TW201016237A - Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin - Google Patents

Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin Download PDF

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Fabio Pastorino
Mirco Ponzoni
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Enzon Pharmaceuticals Inc
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Description

201016237 J 六、發明說明： 【相關申請案的交互參照】 本申請案主張2008年10月21日申請之美國臨時專利 申請案第61/107,175號及2009年4月17日申請之美國臨 時專利申請案第61/170,285號的優先權，各案之内容均以 引用的方式併入本文中。 — 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用7-乙基-1 〇-羥喜樹鹼之聚合前藥治 e 療神經胚細胞瘤的方法。詳言之，本發明係關於使用7_乙 基1 0-羥喜樹驗之聚乙二醇共輕物治療神經胚細胞瘤的方 法。 【先前技術】 神經胚細胞瘤為自神經組織發展之癌症。神經胚細胞 瘤為實體腫瘤且通常出現在嬰兒及5歲以下的兒童中但 其很少出現在大齡兒童及成人中。大部分神經胚細胞瘤始 於腎上腺中及腎上腺周圍。神經胚細胞瘤亦可能始於存在 ❹神經細胞之腹部以及頸部、胸部及骨盆中之神經組織中。 該癌症常常擴散至身體其他部分，諸如淋巴結、骨、骨趙、 眼睛、肝、皮膚及包圍脊髓之組織。 神經胚細胞瘤為幼兒中第二種最常見之實體腫瘤。在 疾病晚其月’神、經胚細胞瘤《治療在不@ 一半的患者中獲得 成 在试】、殘留病（minimal residual disease )之晚期或 早期，神經胚細胞瘤之有效治療實際上仍為兒科腫瘤學之 主要難題之一。轉移性疾病之5年存活率仍然小於60%且 201016237 因此’需要新穎治療方法。 、 為了提供早期珍斷及治療，針對神經胚細胞瘤筛選嬰 兒，但這並不有用。在大部分情況下，由篩選發現之神經 胚細胞（未成熟之神經細胞）會消失或成長為良性腫瘤。 目前，神經胚細胞瘤之治療典型地利用標準抗癌劑之 組合，諸如環磷醯胺（cyclophosphamide)(異環磷醯胺 (ifosfamide))、順翻（cisplatin)(卡銘（carb〇platin))、長 春新鹼（vincristine )、阿黴素（d〇x〇rubicin )、依託泊苷 · (etoposide )、替尼泊苷（teniposide )、拓朴替康（t〇p〇tec肪） 及美法余（melphalaiOo令人遺撼的是，神經胚細胞瘤通常 ® 對該等習知抗癌劑具有抗性，且癌症在完成治療後會復 發。因此，長期以來始終需要神經胚細胞瘤之替代性治療。 本發明解決此需要。 【發明内容】 在本發明之一態樣中，提供一種治療哺乳動物之神經 胚細胞瘤的方法。該治療包括向哺乳動物投 丁百效置之式 (I)化合物：
其中 4 201016237 R!、R2、R3及R4獨立地為OH或
. 其中 L為雙官能鍵聯基團，且當（m)等於或大於2時，各 © L為相同或不同的； (m)為0或正整數；且 (η )為正整數； 其限制條件為Rl、及不同時為〇Η . 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一特定態樣中，用於本文所述之治療之7. 乙基-10-羥喜樹鹼的聚合前藥利用具有以下結構之4 PEG-7-乙基-10-羥喜樹鹼共軛物：
其中（η)為約28至約341， 且更佳為約227。 較隹 為約114至約239 , 5 201016237 僅舉例而言，進行以上所提供之本發明方法其中式 (I)化合物以每劑每平方公尺體表約〇 5 mg至每劑每平方 公尺體表約5Gmg之量投予，且更特定言之，其中式⑴ 化合物以每劑每平方公尺體表約1 mg至每劑每平方公尺體 表約18 mg之量投予，且甚至更特定言之，其巾式⑴化 合物根據每週給與每劑每平方公尺體表約1.25 mg至每劑 每平方公尺體表約16.5 mg歷時3週、隨後（週不治療之方 案投予。在某些具體實财，每週投予之量為每劑每平方 公尺體表約5 mg。 在另一態樣中，本發明提供一種治療對習知抗癌方法 (包括化學療法）具有抗性或用該等方法難治癒之神經胚細 胞瘤的方法。在__特定態樣中，#治療有效用於對喜樹驗 (cpt)或CPT_U相關療法具有抗性或用該療法難治癒之癌 或者本發明提供一種治療顯示拓撲異構酶〗介導之抗 F或難冶癒現象之神經胚細胞瘤的方法。在替代性態樣 t ^本發明提供一種治療對與投予CPT或CPT-11之聚合前 :形式（諸如CPT或CPT-11之聚乙二醇共軛物）相關的療 、具有抗性或用該等療法難治癒之神經胚細胞瘤的方法。 仏本發明之7_乙基·1〇_羥喜樹鹼的聚合前藥有效治療在 α療開始時或在隨後—輪治療時具有抗性或難治癒之神經 =、’、田胞瘤。本發明允許治療S CPT4 i敏感亦即似乎在第 :二治療時受到抑制’但在第二輪或隨後數輪治療中變得 療/、有抗性之難治性神經胚細胞瘤。7_乙基_丨〇羥喜樹 聚α前藥可進一步在停止治療後有效治療復發性神經 201016237 胚細胞瘤。 本發明之-優點在於，可同時或依次使用有效量之： 乙基-H)-經喜樹鹼之聚合前藥與另—抗癌治療劑之組合來 治療患者以得到協同益處。 本發明之另-優點在於與先前技術之抗癌劑相比，本 •文所述之前藥已降低毒性且/或克服治療期間所遇到的其他 ，困難。相較於與習知抗癌劑相關之治療，與本發明相關之 非血液學毒性為可控制及塹眛的 利汉臂呀的。舉例而言，常用藥劑阿 β徽素會引起心臟毒性。已知用於治療神經胚細胞瘤之基於 鉑之抗癌齊Κ例如順翻、卡麵等）會引起腎損傷。參見Cancer PnnC1pleS and practice，DeVita 等人第 384 385 頁。與習 知抗癌劑相關之療法亦會引起骨髓抑制，諸如白血球減少 症、嗜中性白血球減少症及/或血小板減少症。 另方面，本發明之治療使用相對非骨髓抑制性劑 量：這部分地因為聚合前藥會防止活性劑7乙基_ι〇·羥喜樹 驗過早排泄。足量活性劑可自聚合前藥中釋放且在體内可 用於考X揮冶療性作用。該等聚合形式亦會消除或顯著減少 免，反應。本發明中所用之化合物可安全地給與患者。本 發中所用之化合物可與其他抗癌藥同時或依次組合投 予。本發明亦可與其他類型之治療（亦即放射療法）-起 執行。 優點將由以下描述及圖式顯而易見。 音上；本發明之目的，術語「殘基（residue )」應理解為 μ α物（例如7—乙基-1 〇-羥喜樹鹼、胺基酸等）在經歷 7 201016237 另一化合物之取代反應後所保留的部分（該術語所指）β 出於本發明之目的，術語「含有聚合型之殘基
(polymeric containing residue )」或「PEG 殘基（PEG residue)」應各自理解為意謂聚合物或PeG在經歷與例如胺 基酸、含有7-乙基-10-羥喜樹鹼之化合物的反應後所保留之 部分。 出於本發明之目的，術語「烷基（alkyl )」指飽和脂族 烴，包括直鏈、分支鏈及環狀烷基。術語r烷基」亦包括 烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環烷基及 Cl-6烷基羰基烷基。較佳地’烷基具有1至12個碳。更佳 地’其為具有約1至7個碳、更佳約1至4個碳之低碳貌 基。烧基可經取代或未經取代《當經取代時，經取代之基 團較佳包括i基、氧基、疊氮基、硝基、氰基、烷基、烷 氧基、烷基-硫基、烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、烷基胺 基、三齒甲基、羥基、酼基、羥基、氰基、烷基矽烷基、 環炫•基、環烷基烷基、雜環烷基、雜芳基、烯基、炔基、 Ci-6氫羰基、芳基及胺基。 出於本發明之目的，術語「經取代（substituted)」指 用一個來自以下之群的部分添加或置換官能基或化合物中 所含之一或多個原子：函基、氧基、疊氮基、硝基、氣基、 烷基、烷氧基、烷基-硫基、烷基_硫基_烧基、烷氧基烷基、 烷基胺基、三齒甲基、羥基、巯基、羥基、氰基、烷基矽 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜芳基、烯基、 快基、C!·6烧基叛基燒基、芳基及胺基。 201016237 出於本發明之目的’術語「烯基（alkenyl )」指含有至 少一個碳-碳雙鍵之基團，包括直鏈、分支鏈及環狀基團。 較佳地’烯基具有約2至12個碳。更佳地，其為具有約2 至7個碳、更佳約2至4個碳之低碳烯基。烯基可經取代 或未經取代。當經取代時，經取代之基團包括齒基、氧基、 疊氮基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷基-硫基、烷基_ 爪土貌基、燒氧基烧基、烧基胺基、三齒甲基、經基、巯 基、羥基、氰基、烷基矽烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜芳基、烯基、炔基、Ci 4氫羰基、芳基及胺基。 出於本發明之目的，術語「快基（alkynyi )」指含有至 y個妷-碳參鍵之基團，包括直鍵、分支鏈及環狀基團。 較佳地，炔基具有約2至12個碳。更佳地，其為具有約2 ❹ ❹ 至7個碳、更佳約2至4個碳之低碳炔基。炔基可經取代 或未經取代。當經取代時，經取代之基團包括i基、氧基、 叠氮基、確基、氰基、院基、烧氧基、燒基_硫基、烧基_ 硫基貌基、燒氧基烧基、炫基胺基、三齒甲基、經基、魏 基、羥基、氰基、院基石夕烧基、環院基、環燒基烧基、雜 環烧基、雜芳基、烯基、块基、Ci6lL幾基、芳基及胺基。 「炔基」之實例包括炔丙基、丙炔及3-己炔。 一出於本發明之目的，術語「芳基（aryl)j指含有至少 一個芳環之芳族烴環系統。該芳環可視情況與其他芳族烴 :或：芳族煙環稍合或者連接。芳基之實例包括例如苯 ::土，2,3,4·四氫萘及聯笨。芳基之較佳實例包括苯 基及秦' 基。 201016237 出於本發明之目的，術語「環烷基（吖“⑽化丫丨）」指 C3-8環烴。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基及環辛基。 出於本發明之目的，術語Γ環稀基（CyCl〇alkenyl )」指 含有至少一個碳-碳雙鍵之（^ 8環烴。環烯基之實例包括環 戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、丨，3_環己二烯基、環庚烯 基、環庚三烯基及環辛烯基。 出於本發明之目的，術語「環烷基烷基 (cycloalkylalkyl )」指經Cm環烷基取代之烷基。環烷基烷 基之實例包括環丙基曱基及環戊基乙基。 出於本發明之目的，術語「烷氧基（alk〇xy )」指經由 氧橋連接於母分子部分上的具有指示數目之碳原子的烷 基。院氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異 丙氧基。 出於本發明之目的，「烧基芳基（alkylaryl )」指經烧基 取代之芳基。 出於本發明之目的，「芳烧基（aralkyl )」指經芳基取代 之燒基。 出於本發明之目的，術語「烷氧基烷基（alkoxyalkyl )」 指經烷氧基取代之烷基。 出於本發明之目的，術語「胺基（amino )」指藉由用 有機基團置換一或多個氫基而自氨衍生之如此項技術中已 知的含氣基團。舉例而言，術語「酿基胺基（acylamino )」 及「炫> 基胺基（alkylamino )」指分別具有醢基及燒基取代 201016237 基之特定Ν取代的有機基團。 出於本發明之目的，術語「齒素（hal〇gen)」或「鹵基 (halo)j指氟、氣、溴及碘。 出於本發明之目的’術語「雜原子（heter〇at〇in)」指 氮、氧及硫。 出於本發明之目的，術香「雜環烧基（heter〇CyCl〇alkyl )」 指含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的非芳環系統。 該雜環烷基環可視情況與其他雜環烷基環及/或非芳族烴環 ® 稠合或者連接。較佳之雜環烷基具有3至7個成員。雜環 烧基之實例包括例如哌嗪、嗎啉、哌啶、四氫呋喃、吡洛 咬及吼唾。較佳之雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基 及0比咯啶基。 出於本發明之目的，術語「雜芳基（heter〇aryl)」指含 有至少一個選自氮、氡及硫之雜原子的芳環系統。該雜芳 基環可與一或多個雜芳基環、芳族或非芳族烴環或雜環烷 基環稠合或者連接。雜芳基之實例包括例如<»比啶、呋味、 ® 噻吩、5,6,7,8-四氫異喹啉及嘧啶。雜芳基之較佳實例包括 噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧咬基、 咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯 并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異售唾 基、三β坐基、四®坐基、D比略基、〇弓丨n朵基、„比嗤基及苯并π比 β坐基。 在一些具體實例中’經取代之烷基包括羧烷基、胺基 烷基、二烷基胺基、羥基烷基及巯基烷基；經取代之稀基 11 201016237 包括羧烯基、胺基烯基'二烯基胺基、羥基烯基及酼基烯. 基’·經取代之炔基包括羧炔基、胺基炔基、二炔基胺基、 羥基炔基及酼基炔基；經取代之環烷基包括諸如4_氣環己 基之。卩分，芳基包括諸如萘基之部分；經取代之芳基包括 諸如3-溴苯基之部分；芳烷基包括諸如甲苯基之部分；雜 烷基包括諸如乙基噻吩之部分；經取代之雜烷基包括諸如 3-甲氧基-噻吩之部分；烷氧基包括諸如曱氧基之部分；且 苯氧基包括諸如3-硝基苯氧基之部分。 出於本發明之目的，「正整數（positiveinteger)」應理❹ 解為包括等於或大於1之整數且如一般熟習此項技術者所 瞭解’在一般熟習此項技術者認為合理之範圍内。 出於本發明之目的，術語「鍵聯（linked )」應理解為 包括—個基團與另一基團之共價（較佳）或非共價連接， 亦即作為化學反應之結果。 出於本發明之目的，術語r有效量（effectiveam〇unts)」 及「足量（sufficient amounts)」應意謂達成所需作用或治 療作用之量，一般熟習此項技術者應瞭解該作用。用於待❿ 治療之各哺乳動物或人類患者的有效量易於由技術人員判 定在提供所需臨床反應、同時避免與良好規範不一致之不 當作用的範圍内。下文提供劑量範圍。 出於本發明之目的，除非另有指示，否則術語「癌症 (cancer )」與「腫瘤（tumor )」可互換使用。除非另有指示， 否則「癌症」包涵惡性及/或轉移性癌症。 【實施方式】 12 201016237 A. 概述 本發明係關於治療哺乳動物之神經胚細胞瘤的方法 該等方法包括向有需要之哺乳動物投予有效量之式（！） 合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中，式（丨）化人 物具有以下結構： 合
其中 1 R2反3及R4獨立地為〇H或
L為雙官能鍵聯基團，且卷 L為相同或不同的； “…等於或大於2時，各 (m)為〇或正整 ， 4 . 5 i? ^ 諸如約1至約1〇(例如1、2、3 4 5或6)，且較佳為丨；且 2、3、 (η)為正整數， 較佳為'約28至約341，更佳為約u4 13 201016237 至約239 ’更佳為約227 ; 其限制條件為Ri、R2、R3及R4不同時為OH。 在一較佳具體實例中，該方法包括式（Z )化合物作為 醫藥組成物之一部分，且Ri、R2、心及&均為：
在更佳態樣中’該治療包括投予具有以下結構之化合 物：
、中（η )為約227，以致該化合物之聚合部分具有約 4〇,000道爾頓（daltQn)之總數量平均分子量。 B·式（I)化合物： !· 多臂聚合物 本文所述之化合物的聚合部分包括連接力7-乙基]〇-經喜樹驗之20.OH基團上的多臂。在本發明之一態樣 中’7-乙基-10·羥喜樹鹼之聚合前藥在共軛之前包括具有以 201016237 下結構之4臂PEG :
其中（η)為正整數。 多臂PEG為N〇F公司的藥物傳遞系統目錄（Drug © Delivery Systemcatal〇g)第 8版（2〇〇6年 * 月）中所述之 PEG，該目錄之揭示内容以引用的方式併入本文中。 在本發明之一較佳具體實例中，聚合物之聚合度（n) 為約28至約341以提供具有約5 〇〇〇Da至約6〇,_叫之 總數量平均分子量的聚合物’且較佳為約114至約239以提 供具有約20,〇〇〇 Da至約42 〇〇〇 Da之總數量平均分子量的 聚=物。（η)表示聚合物鍵中重複單元之數目且視聚合物 之分子量而$。在本發明之-尤其較佳具體實例巾，（η) 為約227以提供具有約40,000 Da之總數量平均分子量的聚 合部分。 2·雙官能鍵聯基困 在本發明之某些較佳態樣中，雙官能鍵聯基團包括胺 基酸。可選自任何已知之天然存在L-胺基酸的胺基酸為例 如丙私酸纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甘胺酸、絲胺酸、 蘇胺酸、甲硫胺酸、+胱胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺 酸、天冬胺酸、麵胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、脯胺 15 201016237 酸及/或其組合（略舉數例）。在替代性態樣中，L可為肽殘· 基°遠狀之大小可例如在約2至約1〇個胺基酸殘基（例如 2、3、4、5或6個）之範圍内。 疏水性或非疏水性之天然存在胺基酸以及各種此項技 術中已知之非天然存在胺基酸（D或[)的衍生物及類似物 亦涵蓋在本發明之範疇内。僅舉例而言，胺基酸類似物及 衍生物包括： 2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、谷-丙胺酸、万-胺基丙 酸2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、旅。定酸（piperidinic acid )、 ❹ 6-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基異丁酸、 2-胺基庚二酸、2,4-胺基丁酸、鎖鏈素（desmosine)、2,2-二胺基庚二酸、2,3·二胺基丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基天 冬酿胺、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、異鎖鏈素、別異白 胺酸、Ν-甲基甘胺酸或肌胺酸、Ν-甲基-異白胺酸、6-Ν-甲 基離胺酸、Ν-甲基纈胺酸、正绳胺酸、正白胺酸、鳥胺酸， 及以引用的方式併入本文中之63 Fed. Reg., 29620, 29622 令所列的其他胺基酸（不勝枚舉）。一些較佳之L基團包括 @ 甘胺酸、丙胺酸、甲硫胺酸或肌胺酸。舉例而言，該等化 合物可為： 16 201016237
為便於描述且不作限制，僅展示4臂PEG中之1個臂。 4臂PEG中之1個臂至4個臂可與7-乙基-10-羥喜樹鹼共軛。 更佳地，本文所述之治療利用包括甘胺酸作為鍵聯基 團（L )之化合物。 ® 在本發明之一替代性態樣中，聚合物與7-乙基-10-羥喜 樹鹼連接之後的L可選自： -[C(=0)]v(CR22R23)t- ' -[C(=0)]v(CR22R23)t-0-、 -[C( = 0)]v(CR22R23)t-NR26~ ' -[C( = 0)]v0(CR22R23)t-、 -[C( = 0)]vO(CR22R23)t〇-、 -[C(=0)]vO(CR22R23)tNR26-、 17 201016237 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t〇- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-、 -[C(=〇)]v(CR22R23〇)t- ' -[C(=0)]vO(CR22R23〇)t- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t- ' -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y-、 -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y-、 ❿ -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t.-、 -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，-、 Θ -[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t.-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-(CR28R29)t -、 -[C( = 0)]v0(CR2 2R2 3)tNR2 6-(CR28R2 9)t,_、 -[C ( = 0)] vO(CR2 2R23)tS -(CR2 8R29)t·-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-(CR28R29)t.-、 -[C( = 0)] VNR_21 (CR22R23)tNR26-(CR2 8R29)t，-、 -[C( = 0)]VNR21 (CR22R>23)tS _(CR28R29)t'-、 18 201016237 -[C(=〇)]v(CR22R23CR28R290)tNR26-、 -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t-、 -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)tNR26-、 -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t-、 -[C( = 0)]VNR21 (CR22R23CR_28R29〇)tNR26-、 _[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)r、 -[C( = 0)]v(CR22R23CR2 8R29〇)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)] vO(CR22R23CR2 8R29〇)t(CR24R25)y·、 ❹ ❹ -[C( = 0)] VNR_21 (CR_22R23CR2 8R29〇)t(CR24R25)y-、 -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-、 _[C(=〇)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-、 • [C (==〇)] v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)yNR26-、 -[C( = 0)] vO(CR2 2R2 3CR2 8R"2 9〇)t(CR24R25)y〇-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-、 -[C( = 0)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29〇)yNR26-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-、 -[C( = 0)] VNR_21 (CR_22R2 3)t(CR24R25CR2 8R2 9〇)y-、 -[C( = 0)]VNR21 (CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)yNR26_、
-[C(=〇)]v〇(CR22R23)y-\ /)—(CR24R25)tNR26- -[C(=0)]v0(CR22R23)y
(CR24R25XO-
(CR24R25)tNR26' 及 19 201016237
-[C(=〇)]vNR2l(CR22R23)y 其中：
(CR以R25)tQ-
Rzi-R29獨立地選自：氫、胺基、經取代之 妝签
基、羧基、氰基、i基、羥基、硝基、矽烷基醚、磺醯基、 巯基、Cw烷基酼基、芳基酼基、經取代之芳基酼基、經取 代之C丨·6烷硫基、C丨·6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、C3七分 支鏈烷基、C3·8環烷基、經取代之Ci 6烷基、經取代之c2— 烯基、經取代之c：2_6炔基、經取代之c3 8環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、^雜烧基、經 取代之CN6雜烧基、c丨-6烧氧基、芳氧基、雜烧氧基、 料氧基、c2_6烧醯基、芳基縣、C26烧氧基錢、芳氧 基幾基、C2.6㈣氧基、芳錢氧基、經取代之6烧酿基、 經取代之芳錢基、經取狀c2_6燒醯氧基、經取代之芳 氧基羰基、經取代之C2_6㈣氧基及經 . ⑴、(。及⑺獨立地選自零或正整數，較：為基約
1至約10,諸如1、2、3、4、5及6;且 (v)為0或1。 在一些較佳具體實例中，L可包括： -[C(=〇)]v(CH2)t·、 -[C(==〇)]v(CH2)tO- ' -[C(=〇)]v(CH2)t-NR26- ' -[C(=〇)]v〇(CH2)t-、 •[C(=〇)]v〇(CH2)t〇·、 20 201016237 -[C(=0)]v0(CH2)tNH-、 -[C(=0)]vNH(CH2)t-、 -[C(=0)]vNH(CH2)t0-、 -[C(=0)]vNH(CH2)tNH-、 -[C( = 〇)]v(CH20)t- > -[C(0)]v0(CH20)t-、 -[C(=0)]vNH(CH20)t·、 -[C(=0)]v(CH20)t(CH2)y-、 _ -[C(=0)]v0(CH20)tH2)y_、 -[C(=0)]vNH(CH20)t(CH25)y-、 -[C(=0)]v(CH20)t(CH2)y0- ' -[C(=0)]v(CH2)t(CH20)y-、 -[C( = 0)]v0(CH20)t(CH2)y0-、 -[C(=0)]v0(CH2)t(CH20)y-、 -[C(=0)]vNH(CH20)t(CH2)y0-、 -[C(=0)]vNH(CR22R23)t(CH20)y-、 ® -[C(=0)]v(CH2)t0-(CH2)t- ^ -[C(=0)]v(CH2)tNH-(CH2)t,-、 -[C(=0)]v(CH2)tS-(CH2)t，-、 -[C(=0)]vO(CH2)tO-(CH2)t.-、 -[C( = 0)]v0(CH2)tNH-(CH2)t.-、 -[C(=0)]v0(CH2)tS-(CH2)t，-、 -[C(=0)]vNH(CR22R23)t0-(CH2)t._、 -[C(=0)]vNH(CH2)tNH-(CH2)t.-、 21 201016237 -[C(=0)]vNH(CH2)tS-(CH2)t，-、 -[C(=0)]v(CH2CH20)tNR26- > -[C(=0)]v(CH2CH20)t_、 -[C(=0)]v〇(CH2CH20)tNH- ' -[C(=0)]vO(CH2CH20)t-、 -[C(=0)]vNH(CH2CH20)tNH-、 -[C(=〇)]vNH(CH2CH2〇)t- ' -[C(=0)]v(CH2CH20)t(CH2)y-、 -[C(=0)]v0(CH2CH20)t(CH2)y-、 © -[C(=0)]vNH(CH2CH20)t(CH2)y-、 -[C(=0)]v(CH2CH20)t(CH2)y0-、 -[C(=0)]v(CH2)t(CH2CH20)y- ' -[C(=〇)]v(CH2)t(CH2CH20)yNH-、 -[C(=0)]v0(CH2CH20)t(CH2)y0-、 -[C(=0)]vO(CH2)t(CH2CH20)y-、 -[C(=0)]vO(CH2)t(CH2CH20)yNH-、 -[C(=0)]vNH(CH2CH20)t(CH2)y0-、 Θ [C(=0)]vNH(CH2)t(CH2CH20)y-、 -[C(=0)]vNH(CH2)t(CH2CH20)yNH-、 仲0)]v0(CH2)y-^^-(CH2)t0、
22 201016237 、 “）、〇')及（y)獨立地選自零或正整數，較佳 為約1至約1 f也丨l， ί 〇 C 例如 1、2、3、4、5 及 6 );且 (ν)為0或1。 在本發明之一些態樣中，式（I)化合物包括1至約10 個（例如 1、2、7 Λ c 3 4、5或6個）雙官能鍵聯基團單元。 在本發明之—些較佳態樣中，該等化合物包括一個雙官能 鍵聯基團單元且因此（m)為1。 其他鍵耳外基團可見於Greenwald等人（价Mrgaw/cr d C/le/n⑴1998, 6:55i_562)之表 1 中該文獻 之内容以引用的方式併入本文中。 3· 合成前藥 一般而言’用於治療之聚合前藥係藉由使一或多個當 里之經活化的多臂聚合物與例如每個活性位點一或多個當 量之胺基酸-(20)-7-乙基-1〇_羥喜樹鹼在足以有效使胺基與 該聚合物之羧酸反應且形成鍵聯的條件下反應來製備β合 成細節描述於美國專利公開案第2007/0197575號中，該案 之内容以全文引用的方式併入本文中。 更特定言之，該等方法可包括： 1 )提供1當量之含有可用20-羥基的7-乙基-10·羥喜 樹鹼及一或多個當量之含有可用羧酸基團的雙官能鍵聯基 團； 2)在諸如二氣曱院（dichloromethane，DCM )(或二 曱基甲醯胺（dimethylformamide，DMF )、氣仿、曱苯或其 混合物）之惰性溶劑中，在諸如1，（3_二曱基胺基丙基）3_乙 23 201016237 基碳化二亞胺（l，（3-dimethyl aminopropyl) 3-ethyl carbodiimide，EDC )(或1，3-二異丙基碳化二亞胺 (l，3-diisopropylcarbodiimide，DIPC )、任何合適之二烧基 碳化二亞胺、向山試劑（Mukaiyama reagent)(例如2-齒基 -1-院基-π比唆鑌鹵化物）或丙烧膦酸環酸奸（pr〇pane phosphonic acid cyclic anhydride，PPACA )等）之偶合劑及 諸如 4-二曱基胺基 〇比唆（4-dimethylaminopyridine，DMAP ) 之合適鹼存在下，使兩種反應物反應形成7-乙基-i〇_羥喜樹 鹼-雙官能鍵聯基團中間物；及 3 ) 在諸如二氣曱烷（DCM )(或二甲基甲醯胺 (DMF )、氣仿、甲苯或其混合物）之惰性溶劑中，在諸如 1，（3-二曱基胺基丙基）3-乙基碳化二亞胺（EDC)、PPAC (或 1，3-二異丙基碳化二亞胺（DIPC)、任何合適之二烷基碳化 二亞胺、向山試劑（例如2_函基·丨_烷基_吡啶鏽齒化物）或 丙烷膦酸環酸酐（PPACA)等）之偶合劑及諸如4_二甲基 胺基吡啶（DMAP)之合適鹼（例如，均可獲自諸如Sigma Cheimcal之市售來源，或使用已知技術合成）存在下，於 0EC至22EC之溫度下，使每個活性位點一或多個當量（例 如’實施例中之2當量）之具有胺基的所得中間物與i當 量之經活化的聚合物（諸如PEG·酸）反應。 在一較佳態樣中’在步驟υ之前保護7_乙基_1〇羥喜 樹驗之10-經基。 因為又保護之7-乙基-10_羥喜樹鹼中間物具有較佳溶 解性且可以高純形式高效且有效地經純化，故7·乙基_10· 201016237 羥喜樹鹼中之ίο-羥基之若施 OH保β蔓為較佳的。舉例而 言，諸如 TBDPSC1 (翁於笛一 w 、氣化第二丁基二苯基矽烷基）、 TBDMSC1 (氯化第三丁基-甲 丞一 Y基矽烷基）及TMSC1 (氣化 三甲基石夕烧基）之含有發惊 /氣丞的保濩基可用於保護7乙基 -ίο-經喜樹驗中之ίο-經基。 經活化之聚合物（亦即含有14個末端羧酸基團之聚合 物）可例如藉由使用一般熟習此項技術者所熟知之標準技
術使具有末端OH基團之NOF SunbHght型轉化為相應羧基 酸衍生物來製備。參見例如，本文中之實施例丨_2以及共同 讓渡之美國專利第5,605,976號及美國專利公開案第 2007/0173615號，各案之内容均以引用的方式併入本文中。 第'一及第·—偶合劑可為相同或不同的。 較佳雙官能鍵聯基團之實例包括甘胺酸、丙胺酸、甲 硫胺酸、肌胺酸等，且實施例中描述合成。 根據本發明，所投予之化合物包括：
25 201016237
201016237 一尤其較佳具體實例包括投予具有以下結構之化合 物：
其中聚合物之所有4個臂均經由甘胺酸與7-乙基·1〇_ 經喜樹驗共軛，且聚合物部分具有約4〇,〇〇〇道爾頓之總分 子量。 刀 C· 組成物/調配物 含有本發明之聚合物共軛物的醫藥組成物可藉由此項 技術中熟知之方法來製造’例如使用各種熟知之混合、溶 解、粒化 '水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法。該等組 成物可與一或多種生理學上可接受之載劑一起調配，該等 載劑包含有利於將活性化合物加工成醫藥學上可使用之製 劑的賦形劑及助劑。適當調配視所選投藥途徑而定。在本 發明之許多態樣中，非經腸途徑為較佳。 對於包括（但不限於）靜脈内、肌肉内及皮下注射之 主射，可於水溶液中、較佳於諸如生理食鹽水緩衝液之生 理學上可相容之緩衝液或包括（但不限於）吡咯啶酮或二 甲亞碾之極性溶劑中調配本發明化合物。 本文所述之化合物亦可經調配用於例如藉由快速注射 27 201016237 或連續輸注進行非經腸投藥。注射用調配物可以單位劑型 · 提供，例如於安瓿或多劑量容器中提供。適用組成物包括 (但不限於）油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且 可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之佐劑。用於非經 腸投予之醫藥組成物包括水溶性形式之水溶液，諸如（但 不限於）活性化合物之鹽（較佳）。另外，可於親脂性媒劑 中製備活性化合物之懸浮液。合適之親脂性媒劑包括諸如 芝麻油之脂肪油、諸如油酸乙酯及三酸甘油酯之合成脂肪 酸酯或諸如脂質體之物質。水性注射懸浮液可含有增加懸❿ 浮液黏度之物質’諸如叛甲基纖維素納、山梨糖醇或葡聚 糖。視情況，該懸浮液亦可含有合適之穩定劑及/或增加化 合物溶解性以允許製備高濃度溶液之試劑。或者，活性成 份可呈粉末形式以在使用之前用合適之媒劑（例如無菌、 無熱原質水）復原。 對於經口投藥，可藉由將活性化合物與此項技術中熟 知之醫藥學上可接受之載劑組合來調配該等化合物。對於 由患者經口攝取’該等載劑使得本發明化合物能夠調配為〇 錠劑、丸劑、口含錠（l〇zenge)、糖衣藥丸（dragee)、膠囊、 液艘'凝膠、糖漿、糊劑、漿液、溶液、懸浮液 者之飲用水稀釋之濃溶液及懸浮液、待用患者之食物稀； 之預混物及其類似物。供經口使用之醫藥製劑可藉由使用 固體賦形劑’視情況研磨所得混合物且必要時在添加其他 合適之助劑後加X顆粒混合物以獲賴劑或糖衣藥丸核心 來製備。詳言之，適用賦形劑為填充劑諸如糖，包括乳 28 201016237 糖、薦糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米 殿粉、小麥澱粉、米澱粉及馬鈴薯澱粉，以及諸如明膠、 黃蓍膠、子基纖維素、經丙基f基纖維素、幾f基纖維素 鈉及/或聚乙稀°比略㈣（P〇lyWnyIPyrrolidone，pvp )之其 他物質必要時，可添，崩解劑，諸如交聯聚乙烯。比洛咬 嗣、壤脂或海藻酸。亦备使用諸如海藻酸納之鹽。 ί於藉由吸入投予’本發明化合物可宜使用加麼包或 霧化器及合適之推㈣以氣溶膠健形式傳遞。 ^ '亦可使用例如習知栓劑基質（諸如可可脂或其他甘油 醋）將該等化合物調配為直腸用組成物，諸如检劑或保留 灌勝劑。 除先前所述之調配物外，亦可將該等化合物調配為儲 槽式製劑。該等長效調配物可藉由植入（例如皮下或肌肉 内）或藉由肌肉内注射來投予。對於此投藥途徑，本發明 化合物可用合適之聚合或疏水性物質（例如具有藥理學上 可接受之油的乳液）、用離子交換樹脂調配，或調配為諸如 (但不限於）微溶鹽之微溶性衍生物。 亦可使用諸如脂質體及乳液之其他傳遞系統。 另外，該等化合物可使用持續釋放系統來傳遞，諸如 含有治療劑之固體疏水性聚合物的半透型基質。各種持續 釋放物質已由熟習此項技術者確定且熟知。持續釋放膠囊 可釋放化合物歷時數週至超過1〇〇日，視其化學性質而定。 視特定化合物之化學性質及生物穩定性而定，可利用其他 穩定策略。 ' 29 201016237 D·劑量 治療有效量指有效預防、減輕或改善7_乙基_ 1 〇-羥喜樹 驗敏感性病狀之化合物的量^治療有效量之球定完全在熟 習此項技術者之能力範圍内，尤其根據本文中之揭示内容。 對於用於本發明方法中的任何化合物，最初可自試管 内檢定來估計治療有效量。接著，該劑量可經調配用於動 物模型中以便達成包括有效劑量之循環濃度範圍。該資訊 可接著用於更準確地確定適用於患者之劑量。 所投予之組成物（例如以前藥形式使用）的量將視其 中所包括之母分子（在此情況下為7_乙基_1〇羥喜樹鹼）而 疋。一般而言，用於治療方法中之前藥的量為有效地達成 哺乳動物之所需治療結果的量。各種前藥化合物之劑量天 然地可視母化合物、活體内水解速率、聚合物之分子量等 而略有變化另外，劑量當然可視劑型及投藥途徑而變化。 ❹ 然而，一般而言，對於全身傳遞，本文所述之7•乙基 -10-羥喜樹鹼的聚合醋衍生物可以介於每平方公尺體表二 0.3 mg至約90 mg，且較佳每劑每平方公尺體表約〇 5 至約5〇mg，較佳每劑每平方公尺體表約_至約a 且甚至更佳每劑每平方公p脚主 w母卞万A尺體表約丨25 mg至每劑 公尺醴表約16.5mg之範圍内之量投予。 万 該等化合物可以介於每週每平方公尺體表約q 約9〇叫（諸如每週每平方公尺體表約㈤至約18mgf 之範圍内之量投予。在特定具趙實例中給藥方〜 如在4週週期中每週每平方公尺體表5-7 mg歷時3週」 30 201016237 隔3週庄射125_45 mg/m2 一次，及/或在4週週期中每週注 射 1-16 mg/m2 三次。 較佳地，本文所述之化合物的量在每劑每平方公尺體 表約至約18 mg之範圍内。更佳地，所投予之量可在 每劑每平方公尺體表約丨25 mg至約16 5 之範圍内。一 些較，劑量包括以下之一：每劑125 mg/m2、2.5瓜咖2、5
mg/m、1〇 mg/mi 16 5 mg/m2。一具體實例包括每劑每平 方公尺體表5 mg。 治療方案可基於每隔3週投予一次之單一劑量，或分 成作為多週治療方案之一部分給與的多個劑量。因此，治 療療程可包括對於各治療週期每％ 3週—劑，或者對於各 週期每週-劑歷時3週、隨後情i週。亦預期將給與一 或多個週期之治療直至獲得所需臨床結果。 出於本發明之目的，上文所給之重量表示存在於用於 治療的與PEG共軛之7-乙基-10·羥喜樹鹼中的7乙基_ι〇_ 羥喜樹鹼之重量。與PEG共輛之7_乙基_1〇羥喜樹驗的實 際重量將視PEG之負荷而變化（例如，視情況每莫耳pEG 為1至4莫耳7 -乙基-10-經喜樹驗）β 上文所述之範圍為說明性的，且熟習此項技術者將基 於臨床經驗及治療適應症來確定所選前藥之最佳劑量。此 外，精確調配物、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於患者 之病狀進行選擇。一般熟習此項技術者應瞭解，精確劑量 將視病狀之階段及嚴重程度及所治療之患者的個別特徵而 定0 31 201016237 另外，本文所述之化合物 培養物或實驗動物中藉由標準 知之方法來測定。 的毒性及治療功效可在細胞 醫藥程序使用此項技術中熟 在一些較佳具體實例中，户洛古安6以& /口療方案包括投予介於每 每劑每平方公尺體表約u叫至約16.5mg之範圍内之量 歷時3週’隨後！週不治療且重複約3個週期或更多週期， 直至觀察到所需結果。每-週期所投予之量可更佳在每劑 每平方公尺體表約2.5 mg至約16.5mg之範圍内。 在-特定具體實例中，7_乙基_1〇•羥喜樹鹼之聚合酯衍◎ 生物可每週投予一劑（諸如5 mg/m2或1〇 mg/m2)歷時3 週，隨後1週不治療。當應用兩個或兩個以上治療週期時， 治療週期之劑量可經設計為逐步增加劑量之療程。聚合藥 物較佳經由靜脈内（IV )輸注來投予。 替代性具體實例包括：對於治療兒科患者’療程係基 於每隔3週每日每劑每平方公尺體表約l85mg歷時5曰之 方案’每隔25日每日每劑每平方公尺體表約1 85 mg至約 7 · 5 mg歷時3日之方案，或每隔3週一次每劑每平方公尺 ❿ 體表約22.5 mg之方案；且對於治療成人患者，方案係基於 每隔3週每劑每平方公尺體表約13 mg，或每隔6週每週每 劑每平方公尺體表約4.5 mg歷時4週。本文所述之化合物 可與一或多種抗癌劑組合投予。在一具體實例中，組合療 法包括每一週期每日每劑每平方公尺艎表約〇75 mg歷時5 曰與第二藥劑組合之方案。 或者’所投予之化合物可基於體重。用於在哺乳動物 32 201016237 體内全身傳遞式（i)化合物之劑量範圍將為每週約丨mg/kg 至約1 00 mg/kg且較佳為每週約2 mg/kg至約。因 此，該等量可在每劑每公斤體重約〇丨mg至每劑每公斤體 重約30 mg、較佳約〇 3 mg/kg至約1〇 mg/kg之範圍内。可 投予特定劑量’諸如在q2dx5療程（多劑量）中投予1〇 mg/kg 或在單一劑量療程中投予3〇 mg/kg。 在本發明之所有投予聚合型共軛物的態樣中，所提及 之劑量均基於7-乙基-1〇_羥喜樹鹼之量，而非所投予之聚合 © i /、扼物之置。預期將給與一或多個週期之治療直至獲得 所需臨床結果。當然，本發明化合物之精確投與量投予 頻率及投予時段將視患者之性別、年齡及醫學病狀以及如 主治臨床醫師所判定之疾病嚴重程度而變化。 本發明之其他態樣包括將本文所述之化合物與其他抗 癌療法組合以達成協同或累加益處。 Ε· 治療神經胚細胞瘤 ❹ 本發明提供治療神經胚細胞瘤之方法。在一較佳態樣 中本發明提供治療患有神經胚細胞瘤之患者的方法。出 於本發明之目的’「治療」或「治癒」應理解為意謂抑制、 減少、改善及預防腫瘤生長、腫瘤負荷及轉移，緩解腫瘤， 或預防完成治療後患者之腫瘤復發及/或贅生性生長。 當患者達成陽性臨床結果時，認為存在治療。舉例而 吕，當與在本文所述之治療不存在下所觀察到之情況相 比，包括此領域之技術人員所預期之其他臨床標記的腫瘤 生長降低至少20%或較佳30%、更佳40%或更高（亦即5〇%) 33 201016237 時’應3忍為成功治療神經胚細胞瘤。其他判定由本文所述 之治療所引起之神經胚細胞瘤臨床情況變化的方法包括： (1)針對諸如高香草酸（homovanillic acid，HVA)、香草基 杏仁酸（vanillylmandelic acid，VMA )、多巴胺（dopamine ) 及正腎上腺素（noreinephrine )之兒茶酚胺（catecholamine ) 代謝物含量之血液及尿液測試；（2 )成像測試，諸如X射 線、電腦斷層攝影術（computed tomography，CT，CAT掃 描）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI 掃描）、 超音波、正電子發射斷層攝影術（p0Sitr0n emission ❿ tomography，PET掃描）、MIBG掃描；（3 )活組織檢查， 諸如腫瘤活組織檢查、骨髓活組織檢查；（4 )使用抗體、 放射性同位素、染料之免疫組織化學研究；及全血細胞計 數（complete blood count，CBC) 〇 在另一 /替代性態樣中，本發明提供治療與較高含量之 稱為MYCN ( N-myc基因擴增）之致癌基因及/或較低含量 之稱為TrkA (神經生長因子受體）之腫瘤抑制基因（與未 患神經胚細胞瘤之哺乳動物中所觀察到的相比）相關的神 ❹ '經胚細胞瘤之方法。本發明亦包括治療與較高含量之神經 知苷脂GD2相關之神經胚細胞瘤。 在本發明之另一態樣中，在本文所述之治療之後可進 行視黃酸療法。可在完成使用式（丨）化合物之治療後給與 1 3 -順-視黃酸。該視黃酸療法會減慢癌症產生更多癌細胞之 能力’及改變此等細胞顯現及起作用之方式。 在又一態樣中’使用式（I )化合物之療法可與放射療 34 201016237 =同時或依次投予。在一具體實例中，可在内部及/或外部 ^ 供諸如間峨笨曱基脈（metaiodbenzylguanidine，mIBG， 31戈I-123放射性埃標記）之放射性蛾。亦涵蓋放 射療法。 本發明亦可與骨髓幹細胞移植及周邊血液幹細胞移植 及其他療法（亦即單株抗體療法）一起執行。 在本發明之又一態樣中，該等方法包括治療與拓撲異 ❹ 構酶1相關神經胚細胞瘤有關之神經胚細胞瘤。本發明之其 他態樣包括治療對諸如CPU丨、表皮生長因子受體拮抗劑 (例如Erbitux®西妥昔單抗（cetuximab )或C225 )療法及其 組合之其他抗癌劑具有抗性或用該等抗癌劑難治癒之神經 胚細胞瘤。 资施例 以下實施例用以提供對本發明之進一步理解，但不欲 以任何方式限制本發明之有效範疇。實施例中所列之粗體 ❹ 數字（例如化合物編號）對應於圖中所示之數字。 通用程序》所有反應均於乾燥氮氣或氬氣之氛圍下進 行。市售試劑無需進一步純化即使用。所有PEG化合物均 在使用之前於真空下乾燥，或藉由自甲苯共沸蒸餾進行乾 燥。除非另外規定’否則使用Varian Mercury®300 NMR譜 儀且使用氘化氣仿及甲醇作為溶劑，於75.46 MHz下獲得 13C NMR譜。化學位移（δ )以自四甲基矽烷 (tetramethylsilane ’ TMS)向低磁場位移之百萬分率（parts per million，ppm)形式報導。HplC 方法。藉由 Beckman 35 201016237
Coulter System Gold® HPLC儀器監測反應混合物以及中間 物及最終產物之純度。該儀器利用具有多波長UV偵測器之 ZOBAX® 300SB C8 逆相管柱（150x4.6 mm)或 Phenomenex Jupiter® 300A C18 逆相管柱（150x4.6 mm)，在 1 mL/min 之流速下使用0.05%三氟乙酸（trifluoroacetic acid，TFA ) 中之10-90%乙腈的梯度。 實施例1· 40k4臂-PEG-第三丁酯（化合物2): 使 40k4 臂-PEG-OH ( 12.5 g ’ 1 當量）與 220 mL 曱笨共
沸以移除35 mL甲苯/水》將溶液冷卻至3〇。(：且添加1 .〇 Μ 第三丁醇鉀之第三丁醇溶液（3·75 mL，3當量χ4 = 12當
量）。於30°C下攪拌混合物30分鐘且接著添加溴乙酸第三 丁酯（0.975 g，4當量χ4 = 16當量）》使反應於3〇〇c下保 持1小時且接著冷卻至25°C。緩慢添加15〇 mL乙醚以使產 物沈澱。將所得懸浮液冷卻至17〇c且於17<t下保持半小 時。過濾粗產物且用乙醚洗滌濕濾餅兩次（2χ125 mL)。將 經分離之濕濾餅溶解於5〇 ml DCM中，且用35〇⑹乙醚使 產物沈澱並過濾。用乙醚洗滌濕濾餅兩次（2χΐ25 在 40C下於真空下乾燥產物（產率=98%，12乃g)。13^ nmr (75.4 MHz, CDC13): δ 27.71, 68.48-70.71 (PEG), 8〇.94 實施例2. 4Gk4臂-PEG酸（化合物3 ): 將他4臂-PEG-第三丁醋（化合物2，i 2 g )溶解於⑽ mLDCM中且接著添加6〇mLTFA。於室溫 小時且接著在饥下於i合物3 社下於真工下移除溶劑。將所 36 201016237 物溶解於3 7 · 5 mL DCM中。用375 mL乙峻使粗產物沈殿。 將濕渡餅溶解於30 mL 0.5% NaHC03中。用DCM萃取產物 兩次（2x150 ml)。使合併之有機層經2.5 g MgS04脫水。 在室溫下於真空下移除溶劑。將所得殘餘物溶解於37.5 mL DCM中，且用300 mL乙醚使產物沈澱並過濾。用乙醚洗滌 濕濾餅兩次（2x125 ml )。在40°C下於真空下乾燥產物（產 率=90%，10.75 g)。13C NMR (75.4 MHz，CDC13): δ 67.93-71.6 (PEG), 170.83。 實施例3. TBDPS-(10)-(7-乙基-l〇_羥喜樹鹼）（化合物 5): 向7-乙基-10-經喜樹驗（化合物4，2.〇 g，5.1〇 mmol， 1當量）於100 mL無水DCM中之懸浮液中添加Et3N (4 3 mL，30.58 mmol，6 當量）及 TBDPSC1(7.8 mL，3〇_58 麵〇1，
6當量）。將反應混合物加熱至回流隔夜且接著用〇 2 n hci 溶液（2x50 mL)、飽和NaHC〇3溶液（1〇〇紅）及鹽水（ι〇〇 mL)洗滌。使有機層經MgS〇4脫水，過濾且於真空下蒸發。 將殘餘物溶解於無水DCM中且添加己燒使其沈殿。重複使 用DCM/己炫進行沈殿以除去過4 TBDpsci。過遽固體且 於真工下乾燥以產生2.09 g產物（65%產率）。土 NMR (300 MHz, CDCl3):6〇.9〇 (3 H, t, j . 7.6 Hz), l.〇1(3 H, t5 J = 7.3 Hz), 1.17 (9H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 2.64 (2H, q, 6.9
Hz), 3.89 (1 H, s, 〇H), 5.11 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 16.1 Hz)，5.72 (1H，d’ I = 16.4 Hz)，7 G7 (2 H, d, ; = 2 63 Hz)， 37 201016237 H，d，J = 9.4 Hz)。13C NMR (75.4 MHz，CDC13): δ 7.82， 13.28, 19.52, 22.86, 26.48, 31.52, 49.23, 66.25, 72.69, 97.25, 110.09, 117.57, 125.67, 126.57, 127.65, 127.81, 130.02, 131.69, 131.97, 135.26, 143.51, 145.05, 147.12, 149.55, 149.92, 154.73, 157.43, 173.72。 實施例 4. TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 驗）-(20)-Gly-Boc (化合物 6): 向TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）（化合物5，3.78 g，5.99 mmo卜 1 當量）及 Boc-Gly-OH( 1.57 g，8,99 mmo卜 © 1.5當量）於1〇〇 mL無水DCM中之0°C溶液中添加EDC (1.72 g，8.99 mmo卜 1.5 當量）及 DMAP ( 329 mg , 2.69 mmol，〇_45當量）。於〇°c下攪拌反應混合物直至HPLC顯 不起始物質完全消失（約1小時45分鐘）。用0.5% NaHC03 溶液（2x50 mL)、水（lX5〇 mL)、0.1 N HC1 溶液（2x5 0 mL) 及鹽水（1 χ50 mL )洗滌有機層；且經MgS〇4脫水》過濾且 於真空下蒸發，隨後獲得4.94g粗產物（定量產率）。粗固 體無需進一步純化即用於下一反應中。iH NMR (300 MHz, ❿ CDClj): δ 0.89 (3 H, t, J = 7 6 Hz)} 〇 96 (3 h, t, J = 7.5 Hz), 118 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.07-2.29 (3H, m), 2.64 (2H, q, 7.5 Hz)，4.01-4.22 (2H，m)，5.00 (i H，br s), 5_01 (2H，s)， 5-37 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.66 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.08 (1 H，d，J = 2.34 Hz)，7.16 (ih，s)，7.37-7.50 (7 H，m)，7.77 (4H，d, J = 7.6 Hz)，8.05 (i h，d，J = 9.4 Hz)。13C NMR (75.4 MHz, CDC13): δ 7.52, 13.30, 19.50, 22.86, 26.45, 38 201016237 28.21，31.64，42.28，49.14，67.00，76.65，79.96，95.31, 110.13, 118.98, 125.75, 126.45, 127.68, 127.81, 130.03, 131.54, 131.92, 135.25, 143.65, 144.91, 145.19, 147.08, 149.27, 154.75, 155.14, 157.10, 166.98, 169.17 。 實施例 5. TBDPS_(10)-(7-乙基_l〇-羥喜樹 鹼）-(20)-Gly · HC1 (化合物 7): 向 TBDPS-(10)_(7_ 乙基-10-羥喜樹鹼）-(20)-Gly-Boc(化 〇物ό ’ 1 g，1 ·27 mmol)於5 mL無水二惡烧中之溶液中 ® 添加5 mL 4 M HC1之二噁烷溶液。於室溫下攪拌反應混合 物直至HPLC顯示起始物質完全消失（1小時）^將反應混 合物添加至50 mL乙醚中且過濾所得固體。將該固體溶解 於50 mL DCM中且用鹽水洗滌（藉由添加飽和NaHC〇3溶 液將pH值調整至2.5 )。使有機層經MgS〇4脫水，過濾且 於真空下蒸發。將殘餘物溶解於5 mL dcm中且添加50 mL 乙鍵使其沈搬。過濾得到77〇 ( 84%產率）最終產物。 ❹ NMR (300 MHz，CDC13): δ 0.84 (3 H，t，J = 7·6 Hz)，1.05 (3 H, t, J - 7.3 Hz), 1.16 (9H, s), 2.15-2.30 (3H, m), 2.59 (2H, q, 7.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=： i7>9 Hz)j 4 26 (1H, d, J= 17.9 Hz), 5.13 (2H, s), 5.46 (1H, d, J= 17.0 Hz), 5.60 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.34 Hz), 7.30 (1H, s), 7.40-7.51 (6 H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.34, 9.4 Hz), 7.77 (4H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 9.! Hz) ° 13C NMR (75.4 MHz, CDCI3): δ 8.09, 13.72, 20.26, 23.61, 26.94, 31.83, 41.01, 50.71, 67.62, 79.51, 97.03, 111.65, 119.69, 127.13, 128.97, 39 201016237 128.99, 129.11, 131.43, 131.96, 133.00, 133.03,136.51 145.62, 145.81, 147.24, 148.29, 150.58, 156.27, 158.68 167.81，168·34。 實施例6· 40k4臂-PEG-Gly-(20)-(7-乙基-ΐ〇_經喜樹 蜍）-(10)_TBDPS (化合物 8): 向 40k4 臂-PEGCOOH (化合物 3，1.4 g，0.036 mm〇h 1當量）於14 mL無水DCM中之溶液中添加TBDPS-(10)-(；7-
乙基-10-經喜樹驗）-(20)-Gly · HC1 (化合物 7，207 mg，0.29 mmol’ 每個活性位點 2_0 當量）、DMAP( 175 mg，1.44 mmol， 10 當量）及 PPAC ( 0.85 mL 於 EtOAc 中之 5〇%溶液，1 44 mmol ’ 10當量）。於室溫下攪拌反應混合物隔夜且接著於 真空下蒸發。將所得殘餘物溶解於D CM中，且用乙醚使產 物沈澱並過濾。用DMF/IPA使殘餘物再結晶以產生產物
(1.25 g)。13C NMR (75.4 MHz，CDC13): δ 7.45, 13.20, 19.39 22.73， 26.42， 31.67， 40.21， 49.01， 66.83， 95.16, 110.02 118.83，125.58, 126.40，127.53，127.73，129.96’ 131.49, 131.76，131.82，135.12，143.51，144.78，145.13，146.95, 149.21, 154.61，156.92, 166.70, 168.46，170.30。 實施例7. 40k4臂-PEG-Gly(20)-(7-乙基-10-經喜樹驗） (化合物9 ): 向化合物4〇k4臂-PEG-Gly-(20)-(7-乙基-10·羥喜樹 鹼）-(10)-TBDPS(化合物 8’ 1.25 g)中添加 TBAF( 122 mg， 0.46 mmol，4當量）於THF與0.05 M HC1溶液之1 ·· 1混合 物（12_5 mL )中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物4小時 40 201016237 且接著用DCM萃取兩次。使合併之有機相經MgS〇4脫水， 過濾且於真空下蒸發。將殘餘物溶解於7 mL· DMF中且用 37 mL IPA使其沈澱。過濾固體且用IpA洗滌。重複使用 DMF/IPA進行沈澱。最後，將殘餘物溶解於2 中 且添加25 mL乙醚使其沈澱。過濾固體且在真空烘箱中於 40 C 下乾燥隔夜（860 mg)。13C NMR (75.4 MHz，CDC13): δ 7.48, 13.52, 22.91, 31.67, 40.22, 49.12, 66.95, 94.82, 105.03, 118.68, 122.54, 126.37, 128.20, 131.36, 142.92, ^ 144.20, 144.98, 147.25, 148.29, 156.44, 156.98, 166.82, 168.49，170.39。此NMR數據顯示無peg-COOH信號來指 示所有COOH均已反應。發現如藉由螢光偵測所測定之負 荷為3.9’此與聚合物之4條分支中每一者之完全7_乙基_1〇_ 經喜樹驗負荷一致。以更大規模反覆進行此實驗，得到一 致結果。 實施例8. Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼)（化合物1〇): 在室溫下’於N2下向7-乙基-10-羥喜樹鹼（化合物4, 2.45 g，1 一量）於250 mL無水DCM中之懸浮液中添加二 碳酸二第三丁酯（1.764 g，1.3當量）及無水吼咬（15.2 mL， 30當量）。於室溫下攪拌懸浮液隔夜。經由矽藻土（ 1〇 g) 過濾混濁溶液且用0_5 N HC1 ( 3x150 mL)洗滌遽液三次， 且用NaHC03飽和溶液（1x150 ml)洗條。使溶液經MgS〇4 (1.25 g)脫水。在30°C下，於真空下移除溶劑。在真空下， 於 40°C 下乾燥產物（產率=82%，2_525 g)。13C NMR (75.4 MHz, CDC13) δ 173.53, 157.38, 151.60, 151.28, 150.02, 201016237 149.70，147.00，146.50，145_15，131.83，127 19 127 13 124.98, 118.53, 113.88, 98.06, 84.26, 72.80, 66.18 49 33 31.62, 27.73, 23.17, 13·98, 7.90 ° 實施例 9. Boc-(10)-(7-乙基經喜樹 驗）-(20)-Ala-Bsmoc (化合物 11): 在0°C下’向Boc-(10)-(7-乙基-1〇_羥喜樹鹼）（化合物 10 ’ 0.85 g ’ 1.71 mmol)及 Bsm〇C-Ala( 〇·68 g，2·3〇 mm〇1) 於無水CH2C12( 20 mL)中之溶液中添加edC( 0.51 g，2.67 mmol )及 DMAP ( 0.065 g，0.53 mmol )。在 n2 下，於 0°C © 下挽拌混合物45分鐘’接著升溫至室溫。當jjPLC證實反 應完成時’用 1% NaHC03 ( 2x50 ml)、h20 ( 50 mL )及 〇· 1 N HC1 ( 2x50 mL )洗滌反應混合物。用無水MgS04使有機 相脫水，且過渡。於減壓下移除溶劑。在低於40°C下於真 空下乾燥所得固體隔夜以產生1.28 g產物（95%產率）。13C NMR (75.4MHz, CDC13) δ : 171.16, 166.83, 157.16, 154.78, 151.59, 151.33, 149.82, 147.17, 146.68, 145.35, 145.15, 139.08, 136.88, 133.60, 131.83, 130.45, 130.40, 130.33, ❹ 127.40, 127.08, 125.32, 125.14, 121.38, 120.01, 114.17, 95.90, 84.38, 77.19,76.64, 67.10, 56.66, 53.45, 49.96, 49.34, 31.7, 27.76, 17.94, 14.02, 7.53。ESI-MS，786.20 [Μ + Η]+。 實施例 10· Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）-(20)-Ala (化合物12): 於室溫下攪拌 Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 驗）-(20)-Ala-Bsmoc (化合物 ll，4.2g，5.35 mmol )及 4-(N- 42 201016237 哌啶基）哌啶（1.17 g，6.96 mmol)於無水 CH2C12 ( 200 ml) 中之溶液歷時5小時。接著用〇1 n HC1 ( 2x40 ml)洗滌此 混合物，隨後使有機層經無水MgS〇4脫水。過濾此溶液， 且藉由真空蒸餾移除溶劑以得到2.8 g產物，由HPLC測定 其純度為93%。藉由用乙醚（3χ2〇 ml )濕磨來進一步純化 此產物，且接著用乙酸乙酯（4X20 ml)濕磨以得到1.52 g (2.70 mmol)，純度為 97%。13c NMR (75.4 MHz, CDC13) δ 168.39, 166.63, 156.98, 151.20, 151.15, 149.69, 146.67, ® 146.56，145·37，144.53，131.66，127.13，124.99，119.80, 113.82, 96.15, 84.21, 77.67, 67.16, 49.48, 49.06, 31.56, 27.74, 23.14, 15.98, 13.98, 7.57。 實施例 11· 40k4 臂-PEG-Ala-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹 驗）-(10)-Boc (化合物 13):
於室溫下向無水CH2C12 ( 100 mL )中添加Boc-( 10)-(7-乙基-10-經喜樹鹼）-(20)-Ala(化合物 12，1.50 g，2.5 mmol) ❹及 4 臂 PEG_C〇〇H (化合物 3，10.01 g，l.o mm〇i)。將溶 液冷卻至0°C，隨後添加EDC ( 0.29 g，1.5 mmol)及DMAP (0.30 g’ 2.5 mmol)。在n2下，於〇°C下攪拌混合物1小時。 接著於室溫下保持隔夜。於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶 解於40 mL DCM中，且用乙醚（300 mL)使粗產物沈澱。 在65°C下’將自過濾得到之濕固體溶解於DMF/IPA( 60/240 mL )之混合物中。在2-3小時内使溶液冷卻至室溫，且產 物沈澱。接著過濾固體且用乙醚（2x2〇〇 mL )洗滌。在低 於40°C下於真空下乾燥濕濾餅隔夜以產生8.5 g產物。 43 201016237 實施例12.繼4臂彳£(；_八丨3_(2〇)_(7·乙基-羥喜樹鹼） (化合物14): 於室溫J向30% TFA於無水CH2Cl2中之溶液（i 3〇 mL ) 中添加4〇k4臂_PEG_Ala_(2〇)_(7·乙基·1〇羥喜樹 鹼）-(10)_B〇c (化合物13, 7 98 g)。攪拌混合物3小時或 直至HPLC證實起始物質消失。在35^下於真空下儘可 能地移除溶劑。將殘餘物溶解於5〇 mL DCM中且用乙醚 ( 350 mL)使粗產物沈澱並過濾。在，將濕固體溶解
於DMF/IPA( 50/200 mL)之混合物中。在2·3小時内使溶 液冷卻至室溫，且產物沈澱。接著過濾固體且用乙醚（2χ 200 mL)洗條。在低於贼下於真空下乾燥濕渡餅隔夜以 產生 6.7 g 產物。uCNMR (75·4 MHz,⑶⑶）δ : 17〇 169.30, 166.65, 157.00, 156.31, 148.36, 147.19, 145.03^ 144.29, 143.00, 131.49, 128.26, 126.42, 122.47, 118.79, 105.10, 94.57, 78.〇8, 77.81，77.2()，7115, 7() 88, 7〇 7ι| 70.33, 70.28, 70.06, 69.93, 69·57, 66 9()，49 14, 47 u，
31.53, 22.95, 17.78, 13.52, 7.46。 ’ 實施例13· B〇C-(1〇H7-乙基·1〇_羥喜档 餘）-(20)-Met-Bsmoc (化合物 15): 於ot下向Boc-(10)-7-乙基_10,喜樹鹼（化合物1〇 2·73 g，5.53 mmol)及 Bsm〇c_Met ( 3 i9 g，8 59 方 無水CH2C12 (50 mL)中之溶液中添加edc ( i 64 g，8 5 咖〇1)及DMAP ( 0.21 g，a職〇1)。在a下於代飞 攪拌混合物45分鐘，接著升溫至室溫。#肌。證實反肩 44 201016237 完成時，用 1% NaHC03 ( 2x100 ml)、H20 ( 100 mL)及 0.1 N HC1 ( 2x100 mL)洗滌反應混合物。用無水MgS04使有 機相脫水且過濾。於減壓下移除溶劑。在低於40°C下於真 空下乾燥所得固體隔夜以產生4.2 g產物（88%產率）。13C NMR (75.4 MHz, CDC13) δ: 170.3, 166.8, 157.1, 155.2, 151.4, 149.7, 147.0, 146.6, 145.3, 145.1, 138.9, 136.6, 133.5, 131.7, 130.5, 130.3, 130.2, 127.0, 125.3, 125.1, 121.2, 119.8, 114.1, 96.1, 84.3, 76.7, 67.0, 56.7, 53.5, 53.4, ® 49.3, 31.6, 31.0, 29.7, 27.7, 23.1, 15.4, 13.9, 7.4 ； ESI-MS, 846.24 [Μ + Η]+。 實施例 14. Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 鹼）-(20)_Met-NH2 · HC1 (化合物 16): 於室溫下攪拌 Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 鹼）-(20)-Met-Bsmoc(化合物 15,4.1 g，4.85 mmol )及 4-(N-β底咬基）D辰咬（1.06 g，6.31 mmol)於無水 CH2C12 ( 200 mL) 中之溶液歷時5小時。接著用0.1 N HC1 ( 2x40 ml)洗滌此 Ο 混合物，隨後使有機層經無水]VlgS04脫水。過滤此溶液， 且藉由真空蒸餾移除溶劑以得到2.8 g產物，由HPLC測定 其純度為約97% »藉由用乙醚（3x20 ml)濕磨來進一步純 化此產物’且接著用乙酸乙酯（4X20 ml)濕磨以得到1.54 g’ 純度為 97%。13C NMR (75.4 MHz, CDC13) δ: 167.2, 166.5, 156.9, 151.12, 150.9, 149.8, 146.3, 145.9, 145.8, 144.9, 131.3, 127.2, 127.0, 125.1, 119.6, 113.8, 96.7, 84.3, 78.2, 67.0, 60.4, 52.2, 49.4, 31.4, 29.6, 29.1, 27.7, 23.2, 15.1, 45 201016237 13_9, 7·7 。 實施例 15· 4°k4 臂，PEG-Met-(20)-(7-6 基-10-羥喜樹 驗）-(10)-Boc (化合物 17): 於室溫下向無水CH2C12 ( 80 mL )溶液中添加 Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）-(2〇)-Met(化合物 16，1.48 g，2.25 mmol)及 4 臂-PEG-COOH (化合物 3，9.0 g，〇·9 mmo 1 )。將溶液冷卻至0°C，隨後添加EDC(0.26 g，1.35 mmol )及 DMAP ( 0.27 g，2_25 mmol )。在 N2下，於 〇°c 下 攪拌混合物1小時。接著於室溫下保持隔夜。用70 ml © CH2C12稀釋反應混合物，用30 ml 0_1 N HC1/1 M NaCl水溶 液萃取。用MgS04使有機層脫水，隨後於減壓下蒸發溶劑。 將殘餘物溶解於40 mL CH2C12中，且用乙醚（300 mL )使 粗產物沈澱。在65°C下，將自過濾得到之濕固體溶解於270 mL DMF/IPA中。在2-3小時内使溶液冷卻至室溫，且產物 沈澱。接著過濾固體且用乙醚（2x400 mL )洗滌。重複上 述在DMF/IPA中結晶之程序。在低於40°C下於真空下乾燥 濕濾餅隔夜以產生7.0 g產物。13C NMR (75.4 MHz, CDC13) ❹ δ:169.8, 169.6, 166.5, 156.9, 151.2, 151.1, 149.9, 147.0, 146.6, 145.0, 131.7, 127,1, 126.8, 124.9, 119.7, 113.8, 95.5, 84.1, 70.1, 69.9, 66.9, 50.7, 49.2, 31.5, 31.2, 29.6, 27.6, 23·1, 15.3，13.9, 7.5。 實施例16. 40k4臂-PEG-Met-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼） (化合物18 ): 於室溫下向30% TFA於無水ch2C12 ( 100 mL)中之溶 46 201016237 液中添加甲硫醚（2.5 mL)及4臂-PEG-Met-(20)-(7-乙基-l〇-經喜樹鹼）-(l〇)-Boc (化合物I?，6.0 g)。攪拌混合物3小 時’或直至HPLC證實起始物質消失。在35〇C下，於真空 下儘可能地移除溶劑。將殘餘物溶解於50 mL CH2C12中， 且用乙醚（350 ml)使粗產物沈澱並過濾。在65°C下，將 濕固體溶解於DMF/IPA ( 60/300 mL)之混合物中。在2-3 小時内使溶液冷卻至室溫，且產物沈澱。接著過濾固體且 用乙醚（2x200 mL )洗滌。在低於40°c下於真空下乾燥濕 ® 濾餅隔夜以產生5.1 g產物。NMr (75.4 MHz，CDC13) δ :169.7, 166.6, 157.0, 156.3, 148.4, 147.3, 145.0, 144.4, 142.9, 131.5, 128.3, 126.4, 122.5, 118.7, 105.2, 94.7, 78.1, 67.0, 50.7, 49.2, 31.6, 31.3, 29.7, 23.0, 15.3, 13.5, 7.5 ； 7-乙基-10-羥喜樹驗與PEG之比率：2.1% ( wt )。 實施例 17. Boc-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 驗）-(20)-Sar-Boc (化合物 19): 將 Boc-Sar-OH ( 432 mg，2.287 mmol )添加至 ❿
Boc-( 10)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）（化合物 1〇，75〇 mg，1.52 mmol )於75 mL DCM中之溶液中且冷卻至〇。〇。添加DMAP (432 mg ’ 2.287 mmol)及 EDC ( 837 mg，0.686 mmol)且 於0°C -室溫下攪拌反應混合物丨.5小時。接著用〇 5〇/〇
NaHC〇3 ( 75 mLx2 )、用水（75 mLx2 )洗滌反應混合物， 且最後用0.1 N HC1( 75 mLxl )洗滌。使二氣甲烷層經MgS04 脫水，且於真空下蒸發溶劑並乾燥。產量=〇 9〇〇 mg( )。 NMR證實結構。 47 201016237 . 實施例18· 7-乙基·10-羥喜樹鹼_(2〇)Sar · TFA (化合 物 20): 將Boc-(10)-(7-乙基_10•經喜樹驗）（2〇)_Sar B〇c㈠匕合
物 19’ 900 mg’ 1.357 mmol)添加至 4 mL TFA 及 16 mL DCM 之溶液中，且於室溫下攪拌i小時。在3(rc下，使反應混 合物與甲苯一起蒸發。將殘餘物溶解於1〇inLC：HCl3中且用 乙醚使其沈澱。過濾產物且乾燥。產量為7〇〇 mg (丨〇55 mmol’ 78%)。13C NMR (67·8 MHz，CDC13) δ 168.26, 167.07， 158.84, 158.71, 148.82, 147.94, 147.22, 146.34, 144.04, © 131.18, 130.08, 128.97, 124.46, 119.78, 106.02, 97.23, 79.84, 79.34, 66.87, 50.84, 49.86, 31.81, 23.94, 15.47, 13.84, 8.08 。 實施例19. TBDMS-(10)-(7-乙基-10-羥喜樹 瞼M20)-Sar · HC1 (化合物 21 ): 用200 mL無水DCM稀釋7-乙基-10-經喜樹驗 (20)-Sar · TFA (化合物 20’ 2.17 g，3.75 mmol，，1 當量） 於無水DMF ( 30 mL)中之溶液。添加Et3N( 2.4 mL，17.40 Q mmol，4.5 當量），隨後添加 TBDMSC 1( 2.04 g，13.53 mm。卜 3·5當量）。於室溫下攪拌反應混合物直至HPLC顯示起始 物質消失（約1小時）。用0.5% NaHCCh洗滌有機層兩次， 用水洗滌一次且用含有飽和鹽水之0.1 N HC1溶液洗務兩 次；且接著經MgSCU脫水。過濾且於真空下蒸發溶劑，隨 後將所得油狀物溶解於DCM中 。添加乙鍵，從而產生固體， 使用精細或中等布氏漏斗（buchner funnel )過渡該固體 48 201016237 (2.00 g，87%產率）。固體之HPLC顯示96%純度。4 NMR 及 13C NMR 證實結構。1H NMR (300 MHz，CD3OD): δ 0.23 (6Η，s)，0.96 (9Η，s)，0.98 (3 Η，t，J = 7.3 Ηζ)，1.30 (3 Η，t, J = 7.6 Hz), 2.13-2.18 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.11 (2 H, q, j =7.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 17>6 Hz), 5.23 (2 H, s), 5.40 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 5.55 (1H, d, j =16.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38-7.43 (2H, m), 8.00 (1H, d, J =
9.1 Hz)。13C NMR (75.4 MHz，CD3OD): δ -4.14, 8.01，14.1〇, 19.30, 23.98, 26.16, 31.78, 33.52, 49.46, 50.95, 67.66, 79.80，97.41，111.96，119.99，127.75，129.28，129.67, 131.57，145.24，146.86，147.16，148.02，150.34, 156.69, 158.72，167.02，168.27。 實施例20.植4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹 驗）-(10)-TBDMS (化合物 22): 向 40K4 臂-PEG-COOH (化合物 3，10 g，〇·25 mmol，！ 當量）於150 mL無水DCM中之溶液中添加TBDMS_(1(^_(7_ 乙基-10-羥喜樹鹼）-Sar.HC1(化合物 21，j 53 g，2 5 mm〇i， 2.5當量）於20 mL無水DMF中之溶液，且將混合物冷卻 至〇°c。向此溶液中添加EDC ( 767 mg，4mm〇l，4當量） 及DMAP( 367 mg，3mm〇b 3當量）且使反應混合物緩慢 升溫至室溫，並於室溫下攪拌隔夜。接著於真空下蒸發反 應混合物且將殘餘物溶解於最少量之dcm中。添加乙趟， 隨後形成固體且於真空下過濾。將殘餘物溶解於30机無 水CH3CN中且添加600 mL IPA使其沈殺。過遽固體且用 49 201016237 IPA及乙醚洗滌以產生產物（9·5 g)。NMR證實結構。 實施例21. 4°κ4臂_PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹鹼） (化合物23): 方法A。將4GK4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹 鹼）-(10) TBDMS (化合物22)溶解於TFA於H20中之50% 混合物（200 mL )中。於室溫下攪拌反應混合物1 0小時且 接著用100 mL H20稀釋，並用DCM ( 2x300 mL )萃取。 用H20 ( 2x100 mL)洗滌合併之有機相，經MgS04脫水， 過濾且於真空下蒸發。將殘餘物溶解於100 mL無水DMF © 中，用空氣加熱搶（heat gun )溫和地加熱且緩慢添加400 mL DMF使其沈澱。過濾固體且用20% DMF之IPA溶液及乙醚 洗滌。將固體溶解於DCM中且用乙醚（6_8 g)使其沈澱。 NMR證實結構。 方法B。將40κ4臂-PEG-Sar-(20)-(7-乙基-10-羥喜樹 鹼）-(10)-TBDMS ( 1 g)溶解於 10 mL 1 N HC1 溶液中。於 室溫下攪拌反應混合物1小時（藉由HPLC檢查）且接著用 DCM ( 2x40 mL )萃取。使有機層經MgS04脫水，過濾且 © 於真空下蒸發。將所得亮黃色殘餘物溶解於10 mL DMF(用 空氣加熱槍略微加熱）中且接著添加40 mL IPA。過濾所得 固體且在真空烘箱中於40°C下乾燥隔夜。NMR證實結構。 生物學資料 實施例22.毒性資料 使用裸小鼠來研究如上文實施例7所製備之與4臂PEG 共輛之7-乙基-10-經喜樹驗（化合物9)的最大时受劑量 50 201016237 (「MTD」，maxinmm tolerated dose )。針對死亡率及疾病徵 兆監測小鼠14日且當體重損失大於處理前體重之20%時， 進行處死。 下表2展示對於單一劑量與多劑量投藥而言，各化合 物之最大财受劑量。對於多劑量投藥，每隔一曰給與小鼠 各劑量歷時1 〇日且再觀察小鼠4日，進而總共為14曰。 表2.裸小鼠之MTD數據 化合物 劑量（mg/kg) 存活率 /總共 註釋 化合物汐，單一劑量 25 5/5 30 5/5 35 4/5 由於體重損失大於20%，使小鼠安樂死 化合物9 10 5/5 多劑量* 15 3/5 由於體重損失大於20%，使小鼠安樂死 20 0/5 由於體重損失大於20%，使小鼠安樂死 當以單一劑量給與時，關於4臂-PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）（化合物9 )所測得之MTD為30 mg/kg，且當以 多劑量給與（q2dx5 )時為10 mg/kg。 實施例23. PEG共軛物之性質 下表3展示4種不同PEG-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）共軛物 在生理食鹽水溶液中之溶解性。所有4種PEG-(7-乙基-10-經喜樹驗）共輊物均顯示高達4 mg/mL的良好溶解性（等同 於7-乙基-10-羥喜樹鹼）。在人類血漿中，7-乙基-10-羥喜樹 鹼以22至52分鐘之加倍時間穩定地自PEG共軛物中釋放 且如以下實施例24中所述，釋放似乎具有pH值及濃度依 51 201016237 賴性。 表3. PEG-7-乙基-10-羥喜樹鹼共軛物之性質 化合物 在生理食a水中之溶解性 (mg/mL) a 在人類血漿中之ti/2 (min) b 在血漿中之加倍時間 (min) c 人類 小鼠 大鼠 化合物9 (Gly) 180 12.3 31.4 49.5 570 化合物12 (Ala) 121 12.5 51.9 45.8 753 化合物23 (Sar) ND 19.0 28.8 43.4 481 化合物18 (Met) 142 26.8 22.2 41.9 1920 a7-乙基-10-羥喜樹鹼不溶於生理食鹽水中。 bPEG共軛物半衰期。 e7-乙基-10-羥喜樹鹼自共軛物形成之速率。 PEG-7-乙基_10_羥喜樹鹼共軛物於室溫下在生理食鹽 水及其他水性介質中顯示良好穩定性長達24小時。 實施例24.濃度及pH值對穩定性之影響 基於吾等先前工作，20-OH位置處之醯化會保護呈活性 閉合形式之内酯環。使用基於UV之HPLC方法來監測大鼠 及人類血漿中之水性穩定性及水解性質。在室溫下，將4 臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）與各樣品一起培育5分 鐘。 PEG-7-乙基-10-羥喜樹鹼共軛物在緩衝液中之穩定性 具有 pH值依賴性。圖 6展示在各種樣品中之4臂 52 201016237 PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）穩定性。圖7展示7-乙基-10-羥喜樹鹼自PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）釋放之速率隨 pH值增加而增加。 實施例25.藥物動力學 對無腫瘤之Balb/C小鼠注射20 mg/kg 4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）共輛物之單一注射液。在各時間點處死 小鼠，且藉由HPLC分析血漿之完整共軛物及釋放之7-乙 基-10-羥喜樹鹼。使用非隔室分析（WinNonlin)進行藥物 ® 動力學分析。下表4中展示細節。 表4.藥物動力學數據 參數 化合物9 自化合物9釋放之7-乙基-10-羥喜樹驗 AUC (l^g/mL) 124,000 98.3 最終tK (Η) 19.3 14.2 Cmax (/Xg/mL) 20,500 13.2 CL (mL/h/kg) 5.3 202 Vss (mL/kg) 131 3094 如圖8A及8B中所示，7-乙基-10-羥喜樹鹼之聚乙二醇 化允許長的循環半衰期及天然藥物7-乙基-10-羥喜樹鹼之 高暴露。觀察到4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）共軛物 之腸肝循環。小鼠中PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）之藥物 動力學特徵具有兩個階段，其顯示在最初2小時内之快速 血漿分布期，隨後為共軛物之18-22小時最終消除半衰期及 伴隨的7-乙基-10-羥喜樹鹼之18-26小時最終消除半衰期。 另外，在大鼠中研究4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹 53 201016237 鹼）之藥物動力學特徵。在大鼠中，使用3mg/kg、l〇mg/kg 及30 mg/kg之（7-乙基-10-羥喜樹鹼當量）劑量。大鼠中之 藥物動力學特徵與小鼠中之藥物動力學特徵一致。 在大鼠中’ 4臂PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）顯示循 環中之兩階段清除，其在大鼠中之消除半衰期為12_丨8小 時。自4臂PEG-Gly-7-乙基-10-經喜樹驗共輛物釋放之7_ 乙基-10·羥喜樹鹼具有21-22小時之表觀消除半衰期。在大 鼠中’最大血漿濃度（Cmax )及曲線下面積（area under the curve，AUC )以劑量依賴性方式增加。在小鼠或大鼠中， ❹ 自4臂PEG-Gly共軛物釋放之7-乙基-10-羥喜樹鹼的表觀 半衰期顯著長於所報導之自CPT-H釋放之7_乙基_1〇_羥喜 樹驗的表觀半衰期’且自4臂PEG_G1y_(7_乙基·1〇_羥喜樹 鹼）釋放之7-乙基-10-羥喜樹鹼的暴露顯著高於所報導之自 CPT-11釋放之7•乙基_1〇_羥喜樹鹼的暴露。在大鼠中母 化口物之清除率為〇·35 mL/h/kg。所估計之母化合物的穩態 下分布體積（Vss)為5.49 mL/kg。在大鼠中，所釋放之7_
乙基_10_經喜樹鹼的清除率為131 mL/h/kg。在大鼠中，所 G 估計之所釋放之7_乙基-1〇_羥喜樹鹼的Vss為2384 mL/kg °在小鼠與大鼠中皆觀察到所釋放之7-乙基-10-經喜 樹鹼的腸肝循環。 貧施例26·活«内資料-在異種移植偽轉移性人類神經 細胞痛（HTLA-230)之小鼠模型中的抗腫瘤功效 藉由異種移植HTLA-230人類神經胚細胞瘤之小鼠中 的存活率來量測實施例7之化合物9的抗腫瘤功效。藉由 54 201016237 在零時間點經靜脈内注射人類神經胚細胞瘤細胞 (HTLA-230 )而在小鼠中形成異種移植物。 自 Harlan Laboratories ( Harlan Italy-S.Pietro al Natisone，UD)購得4週齡雌性無胸腺裸（nu/nu)小鼠。在 第〇日，在尾靜脈處（靜脈内）對每組8隻小鼠注射人類 NB細胞系HTLA-230 ( 200 /il HEPES緩衝生理食鹽水中之 3 ·5χ106個細胞）。接著將小鼠隨機分配至各測試組（每組8 隻小鼠）。在注射神經胚細胞瘤細胞後24或72小時，用化 ® 合物9處理之組中的小鼠以q2dx5 (因此，在第1日、第3 曰、第5曰及第9曰；或在第3曰、第5曰、第7曰、第9 曰及第11曰）經靜脈内接受每公斤醴重1〇 mg(基於SN3 8 ) 化合物9。在用CPT-11處理之小鼠中，以q2dx5注射每公 斤體重10 mg CPT-11。對照組接受HEPES緩衝生理食鹽 水。常規地監測小鼠之重量損失，使用存活時間作為確定 處理功效之標準。 在所有態樣中，所投予之化合物9之量均係基於7-乙 基-10-經喜樹驗的量，而非所投予之聚合型共軛物之量。 在注射神經胚細胞瘤細胞後24及72小時，與對照組 小鼠或用CPT-11處理之小鼠相比，用化合物9處理之小鼠 呈現壽命顯著增加*在注射神經胚細胞瘤細胞後24或72 小時，處理之存活率結果展示於圖9A及圖9B中。 該等結果顯示在癌症注射後15〇日，用化合物9處理 之小鼠具有100%存活率。對照組小鼠或用cpT11處理之 小鼠均未存活。對照組及經CpT_u處理之動物分別在癌症 55 201016237 注射後50日及85日内死於轉移性癌症。 HTLA-230細胞為自患有晚期疾病之患者分離之人類 神經胚細胞瘤細胞系。癌細胞之細節可見於Bogenmann, Int. J· Cancer，1996, 67:379-85中，該文獻之内容以引用的方式 併入本文中。 異種移植HTLA-230之小鼠在生物學及臨床上與處於 疾病之偽轉移性階段的神經胚細胞瘤有關。此模型亦與神 經胚細胞瘤之該階段有關’該階段包括在用一些方法（諸 如放射療法及化學療法）處理後存在或存活之細胞。 ❿ 當在小鼠中經靜脈内注射HTLA-230神經胚細胞瘤細 胞時，此異種移植模型模擬在晚期NB患者中所觀察到之轉 移性擴散。參見 Bogenmann. E.，1996，Int. J. Cancer，67: 381 -386，1996，及 Pastorino F.等人，Cancer Res 2003;63:86-92 ° 對大群患者進行之多項研究已顯示，初次手術時灰液 中存在循環神經胚細胞瘤細胞及骨髓中存在微小轉移灶為 復發之強預測因子。Moss，T.等人，1991，New Engl. J. Med.， Θ 324: 219-226。因為骨趙微小轉移灶為腫瘤細胞全身擴散之 能力的直接度量’故此精密模擬臨床情況之模型允許更逼 真地評估抗腫瘤療法，且因此提供支持使用化合物9來治 療神經胚細胞瘤之跡象。慎重地選擇處理進度以允許評估 在轉移性級聯反應期間，亦即在腫瘤細胞處於血管内循環 中且出現内皮細胞黏附（endothelium attachment)或出現外 滲、基質侵襲及移生之階段期間處理之作用。參見Al-Mehbi， 56 201016237 Α· B.等人，Nature Med.，2000, 6: 100-102 ;及 Chambers，Α· F.等人，Nature Rev. Cancer，2002, 2: 563-572。 結果指示本文所述之化合物具有優於基於cpT_n之療 法的優點。 實施例27.活髏内資料-在異種移植正位人類神經胚細 胞瘤（GI-LI-N )之小鼠模型中的抗腫瘤功效 在異種移植正位人類神經胚細胞瘤之小鼠中量測化合 物9之抗腫瘤功效。藉由在腎上腺中注射人類神經胚細胞 瘤細胞（GI-LI-N )而在小鼠中形成異種移植腫瘤。 將5週齡雌性無胸腺裸（nu/nu )小鼠隨機分配至各測 試組（每組8隻小鼠）。使每組8隻小鼠麻醉且在腹壁切除 術後在左腎上腺之囊中注射人類NB細胞系GI_LI-N( i5 Μ HEPES緩衝液中< 1χ1〇6個細胞）。針對腫瘤發展跡象、腫 瘤大小之定量及腫瘤相關發病率之跡象，每週監測小鼠至 少兩次。使腫瘤生長20日且達到約200 mm3之平均體積。 接著在腫瘤細胞注射後第21曰、第23曰、第25曰、第27 日及第29日，在用化合物9處理之組中，經靜脈内注射每7 公斤體重10 mg化合物9。在用CPT-Π處理之小鼠中， q2dX5注射每公斤體重1〇 mg cpT_u。對照組接受= 緩衝生理食鹽水。每日觀察動物之體重及一般身體情況 且終止腫瘤達到麵·靡mm3之任何小鼠。使用存 作為確定處理功效之標準。 在此等實驗中’所投予之化合物9之量均係基於k 基-10-羥喜樹鹼的量，而非所投予之聚合型共軛物之量。 57 201016237 =對照組小鼠或用CPW處理之小鼠相比，用化合物 之小鼠呈現壽命顯著增加。存活率之 10中。 該等結果顯示在腫瘤細胞植人後1GG日，用化合物9 處理之小鼠具有1GG%存活率。對照組小鼠或用cPT-n處 理之小鼠均未存活。對照组與經cpT_li處理之動物均在80 日内死於癌症。與對照組小鼠相比，用化合物9處理之小 鼠顯示原發性腫瘤生長之顯著停滯及退化。 異種移植GI-LI-N之小鼠在臨床上與處於具有大塊腫❹ 瘤（實體腫瘤）及轉移之階段的人類神經胚細胞瘤有關。 正位植入模型包括治療轉移之大原發性腫塊。結果指示， 本文所述之處理對於治療患有後期或晚期神經胚細胞瘤之 患者具有效用。結果亦指示’本文所述之化合物為基於 CPT-11之療法的替代療法。 異種移植GI-LI-N細胞之模型為NB之可再現、血管生 成及轉移性正位模型。此模型反映人類NB之典型生長模 式，因為正位注射NB細胞會導致具有高血管性、局部侵入 ❹ 周圍組織中且轉移至遠處部位之實體腎上腺腫瘤。亦報導 在對側腎上腺及肝中注射3-4週後出現肉眼可見之轉移，同 時在卵巢、右腎、肝及肺中顯現微小轉移灶（6-10個）。參 見 Pastorino F.等人，Cancer Res. 2003, 63: 7400-7409 ; Brignole C.等人，J Natl Cancer Inst. 2006，98:1142-57 ; Marimpietri D·等人，Clin Cancer Res. 2007， 13: 3977-3988 ; Pastorino F.等人，Current Medicinal Chemistry 58 201016237 2007，14:3070-8 ;及 Pastorino F.等人，Clinical Cancer Research, 2008， 14:7320-7329 。 實施例26及27中所述之結果指示，本文所述之處理 對於治療處於神經胚細胞瘤之各種階段的患者具有效用。 實施例28.活體内資料-在異種移植GI-LI-N之小鼠模 型中的功效 在異種移植實施例27中所述之GI-LI-N神經胚細胞瘤 Q 腫瘤細胞之小鼠中，在各時間點量測腫瘤大小。結果展示 於圖11中。 與對照組小鼠或用CPT-11處理之小鼠相比，用化合物 9處理之異種移植正位神經胚細胞瘤之小鼠顯示原發性腫 瘤生長之顯著停滯及退化。化合物9在治療轉移性癌症方 面顯著比CPT-11有效。 實施例29.活體内資料_在異種移植GILIN之小鼠模 型中的功效
對實施例27中所述之小鼠執行腫瘤組織學檢查。在第 50曰’自帶有正位神經胚細胞瘤之小氣㈣腫瘤。對腫瘤 切片進行免疫染色以使刪4作為神經胚細胞瘤細胞標記 及使Ki-67作為腫瘤細胞增殖標記。肖DApi將細胞核染 :。各組小鼠之經免疫染色之腫瘤切片及陽性細胞展示於 圖12A中，且量測結果展示於圖UB中。 9處理之小鼠無或幾乎無 。該資料證實藉由本文所 組織學研究證實，用化合物 神經胚細胞瘤標記呈陽性之細胞 述之處理，小鼠之腫瘤細胞消失 59 201016237 實施例30.活艘内資料-在異種移植GI-LI-Ν之小鼠模 型中使用MTD之CPT-11的比較研究 如實施例27中所述，將人類神經胚細胞瘤細胞GI-LI-N 植入免疫缺陷裸小鼠之左腎上腺中《使腫瘤生長20日且達 到約200 mm3之平均體積。在腫瘤細胞注射後第21日、第 23曰、第25曰、第27曰及第29曰，在用化合物9處理之 組中，經靜脈内注射每公斤體重1〇 mg化合物9 (基於 SN38)。在用CPT-11處理之小鼠中，在第21曰、第23曰、 第25曰、第27曰及第29曰注射每公斤體重1〇 mg或40 mg © (MID ) CPT-11。對照組接受HEPES緩衝生理食鹽水。 與對照組小鼠或用CPT-11處理之小鼠相比，用化合物 9處理之小鼠呈現壽命顯著増加。存活率之結果展示於圖 13中。 該等結果顯示在踵瘤細胞植入後1 8 〇日，用化合物9 處理之小鼠具有100%存活率。在每劑i 〇 mg/kg下，對照組 小鼠或用CPT-11處理之小鼠均未存活。該等動物在8〇曰 内死於癌症。用MTD ( 40 mg/kg )之CPT-11處理會略微改 粵 良存活率。化合物9之治療功效大於使用Mtd之CPT-11 的療法。 實施例31·活艟内資料-在異種移植NXS2之小鼠模型 中的功效 在異種移植人類神經胚細胞瘤細胞NXS2之小鼠中量 測化合物9之抗腫瘤功效。藉由在腎上腺中注射人類神經 胚細胞瘤細胞NXS2而在免疫活性A/J小鼠中形成異種移植 60 201016237 腫瘤。 在左腎上腺中對免疫活性小鼠注射另一人類nb細胞 NXS2 ( 5xl04個細胞或5xl05個細胞）。使腫瘤生長2曰且 達到約200 mm3之平均體積。接著在腫瘤細胞注射後第3 曰、第5曰、第7曰、第9曰及第Ua，在用化合物9處 理之組中，經靜脈内注射每公斤體重10 化合物9。在用 CPT-11處理之小鼠中，以q2dx5注射每公斤體重10 mg或 40 mg cpt-H。對照組接受HEPES緩衝生理食鹽水。使用 存活時間作為確定治療功效之標準。 異種移植NXS2之動物模型表示如腫瘤快速生長所示 極具侵襲性的人類神經胚細胞瘤。結果顯示化合物9有效 治療侵襲性神經胚細胞瘤。當用5χΐ〇4個腫瘤細胞對小鼠攻 毒時，100%之用化合物9處理之小鼠存活，且當用更高濃 度之5xl〇5個腫瘤細胞攻毒時，約4〇%之小鼠仍然存活。存 活率之結果展示於圖i4A及圖14B中。在每劑⑺瓜““或 〇 MTD下，對照組小鼠或用CPT-11處理之小鼠均未存活。用 cpt-U處理之小鼠的存活率與對照組之存活率同樣低。使 用每劑10 mg/kg或MTD之CPT_丨丨療法對於治療侵襲性神 經胚細胞瘤不起作用。 實施例32·活體内資料-在異種移植SH sy5y之小氣 模型中的抗腫瘤作用 在異種移植SH-SY5Y之小鼠模型中，將化合物9之抗 腫瘤作用與CAMPTOSAR (醫藥調配物中之cpT 几 較。 作比 61 201016237 在第0日’在SCID小鼠之右側腹經皮下注射人類神經 胚細胞瘤細胞SH-SY5Y。該等SH-SY5Y細胞為經螢光素酶 轉染 之人類神經胚細胞瘤細胞。在腫瘤植入後一週，每隔 一曰用每劑10 mg/kg CAMPTOSAR或等劑量之化合物9(基 於SN38 )處理小鼠，總共5劑。 藉由生物發光成像（bioluminescence imaging，BLI) 來觀察表現螢光素酶之神經胚細胞瘤細胞。在第〇日（τ〇) 及隨時間（Τι2_5〇 )採集顯示腫瘤植入部位之側面影像。在 第 12 曰（Τ12)、第 21 曰（Τ21)、第 42 曰（Τ42)及第 50 © 曰（ho)所採集之BLI影像展示於圖15Α中。在各影像中， 第一、第二及第三位置（slot)被指定為不接受任何治療之 小鼠、用CAMPTOSAR處理之小鼠及用化合物9處理之小 鼠。BLI強度隨藍色至紅色之BLI顏色級別而增加。發光愈 少意謂小鼠中之神經胚細胞瘤細胞愈少。藉由發光變化來 評估抗腫瘤作用。 結果顯示在第42日及第50日，用化合物9處理之小 鼠中存在極少數腫瘤細胞。在第50日，用CAMPTOSAR處 © 理之小鼠中發光神經胚細胞瘤細胞未減少。 基於發光來定量神經胚細胞瘤細胞。結果展示於圖15B 中。在用化合物9處理之小鼠中顯示原發性腫瘤退化。 CAMPTOSAR並不治療腫瘤。 【圖式簡單說明】 圖1示意性說明如實施例1-2中所述，製備4臂聚乙二 醇酸之反應流程。 62 201016237 圖2示意性說明如實施例3-7中所述，製備4臂 -PEG-Gly-(7-乙基-ίο-羥喜樹鹼）之反應流程。 圖3示意性說明如實施例8-12中所述，製備4臂 -PEG-Ala-(7-乙基·ι〇·羥喜樹鹼）之反應流程。 圖 4示意性說明如實施例丨3-16中所述，製備4臂 -PEG-Met-(7-乙基_ι〇_羥喜樹鹼）之反應流程。 圖5示意性說明如實施例丨7-21中所述，製備4臂 -PEG-Sar-(7-乙基_ι〇_羥喜樹鹼）之反應流程。
A ¥ 圖6展示如實施例24中所述，4臂-PEG-Gly-(7-乙基 -1 0-羥喜樹驗）之穩定性。 圖7展示如實施例24中所述，pH值對4臂-PEG-Gly-(7-乙基-10-羥喜樹鹼）之穩定性的影響。 圖8A及8B展示如實施例25中所述，4臂-PEG-Gly-(7-乙基-10·羥喜樹鹼）之藥物動力學特徵。 圖9A及9B展示如實施例26中所述，對異種移植偽轉 移性人類神經胚細胞瘤（HTLA-230 )之小鼠之存活率的抗 ^ 癌作用。 圖10展示如實施例27中所述，對異種移植正位人類 神經胚細胞瘤（GI-LI-N )之小鼠之存活率的抗癌作用。 圖11展示如實施例28中所述，異種移植正位人類神經 胚細胞瘤（GI-LI-N )之小鼠的腫瘤退化。 圖12A展示基於實施例27，如實施例29中所述，腫瘤 標記之免疫組織化學研究。以NB84作為神經胚細胞瘤細胞 ‘记及以Κι-67作為腫瘤細胞增殖標記，對腫瘤切片進行免 63 201016237 疫染色。 圖12B展示分別用對照組、CPT_11及化合物9處理之 小鼠之NB84及Ki-67陽性細胞的定量量測 圖13展示如實施例30中所述，在異種移植GI_LI_N之 小鼠中，與MTD之CPT-11相比’用化合物9處理之小鼠 的存活率。
圖14A展示如實施例3 1中所述’在異種移植人類神經 胚細胞瘤細胞NXS2 ( 5x104個細胞）之小鼠中化合物9之 抗腫瘤功效。 圖14B展示如實施例3 1中所述’在異種移植人類神經 胚細胞瘤細胞NXS2 ( 5x105個細胞）之小鼠中化合物9之 抗腫瘤功效。 圖15A展示在異種移植SH-SY5Y之小鼠中的時間依賴 性抗腫瘤作用，基於自異種移植之表現螢光素酶的神經胚 細胞瘤細胞所量測之生物發光，比較化合物9與 CAMPTOSAR (醫藥調配物中之CPT-11 )。
圖15B說明異種移植SH_SY5Y之小鼠的顯微圖，比較 自異種移植之表現螢光素酶的神經胚細胞瘤細胞所量測之 生物發光強度。儘管原始顯微圖為彩色的（本文中未再現 彩色），但此圖中與通瘤負荷有關之發光強度顯而易見。 【主要元件符號說明】 無 64

Claims (1)

  1. 201016237 • 七、申請專利範圍： 1 -種治療哺乳動物之神經胚細胞癌的醫藥組成物’其 包含：有效量之式（I)化合物：
    其中 R1、R2、R3及R4獨立地為OH或
    L為雙官能鍵聯基團； (m)為〇或正整數，其中當（m)等於或大於2時， 各L為相同或不同的；且 (η)為正整數； 其限制條件為Rl、R2、心及以不同時為〇Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第Μ之醫藥組成物，其中（m)為 65 201016237 約1。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中（η)為 約28至約341，以致該化合物之聚合部分的總分子量在約 5,000道爾頓至約60,000道爾頓之範圍内。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中（η)為 約114至約239，以致該化合物之聚合部分的總分子量在約 20,000道爾頓至約42,000道爾頓之範圍内。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中（η )為 約227，以致該化合物之聚合部分的總分子量為約40,000 © 道爾頓。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式（I ) 化合物為醫藥組成物之一部分，且Ri、R2、R3及R4均為：
    7.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式（I) 化合物係選自由以下組成之群： ©
    66 201016237
    67 201016237 化合物為申，專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該式⑴
    δ、Λ^ 丫 9.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式（【 化合物以每劑每平方公尺體表約—至每劑每；方公尺 =〜量投予，且其中該量為該式⑴化合物中 所包括之7_乙基]〇-羥喜樹鹼的重量。 1〇.如申請專利_第1項之醫藥組成物，其中該式（1 化σ物以母#j每平方公尺體表約i叫至每劑每平方公尺链 表約18 mg之量投予，且該量為該&⑴化合物中所包括 之7-乙基-10-羥喜樹鹼的重量。 η·如申請專利範㈣β之㈣㈣物，其中該式（1: 化合物根據每週給與每劑每平方公尺體表約125邮至每 劑每平方公尺體表約16.5mg歷時3週、隨後i週不治療之 方案投予，且該量為該式⑴化合物中所包括之7-乙基-10-羥喜樹驗的重量。
    12. 如申明專利範圍第u項之醫藥組成物其中該每週 投予之量為每劑每平方公尺體表約5mg，且該量為該式⑴ 化合物中所包括之7_乙基，，喜樹驗的重量。13. 如申請㈣_第丨項之㈣組絲，其中該癌症 為轉移性癌症。 68 201016237 1項之醫藥組成物，其中該癌症 14.如申請專利範圍第 為實體腫瘤。 15_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式⑴ 化合物與第二化學治療劑同時或依次組合投予。 16·如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該式⑴ 化合物在13 -順-視黃酸之前投予。
    17·如U利H圍第！項之醫藥組成物，其中該式（I) 化合物與放射療法同時或依次組合投予。 18.如申請專利範圍帛！項之醫藥組成物，其中該癌症 對不包括式（I)化合物之抗癌療法具有抗性或用該療法難 治癒。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該癌症 對選自喜樹鹼、CPT-11、表皮生長因子受體拮抗劑及其組 合之抗癌劑具有抗性。 20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該表皮 生長因子受體拮抗劑為西妥昔單抗（cetuximab )。 21. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中l為胺 基酸或胺基酸衍生物，其中該胺基酸衍生物選自由以下組 成之群：2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、石-丙胺酸、；8-胺 基丙酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、η底咬酸（piperidinic acid)、6-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基異 丁酸、2-胺基庚二酸、2,4-胺基丁酸、鎖鏈素（desmo sine )、 2,2-二胺基庚二酸、2,3-二胺基丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙 基天冬醯胺、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、異鎖鏈素、別 69 201016237 異白胺酸、N-曱基甘胺酸、肌胺酸、N-曱基-異白胺酸、6-N-甲基-離胺酸、N-甲基纈胺酸、正纈胺酸、正白胺酸及鳥胺 酸。 22. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中L為甘 胺酸、丙胺酸、曱硫胺酸或肌胺酸。 23. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中L選自 由以下組成之群： -[C( = 0)]v(CR22R23)t_、 -[C(=0)]v(CR22R23)t-0-、 -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-、 -[C(=0)]v(CR22R23〇)t- ' -[C(=0)]vO(CR22R23〇)t- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t-、 -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y-、 -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25V、 -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y-、 _[C(=〇)]v(CR22R230)t(CR24R25)yO-、 -[C( = 0)]v(CR2 2R2 3)t(CR24R2 5〇)y-、 201016237 -[C(=〇)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C( = 〇)]VNR21 (CR22R23)t(CR24R25〇)y-、 -[C(=〇)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t，-、 -[C(=〇)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t.-、 -[C( = 〇)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t.-、 -[C(=0)]vO(CR22R23)t〇-(CR28R29)t- ' -[C( = 0)]v0(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，_、 -[C( = 〇)]vO(CR22R2 3)tS-(CR2 8R29)t_·、 -[C( = 0)]vNR2l (CR22R23)t〇_(CR2 8R29)t，_、 -[C( = 0)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t._、 -[C( = 0)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t.-、 -[C( = 〇)]v(CR22R23CR28R290)tNR26-、 -[C( = 〇)]v(CR22R23CR28R29〇)t- ' -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)tNR26-、 ® -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)tNR26·、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t-、 -[C( = 0)]v(CR22R23CR28R29〇)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)]vNR2i(CR22R2 3CR28R29〇)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)]v(CR22R23CR28R29〇)t(CR24R25)y〇_、 -[C( = 0)]v(CR2 2R2 3)t(CR24R2 5CR2 8R2 9〇)y-、 71 201016237 -[C( = 0)] v(CR22R23)t(CR24R-25CR28R29〇)yNR26- ' -[C( = 0)] v〇(CR22R23CR28R29〇)t(CR24R25)y〇· ' -[C( = 0)]vO(CR22R2 3)t(CR24R25CR28R2 9〇)y- ' -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)yNR26-、 -[C( = 0)]VNR21 (CR_22R23CR28R29〇)t(CR24R25)y〇-、 -[C( = 0)]vNR2l(CR2 2R2 3)t(CR24R2 5CR28R2 9〇)y- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)yNR26- ' -[C(=0)]v0(CR22R23)y
    (CR24R25)tNRj6-
    R27
    -[C(=0)]v0(CR22R23)y~~\』~(CR24R25)tO- 汉27 及 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)y~^ (CR24R25)tKR26- -[C(=0)]vNR21(CR22R23)y~^ (CR^RAO- 其中： R^-R29獨立地選自由以下組成之群：氫、胺基 '經取 代之胺基、疊II基、羧基、氰基、由基、羥基、硝基、碎 烷基醚 '磺醢基、巯基、Cw烷基疏基、芳基酼基、經取代 之芳基酼基、經取代之Cl.6烷硫基、Ci 6烷基、C2 6烯基、 C2_6炔基' (：3·19分支鏈烷基、C3_8環烷基、經取代之c 11 · 6 烷基 '經取代之C2·6烯基、經取代之C2 6炔基經取代之 C3-8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳 基、C!_6雜烷基、經取代之雜烷基、Ci_6烷氧基、芳氧 基、Cu雜烷氧基、雜芳氧基、C：2 6烷醯基、芳基羰基、C 72 201016237 燒氧基縣、芳氧基㈣、‘烧醯氧基、芳基㈣基、經 取代之C2-6烧酿基、經取代之芳基幾基、經取代之C26燒 酿氧基、經取代之芳氧基祕、經取代之C2 6垸醢氡基及 經取代之芳基羰氧基； (t)、（t’）及（y)獨立地選自零或正整數；且 (V )為〇或1。 24_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中（m) 為約1至約1 〇。 _ 25 _種治療哺乳動物之神經胚細胞瘤的醫藥組成物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， Q 其中該化合物以每劑每平方公尺體表約1 mg至每劑每 平方公尺體表約18 mg之量投予，且該量為該式（1)化合 物中所包括之7-乙基-10-羥喜樹鹼的重量；且 (η)為約 227。 26.如申請專利範圍第25項之醫藥組成物其中該化合 物根據每週給與每劑每平方公尺體表約l 25 mg至每劑每 平方公尺體表約16.5 mg歷時3週、隨後丨週不治療之方案 投予，且該量為該式（I)化合物中所包括之7_乙基_1〇羥 吾樹驗的重量。 73 201016237 27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物’其中該每週 投予之量為每劑每平方公尺體表約5 mg，且該量為該式（I) 化合物中所包括之7-乙基-10_羥喜樹鹼的重量。 28. —種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用 途’其用於製造供治療哺乳動物之神經胚細胞瘤的藥劑：
    其中 R!、R2、R3及R4獨立地為〇H或
    其中 L為雙官能鍵聯基團； (m)為0或正整數’其中當（m)等於或大於2時，各匕 為相同或不同的；且 (η )為正整數； 其限制條件為Ri、Rz、r3及r4不同時為〇Η。 201016237 29.如申請專利範圍第28項之用途，其中（m)為約1。 3〇.如申請專利範圍第28項之用途，其中（η)為約28 至約341，以致該化合物之聚合部分的總分子量在約5 〇〇〇 道爾頓至約60,〇〇〇道爾頓之範圍内。 3 h如申請專利範圍第28項之用途，其中（11)為約114 至約239，以致該化合物之聚合部分的總分子量在約2〇 〇〇〇 I爾頓至約42,000道爾頓之範圍内。 ❹ 32.如申請專利範圍第28項之用途，其中（η)為約227， 以致該化合物之聚合部分的總分子耋為約40,000道爾頓。 33.如申請專利範圍第28項之用途，其中該式（I)化 合物為醫藥組成物之一部分，且Ri、R2、R3及R4岣為：
    34·如申請專利範圍第28項之用途’其中該式（化 合物選自由以下組成之群：
    75 201016237
    201016237 合物3為5.如申請專利筑圍第28項之用途，其中該式⑴化
    Va 36.如申請專利範圍第 。 人π ^ δ項之用逮’其中該式（I)化 口物U母劑每平方公尺體表
    g至每劑每平方公尺體 录約50 mg之量投予，且其 丹千該重為该式（I)化合物中所 i括之7-乙基-10_羥喜樹鹼的重量。 37. 如申請專利範圍第以項之用途，其中該式⑴化 5物以每劑每平方公尺體表約㈣至每劑每平方公尺體表 約18 mg之量投予’且該量為該式⑴化合物中所包括之 7-乙基-10-羥喜樹鹼的重量。 38. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該式⑴化 合物根據每週給與每劑每平方公尺體表約125叫至每劑 每平方a尺體表約16 5 mg歷時3週隨後】週不治療之方 案才又予’且該量為該式（！）化合物中所包括之？·乙基_ 羥喜樹鹼的重量。 39·如申凊專利範圍第38項之用途其中該每週投予之 量為每劑每平方公尺體表約5叫，且該量為該式⑴化合 物中所包括之7-乙基]〇·羥喜樹鹼的重量。 4〇.如申清專利範圍第28項之用途，其中該癌症為轉移 性癌症。 77 201016237 41. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該癌症為實體 腫瘤。 42. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該式（I)化 合物與第二化學治療劑同時或依次組合投予。 43. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該式（I)化 合物在13-順-視黃酸之前投予。 44. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該式（I )化 合物與放射療法同時或依次組合投予。 45. 如申請專利範圍第28項之用途’其中該癌症對不包 © 括式（I)化合物之抗癌療法具有抗性或用該療法難治癒。 46_如申請專利範圍第45項之用途’其中該癌症對選自 喜樹驗、CPT-11、表皮生長因子受體拮抗劑及其組合之抗 癌劑具有抗性。 47.如申請專利範圍第46項之用途’其中該表皮生長因 子受體拮抗劑為西妥昔單抗。 48·如申請專利範圍第28項之用途，其中L為胺基酸或 胺基酸衍生物’其中該胺基酸衍生物選自由以下組成之 ❹ 群：2-胺基己二酸、3_胺基己二酸、0_丙胺酸、胺基丙 酸、2_胺基丁酸、4-胺基丁酸、哌啶酸、6-胺基己酸、2-胺 基庚酸、2-胺基異丁酸、3·胺基異丁酸、2·胺基庚二酸、2,4· 胺基丁酸、鎖鏈素' 2,2_二胺基庚二酸、2,3_二胺基丙酸、 N-乙基甘胺酸、乙基天冬醯胺、3_羥基脯胺酸、4_羥基脯 胺酸、異鎖鏈素、別異白胺酸、N-甲基甘胺酸、肌胺酸、 甲基-異白胺酸、6_N_甲基_離胺酸、N_甲基纈胺酸、正纈 78 201016237 胺酸、正白胺酸及鳥胺酸。 49. 如申請專利範圍第28項之用途，其中L為甘胺酸、 丙胺酸、甲硫胺酸或肌胺酸。 50. 如申請專利範圍第28項之用途，其中L選自由以下 組成之群： -[C(=0)]v(CR22R23)t-、 -[C( = 0)]v(CR22R23)t-0-、 -[C(=0)]v(CR22R23)t，NR26-、 ® -[C(=0)]vO(CR22R23)t-、 -[C( = 0)]vO(CR22R23)t〇- ' -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-、 -[C( = 0)]vNR21(CR22R23)t-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t〇- ' -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-、 -[C( = 0)]v(CR22R230)t- ' -[C(=0)]v0(CR22R230)t-、 ❿ -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t- ' -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y-， -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y-、 -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C( = 0)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C( = 0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-、 79 201016237 -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R250)y-、 -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t.-、 -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t.-、 -[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t.-、 -[C( = 0)] vO(CR22R23)t〇-(CR2 8R29)t，-、 -[C( = 0)] vO(CR22R2 3)tNR2 6_(CR28R2 9)t,_、 -[C(=0)]v0(CR22R23)tS-(CR28R29)t_-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-(CR28R29)t，-、 -[C( = 0)] VNR_21 (CR22R23)tNR_26-(CR28R29)t.-、 -[C( = 0)]VNR2 l(CR22R23)tS-(CR28R29)t,_、 -[C( = 0)] v(CR22R23CR28R29〇)tNR26_、 -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t-、 -[C( = 0)] vO(CR22R23CR2 8R29〇)tNR26-、 -[C( = 0)] v〇(CR22R23CR28R29〇)f ' _[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)tNR26-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t-、 -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-、 -[C( = 0)]vO(CR22R2 3CR2 8R29〇)t(CR2 4R2 5)y_、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-、 -[C ( = 0)] v(CR22R>23 CR28R29〇)t(CR24R25)y〇-、 -[C( = 0)]v(CR2 2R2 3)t(CR24R2 5CR2 8R2 9〇)y-、 -[C( = 0)] v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)yNR26-、 -[C( = 0)]vO(CR2 2R2 3CR2 8R29〇)t(CR2 4R2 5)y〇-、 201016237
    -[C(=0)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-、 -[C(=0)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)yNR26-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-、 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)y-、 -[C( = 0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)yNR26-、
    -[C(=0)]vNR2i(CR22R23)y
    (CR24R25XO- 其中： R21-R29獨立地選自由以下組成之群：氮、胺基、經& 代之胺基、疊氮基、幾基、氣基、函基、經基、頌基、妙 Φ 烷基醚、磺醢基、酼基、C1·6烷基巯基、芳基疏基、經取代 之芳基酼基、經取代之Cw烷硫基、Cl.6烷基、C2 6稀基、 C2_6炔基、C^9分支鏈烷基、C：3·8環烷基、經取代之c 烧基、經取代之C2·6烯基、經取代之c：2 6炔基、經取代^ C3-8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳 基、Ci_6雜烧基、經取代之C!·6雜烧基、q 6烧氧基、芳氧 基、C!·6雜炫氧基、雜方氧基、C2·6院酿基、芳基幾基、匸2__6 烧氧基幾基、^氧基氣基、C2_6燒醯氧基、芳基幾氧或、嫁 取代之C2·6烷醯基、經取代之芳基羰基、經取代之蝝 81 201016237 6烷醯氧基及 ;且 酿氧基、經取代之芳氧基羰基、經取代之c2 經取代之芳基羰氧基； 2· (〇、（【’）及（y)獨立地選自零或正整數 (V)為〇或1。 51. 如申請專利範圍第28項之用途，其中（m)為約 至約10。 52. 一種下式化合物或其㈣學上可接受之鹽的用途 其用於製造供治療哺乳動物之神經胚細胞瘤的藥劑：
    其中該化合物以每劑每平方公尺體表約lmg至每劑每 平方公尺體表約18 mg2量投予，且該量為該式（1)化合 物中所包括之7-乙基·ι〇·羥喜樹鹼的重量；且（心為約227。 —53.如申請專利範圍第52項之用途，其中該化合物根據 每週給與每劑每平方公尺體表約1.25 mg至每劑每平方公 尺體表約16.5 mg歷時3週、隨後1週不治療之方案投予； 且該量為該式（I)化合物中所包括之7-乙基-10-羥喜樹鹼 的重量。 54.如申請專利範圍第53項之用途’其中該每週投予之 量為每劑每平方公尺體表約5 mg，且該量為該式〇)化合 82 201016237 物中所包括之7 -乙基-10 -經喜樹驗的重量。八、圖式： (如次頁）
    83
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WO (1) WO2010048018A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2419102A4 (en) * 2009-04-17 2013-06-12 Enzon Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR INHIBITING ANGIOGENESIS WITH MULTICOLOR POLYMER CONJUGATES FROM 7-ETHYL-10-HYDROXYCAMPTOTHECIN
WO2012082337A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combination
DK3052101T3 (da) * 2013-10-04 2019-12-16 Prolynx Llc Konjugater af sn-38 med langsom frigivelse
CA2921707C (en) 2013-10-15 2023-03-28 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
SG11201807827VA (en) 2016-03-25 2018-10-30 Seattle Genetics Inc Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof
EP3348560A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-18 Spago Nanomedical AB Chemical compounds for coating of nanostructures
IL269398B2 (en) 2017-03-24 2024-05-01 Seagen Inc A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates
MX2020007442A (es) 2018-01-12 2020-09-14 Prolynx Llc Protocolo para minimizar la toxicidad de dosificaciones de combinacion y agente formador de imagen para verificacion.
CA3112778A1 (en) * 2018-09-17 2020-03-26 The Children's Hospital Of Philadelphia Polymer-based macromolecular prodrugs
JP7226732B2 (ja) * 2018-11-12 2023-02-21 国立大学法人東海国立大学機構 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置
KR20220134528A (ko) 2019-12-04 2022-10-05 단타리, 인크. 치료 나노입자의 합성을 위한 방법 및 조성물

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5730990A (en) * 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US5736156A (en) * 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
IL117684A (en) * 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
JPH10168373A (ja) * 1996-12-12 1998-06-23 Fuji Xerox Co Ltd インクジェット記録用インク及びそれを用いる記録方法
JP3855344B2 (ja) * 1997-02-19 2006-12-06 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法
US6011042A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) * 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US5968748A (en) * 1998-03-26 1999-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of human HER-2 expression
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6897200B1 (en) * 1998-10-14 2005-05-24 University Of Kentucky Research Foundation Oligonucleotide delivery systems for camptothecins
WO2000040755A2 (en) * 1999-01-06 2000-07-13 Cornell Research Foundation, Inc. Method for accelerating identification of single nucleotide polymorphisms and alignment of clones in genomic sequencing
US6723338B1 (en) * 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6281223B1 (en) * 1999-04-13 2001-08-28 Supergen, Inc. Radioenhanced camptothecin derivative cancer treatments
WO2000066125A1 (en) * 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
WO2001026693A2 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
DK1259562T3 (da) * 1999-12-22 2006-04-18 Nektar Therapeutics Al Corp Sterisk hindrede derivater af vandoplöselige polymerer
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US6632818B2 (en) * 2000-01-12 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001257577A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-03 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
BR0109272A (pt) * 2000-03-17 2004-06-29 Cell Therapeutics Inc Agentes conjugados terapêuticos de ácido poliglutâmico, métodos para suas preparações e usos
US6756037B2 (en) * 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
JP2004514701A (ja) * 2000-11-30 2004-05-20 ネクター　セラピューティクス　エーエル，コーポレイション トリアジン誘導体の水溶性ポリマー複合体
US20020123401A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-05 Henry Rassem Ragheb Combination starter-generator
US20080188430A1 (en) * 2001-05-18 2008-08-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP4123856B2 (ja) * 2001-07-31 2008-07-23 日油株式会社 生体関連物質の修飾剤およびポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
US6608076B1 (en) * 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
US20040058981A1 (en) * 2002-06-06 2004-03-25 University Of Washington Methods of using artemisinin-like compounds to prevent or delay the appearance of cancer
EP2277551B1 (en) * 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
US6649778B1 (en) * 2002-09-20 2003-11-18 Enzon, Inc. Methods of preparing amino acid taxane derivatives and polymer conjugates containing the same
US7879868B2 (en) * 2002-10-11 2011-02-01 Novartis Ag Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents
US7144999B2 (en) * 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
EP1581174B1 (en) * 2002-12-16 2018-04-25 GlobeImmune, Inc. Yeast-based vaccines as immunotherapy
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
KR101200729B1 (ko) * 2003-09-17 2012-11-13 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 고분자 전구약물
US8394365B2 (en) * 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US20050214250A1 (en) * 2003-11-06 2005-09-29 Harris J M Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers
JP2007512847A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 アネシヴァ， インコーポレイテッド Ｈｉｆオリコヌクレオチドデコイ分子
JP4805911B2 (ja) * 2004-03-15 2011-11-02 ネクター セラピューティクス Ｈｉｖ侵入阻害剤のポリマー系組成物及び複合体
WO2005094332A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators in non-small cell lung cancer
US7989554B2 (en) * 2006-01-10 2011-08-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid
CA2640013A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
WO2008031531A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
CA2675979A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
BRPI0807232A2 (pt) * 2007-02-09 2014-04-29 Enzon Pharmaceuticals Inc Tratamento de cânceres resistentes ou refratários com conjugados poliméricos multi-braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina
WO2008153933A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Avi Biopharma, Inc. Soluble her2 and her3 splice variant proteins, splice-switching oligonucleotides, and their use in the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
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