合体組成物からのある特定の値の場合における、同質のリガンド薬物結合体化合物の分離、精製、及び特性決定は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの方法によって達成することができる。
「治療有効量」という用語は、哺乳類における疾患または障害の処置に有効な、薬物または薬物の抗体結合体の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、がん細胞が周辺臓器に浸潤するのを阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害する、及び／または、がんに関連する症状のうちの１つまたはそれより多くをある程度緩和することができる。薬物が成長を阻害し、及び／または既存のがん細胞を殺滅し得る程度において、薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。がん治療については、有効性は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。
「処置する」、「処置」などの用語は、文脈による別段の指示がない限り、治療的処置、及び再発を防止するための予防的手段を指し、ここでは、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、がんの発生もしくは拡散、または慢性的炎症からの組織損傷を阻害するもしくは遅らせる（少なくする）ことが目的である。典型的には、このような治療的処置における有益なまたは所望の臨床的結果としては、以下に限定するものではないが、症状の緩和、疾患程度の減弱、疾患状態の安定化（すなわち、悪化していないこと）、疾患進行の遅延または緩速化、疾患状態の改善または軽減、及び寛解（部分的または全体的）が挙げられ、検出可能なものも検出不可能なものも含まれる。また、「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存期間またはクオリティーオブライフと比較した、生存期間またはクオリティーオブライフの延長も意味し得る。処置を必要とする者としては、既に状態または障害を有する者、ならびに状態または障害を有する傾向がある者が挙げられる。
がんの文脈において、「処置（すること）」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長の阻害、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製の阻害、腫瘍細胞またはがん細胞の播種の阻害、全体的な腫瘍量の低減もしくはがん細胞数の減少、またはがんに関連する１つもしくはそれより多くの症状の改善、のうちのいずれかまたは全てを含む。
本明細書において「医薬的に許容される塩」とは、ある化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。当該化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有するため、酸付加塩は、このアミノ基を用いて形成され得る。例示的な塩としては、以下に限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩は、他の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン）を含むことを伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有することがある。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合は複数の対イオンを有し得る。したがって、医薬的に許容される塩は、１つもしくはそれより多くの荷電原子及び／または１つもしくはそれより多くの対イオンを有し得る。典型的には、抗体薬物結合体は医薬的に許容される塩の形態をとる。
典型的には、医薬的に許容される塩は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２に記載のものから選択される。塩の選択は、製剤が示さなければならない性質に依存し、この性質には、意図される投与経路（複数可）に応じた様々なｐＨにおける妥当な水溶性、操作に好適な流動特性及び低吸湿性（すなわち、相対湿度に対する水吸収）を伴う結晶性、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃かつ７５％相対湿度で保管した場合の分解または固体状態の変化を決定するための条件）における化学的及び固体状態の安定性を決定することによる、必要とされる貯蔵寿命が含まれる。
実施形態
以下に本発明における複数の実施形態を記載し、その次に、構成要素（例えば、本発明のプロセスに有用な基、試薬、及びステップ）についてのさらに詳細な考察を記載する。当該プロセスの構成要素についての任意の選択された実施形態は、本明細書で説明される本発明の各々の及びあらゆる態様に適用されてもよく、あるいは単一の態様に関連してもよい。選択された実施形態は、薬物リンカー化合物またはその中間体の調製に適した任意の組合せで、一緒に組み合わせることができる。
ある群の実施形態では、式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ１は第１の好適なアミン保護基であり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）、
当該方法が、ステップ：
式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである）、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、それにより式ＩＤの化合物またはその塩が得られる、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミン保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである）、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｄ）式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、
当該第１の脱保護剤の接触が、アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ１は第１の好適なアミン保護基であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロから選択される基であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＡの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ２は第２の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する）、
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ
Figure 2019512492
（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲の整数である）
の化合物に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）、
と、
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字はが２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）、
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）
を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、第１の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲の整数である）に接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
（式中、可変基は先に定義の通りである））を提供する、
と、
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｄ）式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、
当該第１の脱保護剤の接触が、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式Ｉ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式ＩＣの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
残りの可変基は先に定義の通りである）、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｄ）式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、
当該脱保護剤の接触が、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｅ）式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式ｖの接触が、式Ｉの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式Ｉ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである）、
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、
下付き文字ｎが２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、第１の活性化剤の存在下で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）
を提供する）、
と、
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｄ）式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、
当該第１の脱保護剤の接触が、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｅ）式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物（式中、Ｌ２が先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式ｖの接触が、式Ｉの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式Ｉ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｂ）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で、接触させること
（ここで、式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである）
当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである））を提供する、
と、
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｄ）式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｅ）式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、第２の活性化剤の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に接触させることであって、
当該式ｖの接触が、式Ｉの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）、
当該方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである）
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、薬物リンカー中間体である式ＩＩＣの化合物またはその塩を提供する、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、−ＯＲ７が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）、
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ２は第２の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する）、
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する）と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式ＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、−ＯＲ７が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである）
当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式ＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を脱保護剤に接触させることであって、当該脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである）
当該ステップ（ｃ）及び（ｄ）の接触が式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する）と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第２の脱保護剤に接触させることであって、第２の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ（ｃ）及び（ｄ）の接触が式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する）
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第１の脱保護剤に接触させることであって、第１の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ（ｃ）及び（ｄ）の接触が式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＦ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第１の脱保護剤に接触させること
（ここで、式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである）
当該ステップ（ｃ）または（ｄ）の接触は、式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する）
と、
式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物に、第１の活性化剤の存在下で接触させることであって、当該式ｖの接触が、式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＦ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである）
当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第１の脱保護剤に接触させることであって、第１の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させること
（ここで、当該ステップ（ｃ）または（ｄ）の接触は、式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する）
と、
（ｅ）式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、第２の活性化剤の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物に接触させることであって、
当該式ｖの接触が、式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩＦ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物部分であり、
Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｚ２は第２の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する）
当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、接触させることと、
（ｂ）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第１の脱保護剤に接触させること
（ここで、当該ステップ（ｃ）及び（ｄ）の接触は、式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
の薬物リンカー化合物を提供する）と、
（ｅ）式ＩＩＥの薬物リンカー中間体を、第２の活性化剤の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｚ３は先に定義の通りである）に接触させて、式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を形成することと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式ＩＩ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物部分であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）
当該方法が、ステップ：
式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、酸性の水含有溶媒である第３の脱保護剤に接触させることであって、式ＩＩＦの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ３は、酸不安定性の第３のアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物が、当該化合物を提供する前述の方法のいずれか１つに従って調製される、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
前述の方法のいずれか１つの選択された実施形態では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物におけるアウリスタチン薬物単位（Ｄ）は、
Figure 2019512492
の構造を有する
（式中、波線は、Ｄと薬物リンカー化合物構造における薬物リンカー中間体の残部との共有結合を示し、
Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
これらの実施形態の一部では、アウリスタチン薬物単位は、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１：
Figure 2019512492
の構造によって表される
（式中、Ａｒは、任意選択により置換されたフェニルまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである）。
一部の実施形態では、前述の方法のいずれか１つにおける式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１のものであり、式中、Ｒ１１は好ましくはメチルである。
他の実施形態では、前述の方法のいずれか１つにおける式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式ＤＥ−１またはＤＥ−２の構造を有し、式中、Ａｒは好ましくは、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである。
他の実施形態では、前述の方法のいずれか１つにおける式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式ＤＦ−１によって表され、好ましくは−Ｚ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０は低級アルキルである。代替的に、好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたヘテロアリールである。
より好ましい実施形態では、前述の方法のいずれか１つにおける式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物のアウリスタチン薬物単位は、ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造を有する
（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す）。
特に好ましい実施形態では、前述の方法のいずれか１つにおける式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、及び／または式ＩＩＦの化合物のアウリスタチン薬物単位は、
Figure 2019512492
の構造を有する
（式中、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す）。
別の群の実施形態では、式１０：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、
ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
当該方法が、ステップ：
（ａ）式４：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミン保護基である）
を、第２の脱保護剤と接触させることであって、当該第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式５：
Figure 2019512492
の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
（ｂ）式５の薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式５の薬物リンカー中間体化合物を、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数である）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、当該ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式６：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する）と、
（ｃ）式６の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式７：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
（ｄ）式７の化合物を、好適な塩基の水性溶液に接触させることであって、当該接触がＺ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式８：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
（ｅ）式８の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第２の活性化剤（second activating）の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｚ３は第３の好適なアミノ保護基である）に接触させることであって、
当該式ｖの接触が、式９：
Figure 2019512492
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
（ｆ）式９の薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させることであって、当該接触がＺ３アミノ保護基を除去して、式１０の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
一部の好ましい実施形態では、式１０の薬物リンカー化合物の可変基は、以下の通り：Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリール、例えば、任意選択により置換されたフェニルである）である。より好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、ＴはＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである。
式１０の薬物リンカー化合物を調製する方法における一部の実施形態では、式ｖの化合物は、以下の化学構造：
Figure 2019512492
を有し、
式９の薬物リンカー中間体化合物は、以下の化学構造：
Figure 2019512492
を有する
（式中、残りの可変基は先に定義の通りである）。
式１０の薬物リンカー化合物を調製する方法における一部の実施形態では、式ｖの化合物は、以下の化学構造：
Figure 2019512492
を有し、
式９の薬物リンカー中間体は、以下の化学構造：
Figure 2019512492
を有する
（式中、残りの可変基は先に定義の通りである）。
本発明の方法におけるある特定の実施形態では、式１０の薬物リンカー化合物は、式１０−（Ｓ）もしくは式１０−（Ｒ）：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する。
前述の方法のいずれか１つにおけるある特定の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式４、式５、及び／または式６の薬物リンカー中間体化合物における各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。より好ましくは、各Ｒ６はメチルである。
前述の方法のいずれか１つにおけるある特定の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式４、式５、式６、及び／または式７の薬物リンカー中間体化合物におけるＲ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ７はメチルである。
特に好ましい実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式４、式５、及び／または式６の薬物リンカー中間体化合物におけるＲ６及びＲ７の各々は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。このような実施形態では、Ｒ６及びＲ７の各々がメチルであることがとりわけ好ましい。
本発明の方法における選択された実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び／または式Ｉの化合物のＬ１は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンまたは任意選択により置換されたＣ４−Ｃ１０ヘテロアルキレンであり、好ましくは、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１は非置換のＣ２アルキレンである。
本発明の方法における他の選択された実施形態では、式Ｉ及び／または式ｖの化合物のＬ２は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンまたは任意選択により置換されたＣ４−Ｃ１０ヘテロアルキレンである。好ましくは、Ｌ２は置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ２は−ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＺ３（式中、Ｚ３はアミノ保護基である）で置換されたメチレンである。一部の好ましい実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）−である。
本発明の方法におけるある特定の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び／または式Ｉの化合物におけるＬ３は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンまたは任意選択により置換されたＣ４−Ｃ１０ヘテロアルキレンである。好ましくは、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ３は非置換のＣ４アルキレンであり、さらにより好ましくは、Ｌ３はｎ−ブチレンである。
本発明の方法における一部の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式４、式６、及び／または式７の薬物リンカー中間体化合物における第１のアミノ保護基Ｚ１は、当該化合物を塩基に接触させることによって選択的に除去され得るアミノ保護基である。一部の好ましい実施形態では、Ｚ１はＦＭＯＣである。様々な塩基をＺ１の除去に使用することができる。好ましい塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、及びＬｉＯＨが挙げられる。最も好ましくは、塩基はＬｉＯＨである。
本発明の方法における選択された実施形態では、式ＩＩＡ及び式４の化合物における第２のアミノ保護基Ｚ２は、酸不安定性のアミン保護基である。このような方法におけるある特定の好ましい実施形態では、Ｚ２は式：
Figure 2019512492
を有する
（式中、ＹはＨまたは−ＯＭｅであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す）。最も好ましくは、Ｚ２はＭＭＴｒ（Ｙ＝−ＯＭｅ）である。
保護基Ｚ２の除去は、任意の好適な方法で行われ得る。本願で特許請求する方法における一部の実施形態では、Ｚ２の除去は酸との接触によって達成される。任意の好適な酸、好ましくは約０から約３の間のｐＫａを有する酸を使用することができる。より好ましくは、酸はトリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
本発明の方法における選択された実施形態では、式ｉｖの化合物におけるＲ８は、活性化エステル基である。
本明細書において使用される場合、活性化エステル基とは、自発的にアミノ基と反応してアミドを形成し得るエステル基である。一部の実施形態では、活性化エステル基は、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、及びスクシンイミドから選択される。より好ましい実施形態では、式ｉｖの化合物は、構造：
Figure 2019512492
を有する
（式中、ｎは２〜２４の範囲である、または２〜２４の範囲の整数であり、好ましくは８〜１６の範囲の整数である）。最も好ましくは、ｎは１２である。
本願で特許請求する方法における一部の実施形態では、式ｉｖの化合物におけるＲ８が−ＣＯＯＨである場合、当該式ｉｖの、式ＩＢまたは式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物との接触は、好適な第１の活性化剤の存在下で行われる。好ましくは、当該第１の活性化剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液から選択される。
任意の好適な溶媒または溶媒の混合液を、式ｉｖの化合物の、式ＩＢまたは式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物との接触に使用することができる。一部の実施形態では、溶媒は非プロトン性溶媒であり、これには、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びその混合液からなる群から選択される溶媒が含まれる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンを含む。
前述の方法のいずれかにおける選択された実施形態では、グリニャール試薬は式ＲｇＭｇＸを有し、式中、ＲｇはＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌである。好ましい実施形態では、グリニャール試薬はＭｅＭｇＩである。
前述の方法のいずれかにおけるある特定の実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムは式ＲｇＯＭｇＸを有し、式中、ＲｇはＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌである。好ましい実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＣｌである。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物との接触は、好適なアルコール含有溶媒中で行われる。好ましくは、アルコール含有溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルコール、より好ましくはメタノールまたはエタノール、最も好ましくはメタノールから構成される。一部の実施形態では、好適なアルコール含有溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルコールと、アルコール以外の１種またはそれより多くの他の溶媒との混合液である。好ましくは、この他の溶媒はＴＨＦまたは２−メチル−ＴＨＦである。
一部の実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物との接触は、メタノール及び２−メチル−ＴＨＦの１：１（Ｖ／Ｖ）混合液中で行われる。一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物を、メタノール及び２−メチル−ＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液、またはメタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液に溶解し、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物の溶液を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させる。好ましい実施形態では、アルコール含有ハロゲン化アルコキシマグネシウム溶液は、アルコール含有溶媒中でグリニャール試薬に接触させることによってｉｎ ｓｉｔｕで形成され、これを式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物溶液に接触させる。
ステップ（ｃ）を挙げている方法実施形態において、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのアルコール含有溶液に接触させることは、ＨＰＬＣによる決定で、約１０％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、または約３重量％未満の不純物を含有する、式ＩＤ、式ＩＩＤ、または式７の脱保護された薬物リンカー中間体生成物を提供し、この生成物においては、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシル保護基がエステル交換によって除去され、不純物は、
Figure 2019512492
の構造を有するベータ脱離グルクロン酸部分を含み、
式中、波線は、式ＩＤ、式ＩＩＤ、または式７の薬物リンカー中間体化合物のＰＡＢ（ｐ−アミノベンジル）自壊的スペーサー単位のフェニル部分との結合部位を示す。前述の方法におけるある特定の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させたことによる生成物は、ＨＰＬＣによる決定で、約９０％より高い純度、約９３％より高い純度、約９４％より高い純度、約９５％より高い純度、約９６％より高い純度、または約９７％より高い純度である。
前述の方法における一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、または式６の薬物リンカー中間体化合物を、アルコール含有グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウム溶液に接触させたことによる生成物は、Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去する第２の脱保護剤（Ｚ１及びＲ７は先に定義の通りである）に接触させて、式ＩＥ、式ＩＩＥ、または式８の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、当該第２の脱保護剤の接触は、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムを接触させたことによる式ＩＤ、式ＩＩＤ、または式７の薬物リンカー中間体生成物を単離することなく行われる。一部の好ましい実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触、及び当該第２の脱保護剤の接触は、ワンポットで順次行われる。一部の好ましい実施形態では、第２の脱保護剤は、塩基の水含有溶液である。好ましくは、塩基はＬｉＯＨである。
前述の方法における選択された実施形態では、当該式ｖを、式ＩＥ、式ＩＩＥ、及び／または式８の薬物リンカー中間体化合物に接触させて式ＩＩＦもしくは式９の薬物リンカー中間体化合物または式ＩＩの薬物リンカー化合物を提供することは、第２の活性化剤の存在下で行われる。好ましくは、第２の活性化剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である。好ましくは、第２の活性化剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、及びＣＯＭＵの溶液から選択される。最も好ましくは、活性化剤はＣＯＭＵの溶液である。
前述の方法における一部の実施形態では、式ＩＥ、式ＩＩＥ、または式８の化合物を式ｖの化合物に接触させることは、塩基の存在下でも行われる。任意の好適な塩基がこのステップの実行に使用され得る。好ましくは、塩基は式（ＣＨ３）２Ｃ５Ｈ３Ｎのものであり、より好ましくは、塩基は２，６−ルチジンである。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、式４の化合物は、式３：
Figure 2019512492
（式中、全ての可変基は先に定義の通りである）を、好適な溶媒中で、式ｉｉｉ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、式ｉｉｉの化合物の全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか１つによって先に定義されている通りである）と共に、カルバメートカップリング剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該接触は式４の薬物リンカー中間体化合物を生成する。
ある特定の実施形態では、カルバメートカップリング剤は、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の各溶液である。好ましくは、カルバメートカップリング剤は、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）溶液である。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、式３の薬物リンカー中間体化合物は、式１：
Figure 2019512492
の化合物
（式中、式１の化合物における全ての可変基は、この化合物を挙げている実施形態のいずれか１つによって先に定義されている通りである）を、式２
Figure 2019512492
の化合物（式中、式２における全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか１つによって先に定義されている通りである）と共に、第３の活性化剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該第３の活性化剤の接触は式３の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、第３の活性化剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である。より好ましくは、活性化剤はＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの各溶液であり、最も好ましくは、活性化剤はＣＯＭＵの溶液である。
本発明におけるこれらの態様及びその他の態様は、以下の非限定的な番号付き実施形態を参照することによって、さらに十分に理解することができる。特定の使用材料、プロトコル、及び条件は、本発明のさらなる例示を意図しており、本発明の妥当な範囲を限定するように解釈すべきものではない。
番号付き実施形態
以下の番号付き実施形態は、本発明の様々な態様を例示するものであり、いかなる形においても本発明を限定することは意図されていない。
１．式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＣの化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ＩＣの化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記接触させることを含み、
（式中、Ｒ６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して前記式ＩＣの化合物を提供する、
前記方法。
２．式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、ステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去する、前記接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させることと、を含む、
前記方法。
３．Ｌ１及びＬ３の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンである、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１に記載の方法。
５．前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態２に記載の方法。
６．式Ｉ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）
を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
に接触させること、
あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）は、式ＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｄ）前記式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、前記第１の脱保護剤の接触が前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第２の活性化剤の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
の化合物またはその塩（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に接触させることであって、
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、前記接触させることと、
を含む、前記方法。
７．Ｌ１及びＬ３の各々が独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、実施形態６に記載の方法。
８．式ＩＩ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）を調製する方法であって、
前記方法が、ステップ：
（ａ）式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基である）
前記第１の脱保護剤の接触が、式ＩＩＢ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物に接触させること、
Figure 2019512492
（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、下付き文字ｎは先に定義の通りである）
あるいは
（ｂ’）前記式ＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎは先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、前記ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式ＩＩＣ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）前記式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ＩＩＤ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｄ）前記式ＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記第２の脱保護剤の接触が前記アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｅ）前記式ＩＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、第２の活性化剤の存在下で、式ｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｚ３は第３の好適なアミノ保護基である）に接触させて、
式ＩＩＦ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を形成することと、
（ｄ）前記式ＩＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させることであって、前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
９．Ｚ３が、酸不安定性の第３のアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである、実施形態８に記載の方法。
１０．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法
（式中、波線は、Ｄと前記式ＩＩの薬物リンカー化合物の残部との共有結合を示し、Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、あるいはＲ１３及びＲ１４は一緒になって炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択される）を有し、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、各Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から独立して選択され、Ｒ１８が、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
１１．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである）
を有する、実施形態１０に記載の方法。
１２．Ｄが式ＤＥ−１の構造を有する、実施形態１１に記載の方法。
１３．Ｄが式ＤＥ−２の構造を有する、実施形態１１に記載の方法。
１４．Ｄが式ＤＦ−１の構造を有する、実施形態１１に記載の方法。
１５．Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、実施形態１２または１３に記載の方法。
１６．−Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１４に記載の方法。
１７．Ｚが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態１４に記載の方法。
１８．Ｒ１１がメチルである、実施形態１０〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
を有する、実施形態１０に記載の方法。
２０．Ｄが、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態１０に記載の方法。
２１．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
（式中、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記方法が、ステップ：
（ｃ）式６の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式６の薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）を有する、前記接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、前記第１の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させることと、
を含み、（ｃ）及び（ｄ）のステップが、前記式８の薬物リンカー中間体化合物を提供する、
前記方法。
２２．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記方法が、ステップ：
（ａ）式４の薬物リンカー中間体化合物を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式４の薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）を有し、
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式５：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式５の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステルであり、下付き文字ｎは先に定義の通りである）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎは先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させること
（ここで、前記ステップ（ｂ）または（ｂ’）の接触は、式６：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する）
と、
（ｃ）前記式６の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、前記第１の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させること
（ここで、ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、式８の薬物リンカー中間体化合物を提供し、前記式８の薬物リンカー中間体化合物は、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する）
と、
（ｅ）前記式８の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物（式中、Ｚ３は第３の好適なアミノ保護基である）に、
第２の活性化剤の存在下で接触させることであって、前記式ｖの接触が、式９：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供することと、
（ｆ）前記式９の薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させることであって、前記第３の脱保護剤の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式１０の薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
２３．Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）である、実施形態２１または２２に記載の方法。
２４．Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである、実施形態２１または２２に記載の方法。
２５．Ｚ１が、式：
Figure 2019512492
を有し、
式中、波線が、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．Ｚ２が、式：
Figure 2019512492
を有し、
式中、ＹがＨまたはＯＭｅであり、波線が、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す、実施形態６〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．Ｙが−ＯＭｅである、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記式ｖの化合物が、
Figure 2019512492

またはその塩の構造を有し、前記式９の薬物リンカー中間体が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、前記式１０の薬物リンカー化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態２２に記載の方法。
２９．前記式ｖの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、前記式９の薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態２２に記載の方法。
３０．Ｚ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである、実施形態２２〜２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．Ｒ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．Ｒ６及びＲ７の各々がメチルまたはエチル、特に両方がメチルである、実施形態３１に記載の方法。
３３．前記式ｉｖの化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．下付き文字ｎが８〜１６の範囲である、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．下付き文字ｎが１２である、実施形態３４に記載の方法。
３６．前記式１０の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態２６に記載の方法。
３７．前記式１０の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態２７に記載の方法。
３８．前記式ｖの化合物におけるＺ３がＢＯＣ（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）である、実施形態６〜３５のいずれか１つに記載の方法。
３９．Ｚ２またはＺ３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液である、実施形態６〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記水含有酸溶液の酸が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸である、実施形態３９に記載の方法。
４１．前記グリニャール試薬が式ＲｇＭｇＸを有し、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式ＲｇＯＭｇＸを有し、式中、ＲｇがＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルであり、ＸがＩ、Ｂｒ、またはＣｌである、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．前記グリニャール試薬がＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌである、実施形態４１に記載の方法。
４３．前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌである、実施形態４１に記載の方法。
４４．前記アルコール含有溶媒がＣ１−Ｃ４アルコールを含む、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記アルコール含有溶媒がＴＨＦをさらに含む、実施形態４４に記載の方法。
４６．前記溶媒が、メタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である、実施形態４５に記載の方法。
４７．Ｚ１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４８．Ｚ１を除去するための、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触及び前記第１の脱保護剤の接触が、ワンポットで行われる、実施形態６〜４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．前記式ｉｖの接触のための前記活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、実施形態６〜４４のいずれか１つに記載の方法。
５０．前記式ｉｖの接触のための前記活性化剤が、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液である、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記式ｉｖの接触のための前記活性化剤が、ＣＯＭＵの溶液である、実施形態５０に記載の方法。
５２．前記式４またはその塩の薬物リンカー中間体化合物が、ステップ：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式３の化合物を、好適な溶媒中で、
Figure 2019512492
の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態２２に記載の方法。
５４．前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、実施形態５３に記載の方法。
５５．前記カルバメートカップリング剤が、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、実施形態５４に記載の方法。
５６．前記式３の化合物が、ステップ：
式１またはその塩のパラレルコネクター単位前駆体（ＬＰ’）と、式２の化合物とを、好適な溶媒中で、第３のカップリング試薬の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式１のＬＰ’化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、実施形態５２〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記ペプチドカップリング剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、実施形態５１に記載の方法。
５８．前記ペプチドカップリング試薬が、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液である、実施形態５６に記載の方法。
５９．前記ペプチドカップリング試薬がＣＯＭＵの溶液である、実施形態５８に記載の方法。
６０．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式３の化合物
（式中、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基である）。
６１．Ｌ１及びＬ３が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンである、実施形態６０に記載の化合物。
６２．各Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである、実施形態６０または６１に記載の化合物。
６３．Ｒ７がメチルまたはエチルである、実施形態６０、６１、または６２に記載の化合物。
６４．前記式３の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６０に記載の化合物。
６５．Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、実施形態６０〜６４のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ｚ１が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、波線が、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す、実施形態６０〜６５のいずれか１つに記載の化合物。
６７．Ｚ２が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、波線が、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す、実施形態６０〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
６８．前記式３の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態６０に記載の化合物。
６９．式４：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基である）。
７０．前記式４の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態６９に記載の薬物リンカー中間体化合物。
７１．Ｚ２が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６９または７０に記載の薬物リンカー中間体化合物。
７２．薬物リンカー中間体化合物であって、式５
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基である）。
７３．前記式５の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態６８に記載の薬物リンカー中間体化合物。
７４．薬物リンカー中間体化合物であって、式６
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは１〜２４の範囲である）。
７５．前記式６の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、請求項７４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
７６．下付き文字ｎが８または１２である、実施形態７４または７５に記載の化合物。
７７．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである）
を有する、実施形態６９〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
７８．Ｄが式ＤＥ−１の構造を有する、実施形態７７に記載の化合物。
７９．Ｄが式ＤＥ−２の構造を有する、実施形態７７に記載の化合物。
８０．Ｄが式ＤＦ−１の構造を有する、実施形態７７に記載の化合物。
８１．Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、実施形態７８または７９に記載の化合物。
８２．−Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態８０に記載の化合物。
８３．Ｚが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態８０に記載の化合物。
８４．Ｒ１１がメチルである、実施形態７７〜８３のいずれか１つに記載の化合物。
８５．Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
を有する、実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物。
８６．Ｄが、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物。
８７．前記式４の薬物リンカー中間体化合物が
Figure 2019512492
またはその塩の構造
（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
を有する、実施形態６９に記載の化合物。
８８．Ｚ２が
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態８７に記載の薬物リンカー中間体化合物。
８９．前記式５の化合物が
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）を有する、実施形態７２に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９０．前記式６の化合物が
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）を有する、実施形態７４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９１．Ｒ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態６９〜９０のいずれか１つに記載の薬物リンカー中間体化合物。
９２．Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、またはＲ６及びＲ７の各々がエチルである、実施形態９１に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９３．Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）である、実施形態８９〜９２のいずれか１つに記載の薬物リンカー中間体化合物。
９４．Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである、実施形態９３に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９５．Ｚ１が
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態６９〜９４のいずれか１つに記載の薬物リンカー中間体化合物。
９６．前記式４の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６９に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９７．前記式５の化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態７２に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９８．前記式６の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態７４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
９９．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式７の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は好適なアミノ保護基であり、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する式７Ａの化合物をさらに含む、前記組成物。
１００．前記式７及び式７Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態９９に記載の組成物。
１０１．Ｚ１が、
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態９９または１００に記載の組成物。
１０２．Ｒ７がメチルである、実施形態９９、１００、または１０１に記載の組成物。
１０３．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する式８Ａの化合物をさらに含む、前記組成物。
１０４．前記式８及び式８Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１０３に記載の組成物。
１０５．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式９の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する式９Ａの化合物をさらに含む、前記組成物。
１０６．前記式９及び式９Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基、特に式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）のカルバメートである）を有する、実施形態１０５に記載の組成物。
１０７．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、可変基は先に定義の通りである）を有する式１０Ａの化合物をさらに含む、前記組成物。
１０８．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）
を有する、実施形態９９〜１０７のいずれか１つに記載の組成物。
１１０．Ｄが式ＤＥ−１の構造を有する、実施形態１０９に記載の組成物。
１１１．Ｄが式ＤＥ−２の構造を有する、実施形態１０９に記載の組成物。
１１２．Ｄが式ＤＦ−１の構造を有する、実施形態１０９に記載の組成物。
１１３．Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、実施形態１１０または１１１に記載の組成物。
１１４．−Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１１２に記載の組成物。
１１５．Ｚが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態１１２に記載の組成物。
１１６．Ｒ１１がメチルである、実施形態１０８〜１１６のいずれか１つに記載の組成物。
１１７．Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態９９〜１０７のいずれか１つに記載の組成物。
１１８．Ｄが、
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態９９〜１０７のいずれか１つに記載の組成物。
１１９．前記式７及び式７Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、Ｚ１は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態９９に記載の組成物。
１２０．前記式８及び式８Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）を有する、実施形態１０３に記載の組成物。
１２１．前記式９及び式９Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造（式中、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）を有する、実施形態１０５に記載の組成物。
１２２．前記式１０及び式１０Ａの化合物が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１０７に記載の組成物
（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
１２３．Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）である、実施形態１２０、１２１、または１２２に記載の組成物。
１２４．Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである、実施形態１２３に記載の組成物。
１２５．下付き文字ｎが８または１２である、実施形態９９〜１２４のいずれか１つに記載の組成物。
１２６．前記式７及び式７Ａの化合物が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態９９に記載の組成物。
１２７．前記式８及び式８Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１０３に記載の組成物。
１２８．前記組成物が、約５重量％以下の前記式８Ａの化合物から構成される、実施形態１１９に記載の組成物。
１２９．前記組成物が、約３重量％から約４重量％の間の前記式８Ａの化合物から構成される、実施形態１１９に記載の組成物。
１３０．前記式９及び式９Ａの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１０５に記載の組成物。
１３１．前記式１０及び式１０Ａの化合物が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する、実施形態１０７に記載の組成物。
１３２．化合物であって、
Figure 2019512492
またはその塩の構造
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
を有する、前記化合物。
１３３．Ｌ１及びＬ３が独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｌ２が独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１３２に記載の化合物。
１３４．前記化合物が、
Figure 2019512492
及びその塩からなる群から選択される構造
（式中、Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）の構造を有するカルバメートであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルである）を有する、実施例１３３に記載の化合物。
１３５．
Figure 2019512492
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式１１及び式１１Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
（式中、Ａｂは抗体であり、Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が１０重量％以下、特に５重量％以下の式１１Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
１３６．
Figure 2019512492
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式１２及び式１２Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
（式中、Ａｂは抗体であり、Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が１０重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
１３７．前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体が、
Figure 2019512492
、またはその医薬的に許容される塩の構造を有する、実施形態１３６に記載の組成物。
１３８．前記アウリスタチン薬物単位が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、またはＤＦ−１：
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造（式中、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、波線は、結合体構造の残部に対する結合部位を示し、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す）
を有する、実施形態１３２〜１３７のいずれか１つに記載の組成物または化合物。
１３９．Ｄが式ＤＥ−１の構造を有する、実施形態１３８に記載の組成物または化合物。
１４０．Ｄが式ＤＥ−２の構造を有する、実施形態１３８に記載の組成物または化合物。
１４１．Ｄが式ＤＦ−１の構造を有する、実施形態１３８に記載の組成物または化合物。
１４２．Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、実施形態１３９または１４０に記載の組成物または化合物。
１４３．−Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態１４１に記載の組成物または化合物。
１４４．Ｚが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態１４１に記載の組成物または化合物。
１４５．Ｒ１１がメチルである、実施形態１３８〜１４４のいずれか１つに記載の組成物または化合物。
１４６．Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す）
を有する、実施形態１３２〜１３７のいずれか１つに記載の組成物または化合物。
１４７．Ｄが、
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す）を有する、実施形態１３２〜１３７のいずれか１つに記載の組成物または化合物。
１４８．式１２及び式１２Ａが、
Figure 2019512492
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する、実施形態１３６に記載の組成物。
１４９．前記化合物が、
Figure 2019512492
、及びその塩からなる群から選択される構造
（式中、Ｒ７はメチルであり、Ｚ１は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示し、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）を有する、実施形態１３２に記載の化合物。
１５０．Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）である、実施形態１４８または１４９に記載の化合物または組成物。
１５１．Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである、実施形態１５０に記載の化合物または組成物。
１５２．下付き文字ｎが８または１２である、実施形態１３２〜１５１のいずれか１つに記載の化合物または組成物。
１５３．前記化合物が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
Figure 2019512492
及びその塩からなる群から選択される構造を有する、実施形態１３２に記載の化合物。
１５４．前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する、実施形態１３７に記載の組成物。
１５５．示された炭素原子（＊）が優先的にＳ配置にある、実施形態１５４に記載の組成物。
１５６．前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、実施形態１３５〜１４８及び１５０〜１５５のいずれか１つに記載の組成物。
１５７．前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成されている、実施形態１５６に記載の組成物。
１５８．前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が異常細胞のものである、実施形態１５７に記載の組成物。
１５９．前記異常細胞の前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能である、実施形態１５８に記載の組成物。
１６０．下付き文字ｐが約８である、実施形態１３５〜１４８及び１５０〜１５９のいずれか１つに記載の組成物。
１６１．がんを処置する、またはがん細胞を接触させる方法であって、実施形態１３５〜１４８及び１５４〜１６０のいずれか１つに記載の抗体薬物結合体組成物を、前記がんを有する対象に投与する、または前記がん細胞に接触させるステップを含む、前記方法。
１６２．対象におけるがんを処置するための組成物であって、実施形態１３５〜１４８及び１５４〜１６０のいずれか１つに記載のものである、前記組成物。
１６３．対象におけるがん処置のための薬剤を調製するための組成物の使用であって、前記組成物が、実施形態１３５〜１４８及び１５４〜１６０のいずれか１つに記載のものである、前記使用。
１６４．前記対象が哺乳類である、実施形態１６１、１６２、または１６３に記載の方法、組成物、または使用。
１６５．前記哺乳類がヒトまたは非ヒト霊長類である、実施形態１６４に記載の方法、組成物、または使用。
１６６．前記がんまたはそのがん細胞が白血病またはリンパ腫のものである、実施形態１６１〜１６５のいずれか１つに記載の方法、組成物、または使用。
１６７．前記がんまたはそのがん細胞がＢ細胞悪性腫瘍である、実施形態１６１〜１６５の実施形態に記載の方法、組成物、または使用。
１Ａ．式ＩＤ：
Figure 2019512492
、またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記接触させることを含み、
（式中、Ｒ６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、
前記方法。
２Ａ．式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項１に記載のステップ（ｃ）を含み、次に以下ステップ：
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させることであって、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させること、
をさらに含む、前記方法。
３Ａ．前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態１Ａに記載の方法。
４Ａ．前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態２Ａに記載の方法。
５Ａ．式ＩＥ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及び（ｄ）の前にステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ：
Figure 2019512492
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）に接触させること、
あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、をさらに含み、
前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、
Figure 2019512492
またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記方法。
６Ａ．式Ｉ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項６に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次にステップ：
（ｅ）式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、第２の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で、式ｖ：
Figure 2019512492
またはその塩の化合物に接触させることであって、（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記接触させること、
を含む、前記方法。
７Ａ．Ｌ１及びＬ３の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、実施形態１Ａ〜７Ａのいずれか１つに記載の方法。
８Ａ．式ＩＩ：
Figure 2019512492
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項７に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、前記式ｖの化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基であり、特に、Ｚ３は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである）
前記方法が、ステップ：
（ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
９Ａ．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
Figure 2019512492
の構造（式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキル、特にメチルからなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択される）を有し、Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−である、あるいはＺ−は−Ｏ−でありＲ２０はＣ１−Ｃ４アルキルである、あるいはＺは−ＮＨ−でありＲ２０は任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである）
を有し、
特に、前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１またはＤＦ／Ｅ−３
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである）を有し、
さらに特定すると、Ｄが、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
１０Ａ．前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式６及び式７：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）
を有する、実施形態５Ａに記載の方法。
１１Ａ．前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの前記薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、前記式ｖの化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する
（式中、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基であり、特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、実施形態８Ａに記載の方法。
１２Ａ．Ｚ１がＦＭＯＣである、実施形態１Ａ〜１１Ａのいずれか１つに記載の方法、あるいは、Ｚ１がＦＭＯＣであり、及び／またはＺ２が任意選択により置換されたトリチル、特に４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、実施形態６Ａ〜１１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１３Ａ．前記式１０の薬物リンカー化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
あるいは、前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記式１０の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、
式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項２２に記載のものであり、
特に、前記式９の薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態１１Ａに記載の方法。
１４Ａ．Ｚ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、及び／またはＲ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ６及びＲ７がメチルまたはエチル、さらに特定すると、いずれもメチルである、実施形態１３Ａに記載の方法。
１５Ａ．前記式ｉｖの化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態６Ａ〜１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１６Ａ．下付き文字ｎが８〜１６の範囲である、特に下付き文字ｎが１２である、実施形態１Ａ〜１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１７Ａ．Ｚ２またはＺ３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液であり、特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、実施形態６Ａ〜１６Ａのいずれか１つに記載の方法。
１８Ａ．好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式ＲｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有溶媒中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式ＲｇＯＭｇＸを有する
（式中、ＲｇはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、特に、前記グリニャール試薬はＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒はＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である）、実施形態１Ａ〜１７Ａのいずれか１つに記載の方法。
１９Ａ．Ｚ１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、実施形態１Ａ〜１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
２０Ａ．前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物、の溶液、特に、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液、さらに特定すると、ＣＯＭＵの溶液である、実施形態６Ａ〜１９Ａのいずれか１つに記載の方法。
２１Ａ．前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、ステップ：
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式３の化合物を、好適な溶媒中で、
Figure 2019512492
の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液であり、
前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態１１Ａに記載の方法。
２２Ａ．前記式３の化合物が、ステップ：
式１のパラレルコネクター単位前駆体（ＬＰ’）またはその塩と、式２の化合物とを、好適な溶媒中で、請求項３２の活性化剤の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式１のＬＰ’化合物が、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、請求項２１に記載の方法。
２３Ａ．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式３の化合物（式中、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１及びＬ３は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び／またはＲ７はメチルまたはエチル、さらに特定すると、Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルであり、あるいは式３は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、Ｚ１及びＺ２は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、特に、Ｚ１及び／またはＺ２は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及び／または４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）であり、さらに特定すると、前記式３の化合物は、
Figure 2019512492
の構造を有する）。
２４Ａ．
Figure 2019512492
またはその塩の式４の構造を有する薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１及びＺ２は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ２はＭＭＴｒであり、及び／または、前記式４の化合物またはその塩は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式４の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
２５Ａ．薬物リンカー中間体化合物であって、
Figure 2019512492
またはその塩の式５の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
２６．薬物リンカー中間体化合物であって、
Figure 2019512492
またはその塩の式６の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは１〜２４の範囲であり、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／または、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
の構造を有し、
式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
２７Ａ．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、請求項９に記載の構造のいずれか１つ、
特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造
（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
さらに特定すると、
Figure 2019512492
を有する、実施形態２３Ａ〜２６Ａのいずれか１つに記載の化合物。
２８Ａ．Ｒ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、またはＲ６及びＲ７の各々がエチルである、実施形態２４Ａ〜２７Ａのいずれか１項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
２９Ａ．Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、特に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／またはＺ１がＦＭＯＣである、
実施形態２４Ａ、２５Ａ、または２６Ａに記載の薬物リンカー中間体化合物。
３０Ａ．前記式４の薬物リンカー中間体化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態２４Ａに記載の薬物リンカー中間体化合物。
３１Ａ．前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態２５Ａに記載の薬物リンカー中間体化合物。
３２Ａ．前記式６の化合物が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態２６Ａに記載の薬物リンカー中間体化合物。
３３Ａ．
Figure 2019512492
の構造を有する式７の薬物リンカー中間体（任意選択により塩形態である）を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にＲ７はメチルであり、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式７Ａの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りであり、特に、Ｚ１はＦＭＯＣである）及び／または、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記組成物。
３４Ａ．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下、さらに特定すると約３重量％から４重量％の間以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）をさらに含み、
特に、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記組成物。
３５Ａ．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式９の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）
をさらに含み、特に、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する
（式中、Ｚ３は、酸不安定性の第３の好適なアミノ保護基、特に式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）のカルバメートである）、前記組成物 。
３６Ａ．
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）、
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
Figure 2019512492
またはその塩の構造を有する式１０Ａの薬物リンカー化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）をさらに含み、
特に、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記組成物。
３７Ａ．前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、請求項９に記載の構造のいずれか１つ、特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）、
さらに特定すると、
Figure 2019512492
を有する、実施形態３３Ａ〜３６Ａのいずれか１つに記載の組成物。
３８Ａ．前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｚ１はＦＭＯＣであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態３３Ａに記載の組成物。
３９Ａ．前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態３４Ａに記載の組成物。
４０Ａ．前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態３５Ａに記載の組成物。
４１Ａ．前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、実施形態３６Ａに記載の組成物。
４２Ａ．薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）であって、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｌ２は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
及びその塩からなる群から選択される構造を有し、式中、
Ｚ３は、酸不安定性ｐの第３の好適なアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）の構造を有するカルバメートであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルである）。
４３Ａ．前記化合物が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
及びその塩からなる群から選択される構造を有し
（式中、Ｒ７はメチルであり、Ｚ１はＦＭＯＣであり、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／または、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである）、
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）は、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
Figure 2019512492
からなる群から選択される構造を有する、実施形態４２Ａに記載の化合物。
４４Ａ．
Figure 2019512492
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式１１及び式１１Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
（式中、Ａｂは抗体であり、Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が１０重量％以下、特に５重量％以下の式１１Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
４５Ａ．
Figure 2019512492
の構造を有する、式１２及び式１２Ａによって表される抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）を含む組成物であって、
（式中、Ａｂは抗体であり、Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣは水素またはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が、１０重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
Figure 2019512492
の構造を有する、前記組成物。
４６Ａ．前記アウリスタチン薬物単位が、請求項９に記載の構造のいずれか１つを有し、特に、Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３：
Figure 2019512492
の構造を有し、
（式中、Ｒ１３はイソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
さらに特定すると、Ｄが、
Figure 2019512492
の構造を有する、
実施形態４４Ａまたは４５Ａに記載の組成物または化合物。
４７Ａ．式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
Figure 2019512492
Figure 2019512492
の構造を有し、
さらに特定すると、指示された炭素原子（＊）を有することが優勢的にＳ配置にあり、及び または下付き文字ｐが約８である、実施形態４５Ａに記載の組成物。
４８Ａ．前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、実施形態４４Ａ〜４７Ａのいずれか１つに記載の組成物。
４９Ａ．前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、実施形態４８Ａに記載の組成物。
５０Ａ．血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、実施形態４４Ａ〜４９Ａのいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
全般的情報。全ての市販の無水溶媒は、さらなる精製なしで使用した。分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルＭＦ２５４（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ（商標）ｕｌｔｒａ ３４０ｇ ＨＰ（球状２５μｍ）で実施した。分析用ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０（商標）ＰＤＡ検出器で設定されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０（商標）溶媒送達システムで実施した。試料をＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムを介して溶離させた。酸性移動相はアセトニトリル及び水からなり、いずれも０．０５％のトリフルオロ酢酸または０．１％のギ酸（各化合物について示される）のいずれかを含有した。化合物の溶離は、酸性アセトニトリルの線形勾配で、注入後１分時の５％から１１分時の９５％まで、次に無勾配の９５％のアセトニトリルで１５分まで行った（流量＝１．０ｍＬ／分）。ＬＣ−ＭＳを２つの異なるシステムで実施した。ＬＣ−ＭＳシステム１は、ＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（商標）ＨＰＬＣ装置（Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムを装備）にインターフェイス接続したＺＭＤ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）質量分析計からなるものであった。酸性溶離剤は、１０分にわたる５％から９５％へのアセトニトリルの線形勾配（０．１％の水性ギ酸を含む）、次に５分間の無勾配の９５％のアセトニトリル（流量＝０．４ｍＬ／分）からなるものであった。ＬＣ−ＭＳシステム２は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標）を有するＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ（商標）にインターフェイス接続したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２（商標）Ｔｏｆ質量分析計からなり、カラム、移動相、勾配、及び流量はＬＣ−ＭＳシステム１と同じであった。ＵＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（商標）（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（商標）Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラム（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を装備）にインターフェイス接続したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析計によって実施した。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％のアセトニトリル／９７％の水から１００％のアセトニトリルへの勾配（流量＝０．７ｍＬ／分）からなるものであった。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅで行った。生成物の精製は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２５０×１０．０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム（カラム１）またはＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、８０Å逆相カラム（カラム２）で行い、水中０．１％のトリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を用いて溶離した。概して、精製方法は、溶媒Ａから溶媒Ｂへの線形勾配からなり、９０％の水性溶媒Ａから１０％の溶媒Ａに傾斜をつけた。流量は、２５４ｎｍにおけるモニタリングで４．６ｍＬ／分であった。
方法１：ＰＥＧ化アウリスタチン薬物リンカー化合物の調製：グルクロニド単位の全体的脱保護によるＭＤＰｒ−ＰＥＧ１２−ＧｌｕｃＣ−ＭＭＡＥの非収束的合成
グルクロニド単位内のβ脱離からの１５〜２０重量％またはそれより多くの不純物を有する、ＰＥＧ化グルクロニド−アウリスタチン薬物リンカー化合物、及びその中間体の合成の例示として、以下の反応スキームを示す。当該合成は、モデルアウリスタチン薬物単位としてＭＭＡＥを有する。
スキーム１
Figure 2019512492
スキーム２
Figure 2019512492
スキーム３
Figure 2019512492
方法２：ＰＥＧ化アウリスタチン薬物リンカー化合物の調製：グルクロニド単位の２ステップ脱保護によるＭＤＰｒ−ＰＥＧ１２−ＧｌｕｃＣ−ＭＭＡＥの収束的合成。
β脱離不純物を大幅に低減するＰＥＧ化グルクロニド−アウリスタチン薬物リンカー化合物、及びその中間体の合成における本発明に従った例示として、以下の反応スキームを示す。当該合成は、モデルアウリスタチン薬物単位（式１０、式Ｉ、及び／または式ＩＩＦの代表的化合物である化合物１０Ａ）としてＭＭＡＥを有する。
スキーム１
Figure 2019512492
スキーム２
Figure 2019512492
スキーム３
Figure 2019512492
スキーム４
Figure 2019512492
Figure 2019512492
実施例１：化合物１Ａの調製（スキーム１）
フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及びモノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）保護Ｌ−リジン（１５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．２３ｇ、１．２当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１３０６７２）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（約０．１９ｇ、０．０５当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７１１４８９）を、室温（ｒｔ）でＤＣＭ（７５ｍＬ）に添加した。次に、反応混合物を氷浴中で約５℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３０ｍＬ、０．０７５当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３８７６４９）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８３ｇ、１．３当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号０３４５０）を添加し、次に得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を水で洗浄し（４５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。次に、ジオキサン（４５ｍＬ）、β−アラニン（２．２９ｇ、１．１当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１４６０６４）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．５ｍＬ、１．１当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３８７６４９）、及び脱イオン水（２２．５ｍＬ）を、得られた残渣に添加した。室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭ（２２５ｍＬ）を添加し、次にＨＣｌ／水（０．４％、２２５ｍＬ）で洗浄し、次に水（２２５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、粗製の化合物１Ａを得た。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．９３分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値７１２．５．
実施例２：化合物３Ａの調製（スキーム２）
化合物２Ａの合成を含めたグルクロニドベースプロドラッグの合成は、例えば、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９８），１３（８），９５５−６８に開示されており、この合成方法は、参照によって特定的に本明細書に組み込まれる。
粗製の化合物１Ａ（１．０５当量）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、次にこれに対し２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１４９８３７）（２．８４ｇ、１．３０当量）を室温で添加した。１０分攪拌した後、化合物２Ａ（１０．１５ｇ、１．０当量）を反応混合物に添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過用漏斗内の１５０ｇのシリカゲル上に充填した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１を極性の低い不純物の溶離に使用し、純粋なＥｔＯＡｃを所望生成物の収集に使用した。濃縮し、溶媒をヘプタンに交換した後、白色の固体を得た。固体を真空濾過によって収集し、真空中で１日の間室温で乾燥して、２１．６８ｇの化合物３Ａを得た（リジンからの全収率８４．６％）。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．９５分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値１１４９．３．
実施例３：化合物４Ａの調製（スキーム３）
２−ＭｅＴＨＦ（１９４ｍＬ）中の化合物３Ａ（４．８６ｇ）に、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２１８６１）２．０８４ｇ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。次に反応混合物を水で洗浄し（４９ｍＬ×３）（少量のＮａＣｌが相分離に必要となる）（注：この湿潤な溶液は一晩安定している）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発によって、固体（５．８３３ｇ）を得た。この固体及びＭＭＡＥ ３．６４６ｇ（１．３当量）を２−ＭｅＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶解した。４ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．１５ｇ、０．２当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７１１４８９）を蒸発させて、体積を約１／２に減少させた。次に、濃縮したＨＯＢｔ溶液を反応混合物に添加し、これを５５℃で６０時間攪拌した。反応物を水で洗浄して（２９ｍＬ×４）、過剰なＭＭＡＥ及びＨＯＢｔを除去した。ＭＭＡＥは、２−ＭｅＴＨＦ溶液中で、室温で一晩、ポリマー結合イサト酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号５１４３７３）でスラリー化することにより除去することもできる。ＭＭＡＥがポリマー結合イサト酸無水物と反応したら、この反応物を濾去する。
反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をＥｔＯＡｃと交換し、得られた溶液をＢｉｏｔａｇｅカラムに充填した。ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨを使用して生成物を溶離し、４．９１４ｇ（収率６２％）の化合物４Ａを得た。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔｒ ＝ ２．２２分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値１８９４．１．
実施例４：化合物５Ａの調製（スキーム４）
Figure 2019512492
Ｂｏｃ保護マレイミド（上記）を、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５０５７６９９号に記載のようにして調製した。当該方法は、参照によって特定的に本明細書に組み込まれる。
化合物４Ａ（４．４０ｇ）を４４ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（８．８ｇ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ６３９９）を４４０ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＣＡ溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、次に化合物４Ａ溶液を５分で添加した。添加の際、反応混合物が直ちにオレンジ色に変化した。氷浴を外し、温度はゆっくりと１５℃に上昇した。反応は１時間で完了した。次に再び氷浴中で約１０℃に冷却し、そこで１００ｍＬの水中６．０ｇのＫＨＣＯ３を５分で添加して反応混合物をクエンチし、その結果色が消失した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘプタンを添加して溶媒を蒸発させて、白色の固体を形成した。白色の固体を真空濾過によって収集して、粗製の化合物５Ａを得た。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．９４分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値１６２１．０．
実施例５：化合物６Ａの調製（スキーム４）
次に、粗製の化合物５ＡをＤＣＭ（１７．６ｍＬ）に溶解し、それからＰＥＧ１２−ＯＳｕ（１．７５６ｇ、１．１当量）（Ｑｕａｎｔａ ＢｉｏＤｅｓｉｇｎ、カタログ番号１０２６２）を溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２４ｍＬ、０．６０当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３８７６４９）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次にシリカゲル（８８ｇ）上に充填し、１）５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して過剰量のＰＥＧ−ＯＳｕ、ＭＭＴｒ関連副生成物、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドを除去し、次に、２）５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して化合物６Ａ（３．３３５ｇ、収率６６％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．５３分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値２１９１．３．
実施例６：化合物８Ａの調製（スキーム４）
化合物６Ａ（２．７３ｇ）を丸底フラスコに添加し、次に９ｍＬのＴＨＦ及び９ｍＬのＭｅＯＨを添加した。固体を溶解して得られた溶液を、氷浴中で冷却した。メチルマグネシウムヨージド溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（２．０８ｍＬ、５当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２５４３６３）を、内部温度を５℃未満に制御して滴下添加した。その後に、反応混合物を室温で一晩攪拌して、ｉｎ ｓｉｔｕで形成された（ＭｅＯ）ＭｇＩによるアセテート保護基の選択的除去のためにエステル交換反応を生じさせ、その結果得られた中間体化合物７Ａに対し、次に以下のようにして、精製を必要とすることなく、ＬｉＯＨ（水性）を用いたさらなる脱保護を行う。
反応混合物を再び氷浴中で冷却し、水（９ｍＬ）中の水酸化リチウム（３５８ｍｇ、１２当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５４５８５６）をゆっくりと添加した。温度が徐々に室温まで上昇した。３時間後、ＦＭＯＣ保護基の除去が完了した。次に、反応混合物をセライトで濾過して、ＦＭＯＣ関連副生成物を除去した。所望生成物を含有する濾液のｐＨを、酢酸によって７に調整した。濾液の逆相クロマトグラフィーにより、精製された化合物８Ａ（約１．８ｇ、収率７８％）（分析用ＨＰＬＣの評価による）を得た。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．５３分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値１８２８．８．
実施例７：化合物９Ａの調製（スキーム４）
４ｍＬのバイアルに、Ｂｏｃ保護マレイミド（４６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（４６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７１２１９１）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を満たした。混合物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（３８．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３３６１０６）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間攪拌した。別のバイアルに、化合物７Ａ（１００．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ保護マレイミドの溶液を化合物７Ａの溶液に添加し、３０分間攪拌した。
反応物にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、次に、温度を０℃に保ちながら、水中０．１％ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を反応物にゆっくりと添加した。分取ＨＰＬＣによって粗製材料を精製し、画分を凍結乾燥して、化合物８Ａ（２８．０ｍｇ、収率２４％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．３２分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値２０９６．４４．
実施例８：化合物１０Ａの調製（スキーム４）
４ｍＬのバイアルに、化合物９Ａ（２８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び２０％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ６５０８）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を満たした。反応物で３０分間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）及び水中０．１％ＴＦＡ（３ｍＬ）に取り込ませた。材料を３時間静置し、次に生成物をＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を収集し凍結乾燥して、化合物９Ａ（２４ｍｇ、収率９０％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝ １．１７分， ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 実測値１９９６．４２．
実施例９：化合物６Ａの脱保護についての様々な条件の比較
表１に示すように、アウリスタチン薬物リンカー中間体の全体的脱保護のために、水性塩基を用いて、アセテート保護グルクロニド単位におけるように、炭水化物部分からアシル保護基を除去するという従来の方法（方法１）からは、デヒドロ−７Ａの構造（下記のスキーム５参照）に例示される１５〜２０重量％またはそれより多くの不純物を含有する脱保護生成物がもたらされた。
不純物デヒドロ−７Ａはグルクロニド単位内の競合的β脱離プロセスの結果として生じるものであり、このことによって、所望生成物の化合物７Ａの収率は著しく減少する。当該問題は、化合物７Ａの前駆体である化合物６Ａを、メタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液中で、ＭｅＭｇＩの溶液に接触させることにより、予想外に解決した（方法２）。ｉｎ ｓｉｔｕで形成された試薬ＭｅＯＭｇＩは、エステル交換により、他方の塩基感受性を有する保護基ＦＭＯＣを妨害することなく、驚くべきことにアセテート保護基を除去する。メチルエステル保護基も、メタノール溶媒による任意のエステル交換がこのエステル基を再生成するため、変化しない。方法１と同様に、方法２のＦＭＯＣ及びメチルエステル基は水性ＬｉＯＨで除去する。この２ステッププロセス（これはシングルポットで好都合に行うことができる）からの不純物デヒドロ−７Ａの量は、約４％未満に著しく減少した。
スキーム５ グルクロニド脱保護法
Figure 2019512492
Figure 2019512492
Figure 2019512492
Figure 2019512492

Claims (50)

  1. 式ＩＤ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記方法が、以下のステップ：
    （ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
    前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、Ｒ６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである）
    前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、前記方法。
  2. 式ＩＥ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記方法は、請求項１に記載のステップ（ｃ）を含み、後続のステップ：
    （ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
  3. 前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項２に記載の方法。
  5. 式ＩＥ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記方法は、請求項２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及びステップ（ｄ）の前に以下のステップ：
    （ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有し、
    （式中、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
    残りの可変基は先に定義の通りである）
    前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
    （ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ
    Figure 2019512492
    の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
    に接触させること、
    あるいは
    （ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、
    をさらに含み、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）
    を提供する、
    前記方法。
  6. 式Ｉ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記方法は、請求項６に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次に以下のステップ：
    （ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ
    Figure 2019512492
    またはその塩の化合物（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に、
    第２の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
    前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
  7. Ｌ１及びＬ３の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  8. 式ＩＩ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記方法が、請求項７に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、
    前記式ｖの化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基であり、
    特に、Ｚ３は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである）
    前記方法が、以下のステップ：
    （ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
    前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
    前記方法。
  9. 前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
    Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
    Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
    あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
    Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
    各Ｒ１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
    Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、
    Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｚは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−である、または
    Ｚ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０はＣ１−Ｃ４アルキルである、または、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである）
    特に、前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１またはＤＦ／Ｅ−３：
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
    Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである）
    さらに特定すると、Ｄが、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有し、
    （式中、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
    前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式６及び式７：
    Figure 2019512492
    の構造を有する
    （式中、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、
    特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）
    、請求項５に記載の方法。
  11. 前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０、：
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有し、
    （式中、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
    前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    の構造を有し、前記式ｖの化合物が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する
    （式中、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、好適なアミノ保護基であり、
    特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、請求項８に記載の方法。
  12. Ｚ１がＦＭＯＣである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法、あるいは、Ｚ１がＦＭＯＣであり、及び／またはＺ２が任意選択により置換されたトリチル、特に４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記式１０の薬物リンカー化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、あるいは
    前記式１０の薬物リンカー化合物が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有し、前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項２２に記載のものであり、
    特に、前記式１０の薬物リンカー化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項１１に記載の方法。
  14. Ｚ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、及び／またはＲ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ６及びＲ７がメチルまたはエチル、さらに特定するといずれもメチルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記式ｉｖの化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 下付き文字ｎが８〜１６の範囲であり、特に、下付き文字ｎが１２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. Ｚ２またはＺ３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液であり、
    特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、請求項６〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式ＲｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式ＲｇＯＭｇＸを有する（式中、ＲｇはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
    特に、前記グリニャール試薬はＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒はＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である）、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. Ｚ１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液、
    特に、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液、さらに特定すると、ＣＯＭＵの溶液である、請求項６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ：
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式３の化合物を
    好適な溶媒中で、
    Figure 2019512492
    の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
    を含む方法によって調製され、
    特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液であり、
    前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、請求項１１に記載の方法。
  22. 前記式３の化合物が、以下のステップ：
    式１のパラレルコネクター単位前駆体（ＬＰ’）またはその塩、及び式２の化合物を、好適な溶媒中で、請求項３２に記載の活性化剤の存在下で接触させること
    を含む方法によって調製され、
    式中、前記式１のＬＰ’化合物が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有し、
    （式中、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）
    前記式２の化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、請求項２１に記載の方法。
  23. Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式３の化合物
    （式中、
    Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１及びＬ３は独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    特に、各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び／またはＲ７はメチルまたはエチル、さらに特定すると、Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルであり、あるいは
    式３は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    式中、Ｚ１及びＺ２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
    特に、Ｚ１及び／またはＺ２は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及び／または４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）であり、さらに特定すると、前記式３の化合物は、
    Figure 2019512492
    の構造を有する）。
  24. 式４：
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物
    （式中、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１及びＺ２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
    特に、Ｚ２はＭＭＴｒであり、及び／または、前記式４の化合物またはその塩は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    さらに特定すると、前記式４の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
  25. 薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式５
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
    （式中、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
    特に、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    さらに特定すると、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
  26. 薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式６：
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
    （式中、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは１〜２４の範囲であり、
    特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
    及び／または、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    さらに特定すると、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
  27. 前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、請求項９に記載の構造のいずれか１つ、
    特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
    Figure 2019512492
    の構造（式中、
    Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
    を有し、
    さらに特定すると、
    Figure 2019512492
    を有する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特定すると、Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、またはＲ６及びＲ７の各々がエチルである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
  29. Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、特に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／またはＺ１がＦＭＯＣである、
    請求項２４、２５、または２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
  30. 前記式４の薬物リンカー中間体化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項２４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
  31. 前記式５の薬物リンカー中間体化合物が、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する、請求項２５に記載の薬物リンカー中間体化合物。
  32. 前記式６の化合物が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
  33. Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式７の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にＲ７はメチルであり、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式７Ａの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
    （式中、可変基は先に定義の通りであり、
    特に、Ｚ１はＦＭＯＣである）
    及び／または、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、前記組成物。
  34. Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下、さらに特定すると約３重量％から４重量％の間以下の、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式８Ａの薬物リンカー中間体化合物、をさらに含み、
    （式中、可変基は先に定義の通りである）
    特に、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、前記組成物。
  35. Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式９の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
    （式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記組成物が、約１０重量％以下、特に５重量％以下の、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式９Ａの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物をさらに含み、
    （式中、可変基は先に定義の通りである）
    特に、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する
    （式中、
    Ｚ３は、酸不安定性の第３のアミノ保護基、特に式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）のカルバメートである）、前記組成物。
  36. Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
    （式中、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
    前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
    Figure 2019512492
    またはその塩の構造を有する式１０Ａの薬物リンカー化合物をさらに含み、
    （式中、可変基は先に定義の通りである）
    特に、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物が（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、前記組成物。
  37. 前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、請求項９に記載の構造のいずれか１つ、
    特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
    Figure 2019512492
    の構造を有し
    （式中、
    Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）、
    さらに特定すると、
    Figure 2019512492
    を有する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
  38. 前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、
    Ｚ１はＦＭＯＣであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
    特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
    さらに特定すると、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項３３に記載の組成物。
  39. 前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
    特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
    さらに特定すると、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項３４に記載の組成物。
  40. 前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492

    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、
    Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
    特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
    さらに特定すると、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項３５に記載の組成物。
  41. 前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    （式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
    特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
    さらに特定すると、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項３６に記載の組成物。
  42. 薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物であって、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）は、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
    （式中、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｌ２は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
    Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
    特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
    及び／または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
    Figure 2019512492
    及びその塩からなる群から選択される構造を有し、
    式中、
    Ｚ３は、酸不安定性のアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）の構造を有するカルバメートであり、
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルである）。
  43. 前記化合物が、
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    及びその塩からなる群から選択される構造を有する、
    （式中、
    Ｒ７はメチルであり、
    Ｚ１はＦＭＯＣであり、
    Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
    Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
    特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／またはＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである）
    さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物が、
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    及びその塩からなる群から選択される構造を有する、請求項４２に記載の化合物。
  44. Figure 2019512492
    またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式１１及び式１１Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
    （式中、
    Ａｂは抗体であり、
    Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
    下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
    前記組成物が、１０重量％以下、特に５重量％以下の式１１Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
  45. Figure 2019512492
    の構造を有する、式１２及び式１２Ａによって表される抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）を含む組成物であって、
    （式中、
    Ａｂは抗体であり、
    Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、
    Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
    ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
    下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
    下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
    前記組成物が、１０重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有し、
    特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    Figure 2019512492
    の構造を有する、前記組成物。
  46. 前記アウリスタチン薬物単位が、請求項９に記載の構造のいずれか１つを有し、
    特に、Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３の構造：
    Figure 2019512492
    （式中、
    Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
    を有し、
    さらに特定すると、Ｄが、
    Figure 2019512492
    の構造を有する、請求項４４または４５に記載の組成物または化合物。
  47. 式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）、が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
    Figure 2019512492
    の構造を有し、
    さらに特定すると、示された炭素原子（＊）を有することが優勢的にＳ配置にあり、及び または下付き文字ｐが約８である、請求項４５に記載の組成物。
  48. 前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
  49. 前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、請求項４８に記載の組成物。
  50. 血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
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