CN102215688A - 用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合物对神经母细胞瘤的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及神经母细胞瘤的药物及使用该药物的治疗方法。本发明包括对需要的患者使用聚合物前药7-乙基-10-羟基喜树碱。
Description
有关申请的相互参照
本申请要求享有2008年10月21提交的美国临时专利申请序列号为61/107,175和2009年4月17日提交的临时专利申请号为61/170,285的优先权，并将该两个专利申请的内容纳入此处参考。
发明领域
本发明涉及用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物前药治疗神经母细胞瘤的方法。特别是，本发明也涉及到了用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚乙二醇结合物治疗神经母细胞瘤的方法。
发明背景
神经母细胞瘤是一种从神经组织中产生的癌症。神经母细胞瘤是一种常见的实体瘤，通常发生在婴儿和5岁以下的儿童身上，而很少发生在年龄较大的儿童和成年人身上。大多数神经母细胞瘤从肾上腺周围开始出现，也可能从腹部和神经细胞密集的颈部，胸部和骨盆中开始生长。该种癌症常常会扩散到身体其他部位，如淋巴，骨头，骨髓，眼睛，肝脏，皮肤和脊髓周围的组织。
神经母细胞瘤是儿童时期第二种最常见的实体瘤。对于该种疾病的晚期患者的治疗只有不到半数的成功率。对于神经母细胞瘤不论晚期、早期或微小残存肿瘤的有效治疗，仍是儿科肿瘤的主要挑战之一。患这种转移性疾病5年以上者的生存几率仍低于60％，因此，迫切需要一种新的治疗方法。
有一种方法是通过筛查婴幼儿是否患有神经母细胞瘤，从而提供早期诊断和治疗的努力，但是此方法收效甚微。因为在大多数情况下，筛查时神经母细胞(未成熟的神经细胞)会消失或显示为良性的成熟肿瘤。
目前，神经母细胞瘤的治疗通常采用一些标准的抗癌药物，如环磷酰胺(异环磷酰胺)，顺铂(卡铂)，长春新碱，阿霉素，依托泊苷，替尼泊甙，拓扑替康和苯丙氨酸氮芥。然而，神经母细胞瘤通常对这些传统的抗癌药物有抗药性，治疗结束后易复发。因此，对于一种治疗神经母细胞瘤的替代疗法的需求依旧十分迫切。本发明正好解决了这一需要。
本发明的概要
首先，本发明提供了一个治疗哺乳动物神经母细胞瘤的方法。该方法包括使用如下分子式(I)的化合物的有效剂量：
其中R1，R2，R3和R4是独立的OH或
其中
L是一个双功能链结器，当(m)等于2或大于2时，每一个L值是相同或者不同的；
(m)为0或正整数；及
(n)是一个正整数；
在R1，R2，R3和R4不全是羟基的情况下；
或药学上哺乳动物可接受的盐。
本发明的一个特性是，上述用于治疗的7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物前药采用了四臂聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物，其结构图如下：
其中，(n)的取值范围大约为28至341，当(n)值约在114至239之间效果更佳，当(n)值约为227时为最佳效果。
对上述发明的方法可以通过实例来论证，其中分子式(I)的化合物，使用量在0.5mg/m2体表面积/剂量到50mg/m2体表面积/剂量之间，特殊情况下，使用量在1mg/m2体表面积/剂量到18mg/m2体表面积/剂量之间，更特殊情况下，根据规定停止治疗一周后每周用药一次并连续三周，使用量在1.25mg/m2体表面积/剂量到16.5mg/m2体表面积/剂量之间。在某些实例中，每周使用量大约是5mg/m2体表面积/剂量。
其次，本发明提供了一种对常规抗癌疗法包括化疗具有抗药性的神经母细胞瘤的治疗方法。在某一特定的方面，可有效治疗对喜树碱(简称CPT)或CPT-11相关治疗具有抗药性的癌症。另外，本发明提供一种治疗对拓扑异构酶I介导有耐药性或顽固性的神经母细胞瘤方法。并且，本发明提供一种对CPT或CPT-11聚合物前药(如CPT或CPT-11聚乙二醇聚合物)具有抗药性或顽固性神经母细胞瘤的治疗方法。
根据本发明，7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物前药在治疗初期或在随后的一轮的治疗中可有效治疗具有抗药性或顽固性的神经母细胞瘤。本发明可以治疗顽固性神经母细胞瘤。顽固性神经母细胞瘤对CPT-11敏感，在治疗初期受到对CPT-11敏感抑制，但是在第二轮或随后的治疗中会显示出抗药性。7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物前药，可进一步治疗在治疗中断后复发的神经母细胞瘤。
本发明的一个优点是，病人可同时或顺序使用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物前药和其他抗癌治疗药物，这样会促进疗效。
本发明的另一个优点是，与现有抗癌药物相比，此处所述前药降低了毒性和/或克服了治疗过程中出现的难题。与传统抗癌疗法相比，本发明相关的非血液学毒性显现的时间更短并且容易控制。例如，常用药剂阿霉素会导致心脏中毒。铂为基础的抗癌药物(如顺铂，卡铂等)，用于治疗神经母细胞瘤，已证明会造成肾脏损害。见癌症的原理与实践384-385页，Devita等著。与传统抗癌药物相关的疗法也可能导致骨髓抑制，如白血球减少、中性粒细胞减少症和/或血小板减少症。
另一方面，采用本发的相关治疗相对使用的剂量尚未达到导致骨髓抑制的程度，部分是因为聚合物前药可以防止活性物7-乙基-10-羟基喜树碱过早的被排出。聚合物前药可以释放足够量的活性剂从而在体内发挥治疗效果。聚合物的结构也会消除或大幅降低免疫反应。本发明所使用的化合物，病人可以安全使用，也可与抗癌药物同时或顺序地相结合使用。本发明也可与如放射治疗等其他类型的治疗同时进行。
从下面的说明和图示可明显看出本发明的优点。
为了本发明所称“残留”应理解为一个化合物的一部分，比如7-乙基-10-羟基喜树碱，氨基酸等，它是指其与其他化合物经过替代反应后的剩余。
出于本发明的目的，术语“含有残留的聚合物”或“聚乙二醇残留”应理解为化合物或PEG的一部分，例如，在其与一种氨基酸发生了反应之后，7-乙基-10-羟基的化合物发生反应后的剩余。
出于本发明的目的，术语“烷基”指的是饱和脂肪烃，包括直链，支链和循环烷基。所谓“烷基”还包括烷基硫代烷基，烷氧基烷基硫酸酯，环烷基烃基，杂环烷基和C1-6烷基羰基烃基组。烷基组有1至12个碳。更好的情况下，烷基可低至1到7个碳，最好是1到4个碳。烷基组可以被替代或不可以被替代。可被替代时，替代组(一个或多个)，最好包括卤基，氧，叠氮，硝基，氰基，烷基，烷氧基，烷基硫，烷基硫代烷基，烷氧基烷基硫酸酯，烷氨基，三卤甲基，羟基，巯基，氢氧化合物，氰化基，烷基矽，环烷基，环烷基烃基，杂环烷基，杂芳基，链烯基，炔基，C1-6烃基，芳基，氨基组。
出于本发明的目的，术语“替代”是指添加或替代一个或多个功能组内的微量元素或与以下组中一部分合成，卤基，氧，叠氮，硝基，氰基，烷基，烷氧基，烷基硫，烷基硫代烷基，烷氧基烷基硫酸酯，烷氨基，三卤甲基，羟基，巯基，氢氧化合物，氰化基，烷基矽，环烷基，环烷基烃基，杂环烷基，杂芳基，链烯基，炔基，C1-6烃基，芳基，氨基组。
出于本发明的目的，术语“链烯基”，是指至少含有一个碳碳双键的组，包括直链，支链和循环群。烯基组有大约2至12碳。更好的情况下约2至7个，最好约2至4个碳。该烯基组可以被替代或不可以被替代的。被替代时，替代组(一个或多个)应包括卤基，氧，叠氮，硝基，氰基，烷基，烷氧基，烷基硫，烷基硫代烷基，烷氧基烷基硫酸酯，烷氨基，三卤甲基，羟基，巯基，氢氧化合物，氰化基，烷基矽，环烷基，环烷基烃基，杂环烷基，杂芳基，链烯基，炔基，C1-6烃基，芳基，氨基组。
出于本发明的目的，术语“炔基”是指至少含有一个碳碳三键的组，包括直链，支链和循环群。炔基组拥有大约2至12个碳。更好的情况下约2至7个碳，最好的是约2至4个碳。该炔组可以被替代或不可以被代的。被替代时，替代组(一个或多个)包括卤基，氧，叠氮，硝基，氰基，烷基，烷氧基，烷基硫，烷基硫代烷基，烷氧基烷基硫酸酯，烷氨基，三卤甲基，羟基，巯基，氢氧化合物，氰化基，烷基矽，环烷基，环烷基烃基，杂环烷基，杂芳基，链烯基，炔基，C1-6烃基，芳基，氨基组。“炔基”的例子包括炔丙基，丙炔，3-己炔。
出于本发明的目的，术语“芳基”是指一环芳香烃系统含有至少一种芳香族环。芳香环可以有选择地融合或附属到其他芳香族碳氢化合物环或非芳烃环上。芳基群的例子包括，例如，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘和联苯基。在芳基群优选例中，包括，苯基和萘基。
出于本发明的目的，术语“环烷基”是指C3-8环状碳氢化合物。环烷基实施例包括环丙基，环丁烷，环戊烷，环己基，环庚基和环辛。
出于本发明的目的，术语“环烯烃基”是指C3-8环状碳氢化合物至少含有一个碳碳双键。环烯烃基实施例包括环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，1，3-环己二烯基，环庚烯基，环庚三烯基和环辛烯基。
出于本发明的目的，术语“环烷基烃基”是指一个烷基组被C3-8环烷基替代。环烷基烃基的示例包括环丙基甲基和乙基戊环。
出于本发明的目的，术语“烷氧基”指的是烷基组碳原子指示数通过氧桥附着到父基分子上。烷氧基组的示例包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。
出于本发明目的，“烷基芳基”组是指芳基组被烷基组替代。
出于本发明目的，“芳烷基”组是指烷基组被芳基替代。
出于本发明目的，“烷氧基烷基硫酸酯”是指烷基组被烷氧基组替代。
出于本发明目的，“氨基酸”是指在技术中由氨衍生的含氮组由一个或多个有机氢自由基所替代。例如“酰氨基”和“烷氨基”指酰基自由基分别替代特有的氮和烷基。
出于本发明目的，“卤素′或“卤基”是指氟，氯，溴和碘。
出于本发明目的，“杂原子”是指氮，氧和硫。
出于本发明目的，“杂环烷基”是指非芳香环系统包含至少一个由氮，氧，硫中选定的杂原子。该杂环烷基环可以选择融合或附属在其他杂环烷基环和/或非芳烃环上。优选杂环烷基组有3至7个元素。杂环烷基组实施例中包括，例如，哌嗪，吗啉，哌啶，四氢呋喃，吡咯烷和吡唑。优选杂环烷基组包括哌啶，哌嗪，吗啉和吡咯。
出于本发明目的，“杂环烷基”是指一个芳香环系统包含至少一个由氮，氧，硫中选定的杂原子。该杂芳基可融合或附属在一个或多个杂芳环，芳环或非芳烃环，或杂环烷基环上。杂环烷基组的实施例包括，例如，吡啶，呋喃，噻吩，5，6，7，8-四氢和嘧啶。杂环烷基组优选实施例包括噻吩，苯并噻吩基，吡啶，喹啉，吡嗪基，嘧啶，咪唑，苯并咪唑，呋喃基，苯并呋喃，噻唑，噻唑，唑基，噁二唑基，异噻唑，苯异噻唑，三唑，四唑，吡咯，吲哚，吡唑和吲唑。
在一些实施例中，替代烷基包括羧基烷基，氨基烷基，二烷基氨基，羟乙基和琉基烷基；替代链稀基包括羧基链稀基，氨基链稀基，二烯烃氨基，羧基链稀基和琉基链稀基；替代炔基包括羧基炔基，氨基炔基，二炔基氨基，羧基炔基和琉基炔基；替代环烷基包括部分以下元素，如4-氯环己基；芳基包括部分诸如萘基；替代芳基包括部分诸如三溴基苯基；芳烷基包括部分诸如甲苯基；杂环烷基包括部分诸如乙基噻吩基；替代杂环烷基包括部分诸如3-甲氧基噻吩；烷氧基包括部分如甲氧基；和苯氧包括部分如三硝基酚基。
出于本发明的目的，“正整数”应理解为包括等于或大于1的整数并从普通技工角度应理解为，在普通技术合理范围内。
出于本发明目的，“链接”应理解为包括共价(优选)或一组与另一组非共价附着，即一个化学反应的结果。
出于本发明目的，“有效量”和“足够量”是指达到预期的效果或治疗效果的量，该“效果”应理解为在普通治疗技术下的效果。对于哺乳动物或患者的有效量，应视为在医者容易确定预期临床效果并同时避免与惯例不符的不良临床反应的范围内。剂量范围下文提供。
出于本发明目的，“癌症”和“肿瘤”可互换使用，除非另有说明。“癌症”包括恶性的和/或转移性的癌症，除非另有说明。
附图简介
图1说明了准备例1-2中所述的四臂聚乙二醇酸的反应图解。
图2说明了准备例3-7中所述的四臂-聚乙二醇甘氨酸的反应图解-(7-乙基-10-羟基喜树碱)。
图3说明了准备例8-12中所述四臂聚乙二醇-丙氨酸反应图解-(7-乙基-10-羟基喜树碱)。
图4说明了准备例13-16中所述四臂聚乙二醇-蛋氨酸(7-乙基-10-羟基喜树碱)的反应图解。
图5说明了准备例17-21中所述四臂聚乙二醇合成孔径雷达的反应图解(7-乙基-10-羟基喜树碱)。
图6显示了例24中所述四臂-聚乙二醇甘氨酸-(7-乙基-10-羟基喜树碱)的稳定性。
图7显示例24中描述的四臂-聚乙二醇甘氨酸-(7-乙基-10-羟基喜树碱)稳定性下的PH值。
图8A及8B显示了例25中所述四臂-聚乙二醇甘氨酸-(7-乙基-10-羟基喜树碱)的药物动力学情况。
图9A和9B显示了例26中所述从移植假性转移人类神经母细胞瘤小鼠的存活率看抗癌效果(HTLA-230)。
图10显示了例27中所述从移植人类神经母细胞瘤生存原位(基李-N)的小鼠存活率看抗癌效果。
图11显示了例28中所述移植人类神经母细胞瘤原位(基李-N)的小鼠肿瘤的蜕变。
图12A显示在例27的基础上，例28所述对肿瘤标志物的免疫组织化学研究。肿瘤对于作为神经母细胞瘤的细胞标记NB84和作为肿瘤细胞增殖标记的Ki-67免疫。
图12B显示分别对不同小鼠体内NB84和Ki-67的活性细胞，及CPT-11和化合物9的定量测量。
图13显示了如例30中所述，比较分别用化合物9和CPT-11进行治疗的移植瘤小鼠的生存期。
图14A显示了例31所述，化合物9对人类神经母细胞瘤移植5x104细胞中NXS2细胞的小鼠的抗癌效果。
图14B显示了例31所述，化合物9对人类神经母细胞瘤移植5x105细胞中NXS2细胞的小鼠的抗癌效果。
图15A显示了SH-SY5Y移植瘤小鼠依时性抗肿瘤效果，从神经母细胞瘤细胞测量的荧光素酶比较化合物9与盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(CPT-11药物配方)。
图15B说明了细胞移植SH-SY5Y瘤小鼠的显微图像，与神经母细胞瘤细胞检测的荧光素酶发光强度对比。尽管原始显微图像是彩色(此处指非复制的彩色)的，本图中光影强度与肿瘤负荷具有相关性，是显而易见的。
发明的详细说明
A.概述
本发明涉及到哺乳动物的神经母细胞瘤治疗方法。这些方法包括使用化合式(I)或药学上哺乳动物可接受的盐有效量。一方面，组合物(I)具有如下结构：
其中R1，R2，R3和R4是独立的OH或
其中L是一个双功能联结器，且当(m)等于或大于2时，每个L值是相同或不同的；
当(m)为0或正整数，例如，从1到10之间(例如，1，2，3，4，5或6)，优选为1。
当(n)是一个正整数，如果R1，R2，R3和R4不全是羟基，优选是28至约341，更好的约114至约239个，最好的约227个。
在一个优选的实施例中，该方法包括作为医药组合物一部分的组合物(I)，并且R1，R2，R3和R4都是：
在更好的实施例方面，该治疗包括使用以下结构的化合物：
其中(n)约227，这样化合物的聚合物部分平均分子量就有约40,000道尔顿。
B.化合物(I)：
1.多臂聚合物
此处所述该化合物的聚合部分包括附着在7-乙基-10-羟基喜树碱的20-OH组上的多臂聚乙二醇。在本发明的一个方面，7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物前药，四臂聚乙二醇，在化合之前，具有下列结构
其中，(n)是一个正整数。
多臂聚乙二醇即NOF公司在2006年4月第八版药物释放系统目录中所述，该披露纳入本说明参考。
在本发明的一个优选实施例中，聚合物(n)的聚合度约28至约341，总平均分子量约5000道尔顿到60,000道尔顿，更好的实施例是大约114到239，总平均分子量约20000道尔顿到约42000道尔顿。(n)代表聚合物链中重复单位数目，其取决于聚合物的分子量。在本发明的一个特别优选实施例中，(n)大约是227，聚合物部分总平均分子量约达40,000道尔顿。
2.双功能连结器
在本发明的某些优选方面，双功能连接器包括一种氨基酸。该氨基酸可从任何已知的自然产生的L-氨基酸中获得，例如，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，脯氨酸，和/或此处所列举的化合物等。在可选方面，L可以是肽残留物。肽可以以的大小来划分，例如从2到10个氨基酸残留不等(例如，2，3，4，5或6)。
衍生物和天然氨基酸类似物，以及各种技术上已知的的非天然氨基酸(D或L)，疏水性或不疏水性，也都将在本发明的范围内。通过举例简单说明，氨基酸类似物和衍生物包括：
2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，β-氨基丙酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，哌啶酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酮酸，2-氨基异丁酸，3-氨基异丁酸，2-氨基庚二酸，2，4-氨基丁酸，锁链素，2，2-双-氨基庚二酸，2，3-双-氨基丙酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，3-羟脯氨酸，4-羟脯氨酸，异锁链素，异体异亮氨酸，N-甲基甘氨酸，肌氨酸，N-甲基-异亮氨酸，6-N-甲基-赖氨酸，N甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，和鸟氨酸，以及其它不胜枚举载于联邦登记第63章，29620，29622，此处也纳入了参考。有些首选L组包括甘氨酸，丙氨酸，蛋氨酸或肌氨酸。例如，该化合物可能在以下结构图中：
为了便于描述，而不是限制，只表示四臂聚乙二醇其中一臂。一臂最多四臂聚乙二醇得四臂都可以与7-乙基-10-羟基喜树碱化合。
更好的是，此处所述治疗所采用的化合物包括连接组(L)的甘氨酸。
在本发明可选方面，在聚合体与7-乙基-10-羟基喜树碱附着后，L可以在以下所列举中选择：
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-O-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-NR26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tNR26-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)tN R26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t(C R24R25)yO-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)yNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-，
其中：
R21-R29是从以下所列举中自主选择：氨基酸，替代氨基酸，叠氮，羧基，氰基，卤基，羟基，硝基，硅醚，砜基，巯基，C1-6烷基琉基，芳基琉基，替代芳基琉基，替代C1-6烷硫基，C1-6烷基和C2-6链烯基和C2-6炔和C3-19支链烷基，补体C3-8环烷基，C1-6替代烷基和C2-6替代烯基和C2-6替代炔和C3-8替代环烷基，芳基，替代芳基，杂，替代杂，C1-6杂烷基，替代的C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，芳氧基，C1-6杂烷氧基，杂芳氧基和C2-6链烷酰基，芳基碳酰基和C2-6烷氧羰，芳氧羰基和C2-6链烷酰基氧，芳基碳酰基氧和C2-6替代链烷酰基，替代芳基碳酰基和C2-6替代链烷酰基氧，替代芳基碳酰基和C2-6替代链烷酰基氧，替代和芳基羰基氧；
(t)，(t′)和(y)都是自主从零或正整数中选择，更好的是从1到10选择，如1，2，3，4，5和6；及
(v)为0或1。
在一些首选实施例中，L可以包括：
-[C(＝O)]v(CH2)t-，
-[C(＝O)]v(CH2)t-O-，
-[C(＝O)]v(C H2)t-NR26-，
-[C(＝O)]vO(CH2)t-，
-[C(＝O)]vO(CH2)tO-，
-[C(＝O)]vO(CH2)tNH-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)t-，
-[C(＝O)]vN H(CH2)tO-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)tNH-，
-[C(＝O)]v(CH2O)t-，
-[C(＝O)]vO(C H2O)t-，
-[C(＝O)]vNH(CH2O)t-，
-[C(＝O)]v(CH2O)t(CH2)y-，
-[C(＝O)]vO(CH2O)tH2)y-，
-[C(＝O)]vNH(CH2O)t(CH25)y-，
-[C(＝O)]v(CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]v(CH2)t(CH2O)y-，
-[C(＝O)]vO(CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]vO(CH2)t(CH2O)y-，
-[C(＝O)]vN H(CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]vNH(CR22R23)t(CH2O)y-，
-[C(＝O)]v(CH2)tO-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]v(CH2)tNH-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]v(CH2)tS-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vO(CH2)tO-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vO(CH2)tNH-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vO(CH2)tS-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vNH(CR22R23)tO-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)tNH-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)tS-(CH2)t′-，
-[C(＝O)]v(CH2CH2O)tNR26-，
-[C(＝O)]v(CH2CH2O)t-，
-[C(＝O)]vO(CH2CH2O)tN H-，
-[C(＝O)]vO(CH2CH2O)t-，
-[C(＝O)]vNH(CH2CH2O)tNH-，
-[C(＝O)]vNH(CH2CH2O)t-，
-[C(＝O)]v(CH2CH2O)t(CH2)y-，
-[C(＝O)]vO(CH2CH2O)t(CH2)y-，
-[C(＝O)]vNH(CH2CH2O)t(CH2)y-，
-[C(＝O)]v(CH2CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]v(CH2)t(CH2CH2O)y-，
-[C(＝O)]v(CH2)t(CH2CH2O)yNH-，
-[C(＝O)]vO(CH2CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]vO(CH2)t(CH2CH2O)y-，
-[C(＝O)]vO(CH2)t(CH2CH2O)yNH-，
-[C(＝O)]vNH(CH2CH2O)t(CH2)yO-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)t(CH2CH2O)y-，
-[C(＝O)]vNH(CH2)t(CH2CH2O)yNH-，
其中(t)，(t′)及(y)都是从零或正整数中自主选择，更好的是从1到10(例如，1，2，3，4，5和6)；和
(v)为0或1。
在本发明的一些方面，化合物(I)包括双功能连结器从1至10个单位(如1，2，3，4，5或6)。在本发明的一些首选方面，该化合物包括一个单位的双功能连接，(m)为1。
另外的连接器在格林沃尔德表1中显示。(生物有机与药物化学，1998，6：551-562)，其内容纳入本协议参考。
3。前药的合成
一般来说，治疗采用的聚合物前药是由一个或多个等值的活性多臂聚合体与例如一个或多个活性氨基酸-(20)-7-乙基-10-羟基喜树碱，在能有效地使氨基酸组与聚合物的羧基酸进行反应形成化合的条件下发生化学反应而制成的。详细的合成信息在美国专利申请公布号2007/0197575中记载，其内容全部纳入此处参考。
更具体地说，这些方法可以包括：
1)提供了一个等值7-乙基-10-羟基喜树碱包含一个可用20-羟基组和一个或多个等值双功能连接器包含一个可用的羟基酸组；
2)两个反应物化学反应在惰性溶剂中形成一个7-乙基-10-羟基树碱-双功能连接器如二氯甲烷(DCM)(或二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，甲苯或其混合物)当以下元素存在时：如(3-二甲基氨丙基)1，3-乙基碳二亚胺(EDC)，(或1，3-二异丙基碳二亚胺(DIPC)，任何合适的烷基碳二亚胺，向山试剂，(如2-卤-1-烷基吡啶卤化物)或丙烷膦酸环酐(PPACA)等)和一个合适的基础如4-二甲氨基吡啶(DMAP)等；及
3)含有胺组和一个活性聚合体，如在惰性溶剂如二氯甲烷(DCM)(或二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，甲苯或其混合物)中的聚乙二醇酸的合成媒介物的一个或多个等值有效单元(如例子中的2个等量)发生化学反应，当结合剂存在的情况下，如(3-二甲基氨丙基)1，3-乙基碳二亚胺(EDC)，(或1，3-二异丙基碳二亚胺(DIPC)，任何合适的烷基碳二亚胺，向山试剂，(如2-卤-1-烷基吡啶卤化物)或丙烷膦酸环酐(PPACA)等)和一个可用的合适的基础如4-二甲氨基吡啶(DMAP)，例如，西格玛化工商业来源，或使用已知技术在温度0EC到22EC间合成的。
在一个优选方面，7-乙基-羟基喜树碱的10-羟基组在第1步之前是受保护的。对7-乙基-10-羟基芳香族羟基的10-羟基组的保护是必要的，因为受保护的7-乙基-10-羟基喜树碱媒介物有更好的溶解性，可有效地净化为高纯度的形式。例如含有保护组的甲硅烷基，诸如TBDPSCI(T型特丁基二苯基硅基氯化物)，TBDMSCI(t-二甲硅烷基氯化物)和TMSCI(三甲基硅氯)可用于保护7-乙基-10-羟基喜树碱10-羟基。
活性聚合体，即含有1-4聚合物末端羧基组的可制备的聚合物，例如，可以通过已知的普通技能所达到的标准技术，将NOF森布赖特型终端羧酸组转换成相应的羟基酸衍生物制成。例如，祥见此处例1-2以及美国专利号5605976号和美国专利申请公布号2007/0173615的内容纳入此处参考。
第一和第二结合剂可以是相同或不同的。
首选双功能连接器组的例子包括甘氨酸，丙氨酸，蛋氨酸，肌氨酸等，化合物在这些例子中有描述。
根据本发明，使用的化合物包括：
一个特别优选的实施例使用的化合物具有如下结构：
其中，所有四臂聚合物，通过甘氨酸和聚合物的部分分子总量约为40,000道尔顿与7-乙基-10-羟基喜树碱结合。
C.成分/配方
药物成分含有本发明的聚合物可以通过已知工艺加工制成，例如，搅拌，溶解，粒化，磨细，乳化，封装，包埋或冷冻干燥等工序。该成分同一个或多个生理学上可接受的含辅料及助剂的载体结合，以便加工成的活性化合物，可用于药用制剂。制定适当的配方取决于使用路径的选择。在本发明的许多方面肠外路径是首选。
注射用包括但不限于静脉注射，肌肉注射和皮下注射，本发明的化合物可能是溶液，最好是在如生理盐水缓冲或极性溶剂，包括生理兼容缓冲区，但不限于吡咯烷酮或二甲基亚砜。
此处所述的化合物也可肠外路径使用，例如，通过推注或持续输注。注射剂型可是单位剂量形式，例如，安瓿或在多剂量容器。有用的成分，包括但不限于，悬浮液，溶液或乳化油或水的载体，并可能包含附加成分诸如悬浮，稳定和/或分散剂。肠外路径药物成分包括水溶液，比如，但不限于活性化合物盐(首选)。此外，悬浮液的活性成分可以从脂类载体中制成。合适的脂溶性载体包括脂肪油，如芝麻油，人造脂肪酸，如油酸乙酯和甘油三酯脂肪酸酯，或脂质体类原料。注射用悬浮水溶液可能含有能提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠，山梨醇或右旋糖酐。或者，也可能包含适当的稳定剂和/或能增加化合物的可溶性，以便制备高浓度溶液的药剂。此外，有效成分可能是用合适的方法制成的粉状，例如，在使用前无菌处理。
对于口服药，这种化合物可以结合药学上可接受的活性化合物载体。这种载体使本发明的化合物可制作成片剂，丸剂，锭剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶剂，糖浆，膏，泥浆，溶液，悬浮液，高浓度溶液和可在病人饮水中稀释的悬浮，在病人食物中预混，等等其他病人口服药。口服药物可使用固体辅料，或研磨制成的混合物，如果需要的话，在加入其他合适的辅剂后，再加工混合物的颗粒获得药片或糖衣药片。有用的辅剂，尤其是填充物如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇，纤维素的制备，如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉和马铃薯淀粉和明胶等其它材料，如胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基-甲基纤维素，钠羧甲基纤维素，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以增加分解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸。阿如褐藻酸钠盐也可以使用。
对于吸入给药，本发明的化合物便于通过加压，或喷雾器和合适的推进剂转化成喷雾形式。
该化合物也可以直肠给药，诸如栓剂或保留灌肠，使用传统栓剂基体如可可黄油或甘油酯。
除了以上所述的形式，该化合物也可以制成长效剂型。这种长效剂型，可植入给药(例如，皮下或肌肉注射)或肌肉注射。本发明化合物可以用这个路径给药，通过合适的聚合或疏水材料(比如含药学上可接受的油的乳液)，离子交换树脂，或难溶性衍生物，比如但不限于，不溶性盐。
其他运载系统如脂质体和乳剂也可使用。
此外，该化合物也可用缓释系统运载，如含有治疗剂的疏水性固体聚合物半透基质A缓释系统。各种缓释材料在该领域被技术人员所熟知。缓释胶囊可以根据其化学性质，可释放长达数周或100天以上。根据该化合物化学性质和生物稳定性的不同，决定是否采用额外的稳定策略。
D.剂量
治疗上所述的一个有效量是指一种化合物能达到有效地防止，减轻或缓解7-乙基-10-羟基喜树碱敏感状态的量。在治疗中对有效量的测定对于这些领域的技术人员能力来说绰绰有余，特别是根据此处披露所示。
对于在本发明治疗方法中使用的任何化合物，治疗有效量最初从体外分析可以进行估计。然后，把该剂量用于实验哺乳动物身上，从而达到循环浓度范围，包括有效量。然后将确定剂量更准确地的用于患者。
合成物量，例如作为前药使用，使用量将取决于母分子(在这种情况下指，7-乙基-10-羟基喜树碱)。一般来说，用在治疗的前药使用量，即在哺乳动物身上能有效达到预期治疗结果的量。当然，各种化合物前药剂量各有不同，这就取决于母分子，体内水解率，聚合物分子量等。此外，当然也根据不同的剂型和使用路径而定。
总之，不管怎样此处7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合酯衍生物全身给药使用量可以在约0.3至约90mg/m2体表面积范围内，约0.5到50mg/m2体表面积/剂量更好，但最好约1至18mg/m2体表面积/剂量，最最优选是约1.25mg/m2体表面积/剂量至16.5mg/m2体表面积/剂量。
该化合物使用量的范围从0.3到90mg/m2体表面积/每周，例如，从约1至18mg/m2体表面积/每周。在特定实施例中，在4周一个疗程中，有3周剂量范围可以在比如每周5-7mg/m2体表面积每周，一次注射量每3周1.25-45mg/m2和/或四周为一个疗程每周三针每次1-16mg/m2。
更优选是，此处化合物的使用量范围约从1至18mg/m2体表面积/剂量。最好是约1.25至16.5mg/m2体表面积/剂量。首选剂量包括下列之一：1.25，2.5，5，10和16.5mg/m2体表面积/剂量。一个实施例中是5mg/m2体表面积/剂量。该治疗方案根据每三周单次给药剂量或多周治疗方案中分多次剂量给药。因此，治疗方案可以包括每个治疗周期每三周的一次剂量，或者三周每周一次剂量每个周期停一周。这样也是考虑到将治疗可能延续多个周期直到达到预期临床效果，。出于本发明目的，上述重量代表治疗中的PEG-结合7-乙基-10-羟基喜树碱中存在的7-乙基-10-羟基喜树碱的重量。由于PEG负荷量不同(比如从每个PEG中选择1-4个摩尔的7-乙基-10-羟基喜树碱)实际重量不同。
以上阐述的范围是说明性的，而这些领域的技术人员将基于临床经验和治疗的迹象确定最佳的剂量。此外，确切的配方，使用路径和剂量医生应根据病人自身的病情而定。精确的剂量将取决于病情的阶段和严重程度及患者正在接受治疗的个体特征，这也是业界通常使用的技术之一。
此外，所述化合物的毒性和治疗功效由在细胞培养或采用最先进的已知方法实验动物时的标准制药程序所决定。
在一些首选实施例中，治疗方法包括使用约1.25至16.5mg/m2体表面积/剂量范围内的剂量，每三周停用一周，重复一个或多个疗程，直到达到期望成效。每个疗程使用的剂量优选在2.5至16.5mg/m2体表面积/剂量范围内。
在一个特定的实施例中，可以每周用一次剂量5或10mg/m2的7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合酯衍生物，连续三周然后停止治疗一周。当采用两个或更多的治疗周期时，周期的治疗剂量可以定为渐进剂量。聚合药物首选静脉注射。
可选实例包括：对儿童患者的治疗，每日剂量约1.85-7.5mg/m2体表面积，每三周用药5天，约1.85-7.5mg/m2体表面积，每25天用药3天，或约22.5mg/m2体表面积，每三周用药一次；对于成人患者的治疗，约13mg/m2体表面积/剂量每三周一次，或4.5mg/m2体表面积/剂量，每六周用药四周。此处所述的化合物是一个或多个抗癌药物的结合体。在一个实施例中，合并疗法包括每天约0.75mg/m2/剂量，每个疗程用药5天，并结合第二轮药物。
另外，该化合物可以根据体重确定剂量。哺乳动物全身给药时，化合物(I)使剂量范围为约1至100毫克/公斤/每周，优选约2到60毫克/公斤/每周。因此，该剂量的范围从0.1毫克/每公斤体重到30毫克/公斤，优选0.3毫克/公斤到10毫克/公斤。特定剂量如10毫克/公斤，q2d×5疗程(多剂量)或30毫克/公斤的单次剂量。
在使用本发明聚合物的所有方面，所提及的剂量都是基于7-乙基-10-羟基喜树碱，而不是聚合物使用量。要达到预期的临床疗效，可能需要一个或多个疗程。确切的剂量，用药频率和使用本发明化合物治疗期会有所不同，当然，还要根据患者性别，年龄和医疗条件，以及主诊医生所确定的病情情况。
本发另外方面包括出于相互作用和增进疗效的目的，将所述化合物与其他抗癌疗法相结合。
E.神经母细胞瘤的治疗
本发明提供了一种神经母细胞瘤的治疗方法。在一个首选的方面，本发明提供了治疗神经母细胞瘤患者的方法。出于本发明目的，“治疗”或“治愈”应理解为抑制，减少，改善与控制肿瘤的生长、负荷和转移，缓解肿瘤或肿瘤复发和/或病人完成治疗后的瘤生长。
当临床取得积极成果，治疗被视为发生。例如，当肿瘤生长减少至少20％或30％，更好的达40％或以上(即50％)，神经母细胞瘤应被视为成功治疗，包括治疗工作者认定其他临床指标与所述治疗前相比降低。用其他使此处所述治疗所达到临床状态的变化的方法包括：(1)血液及尿液的儿茶酚胺代谢产物水平测试，如高香草酸(HVA)，香草扁桃酸(VMA)，多巴胺和noreinephrine；(2)成像检查，如X射线，计算机断层扫描(CT，CAT扫描)，磁共振成像(MRI扫描)，超声波，正电子发射断层扫描(PET扫描)，苄胍扫描(3)如肿瘤活检，骨髓活检；(4)利用抗体，放射性同位素，染料和全血球计数(CBC)进行免疫组织化学研究。
在进一步/可选方面，本发明提供了一种治疗与高水平致癌基因MYCN(N-myc基因扩增)和/或低水平肿瘤抑制基因TrkA(神经生长因子受体)相关的神经母细胞瘤的方法，与没有观察到患该肿瘤的哺乳类动物的指标相比之下。本发明还涉及有关神经节苷脂GD2的神经母细胞瘤的治疗。
在本发明的另一个方面，此处所述的治疗后可以继续维甲酸治疗。在化合物(I)治疗完成后可用13-顺式视黄酸进行治疗。视黄酸疗法延缓癌细胞的增长能力，改变癌细胞的外观和表现。
仍是在另一方面，用化合物(I)治疗可以同时或顺序进行放射治疗。在一个实施例，放射性碘，如碘苄胍(间碘苯甲胍，经I-131or I-123碘放射)，可内部和/或外部使用。放射疗法也在考虑范围。
本发明也可通过骨髓干细胞移植，外周血干细胞移植来实施，或其他疗法，即单克隆抗体治疗。
在本发明另一方面，方法包括有关拓扑异构酶I的神经母细胞瘤的治疗。本发明的其他方面包括对其他抗癌因子如CPT-11，表皮生长因子受体拮抗剂(如爱必妥
西妥昔单抗或者C225)治疗及其组合治疗有耐药性或顽固性的神经母细胞瘤。
实例
下面的例子，用来提供本发明进一步的阐述，但并不意味以任何方式限制本发明的有效范围。如复合数字等黑体标注的数据和图示中的所引用的一致。
一般程序。所有反应均在干燥氮气或氩气的环境下进行。采用商业试剂无需进一步净化。所有的聚乙二醇化合物由真空干燥或使用前由甲苯共沸蒸馏。13CNMR谱在75.46MHz下，使用一瓦里安水银
核磁共振波谱仪，氘和甲醇作为溶剂，可以获得，除非另有规定。化学位移(δ)的报告每百万(百万分之)由四甲基。高效液体色谱法。反应混合物和中间体净化和最终产品由BeckmanCoulter
高效液相色谱仪监测。它采用了
C8的反相多波长紫外检测器(150×4.6毫米)或木星
型为Phenomenex C18反相柱(150×4.6毫米)，使用0.05的10-90％的乙腈梯度％三氟乙酸为1毫升/分钟流量(反式脂肪酸)。
例1.40K4arm-PEG-tBu ester(化合物2)：
40K4arm-PEG-OH(12.5g，1eq.)与220毫升甲苯共沸去除35毫升甲苯/水。该溶液冷却到30℃，在t-butanol中加入1.0M钾T-增效醚(3.75ml，3eq×4＝12eq.)。将混合物在30℃下搅拌30分钟，然后加入t-溴乙酸第三丁酯(0.975g，4eq.x 4＝16eq.)。保持在30℃反应1小时，然后冷却至25℃。缓慢加入150毫升的乙醚产生沉淀。由此产生的悬浮液冷却到17℃和在17℃放置半小时。把得出的原产品过滤和湿虑饼用乙醚洗涤两次(2×125毫升)。单独把湿虑饼溶解于50毫升的DCM中，用350毫升乙醚沉淀并过滤。湿虑饼用乙醚洗涤两次(2×125毫升)。得到的产品在40℃下真空干燥(收益率＝98％，12.25g)。13CNMR(75.4兆赫，CDCl3)：27.71，68.48-70.71(PEG)，80.94，168.97。
例2.40k4arm-PEG acid(化合物3)：
40k4arm-PEG-tBu ester(化合物2，12克)溶于120毫升DCM中，然后加入60毫升TFA。该混合物在室温下搅拌3小时，然后在35℃真空状态下将溶剂分离，把所得的残余物溶解于37.5毫升的DCM中。得到的原产物在375毫升乙醚中沉淀。把湿滤饼溶于30毫升的0.5％碳酸氢钠溶液中。用DCM将该产品提取两次(2×150ml)。合并有机层用2.5克硫酸镁干燥。在室温真空下分离溶剂。把由此产生的剩余物溶于37.5毫升DCM中，该产品用300毫升乙醚沉淀并过滤。把湿滤饼用乙醚洗涤两次(2×125毫升)。该产品在40℃下真空干燥(收益率＝90％，10.75克)。13CNMR(75.4兆赫，CDCl3中)：
67.93-71.6(聚乙二醇)，170.83。
例3.TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物5)：
7-乙基-10-羟基喜树碱(化合物4，2.0克，5.10mmol，1eq.)悬浮液在100毫升无水DCM中加入Et3N(4.3毫升，30.58mmol，6eq.)和TBDPSCI(7.8毫升悬浮，30.58mmol，6eq.)。将反应混合物加热至回流，然后用0.2N盐酸溶液(2×50毫升)，饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)和盐水(100毫升)清洗。有机层真空条件下用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物溶解于无水DCM并加己烷沉淀。重复祛除DCM/己烷沉淀中过量的TBDPSCI。该固体经过滤和真空干燥得到2.09克产品。(65％收益率).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，1.83-1.92(2H，m)，2.64(2H，q，6.9Hz)，3.89(1H，s，OH)，5.11(2H，s)，5.27(1H，d，J＝16.1Hz)，5.72(1H，d，J＝16.4Hz)，7.07(2H，d，J＝2.63Hz)，7.36-7.49(7H，m)，7.58(1H，s)，7.75-7.79(4H，m)，8.05(1H，d，J＝9.4Hz).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ7.82，13.28，19.52，22.86，26.48，31.52，49.23，66.25，72.69，97.25，110.09，117.57，125.67，126.57，127.65，127.81，130.02，131.69，131.97，135.26，143.51，145.05，147.12，149.55，149.92，154.73，157.43，173.72.
例4.TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Gly-Boc(化合物6)：
在100毫升无水DCM中的0℃TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)溶液(化合物5，3.78g，5.99mmol，1eq.)和BOC-Gly-OH(1.57g，8,99mmol1.5eq.)中加入EDC(1.72g，8.99mmol，1.5eq.)和DMAP(329mg，2.69mmol，0.45eq.)。将该反应物在0℃下搅拌，直至HPLC显示起始原料完全消失(约1小时45分钟)。用0.5％碳酸氢钠溶液(2×50毫升)，水(1×50毫升)，0.1N的盐酸溶液(2×50mL)和盐水(1×50毫升)清洗有机层，然后用硫酸镁干燥。真空条件下经过过滤和蒸发得到4.94克原产品(定量收益率)。原产品固体在下一次反应中不需要进一步净化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18(9H，s)，1.40(9H，s)，2.07-2.29(3H，m)，2.64(2H，q，7.5Hz)，4.01-4.22(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.01(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.66(1H，d，J＝17.0Hz)，7.08(1H，d，J＝2.34Hz)，7.16(1H，s)，7.37-7.50(7H，m)，7.77(4H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝9.4
Hz).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ7.52，13.30，19.50，22.86，26.45，28.21，31.64，42.28，49.14，67.00，76.65，79.96，95.31，110.13，118.98，125.75，126.45，127.68，127.81，130.03，131.54，131.92，135.25，143.65，144.91，145.19，147.08，149.27，154.75，155.14，157.10，166.98，169.17.
例5.TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Gly·HCl(化合物7)：
在TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Gly·HCl(化合物6，1g，1.27mmol)与5毫升二氧杂环乙烷的溶液中加入5毫升4M的盐酸二氧杂环乙烷溶液。在室温下搅拌该反应混合物，直至HPLC显示起始原料完全消失(约1小时)。在该反应混合物中加入50毫升DCM并用盐水清洗(用饱和NaHCO3将PH值调整到2.5)。用MgSO4干燥有机层并在真空下过滤，蒸发。将得到的剩余物溶解在5毫升DCM中并用50毫升乙基醚沉淀。过滤得出770mg(收益率84％)产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(3H，t，J＝7.6Hz)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.16(9H，s)，2.15-2.30(3H，m)，2.59(2H，q，7.6Hz)，4.16(1H，d，J＝17.9Hz)，4.26(1H，d，J＝17.9Hz)，5.13(2H，s)，5.46(1H，d，J＝17.0Hz)，5.60(1H，d，J＝17.0Hz)，7.11(1H，d，J＝2.34Hz)，7.30(1H，s)，7.40-7.51(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.34，9.4Hz)，7.77(4H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.98(1H，d，J＝9.1Hz).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ8.09，13.72，20.26，23.61，26.94，31.83，41.01，50.71，67.62，79.51，97.03，111.65，119.69，127.13，128.97，128.99，129.11，131.43，131.96，133.00，133.03，136.51，145.62，145.81，147.24，148.29，150.58，156.27，158.68，167.81，168.34.
例6.40k4臂-PEG-Gly-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-TBDPS)(化合物8)：
在40K4臂-PEGCOOH(化合物3，1.4g，0.036mmol，1eq.)与14毫升无水DCM的溶液中加入TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Gly·HCl(化合物7，207mg，0.29mmol，2.0eq.每个活性部位)，DMAP(175mg，1.44mmol，10eq.)和PPAC(0.85ml 50％的乙酸乙酯溶液，1.44mmol，10eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下蒸发。把得到的剩余物溶于DCM，并用乙醚沉淀，过滤。剩余物与DMF/IPA再结晶得到该产品(1.25g)。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)：δ7.45，13.20，19.39，22.73，26.42，31.67，40.21，49.01，66.83，95.16，110.02，118.83，125.58，126.40，127.53，127.73，129.96，131.49，131.76，131.82，135.12，143.51，144.78，145.13，146.95，149.21，154.61，156.92，166.70，168.46，170.30.
例7.40K4臂-PEG-Gly(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物9)：
在40K4臂-PEG-Gly(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-TBDPS(化合物8，1.25g)中加入TBAF(122mg，0.46mmol，4eq.)与按1∶1比例混合的THF和0.05M盐酸溶液(125毫升)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用DCM提取两次。用硫酸镁干燥结合有机相，过滤并在真空条件下蒸发。将所得剩余物溶于7mLDMF中并用37mL的IPA沉淀。固体经过过滤并用IPA洗涤。用DMF/IPA重复沉淀。最后，将剩余物溶于2.5毫升DCM再用25毫升乙醚沉淀。固体经过过滤和40℃真空炉干燥过夜(860mg)。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)：δ7.48，13.52，22.91，31.67，40.22，49.12，66.95，94.82，105.03，118.68，122.54，126.37，128.20，131.36，142.92，144.20，144.98，147.25，148.29，156.44，156.98，166.82，168.49，170.39.NMR数据显示没有PEG-COOH的迹象这就表明所有的COOH全部反应。荧光检测器测定负荷量为3.9这与聚合物的四个分支中7-乙基-10-羟基喜树碱的最大负荷量一致。在更大的规模下重复本实验都取得一致结果。
例8.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物10)：
在加入N2，二碳酸二叔丁酯(1.764g，1.3eq.)和无水氮苯(15.2ml，30eq.)的条件下，室温混合7-乙基-10-羟基喜树碱(化合物4，2.45g，1eq.)和250ml无水DCM。在室温下将该混合物搅拌过夜。通过C盐(10g)过滤该浑浊液体，并用0.5N盐酸(3×150ml)和碳酸氢钠饱和溶液(1×150ml)清洗滤液三次。再用MgSO4(1.25g)干燥。在30℃真空条件下分离该溶剂。再在在40℃真空条件下干燥该产品(收益率＝82％，2.525g)13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ173.53，157.38，151.60，151.28，150.02，149.70，147.00，146.50，145.15，131.83，127.19，127.13，124.98，118.53，113.88，98.06，84.26，72.80，66.18，49.33，31.62，27.73，23.17，13.98，7.90.
例9.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Ala-Bsmoc(化合物11)：
在0℃条件下，Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物10，0.85g，1.71mmol)和溶在无水CH2Cl2(20ml)中的Bsmoc-Ala(0.68g，2.30mmol)混合，然后加入EDC(0.51g，2.67mmol)和DMAP(0.065g，0.53mmol)。将混合物加入N2搅拌45分钟，然后将温度升至室温。根据HPLC确定反应完成时，用1％碳酸氢钠(2×50ml)，水(50ml)和0.1N盐酸(2×50ml)清洗该反应混合物。有机相用无水MgSO4干燥并过滤。溶剂在减压下被分离。得到的固体在低于40℃真空条件下过夜干燥，95％的收益率得出产品为1.28g。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ：171.16，166.83，157.16，154.78，151.59，151.33，149.82，147.17，146.68，145.35，145.15，139.08，136.88，133.60，131.83，130.45，130.40，130.33，127.40，127.08，125.32，125.14，121.38，120.01，114.17，95.90，84.38，77.19，76.64，67.10，56.66，53.45，49.96，49.34，31.7，27.76，17.94，14.02，7.53.ESI-MS，786.20[M+H]+.
例10.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Ala(化合物12)：
将Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Ala-Bsmoc(化合物11，4.2g，5.35mmol)和4-哌啶基哌啶(1.17g，6.96mmol)溶在无水CH2Cl2(200ml)中，室温下搅拌5小时。然后用0.1N盐酸(2×40ml)清洗这种混合物，并用无水MgSO4干燥有机层。将该溶液过滤，真空蒸馏分离溶剂得到纯度为93％的产品2.8g。此产品进一步用乙醚(3×20ml)研磨提纯，然后再用乙酸乙酯(4×20ml)研磨提纯，得到1.52g纯度为97％(2.70mmol)。13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ168.39，166.63，156.98，151.20，151.15，149.69，146.67，146.56，145.37，144.53，131.66，127.13，124.99，119.80，113.82，96.15，84.21，77.67，67.16，49.48，49.06，31.56，27.74，23.14，15.98，13.98，7.57.
例11.40K4臂-PEG-Ala-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-Boc-(化合物13)：
将无水CH2Cl2(100ml)Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Ala(化合物12，1.50g，2.5mmol)和4臂PEG-COOH(化合物3，10.01g，1.0mmol)在室温下混合。将该溶液冷却至0℃后，加入DEC(0.29g，1.5mmol)和DMAP(0.30g，2.5mmol)。将混合物加入N2在0℃下搅拌1小时。然后在室温下保存过夜。再将该溶剂减压蒸发。把残留物溶解于40mlDCM中，用乙醚(300ml)沉淀粗产物。在65℃下，把过滤所得湿的固体溶解在DMF/IPA(60/240ml)混合物中。在2∽3小时内把该溶液冷却到室温，产品即沉淀。然后将固体过滤并用乙醚洗涤(2×200ml)。湿滤饼在低于40℃情况下真空干燥放置一夜，得到8.5g产品。
例12.40K 4臂PEG-Ala-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物14)：
在室温下的混合30％TFA的溶液与无水CH2Cl2 40K4臂PEG-Ala-(20)(130毫升)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-Boc(化合物13，7.98g)溶液(130ml)。将混合物搅拌3小时，或直至根据HPLC证实起始原料消失。在35℃真空下分离尽可能多的溶剂。将残余物溶解在50ml的DCM中，粗产物用乙醚(350ml)沉淀和过滤。在65℃下把所得湿的固体溶解于DMF/IPA(50/200ml)的混合物溶液中。将该溶液在2∽3小时内冷却到室温，产品沉淀。然后，固体过滤并用乙醚(2×200ml)洗涤。湿滤饼在低于40℃下真空干燥放置一夜，得到6.7g产品。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ：170.75，169.30，166.65，157.00，156.31，148.36，147.19，145.03，144.29，143.00，131.49，128.26，126.42，122.47，118.79，105.10，94.57，78.08，77.81，77.20，71.15，70.88，70.71，70.33，70.28，70.06，69.93，69.57，66.90，49.14，47.14，31.53，22.95，17.78，13.52，7.46.
例13.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Met-Bsmoc(化合物15)：
0℃下在Boc-(10)-7-乙基-10-羟基喜树碱(化合物10，2.73g，5.53mmol)和Bsmoc-Met(3.19g，8.59mmol)与无水CH2Cl2(50ml)的混合溶液中EDC(1.64g，8.59mmol)和DMAP(0.21g，1.72mmol)。0℃下在混合物中加入N2搅拌45分钟，然后加温到室温。当通过HPLC确认反应完成时，用1％碳酸氢钠洗(2×100ml)，水(100ml)和0.1N盐酸(2×100ml)清洗该反应混合物。有机相用无水MgSO4干燥，过滤。将溶剂减压分离。将得到的固体在低于40℃温度下真空干燥过放置一夜，生成4.2g产品收益率为88％。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ：170.3，166.8，157.1，155.2，151.4，151.2，149.7，147.0，146.6，145.3，145.1，138.9，136.6，133.5，131.7，130.5，130.3，130.2，127.3，127.0，125.3，125.1，121.2，119.8，114.1，96.1，84.3，76.7，67.0，56.7，53.5，53.4，49.3，31.6，31.0，29.7，27.7，23.1，15.4，13.9，7.4；ESI-MS，846.24[M+H]+.
例14.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Met·HCl(化合物16)：在室温下，搅拌Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Met-Bsmoc(化合物15，4.1g，4.85mmol)和4哌啶基哌啶(1.06g，6.31mmol)的混合溶液5小时。然后用0.1N盐酸(2×40ml)清洗混合物，再用无水MgSO4干燥有机层。过滤该溶液并真空蒸馏分离，得到根据HPLC测定的纯度为97％的产品2.8g。此产品用乙醚(3×20ml)研磨进一步纯化，然后再用乙酸乙酯研磨(4×20ml)，得到纯度为97％的产品1.54g。13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ：167.2，166.5，156.9，151.12，150.9，149.8，146.3，145.9，145.8，144.9，131.3，127.2，127.0，125.1，119.6，113.8，96.7，84.3，78.2，67.0，60.4，52.2，49.4，31.4，29.6，29.1，27.7，23.2，15.1，13.9，7.7.
例15.40K4臂-PEG-Met-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-Boc(化合物17)：
室温下，在无水CH2Cl2(80ml)溶液中加入Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Met(化合物16，1.48g，2.25mmol)和4臂-PEG-COOH(化合物3，9.0g，0.9mmol)。将该溶液冷却至0℃，然后加入EDC(0.26g，1.35mmol)和DMAP(0.27g，2.25mmol)。加入N2后将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在室温下保存过夜。将反应混合物加70毫升的CH2Cl2稀释，用30ml0.1NHCl/1MNaCl水溶液提取。用MgSO4干燥有机层后，把该溶剂减压蒸发。将剩余物溶于40mlCH2Cl2，用乙醚(300ml)沉淀得到粗产物。在65℃把过滤产生的湿固体溶解于270ml的DMF/IPA。再将溶液在2∽3小时内冷却到室温，产品沉淀。然后，过滤固体并用乙醚(2×400ml)清洗。重复以上在DMF/IPA的结晶过程。在低于40℃下真空过夜干燥湿滤饼，得到7.0g产品。13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ：169.8，169.6，166.5，156.9，151.2，151.1，149.9，147.0，146.6，145.0，131.7，127,1，126.8，124.9，119.7，113.8，95.5，84.1，70.1，69.9，66.9，50.7，49.2，31.5，31.2，29.6，27.6，23.1，15.3，13.9，7.5.
例16.40K4臂-PEG-Met-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物18)：
室温下，在30％的TFA和无水CH2Cl2(100ml)混合溶液中加入二甲基硫醚(2.5ml)和4臂-PEG-Met(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-Boc(化合物17，6.0g)。将混合物搅拌3小时，或直至经HPLC证实起始原料消失。在35℃真空状态下尽可能多的分离该溶剂。把残余物溶解在50ml的CH2Cl2，用乙醚(350ml)沉淀，过滤后得到粗产物。65℃下再将湿的固体溶解于DMF/IPA(60/300ml)的混合液中，在2∽3小时内冷却到室温，产品沉淀。然后，过滤固体，用乙醚(2×200ml)清洗。在低于40℃下真空干燥过夜湿滤饼，得到5.1g产品。13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ：169.7，166.6，157.0，156.3，148.4，147.3，145.0，144.4，142.9，131.5，128.3，126.4，122.5，118.7，105.2，94.7，78.1，67.0，50.7，49.2，31.6，31.3，29.7，23.0，15.3，13.5，7.5；7-乙基-10-羟基喜树碱与PEG的比例为：2.1％(wt)。
例17.Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Sar-Boc(化合物19)：
在Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物10，750mg，1.52mmol)和75mlDCM的混合液中加入Boc-SAR-OH(432mg，2.287mmol)冷却到0℃。再加入DMAP(432mg，2.287mmol)和EDC(837mg，0.686mmol)并将该反应混合物搅拌1.5小时从0℃至室温。然后用0.5％碳酸氢钠(75ml×2)，水(75ml×2)，最后用0.1N盐酸(75ml×1)清洗。二氯甲烷层用MgSO4干燥然后蒸发溶剂并干燥。收益率0.900毫克.(89％)。经NMR确认该结构。例18.7-乙基-10-羟基喜树碱-(20)-Sar·TFA(化合物20)：
在4mlTFA和16mlDCM的混合溶液中加入Boc-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)Sar-Boc(化合物19，900mg，1.357mmol)，并在室温下搅拌1小时。在30℃下蒸发反应混合物和甲苯。将剩余物溶于10ml氯仿再用乙醚沉淀。该产品被过滤，干燥。产量700mg(1.055mmol，78％)。13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ168.26，167.07，158.84，158.71，148.82，147.94，147.22，146.34，144.04，131.18，130.08，128.97，124.46，119.78，106.02，97.23，79.84，79.34，66.87，50.84，49.86，31.81，23.94，15.47，13.84，8.08.
例19.TBDMS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)Sar·HCl(化合物21)：
在7-乙基-10-羟基喜树碱-(20)Sar·HCl(化合物20，2.17g，3.75mmol，1eq.)和无水DMF(30ml)的混合溶液中加入200ml的无水DCM稀释。加入Et3N(2.4ml，17.40mmol，4.5eq.)后再加入TBDMSCI(2.04g，13.53mmol，3.5eq.)。在室温下搅拌该反应混合物，直至HPLC监测起始原料完全消失(约1小时)。有机层用0.5％碳酸氢钠洗两次，用水洗一次，并用0.1N盐酸溶液饱和卤水洗两次，然后用MgSO4干燥。经过真空过滤和蒸发溶剂，将由此产生的油溶解在DCM中。加入乙醚得到固体，然后用优质或中等的布氏漏斗(2.00g，87％的收益率)过滤固体。HPLC显示固体的纯度为96％。1H NMR and13CNMRconfirmed the structure.1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.23(6H，s)，0.96(9H，s)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，2.13-2.18(2H，m)，2.67(3H，s)，3.11(2H，q，J＝7.6Hz)，4.10(1H，d，J＝17.6Hz)，4.22(1H，d，J＝17.6Hz)，5.23(2H，s)，5.40(1H，d，J＝16.7Hz)，5.55(1H，d，J＝16.7Hz)，7.32(1H，s)，7.38-7.43(2H，m)，8.00(1H，d，J＝9.1Hz).13C NMR(75.4MHz，CD3OD)：δ-4.14，8.01，14.10，19.30，23.98，26.16，31.78，33.52，49.46，50.95，67.66，79.80，97.41，111.96，119.99，127.75，129.28，129.67，131.57，145.24，146.86，147.16，148.02，150.34，156.69，158.72，167.02，168.27.
例20.40K4臂-PEG-SAR-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-TBDMS(化合物22)：
在40K4臂-PEG-COOH(化合物3，10g，0.25mmol，1eq)与150ml的无水DCM混合液中加入TBDMS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)Sar·HCl(化合物21，1.53g，2.5mmol，2.5eq)和20ml的无水DMF混合液，并将该混合物冷却到0℃。再在该混合物中加入EDC(767mg，4mmol，4eq)和DMAP(367mg，3mmol，3eq)，然后缓慢加热至室温，并在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物在真空状态下蒸发，将剩余物加入最少量的DCM。加入乙醚后形成固体，并在真空状态下进行过滤。再将残留物溶解于30ml无水CH3CN中加入600mlIPA沉淀。过滤固体，并用IPA和乙醚清洗，得到产品(9.5g)。该产品结构经NMR确认。
例21.40K4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物23)：
方法A.将40K4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羟基)-(10)TBDMS(化合物22)溶解在50％的TFA与水(200ml)的混合物中。在室温下搅拌该反应混合物10小时，然后用100ml水稀释，并用DCM提取(2×300ml)。合并有机相用水(2×100ml)清洗，经MgSO4干燥，真空过滤，蒸发。再将残留物溶解于100ml无水DMF中用热风枪轻轻加热，缓缓加入400mlDMF使其沉淀。过滤固体并用20％的DMF与IPA和乙醚的混合液清洗。再将固体溶解于DCM，用乙醚(6.8g)沉淀。其结构经NMR确认。
方法B.将40K4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(10)-TBDMS(1g)溶解在10ml1N盐酸溶液中。在室温下搅拌1小时(用NMR检测)该反应混合物后用DCM(2×40ml)提取。有机层用MgSO4干燥，真空条件下过滤和蒸发。将由此产生的亮黄色残留物溶于10ml的DMF(用热枪轻轻加热)，然后加入40mlIPA。过滤所得固体，40℃下在真空炉干燥过夜。其结构经NMR确认。
生物数据
例22.毒理数据
如例7中所述4臂PEG与7-乙基-10-羟基喜树碱结合(化合物9)的最大耐受剂量(简称“MTD”)，通过裸鼠进行研究。监测小鼠14天的死亡率和患病的迹象，体重损失是否大于实验前体重的20％。
表2所示，显示了每种化合物单剂量和多剂量给药的最大耐受量。多剂量给药的每次剂量都是给小鼠隔日用药共10天，再另外观察4天，共14天。
表2。在裸鼠体内最大耐受量数据
试验证明，单剂量用药情况下，4臂-PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物9)的MTD为30mg/kg，多剂量用药情况下为10mg/kg(q2d×5)。
例23.PEG结合物的性能
表3所示，显示了四种不同PEG-(7-乙基-10-羟基喜树碱)结合物在盐水溶液中的溶解度。所有四个不同PEG-(7-乙基-10-羟基喜树碱)结合物都表现出了良好的溶解度4mg/ml7-乙基-10-羟基喜树碱毫升当量。在人类血浆中，7-乙基-10-羟基喜树碱22至52分钟从PEG结合物稳定倍增释放，释放的pH值和浓度如下例24中描述。
表3。PEG-7-乙基-10-羟基喜树碱结合物的性能
a/7-乙基-10-羟基喜树碱不溶于生理盐水。
b/PEG结合物的半衰期。
c/7-乙基-10-羟基喜树碱结合物的发生率。
在室温下长达24小时里，PEG-7-乙基-10-羟基喜树碱结合物在生理盐水和其他水介质中显示良好的可溶性。
例24.浓度和pH值对稳定性的影响
基于我们先前的研究，在20-OH状态下酰化保护了封闭形式的活动内酯环。在大鼠和人血浆中的水溶液稳定性和水解性能，在基于HPLC基础上用UV监测。在室温下4臂-PEG-甘氨酸-(7-乙基-10-羟基喜树碱)结合物分别用样品培养5分钟。
在缓存区PEG-7-乙基-10-羟基喜树碱结合物的稳定性取决pH值。图6显示4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)在各种样品中的稳定性。图7显示，pH值升高时7-乙基-10-羟基喜树碱从PEG-GLy-(7-乙基-10-羟基喜树碱)中释放速率。
例25.药物动力学
给无Balb/C瘤小鼠分别注射单剂量20mg/kg的4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)结合物。在不同时间点处置小鼠，分析血浆中完整的结合物，并用HPLC监测7-乙基-10-羟基喜树碱的释放。采用非间隔分析(WinNonlin)分析药物动力学。详细数据如下表4所示。
表4。药物动力学数据
如图8A及8B所示，7-乙基-10-羟基喜树碱PEGylation允许长循环半衰期，高暴露原药物7-乙基-10-羟基喜树碱。对4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)结合物的肝肠循环进行了观察。对于在小鼠中EG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)药动学特征有双向作用，据显示在最初2小时血浆快速分散，18-22小时结合物消除半衰期，随之而来的是18-26小时消除为7-乙基-10-羟基喜树碱半衰期。
此外，4臂PEG-GLy-(7-乙基-10-羟基喜树碱)的药物动力学在鼠类身上进行研究。在大鼠体内，使用剂量3，10和30mg/kg(7-乙基-10-羟基喜树碱)。大鼠身上的药物动力学均与小鼠的一致。
在大鼠实验中12-18小时消除半衰期，4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)在循环中表现出双向清除。7-乙基-10-羟基喜树碱从4臂PEG-Gly-7-乙基-10-羟基喜树碱结合物释放，有一个明显的消除半衰期21-22小时。在大鼠身上最高血药浓度(Cmax)和曲线(AUC)下面积增加，呈剂量依赖性。无论小鼠或大鼠，7-乙基-10-羟基喜树碱从4armPEG-Gly结合物中释放的半衰期明显长于报告中7-乙基-10-羟基喜树碱从CPT-11中释放的半衰期；从4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羟基喜树碱)中释放的7-乙基-10-羟基喜树碱的暴光也大大高于报告的从CPT-11中释放的7-乙基-10-羟基喜树碱的曝光。在大鼠身上母化合物的清除为0.35ml/hr/kg。在稳态(VSS)情况下，母化合物分布估计量为5.49ml/kg。在大鼠实验中，释放的7-乙基-10-羟基喜树碱清除为131ml/hr/kg。释放的7-乙基-10-羟基喜树碱估计Vss是2384ml/hr/kg。肝肠循环释放的7-乙基-10-羟基喜树碱，在小鼠和大鼠身上都进行观察。
例26.人类神经母细胞瘤假性转移(HTLA-230)移植瘤小鼠样本活体内的抗癌功效数据
例7中化合物9的抗肿瘤疗效由HTLA-230人神经母细胞瘤移植小鼠的生存率来衡量。移植通过在零相位静脉注射人类神经母细胞瘤细胞(HTLA-230)来实现。
四周龄的雌性裸鼠(nu/nu)购自哈伦实验室(Harlan Italy-S.Pietro a l Natisone，UD)。八鼠/组分别在第0天尾静脉(活体)注射人体NB细胞株，HTLA-230(3.5×106细胞200μl缓冲液HEPES)。小鼠被随机分配到各实验组(每组8只)。在用化合物9q2d×5组静脉注射治疗组，神经母细胞瘤细胞注射后24或72小时，小鼠吸收10mg/kg体重(基于SN38基础上)(因此，无论是在第1，3，5，9天，或在第3，5，7，9和11天)。在用CPT-11治疗组，小鼠被注射10mg/kg的CPT-11，q2d×5。对照组接受HEPES缓冲液。监测到小鼠通常会体重减轻。存活时间一般取决于治疗效果。
在所有的方面，化合物9的使用量基于7-乙基-10-羟基喜树碱的量，而不是聚合物的量。
用化合物9治疗的小鼠，在神经母细胞瘤细胞注射后的24和72小时，相对于对照组或与用CPT-11治疗的组相比，小鼠寿命明显提高。神经母细胞瘤细胞注射后，治疗24或72小时的存活率结果如图9A和9B。
结果表明，在肿瘤细胞注射后，用化合物9进行治疗的小鼠在治疗150天后成活率为100％。对照组小鼠或用CPT-11治疗的小鼠分别在50和85天全部死于转移性癌症。
HTLA-230细胞是从神经母细胞瘤晚期人类患者身上分离出来的。癌细胞的详情载于Bogenmann，Int.J.Cancer，1996，67：379-85，其内容纳入此处参考。HTLA-230移植瘤小鼠在生物学和临床上都是假性转移阶段神经母细胞瘤症。该样本也关系到神经母细胞瘤，包括存在的或通过治疗后如放疗和化疗，生存下来的细胞。
当HTLA-230神经母细胞瘤细胞静脉注射给小鼠后，这种移植样本模拟了晚期N B患者的转移性扩散。见Bogenmann E.，1996，Int.J.Cancer，67：381-386，1996；Pastorino F.et al.，Cancer Res.。2003，63：86-92。
对患者进行多项研究表明，N B细胞在血液循环中和骨髓中的微小转移，在手术时都是对复发的一个强有力的预兆。Moss，T.et al.，1991，New Engl.J.Med.，324：219-226。由于骨髓微转移是对肿瘤细胞全身扩散能力的直接测量，样本能密切模仿临床情况，因此允许更多的抗肿瘤治疗的可行性评估，这就提供了用化合物9治疗治疗神经母细胞瘤的证据。治疗的进度应慎重选择，从而对在肿瘤转移过程中的治疗效果正确评估，转移过程例如，肿瘤细胞在血管内循环及附着在血管内皮或外渗，间质浸入和转移。见Al-Mehbi，A.B.et al.，Nature Med.，2000，6：100-102；and Chambers，A.F.et al.，Nature Rev.Cancer，2002，2：563-572.
结果表明，此处所述化合物优于CPT-11为基础的治疗。
例27.在原位人类神经母细胞瘤(GI-LI-N)的移植瘤小鼠样本中的体内抗肿瘤疗效数据
化合物9的抗肿瘤的功效由人类神经母细胞瘤原位移植瘤小鼠身上测定。异种移植是通过肾上腺注射人类神经母细胞瘤细胞(GI-LI-N)来实现的。
五周龄雌性裸鼠(nu/nu)被随机分配到各实验组(每组8只)。八只鼠/组麻醉并剖腹手术后在左肾上腺注射人类NB细胞GI-LI-N(在15μl HEPES缓冲液中1×106细胞)。监测到小鼠肿瘤至少每周两次的扩散，肿瘤的大小，和肿瘤相关疾病发病率的证据。肿瘤被允许生长20天达到了平均体积约200mm3。然后，在用化合物9治疗组的小鼠身上静脉注射10mg/kg体重在肿瘤细胞注射后的第21，23，25，27和29天。在用CPT-11治疗的组，给小鼠注射10mg/kgCPT-11q2d×5。对照组接受HEPES缓冲液。动物的体重和身体状况每日进行观察，或任何小鼠肿瘤达到1000-1200mm3即被终止。存活时间依治疗效果而定。
在这些实验中，化合物9的使用量基于7-乙基-10-羟基喜树碱的量，而不是聚合物的量。用化合物9治疗的小鼠的寿命明显比对照组小鼠或与用CPT-11治疗的组的小鼠长。生存率结果详见图10。
结果表明，在癌细胞移植后的100天里，用化合物9治疗的小鼠有100％的存活率。对照组老鼠和用CPT-11治疗的小鼠都在移植后80天内全部由于癌症死亡。与对照组相比较，用化合物9治疗的小鼠都表现出对原发肿瘤生长惊人的阻止和抑制作用。
移植GI-LI-N瘤小鼠在临床上都与人类神经母细胞瘤的巨大肿瘤(实体瘤)和转移有关。该原位移植样本，包括大规模的转移治疗。结果表明，本文所述的治疗对后期或晚期神经母细胞瘤患者有治疗效用。研究结果还表明，所述的化合物是基于CPT-11的可选治疗。
GI-LI-N细胞移植瘤样本是一种可再生的，血管生成的和有转移性的NB原位样本。该样本反映了典型人类NB细胞增长模式，由于NB细胞原位注射会导致肾上腺固体肿瘤高度血管瘤，局部侵入和转移到周围组织和较远位置。另据报道，在对侧肾上腺和肝脏注射后3-4周宏观转移肉眼可见，同时微观转移在卵巢，右肾，肝脏和肺(6-10)上表现明显。见Pastorino F.et al.，Cancer Res.2003，63：7400-7409；Brignole C.et al.，J Natl Cancer Inst.2006，98：1142-57；MarimpietriD.et al.，Clin Cancer Res.2007，13：3977-3988；Pastorino F.et al.，CurrentMedicinal Chemistry 2007，14：3070-8；and Pastorino F.et al.，Clinical CancerResearch，2008，14：7320-7329.
在例26和27中所描述的结果表明，本文所述的治疗对各阶段神经母细胞瘤患者都有治疗效用。
例28.GI-LI-N移植瘤小鼠样本体内功效的数据
在例27中描述的移植了GI-LI-N神经母细胞瘤肿瘤细胞的小鼠体内，在不同的时间点测量肿瘤的大。结果如图11所示。
与对照组或用CPT-11治疗的组相比，用化合物9治疗的神经母细胞瘤原位移植瘤小鼠，表现出对原发肿瘤生长惊人的阻止和抑制。对于转移性癌症的治疗，化合物9的效果明显优于CPT-11。
例29.GI-LI-N移植瘤小鼠样本体内的功效数据
对所描述小鼠的肿瘤组织学检查在例27中有表述。在第50天，将肿瘤从原位神经母细胞瘤小鼠体内分离。将肿瘤切片进行免疫染色，作为NB84的标记，Ki-67作为肿瘤细胞增殖的标记。细胞核被DAPI染色。各小组小鼠的肿瘤免疫组织和阳性细胞如图12A。测量见图12B。
组织学研究证实，用化合物9治疗的小鼠体内没有或几乎没有神经母细胞瘤标记阳性细胞。这些数据证明，在该治疗中小鼠的肿瘤细胞已经消失。
例30.在与CPT-11比较研究中，GI-LI-N移植瘤小鼠样本体内数据
如例27中所述，人类NB细胞，GI-LI-N，植入免疫缺陷的裸鼠左侧肾上腺。肿瘤被允许生长20天，达到平均体积约200mm3。在肿瘤细胞注射后第21，23，25，27和29天，将10mg/kg体重的化合物9(以SN38为基础)静脉注射到用化和物9治疗的鼠组。第21，23，25，27和29天，在用CPT-11治疗的鼠组身上注射10或40mg/kg体重的CPT-11(MTD)。对照组接受HEPES缓冲液。与对照组小鼠相比，用化合物9治疗的小鼠组显示寿命显著增加。生存率如图13。结果表明，在肿瘤植入后180天内，化合物9处理的鼠组存活率达到100％。对照组小鼠或用CPT-1110mg/kg/dose治疗的小鼠组无一存活，全部在80天内死于癌症。在CPT-11最大耐受量(40mg/kg)治疗下，存活率稍有改善。化合物9的疗效好于CPT-11。
例31.移植瘤NXS2小鼠样本体内的有效数据
化合物9的抗肿瘤功效在移植人类神经母细胞瘤NXS2的小鼠身上测定。移植肿瘤通过在免疫活性A/J小鼠肾上腺注射人类神经母细胞瘤细胞，NXS2来实现。该免疫活性小鼠左肾上腺被注射另一种人类NB细胞-NXS25×104细胞或5×105细胞。肿瘤被允许生长2天，达到平均体积约200mm3。然后在肿瘤注射后第3，5，7，9，11天给用化合物9治疗组小鼠静脉注射10mg/kg的化合物9。在用CPT-11治疗的组，给小鼠注射10或40mg/kgCPT-11q2d×5。对照组接受HEPES缓冲液。存活时间用治疗效果来确定。
移植NXS2裸鼠样本代表非常有进攻性的人类神经母细胞瘤，从肿瘤的迅速增长可以看出。结果表明，化合物9对这种进攻性强的神经母细胞瘤非常有效。对于5×104的肿瘤细胞，用化合物9治疗的小鼠存活率达到100％，对于更高浓度5×105的肿瘤细胞，小鼠约40％的存活率。存活率结果如图14A和14B。对照组小鼠或用10mg/kg/dose CPT-11或CPT-11最大耐受量治疗的小鼠无一幸免。用CPT-11治疗的小鼠的存活率和对照组一样低。10mg/kg/dose CPT-11或CPT-11最大耐受性的治疗都对进攻性神经母细胞瘤毫无疗效。
例32.移植SH-SY5Y瘤小鼠样本体内的抗肿瘤数据，
在SH-SY5Y细胞移植瘤小鼠样本身上，将化合物9的抗肿瘤效果与CAMPTOSAR(药物配方含CPT-11)进行比较。
在0天给SCID小鼠右肋皮下注射人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞。SH-SY5Y细胞是人类神经母细胞瘤被荧光素酶转染的细胞。在瘤细胞植入后一周，用10ml/kg/dose的CAMPTOSAR或同等剂量的化合物9(基于SN38)隔日治疗，共5剂。
荧光素酶神经母细胞瘤细胞可用生物发光成像(BLI)观察到。横向图像显示肿瘤可以在0天(T0)和随时间推移(T12-50)着床生长。在第12天(T12)，21天(T21)，42天(T42)和50天(T50)分别拍摄BLI图像。如图15A所示。在每个图像中，第一，第二和第三个插槽分别分配给未经任何治疗的小鼠，用CAMPTOSAR治疗的小鼠河用化合物9治疗的小鼠。当BLI颜色等级从蓝色到红色时BLI强度增加。冷光减少意味着小鼠体内神经母细胞瘤细胞的减少。抗肿瘤效果可由冷光的变化来评估。
结果表明，在第42-50天，用化合物9治疗的小鼠体内只有很少的肿瘤细胞，在用CAMPTOSAR治疗后第50天，冷光没有减少。
神经母细胞瘤细胞以冷光来量化。结果如图15B。主要肿瘤用化合物9治疗后复原。CAMPTOSAR没有治疗肿瘤的效用。
Claims (27)
1.一种治疗哺乳动物神经母细胞瘤的方法包括：
使用有效量的组合物(I)：
其中R1，R2，R3和R4是独立的OH或
其中L是一个双功能连接器；
(m)为0或正整数，其中当(m)等于2或大于2时，每一个L值是相同或者不同的；及
(n)是一个正整数；
在R1，R2，R3和R4不全是羟基的情况下；或药学上可接受的盐用于上述哺乳动物。
2.根据权利要求1的方法，其中(m)约为1。
3.根据权利要求1的方法，其中(n)约为28-341，以至于聚合物部分总分子量范围就达到约5000至60,000道尔顿。
4.根据权利要求1的方法，其中(n)约为114-239，以至于聚合物部分总分子量范围就达到约2,000至42,000道尔顿。
5.根据权利要求1的方法，其中(n)约为227，以至于聚合物部分总分子量范围就达到约40,000道尔顿。
6.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)是药品配方的组成部分，R1，R2，R3和R4都是：
7.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)是选自于下组结构：
8.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)是
9.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)的使用量约从0.5mg/m2体表面积/剂量到50mg/m2体表面积/剂量，而且该使用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
10.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)的使用量约从1mg/m2体表面积/剂量到18mg/m2体表面积/剂量，而且该使用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
11.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)的使用量是根据治疗方案，从约1.25mg/m2/剂量到16.5mg/m2/剂量，每周给药连续三周，随后停一周，且该使用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
12.根据权利要求11的方法，其中周使用量约5mg/m2体表面积/剂量，而且该使用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
13.根据权利要求1的方法，其中癌症是转移性的。
14.根据权利要求1的方法，其中癌症是一种固体肿瘤。
15.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)可与第二个化疗药物同时或顺序使用。
16.根据权利要求15的方法，其中13-顺式视黄酸可在组合物(I)后使用。
17.根据权利要求1的方法，其中组合物(I)可与放疗同时或顺序使用。
18.根据权利要求1的方法，其中癌症对一种抗癌剂有耐药性或顽固性，但不包括组合物(I)。
19.根据权利要求18的方法，其中癌症对从喜树碱，CPT-11，表皮生长因子受体对抗剂，及其组合中选取的一种抗癌剂有抗药性或顽固性。
20.根据权利要求19的方法，其中表皮生长因子受体对抗剂是西妥昔单抗，
21.一种治疗哺乳动物神经母细胞瘤中的方法包括：
使用一个有效量的如下化合物
或药学上可接受的盐用于上述哺乳动物
其中，该化合物的使用量从约1mg/m2体表面积/剂量到18mg/m2体表面积/剂量并且该用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量；和(n)约为227。
22.根据权利要求21的方法，其中组合物(I)的使用量是根据治疗方案，从约1.25mg/m2/剂量到16.5mg/m2/剂量，每周给药连续三周，随后停一周，并且该用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
23.根据权利要求22的方法，其中组合物(I)的周使用量约5mg/m2/剂量，并且该用量是7-乙基-10-羟基喜树碱包括在组合物(I)中的重量。
24.根据权利要求1的方法，其中L是一种氨基酸或氨基酸衍生物，且该氨基酸衍生物是从由以下构成的组中选择：2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，β-氨基丙酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，哌啶酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酮酸，2-氨基异丁酸，3-氨基异丁酸，2-氨基庚二酸，2，4-氨基丁酸，锁链素，2，2-双-氨基庚二酸，2，3-双-氨基丙酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，3-羟脯氨酸，4-羟脯氨酸，异锁链素，异体异亮氨酸，N-甲基甘氨酸，肌氨酸，N-甲基-异亮氨酸，6-N-甲基-赖氨酸，N甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，和鸟氨酸。
25.根据权利要求1的方法，其中L是：甘氨酸，丙氨酸，蛋氨酸或肌氨酸。
26.根据权利要求1的方法，其中L是从以下组结构中选取：
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-O-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t-N R26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tNR26-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25O)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t′-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t’-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)tNR26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)yNR26-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-，
-[C(＝O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-，
其中R21-R29是独立选自以下组氢，氨基，替代氨基，叠氮基，羧基，氰基，卤基，羟基，硝基，硅醚，砜基，巯基，C1-6烷基琉基，芳基琉基，替代芳基琉基，替代C1-6烷硫基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-19支链烷基，C3-8环烷基，C1-6替代烷基，C2-6替代烯基，C2-6替代炔基，C3-8替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，C1-6杂烷基，替代C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，芳氧基，C1-6杂烷氧基，杂芳氧基，C2-6链烷酰基，芳基碳酰基，C2-6烷氧羰，芳基碳酰基，C2-6链烷酰基氧，芳基碳酰基氧，C2-6替代链烷酰基，替代芳基碳酰基，C2-6替代链烷酰基氧，替代芳基碳酰基，C2-6替代链烷酰基氧，替代芳基碳酰基氧；
(t)，(t′)和(y)的自主从零或正整数中选择；及
(v)为0或1。
27.根据权利要求1的方法，其中(m)是约1到10。
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