KR102648564B1 - 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물 - Google Patents

글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β-글루쿠로니드 분열 유닛을 가진 약물-링커의 개선된 제조 공정, 뿐만 아니라 그 중간물을 제공한다.

Description

글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
관련 출원에 대한 교차 -참조
해당 없음
연방 정부 후원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명의 권리에 대한 진술
해당 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 없음
암 세포로의 세포독성 약물의 표적화된 전달을 위한 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 형태의 단클론성 항체 (mAb)의 사용에 많은 관심이 있다. 전형적으로 링커를 통한 항체로의 세포독성 약물의 컨쥬게이션에 의한 ADC의 디자인은 다양한 요소들을 고려한다. 상기 요소들은 세포독성 약물의 컨쥬게이션을 위한 화학 기의 정체 및 위치, 약물 방출 메커니즘, 세포독성 약물을 방출시키는 구조적 요소(들) (있으면), 및 방출된 자유 약물의 구조적 변형 (있으면)을 포함한다.
이에 더하여, 세포독성 약물이 ADC 화합물의 내재화 이후에 방출되어야 하는 경우에는, 약물 방출의 구조적 요소 및 메커니즘이 컨쥬게이트 화합물의 세포 내 트래피킹(trafficking)과 일치해야 한다.
본원에서 정의된 글루쿠로니드 유닛을 함유하는 β-글루쿠로니드-기반 링커를 포함하는, ADC를 포함한, 리간드-약물 컨쥬게이트 (LDC)는 항암제와 같은 치료제의 표적화된 전달을 성공적으로 달성하기 위해 사용되었다 (예를 들면, 국제 공개 번호 WO 2007/011968 참조). 글루쿠로니드-기반 링커는 리간드 유닛에 약물 유닛을 연결하며 여기서 글루쿠로니드 유닛은 일부 양태에서 β-글루쿠로니다아제 활성을 가진 효소에 의해 분열되어 자유 약물을 방출할 수 있는 글리코시다아제 인식 부위를 포함한다. 글루쿠로니드-기반 링커는 LDC의 가용성을 개선하며 표적화된 세포로의, 컨쥬게이션된 약물의 표적화된 전달을 제공하기에 충분한 혈청 안정성을 나타낸다.
문헌에서 보고된 β-글루쿠로니드-기반 링커의 합성 (Jeffrey, S,C, et al., "Development and properties of β-glucuronide linkers for monoclonal antibody drug conjugates" Bioconj . Chem . 17(3): 831-840)은 보호되는 β-글루쿠로니드 탄수화물 모이어티를 포함한 일련의 중간물의 생성을 수반한다. 통상적인 염기성 가수분해 방법에 의한 상기 탄수화물 모이어티의 전반적인 탈보호는 글루쿠로니드 유닛의 탄수화물 모이어티 내에서 β-제거의 생성물로 확인된 불순물의 최대 20-25%를 생성할 수 있다. 이는 결국 재료의 손실을 초래하고, 상기 손실로부터 생성된 불순물은 수율을 추가로 감소시키지 않으면서 제거하는 것이 어려울 수 있다. 그러므로, 더 높은 수율을 갖고 오염 불순물의 양이 감소된, β-글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
본 발명은 그 중에서도 글루쿠로니드 유닛을 함유하는 약물 링커 화합물의 개선된 생산 공정, 뿐만 아니라 그 중간물을 제공한다.
일반
본 발명은, 부분적으로는, 특정 약물 링커 화합물의 합성시 글루쿠로니드 유닛의 탈보호 방법이 원하는 생성물의 순도 및 수율에 대한 엄청난 효과를 가질 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다. 특히, 본 발명자들은, LiOH와 같이 통상적으로 사용되는 시약 대신에, 글루쿠로니드 유닛의 탄수화물 모이어티에서 아실 보호기의 제거를 위해 알콜을 포함한 용제 중의 알콕시마그네슘 할리드를 사용하는 것이 원치 않는 β-제거된 불순물을 크게 감소시킨다는 것을 (약 20%에서부터 약 5% 미만까지) 발견하였다. 일부 양태에서, 알콕시마그네슘 할리드 시약은 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 알콜-함유 용제와 접촉시킴으로써 제자리에서(in situ) 제조된다. 따라서, 본 발명은 글루쿠로니드 유닛을 포함하는 특정 약물 링커를 제조하기 위한 개선된 공정을 제공한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이 및 문맥상 달리 언급되지 않거나 암시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어는 하기 정의된 의미를 갖는다. 상기 정의에서 및 본 명세서 전반에 걸쳐 달리 금지되거나 또는 상호 배타적인 요소 또는 옵션을 포함시킴으로써 암시되지 않는 한, 문맥상 허용되는 경우 용어 "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 하나 또는 그 이상을 의미하고 용어 "또는"은 및/또는(and/or)을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의", "하나의", 및 "그(the)"는 문맥상 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 개시물의 다양한 위치에서, 예를 들어, 임의의 개시된 구체예 또는 청구범위에서, 하나 이상의 명시된 구성요소, 요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물, 또는 방법에 대한 참조가 이루어진다. 본 발명의 구체예는 또한 구체적으로 상기 명시된 구성요소, 요소 또는 단계이거나, 이것들로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이것들로 이루어진 상기 화합물, 조성물, 또는 방법을 포함한다. 용어 "~로 구성된"은 용어 "포함하는"과 교체 가능하게 사용되고 동등한 용어로서 언급된다. 구성요소 또는 단계를 "포함하는" 개시된 조성물, 디바이스, 제조 물품 또는 방법은 개방 형태이며 상기 조성물 또는 방법 플러스 추가적인 구성요소(들) 또는 단계(들)을 포함하거나 이것들로 해석된다. 하지만, 상기 용어들은 의도된 목적을 위해 개시된 조성물, 디바이스, 제조 물품 또는 방법의 기능성을 파괴하는 나열되지 않은 요소들을 포함하지 않는다. 유사하게, 구성요소 또는 단계로 "이루어진" 개시된 조성물, 디바이스, 제조 물품 또는 방법은 폐쇄형이며 상당한 양의 추가적인 구성요소(들) 또는 추가적인 단계(들)를 가진 상기 조성물 또는 방법을 포함하지 않거나 이것들로 해석되지 않는다. 게다가, 용어 "본질적으로 ~로 이루어진"은 본원에서 추가로 정의된 바와 같이 의도된 목적을 위해 개시된 조성물, 디바이스, 제조 물품 또는 방법의 기능성에 대하여 재료 효과가 없거나 중요하지 않은 나열되지 않은 요소의 포함을 허용한다. 본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술, 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다.
본원에서 사용된 "약"은 화합물 또는 조성물의 특정 속성을 기술하기 위해 제공된 수치 또는 값의 범위와 관련하여 사용될 때 값 또는 값의 범위가 당업자에게 합리적이라고 간주되는 정도로 벗어날 수도 있지만 여전히 특정 속성을 기술한다는 것을 나타낸다. 합리적 편차는 특정 속성을 측정하거나, 결정하거나 또는 도출하는데 사용된 기구(들)의 정확도 또는 정밀도 내에 있는 것들을 포함한다. 구체적으로, 용어 "약"은 이 맥락에서 사용될 때 수치 또는 값의 범위가 나열된 값 또는 값의 범위의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 또는 0.01%, 전형적으로는 10% 내지 0.5 %, 더 전형적으로는 5% 내지 1%만큼 다를 수 있지만, 여전히 특정 속성을 기술한다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "본질적으로 보유하다", "본질적으로 보유하는", 등의 용어는 검출 가능하게 변화되지 않거나 관련된 구조의 화합물 또는 조성물 또는 모이어티의 동일한 활성, 특성 또는 속성의 결정의 실험 오차 내에 있는 화합물 또는 조성물 또는 이것들의 모이어티의 속성, 특성, 기능 또는 활성을 지칭한다.
본원에서 사용된 "실질적으로 보유하다", "실질적으로 보유하는", 등의 용어는 관련된 구조의 또 다른 화합물 또는 조성물 또는 모이어티의 상기 동일한 물리적 속성의 결정과 통계적으로 상이할 수도 있지만, 이러한 차이가 상기 활성 또는 속성을 평가하기에 적합한 생물학적 테스트 시스템에서 생물학적 활성 또는 약리학적 속성의 통계적으로 유의한 또는 유의미한 차이로 번역되지 않는 화합물 또는 조성물 또는 이것들의 모이어티의 물리적 속성 또는 특성의 측정된 값을 지칭한다. 따라서, 구절 ""실질적으로 보유하다"는 화합물 또는 조성물의 물리적 속성 또는 특성과 명확하게 연관성이 있는 생리화학적 또는 약리학적 속성 또는 생물학적 활성에 대하여, 화합물 또는 조성물의 물리적 속성 또는 특성이 갖는 효과에 관하여 만들어진다.
본원에서 사용된 "무시해도 될 정도로" 또는 "무시해도 될 정도의"는 표준 HPLC 분석에 의한 정량화의 수준 미만의 불순물의 양이고 존재하면 오염시키는 조성물의 약 0.5% 내지 약 0.1 중량%를 나타내거나 정량화 한계 미만이다. 문맥상, 상기 용어들은 대안으로 측정된 값 또는 결과 사이에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않거나 또는 상기 값을 얻는데 사용된 기기 장치의 실험 오차 내에 있다는 것을 의미할 수도 있다. 실험적으로 결정된 파라미터의 값의 무시해도 될 정도의 차이는 상기 파라미터에 의해 특성화된 불순물이 무시해도 될 정도의 양으로 존재한다는 것을 암시하는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "지배적으로 함유하는", "지배적으로 갖는", 등의 용어는 혼합물의 주요 구성요소를 지칭한다. 혼합물이 두 개의 구성요소로 이루어질 때, 주요 구성요소는 혼합물의 중량 기준으로 50% 초과를 나타낸다. 셋 이상의 구성요소의 혼합물의 경우에, 지배적인 구성요소는 혼합물 중에서 가장 많은 양으로 존재하는 것이며 혼합물의 질량의 대부분을 나타낼 수도 있고 아닐 수도 있다.
용어로서 "전자 끄는 기(electron-withdrawing group)"는 본원에서 어느 것이 더 지배적이든 유도에 의해 및/또는 공명을 통해 (즉, 작용기 또는 원자는 공명을 통해 전자를 공여할 수도 있지만 전체적으로 유도에 의해 전자를 끌어올 수도 있다) 결합되는 원자로부터 전자 밀도를 끌어당기고, 음이온 또는 전자-풍부 모이어티를 안정화시키는 경향이 있는 작용기 또는 전기 음성 원자를 지칭하는데 사용된다. 전자-끄는 효과는 전형적으로, 약화된 형태이지만, 유도에 의해서 전자 끄는 기 (EWG)에 의해 전자-결핍된 결합된 원자에 부착된 다른 원자에 전달되며, 따라서, 더 많은 원거리 반응 중심의 반응성에 영향을 미친다.
전자 끄는 기 (EWG)는 전형적으로 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop, -C(=O)R', -C(=O)X, -S(=O)2Rop, -S(=O)2OR', -SO3H2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -PO3H2, -P(=O)(OR')(ORop)2, -NO, -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3 +, 및 이것들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 X는 -F, -Br, -Cl, 또는 -I이고, Rop는, 각각의 경우에, 선택적 치환기에 대하여 본원에서 기술된 분류로부터 독립적으로 선택되고, 일부 양태에서는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 식에서, R'은 수소이고 Rop는 선택적 치환기에 대하여 다른 곳에서 기술된 분류로부터 선택되고, 일부 양태에서는 C1-C12 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다. EWG는 또한 그것의 치환기와 특정 전자 결핍 헤테로아릴 기 (예를 들어, 피리딘)에 따라 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐) 또는 헤테로아릴일 수 있다. 따라서, 일부 양태에서는, "전자 끄는 기"는 전자 끄는 치환기로 추가로 치환된 전자-결핍 C5-C24 헤테로아릴 및 C6-C24 아릴을 더 포함한다. 더 전형적으로, 전자 끄는 기는 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, 및 -X로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 식에서 X는 이며, 전형적으로 -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 그것의 치환기에 따라, 치환된 알킬 모이어티는 또한 전자 끄는 기일 수도 있으며 따라서 이러한 경우에는 상기 용어에 포함될 것이다.
용어로서 "전자 주는 기(Electron-donating group)"는 본원에서 어느 것이 더 지배적이든 유도에 의해 및/또는 공명을 통해 (즉, 작용기 또는 원자는 유도에 의해 전자를 끌어올 수도 있지만 전체적으로 공명에 의해 전자를 줄 수도 있다) 결합되는 원자의 전자 밀도를 증가시키고, 양이온 또는 전자-부족 시스템을 안정화시키는 경향이 있는 작용기 또는 전기 양성 원자를 지칭하는데 사용된다. 전자-공여 효과는 전형적으로 공명을 통해 전자-공여 기 (EDG)에 의해 전자가 풍부해진 결합된 원자에 부착된 다른 원자에 전달되며, 따라서 더 많은 원거리 반응 중심의 반응성에 영향을 미친다. 전형적으로, 전자-공여 기는 -OH, -OR', -NH2, -NHR', 및 N(R')2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 각각의 R'은 독립적으로 C1-C12 알킬, 전형적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 그것들의 치환기에 따라, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, 또는 불포화된 C1-C12 알킬 모이어티가 또한 전자-공여 기일 수 있고 일부 양태에서 이러한 모이어티는 전자-공여 기에 대한 용어에 포함된다.
본원에서 사용된 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 명시된 세그먼트, 단편, 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때때로 분자, 화합물 또는 화학식에 내장되거나 부가된 화학적 실체물 (즉, 치환기 또는 가변 기)로 표시된다.
달리 지시되지 않는 한, 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 본원에서 기술된 임의의 치환기 또는 모이어티에 대하여, 지정된 범위는 임의의 개개의 숫자의 탄소 원자가 기술된다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬" 또는 "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐"에 대한 지시대상은 구체적으로 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 알킬 모이어티가 존재하거나, 또는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 알케닐 모이어티가 존재한다는 것을 의미한다. 이러한 모든 수명칭은 분명히 개개의 탄소 원자단(atom group) 모두를 개시하는 것으로 의도되며; 따라서 "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬"은 치환되든 치환되지 않든 메틸, 에틸, 3-탄소 알킬, 및 4-탄소 알킬을 포함하며, 모든 위치 관련 이성질체를 포함한다. 따라서, 알킬 모이어티가 치환될 때, 수명칭은 비치환된 염기성 모이어티를 말하며 상기 염기성 모이어티에 대한 치환기에 존재할 수 있는 탄소 원자를 포함하려는 것은 아니다. 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 확인되는 본원에서 정의된 에스터, 카보네이트, 카르바메이트, 및 요소에 대하여, 지정된 범위는 각각의 작용기의 카르보닐 탄소를 포함한다. 따라서, C1 에스터는 포르메이트 에스터를 지칭하고 C2 에스터는 아세테이트 에스터를 지칭한다.
본원에서 기술된 유기 치환기, 모이어티, 및 기, 및 본원에서 기술된 임의의 다른 모이어티는 보통 이러한 불안정한 모이어티가 본원에서 기술된 사용 중 하나 이상에 대해 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 과도성 생성물(transient species)인 경우를 제외하고 불안정한 모이어티를 배제할 것이다. 본원에서 제공된 정의의 운용에 의해 5가 탄소를 가진 것들을 발생시키는 치환기, 모이어티 또는 기가 구체적으로 배제된다.
본원에서 사용된 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 메틸 또는 그 중 하나가 1가인 인접한 탄소 원자의 컬렉션을 지칭하며, 탄소 원자 중 하나 이상이 포화되고 (즉, 하나 이상의 sp3 탄소로 구성되고) 정상, 2차, 3차 또는 환형 배열로, 즉, 선형, 분지형, 환형 배열로 또는 이것들의 일부 조합으로 함께 공유 결합된다. 일부 양태에서, 인접한 포화된 탄소 원자가 환형 배열일 때, 이러한 알킬 모이어티는 본원에서 정의된 바와 같이 카르보사이클릴이라고 불린다.
알킬 치환기로서 알킬 모이어티 또는 기를 언급할 때, 마쿠쉬(Markush) 구조 또는 이와 관련된 또 다른 유기 모이어티에 대한 상기 알킬 치환기는 알킬 치환기의 sp3 탄소를 통해 상기 구조 또는 모이어티에 공유 결합에 의해 부착된 인접한 탄소 원자의 사슬 또는 메틸이다. 그러므로, 알킬 치환기는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 포화된 모이어티를 함유하고 또한 하나 이상의 불포화된 모이어티 또는 기를 함유할 수 있다. 따라서, 알킬 치환기는 불포화된 알킬 치환기를 정의하기 위해 한 개, 두 개, 세 개 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 본원에서 기술된 바와 같이 선택적 치환기를 포함하는 다른 모이어티에 의해 치환될 수 있다 (즉, 선택적으로 치환됨). 포화된, 비치환된 알킬 치환기는 포화된 탄소 원자 (즉, sp3 탄소)를 함유하지만 sp2 또는 sp 탄소 원자를 함유하지 않는다. 불포화된 알킬 치환기는 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티에 대한 부착 부위에 대하여 1가인 적어도 한 개의 포화된 탄소 원자 및 서로 컨쥬게이션된 적어도 두 개의 sp2 또는 sp 탄소 원자를 함유한다.
문맥상 달리 표시되거나 암시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화된 비-환형 탄화수소 라디칼을 나타낼 것이며, 탄화수소 라디칼은 메틸이거나 표시된 개수의 공유 결합된 포화된 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1개의 포화된 탄소 원자 (즉, 메틸임) 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 인접한, 비-환형 포화된 탄소 원자를 함유하는 포화된 알킬 모이어티 또는 기를 의미하고 "C1-C8 알킬"은 1개의 포화된 탄소 원자 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 인접한 포화된 비-환형 탄소 원자를 가진 포화된 알킬 모이어티 또는 기를 지칭한다. 알킬 모이어티 또는 기에서 포화된 탄소 원자의 수는 다를 수 있으며 전형적으로는 1 내지 50, 1 내지 30 또는 1 내지 20, 또는 1 내지 12개이고, 더 전형적으로는 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개이다. 일부 양태에서, 알킬은 포화된 C1-C12 또는 C1-C8 알킬 모이어티를 지칭하며 더 전형적으로는 포화된 C1-C6 또는 C1-C4 알킬 모이어티이며 후자는 때때로 저급 알킬이라고 불린다. 탄소 원자의 수가 표시되어 있지 않을 때, 알킬 모이어티, 기 또는 치환기는 1 내지 8개의 포화된 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서 알킬 모이어티, 기 또는 치환기는 치환되지 않는다. 알킬 치환기가 불포화될 때 이러한 모이어티는 전형적으로 불포화된 C3-C12 알킬 또는 C3-C8 모이어티, 더 전형적으로는 불포화된 C3-C6 알킬 모이어티이다. 문맥상 표시되지 않거나 달리 요구되지 않는 한 "C1-C12 알킬", "C1-C8 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"과 같은 용어는 포화된 C1-C12 알킬, C1-C8 알킬 또는 C1-C6 알킬 및 불포화된 C3-C12 알킬, C3-C8 알킬 또는 C3-C6 알킬을 포함한다.
일부 양태에서 알킬 치환기, 모이어티 또는 기가 명시될 때, 종은 모체 알케인 (즉, 1가임)으로부터 수소 원자를 제거하는 것으로부터 유래된 것이며 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 2-프로필 (이소-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소아밀, 및 sec-아밀에 의해 예시되고 다른 양태에서 알킬 치환기, 모이어티 또는 기는 다른 선형 및 분지형 사슬 알킬 모이어티이거나 이것에 의해 추가적으로 예시된다.
"알킬렌"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 치환된 또는 비치환된, 포화된 분지형 또는 직선형 사슬 탄화수소 쌍라디칼(diradical)을 지칭하며, 언급된 수의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자 중 하나 이상이 포화되고 (즉, 하나 이상의 sp3 탄소로 구성됨), 모체 알케인의 동일한 또는 두 개의 상이한 포화된 (즉, sp3) 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 두 개의 라디칼 중심을 갖는다 (즉, 2가임). 일부 양태에서 알킬렌 모이어티는 본원에서 기술된 바와 같이 알킬 라디칼이며 수소 원자는 다른 포화된 탄소 또는 알킬 라디칼의 라디칼 탄소로부터 제거되어 쌍라디칼을 형성한다. 다른 양태에서, 알킬렌 모이어티는 모체 알킬 모이어티의 포화된 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것으로부터 유래된 2가 모이어티이거나 이것에 추가로 포함되고, 제한되는 것이 아니라, 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 및 유사 쌍라디칼에 의해 예시된다. 전형적으로, 알킬렌은 단지 sp3 탄소만을 함유하는 (즉, 라디칼 탄소 원자에도 완전히 포화됨) 분지형 또는 직선형 사슬 탄화수소이며 일부 양태에서는 치환되지 않는다.
"카르보사이클릴"은 본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 단환형, 이환형, 또는 삼환형 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 고리 시스템을 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이고 환형 고리 시스템의 각각의 고리에서 이들 탄소 원자 중 하나 이상이 포화된다 (즉, 하나 이상의 sp3 탄소로 구성됨). 따라서, 카르보사이클릴은 포화된 탄소의 환형 배열이지만 불포화된 탄소 원자(들)을 함유할 수도 있으며 그러므로 그 탄소환식 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수도 있지만 완전히 불포화된 것은 아니며 일부 양태에서는 방향족 고리 시스템과 융합되며, 탄소환식 및 방향족 고리 시스템에 대한 융합점은 이들 고리 시스템 각각의 인접한 탄소에 있다.
카르보사이클릴이 마쿠쉬 기 (즉, 치환기)로 사용될 때 카르보사이클릴은 마쿠쉬 화학식 또는 카르보사이클릴 모이어티의 탄소환식 고리 시스템에 수반된 탄소 원자를 통해 회합된 또 다른 유기 모이어티에 부착되며 단 탄소 원자는 방향족이 아니다. 카르보사이클릴 치환기를 포함한 알켄 모이어티의 불포화된 탄소가 존재하여 회합되는 마쿠쉬 화학식에 부착될 때 상기 카르보사이클릴은 때때로 사이클로알케닐 치환기라고 불린다. 카르보사이클릴 모이어티 기 또는 치환기에서 탄소 원자의 수는 그 탄소환식 고리 시스템의 골격 원자의 총 수로 정의된다. 그 수는 다를 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 전형적으로 3 내지 50, 3 내지 30, 3 내지 20 또는 3 내지 12개, 및 더 전형적으로는 3 내지 8 또는 3 내지 6개의 골격 탄소 원자의 범위에 있으며, 예를 들어, C3-C8 카르보사이클릴은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소환식 탄소 원자를 함유하는 카르보사이클릴 치환기, 모이어티 또는 기를 의미하고 C3-C6 카르보사이클릴은 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소환식 탄소 원자를 함유하는 카르보사이클릴 치환기, 모이어티 또는 기를 의미한다. 일부 양태에서 카르보사이클릴은 치환되지 않고 다른 양태에서는 모체 사이클로알케인 또는 사이클로알켄의 골격 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유래된다. 대표적인 C3-C8 카르보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
그러므로, 카르보사이클릴 치환기, 모이어티 또는 기는 전형적으로 그것의 탄소환식 고리 시스템에서 3, 4, 5, 6, 7, 8개의 탄소 원자를 갖고 외환형 또는 내환형 이중 결합 또는 내환형 삼중 결합 또는 둘 다의 조합을 함유할 수 있으며 내환형 이중 결합 또는 삼중 결합, 또는 둘 다의 조합은 4n + 2 전자의 환형 컨쥬게이션된 시스템을 형성하지 않는다. 이환형 고리 시스템은 한 개 (즉, 스피로 고리 시스템임) 또는 두 개의 탄소 원자를 공유할 수 있고 삼환형 고리 시스템은 총 2, 3, 또는 4개, 전형적으로는 2 또는 3개의 탄소 원자를 공유할 수 있다. 따라서, 달리 명시되면, 카르보사이클릴은 전형적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 및 알킬아릴에 대하여 본원에서 기술된 모이어티로 치환될 수 있는 (즉, 선택적으로 치환되는) C3-C8 카르보사이클릴이고 일부 양태에서는 치환되지 않는다. 다른 양태에서, C3-C8 사이클로알킬 모이어티, 기 또는 치환기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그 환형 고리 시스템에서 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 다른 환형 모이어티에 포함되거나 추가로 포함된다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않을 때, 카르보사이클릴 모이어티, 기 또는 치환기는 그 탄소환식 고리 시스템에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
"카르보사이클로"는, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 카르보사이클릴을 지칭하고 그 사이클로알킬 고리 시스템의 또 다른 수소 원자가 제거되고 (즉, 2가임) 전형적으로 C3-C20 또는 C3-C12 카르보사이클로이고, 더 전형적으로는 C3-C8 또는 C3-C6 카르보사이클로이며 일부 양태에서는 치환되지 않는다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않을 때, 카르보사이클로모이어티, 기 또는 치환기는 그 탄소환식 고리 시스템에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서 카르보사이클로모이어티는 본원에서 기술된 바와 같이 카르보사이클릴 라디칼이며 여기서 수소 원자가 스피로 고리 시스템을 제공하는 골격 라디칼의 또 다른 골격 탄소 또는 동일한 라디칼 sp3 탄소 원자로부터 제거되어 쌍라디칼을 형성한다. 다른 양태에서, 카르보사이클로는 모체 사이클로알케인으로부터 두 개의 수소 원자를 제거하는 것으로부터, 또는 모체 사이클로알켄으로부터 유래된 2가 모이어티이거나 이것에 추가로 포함되고, 제한되는 것은 아니지만, C3-C8 카르보사이클로 사이클로펜타디에닐 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐 및 사이클로옥타디에닐에 의해 예시된다.
용어로서 "알케닐"은 본원에서, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합 작용기 (예를 들어, -CH=CH- 모이어티) 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 또는 그 이상, 전형적으로는 1, 2, 또는 3개의 이러한 작용기, 더 전형적으로는 하나의 이러한 작용기를 포함하는 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 지칭하고, 일부 양태에서 알케닐 치환기, 모이어티 또는 기가 비닐 모이어티 (예를 들어, -CH=CH2 모이어티)가 아닌 한 페닐, 또는 결합된 정상, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환형 또는 이것들의 임의의 조합과 같은 아릴 모이어티 또는 기로 치환될 수 있다 (즉, 선택적으로 치환됨). 다수의 이중 결합을 가진 알케닐 모이어티, 기 또는 치환기는 하나 이상의 개재 포화된 탄소 원자 또는 이것들의 조합과 인접하게 (즉, 1,3-부타디에닐 모이어티) 또는 비인접하게 배열된 이중 결합을 가질 수 있으며, 단 이중 결합의 환형, 인접한 배열은 4n + 2 전자의 환형 컨쥬게이션된 시스템을 형성하지 않는다 (즉, 방향족이 아니다).
알케닐 모이어티, 기 또는 치환기는 탄소 원자가 이중으로 결합되는 적어도 하나의 sp2 탄소 원자, 또는 서로 컨쥬게이션된 적어도 두 개의 sp2 탄소 원자를 함유하며, 여기서 sp2 탄소 원자 중 하나는 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 유기 모이어티에 개별적으로 결합된다. 전형적으로, 알케닐이 마쿠쉬 그룹에 사용될 때 (즉, 치환기임) 알케닐은 알켄 작용기 중 하나의 이중-결합된 탄소 (즉, sp2 탄소)를 통해 마쿠쉬 화학식 또는 이와 관련된 또 다른 유기 모이어티에 개별적으로 결합된다. 일부 양태에서 알케닐 모이어티, 기 또는 치환기가 명시될 때, 포함된 종이 명시되고, 포함된 종은 하나 이상의 엔도(endo) 이중 결합 및 모체 알켄 화합물의 sp2 탄소로부터 수소 원자의 제거로부터 유래된 1가 모이어티를 가진 본원에서 기술된 선택적으로 치환된 알킬 또는 카르보사이클릴, 기 모이어티 또는 치환기 중 어느 것도 될 수 있다. 이러한 1가 모이어티는, 제한되는 것이 아니라, 비닐 (-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 및 사이클로헥세닐에 의해 예시된다. 일부 양태에서 용어 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합 작용기를 함유하는 상기 및/또는 다른 선형, 환형 및 분지형 사슬의 모든 탄소-함유 모이어티를 포함한다. 알케닐 치환기에서 탄소 원자의 수는 알케닐 치환기로 정의되는 알켄 작용기의 sp2 탄소 원자의 수 및 이들 sp2 탄소 각각에 부가된 인접한 비-방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의되며, 알케닐 모이어티가 가변 기인 다른 모이어티 또는 마쿠쉬 구조의 임의의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 상기 수는 이중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조에 이중으로 결합될 때 (예를 들어, =CH2), 1 내지 50개, 예를 들어, 1 내지 50, 예를 들어, 전형적으로 1 내지 30, 1 내지 20, 또는 1 내지 12개, 더 전형적으로는, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 범위에서 다를 수 있거나, 또는 이중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조에 개별적으로 결합될 때 (예를 들어, -CH=CH2), 2 내지 50개, 전형적으로 2 내지 30, 2 내지 20, 또는 2 내지 12개, 더 전형적으로 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 범위에서 다를 수 있다. 예를 들어, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알케닐은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하며 여기서 적어도 두 개가 1가인 이들 탄소 원자 중 하나와 서로 컨쥬게이션된 sp2 탄소 원자이고, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하며 여기서 적어도 두 개가 1가인 이들 탄소 원자 중 하나와 서로 컨쥬게이션된 sp2 탄소이다. 일부 양태에서, 알케닐 치환기 또는 기는 1가인 이들 탄소 원자와 서로 컨쥬게이션된 두 개의 sp2 탄소를 갖는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 모이어티이고, 다른 양태에서 상기 알케닐 모이어티는 치환되지 않는다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않을 때, 알케닐 모이어티, 기 또는 치환기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 "알케닐렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 알케닐에 대하여 앞서 기술된 바와 같이 언급된 수의 탄소 원자의 하나 이상의 이중 결합 모이어티를 포함하고 모체 알켄에서 알켄 작용기의 동일한 또는 두 개의 상이한 sp2 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 두 개의 라디칼 중심을 갖는 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 말한다. 일부 양태에서 알케닐렌 모이어티는 본원에서 기술된 바와 같이 알케닐 라디칼의 것이며 여기서 수소 원자는 알케닐 라디칼의 이중 결합 작용기의 동일한 또는 상이한 sp2 탄소 원자로부터, 또는 상이한 이중 결합된 모이어티의 sp2 탄소로부터 제거되어 쌍라디칼을 제공한다. 전형적으로, 알케닐렌 모이어티는 -C=C- 또는 -C=C-X1-C=C-의 구조를 함유하는 쌍라디칼을 포함하며 상기 식에서 X1은 없거나 본원에서 정의된 선택적으로 치환된 포화된 알킬렌이며, 이것은 전형적으로 C1-C6 알킬렌이며, 더 전형적으로는 비치환된 것이다. 알케닐렌 모이어티에서 탄소 원자의 수는 알케닐렌 모이어티로 정의되는 그 알켄 작용기(들)의 sp2 탄소 원자의 수 및 각각의 sp2 탄소의 부가된 인접한 비-방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의되며 알케닐 모이어티가 가변 기로 제공되는 다른 모이어티 또는 마쿠쉬 구조의 임의의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 상기 수는 다를 수 있으며 달리 명시되지 않는 한 2 내지 50개, 전형적으로 2 내지 30, 2 내지 20, 또는 2 내지 12개, 더 전형적으로 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 범위에 있다. 예를 들어, C2-C8 알케닐렌 또는 C2-C8 알케닐렌은 적어도 두 개가 서로 컨쥬게이션된 sp2 탄소인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐렌 모이어티를 의미하고 C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알케닐렌은 적어도 두 개가 서로 컨쥬게이션된 sp2 탄소인 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미한다. 전형적으로, 알케닐렌 치환기는 서로 컨쥬게이션된 두 개의 sp2 탄소를 가진 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐렌이며, 일부 양태에서는 치환되지 않는다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않을 때, 알케닐렌 모이어티, 기 또는 치환기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어로서 "알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 하나 이상의 삼중 결합 작용기 (예를 들어, -C≡C- 모이어티) 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 또는 그 이상, 전형적으로 1, 2, 또는 3개의 이러한 작용기, 더 전형적으로 하나의 이러한 작용기를 포함하는 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 지칭하고, 일부 양태에서는 아릴 모이어티, 예컨대 페닐로, 또는 알키닐 치환기, 모이어티 또는 기가 -C≡CH가 아닌 한, 알케닐 모이어티 또는 결합된 정상, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환형 또는 이것들의 임의의 조합에 의해 치환될 수 있다 (즉, 선택적으로 치환됨). 다수의 삼중 결합을 가진 알키닐 모이어티 기 또는 치환기는 하나 이상의 개재 포화된 또는 불포화된 탄소 원자 또는 이것들의 조합과 인접하게 또는 비-인접하게 배열된 삼중 결합을 가질 수 있으며, 단 삼중 결합의 환형, 인접한 배열은 4n + 2 전자의 환형 컨쥬게이션된 시스템을 형성하지 않는다 (즉, 방향족이 아님).
알키닐 모이어티, 기 또는 치환기는 탄소 원자가 서로 컨쥬게이션되고 sp 탄소 원자 중 하나가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 또 다른 유기 모이어티에 개별적으로 결합된 적어도 두 개의 sp 탄소 원자를 함유한다. 알키닐이 마쿠쉬 그룹에서 사용될 때 (즉, 치환기임) 알키닐은 마쿠쉬 화학식 또는 이와 관련된 또 다른 유기 모이어티에 알카인 작용기 중 하나의 삼중 결합된 탄소 (즉, sp 탄소)를 통해 개별적으로 결합된다. 일부 양태에서 알키닐 모이어티, 기 또는 치환기가 명시될 때, 포함된 종은 말단 알카인 작용기를 가진, 본원에서 기술된 선택적으로 치환된 알킬 모이어티 또는 치환기 중 어느 하나, 또는 하나 이상의 엔도 삼중 결합 및 모체 알카인 화합물의 sp 탄소로부터 수소 원자의 제거로부터 유래된 1가 모이어티를 가진 본원에서 기술된 카르보사이클릴 모이어티 중 어느 하나이다. 이러한 선택적으로 치환된 1가 모이어티는 제한되는 것이 아니지만, -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-Ph 및 -C≡C-Cl에 의해 예시된다.
알키닐 치환기에서 탄소 원자의 수는 알키닐 치환기로 정의되는 알카인 작용기의 sp 탄소 원자의 수 및 이들 sp 탄소 원자 각각에 부가된 인접한 비-방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의되며 알케닐 모이어티가 가변 기인 다른 모이어티 또는 마쿠쉬 구조의 임의의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 상기 수는 삼중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조에 개별적으로 결합될 때 (예를 들어, -CH≡CH) 2 내지 50, 전형적으로 2 내지 30, 2 내지 20, 또는 2 내지 12개, 더 전형적으로 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 범위에서 다를 수 있다. 예를 들어, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알키닐은 적어도 두 개가 1가인 이들 탄소 원자 중 하나와 서로 컨쥬게이션된 sp 탄소 원자인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 모이어티를 의미하고 C2-C6 알키닐 또는 C2-C6 알키닐은 적어도 두 개가 1가인 이들 탄소 원자 중 하나와 서로 컨쥬게이션된 sp 탄소 원자인 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 모이어티를 의미한다. 일부 양태에서, 알키닐 치환기 또는 기는 1가인 이들 탄소 원자 중 하나와 서로 컨쥬게이션된 두 개의 sp 탄소를 가진 C2-C6 또는 C2-C4 알키닐 모이어티이고, 다른 양태에서 상기 알키닐 모이어티는 치환되지 않는다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않을 때, 알키닐 모이어티, 기 또는 치환기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어로서 "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 1, 2, 3, 또는 4 내지 6개의 방향족 고리, 전형적으로 1 내지 3 방향족 고리, 더 전형적으로 1 또는 2 방향족 고리를 포함하는 고리 헤테로원자가 없는 방향족 또는 융합된 방향족 고리 시스템을 가진 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 지칭하며, 고리는 4n + 2 전자 (휘켈 규칙(Huckel rule)), 전형적으로 6, 10, 또는 14개의 전자의 환형 컨쥬게이션된 시스템에 참여하는 탄소 원자로만 구성되고, 이것들 중 일부는 헤테로원자와의 외환식 컨쥬게이션 (교차-컨쥬게이션됨, 예를 들어, 퀴논)에 추가적으로 참여할 수 있다. 아릴 치환기, 모이어티 또는 기는 C6-C24 아릴을 포함하도록 전형적으로 6개, 8개, 10개, 또는 그 이상의 방향족 탄소 원자, 최대 24개의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 치환기, 모이어티 또는 기는 선택적으로 치환되고 일부 양태에서는 치환되지 않거나 또는 선택적 치환기에 대하여 본원에서 정의된 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 예시의 아릴은 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프탈레닐 및 페난트릴이다. 중성 아릴 모이어티의 방향족성이 짝수의 전자를 필요로 하기 때문에, 상기 모이어티에 대하여 주어진 범위는 홀수의 방향족 탄소를 가진 종을 포함하지 않을 것으로 이해될 것이다. 아릴이 마쿠쉬 기 (즉, 치환기)로 사용될 때 아릴은 아릴 기의 방향족 탄소를 통해 마쿠쉬 화학식 또는 이와 관련된 또 다른 유기 모이어티에 부착된다.
그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용된 "아릴렌"은 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 모든 골격 원자가 또 다른 모이어티 내에서 두 개의 공유 결합을 형성하는 (즉, 2가임) 방향족 탄소 원자인 방향족 쌍라디칼 모이어티이며, 이것은 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para) 구성형태로 되어 있을 수 있다. 아릴렌은 본원에서 정의된 모체 아릴 모이어티, 기 또는 치환기의 골격 방향족 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 2가 종을 포함한다. 예시의 아릴렌은 다음 구조로 나타난 바와 같이 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔, 및 페닐-1,4-엔이지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
용어로서 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 알킬 모이어티에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, 즉, (아릴)-알킬-을 지칭하며, 알킬 및 아릴 기는 상기 기술된 바와 같다. 전형적으로 아릴알킬은 (C6-C24 아릴)-C1-C12 알킬 모이어티, 기 또는 치환기이고, 헤테로아릴알킬은 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12 알킬 모이어티, 기 또는 치환기이다. (헤테로)아릴알킬이 마쿠쉬 기 (즉, 치환기)로 사용될 때 (헤테로)아릴알킬의 알킬 모이어티는 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 그와 관련된 마쿠쉬 화학식에 부착된다. 일부 양태에서 아릴알킬은 (C6-C10 아릴)-C1-C12 알킬, 더 전형적으로 (C6-C10 아릴)-C1-C6이며, 제한되는 것이 아니라, C6H5-CH2-, C6H5-CH(CH3)CH2- 및 C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-에 의해 예시된다.
용어로서 "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합된 알킬 모이어티, 즉, -(헤테로)아릴-알킬을 지칭하며, (헤테로)아릴 및 알킬 기는 상기 기술된 바와 같다. 전형적으로, 알킬아릴은 (C1-C12 알킬)-C6-C24 아릴- 모이어티, 기 또는 치환기이고, 알킬헤테로아릴은 (C1-C12 알킬)-C5-C24 헤테로아릴- 모이어티, 기 또는 치환기이다. 알킬(헤테로)아릴이 마쿠쉬 기 (즉, 치환기)로 사용될 때 알킬(헤테로)아릴의 (헤테로)아릴 모이어티는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 방향족 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 그와 관련된 마쿠쉬 화학식에 부착된다. 일부 양태에서, 알킬아릴은 (C1-C12 알킬)-C6-C10 아릴- 또는 (C1-C6 알킬)-C6-C10 아릴-이며, 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, -C6H4-CH3 또는 -C6H4-CH2CH(CH3)2에 의해 예시된다.
용어로서 "헤테로사이클릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 탄소환식 고리 시스템 내에 부착된 수소 원자를 가진 골격 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이, 허용되면 선택적으로 치환되는, 제한 없이 N/NH, O, S, Se, B, Si, 및 P를 포함하는, 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 카르보사이클릴을 지칭하며, 둘 이상의 헤테로원자는 동일한 고리 시스템 내에서 서로 인접할 수 있거나 하나 이상의 탄소 원자에 의해, 전형적으로 1 내지 3개의 원자에 의해 분리될 수 있다. 상기 헤테로원자는 전형적으로 N/NH, O, 및 S이다. 헤테로사이클릴은 전형적으로 헤테로환형 고리 시스템에서 총 한 개 내지 열 개의 헤테로원자를 함유하며 단 헤테로환형 고리 시스템에서 임의의 하나의 고리의 골격 원자 전부가 헤테로원자가 아니고, 허용되면 선택적으로 치환되는, 고리(들) 내 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 임의의 한 개의 고리는 두 개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 예시의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 통틀어 헤테로사이클이라고 불리며, Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 특히 5566-5573)에서 제공된다.
헤테로사이클릴이 마쿠쉬 기 (즉, 치환기)로 사용될 때, 헤테로사이클릴의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환형 고리는 헤테로환형 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 모이어티에 부착되며, 이러한 부착은 상기 탄소 원자 또는 헤테로원자의 불안정한 또는 허용되지 않는 공식 산화 상태를 초래하지 않는다. 상기 맥락에서 헤테로사이클릴은 1가 모이어티이며, 여기서 헤테로사이클릴로 정의되는 헤테로환형 고리 시스템의 헤테로환형 고리는 비-방향족이지만, 탄소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있고 페닐- (즉, 벤조) 융합된 헤테로환형 모이어티를 포함한다.
전형적으로, 헤테로사이클릴은 C3-C20 카르보사이클릴이며 그 사이클로알킬 고리 시스템의 1, 2 또는 3개의 탄소는 부착된 수소와 함께 선택적으로 치환된 N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되며 따라서 C3-C20 헤테로사이클릴, 더 전형적으로 C3-C12 헤테로사이클릴, 또는 C5-C12, C3-C6, 또는 C5-C6 헤테로사이클릴인데 여기서 첨자는 헤테로사이클릴의 헤테로환형 고리 시스템의 골격 원자 (그것의 탄소 원자 및 헤테로원자 포함)의 총 수를 나타낸다. 일부 양태에서 헤테로사이클릴은 상기 헤테로원자 중 적어도 하나가 환형 고리 시스템에 존재하면 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 또는 0 내지 1개의 S 원자 또는 이것들의 일부 조합을 함유하며, 이것은, 제한되는 것은 아니지만, -N(=O), -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-에 의해 예시되는 산화된 헤테로원자를 함유하기 위해, 피롤리딘-2-온에서와 같이 탄소 원자에서 옥소 (=O) 모이어티로, 또는 헤테로원자에서 한 개 또는 두 개의 옥소 모이어티로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어로서 "헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 본원에서 정의된 아릴 모이어티, 기 또는 치환기를 지칭하며 여기서 아릴의 방향족 고리 시스템의 전부는 아니지만 하나 이상의 방향족 탄소는 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로아릴은 전형적으로 헤테로아릴 고리 시스템의 고리(들)에서 총 한 개 내지 네 개의 헤테로원자를 함유하며, 단 헤테로아릴에서 임의의 하나의 고리 시스템의 골격 원자 중 전부가 허용되면 선택적으로 치환되는 헤테로원자는 아니고, 0 내지 3개의 N 원자, 1 내지 3개의 N 원자, 또는 0 내지 3개의 N 원자, 전형적으로 0 내지 1개의 O 원자 및/또는 0 내지 1개의 S 원자를 가지며, 단 적어도 하나의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로아릴은 단환형, 이환형 또는 다환형일 수 있다. 단환형 헤테로아릴은 전형적으로 C5-C24 헤테로아릴, 더 전형적으로 C5-C12 또는 C5-C6 헤테로아릴이며, 여기서 첨자는 헤테로아릴의 방향족 고리 시스템(들)의 골격 원자 (그것의 탄소 원자 및 헤테로원자 포함)의 총 수를 나타낸다. 일부 양태에서 헤테로아릴은 아릴 모이어티이며, 방향족 고리(들)의 탄소 원자 중 1, 2, 또는 3개 및 모체 아릴 모이어티의 부착된 수소 원자가, N/NH, O 및 S를 포함하여, 허용되면 선택적으로 치환되는 헤테로원자로 대체되며, 단 아릴 모이어티에서 임의의 하나의 방향족 고리 시스템의 골격 원자 전부는 방향족 질소 헤테로원자가 선택적으로 치환되도록 헤테로원자로 대체되지 않고, 더 전형적으로 산소 (-O-), 황 (-S-), 질소 (=N-) 또는 -NR-로 대체되지 않으며, R은 -H, 질소 보호기 또는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬이거나 또는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 C5-C24 헤테로아릴이어서 바이아릴을 형성한다. 다른 양태에서 방향족 고리(들)의 탄소 원자 중 1, 2, 또는 3개 및 모체 아릴 모이어티의 부착된 수소 원자는 환형 컨쥬게이션된 시스템을 보유하는 방식으로 또 다른 유기 모이어티로 치환된 질소로 대체된다. 일부 양태에서, 질소, 황 또는 산소 헤테로원자는 고리 시스템 내에서 인접한 원자와의 파이(pi)-결합을 통해 또는 헤테로원자 상의 긴 전자쌍을 통해 컨쥬게이션된 시스템에 참여한다. 다른 양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같이 고리 시스템이 방향족화된 헤테로사이클릴의 구조를 갖는다.
전형적으로, 헤테로아릴은 단환형이며, 일부 양태에서 이것은 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 시스템을 갖는다. 5원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 방향족 탄소 원자 및 그것의 헤테로방향족 고리 시스템 내에서 필요한 수의 방향족 헤테로원자를 함유하는 단환형 C5-헤테로아릴이다. 6원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 방향족 탄소 원자 및 그것의 헤테로방향족 고리 시스템 내에서 필요한 수의 방향족 헤테로원자를 함유하는 단환형 C6 헤테로아릴이다. 5원 헤테로아릴은 네 개, 세 개, 두 개, 또는 한 개의 방향족 헤테로원자(들)를 갖고, 6원 헤테로아릴은 다섯 개, 네 개, 세 개, 두 개, 또는 한 개의 방향족 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로아릴을 포함한다. C5-헤테로아릴은 골격 방향족 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하거나 또는 골격 방향족 헤테로원자로부터, 허용되는 경우, 일부 양태에서 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 모체 방향족 헤테로환 화합물로부터 전자 또는 수소 원자를 제거하는 것으로부터 유래된 1가 모이어티이이다. 6원 C6 헤테로아릴은 방향족 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하거나 또는 방향족 헤테로원자로부터, 허용되는 경우, 일부 양태에서 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 트리아진으로 이루어진 군으로부터 선택된 모체 방향족 헤테로환 화합물로부터 전자 또는 수소 원자를 제거하는 것으로부터 유래된 1가 모이어티이다.
용어로서 "5원 질소-함유 헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되고, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 1가이고 골격 방향족 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5원 헤테로방향족 고리를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 일부 양태에서 5원 질소-함유 헤테로아릴은 단환형 헤테로아릴이고 다른 양태에서, 허용되면 선택적으로 치환된, N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한다. 제한 없이 단환형인 예시의 5원 질소-함유 헤테로아릴은 티아졸, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 및 트리아졸이다.
일부 양태에서 1가 5원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 아릴 고리 시스템, 또는, 허용되면 선택적으로 치환된, N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리 시스템에 융합되어 1가 5원 헤테로방향족 고리가 5원 질소-함유 헤테로아릴의 일부인 6,5-융합된 고리 시스템을 형성한다.
용어로서 "6원 질소-함유 헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되고, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 1가이고 골격 방향족 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 6원 헤테로방향족 고리를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 일부 양태에서 6원 질소-함유 헤테로아릴은 단환형 헤테로아릴이고 다른 양태에서는, 허용되면 선택적으로 치환된, N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한다. 제한 없이 예시의 6원 질소-함유 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘 및 피라진이다.
일부 양태에서 1가 6원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 아릴 고리 시스템, 또는, 허용되면 선택적으로 치환되는 N/NH, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리 시스템에 융합되어 1가 6원 헤테로방향족 고리 시스템이 6원 질소-함유 헤테로아릴의 일부인 6,5- 또는 6,6-융합된 고리 시스템을 형성한다.
용어로서 "헤테로사이클로"는 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되고, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 상기 정의된 헤테로사이클릴 모이어티, 기 또는 치환기를 지칭하며, 허용되면, 상이한 탄소 원자로부터 수소 원자 또는 전자가 또는 존재하면, 골격 질소 원자로부터 전자 또는 수소 원자가 제거되어 2가 모이어티를 제공한다.
용어로서 "헤테로아릴렌"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서 본원에서 사용되고, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 또 다른 모이어티 내에서 두 개의 공유 결합 (즉, 2가임)을 형성하는 헤테로방향족 쌍라디칼 모이어티를 지칭하며, 이것은 오르쏘, 메타, 또는 파라 구성형태로 되어 있을 수 있다. 헤테로아릴렌은 골격 방향족 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거 또는 골격 헤테로원자로부터, 허용되면, 본원에서 정의된 모체 헤테로아릴 모이어티, 기 또는 치환기로부터 수소 원자 또는 전자의 제거에 의해 2가 종을 포함한다. 헤테로아릴렌은 헤테로원자(들)가 상기 정의된 모체 아릴렌의 전부는 아니지만 하나 이상의 방향족 탄소 원자를 대체하고 상이한 방향족 탄소 원자로부터 수소 원자 또는 존재하면 상이한 골격 방향족 질소 원자로부터 수소 원자 또는 전자가 제거되어 2가 모이어티를 제공하는 것들을 더 포함한다. "5원 질소-함유 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 방향족 질소 원자를 가진 헤테로방향족 고리 시스템을 함유하는 헤테로아릴렌이고 2가이며 상기 기술된 5원 질소-함유 헤테로아릴과 구조적으로 유사하게 관련이 있다. 유사하게, "6원 질소-함유 헤테로아릴렌은 2가이고 상기 기술된 6원 질소 헤테로아릴과 구조적으로 유사하게 관련이 있다.
"헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여 본원에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 완전히 포화되거나 1 내지 3도의 불포화를 함유하고 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자, 전형적으로 1 내지 5개의 헤테로원자, 더 전형적으로는 옥소 (=O)를 포함하여, 허용되면 선택적으로 치환되는 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로원자로 이루어지며, 이로 인해 각각의 질소 및 황 원자는 독립적으로 선택적으로 N-옥시드, 설폭시드 또는 설폰으로 산화되고, 존재하면 질소 원자 중 하나가 선택적으로 차화된(quaternized), 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소를 지칭한다. 헤테로원자(들) O, N, S, 및/또는 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬의 선택적으로 치환된 알킬 기의 말단 위치에 존재할 수도 있다. 일부 양태에서, 헤테로알킬은 완전히 포화되거나 1도의 불포화를 함유하고 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어지며, 다른 양태에서 상기 헤테로알킬은 치환되지 않는다. 비-제한적 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이다. 최대 두 개의 헤테로원자가 연속적일 수 있으며, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3에 의해 예시된다. 헤테로알킬은 달리 또는 문맥상 표시되지 않는 한 전형적으로 그것의 인접한 헤테로원자(들) 및 알킬 모이어티의 비-방향족 탄소 원자의 수로 나타난다. 따라서, -CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2-CH2-S(O)-CH3은 둘 다 C4-헤테로알킬이고 -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3은 둘 다 C5 헤테로알킬이다.
"헤테로알킬렌"은 본원에서 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 제한되는 것은 아니지만, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시되는 2가 모이어티를 제공하도록 모체 헤테로알킬로부터 수소 원자 또는 헤테로원자 전자를 제거함으로써 헤테로알킬로부터 유래된 (상기 논의됨) 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌에 대하여, 이것의 헤테로원자(들)는 선택적으로 치환된 알킬렌 사슬의 말단 중 하나 또는 둘 다의 내부에 있을 수 있거나 이것들을 차지할 수 있다.
"아미노알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 염기 질소가 더 치환되지 않는 1차 아민을 제공하거나, 또는 염기 아민이 상기 기술된 한 개 또는 두 개의 독립적으로 선택된, 선택적 치환된 C1-C12 알킬 모이어티로 각각 더 치환되는 2차 또는 3차 아민을 제공하기 위해 상기 정의된 알킬렌 모이어티의 라디칼 말단에 결합된 염기 질소를 가진 모이어티, 기 또는 치환기를 지칭한다. 일부 양태에서 아미노알킬의 선택적으로 치환된 "알킬" 모이어티는 C1-C8 알킬렌 또는 C1-C6 알킬렌이고 다른 양태에서 상기 알킬렌은 치환되지 않는다. 다른 양태에서, 염기 질소는 치환기와 함께, 전형적으로 질소-함유 C3-C6 또는 C5-C6 헤테로사이클릴의 형태로 되어 있는, 골격 원자로서 염기 질소를 함유하는 C3-C8 헤테로사이클릴을 정의한다. 아미노알킬이 마쿠쉬 구조에 대한 가변 기로서 사용될 때, 아미노알킬의 "알킬" 모이어티는 염기 질소 원자가 부착되는 동일한 또는 상이한 탄소 원자일 수도 있는 상기 언급된 알킬렌의 라디칼 말단의 sp3 탄소를 통해 이와 관련된 마쿠쉬 화학식에 부착된다. 아미노알킬은 전형적으로 그 알킬렌 모이어티의 인접한 탄소 원자의 수로 나타난다. 따라서, C1 아미노알킬은 제한 없이 -CH2NH2, -CH2NHCH3 및 -CH2N(CH3)2에 의해 예시되고 C2 아미노 알킬은 제한 없이 -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 및 -CH2CH2N(CH3)2에 의해 예시된다.
"선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알킬아릴", "선택적으로 치환된 아릴알킬", "선택적으로 치환된 헤테로환", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬" 등의 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 본원에서 정의되거나 개시된 다른 치환기, 모이어티 또는 기를 지칭하며 상기 치환기, 모이어티 또는 기의 수소 원자(들)는 상이한 모이어티(들) 또는 기(들)로 대체되거나, 또는 상기 치환기, 모이어티 또는 기 중 하나를 포함하는 지환형 탄소 사슬은 상기 사슬의 탄소 원자(들)를 상이한 모이어티(들) 또는 기(들)로 대체함으로써 중단된다. 일부 양태에서 알켄 작용기는 알킬 치환기의 두 개의 인접한 sp3 탄소 원자를 대체하며, 단 알킬 모이어티의 라디칼 탄소가 대체되지 않으며, 이로 인해 선택적으로 치환된 알킬이 불포화된 알킬 치환기가 된다.
상기 언급된 치환기, 모이어티, 또는 기 중 임의의 하나에서 수소(들)를 대체하는 선택적 치환기는 독립적으로 C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, 하이드록실, C1-C20 알콕시, C6-C24 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-C20 플루오로알콕시, 및 -NH2 및 일-, 이-, 및 삼-치환된 아미노 기를 포함하는 아미노 및 이것들의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -X, -OR', -SR', -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3, =NR', -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, -NR'C(=O)Rop, -NR'C(=O)Rop, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop, -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -OP(=O)(OR')(ORop), -OP(OH)3, -P(=O)(OR')(ORop), -PO3H2, -C(=O)R', -C(=S)Rop, -CO2R', -C(=S)ORop, -C(=O)SR', -C(=S)SR', -C(=S)NH2, -C(=S)N(R')(Rop)2, -C(=NR')NH2, -C(=NR')N(R')Rop, 및 이것들의 염로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 X는 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rop는 독립적으로 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로사이클릴, C5-C24 헤테로아릴, 보호기, 및 프로드러그 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 Rop 중 두 개는 그것들이 부착된 헤테로원자와 함께 C3-C24 헤테로사이클릴을 정의하고; R'은 수소 또는 Rop이고, Rop는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로사이클릴, C5-C24 헤테로아릴, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 존재하는 선택적 치환기는 -X, -OH, -ORop, -SH, -SRop, -NH2, -NH(Rop), -NR'(Rop)2, -N(Rop)3, =NH, =NRop, -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, NR'C(=O)Rop, -CO2H, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NR'Rop , -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')(Rop), -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -C(=S)Rop, -C(=S)NH2 , -C(=S)N(R')Rop, -C(=NR')N(Rop)2, 및 이것들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 X는 독립적으로 -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rop는 전형적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'은 독립적으로 전형적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴, 및 독립적으로 Rop로부터 선택된 보호기로 이루어진 기들로부터 선택된다.
더 전형적으로, 존재하는 선택적 치환기는 -X, -Rop, -OH, -ORop, -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -CX3, -NO2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRop, -C(=O)N(Rop)2, -CO2H, -CO2Rop, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Rop), -C(=O)N(Rop)2, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop), -C(=NR')N(Rop)2, 보호기 및 이것들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 X는 -F이고; Rop는 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'은 수소, C1-C6 알킬 및 독립적으로 Rop로부터 선택된 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 존재하는 선택적 알킬 치환기는 -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop), 및 -C(=NR')N(Rop)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, R' 및 Rop는 상기 R' 또는 Rop 기 중 임의의 하나에 대하여 정의된 바와 같다. 상기 양태 중 일부에서, R' 및/또는 Rop 치환기는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 Rop가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때와 같이 염기성 유닛(BU)의 염기성 작용기를 제공한다. 상기 기술된 알킬렌, 카르보사이클릴, 카르보사이클로, 아릴, 아릴렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴렌 기는, 있으면, 이들 모이어티의 정의에 기술된 것들을 제외하고, 유사하게 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용된 "선택적으로 치환된 헤테로원자"는, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 추가로 치환 또는 변형되지 않거나 또는, 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 및 (헤테로)아릴알킬-을 포함하는, 1가 탄소 원자를 가진 상기 언급된 모이어티 중 임의의 하나에 의해 치환되거나 또는 한 개 또는 두 개의 옥소 (=O) 치환기로의 치환에 의해 산화되는, 작용기 또는 다른 유기 모이어티 내 헤테로원자를 지칭하거나 또는 수소 원자가, 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 및 (헤테로)아릴알킬-을 포함하는, 1가 탄소 원자를 가진 상기 언급된 모이어티 중 임의의 하나에 의해 선택적으로 대체되거나 또는 =O 모이어티에 의해 대체되어 N-옥시드를 형성하는, 작용기 또는 다른 유기 모이어티 내 -NH- 모이어티를 지칭한다.
그러므로, 일부 양태에서, 존재하는 질소 원자의 선택적 치환기는 상기 용어들이 본원에서 정의된 것처럼, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, (C6-C24 아릴)-C1-C20 알킬-, 및 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C20 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서 존재하는 질소 원자의 선택적 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, (C6-C24 아릴)-C1-C12 알킬-, 및 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12 알킬-로 이루어진 군으로부터, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C8 알킬-, 및 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C6 알킬-, 및 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C6 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 존재하는 선택적 치환기는 알킬 또는 알킬렌 모이어티, 기 또는 치환기의 비환형 탄소 사슬에서 탄소 원자를 대체하여 C3-C12 헤테로알킬 또는 C3-C12 헤테로알킬렌을 제공하고 상기 목적을 위해 전형적으로 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, 및 -NHC(=O)O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 -NH-는 그것의 수소 원자의 -NH- 선택적 치환기에 대하여 앞서 기술된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로의 대체에 의한 선택적으로 치환된 헤테로원자이다.
본원에서 사용된 "O-결합된 모이어티", "O-결합된 치환기" 등의 용어는, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 마쿠쉬 구조 또는 O-결합된 모이어티 또는 치환기의 산소 원자를 통해 직접적으로 회합된 다른 유기 모이어티에 부착된 모이어티, 기 또는 치환기를 지칭한다. 일부 양태에서 1가 O-결합된 모이어티 또는 치환기는 -OH 또는 에스터, 예컨대 -OC(=O)Rb (아실옥시)이며, 상기 식에서 Rb는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C3-C24 헤테로사이클릴, 또는 Rb는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐이고, 다른 양태에서 1가 O-결합된 모이어티는 본원에서 정의된 에테르 기이거나 이것들을 더 포함한다. 다른 양태에서, 1가 O-결합된 모이어티, 기 또는 치환기는 선택적으로 치환된 페녹시, 선택적으로 치환된 에테르, 예컨대 C1-C8 알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 에스터, 예컨대 -OC(=O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 Rb는 전형적으로 포화된 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이거나, 또는 불포화된 C3-C8 알킬이다.
다른 양태에서, O-결합된 치환기는 1가 모이어티이며 -OH, 포화된 C1-C6 알킬 에테르, 불포화된 C3-C6 알킬 에테르, 페녹시 및 -OC(=O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 Rb는, 선택적으로 치환된, 전형적으로 C1-C6 포화된 알킬, C3-C6 불포화된 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 페닐이거나, 또는 -OH를 제외한 상기 기로부터 선택되고 및/또는 포화된 C1-C6 알킬 에테르 및 페녹시는 치환되지 않고 Rb는 포화된 C1-C6 알킬 또는 불포화된 C3-C6 알킬이다.
다른 예시의 O-결합된 치환기는 본원에서 개시된 카바메이트, 에스터, 에테르 및 카보네이트에 대한 정의에 의해 제공되며 여기서 카바메이트, 에스터, 에테르 또는 카보네이트 작용기의 1가 산소 원자는 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티에 결합된다.
다른 양태에서, 탄소에 대한 O-결합된 모이어티는 2가이고 X 및 Y 모두가 부착되는 탄소를 가진 스피로 고리 시스템을 형성하기 위해 =O 및 -X-(CH2)n-Y-를 포함하며, 상기 식에서 X 및 Y는 독립적으로 S 및 O이고 첨자 n은 2 또는 3이다.
본원에서 사용된 "할로겐"은 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭하고 전형적으로 -F 또는 -Cl이다.
본원에서 사용된 "보호기"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 원자 또는 그것이 결합되는 작용기가 원치않는 반응에 참여하는 것을 방지하거나 또는 그 능력을 실질적으로 감소시키는 모이어티를 지칭한다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호기는 Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.", Wiley Interscience에서 제공된다. 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로원자에 대한 보호기는 때때로 친전자성 화합물과의 원치않는 반응을 최소화하거나 방지하는데 사용된다. 다른 때에, 보호기는 비보호된 헤테로원자의 친핵성도 및/또는 염기도를 감소시키거나 제거하는데 사용된다. 보호된 산소의 비-제한적 예는 -ORPR에 의해 제공되며, 상기 식에서 RPR는 하이드록실에 대한 보호기이고, 하이드록실은 전형적으로 에스터 (예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트)로서 보호된다. 하이드록실에 대한 다른 보호기는 유기 금속 시약 또는 다른 고도로 염기성인 시약의 친핵성도의 방해를 방지하며, 이 목적을 위해 하이드록실은 전형적으로 제한없이, 알킬 또는 헤테로사이클릴 에테르, (예를 들어, 메틸 또는 테트라하이드로피라닐 에테르), 알콕시메틸 에테르 (예를 들어, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 에테르), 선택적으로 치환된 아릴 에테르, 및 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸실릴 (SEM))을 포함하는 에테르로서 보호된다. 질소 보호기는 -NHRPR 또는 -N(RPR)2에서와 같이 1차 또는 2차 아민에 대한 것들을 포함하며, RPR 중 적어도 하나는 질소 원자 보호기이거나 또는 두 RPR는 함께 질소 원자 보호기를 정의한다.
보호기는 분자 내 어느 곳에서도 원하는 화학적 변형(들)에 영향을 주는데 필요한 반응 조건 하에서 및 원하는 경우 새롭게 형성된 분자의 정제 중에 원치않는 부반응 및/또는 보호기의 조기의 손실을 예방하거나 실질적으로 방지할 수 있을 때 보호하는데 적합하고, 상기 새롭게 형성된 분자의 구조 및 입체화학적 온전성에 해로운 영향을 미치지 않는 조건 하에서 제거될 수 있다. 일부 양태에서, 적합한 보호기는 작용기를 보호하기 위해 앞서 기술된 것이다. 다른 양태에서, 적합한 보호기는 펩타이드 커플링 반응에 사용된 보호기이다. 예를 들어, 비환형 또는 환형 염기성 기의 염기 질소 원자에 적합한 보호기는 산-불안정 카바메이트 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)이다.
본원에서 사용된 "에스터"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 에스터 작용기를 정의하기 위해 -C(=O)-O-의 구조를 가진 치환기, 모이어티 또는 기를 지칭하며, 여기서 상기 구조의 카르보닐 탄소 원자는 또 다른 헤테로원자에 직접적으로 연결되지 않지만 수소 또는 이와 관련된 유기 모이어티의 또 다른 탄소 원자에 직접 연결되고, 1가 산소 원자는 상이한 탄소 원자에서 동일한 유기 모이어티에 부착되어 락톤을 제공하거나 또는 몇몇 다른 유기 모이어티에 부착된다. 전형적으로, 에스터 작용기 외에도 에스터는 1 내지 50개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 더 전형적으로 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 0 내지 10개의 독립적으로 선택된 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N, P, Si, 하지만 일반적으로는 O, S 및 N), 전형적으로는 유기 모이어티가 -C(=O)-O- 구조를 통해 (즉, 에스터 작용기를 통해) 결합되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
에스터가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티의 치환기 또는 가변 기일 때, 상기 치환기는 때때로 아실옥시라고 불리는 1가 O-결합된 치환기가 되도록 에스터 작용기의 1가 산소 원자를 통해 구조 또는 다른 유기 모이어티에 결합된다. 이러한 경우에, 에스터 작용기의 카르보닐 탄소에 부착된 유기 모이어티는 전형적으로 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴 또는 C3-C24 헤테로사이클릴이거나 또는, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 가진, 이것들 중 어느 하나의 치환된 유도체이며, 더 전형적으로는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로사이클릴 또는, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 치환기를 가진, 이것들 중 어느 하나의 치환된 유도체이거나 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 페닐 또는, 예를 들어, 1 또는 2개의 치환기를 가진, 이것들 중 어느 하나의 치환된 유도체이며, 각각 독립적으로 선택된 치환기는 선택적 알킬 치환기에 대하여 본원에서 정의된 바와 같거나, 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 비치환된 C2-C6 알케닐이다.
제한이 아니라 예의 방법으로서, 예시의 에스터는 아세테이트, 프로피오네이트, 이소프로피오네이트, 이소부티레이트, 부티레이트, 발러레이트, 이소발러레이트, 카프로에이트, 이소카프로에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 페닐아세테이트 에스터 및 벤조에이트 에스터이거나 또는 Rb가 아실옥시 O-결합된 치환기에 대하여 정의된 바와 같은 -OC(=O)Rb의 구조를 갖고 전형적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 2-메틸-프로프-1-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 프로프-2-엔-1-일, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "에테르"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 카르보닐 모이어티(들)에 결합되지 않은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상, 전형적으로 1 또는 2개의 -O- (즉, 옥시) 모이어티를 포함하는 유기 모이어티, 기 또는 치환기를 지칭하며, 두 개의 -O- 모이어티는 서로 바로 인접하지 않다 (즉, 직접적으로 부착되지 않는다). 전형적으로, 에테르는 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대하여 기술된 바와 같거나 또는 선택적으로 치환된 알킬 기에 대하여 본원에서 기술된 바와 같은 -O- 유기 모이어티의 화학식을 함유한다. 에테르가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티의 치환기 또는 가변 기로서 나열될 때, 에테르 작용기의 산소가 이와 관련된 마쿠쉬 화학식에 부착되고 때때로 예시의 O-결합된 치환기인 "알콕시" 기로 지정된다. 일부 양태에서 에테르 O-결합된 치환기는 "알킬" 모이어티가 포화된, 1, 2, 3 또는 4개, 전형적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C20 알콕시 또는 C1-C12 알콕시이거나, 또는 "알킬" 모이어티가 불포화된 C3-C12 알킬옥시이고, 다른 양태에서는 "알킬" 모이어티가 포화된, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알콕시 또는 C1-C6 알콕시이거나 또는 "알킬" 모이어티가 불포화된 C3-C8 알킬옥시이며, 각각 독립적으로 선택된 치환기는 선택적 알킬 치환기에 대하여 본원에서 정의된 바와 같다. 문맥상 달리 표시되거나 요구되지 않는 한 "C1-C12 알킬옥시", "C1-C8 알킬옥시" 및 "C1-C6 알킬옥시"와 같은 용어는 "알킬" 모이어티의 유형 중 하나를 가진 O-결합된 지방족 에테르를 지칭한다. 다른 양태에서 에테르 O-결합된 치환기는 비치환된, 포화된 C1-C4 알콕시 또는 불포화된 C2-C4 알콕시이며, 제한이 아니라 예의 방법으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시 및 알릴옥시 (즉, -OCH2CH=CH2)이다.
본원에서 사용된 "아미드"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 다른 헤테로원자가 카르보닐 탄소에 직접적으로 부착되니 않는 R-C(=O)N(Rc)- 또는 -C(=O)N(Rc)2의 구조를 가진 선택적으로 치환된 작용기를 가진 모이어티를 지칭하며 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 보호기 또는 유기 모이어티이고 R은 수소 또는 유기 모이어티이며 독립적으로 선택된 유기 모이어티는 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같거나 또는 선택적으로 치환된 알킬 기에 대하여 본원에 기술된 바와 같다. 아미드가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티의 치환기 또는 가변 기로서 나열될 때, 아미드 작용기의 아미드 질소 원자 또는 카르보닐 탄소 원자는 상기 구조 또는 다른 유기 모이어티에 결합된다. 아미드는 전형적으로 1차 또는 2차 아민을 함유하는 분자를 이용하여 산 할리드, 예컨대 산 클로라이드를 응축시켜 제조된다. 대안으로, 때때로 카르복시산-함유 분자의 활성화된 에스터를 통해 진행되는 펩타이드 합성의 분야에 널리 공지된 아미드 커플링 반응이 사용된다. 펩타이드 커플링 방법을 통한 아미드 결합의 예시의 제조는 Benoiton (2006) "Chemistry of peptide synthesis", CRC Press; Bodansky (1988) "Peptide synthesis: A practical textbook" Springer-Verlag; Frinkin, M. et al. "Peptide Synthesis" Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443에서 제공된다. 활성화된 카르복시산의 제조에 사용된 시약은 Han, et al. "Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis" Tet. (2004) 60: 2447-2476에서 제공된다.
본원에서 사용된 "카보게이트"는 카보네이트 작용기를 정의하는 구조 -O-C(=O)-O-를 가진 작용기를 함유하는 치환기, 모이어티 또는 기를 의미한다. 전형적으로, 본원에서 사용된 카보네이트 기는 -O-C(=O)-O- 구조에 결합된 유기 모이어티로 구성되며, 유기 모이어티는 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티, 예를 들어, 유기 모이어티-O-C(=O)-O-에 대하여 본원에서 기술된 바와 같다. 카보네이트가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티의 치환기 또는 가변 기로 나열될 때, 카보네이트 작용기의 1가 산소 원자 중 하나가 상기 구조 또는 유기 모이어티에 부착되고 나머지는 또 다른 유기 모이어티의 탄소 원자에 결합되며 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대하여 앞서 기술되거나 또는 선택적으로 치환된 알킬 기에 대하여 본원에서 기술된 바와 같다. 이러한 경우에, 카보네이트는 예시의 O-결합된 치환기이다.
본원에서 사용된 "카바메이트"는 -O-C(=O)N(Rc)- 또는 -O-C(=O)N(Rc)2, 또는 -O-C(=O)NH(선택적으로 치환된 알킬) 또는 -O-C(=O)N(선택적으로 치환된 알킬)2로 나타난 선택적으로 치환된 카바메이트 작용기 구조를 함유하는 치환기, 모이어티 또는 기를 의미하며 여기서 선택적으로 치환된 알킬(들)은 예시의 카바메이트 작용기 치환기이고, 상기 식에서 Rc 및 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, 독립적으로 선택된 Rc는 수소, 보호기 또는 유기 모이어티이고, 유기 모이어티는 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대하여 본원에서 기술된 바와 같거나 또는 선택적으로 치환된 알킬 기에 대하여 본원에서 기술된 바와 같다. 전형적으로, 카바메이트 기는 Rc로부터 독립적으로 선택된 유기 모이어티로 추가적으로 구성되며, 유기 모이어티는 -O-C(=O)-N(Rc)- 구조를 통해 결합된, 에스터 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대하여 본원에서 기술된 바와 같고, 결과로 생성된 구조는 유기 모이어티-O-C(=O)-N(Rc)- 또는 -O-C(=O)-N(Rc)-유기 모이어티의 화학식을 갖는다. 카바메이트가 마쿠쉬 구조 또는 이와 관련된 다른 유기 모이어티의 치환기 또는 가변 기로 나열될 때, 카바메이트 작용기의 1가 산소 (O-결합됨) 또는 질소 (N-결합된)는 이것이 화합되는 마쿠쉬 화학식에 부착된다. 카바메이트 치환기의 결합은 명확하게 언급되거나 (N- 또는 O-결합됨) 이 치환기가 언급되는 맥락에서 암시적이다. 본원에서 기술된 O-결합된 카바메이트는 예시의 1가 O-결합된 치환기이다.
"이것들의 염"은 구절로서 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 화합물 (예를 들어, 약물, 약물 링커 화합물 또는 HMW LDC 화합물)의 염 형태를 지칭한다. 화합물의 염 형태는 하나 이상의 내부 염 형태이고 및/또는 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 포함한다. 화합물의 염 형태의 반대 이온은 전형적으로 모체 화합물 상의 전하를 안정화시키는 유기 또는 무기 모이어티이다. 화합물의 염 형태는 그 구조에서 하나 또는 그 이상의 대전된 원자를 갖는다. 다수의 대전된 원자가 염 형태의 일부인 경우에, 다수의 반대 이온 및/또는 다수의 대전된 반대 이온이 존재한다. 따라서, 화합물의 염 형태는 전형적으로 화합물의 비-염 형태에 상응하는 하나 이상의 대전된 원자 및 하나 이상의 반대 이온을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물의 비-염 형태는 적어도 하나의 아미노 기 또는 다른 염기성 모이어티를 함유하고, 따라서 산의 존재시, 염기성 모이어티를 가진 산 부가 염이 얻어진다. 다른 양태에서, 화합물의 비-염 형태는 적어도 하나의 카르복시산 기 또는 다른 산성 모이어티를 함유하고, 따라서 염기의 존재시, 카르복실레이트 또는 다른 음이온성 모이어티가 얻어진다.
화합물 염 형태에서 예시의 반대 음이온 및 반대 양이온은 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p 톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1' 메틸렌 비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물의 염 형태의 선택은 의도된 투여 경로(들), 유동 특성을 가진 결정도 및 가속화된 조건 하에서 화학적 및 고체 상태 안정성을 결정함으로써 (즉, 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 저장될 때 변성 또는 고체 상태 변화를 결정하기 위해) 핸들링 및 요구되는 유통기한에 적합한 낮은 흡습성 (즉, 상대 습도에 대한 물 흡수)에 따라, 다양한 pH 값에서 충분한 수용성을 포함하여, 약품이 반드시 나타내야 하는 속성에 따른다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 기술된 바와 같이 대상체에게 투여에 적합한 화합물의 염 형태이고 일부 양태에서 P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002에 의해 기술된 바와 같이 반대 양이온 또는 반대 음이온을 포함한다.
본원에서 사용된 "PEG 유닛"은 하나 또는 다수의 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 구성된 유기 모이어티이며 이것들 각각은 서로 공유 결합에 의해 부착된 하나 이상의 에틸렌옥시 서브유닛으로 구성된다.
폴리에틸렌 글리콜 사슬은, 예를 들어, 선형, 분지형 또는 별 모양 구성형태로 함께 결합될 수 있다. PEG는 다분산성 PEG, 단분산성 PEG 및 별개의 PEG를 포함한다. 다분산성 PEG는 크기 및 분자량의 불균질 혼합물이다. 단분산성 PEG는 전형적으로 불균질 혼합물로부터 정제되고 그러므로 단일 사슬 길이 및 분자량을 제공한다.
일부 양태에서, PEG 유닛은 폴리머화 공정을 통하지 않고 단계별 방식으로 합성된 별개의 PEG 화합물로부터 유래된다. 상기 방식으로 유래된 PEG 유닛은 한정되고 명시된 사슬 길이를 갖고 다음 구조에 의해 예시된다:
상기 식에서 RC는 수소 또는 PEG 캡핑(capping) 유닛 (RPEG)이고, n은 8 내지 12, 8 내지 24, 또는 12 내지 38의 범위의 정수이다.
바람직한 PEG 유닛은 직렬로 공유 결합에 의해 부착되고 PEG 캡핑 유닛을 가진 한 단부에서 종결되는 8 내지 24개의 -CH2CH2O- 서브유닛을 가진 단일 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 갖는다.
본원에서 사용된 "PEG 캡핑 유닛"은 PEG 유닛의 자유 및 테더링되지 않은(untethered) 단부를 중결시키는 유기 모이어티 또는 작용기이고, 일부 양태에서 말단 메톡시, 에톡시, 또는 다른 C1-C6 에테르이거나, 또는 -CH2-CO2H, -CH2CH2-CO2H 또는 다른 적합한 모이어티이다. 따라서 에테르, -CH2-CO2H, CH2CH2-CO2H, 또는 다른 적합한 작용기는 PEG 유닛의 말단 PEG 서브유닛에 대한 캡(cap)으로 작용한다. PEG 캡핑 유닛은 바람직하게는 -CH3 또는 -CH2CH2CO2H이다.
본원에서 사용된 "항체"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 광범위한 의미로 사용되며 구체적으로 온전한 단클론성 항체, 다클론성 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 커버하며 단 항체 단편은 필요한 수의 약물-링커 모이어티로의 공유 부착을 위해 필요한 수의 부위를 갖는다. 항체의 고유한 형태는 테트라머이고 면역글로불린 사슬의 두 개의 동일한 쌍으로 이루어지며, 각각의 쌍은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는다. 각 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역 (VL 및 VH)은 함께 항원으로의 결합에 대한 주요 원인이 된다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고도 불리는 세 개의 초가변 영역에 의해 중단되는 프레임워크 영역으로 이루어진다. 불변 영역은 면역 시스템에 의해 인식되고 이것과 상호작용할 수 있다 (예를 들어, Janeway et al., (2001), "Immunol. Biology, 5th ed.", Garland Publishing, New York). 항체는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 분류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위분류의 것일 수 있다. 항체는 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 인간 또는 쥐 기원의 것이다. 항체는, 예를 들어, 인간, 인간화된 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체 또는 이것의 항체 단편은 리간드 유닛으로서 본 발명의 LDC에 통합되는 예시의 표적화제이며 이러한 경우에 때때로 항체 리간드 유닛이라고 불린다.
일부 양태에서 항체는 과증식성 또는 과잉 자극된 포유류 세포 (즉, 비정상 세포) 상의 에피토프에 선택적으로 및 특이적으로 결합하며, 에피토프는 정상 세포와 달리 비정상 세포에 의해 우선적으로 나타나거나 더 특징적이거나, 또는 비정상 세포에 국한되지 않는 정상 세포와 달리 비정상 세포 내에서 우선적으로 디스플레이되고 비정상 세포 부근에 특유하고 비정상 세포 부근의 정상 세포가 더 특징적이다. 상기 양태에서 포유류 세포는 전형적으로 인간 세포이다.
본원에서 사용된 "단클론성 항체"는 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어진 항체, 즉, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 또는 글리코실화 패턴의 차이를 제외하고 동일한 집단을 포함하는 개개의 항체를 지칭한다. 단클론성 항체 (mAb)는 고도로 특이적으고, 단일 항원성 부위에 대한 것이다. 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻어지는 것으로 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 "항체 단편"은 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 온전한 항체의 항원-결합 부위 또는 가변 영역으로 구성된 온전한 항체의 일부를 지칭하며 온전한 항체의 동족 항원에 여전히 결합할 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자, scFv, scFv-Fc, 항체 단편(들)으로부터 형성된 다중특이적 항체 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편(들), 또는 표적 항원 (예를 들어, 암 세포 항원, 면역 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원)에 면역특이적으로 결합하는, 상기 중 어느 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용된 "세포독성 활성"은 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 세포독성 화합물 또는 이것들의 유도체의 세포 살해 효과 또는 생존 방지 효과를 지칭하거나, 또는 세포독성 약물 유닛을 가진 리간드-약물 컨쥬게이트, 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 세포 내 대사산물을 지칭한다. 세포독성 활성은 IC50 값으로 표현될 수 있으며, 이것은 세포독성 화합물 또는 그 유도체의 존재 하에 또는 세포독성 약물 유닛을 가진 리간드-약물 컨쥬게이트의 존재 하에 한정된 기간 동안 세포를 인큐베이션한 후 절반의 세포가 생존하는 단위 부피 당 농도 (몰 또는 질량)이다.
본원에서 사용된 "세포 증식 억제 활성"은 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 세포독성 약물 유닛을 가진 세포독성 화합물, 리간드-약물 컨쥬게이트, 또는 리간드-약물 컨쥬게이트의 세포 내 대사산물의 항-증식 효과를 지칭하며, 그 생물학적 효과는 세포 살해에 의존적이지 않으며 그 효과는 과증식성 세포, 과잉 자극된 면역 세포 또는 다른 비정상 또는 원치않는 세포의 세포 분열의 억제 때문이다.
용어로서 "특이적 결합" 및 "특이적으로 결합하는"이 본원에서 사용되며, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 다수의 다른 항원이 아니라 상응하는 표적화된 항원과 면역학적으로 선택적인 방식으로 결합할 수 있는 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티로서 항체, 이것의 단편, 또는 항체 리간드 유닛을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 이것의 단편은 적어도 약 1 x 10-7 M, 및 바람직하게는 약 1 x 10-8 M 내지 1 x10- 9 M, 1 x 10-10 M, 또는 1 x 10-11 M의 친화도로 표적화된 항원에 결합하고 밀접하게 관련된 항원이 아니라 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)으로의 결합에 대한 친화도보다 적어도 2배 더 큰 친화도로 상기 미리 결정된 항원에 결합하며, 항체 리간드 유닛으로서 리간드 약물 컨쥬게이트로 통합될 때 상기 친화도는 실질적으로 유지된다.
"약물 링커 화합물"은 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 약물 유닛 (-D)과 링커 유닛을 함유하는 화합물이며, 이것은 전형적으로 표적화제와 반응하여 리간드 약물 컨쥬게이트를 제공할 수 있는 작용기를 갖는다. 그러므로 약물-링커 화합물은 별개의 실체물로서 유용하거나, 표적화제에 컨쥬게이션될 수 있으며, 이는 일부 양태에서는 항체인 리간드 유닛 (L)과 링커 유닛 사이에서 공유 결합을 발생시킨다. 따라서, 약물 링커 화합물의 링커 유닛은 어떤 경우에는 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛에 대한 링커 유닛 전구물질 (LU')로 간주될 수 있다. 상기 양태에서 링커 유닛 (LU)은 그것에 부착된 약물 유닛(들)로부터 자유 약물의 적합한 표적화된 방출을 제공하도록 작동한다. LU/LU'가 글루쿠로니드 유닛으로 구성되는 경우, 이러한 모이어티는 글루쿠로니드-기반 링커 유닛이라고 불린다.
일반적으로, 본원에서 사용된 바와 같이, 링커 유닛은 리간드 유닛을 제공하는 표적화제에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는 스트레쳐(Stretcher) 유닛 전구물질 (Z'), β-글루쿠론산 모이어티에 공유 결합된 β-글루쿠로니다아제-활성화 가능한 자기-희생(self-immolative) 모이어티를 포함하는 글루쿠로니드 유닛으로 구성되며, 약물-링커 화합물 또는 이것으로부터 유래된 컨쥬게이트 화합물에서 자기-희생 모이어티로부터 β-글루쿠론산 모이어티의 β-글루쿠로니다아제 분열은 자기-희생에 의해 자유 약물로서 약물 유닛을 방출시킨다.
일반적으로, 약물 링커 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
상기 식에서:
B는 선택적 분지 유닛이고 첨자 t가 1보다 클 때 존재하고 첨자 t가 1일 때 없고;
A는 선택적 연결 유닛이고;
W는 글루쿠로니드 유닛이고,
Z'는 스트레쳐 유닛 (Z)에 대한 스트레쳐 유닛 전구물질이고 Z로의 리간드 유닛의 공유 부착을 제공하는 작용기로 구성되고;
D는 치료제를 포함하는 약물 유닛이며, 이것은 DNA 좁은 홈(minor groove) 바인더, DNA 손상제 및 DNA 복제 억제자를 포함하는데, 치료제는 일부 양태에서 글루쿠로니드 유닛과의 공유 부착을 제공할 수 있는 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기인 작용기를 갖고;
첨자 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
글루쿠로니다아제 분열 가능 유닛 (W)는 글루쿠로니다아제에 의해 분열될 수 있는 부위를 포함하며, 이것은 일부 양태에서 포유류 β-글루쿠로니다아제 효소이다. 일반적으로, 글루쿠로니드 유닛은 글리코시드 결합된 산소 원자 (-O'-)를 통해 자기-희생 스페이서(Spacer) 유닛 (S*)에 결합된 탄수화물 모이어티 (Su)를 포함하며, S*는 다음 화학식의 자기-희생 기로 구성된다:
일부 양태에서, 치료제는 프로드러그로서 약물 유닛에 포함되며, 그것의 프로드러그 모이어티는 글루쿠로니드 유닛과의 공유 부착을 제공하는 작용기를 제공한다. 글리코시드 결합된 산소 원자 (-O'-)는 전형적으로 β-글루쿠로니다아제-분열 부위를 제공하며, 이로 인해 글리코시드 결합은 일부 양태에서 인간 리소좀 β-글루쿠로니다아제인 글리코시다아제에 의해 분열 가능하다.
글루쿠로니드 유닛의 맥락에서, 용어 "자기-희생 기"는 두 개 또는 세 개의 간격을 둔 화학적 모이어티 (즉, 당 모이어티 (글리코시드 결합을 통해), 약물 유닛 (자기-희생 스페이서 유닛을 통해 직접적으로 또는 간접적으로), 및, 일부 구체예에서는, 리간드 유닛 (스트레쳐 유닛을 통해 직접적으로 또는 간접적으로)을 안정한 분자에 공유 결합시킬 수 있는 이- 또는 삼기능적 화학적 모이어티를 지칭한다. 자기-희생 기는 당 모이어티에 대한 글리코시드 결합이 분열되면 제1 화학적 모이어티 (예를 들어, 약물 유닛)로부터 자발적으로 분리될 것이다.
전형적으로, 탄수화물 모이어티 (Su)는, 일반적으로는 β-D 입체구조의, 글루쿠론산에 관련된 구조의 환형 헥소오스, 예컨대 피라노오스, 또는 환형 펜토오스, 예컨대 푸라노오스의 잔기이다. 바람직하게는, 피라노오스 잔기는 β-D-글루쿠로니드 모이어티 (즉, β-글루쿠로니다아제에 의해 분열 가능한 글리코시드 결합을 통해 자기-희생 기 -S*-에 결합된 β-D-글루쿠론산 모이어티)이다. 탄수화물 모이어티는 치환되지 않을 수도 있거나 (예를 들어, 자연 발생 환형 헥소오스 또는 환형 펜토오스 잔기), 또는 치환된β-D-글루쿠로니드 (예를 들어, 하이드록실 기가 또 다른 O-결합된 기 또는 할로겐으로 대체된 글루쿠론산 잔기)일 수도 있다.
자기-희생 기 S*의 비-제한적 예는 p-아미노벤질 알콜 (PAB) 잔기 및 o-아미노벤질 알콜 잔기이다. WO 2003/026577 및 WO 2005/082023에 의해 기술된 것들과 같이, 해당 분야에 공지된 다른 적합한 자기 희생 기가 사용될 수 있으며, 그 구조는 본원에 참조로 구체적으로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 스트레쳐 유닛 (Z), 스트레쳐 유닛 전구물질 (Z'), 연결 유닛 (A), 및 분지 유닛 (B)은 예시의 구조와 함께 국제 공개 번호 WO 2015/095755 (이러한 개시물에 대하여 본원에 참조로 구체적으로 포함됨)에서 정의된 바와 같다.
"약물 유닛" (D)은 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 컨쥬게이션된 형태의 치료제, 예컨대 세포독성제, 세포 증식 억제제, 또는 면역조절제이며 치료제의 원자가 자기-희생 유닛으로의 공유 결합에 참여한다. 일부 양태에서, 치료제의 질소 원자는, 전형적으로 카바메이트 작용기를 통한 자기-희생 유닛으로의 결합에 참여한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물 유닛" 및 "약물 모이어티"는 동의어이고 교체 가능하게 사용된다. 치료제는 약물 유닛으로서 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트에 포함되지만, 달성되는 방식은 다양하다. 예를 들어, 전체 치료제가 컨쥬게이션에 사용될 수 있거나 또는 그 중간물이 사용되며, 약물 유닛의 구조를 완성하기 위해 더 설명된다.
유용한 분류의 세포독성제 또는 면역조절제는, 예를 들어, DNA 좁은 홈 바인더, DNA 복제 억제자 및 DNA 손상제를 포함하며, 토포이소머라아제 억제자, 예컨대 캄프토테신 및 리리노테칸, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신 프로필옥사졸린 (DPO) 및 시아노모르폴리노-독소루비신 및 사이클로프로필-벤즈이미다졸 화합물, 예컨대 듀오카르마이신 및 CC-1065 및 피롤로벤조디아제핀 다이머 화합물 (PBD), 예컨대 미국 특허 번호 9,242,013에 기술된 것들을 포함하는데, 그 구조는 본원에 참조로 구체적으로 포함된다.
구체예
본 발명의 다수의 구체예가 아래에 기술되고 본 발명의 공정에 유용한 구성요소, 예를 들어, 기, 시약, 및 단계의 더 상세한 논의가 이어진다. 공정의 구성요소에 대하여 선택된 구체예 중 어느 것도 본원에서 기술된 바와 같이 본 발명의 모든 양태에 적용될 수 있거나 또는 단일 양태에 관한 것일 수도 있다. 선택된 구체예는 약물 링커 화합물 또는 그 중간물을 제조하기에 적절한 임의의 조합으로 함께 조합될 수도 있다.
구체예의 한 군에서, 화학식 VID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
Q는 선택적으로 보호된 작용기, 바람직하게는, 하이드록실, 티올, 아미드 또는 아민 작용기이고;
A는 선택적 연결 유닛이고;
B는 선택적 분지 유닛이고 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;
S*는 자기-희생 유닛이며, 바람직하게는 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 구조를 갖는다:
상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #은 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
D는 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고,
첨자 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 VIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VID 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 VIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
S*, D, A, 및 B는 화학식 VID에 대하여 앞서 정의된 바와 같고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 VIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
S*, D, A, 및 B는 화학식 VIIE에 대하여 정의된 바와 같고;
Q'는 적합하게 보호된 아미노 기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VIID의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(d) 화학식 VIID 화합물을 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 탈보호제 접촉 단계는 아민과 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 VIIE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 ID의 의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
S'는 없거나 -NRN-C(R1)(R2)-이고, RN, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-결합된 C5-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RN 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고, R2는 수소이고;
D는 S'와 공유 결합을 형성하는 작용기, 특히, 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
T*는 상기 작용기의 헤테로원자, 바람직하게는, 산소, 황, 또는 선택적으로 치환된 질소이고;
Z1은 제1 적합한 아민 보호기이고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 VID에 대하여 앞서 정의된 바와 같고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 ID 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
상기 식에서
S', D, T, B, 및 A는 화학식 VID에 대하여 앞서 정의된 바와 같고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
Z1은 제1 적합한 아민 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 ID의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(d) 화학식 ID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 IID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고;
Z1은 제1 적합한 아민 보호기이고;
L1 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIA 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
Z2는 제2 적합한 아미노 보호기이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IID에 대하여 앞서 정의된 바와 같고,
상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIB의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA에 의해 앞서 정의된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고, Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고,
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나,
(b') 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 식에서 R8은 제1 활성화제의 존재시 -COOH이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
상기 단계 (b) 또는 (b')의 접촉 단계는 화학식 IIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공하며:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA에 의해 앞서 정의된 바와 같고;
(c) 화학식 IIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
또 다른 군의 구체예에서 화학식 IIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Rc는 PEG 캡핑 유닛이고;
L1 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIA 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 제1 및 제2 적합한 아미노 보호기이고; 잔류 가변 기는 화학식 IIE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIB의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv 화합물과 접촉시키는 단계로서 상기 식에서 R8은 -COOH이고 첨자 n은 적합한 용제 중의 제1 활성화제의 존재시 2 내지 24의 범위의 정수이고;
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA 및 화학식 iv에 의해 앞서 정의된 바와 같고;
(c) 화학식 IIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIC에 의해 앞서 정의된 바와 같고;
(d) 화학식 IID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 II의 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고;
L1, L2, 및 L 은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
잔류 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 화학식 IID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIE의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 적합한 용제 중의 화학식 IIE 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 L2는 제2 활성화제의 존재시 화학식 II에 의해 앞서 기술된 바와 같고,
상기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 II 화합물을 제공한다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 II의 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIA 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 제1 및 제2 적합한 아미노 보호기이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
잔류 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIB 또는 이것의 염의 화합물을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고, Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고, 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 식에서 R8은 제1 활성화제의 존재시 -COOH이고, 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIA 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 식에서 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 IID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIE의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IID에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(e) 화학식 IIE 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 L2 는 제2 활성화제의 존재시 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 II 화합물을 제공한다.
또 다른 군의 구체예에서, 화학식 II의 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고;
L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고, Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고, 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 상기 식에서 R8은 제1 활성화제의 존재시 -COOH이고, 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
화학식 IIB 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
잔류 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(c) 화학식 IIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 IID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIE의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 II에 대하여 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 IIE 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 L2 는 제2 활성화제의 존재시 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고, 상기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 II 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z1은 적합한 아미노 보호기이고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
잔류 가변 기는 화학식 IIID에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 화학식 IIIC 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 화학식 IIIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIA 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
Z2는 제2 적합한 아미노 보호기이고,
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고,
상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 선택적으로 Z2 아미노 보호기를 제거하여 화학식 IIIB의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 화학식 IIID 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
화학식 IIIB 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 및 잔류 가변 기는 화학식 IIID에 의해 앞서 정의된 바와 같고;
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 화학식 IIID 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 생성물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서 제1 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액이고,
화학식 IIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
Z1은 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
잔류 가변 기는 화학식 IIIE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (c) 및 (b)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
화학식 IIIB 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
Z1은 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IIIE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계;
(c) 단계 (b)의 생성물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서 제1 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액인 단계,
단계 (b) 및 (c)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIE의 약물 링커 화합물 또는 이것의 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIA 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:
상기 식에서
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 제1 및 제2 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIIB의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고;
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 생성물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 제1 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액인 단계,
단계 (c) 및 (d)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIF의 약물 링커 화합물 또는 이것의 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (a)의 생성물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 제2 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액인 단계,
화학식 IIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
잔류 가변 기는 화학식 IIIF에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (c) 및 (d)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE의 화합물을 제공하고,
화학식 IIIE 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
제2 활성화제의 존재시 적합한 용제 중의 화학식 IIIE의 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 IIIF 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIF의 약물 링커 화합물 또는 이것의 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계;
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB의 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수인 단계;
화학식 IIIB 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기 화학식 IIIF에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 생성물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 제2 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액이고,
단계 (c) 및 (d)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE의 화합물을 제공하고:
화학식 IIIE 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIF에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(e) 화학식 IIIE 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 제2 활성화제의 존재시 Z3은 화학식 IIIF에 의해 이전에 정의된 바와 같고,
상기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 IIIF 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 화학식 IIIF의 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIA의 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIA 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서
Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고;
Z2는 제2 적합한 아미노 보호기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)- 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고, -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IIIF에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
제2 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIIB의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계;
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이거나, 또는
(b') 화학식 IIIB 화합물를 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고;
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIA 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계; 및
(d) (c)의 생성물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서 제1 탈보호제는 적합한 염기의 물-함유 용액인 단계,
단계 (c) 및 (d)의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIE의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIF에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(e) 화학식 IIIE의 화합물을 화학식 v의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 Z3은 화학식 IIIF 화합물 또는 그것의 염을 형성하기 위한 제2 활성화제의 존재시 화학식 IIIF에 의해 앞서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 III의 약물 링커 화합물 또는 이것의 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
상기 식에서
D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
첨자 n은 2 내지 24의 범위의 정수이고,
방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 IIIF의 화합물을, 산성 물-함유 용제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIF 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는다:
상기 식에서 Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 활성화제이고; 잔류 가변 기은 화학식 III에 의해 앞서 정의된 바와 같다:
화학식 IIIF 화합물은 상기 화합물을 제공하는 선행 방법 중 어느 하나에 따라 제조된다.
화학식 IIIF의 화합물을 제조하는 방법의 일부 구체예에서, 화학식 v의 화합물은 다음 화학적 구조를 갖고:
화학식 IIIF의 화합물은 다음 화학적 구조를 갖는다:
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고
첨자 n은 2 내지 34의 범위의 정수이고;
Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기이다.
화학식 IIIF의 화합물을 제조하는 방법의 일부 구체예에서, 화학식 v의 화합물은 다음 화학적 구조를 갖고:
화학식 IIIF의 화합물은 다음 화학적 구조를 갖는다:
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성하는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고
첨자 n은 2 내지 34의 범위의 정수이고;
Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기이다.
선행 방법 중 어느 하나의 특정 구체예에서, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC, 화학식 IIID, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC의 화합물의 R6 기는 C1-C4 알킬이다. 더 바람직하게는, R6은 메틸이다.
선행 방법 중 어느 하나의 특정 구체예에서, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC, 화학식 IIID, 화학식 VIC, 화학식 VIIC, 화학식 VID, 및/또는 화학식 VIID의 약물 링커 중간 화합물의 R7 기는 C1-C4 알킬이다. 더 바람직하게는, R7은 메틸이다.
특히 바람직한 구체예에서, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC, 화학식 IIID, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC의 약물 링커 중간 화합물의 R6 및 R7은 각각 C1-C4 알킬이다. 상기 구체예에서 R6 및 R7은 각각 메틸이고 특히 바람직하다.
본 발명의 방법의 선택된 구체예에서, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IIE, 화학식 IID, 및/또는 화학식 II의 화합물의 L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C4-C10 헤테로알킬렌이고, 바람직하게는, L1은 C1-C6 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L1은 비치환된 C2 알킬렌이다.
본 발명의 방법의 다른 선택된 구체예에서, 화학식 II 및/또는 화학식 v의 화합물의 L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C4-C10 헤테로알킬렌이다. 바람직하게는, L2는 치환된 C1-C6 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L2는 -CH2NH2 또는 CH2NH-Z3으로 치환된 메틸렌이며, Z3은 아미노 보호기이다. 일부 바람직한 구체예에서, L2는 CH-CH2-NHBOC이다.
본 발명의 방법의 특정 구체예에서, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IIE, 화학식 IID, 및/또는 화학식 II의 화합물의 L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C4-C10 헤테로알킬렌이다. 바람직하게는, L3은 C1-C6 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L3은 비치환된 C4 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L3은 n-부틸렌이다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 및/또는 화학식 IID의 약물 링커 중간 화합물의 아미노 보호기 Z1은 화합물을 염기와 접촉시킴으로써 선택적으로 제거될 수 있는 아미노 보호기이다. 일부 바람직한 구체예에서, Z1은 FMOC이다. 바람직하게는, Z1은 화합물을 염기의 수용액과 접촉시킴으로써 제거될 수 있다. 다양한 염기가 Z1의 제거에 사용될 수 있다. 바람직한 염기는 NaOH, KOH, NaHCO3, 및 LiOH를 포함한다. 가장 바람직하게는, 염기는 LiOH이다.
본 발명의 방법의 선택된 구체예에서, 화학식 IIIA의 화합물의 Z2는 산-불안정 아민 보호기이다. 이들 방법의 특정 바람직한 구체예에서, Z2는 다음 화학식을 갖는다:
상기 식에서 Y는 H 또는 OMe이다. 가장 바람직하게는, Z2는 MMTr이다.
Z2 아미노 보호기의 제거는 임의의 적합한 방법으로 수행될 수 있다. 현재 청구된 방법의 일부 구체예에서, Z2의 제거는 산과 접촉시킴으로써 달성된다. 바람직하게는 약 0 내지 3의 pKa를 가진 임의의 적합한 산이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 산은 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다.
본 발명의 방법의 특정 구체예에서, Rc는 구조 내에 존재하고, Rc는 H 및 C1-C10 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, Rc는 C1-C5 알킬이고, 더 바람직하게는, Rc는 메틸이다.
본 발명의 방법의 선택된 구체예에서, 화학식 iv의 화합물의 R8은 활성화된 에스터 기이다.
활성화된 에스터 기는, 본원에서 사용된 바와 같이, 아미노 기와 자발적으로 반응하여 아미드를 형성할 수 있는 에스터 기이다. 일부 구체예에서, 활성화된 에스터 기는 p-니트로페닐, 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 및 숙신이미도로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예에서, 화학식 iv의 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있거나, 2 내지 24의 범위, 바람직하게는 8 내지 16의 범위의 정수이다. 특히 바람직한 구체예에서 첨자 n은 12이다.
현재 청구된 방법의 일부 구체예에서, 화합물 iv의 R8은 COOH이며, 제1 적합한 활성화제의 존재 하에 화합물 iv를 화학식 IB, 화학식 IIB, 또는 화학식 IIIB의 화합물과 접촉시켰다. 바람직하게는, 이러한 제1 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC HCL), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드/N-하이드록시숙신이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디페닐 포스포릴 아지드 (DPPA), 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 테트라플루오로보레이트, 플루오로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 및 프로필포스폰산 무수물로부터 선택된다.
임의의 적합한 용제 또는 용제의 혼합물은 화학식 iv의 화합물을 화학식 IB, 화학식 IIB, 또는 화학식 IIIB의 약물 링커 중간 화합물과 접촉시키는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 용제는 아프로틱(aprotic) 용제이며, 아세토니트릴, THF, 2-메틸-THF, 디클로로메탄, 디옥산, DMF, NMP, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 용제는 디클로로메탄을 포함한다.
선행 방법 중 어느 것의 선택된 구체예에서, 그리냐르 시약은 RgMgX의 화학식을 가지며, 상기 식에서 Rg는 C1-C5 알킬 또는 페닐이고 X는 I, Br, 또는 Cl이다. 바람직한 구체예에서, 그리냐르 시약은 MeMgI이다.
선행 방법 중 어느 것의 특정 구체예에서, 알콕시 마그네슘 할리드는 RgOMgX의 화학식을 가지며, 상기 식에서 Rg는 C1-C5 알킬 또는 페닐이고 X는 I, Br, 또는 Cl이다. 바람직한 구체예에서, 알콕시 마그네슘 할리드는 MeOMgCl이다.
선행 방법의 특정 구체예에서, 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC의 약물 링커 중간 화합물과의 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 적합한 알콜-함유 용제에서 수행된다. 바람직하게는, 알콜은 C1-C4 알콜, 더 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올, 및 가장 바람직하게는, 메탄올로 구성된다. 일부 구체예에서, 적합한 알콜-함유 용제는 알콜 이외의 하나 이상의 다른 용제와 C1-C4 알콜의 혼합물이다. 바람직하게는, 다른 용제는 THF 또는 2-메틸-THF이다.
일부 구체예에서, 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC의 약물 링커 중간 화합물과의 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 메탄올과 2-메틸-THF의 1:1 (v/v) 혼합물에서 실시된다. 일부 구체예에서, 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC의 약물 링커 중간 화합물은 메탄올과 2-메틸-THF의 1:1 (v/v) 혼합물 또는 메탄올과 THF의 1:1 (v/v) 혼합물에 용해되고, 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC 약물 링커 중간 화합물 용액은 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉된다. 바람직한 구체예에서, 알콜-함유 알콕시 마그네슘 할리드 용액은 알콜-함유 용제 중의 그리냐르 시약을 접촉시킨 다음, 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 및/또는 화학식 VIIC 약물 링커 중간 화합물 용액과 접촉됨으로써 제자리에서 형성된다.
단계 (c)를 나열하는 방법에서, 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드의 알콜-함유 용액과 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 또는 화학식 VIIC의 약물 링커 중간 화합물의 접촉 단계는 화학식 ID, 화학식 IID, 화학식 IIID, 화학식 VID, 또는 화학식 VIID의 탈보호된 약물 링커 중간 생성물을 생산하며 여기서 R6C(=O)- 하이드록실 보호기는 베타-제거된 글루쿠론산 모이어티의 구조를 포함하는 불순물의 약 10 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만의 불순물을 함유하는 탈보호된 생성물을 생산하는 에스터 교환 반응(transesterification)에 의해 제거된다:
상기 식에서 물결선은 화학식 ID, 화학식 IID, 또는 화학식 IIID의 약물 링커 중간 화합물의 PAB (p-아미노벤질) 자기-희생 유닛의 페닐 모이어티, 또는 화합물 VID 또는 화합물 VIID의 S* 모이어티, 또는 화합물 ID의 S' 모이어티에 대한 부착 부위를 나타낸다.
선행 방법의 특정 구체예에서, 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드와의 화학식 IC, 화학식 IIC, 또는 화학식 IIIC의 약물 링커 중간 화합물의 접촉 생성물은 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 약 90% 초과의 순도, 약 93% 초과의 순도, 약 94% 초과의 순도, 약 95% 초과의 순도, 약 96% 초과의 순도, 약 97% 초과의 순도이다.
선행 방법의 일부 구체예에서, 알콜-함유 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드와의 화학식 IC, 화학식 IIC, 화학식 IIIC, 화학식 VIC, 또는 화학식 VIIC의 화합물의 접촉 생성물은 제1 탈보호제와 접촉되며 제1 탈보호제는 아민 보호기 Z1 및 카르복시산 보호기를 제거하고, Z1 및 R7은 앞서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉의 화학식 ID, 화학식 IID, 화학식 IIID, 화학식 VID, 또는 화학식 VIID의 약물 링커 중간 생성물의 단리 없이 실행된다. 일부 바람직한 구체예에서, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 및 상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 한 포트(pot)에서 순차적으로 실행된다. 일부 바람직한 구체예에서, 제2 탈보호제는 염기의 물-함유 용액이다. 바람직하게는, 염기는 LiOH이다. 덜 바람직한 구체예에서 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 및 상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 화학식 ID, 화학식 IID, 화학식 IIID, 화학식 VID, 또는 화학식 VIID의 중간 생성물의 단리 없이 별도의 및 별개의 단계로서 실행된다.
어떠한 이론에도 결부되지 않으면서, 알콕시 마그네슘 할리드의 마그네슘 (II) 종이, 에스터 형태의 각각의 하이드록실 기를 보호하는 R6-C(=O) 아실 보호기와의 복합체 형성을 통해, 알콜 용제 또는 염기로 작용하는 상기 알콕시 기에 의한 C4-아실옥시 치환기의 β-제거 동안에 이들 아실 보호기를 제거하기 위해 마그네슘 (II) 종과 협조되는 알콕시 기와의 에스터 교환 반응을 우선적으로 촉진하는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 알콕시 마그네슘 할리드 시약의 알콕시 구성요소는 아실 탈보호 단계에서 동일한 알콜 용제로부터 유래되며 이로 인해 C5-카르복시산 작용기를 보호하는 에스터와의 에스터 교환 반응이 그 위치에서 상이한 탈아실화된 중간물의 혼합물을 생성하지 않는다. 따라서, 더 바람직한 구체예에서, 아실 보호기의 선택적 탈보호에 사용된 알콜 용제는 C5-카르복시산 에스터의 알콜 구성요소와 동일하며 이로 인해 그 위치에서의 에스터 교환 반응은 탈아실화된 중간물의 혼합물을 생성하는 상기 에스터의 정체를 변화시키지 않는다. 동일한 추론에 기초하여, 특히 바람직한 구체예에서, 아실 탈보호는 알콕시 마그네슘 할리드 시약을 생성하는데 사용된 동일한 알콜 용제에서 실행되고 C5-카르복시산 작용기를 보호하는 에스터의 알콜 구성요소와 동일하다.
선행 방법의 일부 구체예에서, 약물 유닛은 하나 이상의 보호기로 적합하게 보호되어 현재 청구된 방법의 하나 이상의 단계 동안에 D의 분해 및/또는 부반응을
일부 구체예에서 선행 방법 중 어느 하나의 약물 유닛은 DNA 손상제 또는 DNA 좁은 홈 바인더를 포함한다.
화학식 IC, ID, IE, II, IIA, IIB, IIC, IID, IIE, III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나에서 바람직한 DNA 손상제는 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 화합물이며, 이것은 다음 핵심 구조로 구성된다:
따라서, 일부 구체예에서 DNA 좁은 홈 바인더인 약물 PBD 다이머를 포함하는 어느 하나의 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID의 바람직한 PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 화학식 X의 일반적인 구조를 갖는다:
상기 식에서: 점선은 호변체 이중 결합을 나타내고; R2"는 화학식 XI의 것이고:
상기 식에서 물결선은 화학식 X 구조의 나머지에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; Ar은 선택적으로 치환된 C5-7 아릴렌이고; Xa는 링커 유닛으로의 컨쥬게이션을 위한 반응성 또는 활성화 가능한 기의 것이며, 상기 식에서 X는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RN)-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
(i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -Z-(CH2)n-이며, Z는 단일 결합, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내거나, 또는 R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐렌이고, 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고; R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 및 R'은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(a) R10"는 H이고, R11"는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10 " 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10 ", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10 ' 미 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R"는 C3-12 알킬렌 기이고, 이것의 탄소 사슬은 하나 이상의 헤테로원자에 의해, 특히 O, S 또는 NRN2 (RN2는 H 또는 C1-C4 알킬임) 중 하나에 의해, 및/또는 방향족 고리에 의해, 특히 벤젠 또는 피리딘 중 하나에 의해 선택적으로 선택적으로 중단되고; Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 ', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, R10' 및 R11'는 각각 R10" 및 R11"와 동일하며, R11 " 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
다른 구체예에서 DNA 좁은 홈 바인더인 PBD 다이머를 포함하는 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 바람직한 PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 화학식 XI 또는 XII의 일반적인 구조를 갖는다:
상기 식에서: 점선은 호변체 이중 결합을 나타내고; Q는 화학식 XIV의 것이며:
상기 식에서 물결선은 어느 방향으로든 Y' 및 Y에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; Ar은 Xa에 의해 치환된 C5-7 아릴렌 기이고 그렇지 않으면 선택적으로 치환되며, Xa는 링커 유닛으로의 컨쥬게이션을 위해 활성화 가능한 기이고, Xa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RN)-을 포함하는 군으로부터 선택되며, RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
(i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -(CH2)n-이며, 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합 또는 -CH=CH-이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 점선은 R2'에 대한 단일 결합이거나, 또는 R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐렌이며 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고;
R2"는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 및 R'는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(a) R10"는 H이고, R11 "는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, 또는 (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10 " 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10 ' 및 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R"는 하나 이상의 선택적 치환기를 나타내고; R6 ', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, R10' 및 R11'는 각각 R10" 및 R11"와 동일하며, R11 " 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 더 바람직한 구체예에서 PBD 다이머는 화학식 X, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 일반적인 구조를 가지며 하나의 R7"는 H, OH 및 OR로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 각각의 화학식에 대하여 앞서 정의되거나, 또는 C1-4 알킬옥시 기, 특히 R7"는 -OCH3이다. 다른 더 바람직한 구체예에서, Y 및 Y'는 O이거나, R9"는 H이거나, 또는 R6"은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 다른 더 바람직한 구체예에서 PBD 다이머는 화학식 X의 일반적인 구조를 가지며 Ar은 페닐렌이고; Xa는 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1은 단일 결합이고, 화학식 XII의 더 바람직한 구체예에서 Ar은 페닐렌, X는 -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Q1은 -CH2-이고 Q2는 -CH2-이다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 특히 바람직한 구체예에서, PBD 다이머는 화학식 X의 일반적인 구조를 가지며 Xa는 NH이고, 다른 특히 바람직한 PBD 약물 유닛은 화학식 X의 것이며 Q1은 단일 결합이고 Q2는 단일 결합이다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 다른 특히 바람직한 구체예에서, PBD 다이머는 화학식 X, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 일반적인 구조를 가지며 R2'는 선택적으로 치환된 C5-7 아릴 기이며 이로 인해 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내고 존재할 때 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1-7 알콕시, C5-20 아릴옥시, C3-20 헤테로사이클리옥시, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며 C1-7 알콕시 기는 아미노 기에 의해 선택적으로 치환되고, C3-7 헤테로사이클릴 기가 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 기이면, 그것은 C1-4 알킬 기에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 더 특히 바람직한 구체예에서, PBD 다이머는 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 일반적인 구조를 가지며 Ar은 치환될 때 한 개 내지 세 개의 이러한 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 다른 더 특별히 바람직한 구체예에서, PBD 다이머는 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 일반적인 구조를 가지며 R10" 및 R11"은 질소-탄소 이중 결합을 형성하고 및/또는 R6', R7', R9', 및 Y'는 각각 R6", R7", R9", 및 Y와 동일하다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 특별히 바람직한 구체예에서 PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태의 S*에 대한 공유 부착점을 나타낸다.
화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 특별히 바람직한 구체예에서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태의 S*에 대한 공유 부착점을 나타낸다.
다른 특별히 바람직한 구체예에서 D가 PBD 약물 유닛인 화학식 IE 또는 화학식 VIIE의 약물 링커 화합물 중간물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는다:
어떤 경우에 상기 목적을 위해 사용된 PBD 약물 유닛을 가진 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물을 제조하는 방법 중 어느 하나에서 선택적으로 글루쿠로니드 아실 보호기를 제거하기 위한 에스터 교환 반응 단계 동안에 알콜 용제 또는 알콕시 마그네슘 할리드 시약의 알콕시 모이어티는 그 안에 포함된 PBD 다이머의 이민 결합을 가로질러 추가되어 카르비놀아민 에테르를 형성한다. 다른 경우에, 물이 또한 FMOC 및 C5 에스터 보호기의 이후의 제거 동안 상기 이민 결합을 가로질러 추가되어 카르비놀아민을 형성할 수 있고 및/또는 물은 아실 탈보호 동안에 형성되면 카르비놀아민 에테르의 알콜을 대신하며, 또한 카르비놀아민을 형성한다. 가역적인 상기 반응들은 PBD 모노머에 대하여 하기 예시되며 용제는 물 또는 알콜 (RAOH, 상기 식에서 RA는 C1-C4 알킬임)이다:
다른 바람직한 DNA 손상제는 안트라사이클린이며, 그 세포독성은 어느 정도는 토포이소머라아제 억제 때문일 수도 있다. 따라서, 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 다른 바람직한 구체예는 안트라사이클린 화합물을 포함하는 안트라사이클린 약물 유닛을 갖는다. 상기 구체예 중 일부에서 바람직한 안트라사이클린은 Minotti, G., et al., "Anthracyclins: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity" Pharmacol Rev. (2004) 56(2): 185-229에 개시된 구조를 갖는다. 더 바람직한 구체예에서, 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나에 대한 안트라사이클린 약물 유닛으로 통합된 안트라사이클린은 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신 프로필옥사졸린 (DPO) 또는 시아노모르폴리노-독소루비신이다.
특히 바람직한 구체예에서 D가 안트라사이클린 약물 유닛인 화학식 IE 또는 화학식 VIIE의 약물 링커 화합물 중간물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
토포이소머라아제 억제자인 다른 바람직한 DNA 좁은 홈 바인더는 캄프토테신 화합물이다. 따라서, 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 다른 바람직한 구체예는 캄프토테신 화합물을 포함하는 캄프토테신 약물 유닛을 갖는다. 상기 구체예 중 일부에서 바람직한 캄프토테신은 Zunino, F. et al. "Current status and perspectives in the development of camptothecins" Curr . Pharm . Des. (2002) 8(27): 2505-2520에서 개시된 구조를 가지며 여기서 캄프토테신 약물 유닛으로의 통합을 위한 부착 부위를 제공하는 반응성 작용기 Xa로서 1차 또는 2차 아민 치환기가 존재한다.
더 바람직한 구체예에서, 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나에 대하여 캄프토테신 약물 유닛으로 통합된 캄프토테신 화합물은 다음의 일반적인 구조를 갖는다:
상기 식에서 R11 중 하나는 n-부틸이고 R12-R14 중 하나는 -NH2이고 나머지는 수소이거나, 또는 R12는 -NH2이고 R13 및 R14는 함께 -OCH2O-이다.
특히 바람직한 구체예에서 D가 캄프토테신 약물 유닛인 화학식 IE 또는 화학식 VIIE의 약물 링커 화합물 중간물은 다음의 구조를 갖는다:
또 다른 바람직한 DNA 손상제는 1,2,8,8a-테트라하이드로사이클로프로파[c]피롤로[3,2-에]인도이-4(5H)-온의 핵심 구조를 갖는 CPI 화합물, 1,2,9,9a-테트라하이드로사이클로프로파-[c]벤즈[e]인돌-4-온의 핵심 구조를 갖는 CBI 화합물, 및 CPT 또는 CBI 약물 작용 발생단(pharmacophore)의 알킬화 사이클로프로필 모이어티가 초기 고리 개방 형태으로 되어 있고 Ghosh, N. et al. "Chemical and biological evaluations of the family of CC-1065 and the duocarmycin 천연물s" Curr . Topics in Med . Chem . (2009) 9: 1494-152에 의해 기술된 바와 같이 분자 내 환화를 통해 DNA 손상 종으로 전환 가능한 이것들의 세코(seco) 유사체이다. 상기 화합물의 구조가 천연물 듀오카르마이신과 관련이 있기 때문에, 이러한 화합물을 포함하는 약물 유닛은 통틀어 듀오카르마이신 약물 유닛이라고 불린다. 화학식 IC-E, II, IIA -E, III, IIIA -F, VIC, VID, VIIC 및 VIID 중 어느 하나의 바람직한 구체예에서, 듀오카르마이신 약물 유닛은 그 벤조이드 방향족 고리 상에 하이드록실 또는 아민 치환기를 갖는 CBI 화합물을 포함하며, 이것은 그 포함을 허용하는 반응성 작용기 Xa이다.
특히 바람직한 구체예에서 D가 듀오카르마이신 약물 유닛인 화학식 IE 또는 화학식 VIIE의 약물 링커 화합물 중간물은 다음의 구조를 갖는다:
선행 방법의 특정 구체예에서, 자기-희생 유닛 S*는 화학식 IC, 화학식 ID 또는 화학식 IE의 S'가 -NRN-C(R1)(R2)-의 구조를 가질 때와 같이 메틸렌 카바메이트를 포함하며, 상기 식에서 RN, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-결합된 C5-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RN 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고, R2는 수소이다. 바람직한 구체예에서 S'는 -NRN-CH2-의구조를 가지며 상기 식에서 RN은 수소 또는 -CH2CH2-EWG이고, 상기 식에서 EWG는 전자 끄는 기이다.
본 발명의 상기 및 다른 양태는 특정 구체예의 하기 상세히 설명된 비-제한적 예를 참조하여 더 충분하게 이해될 수 있다. 사용된 특정 재료, 프로토콜 및 조건은 본 발명을 더 예시하려는 의도이며 그 합리적인 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
넘버링된 구체예
다음 넘버링된 구체예는 본 발명의 다양한 양태를 더 예시하고 어떤 방법으로도 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
1. 화학식 IID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIC 화합물 또는 이것의 염은 다음 구조를 갖는 단계:
상기 식에서 각각의 R6은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IID에 의해 앞서 기술된 바와 같고; 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIC 화합물을 제공한다.
2. 화학식 IIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법;
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IIC의 약물 링커 중간 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIC 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고; 잔류 가변 기는 화학식 IIE에 대하여 앞서 정의된 바와 같고, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하고;
(d) 단계 (a)의 생성물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기을 제거하여 화학식 IIE 약물 링커 중간 화합물을 제공한다.
3. 구체예 1 또는 2의 방법으로서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬렌이다.
4. 구체예 1의 방법으로서, 화학식 IIC 및 화학식 IID 약물 링커 중간 화합물은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는다:
5. 구체예 2의 방법으로서, 화학식 IIC 및 화학식 IIE 약물 링커 중간 화합물은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는다:
6. 화학식 II의 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고; L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIA의 약물 링커 중간 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIA 약물 링커 중간 화합물, 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 제1 및 제2 적합한 아미노 보호기이고; 잔류 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고, 상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 Z2 아미노 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IIB의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIB 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터 기이고; 잔류 가변 기는 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 (b') 적합한 용제 중의 화학식 IIB 약물 링커 중간 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계로서 R8은 -COOH이고 잔류 가변 기는 제1 활성화제의 존재시 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고, 단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIC의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIC 약물 링커 중간 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 IID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 IID 약물 링커 중간 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIB 및 화학식 iv에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(e) 적합한 용제 중의 화학식 IIE 약물 링커 중간 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 L2 는 제2 활성화제의 존재시 화학식 II에 의해 앞서 정의된 바와 같고; 상기 화학식 v 접촉 단계는 화학식 II 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제공한다.
7. 구체예 6의 방법으로서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬렌이고 L2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이다.
8. 화학식 III의 약물 링커 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 D는 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIA의 약물 링커 중간 화합물을 제2 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IIIA 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 제1 및 제2 적합한 아미노 보호기이고, 상기 제2 탈보호제 접촉 단계는 화학식 IIIB의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(b) 적합한 용제 중의 화학식 IIIB 약물 링커 중간 화합물을 화학식 iv의 화합물과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 R8은 활성화된 에스터이고; 첨자 n은 화학식 III에 의해 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 (b') 적합한 용제 중의 화학식 IIIB 약물 링커 중간 화합물을 접촉시키는 단계로서 제1 활성화제의 존재시 R8은 -COOH이고 첨자 n은 화학식 III에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
단계 (b) 또는 (b')의 상기 접촉 단계는 화학식 IIIC의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IIIB에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(c) 화학식 IIIC 약물 링커 중간 화합물을 적합한 알콜-함유 용제 중의 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 선택적으로 하이드록실 보호기를 제거하여 화학식 IIID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고;
(d) 화학식 IIID 약물 링커 중간 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 III에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(e) 화학식 IIIE 약물 링커 중간 화합물을 화학식 v의 화합물 또는 이것의 염과 접촉시키는 단계:
상기 식에서 제3 활성화제의 존재시 Z3은 제3 적합한 아미노 보호기여서 화학식 IIIF의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 III 및 화학식 v에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 IIIF 약물 링커 중간 화합물을 제3 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 제3 탈보호제 접촉 단계는 Z3 아미노 보호기를 제거하여 화학식 III 약물 링커 화합물 또는 이것의 염이 제공된다.
9. 구체예 8의 방법으로서, Z3은 산-불안정 아미노 보호기, 특히 -C(=O)O-t-Bu이다.
10. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로서, Z1은 다음 화학식을 갖는다:
11. 구체예 1 내지 10 중 어느 하나의 방법으로서, Z2는 다음 화학식을 갖는다:
상기 식에서 Y는 H 또는 OMe이다.
12. 구체예 11의 방법으로서, Y는 OMe이다.
13. 구체예 6 내지 12 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 iv 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
14. 구체예 1 내지 13 중 어느 하나의 방법으로서, 첨자 n은 8 내지 16의 범위에 있다.
15. 구체예 14의 방법으로서, 첨자 n은 12이다.
16. 구체예 6 내지 15 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 v 화합물의 Z3은 BOC이며, 이것은 -C(=O)-O-t-Bu이다.
17. 구체예 6 내지 16 중 어느 하나의 방법으로서, 각각 Z2 또는 Z3의 제거를 위한 제2 또는 제3 탈보호제는 약 0 내지 약 3의 범위의 pKa를 갖는 물-함유 산 용액이다.
18. 구체예 17의 방법으로서, 물-함유 산 용액의 산은 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산이다.
19. 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 방법으로서, 그리냐르 시약은 RgMgX의 화학식을 갖고 알콕시 마그네슘 할리드는 RgOMgX의 화학식을 가지며, 상기 식에서 Rg은 C1-C5 알킬이고 X는 I, Br, 또는 Cl이다.
20. 구체예 19의 방법으로서, 그리냐르 시약은 MeMgI 또는 MeMgCl이다.
21. 구체예 19의 방법으로서, 알콕시 마그네슘 할리드는 MeOMgI 또는 MeOMgCl이다.
22. 구체예 1 내지 21 중 어느 하나의 방법으로서, 알콜-함유 용제는 C1-C4 알콜을 포함한다.
23. 구체예 22의 방법으로서, 알콜-함유 용제는 THF를 더 포함한다.
24. 구체예 23의 방법으로서, 용제는 메탄올과 THF의 1:1 (v/v) 혼합물이다.
25. 구체예 1 내지 24 중 어느 하나의 방법으로서, Z1의 제거를 위한 탈보호제는 LiOH의 물-함유 용액이다.
26. 구체예 6 내지 25 중 어느 하나의 방법으로서, Z1을 제거하기 위한 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 및 상기 탈보호제 접촉 단계는 하나의 포트에서 순차적으로 실행된다.
27. 구체예 6 내지 26 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 식 iv 접촉에 대한 제1 활성화제는 다음의 용액이다: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC·HCL), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드/N-하이드록시숙신이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디페닐 포스포릴 아지드 (DPPA), 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 테트라플루오로보레이트, 플루오로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 및 프로필포스폰산 무수물.
28. 구체예 27의 방법으로서, 상기 화학식 iv 접촉 단계에 대한 제1 활성화제는 EDC·HCl, EEDQ 또는 COMU의 용액이다.
29. 구체예 28의 방법으로서, 상기 화학식 iv 접촉 단계에 대한 제1 활성화제는 COMU의 용액이다.
30. 약물 링커 중간 화합물 또는 약물 링커 화합물로서, 약물 링커 중간 화합물 또는 약물 링커 화합물은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 L1, L2 및 L3은 독립적으로 C1-C4 알킬이고 L2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; Z1은 제1 적합한 아미노 보호기이고; R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고,
특히, 첨자 n은 8 또는 12개이고 및/또는 약물 링커 중간물 또는 약물 링커 화합물 및 이것들의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
상기 식에서 Z3은 산-불안정한 제3 적합한 아미노 보호기, 특히 -C(=O)O-R8의 구조를 가진 카바메이트이고, R8은 C1-C4 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; R7은 C1-C4 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
31. 다음 구조를 가지며, 선택적으로 염 형태로, 특히 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 화학식 1 및 화학식 1A로 표시되는 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물:
상기 식에서 Ab는 항체이고; S는 항체의 황 원자이고; D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고; 첨자 p는 약 1 내지 약 16의 범위에 있고, 조성물은 화학식 1A 항체 약물 컨쥬게이트를 10 중량% 이하, 특히 5 중량% 이하로 함유한다.
32. 다음 구조를 가지며, 선택적으로 염 형태로, 특히 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 화학식 2 및 화학식 2A로 표시되는 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물:
상기 식에서 Ab는 항체이고; S는 항체의 황 원자이고; Ab-S- 모이어티는 카르복시산 작용기의 탄소 원자 α 또는 β에 부착되고;
D는 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬렌, 선택적으로 치환된 C4-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르보사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌 및 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc는 수소 또는 PEG 캡핑 유닛이고; 첨자 n은 2 내지 24의 범위에 있고; 첨자 p는 약 1 내지 약 16의 범위에 있으며, 조성물은 화학식 2A 항체 약물 컨쥬게이트를 10 중량% 이하로 함유하고,
특히, 다음의 구조를 갖는, 선택적으로 염 형태, 특히 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 2 및 화학식 2A 항체 약물 컨쥬게이트:
33. 구체예 31 또는 32의 조성물로서, 항체는 종양 관련 항원에 선택적으로 결합할 수 있다.
34. 구체예 33의 조성물로서, 종양 관련 항원은 항체가 결합할 수 있는 세포-표면 단백질 또는 당단백질의 세포 외 도메인으로 구성되며, 특히 세포-표면 단백질 또는 당단백질은 비정상 세포의 것, 더 구체적으로는 조성물의 항체 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 결합시 내재화 가능한 것이다.
35. 혈액학적 악성 종양, 특히 백혈병(leukemia) 또는 림프종(lymphoma), 더 구체적으로는 B-세포 악성 종양에 걸린 대상체를 치료하는 방법으로서, 구체예 31 내지 34 중 어느 하나의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
1A. 화학식 VID의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 Q는 선택적으로 보호된 작용기, 바람직하게는, 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기이고; A는 선택적 연결 유닛이고; B는 선택적 분지 유닛이고 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;
S*는 자기-희생 유닛이며, 특히 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 구조를 갖고:
상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #은 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
D는 헤테로원자 T*를 포함하는 작용기를 갖는 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고, T*는 산소, 황, 또는 선택적으로 치환된 질소, 특히 화학식 XV의 카바메이트 작용기 또는 화학식 XVI의 메틸렌 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 D이고;
R, R1, 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-14 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-결합된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는 R 및 R1은 모두 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐 모이어티, 특히 피롤로디닐 또는 피페리디닐 모이어티를 포함하고 R2는 수소이고; R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 첨자 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 VIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VID 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
2A. 화학식 VIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 A는 선택적 연결 유닛이고; B는 선택적 분지 유닛이고 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;
S*는 자기-희생 유닛이며, 특히 화학식 XIII 또는 화학식 XIV의 구조를 갖고:
상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #은 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
D는 헤테로원자 T*를 포함하는 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고, T*는 산소, 황, 또는 선택적으로 치환된 질소, 특히 화학식 XIII의 카바메이트 작용기 또는 화학식 XIV의 메틸렌 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 가진 D이고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 VIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 S*, D, A, B 및 첨자 t는 제2 항의 화학식 VIIE에 대하여 정의된 바와 같고; Q'는 적합하게 보호된 아미노 기이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 앞서 정의된 바와 같고, 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VIID의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:
상기 식에서 가변 기는 화학식 VIIC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 VIID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 제1 탈보호제 접촉단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 VIIE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
3A. 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:
상기 식에서 A는 선택적 연결 유닛이고; S'는 없거나 -NRN-C(R1)(R2)-이고, RN, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-결합된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RN 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고, R2는 수소이고;
D는 작용기, 바람직하게는, 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기를 가진 DNA 좁은 홈 바인더, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제자를 포함하는 약물 유닛이고, 작용기는 S'와 공유 결합을 형성하고;
T*는 상기 작용기의 헤테로원자, 특히 산소, 황, 또는 선택적으로 치환된 질소이고; Z1은 제1 적합한 아민 보호기이고; R7은 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 방법은 다음 단계를 포함한다:
(c) 화학식 IC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:
상기 식에서 Z1은 제1 적합한 아민 보호기이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 ID의 화합물 또는 이것의 염을 제공한다:
상기 식에서 가변 기는 화학식 IC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
(d) 화학식 ID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 탈보호제 접촉 단계는 아민과 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
4A. 구체예 1A, 2A 또는 3A 중 어느 하나의 방법으로서, 그리냐르 시약은 RgMgX의 화학식을 갖고 알콕시 마그네슘 할리드는 RgOMgX의 화학식을 가지며, Rg는 C1-C5 알킬이고 X는 I, Br, 또는 Cl이다.
5A. 구체예 4A의 방법으로서, 그리냐르 시약은 MeMgI 또는 MeMgCl이다.
6A. 구체예 5A의 방법으로서, 알콕시 마그네슘 할리드는 MeOMgI 또는 MeOMgCl이다.
7A. 구체예 1A 내지 6A 중 어느 하나의 방법으로서, 알콜-함유 용제는 C1-C4 알콜을 포함한다.
8A. 구체예 7A의 방법으로서, 알콜-함유 용제는 THF를 더 포함한다.
9A. 구체예 8A의 방법으로서, 용제는 메탄올과 THF의 1:1 (v/v) 혼합물이다.
10A. 구체예 2A의 방법으로서, Z1의 제거를 위한 제1 탈보호제는 LiOH의 물-함유 용액이다.
11A. 구체예 2A 내지 10A 중 어느 하나의 방법으로서, Z1은 다음 화학식을 갖는다:
12A. 구체예 1A 내지 11A 중 어느 하나의 방법으로서, Z1을 제거하기 위한 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계 및 상기 탈보호제 접촉 단계는 하나의 포트에서 순차적으로 실행된다.
13A. 구체예 1 내지 35 및 1A 내지 12A 중 어느 하나의 방법으로서, D는 PBD 약물 유닛이다.
14A. 구체예 13A의 방법으로서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 화학식 IV 또는 이것의 염의 구조를 갖는다:
상기 식에서: 점선은 호변체 이중 결합을 나타내고;
R2"는 화학식 XI의 것이고:
상기 식에서 물결선은 화학식 X 구조에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; Ar은 선택적으로 치환된 C5-7 아릴렌이고; Xa는 링커 유닛 또는 이것의 전구물질에 대한 공유 부착을 위한 반응성 또는 활성화 가능한 기의 것이고, Xa는: -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RN)-을 포함하는 기로부터 선택되고, RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
(i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -Z-(CH2)n-이며, Z는 단일 결합, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 점선은 R2'에 대한 단일 결합이거나, 또는 R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐렌이고, 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고;
R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 및 R'는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(a) R10"는 H이고, R11"는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, 또는 (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10 " 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10' 및 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R"는 C3-12 알킬렌 기이고, 이것의 탄소 사슬은 하나 이상의 헤테로원자에 의해, 특히 O, S 또는 NRN2 (RN2는 H 또는 C1-C4 알킬임)에 의해, 및/또는 방향족 고리에 의해, 특히 벤젠 또는 피리딘 중 하나에 의해 선택적으로 중단되고; Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, (a), (b) 및 (c)에 대하여 R10' 및 R11'는 각각 R10" 및 R11"과 동일하고, R11" 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
15A. 구체예 13A의 방법으로서, PBD 약물 유닛은 화학식 XII 또는 화학식 XIII 또는 이것의 염의 구조를 갖는다:
상기 식에서: 점선은 호변체 이중 결합을 나타내고;
Q는 화학식 VIII의 것이고:
상기 식에서 물결선은 어느 방향으로든 Y' 및 Y에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; Ar은 Xa에 의해 치환된 C5-7 아릴렌 기이고 그렇지 않으면 선택적으로 치환되며, Xa는 링커 유닛 또는 이것의 전구물질에 대한 공유 부착을 위한 반응성 또는 활성화 가능한 기의 것이고, Xa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O), -NHC(O)-, 및 -N(RN)-를 포함하는 군으로부터 선택되며, RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
(i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -(CH2)n-이며, 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합 또는 -CH=CH-이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 점선은 R2'에 대한 단일 결합이거나, 또는 R2'는 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐렌이며 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고;
R2"는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 특히 하나의 이러한 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 및 R'는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(a) R10"는 H이고, R11 "는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, 또는 (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10 " 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10 ", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10' 및 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R"는 하나 이상의 선택적 치환기를 나타내고; R6 ', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, (a), (b) 및 (c)에 대하여 R10' 및 R11'은 각각 R10" 및 R11"과 동일하고, R11" 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
16A. 구체예 14A 또는 15A의 방법으로서, R7"는 H, OH 및 OR로 이루어진 군으로부터 선택된다.
17A. 구체예 14A 또는 15A의 방법으로서, R7"는 C1-4 알킬옥시 기이다.
18A. 구체예 14A 또는 15A의 방법으로서, R7"는 -OCH3이다.
19A. 구체예 14A 내지 18A 중 어느 하나의 방법으로서, Y 및 Y'는 O이다.
20A. 구체예 14A 내지 19A 중 어느 하나의 방법으로서, R9"는 H이다.
21A. 구체예 14A 내지 20A 중 어느 하나의 방법으로서, R6"는 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
22A. 구체예 14A의 방법으로서, Ar은 페닐렌이고; Xa는 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1은 단일 결합이다.
23A. 구체예 15A의 방법으로서, Ar은 페닐렌이고, Xa는 -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Q1은-CH2-이고 Q2는 -CH2-이다.
24A. 구체예 22A 또는 23A의 방법으로서, Xa는 NH이다.
25A. 구체예 14A의 방법으로서, Q1은 단일 결합이고 Q2는 단일 결합이다.
26A. 구체예 14A 내지 25A 중 어느 하나의 방법으로서, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내고, R2'는 할로, 니트로, 시아노, C1-7 알콕시, C5-20 아릴옥시, C3-20 헤테로사이클리옥시, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C5-7 아릴 기이고 C1-7 알콕시 기는 아미노 기에 의해 선택적으로 치환되고, C3-7 헤테로사이클릴 기가 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 기이면, C1-4 알킬 기에 의해 선택적으로 치환된다.
27A. 구체예 26A의 방법으로서, 선택적으로 치환된 C5-7 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다.
28A. 구체예 26A의 방법으로서, 선택적으로 치환된 C5-7 아릴은 한 개 내지 세 개의 치환기를 가진 페닐이다.
29A. 구체예 14A 내지 28A 중 어느 하나의 방법으로서, R10" 및 R11"은 질소-탄소 이중 결합을 형성한다.
30A. 구체예 14A 내지 29A 중 어느 하나의 방법으로서, R6', R7', R9', 및 Y'는 각각 R6", R7", R9", 및 Y와 동일하다.
31A. 구체예 14A의 방법으로서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같다:
상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태로 약물 링커 중간 화합물의 나머지 또는 약물 링커 화합물의 나머지에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다.
32A. 구체예 14A의 방법으로서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같다:
상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태로 약물 링커 중간 화합물의 나머지 또는 약물 링커 화합물의 나머지에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다.
33A. 구체예 15A의 방법으로서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같다:
상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태로 약물 링커 중간 화합물의 나머지 또는 약물 링커 화합물의 나머지에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다.
35A. 구체예 1 내지 35 및 1A 내지 12A 중 어느 하나의 방법으로서, D는 안트라사이클린 약물 유닛이다.
36A. 구체예 35A의 방법으로서, 안트라사이클린 약물 유닛은 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신 프로필옥사졸린 (DPO) 또는 시아노모르폴리노-독소루비신을 포함한다.
38A. 구체예 1A 내지 12A 중 어느 하나의 방법으로서, D는 캄프토테신 약물 유닛이다.
39A. 구체예 38A의 방법으로서, 캄프토테신 약물 유닛은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조 또는 이것의 락톤 고리-개방 형태을 가진 캄프토테신 화합물을 포함한다:
R11 중 하나는 n-부틸이고;
R12-R14 중 하나는 약물 링커 중간 화합물의 나머지 또는 약물 링커 화합물의 나머지에 대한, 카바메이트 작용기의 형태의, 공유 부착 부위인 -NH2이고; 다른 것들은 수소이거나,
R12는 약물 링커 중간 화합물의 나머지 또는 약물 링커 화합물의 나머지에 대한, 카바메이트 작용기의 형태의, 공유 부착 부위인 -NH2이고; 다른 것들은 수소이고; R13 및 R14는 함께 -OCH2O-이다.
41A. 구체예 1 내지 35 및 1A 내지 12A 중 어느 하나의 방법으로서, D는 듀오카르마이신 약물 유닛.
1C. 구체예 3의 방법으로서, D는 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물이, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는안트라사이클린 약물 유닛이다:
2C. 구체예 3의 방법으로서, D는 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물이, 선택적으로 염 형태로, 다음 구조 또는 이것의 락톤 고리-개방 형태을 갖는 캄프토테신 약물 유닛이다:
3C. 구체예 3의 방법으로서, D는 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물이, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는 PBD 약물 유닛이다:
4C. 구체예 3의 방법으로서, D는 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물이, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조를 갖는듀오카르마이신 약물 유닛이다:
실시예
일반적인 정보. 모든 상업적으로 이용 가능한 무수성 용제를 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. 분석용 박층 크로마토그래피 (Agela Technologies)를 실리카겔 MF254 상에서 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피를 Biotage SNAP 울트라 340g HP - 구체 25 μm 상에서 수행하였다. 방사상 크로마토그래피를 순상 실리카 플레이트 (Analtech, Newark, DE) 상에서 Chromatotron 기구 (Harrison Research, Palo Alto, CA) 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254) 상에서 수행하였다. Whatman 60 Å 230-400 메시 실리카겔을 플래시 크로마토그래피 정제에 사용하였다. 각각의 약물 유닛 유형의 화합물에 대한 예비용 및 분석용 HPLC 방법은, 달리 표시되지 않는 한 다음과 같다.
안트라사이클린 약물 유닛: 화합물을 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å MAX 역상 칼럼 상에서 A (0.05% 수성 포름산) 중의 상 B (0.05% 포름산이 첨가된 CH3CN)의 선형 구배를 사용하여 0.4 mL/분으로 용출하였다. 보유 시간 (t R )은 LC-MS로부터 기록한다. 고해상도 질량 분광분석 데이터를 Bruker APEXIII 47e [FT(ICR)]MS 상에서 얻었다. 분석용 HPLC를 Waters 2695 기구 상에서 Waters 2996 PDA 및 Millennium 소프트웨어 및 C12 Phenomenex Synergi 4.6 x 150 mm, 4 μm, 80 Å MAX 역상 칼럼을 사용하여 수행하였다. 화합물을 A (0.05% 수성 TFA) 중의 이동상 B (0.05% 포름산이 첨가된 CH3-CN; 8분에 걸쳐 10% 내지 95%)의 산성 (A) 선형 구배 (구배 1), 또는 A (5.0 mM NH4H2PO4) 중의 이동상 B (CH3CN; 10분에 걸쳐 10% 내지 90%, 그런 후 5분 동안 90%에서 유지됨)의 중성 (N) 선형 구배 (구배 2)로, 1.0 mL/분의 유량으로 용출하였다. 예비용 HPLC 정제를 C12 Phenomenex Synergy MAX-RP 4 μm 250 x 21.2 mm 역상 칼럼이 장착된 Varian 기구 상에서, 물 및 아세토니트릴 구배 중의 0.05% 포름산으로 용출하면서 수행하였다 (구배 1: 5분 동안 10% 유기물, 이어서 25분에 걸쳐 70% 유기물로 증가시킴; 구배 2: 3분 동안 10% 유기물, 이어서 50분에 걸쳐 50% 유기물로 증가시킴).
PBD 약물 유닛: 질량 분광법 (MS) 데이터를 물 (A) (포름산 0.1 %) 및 아세토니트릴 (B) (포름산 0.1 %)로 용출하면서 Waters 2695/2996 PDA HPLC 시스템에 결합된 Waters Micromass ZQ 기구를 사용하여 수집하였다. 구배: 1.0분 동안 초기 조성물 5% B, 그런 후 3분 내에 5% B에서 95% B로. 조성물을 0.5분 동안 95% B에서 유지한 후, 0.3분 내에 5% B로 복귀시켰다. 총 구배 작동 시간은 5분이다. 유량 3.0 ml/분, 400 μL를 제로 데드(zero dead) 부피를 통해 2조각으로 나누고 그것을 질량 분광분석기로 통과시켰다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 nm. 기능 유형: 다이오드 어레이 (535회 스캔). 칼럼: Phenomenex® Onyx 모노리스식 C18 50 x 4.60 mm. 사용한 Waters Micromass ZQ 파라미터는 다음과 같았다: 모세관 (kV), 3.38; 원추 (V), 35; 추출기 (V), 3.0; 공급원 온도 CC), 1 00; 탈용제화 온도 (0 C), 200; 원추형 유량 (L/h), 50; 탈용제 유량 (L/h), 250. 고해상도 질량 분광법 (HRMS) 데이터를 Waters Micromass QTOF Global 상에 양성 W-모드로 기구 안으로 샘플을 도입하기 위한 금속-코팅된 보로실리케이트 유리 팁을 사용하여 기록하였다.
캄프토테신 약물 유닛: 분석용 HPLC를 두 상이한 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. "구배 A"에 의해 수집한 데이터를 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼이 장착된 HP Agilent 1100 HPLC 상에서 얻었다. 산성 용출액은 10분에 걸친 0.1% 수성 포름산 중의 5% 내지 95%의 아세토니트릴의 선형 구배와, 이어서 5분 동안 등용매성 95% 아세토니트릴로 구성되었다 (유량 = 0.4 mL/분). "구배 B"에 의해 수집한 데이터를 Waters 996 PDA 및 Millennium32 소프트웨어와 인터페이스된 Waters 2690 HPLC 상에서 얻었다. 샘플을 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 상에서 용출하였다. 중성 용출액은 10분에 걸친 5 mM 암모늄 포스페이트 pH 7 중의 10% 내지 90%의 아세토니트릴과, 이어서 5분 동안 등용매성 90% 아세토니트릴로 구성되었다 (유량 = 1.0 mL/분). 예비용 HPLC를 Varian ProStar 330 PDA 검출기로 구성된 Varian ProStar 210 용제 전달 시스템 상에서 수행하였다. 생성물을 C12 Phenomenex Synergi 10.0 x 250 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 상에서 물 (용제 A) 중의 0.05% TFA 및 아세토니트릴 (용제 B) 중의 0.05% TFA로 용출하면서 수행하였다. 정제 "방법 A"는 용제 A 내지 용제 B의 다음의 구배로 구성되었다: 0 내지 5분 동안 90:10; 5분 내지 45분 동안 90:10 내지 40:60; 45 내지 50분 동안 40:60 내지 10:90; 이어서 5분 동안 등용매성 10:90. 유량은 4.6 mL/분이었고 254 nm에서 모니터링하였다. 정제 "방법 B"는 용제 A 내지 용제 B의 다음의 구배로 구성되었다: 0 내지 5분 동안 90:10; 5분 내지 45분 동안 90:10 내지 60:40; 45 내지 50분 동안 60:40 내지 10:90; 이어서 5분 동안 등용매성 10:90. 유량은 4.6 mL/분이었고 254 nm에서 모니터링하였다.
아우리스타틴 약물 유닛: 분석용 HPLC를 Varian ProStar 330™ PDA 검출기로 구성된 Varian ProStar 210™ 용제 전달 시스템 상에서 수행하였다. 샘플을 C12 Phenomenex Synergi™ 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 상에서 용출하였다. 산성 이동상은 0.05% 트리플루오로아세트산 또는 0.1% 포름산 (각 화합물에 대해 표시됨)을 함유하는 아세토니트릴 및 물로 구성되었다. 화합물을 주입 후 1분째에 5%로부터 11분째에 95%의 산성 아세토니트릴과, 이어서 15분까지 등용매성 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 용출하였다 (유량 = 1.0 mL/분). LC-MS를 두 상이한 시스템에 대해 수행하였다. LC-MS 시스템 1은 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼이 장착된 HP Agilent 1100™ HPLC 기구에 인터페이스된 ZMD Micromass™ 질량 분석계로 구성되었다. 산성 용출액은 10분에 걸쳐 0.1% 수성 포름산 주으이 5% 내지 95%의 아세토니트릴과, 이어서 5분 동안 등용매성 95% 아세토니트릴로 구성되었다 (유량 = 0.4 mL/분). LC-MS 시스템 2는 Waters 2996 광다이오드 어레이 검출기™가 갖춰진 Waters 2695 분리 모듈™에 인터페이스된 Waters Xevo G2™ Tof 질량 분석기로 구성되었다; 칼럼, 이동상, 구배, 및 유량은 LC-MS 시스템 1과 동일하였다. UPLC-MS를 Acquity UPLC BEH™ C18 2.1 x 50 mm, 1.7μm 역상 칼럼 (Milford, MA)이 장착된 Waters Acquity H-Class 초성능 LC™에 인터페이스된 Waters Xevo G2 ToF 질량 분석기에 의해 수행하였다. 산성 이동상 (0.1% 포름산)은 3% 아세토니트릴/97% 물 내지 100% 아세토니트릴 (유량 = 0.7 mL/분)로 구성되었다. 예비용 HPLC를 Waters 2998 광다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters 2545 바이너리 구배 모듈 상에서 수행하였다. 생성물을 C12 Phenomenex Synergi 250 x 10.0 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 (칼럼 1) 또는 C12 Phenomenex Synergi 250 x 50 mm, 10 μm, 80 Å 역상 칼럼 (칼럼 2) 상에서 수중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (용제 A) 및 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (용제 B)으로 용출하면서 정제하였다. 정제 방법은 일반적으로 90% 수성 용제 A로부터 10% 용제 A로 상승시키면서, 용제 A 내지 용제 B의 선형 구배로 구성되었다. 유량은 4.6 mL/분이었고 254 nm에서 모니터링하였다.
실시예 1. 안트라사이클린 β-글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 합성
계획 1. 안트라사이클린 약물 유닛을 가지는 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 제조.
약물 링커 화합물 중간체 6을, 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, 국제 공개 번호. WO 2007/011968에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 글루쿠론산 잔기 내에서 C-4 아세테이트의 β-제거로부터 소정량의 불순물을 감소시키는, 화합물 7을 제공하기 위하여 본 발명의 방법에 의한 화합물 6의 단계식 탈보호를 다음 방식으로 달성한다. 화합물 6을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 동등한 부피의 THF 및 MeOH를 첨가한다. 고체를 완전히 용해시킨 후, 용액을 얼음조에서 냉각시킨다. 메틸마그네슘 아이오다이드 용액 (Et2O 중의 3 M)(5 당량)(Sigma-Aldrich, cat# 254363)을 적상 방식으로 첨가하고, 온도를 5℃ 아래로 (내부) 유지되도록 조절한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 허용하고 밤새 교반하여 에스터 교환 반응을 완료하였는데, 그것은 아세테이트 작용기를 탈보호하지만 카르복시산 작용기의 에틸 에스터 보호를 유지한다. 그런 후 반응 혼합물을 얼음 조에서 다시 냉각시키고 수중의 수산화 리튬 (12 당량)을 서서히 첨가하여 FMOC 및 메틸 에스터 보호기를 제거한다. 온도를 실온으로 점차 증가되도록 허용한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 FMOC 관련 부산물을 제거한다. 화합물 7 생성물의 순도는 분석용 HPLC에 의해 평가하여 β-제거 불순물의 양을 측정할 수 있고, 또는 측정은 다음과 같이 약물 링커 화합물 (9)이 전체적으로 탈보호된 화합물 7을 DMF 중의 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (mc-OSu, 8)로 다이-아이소프로필다이에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 축합함으로써 얻어질 때까지 지연될 수 있다:
DMF (0.2 mL) 중의 화합물 7 (6.1 mg, 5.7 μmol)의 혼합물에 mc-OSu (8; 4 mg, 14 μmol)와 이어서 DIPEA (3 μL, 17 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후 물과 DMSO의 혼합물 (1:1, 2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 역상 예비용 HPLC (구배 2)를 통해 정제하여 2.1 mg (26%)의 화합물 9를 적색 고체로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD); δ 1.1-1.25 (b, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.62 (b, 3H), 1.65-1.90 (b, 3H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.67 (s, 4H, N-하이드록시석신이미드 불순물), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.41-3.57 (m, 3H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.94 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.02 (b, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.29 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.71 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.12 (b, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.82-7.09 (b, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.84 (t, 1H), J = 7.4 Hz), 7.95 (sd, 1H, J = 7.4 Hz), 8.08 (bs, 1H); LC-MS m/z (ES-), 1260.24 (M - H)-, t R = 6.49분.
실시예 2. 피롤로벤조디아제핀 ( PBD ) β-글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 합성
계획 2. PBD 약물 유닛을 가지는 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 제조
화합물 1을, 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, 국제 공개 번호. WO 2007/011968에 기술된 방법에 따라 제조하고 화합물 10 및 11을 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, 국제 공개 번호. WO 2011/130613에 의해 이전에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수성 염기로의 전반적인 탈보호와 비교하여 글루쿠론산 잔기 내의 C-4 아세테이트의 β-제거로부터 불순물의 감소된 양을 가지는 약물 링커 중간 화합물 12를 제공하기 위하여 실시예 1에서 기술된 것과 같은 방식으로 화합물 11의 단계식 탈보호를 달성한다. 화합물 12에 더불어 달라지는 양의 카르비놀 및 카르비놀 메틸에테르 유도체(들)을 또한 얻을 수 있었다. 화합물 12는 전체적으로 탈보호된 화합물 12를 다음과 같이 DMF 중의 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (mc-OSu, 8)로 다이-아이소프로필다이에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 축합함으로써 약물 링커 화합물 13을 제공하기 위하여 한층 더 합성된다:
0.38 mL의 무수 DMF에 용해된 12 (4.3 mg, 3.8 μmol)의 용액에 mc-OSu (8, 1.2 mg, 3.8 μmol)와, 이어서 다이아이소프로필에틸아민 (4.0 μl, 22.8 μmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였고, 그 때에 LC-MS는 생성물로의 전환을 나타냈다. 반응을 아세토니트릴 (0.5 mL), DMSO (1 mL), 물 (0.5 mL)의 혼합물로 희석한 후, 예비용 HPLC에 의하여 정제하였다. 이동상은 A = 물 및 B = 아세토니트릴로 구성되었고, 둘 다 0.1% 포름산을 함유하였다. 75분에 걸친 90:10의 A:B 내지 10:90의 A:B의 선형 용출 구배를 사용하였고 원하는 생성물을 함유한 분획을 동결건조시켜서 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물 13 (1.2 mg)을 얻었다. 분석용 HPLC (0.1% 포름산): t R = 10.85분. LC-MS: t R = 12.12분, m/z (ES+) 실측치 1331.4 (M+H)+, m/z (ES) 실측치 1329.5 (M-H)-
실시예 3. 캄프토테신 β-글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 합성
계획 3. 캄프토테신 약물 유닛을 가진 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 제조
화합물 1을 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, 국제 공개 번호. WO 2007/011968에 기술된 방법에 따라 제조하였고 화합물 15를 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, Burke, P.J. et al. "Design, synthesis, and biological evaluation of antibody-drug conjugates comprised of potent camptothecin analogues" Bioconj . Chem . (2009) 20: 1242-1250에서 이전에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수성 염기에 의한 전반적인 탈보호와 비교하여 글루쿠론산 잔기 내의 C-4 아세테이트의 β-제거로부터 불순물의 양을 감소시키는, 본 발명의 방법에 의한 화합물 15의 단계식 탈보호를 실시예 1에서 기술한 것과 같은 방식으로 달성한다. 계획 3의 탈보호 단계 (1)은 가변량의 화합물 15의 락톤을 아세테이트 보호기를 제거하기 위한 에스터교환 반응 중에 그것의 고리 개방 형태의 메틸 에스터로 전환시킨다. 그러나, 탈보호 단계 (2)에서 LiOH 가수분해는 그 에스터 및 임의의 나머지 락톤을 전환시키고 카르복실레이트 고리 오픈 형태로 가수분해할 것이고, 그것은 우세한 반응 생성물로서 약물 링커 중간 화합물 16을 제공한다. 생성물을 회수할 때, 락톤 고리를 재형성하기 위한 폐쇄가 일어난다. 화합물 17의 추가의 합성은 다음과 같이 전체적으로 탈보호된 화합물을 DMF 중의 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (mc-OSu, 8)로 다이-아이소프로필다이에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 축합함으로써 이루어진다:
1.5 mL의 무수 DMF에 용해된 17 (23.0 mg, 27.6 μmol)의 용액에 말레이미도카프로일 NHS 에스터 (8, 12.8 mg, 41.4 μmol)와, 이어서 DIPEA (14.4 μL, 82.8 μmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였고, 그때에 LC-MS는 생성물로의 전환을 나타냈다. 미정제 반응을 DMSO에 희석하고 예비용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 10 (20.5 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (DMF-d 7) δ (ppm) 0.99 (m, 6H), 1.26 (p, J = 8.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.81 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57 (m, 10H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.52 (bs, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). UV λmax 267 nm 및 385 nm. 분석용 HPLC: 구배 A, tR = 11.93분; 구배 B, tR = 5.76분. LC-MS: m/z (ES+) 실측치 1025.40 (M+H)+, m/z (ES-) 실측치 1023.29 (M-H)-.
실시예 4. 사이클로프로필 - 벤즈이미다졸 β- 글루쿠로니드 -기반 약물 링커 화합물의 합성
계획 4. 사이클로프로필-벤즈이미다졸 (CBI) 약물 유닛을 가지는 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 제조
화합물 1을 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, 국제 공개 번호. WO 2007/011968에 기술된 방법에 따라 제조하고 화합물 20을 그러한 개시에 대해 참조로 본원에 포함된, Jeffrey, S.C., et al. "Minor groove binder antibody conjugates employing a water soluble β-glucuronide linker" Bioorg . Med . Chem. Lett . (2007) 17: 2278-2280에 의해 이전에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수성 염기를 사용한 전반적인 탈보호와 비교하여 글루쿠론산 잔기 내의 C-4 아세테이트의 β-제거로부터 불순물의 양을 감소시키는, 약물 링커 중간 화합물 21을 제공하기 위한, 본 발명의 방법에 의한 화합물 20의 단계식 탈보호를 실시예 1에서 기술한 것과 같은 방식으로 달성한다. 활성화된 α-브로모 에스터 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-브로모아세테이트 (22)를 사용하는 화합물 21의 추가의 합성은 다음과 같이 약물 링커 화합물 23을 제공하기 위하여 수행한다.
DMF (0.5 mL) 중의 아세테이트 염 (20 mg, 23 μmol)과 같은 화합물 21의 혼합물에 화합물 22 (5 mg, 23 μmol)와 이어서 DIPEA (9 mg, 69 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 후에, 화합물 21의 소비는 완전한 것으로 여겨졌다. 그런 후 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고 주사기를 통해 여과한 후 HPLC에 의해 정제하여, 4.6 mg의 화합물 23 (22% 수율)을 얻었다.
실시예 5. 아우리스타틴 β-글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 합성
계획 5. MMAE 약물 유닛을 가지는 글루쿠로니드-기반 약물 링커 화합물의 제조
단계 1: 2-MeTHF (194 mL) 중의 화합물 24 (4.86 g)에 1,1'-카르보닐-다이-(1,2,4-트리아졸) (CDT) (Sigma-Aldrich, Cat# 21861) 2.084 g (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 LC-MS는 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 그런 후 물로 세척하고 (49 mL x 3) (상 분리를 위해 적은 양의 NaCl이 필요함), (주: 습식 용액은 밤새 안정적임) 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용제를 증발시켜서 고체 (5.833 g)를 얻었다. 그 고체 및 MMAE (25) 3.646 g (1.3 당량)을 2-MeTHF (29 mL)에 용해시켰다. 4 mL의 2-MeTHF 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt) (0.15 g, 0.2 당량) (Sigma-Aldrich, Cat#711489)을 증발시켜서 부피를 약 1/2로 감소시켰다. 농축된 HOBt 용액을 그런 후 반응 혼합물에 첨가하고, 그것을 55℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 세척하여 (29 mLx4) 과잉 MMAE 및 HOBt를 제거하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용제를 EtOAc로 교환하고 그 결과로 얻어지는 용액을 Biotage 칼럼 위에 로딩하엿다. EtOAc 중의 5% MeOH를 사용하여 생성물을 용출하여 4.914 g (62% 수율)의 화합물 26을 제공하였다. 분석용 LC-MS: t R = 2.22분, m/z (ES+) 실측치 1894.1.
단계 2: 화합물 26 (4.40 g)을 44 mL의 DCM에 용해시키고; 8.8 g의 트라이클로로아세트산 (TCA)을 440 mL의 DCM에 용해시켰다. TCA 용액을 얼음 조에서 약 5℃로 냉각한 후 화합물 26 용액을 5분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가했을 때 즉시 오렌지색으로 바뀌었다. 얼음 조를 제거하였고 온도를 서서히 15℃로 증가시켰다. 반응을 1시간 내에 완료하였고, 그런 후 다시 얼음조에서 약 10℃로 냉각하였고, 그때에 100 mL의 수중의 6.0 g의 KHCO3을 5분 안에 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였고, 그것으로 색의 소멸을 초래하였다. 유기상을 분리하고 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용제를 헵탄의 첨가로 증발시켜서 화합물 27을 백색 고체로서 형성하였다. 백색 고체를 증기 여과에 의해 수집하였고, 그것을 추가의 정제과정 없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3: 화합물 27의 DCM 용액에 PEG12-OSu (27, 1.756 g, 1.1 당량) (Quanta BioDesign, cat# 10262)를 첨가한 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.24 mL, 0.60 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 실리카겔 상에 로딩하고 (88 g) 5% MeOH/EtOAc로 용출하여 과잉량의 PEG-OSu, MMTr 관련 부산물 및 N-하이드록시석시미드를 제거한 후, 5% MeOH/DCM으로의 용출로 화합물 28 (3.335 g, 66% 수율)을 얻었다. 분석용 UPLC-MS: t R = 1.53분, m/z (ES+) 실측치 2191.3.
단계 4: 화합물 28 (2.73 g)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 9 mL의 THF 및 9 mL의 MeOH를 첨가하였다. 용해된 고체 및 그렇게 얻어진 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 메틸마그네슘 아이오다이드 용액 (Et2O 중의 3 M)(2.08 mL, 5 당량)(Sigma-Aldrich, cat#254363)을, MeOMgI의 메탄올 용액을 제공하기 위하여 5℃ 아래로 내부 온도를 조절하면서 적상 방식으로 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 제자리에서 형성된 MeOMgI에 의한 아세테이트 보호기의 선택적 제거를 위한 에스테르교환 반응이 이루어지게 하여, 중간 화합물 29를 얻고, 그런 후 그것의 정제를 필요로 하지 않으면서, LiOH (수성)로 다음과 같이 추가로 탈보호한다.
단계 5: 단계 4로부터 결과적으로 얻어진 반응 혼합물을 다시 얼음조에서 냉각하고 물 (9 mL) 중의 수산화 리튬 (358 mg, 12 당량)을 서서히 첨가하였다. 온도는 실온으로 점차적으로 증가하였다. 3시간 후 FMOC 보호기의 제거가 완료되었다. 그런 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 FMOC 관련 부산물을 제거하였다. 원하는 생성물을 함유한 여과물의 pH를 아세트산에 의해 7로 조정하였다. 분석용 HPLC에 의해 평가된 바, 정제된 화합물 (약 1.8 g, 78% 수율)을 여과물의 역상 크로마토그래피에 의해 얻었다. 분석용 LC-MS: t R = 1.53분, m/z (ES+) 실측치 1828.8.
화합물 28의 단계식 탈보호에서 제자리에서 제조된 MeOMgI를 사용하여 원하는 화합물 30 대 이것의 β-제거 불순물의 비율은 21:1인 반면, LiOH로의 전반적인 탈보호로부터의 비율은 3.5:1이다. 화합물 28의 단계식 탈보호에서 제자리에서 제조된 MeOMgCl의 사용은 또한 21:1의 화합물 30 대 이것의 β-제거 불순물의 비율을 초래한다.
약물 유닛이 글루쿠로니드-기반 링커 유닛의 보호된 글루쿠론산 잔기로부터 본질적으로 입체적으로 및 전기적으로 분리되었기 때문에, 생성물 대 불순물 비율의 유사한 개선이, MMAE 약물 유닛이 실시예 4에서와 같이 사이클로프로필-벤즈이미다졸 약물 유닛에 의해 대체되거나, 실시예 3에서와 같이 캄프토테신 약물 유닛에 의해 대체되거나, 실시예 2에서와 같이 PBD 약물 유닛에 의해 대체되거나, 또는 실시예 1에서와 같이 안트라사이클린 약물 유닛에 의해 대체되는, 약물 링커 화합물의 제조에서 예측될 수 있는 예측의 합당한 근거가 존재한다.
단계 6: 4 mL 바이알을 PCT 공개 번호 WO2015057699에서 기술된 것과 같이 제조된 화합물 31 (46.6 mg, 0.16 mmol) (그 방법은 구체적으로 본원에 참조로 포함됨), COMU (46.8 mg, 0.11 mmol)(Sigma-Aldrich, cat# 712191) 및 DMF (0.5 mL)로 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 2,6-루티딘 (38.2 μL, 0.33 mmol) (Sigma-Aldrich, cat#336106)을 서서히 첨가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 별도의 바이알에서 화합물 30 (100.0 mg, 0.06 mmol)을 DMF (1.0 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후에, 화합물 30의 DMF 용액을 화합물 31의 DMF 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. DMSO (0.5 mL)를 반응에 첨가한 후, 물 (2.0 mL) 중의 0.1% TFA를, 온도를 0℃에서 유지하면서 반응에 서서히 첨가하였다. 미정제 물질을 예비용 HPLC에 의해 정제하고 분획을 동결건조하여 화합물 32 (28.0 mg, 24% 수율)를 얻었다. 분석용 UPLC-MS: t R = 1.32분, m/z (ES+) 실측치 2096.44.

Claims (56)

  1. 화학식 VID의 약물 링커 화합물 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서
    Q는 선택적으로 보호된 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기이고;
    A는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 디아미노 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 연결 유닛이고;
    B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 폴리아민 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 분지 유닛이고, 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;
    S*는 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 구조를 갖는 자기-희생 유닛이며:

    상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #는 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
    D는 헤테로원자 T*를 포함하는 작용기를 가진 약물 유닛이고, T*는 산소, 황, 또는 비치환되거나 치환된 질소이고;
    R, R1, 및 R2 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C6-14 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C-결합된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는
    R 및 R1은 모두 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고;
    R7은 C1-C8 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;
    첨자 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    방법은 다음 단계를 포함한다:
    (c) 화학식 VIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:

    상기 식에서
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 VID에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
    상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VID 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
  2. 화학식 VIIE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서
    A는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 디아미노 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 연결 유닛이고;
    B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 폴리아민 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 분지 유닛이고, 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;
    S*는 화학식 XIII 또는 화학식 XIV의 구조를 갖는 자기-희생 유닛이며:

    상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #는 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
    D는 헤테로원자 T*를 포함하는 작용기를 가진 약물 유닛이고, T*는 산소, 황, 또는 치환되거나 비치환된 질소이고;
    방법은 다음 단계를 포함한다:
    (c) 화학식 VIIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:

    상기 식에서
    S*, D, A, B 및 첨자 t는 제2 항의 화학식 VIIE에 대하여 정의된 바와 같고;
    Q'는 보호된 아미노 기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 VIIE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
    상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VIID의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:

    상기 식에서 가변 기는 화학식 VIIIC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
    (d) 화학식 VIID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계,
    상기 제1 탈보호제 접촉 단계는 아민 및 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 VIIE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
  3. 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서
    A는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 디아미노 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 연결 유닛이고;
    S'는 없거나 -NRN-C(R1)(R2)-이고, RN, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C-결합된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RN 및 R1은 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고, R2는 수소이고;
    D는 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기를 가진 약물 유닛이고, 작용기는 S'와 공유 결합을 형성하고;
    T*는 상기 작용기의 헤테로원자이고;
    방법은 다음 단계를 포함한다:
    (c) 화학식 IC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 IC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는다:

    상기 식에서
    Z1은 제1 아민 보호기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 IE에 의해 앞서 정의된 바와 같고,
    상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 ID의 화합물 또는 이것의 염을 제공하고:

    상기 식에서 가변 기는 화학식 IC에 의해 앞서 기술된 바와 같고;
    (d) 화학식 ID 화합물을 제1 탈보호제와 접촉시키는 단계로서, 상기 탈보호제 접촉 단계는 아민과 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 IE 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.
  4. 제1 항에 있어서, D는 화학식 XV에서 카바메이트 작용기를 형성할 수 있거나 또는 화학식 XVI에서 메틸렌 카바메이트 작용기를 형성할 수 있는 아민 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 그리냐르 시약은 RgMgX의 화학식을 갖고 알콕시 마그네슘 할리드는 RgOMgX의 화학식을 가지며, Rg는 C1-C5 알킬이고 X는 I, Br, 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5 항에 있어서, 그리냐르 시약은 MeMgI 또는 MeMgCl인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6 항에 있어서, 알콕시 마그네슘 할리드는 MeOMgI 또는 MeOMgCl인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜-함유 용제는 C1-C4 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8 항에 있어서, 알콜-함유 용제는 THF를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9 항에 있어서, 용제는 메탄올과 THF의 1:1 (v/v) 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제3 항에 있어서, Z1의 제거를 위한 제1 탈보호제는 LiOH의 물-함유 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11 항에 있어서, Z1 은 다음 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  13. 제3 항에 있어서, Z1을 제거하기 위한 상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계 및 상기 탈보호제 접촉 단계는 하나의 포트에서 순차적으로 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, D는 PBD 약물 유닛인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14 항에 있어서, PBD 약물 유닛은 화학식 X 또는 이것의 염의 구조을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

    상기 식에서:
    점선은 호변체 이중 결합을 나타내고;
    R2"는 화학식 XI의 것이고:

    상기 식에서 물결선은 화학식 X 구조에 대한 공유 부착 부위를 나타내고;
    Ar은 비치환되거나 치환된 C5-7 아릴렌이고;
    Xa는 링커 유닛 또는 이것의 전구물질에 대한 공유 부착을 위한 반응성 또는 활성화 가능한 기의 것이고, Xa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RN)-을 포함하는 군으로부터 선택되며, RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
    (i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -Z-(CH2)n-이며, Z는 단일 결합, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나; 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
    R2'는 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 또는 하나의 이러한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내거나, 또는
    R2'는 치환되거나 비치환된 C1-C4 알케닐렌이며, 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고;
    R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R'는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (a) R10"는 H이고, R11"는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, 또는
    (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는
    (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는
    (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10' 및 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
    R"는 C3-12 알킬렌 기이며, 이것의 탄소 사슬은 하나 이상의 O, S 또는 NRN2 (RN2는 H 또는 C1-C4 알킬임)에 의해, 및/또는 벤젠 또는 피리딘 중 하나에 의해 선택적으로 중단되고;
    Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, (a), (b) 및 (c)에 대하여 R10' 및 R11'는 각각 R10" 및 R11"와 동일하고, R11" 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
  16. 제15 항에 있어서, R7"은 H, OH 및 OR로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제15 항에 있어서, R7"은 C1-4 알킬옥시 기인 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제15 항에 있어서, R7"은 -OCH3인 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제15 항에 있어서, Y 및 Y'는 O인 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제15 항에 있어서, R9"는 H인 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제15 항에 있어서, R6"는 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제14 항에 있어서, PBD 약물 유닛은 화학식 XII 또는 화학식 XIII 또는 이것들의 염의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:


    상기 식에서:
    점선은 호변체 이중 결합을 나타내고;
    Q는 화학식 XIV의 것이며:

    상기 식에서 물결선은 어떤 방향으로든 Y' 및 Y에 대한 공유 부착 부위를 나타내고;
    Ar은 Xa에 의해 치환된 C5-7 아릴렌 기이고 그렇지 않으면 치환되거나 비치환되며,
    Xa는 링커 유닛 또는 이것의 전구물질에 대한 공유 부착을 위한 반응성 또는 활성화 가능한 기의 것이고, Xa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RN)-을 포함하는 군으로부터 선택되고, RN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mCH3이고, 첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
    (i) Q1은 단일 결합이고; Q2는 단일 결합 또는 -(CH2)n-이며, 첨자 n은 1, 2 또는 3이거나, 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합 또는 -CH=CH-이고;
    R2'는 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 또는 하나의 이러한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내거나, 또는
    R2'는 치환되거나 비치환된 C1-C4 알케닐렌이며 점선은 R2'에 대한 이중 결합을 나타내고;
    R2"는 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 C5-10 아릴 기이며, 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 또는 하나의 이러한 치환기에 의해 치환되고;
    R6" 및 R9"는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7"는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R'는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (a) R10"는 H이고, R11"는 OH 또는 ORA이며, RA는 C1-C4 알킬이거나, 또는
    (b) R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는
    (c) R10"는 H이고 R11"는 SOzM이며, 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는
    (d) R10', R11' 및 R10"는 각각 H이고 R11"는 SOzM이거나, 또는 R10' 및 R11'는 각각 H이고 R10" 및 R11"는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10", R11" 및 R10'는 각각 H이고 R11'는 SOzM이거나, 또는 R10" 및 R11"는 각각 H이고 R10' 및 R11'는 그것들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 첨자 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
    Y 및 Y'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R"는 없거나 또는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    R6', R7', R9'는 각각 R6", R7" 및 R9"와 동일한 기로부터 선택되고, (a), (b) 및 (c)에 대하여 R10' 및 R11'는 각각 R10" 및 R11"와 동일하고, R11" 및 R11'가 SOzM이면, 각각의 M은 1가 약학적으로 허용 가능한 양이온이거나 또는 함께 2가 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낸다.
  23. 제22 항에 있어서, R7"는 H, OH 및 OR로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22 항에 있어서, R7"는 C1-4 알킬옥시 기인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22 항에 있어서, R7"는 -OCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제22 항에 있어서, Y 및 Y'는 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제22 항에 있어서, R9"는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제22 항에 있어서, R6"는 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제15 항에 있어서, Ar은 페닐렌이고; Xa는 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1은 단일 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제22 항에 있어서, Ar은 페닐렌이고, Xa는 -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Q1은 -CH2-이고, Q2는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제29 항에 있어서, Xa는 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제30 항에 있어서, Xa는 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제15 항에 있어서, Q1은 단일 결합이고 Q2는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제15 항에 있어서, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내고, R2'는 할로, 니트로, 시아노, C1-7 알콕시, C5-20 아릴옥시, C3-20 헤테로사이클리옥시, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C5-7 아릴 기이고 C1-7 알콕시 기는 아미노 기에 의해 치환되거나 비치환되고, C3-7 헤테로사이클릴 기가 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 기이면, 그것은 C1-4 알킬 기에 의해 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제22 항에 있어서, 점선은 R2'에 대한 단일 결합을 나타내고, R2'는 할로, 니트로, 시아노, C1-7 알콕시, C5-20 아릴옥시, C3-20 헤테로사이클리옥시, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C5-7 아릴 기이고 C1-7 알콕시 기는 아미노 기에 의해 치환되거나 비치환되고, C3-7 헤테로사이클릴 기가 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 기이면, 그것은 C1-4 알킬 기에 의해 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제34 항에 있어서, 비치환되거나 치환된 C5-7 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제34 항에 있어서, 비치환되거나 치환된 C5-7 아릴은 한 개 내지 세 개의 치환기를 가진 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제35 항에 있어서, 비치환되거나 치환된 C5-7 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제35 항에 있어서, 비치환되거나 치환된 C5-7 아릴은 한 개 내지 세 개의 치환기를 가진 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제15 항에 있어서, R10" 및 R11"은 질소-탄소 이중 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제22 항에 있어서, R10" 및 R11"은 질소-탄소 이중 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제15 항에 있어서, R6', R7', R9', 및 Y'는 각각 R6", R7", R9", 및 Y와 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제22 항에 있어서, R6', R7', R9', 및 Y'는 각각 R6", R7", R9", 및 Y와 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제15 항에 있어서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법:



    상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태의 S*에 대한 공유 부착점을 나타낸다.
  45. 제15 항에 있어서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법:


    상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태의 S*에 대한 공유 부착점을 나타낸다.
  46. 제22 항에 있어서, PBD 약물 유닛 또는 이것의 염은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법:

    상기 식에서 물결선은 카바메이트 작용기의 형태의 S*에 대한 공유 부착점을 나타낸다.
  47. 제3 항에 있어서, D는 PBD 약물 유닛이며, 여기서 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  48. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, D는 안트라사이클린 약물 유닛인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48 항에 있어서, 안트라사이클린 약물 유닛은 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신 프로필옥사졸린 (DPO) 또는 시아노모르폴리노-독소루비신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제3 항에 있어서, D는 안트라사이클린 약물 유닛이며 여기서 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  51. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, D는 캄프토테신 약물 유닛인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51 항에 있어서, 캄프토테신 약물 유닛은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조 또는 이것의 락톤 고리-개방 형태을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

    상기 식에서
    R11 중 하나는 n-부틸이고 R12-R14 중 하나는 -NH2이고 나머지는 수소이거나, 또는 R12는 -NH2이고 R13 및 R14는 함께 -OCH2O-이다.
  53. 제3 항에 있어서, D는 캄프토테신 약물 유닛이며 여기서 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물은, 선택적으로 염 형태로, 다음의 구조 또는 이것의 락톤 고리-개방 형태을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  54. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 항에 있어서, D는 듀오카르마이신 약물 유닛인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제3 항에 있어서, D는 듀오카르마이신 약물 유닛이며 여기서 화학식 IE의 약물 링커 중간 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  56. 제1 항에 있어서, R 및 R1은 모두 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 피롤로디닐 또는 피페리디닐 모이어티를 포함하고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
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