CN102459271B - 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102459271B
CN102459271B CN201080026459.9A CN201080026459A CN102459271B CN 102459271 B CN102459271 B CN 102459271B CN 201080026459 A CN201080026459 A CN 201080026459A CN 102459271 B CN102459271 B CN 102459271B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl
group
compound
methyl
allyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080026459.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102459271A (zh
Inventor
郑敬允
郑宰旭
郑珉旭
郑熙暻
罗炫柱
马相镐
李庸实
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Choongwae Pharmaceutical Co Ltd
JW Pharmaceutical Corp
Original Assignee
JW Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JW Pharmaceutical Corp filed Critical JW Pharmaceutical Corp
Publication of CN102459271A publication Critical patent/CN102459271A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102459271B publication Critical patent/CN102459271B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了基于吡嗪并三嗪酮结构的新型回折模拟物，及其在癌症治疗(具体地为急性髓细胞样白血病)中的用途。还提供一种用于大规模制备回折模拟物的方法。

Description

回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及回折模拟物的新化合物、其制备方法，及其在疾病(例如急性髓细胞样白血病)治疗中的用途。
背景技术
就作为治疗剂的可能活性而对分子进行的随机筛选已经进行多年并获得大量的重要药物发现。近来，已开发出非肽类化合物，其更接近地模拟在生物活性蛋白质或肽中发现的回折的二级结构。例如，美国专利5,440,013和PCT申请公开文本WO94/03494、WO01/00210A1和WO01/16135A2——所有均属于Kahn——其各自公开了构象受限的非肽化合物，所述化合物模拟回折的二级结构。此外，美国专利5,929,237和6,013,458——二者均属于Kahn——描述了模拟生物活性肽和蛋白质的回折区域二级结构的构象受限的化合物。Obrecht很好地综述了构象受限的回折模拟物的合成和鉴定及其对于疾病的应用(Advances in Med.Chem.，4，1-68，1999)。
已经开发并提供了在构象受限的回折模拟物的合成和鉴定中具有显著进步的技术，该技术用于合成和筛选模拟肽的二级结构的小分子文库成员，以便识别具有生物活性的文库成员。因此，已经试图寻找模拟生物活性肽和蛋白质的回折区域二级结构的构象限制的化合物并且具有高度生物活性的化合物。例如，回折模拟物、其制备方法及其生物活性公开于于PCT申请公开文本WO 04/093828A2、WO 05/116032A2和WO07/139346A1中。
尽管已经制备出大量的回折模拟物，但是仅发现不多的化合物具有高生物活性。因此，继续努力制备可用于疾病(例如癌症)治疗的化合物。
具体地，已致力于开发强烈阻断Wnt信号传导通路以有效抑制急性髓细胞样白血病(AML)癌细胞的生长的化合物，已知所述癌细胞具有活化的Wnt信号传导通路。
此外，如果发现高生物活性化合物，则需要一种大规模制备高生物活性的化合物的方法。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目标是提供新的生物活性化合物，其作为用于癌症(特别是用于急性髓细胞样白血病)的治疗剂或前药的用途，以及一种大规模制备所述化合物的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，本发明提供由以下化学式I所代表的新化合物：
[化学式I]
Figure BDA0000119959720000021
其中：
Ra为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；
Rb为芳基基团、被取代的芳基基团或-C(＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基基团或C2-C6炔基基团；
Rp为-H、-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+、
Figure BDA0000119959720000022
或
Figure BDA0000119959720000023
所述被取代的芳基可为被酰基取代的芳基(如本文中所定义)。
在一个实施方案中，在化学式I中，Ra为C1-C6烷基基团或C2-C6烯基基团；Rb为-C(＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基；Rp为-H、-PO3H2、-HPO3 -Na+或-PO3 2-Na2 +。
在另一个实施方案中，在化学式I中，Ra为甲基；Rb为-(C＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基；Rp为-H。
在另一个实施方案中，在化学式I中，Ra为甲基；Rb为-C(＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基；Rp为-PO3H2、-HPO3 -Na+或-PO3 2-Na2 +。
在一个方面，本发明提供一种包含本文提供的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗急性髓细胞样白血病(AML)的方法，其包括对患有AML的患者给予有效量的本文所提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述方法包括对患有AML的患者注射有效量的所述化合物或组合物。
在另一方面，本发明提供一种制备本文所提供的化合物的方法，其包括以下连续步骤：(a)通过傅里德尔-克拉夫茨酰基化反应(Friedel-Crafts Acylation)将酰基基团引入吲哚-7-甲醛(indole-7-carbaldehyde)从而得到3-酰基-吲哚-7-甲醛；(b)将烷基基团和氨基乙缩醛基团引入3-酰基-吲哚-7-甲醛从而得到1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物；(c)用Cbz-酪氨酸-OtBu和2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸对具有立体选择性的1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物进行酰胺化从而得到反应中间体；(d)将所述反应中间体在甲酸存在的情况下环化从而得到环状中间体；和(e)将所述环状中间体磷酸化从而得到化学式(I)的化合物。在某些实施方案中，2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸是通过以下连续步骤合成：(1)将TEA(三乙胺)加入肼基乙酸乙酯(ethylhydrazinoacetate)溶液从而得到反应溶液；(2)将烯丙基溴加入所述反应溶液；和(3)加入苄基异氰酸酯。在某些其他实施方案中，烯丙基溴和苄基异氰酸酯是以滴加的方式加入。
在一个相关方面，本发明提供一种制备化学式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)将吲哚-7-甲醛转化为
Figure BDA0000119959720000031
其中Rb为芳基基团、被取代的芳基基团或-C(＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基基团或C2-C6炔基基团；
(b)将
Figure BDA0000119959720000041
转化为其中Ra为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；
(c)在Cbz-酪氨酸-OtBu和2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸存在的情况下将具有立体选择性的
Figure BDA0000119959720000043
酰胺化从而得到
Figure BDA0000119959720000044
(d)将
Figure BDA0000119959720000045
在甲酸存在的情况下环化从而得到
Figure BDA0000119959720000046
和
(e)将
Figure BDA0000119959720000051
转化为
Figure BDA0000119959720000052
其中Rp为-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+。在某些实施方案中，Ra为甲基，Rb为-C(＝O)Re，Re为甲基或环丙基。
有益效果
观察到本发明的新回折模拟物可有效抑制AML癌细胞的体外生长。并且，观察到所述模拟物在急性髓细胞样白血病的小鼠模型试验中可有效抑制肿瘤的生长。
不希望囿于理论，认为当离去基团(Rp)——也称为前药官能团——分离时，化学式I的化合物转变为活性形式。然而，由于其在水中的弱溶解性，这些活性形式很难制备成水溶液。在前药形式中，本发明的化学式I的化合物具有高的溶解性和高的稳定性，并且易于被制备为用于注射的制品。
动物试验显示出本发明的化合物具有优异的药物效能。该作用看似可归因于静脉注射后化合物立即快速转化为其活性形式，由此增加初始药物浓度。以该方式，所述前药化合物转化为活性形式的速度影响其药用效能，使得选择允许最佳效果的前药官能团变得很重要。
在一个优选实施方案中，所述前药官能团是磷酸盐形式，因为与具有其他官能团的其他前药相比，所述磷酸盐前药在体内可更快地转化为活性形式。
当所述前药官能团是钠盐形式时，所述前药易于制备并在水中具有高的溶解性。另外，所述前药在室温储存过程中高度稳定。
通常，已知合适的注射组合物的pH在pH 4-9的范围内，并优选具有接近于人血液的pH，为7.4。强酸性或强碱性的组合物并不优选作为用于注射的组合物。对于磷酸盐官能团，本发明的最终前药可为磷酸二氢钠或磷酸氢二钠的形式，这取决于氢氧化钠的量。这些化合物可有利的用于制备具有适合用于注射的pH值的组合物。
此外，本发明的制备方法不仅允许制备化学式I的化合物，而且还允许以工业规模制备其回折模拟物。
附图说明
图1是一个显示出在所述化合物制备方法的最后步骤过程中pH和电势变化之间的相互关系的图，在所述步骤中将0.5N NaOH滴加入4-(((6S，9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-2-烯丙基-八氢-4，7-二氧-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐(化合物P2)。在本图中，横轴代表NaOH的添加量。第一和第二个拐点分别对应于单钠盐和二钠盐的制备的开始。
最佳实施方式
因此，一个实施方案提供了以下化学式1所代表的新的回折模拟物，其可用作癌症(特别是急性髓细胞样白血病)的治疗剂。
[化学式I]
Figure BDA0000119959720000061
其中
Rp可为在前药中可用的任意常规官能团。所述官能团的实例包括磷酸盐、羧基、C1-C6烷基氨基和酰基氨基，例如-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+、
Figure BDA0000119959720000062
Figure BDA0000119959720000071
或
Figure BDA0000119959720000072
优选地，Rp为磷酸盐官能团
Figure BDA0000119959720000073
其中Rc和Rd独立地为H、Na、Mg、Ca或K。优选，Rc和Rd均为H或Na，或其中之一为Na而另一个为H。
Rp也可为-H，所得化学结构当移除前药官能团时处于相应前药的活性形式。
Ra为烷基基团、烯基基团或炔基基团；优选地为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；更优选为C1-C6烷基基团。
Rb为芳基基团、被取代的芳基基团或-C(＝O)Re，其中Re为C1-C6烷基基团、C2-C6烯基基团或C2-C6炔基，所述被取代的芳基基团为被酰基取代的芳基基团并优选为被芳基取代的苯基。
前药形式的化合物在体内转化为活性形式。当所述前药具有磷酸盐官能团作为离去基团时，-PO3RcRd基团可通过磷酸盐而被迅速切割下来，并且所述前药转变为其活性形式。此时，Rp转变为-H(当前药官能团已离开该结构时处于活性形式的化学结构)。
本文使用的术语“烷基”或“烷基基团”意在包括直链、支链或环状的含碳原子和氢原子的烃基团，其中碳原子通过单键连接在一起。在一些实施方案中，烷基包含最高达20个碳原子。在优选的实施方案中，烷基可包含一至六个碳原子并且由“C1-C6烷基”表示。烷基是通过一个单键连接于所述分子的其余部分。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、正己基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、2，2-二甲基丙基(新戊基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。烷基还可为单环或双环的烃环基团，其可包括稠环或桥环系统。环状烷基也称作“环烷基”。在某些实施方案中，环烷基可包含三至六个碳原子并且由“C3-6环烷基”表示。单环的环烷基基团的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烯基”或“烯基基团”指直链、支链或环状的含碳原子和氢原子的烃基团，其中至少两个碳原子是通过一个双键连接。在一些实施方案中，烷基包含最高达20个碳原子。在优选的实施方案中，烯基可包含二至六个碳原子并且由“C2-C6烷基”表示。烯基是通过一个单键或双键连接于所述分子的其余部分。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基等。
“炔基”或“炔基基团”指直链、支链或环状的含碳原子和氢原子的烃基团，其中至少两个碳原子是通过一个三键连接。在一些实施方案中，烷基包含最高达20个碳原子。在一些优选实施方案中，炔基可包含二至六个碳原子并且由“C2-C6炔基”表示。炔基是通过一个单键连接于所述分子的其余部分。炔基的实例包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基等。
除非在说明书中另外特别说明，术语“烷基”是指包括只含有碳原子和氢原子的烷基，以及“被取代的烷基”，其指其中一个或多个氢原子被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的烷基基团：酰基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、羟基、硝基、-OC(O)-R11、-N(R11)2、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)S(O)tR11(其中t为1或2)、-S(O)tOR11(其中t为1或2)、-S(O)pR11(其中p为0、1或2)、-S(O)tN(R11)2(其中t为1或2)，其中每个R11独立地为氢、烷基、芳基，如本文中所定义。术语“烯基”和“炔基”同样被定义为分别包括“被取代的烯基”和“被取代的炔基”。
“烷氧基”指由式烷基-O-所表示的基团，其中烷基如本文中所定义。烷基部分可进一步被一个或多个卤素所取代。烷氧基也可由烷基基团中的碳数目表示，例如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基。
“酰基”指由式R12C(＝O)-所表示的基团，其中R12为如本文中所定义的烷基或芳基。所述烷基或芳基可任选地用如所描述的用于烷基或芳基取代基分别取代。示例性酰基基团包括但不限于，甲基酰基(即，乙酰基)、苯基酰基、环丙基酰基等。
“芳基”是指通过自环碳原子除去氢原子而衍生自芳香族单环或双环系统的基团。芳香族单环或双环烃环系统包含六至十二个碳原子(即，C6-12芳基)，其中所述环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即其包含一个符合Hückel理论的环状、离域的(4n+2)π-电子系统。芳基基团的实例包括但不限于，苯基和萘基。除非在说明书中另外特别说明，术语“芳基”是指既包括芳基也包括“被取代的芳基”，所述“被取代的芳基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基基团：酰基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、羟基、硝基、-OC(O)-R11、-N(R11)2、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)S(O)tR11(其中t为1或2)、-S(O)tOR11(其中t为1或2)、-S(O)pR11(其中p为0、1或2)、-S(O)tN(R11)2(其中t为1或2)，其中每个R11独立地为氢、烷基、芳基，如本文中所定义。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
所述化合物的活性形式不适合用于I.V.注射，因为其在水性介质(例如，盐水或水)中溶解性低。本文中所描述的前药形式适合用于I.V.注射，因为其在水性介质中具有改善的溶解性。在一个优选实施方案中，使用磷酸盐前药；并且当在磷酸盐部分引入一个或两个Na原子时，溶解性进一步改善。为了引入Na原子，将氢氧化钠在一个具体的pH值下添加至所述磷酸盐化合物，从而用钠离子对所述磷酸盐部分的一个或两个质子进行取代。
因此，另一个实施方案提供一种含化学式(I)的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。本发明的化合物或组合物可如下详细描述的用于治疗AML。
配制本发明的药物组合物以相容于其预期的给药途径。给药途径的实例包括肠胃外给药，例如静脉给药、真皮内给药、皮下给药、口服(例如吸入)给药、经皮(局部)给药、经粘膜给药和直肠给药。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂例如用于注射的水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；用于调节张度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
在一个优选实施方案中，可药用赋形剂适合用于I.V.给药，例如I.V.注射或输注。用于I.V.给药的合适载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况中，所述组合物必须为无菌的并且其流动性应该达到容易注射(syringability)的程度。所述组合物必须在制备和储存条件下是稳定的，并且必须经防腐处理以免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。
在其他实施方案中，提供通常包括惰性稀释剂或可食用载体的口服组合物。所述组合物可被包封在明胶胶囊中或被压为片剂。对于口服治疗给药的目的，本文所述化合物可掺有赋形剂，并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流动载体制备以用作漱口剂，其中所述流动载体中的化合物是口服施用的，并且咕噜咕噜地来回刷洗(swish)然后吐出或吞咽。可包括药学上可相容的粘合剂和/或辅助材料作为所述组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可包含任意以下组分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如二氧化硅胶体；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橘味调味剂。
根据另一方面，本发明提供一种治疗疾病、特别是癌症、更特别是急性髓细胞样白血病(AML)的方法，其包括对癌症患者(例如，患有AML的患者)给予有效量的化学式(I)的化合物或含所述化合物的药学组合物。以下提供的实施例23表明，本发明的示例性化合物在动物模型中可有效治疗AML。
化学式(I)的化合物的实例在下表1中给出。因为表1中的四个化合物的差异仅在于Rp部分为H或磷酸盐官能团，其具有相同的NMR数据，通常在表1中给出(Rp在1H NMR谱中未观察到，因为其是用氘取代的)。
表1
Figure BDA0000119959720000101
Figure BDA0000119959720000121
Figure BDA0000119959720000141
Figure BDA0000119959720000151
Figure BDA0000119959720000171
Figure BDA0000119959720000181
Figure BDA0000119959720000191
Figure BDA0000119959720000201
Figure BDA0000119959720000211
本领域中已知的方法可用于测定本文所提供的化合物在癌症治疗(例如AML)中的效能。例如，实施例23中所述方法可用于评价给定化合物的抗癌活性。用于评价化合物在AML治疗中活性的其它示例性方法包括记载于Bishop et al.，Blood 87：1710-7，1996；Bishop，Semin Oncol24：57-69，1997和Estey，Oncology 16：343-52，2002中的方法。
本发明的化合物可经多种途径给予需要其的患者，所述途径例如口服、局部、经皮或肠胃外。在一个实施方案中，所述化合物或其组合物是肠胃外给予的。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、脑池内注射和静脉输注。在一些优选实施方案中，所述化合物或组合物是经注射(例如静脉注射)给予的。
本发明化合物的毒性和治疗效能可通过在细胞培养或实验动物中的标准药物程序而测定，例如，用于测定LD50(可使总体的50％致死的剂量)和ED50(在总体的50％中治疗有效的剂量)。有毒效果和治疗效果之间的剂量比为治疗指数并且其可表述为比率LD50/ED50。优选显示出大的治疗指数的化合物。当可使用显示出有毒副作用的化合物时，应小心设计一种将所述化合物靶向至受侵袭组织的位点的递药系统，以便最小化对未感染细胞的潜在损伤，从而减小副作用。
自细胞培养实验和动物研究中所获取的数据可用于配制用于人体的剂量范围。所述化合物的剂量优选在循环浓度范围内，其包括几乎没有毒性或无毒性的ED50。所述化合物的体外心脏毒性可根据以下实施例24中所述的方法进行测定。所述剂量可在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所利用的给药途径。对于在本发明方法中所使用的任意化合物，所述治疗有效剂量可由细胞培养实验最初评价。剂量可在动物模型中配制从而达到循环血浆浓度范围，其包括细胞培养中所测定的IC50(即，达到最大症状抑制的一半时所述测试化合物的浓度)。所述信息可用于更准确地测定人体中的有用剂量。血浆中的水平可测量，例如通过高效液相色谱法测量。
有效剂量取决于疾病的类型、所用的组合物、给药途径、所治疗的受试者的类型、在治疗考虑下的具体受试者的体格特征、当前的药物治疗，以及医学领域的技术人员将认知的其他因素。例如，用于治疗AML时，本发明的化合物可经I.V.注射或输注以0.5mg/kg至500mg/kg的量(例如，0.5-10mg/kg，10-100mg/kg，约100-500mg/kg体重)给予，其可作为单次剂量每天、每周、每月或以任意恰当的间隔给予。在某些实施方案中，所公开的化合物可以与用于Ara-C相似的方式用于治疗AML。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于大规模制备本发明的回折模拟物的方法。所述方法包含以下连续步骤：
将酰基基团引入吲哚-7-甲醛，优选通过傅里德尔-克拉夫茨酰基化反应引入从而得到3-酰基-吲哚-7-甲醛；
将烷基基团和氨基乙缩醛基团引入3-酰基-吲哚-7-甲醛从而得到1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物；
用Cbz-Tyr(OtBu)(即，(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基基)丙酸)和2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸将具有立体选择性的1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物进行酰胺化从而得到反应中间体；
将所述反应中间体在甲酸存在的情况下环化从而得到环状中间体；和
将所述环状中间体磷酸化。
在以上方法中，2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸可通过以下连续步骤而制得：
将TEA(三乙胺)加入肼基乙酸乙酯溶液从而得到反应溶液；
将烯丙基溴加入(例如，滴加)至所述反应溶液中；和
加入苄基异氰酸酯(例如，滴加)。
本发明的代表性化合物可按照以下反应方案中所述进行制备。
Figure BDA0000119959720000231
在某些实施方案中，Ra为甲基，Rb为-C(＝O)Re，，Re为甲基或环丙基。
自本文中看出，所述反应方案涉及化学式I所表示的新的回折模拟物。
本发明的化合物是基于吡嗪并三嗪酮的结构，其上连接四个不同的官能团。由于其两个手性中心，所述化合物必须采用立体选择方法合成。
通过傅里德尔-克拉夫茨酰基化反应将酰基基团引入AA1的吲哚-7-甲醛，接着引入烷基和氨基乙缩醛基团。
AA2与手性化合物(Cbz-酪氨酸-OtBu)反应后，将所得中间体用PivCl(特戊酰氯)和iBCF(氯甲酸异丁酯)进行立体选择性的酰胺化从而得到AA3。之后，将AA3用甲酸环化从而获得AA4，接着磷酸化，引入盐(使用0.5N NaOH向磷酸盐中添加Na)并冷冻干燥从而合成高纯度的吡嗪并三嗪酮化合物AA5。
本发明的实施方式
通过以下实施例可获得对本发明的更好的理解，所述实施例用于说明本发明，而不应被理解为限制本发明。
如本文中所表明，化学式I的化合物显示出抗癌活性。
如下详细说明本发明的制备方法。
<反应方案1>
Figure BDA0000119959720000251
在反应方案1中，侧链S3可按照如下所述进行制备。
Figure BDA0000119959720000252
以下，反应方案1中所述的制备方法的每个步骤将在实施例1至10中详细说明。
实施例1
S3的合成
2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸
将67g的肼基乙酸乙酯溶于673ml的THF(四氢呋喃)中，并与121ml的TEA(三乙胺)混合。在20min期间内向该反应混合物中滴加41ml的烯丙基溴。将该溶液搅拌5小时并过滤。在15min期间内向所得滤液中滴加53ml的苄基异氰酸酯，接着室温搅拌30min。之后，滴加溶于673ml蒸馏水中的48g KOH(氢氧化钠)的溶液，之后搅拌30min。通过加入403ml的MC(二氯甲烷)和269ml的己烷并搅拌而产生分层。将水溶液用201ml的MC(二氯甲烷)洗涤一次。使用100ml的浓HCl将所述水溶液调节至pH 2～3。搅拌30min后，将所述调节过pH的溶液用1009ml的MC(二氯甲烷)萃取。将因此所得的MC(二氯甲烷)层用269g的Na2SO4脱水、过滤，然后真空浓缩。将所得浓缩物用134ml的EA(乙酸乙酯)和269ml的己烷进行结晶，然后过滤。使因此所得的固体在134ml的EA(乙酸乙酯)中成浆，在0℃过滤并真空干燥从而得到40g白色固体状的S3(收率35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.84(bs，1H)，δ7.90(s，1H)，δ7.4-7.3(m，5H)，δ6.42(t，J＝5.0Hz，1H)，δ5.85-5.72(m，1H)，δ5.28(dd，J＝28.5，2.0Hz，1H)，δ5.19(d，J＝17Hz，1H)，δ4.47-4.42(m，2H)，δ3.70(dd，J＝40.0，2.5Hz，1H).
实施例2
P9的合成
3-乙酰基-1H-吲哚-7-甲醛
将23.5ml的AcCl(乙酰氯)在搅拌下滴加入至溶于400ml的MC(二氯甲烷)中的55g AlCl3的溶液中。向该溶液中滴加溶于400ml MC(二氯甲烷)中的40g起始原料(吲哚-7-甲醛)的溶液。在添加后紧接着必须将所述溶液温度维持在0～5℃，并且随后升至室温。反应进程是使用薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法进行监测。反应完成后，将所述溶液用水进行层分离。将因而形成的有机层经MgSO4(硫酸镁)干燥、过滤并随后在40℃下浓缩从而得到41g的浓缩残余物P9(收率80％)。
实施例3
P8的合成
3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛
将41g的P9溶于412ml的DMF(二甲基甲酰胺)并搅拌。所述溶液冷却至10℃后，向其中添加91g的K2CO3(碳酸钾)，并滴加20ml的MeI(碘甲烷)。允许所得溶液的温度增至室温并搅拌4～5小时。当认为起始原料消失时，将K2CO3滤出，接着用己烷结晶从而得到35g淡黄色固体状的P8(收率80％)。
实施例4
P7的合成
1-(7-((2，2-二乙氧基乙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮
向35g P8的354ml MeOH(甲醇)溶液中添加3.5ml AcOH(乙酸)。将所得溶液与33ml的氨基乙醛缩二乙醇在室温下混合并搅拌3～4小时。所述溶液冷却至10℃后，向其中缓慢加入3.3g的还原剂NaBH4(硼氢化钠)。此时，由于产生氢气和放热反应，必须小心。将所述溶液在室温下搅拌1小时。当反应完成时，加入354ml EA(乙酸乙酯)和354ml蒸馏水以便分层。将因而形成的有机层经141g MgSO4(硫酸镁)干燥并在己烷中结晶从而得到85g淡黄色固体状的P7(收率80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，δ7.61(s，1H)，δ7.17(d，J＝4.2Hz，1H)，δ7.10(d，J＝4.2Hz，1H)，δ4.58(t，J＝3.3，1H)，δ4.21(s，3H)，δ4.07(s，3H)，δ3.68(m，2H)，δ3.51(m，2H)，δ2.82(d，J＝3.3Hz，2H)，δ2.48(s，3H)，δ1.19(t，J＝4.2Hz，6H).
实施例5
P6的合成
(S)-1-(N-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基)-2-(4-叔丁氧基苯基)乙基氨基甲酸苄酯
将85g的Cbz-Tyr(OtBu)在搅拌下溶于449ml EA(乙酸乙酯)。所得溶液冷却至0～5℃后，向其中滴加31ml NMM(N-甲基吗啉)和19ml新戊酰氯。将所述溶液搅拌1～2小时并随后在0～5℃下向其中加入44.9g的P7。将所述溶液升温至室温并接着搅拌2～3小时。反应结束后，添加蒸馏水从而产生层分离。将因而产生的有机层用898ml的5％柠檬酸水溶液和898ml的5％NaHCO3水溶液洗涤，并随后经179g of MgSO4(硫酸镁)干燥以便进行浓缩。浓缩得到85g的残余物P6(收率90％)。
实施例6
P5的合成
(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺
向85g P6的853ml MeOH溶液中添加8.5g的10wt％Pd/C。添加16g甲酸铵并随后回流2小时。反应完成后，将所得溶液冷却至室温并过滤Pd/C。将所述溶液浓缩，之后用853ml EA(乙酸乙酯)和1706ml蒸馏水进行层分离。将因而形成的有机层用850ml的5％柠檬酸水溶液和850ml的5％NaHCO3水溶液洗涤并浓缩从而得到56g的P5(收率90％)。
实施例7
P4的合成
将40g的侧链S3溶于426ml EA(乙酸乙酯)并冷却至-10℃。在相同温度下向所述溶液中滴加41ml NMM(N-甲基吗啉)和20ml iBCF(氯甲酸异丁酯)。将所得反应混合物在-10℃下搅拌2～3小时后，向其中滴加56g P5的200ml EA(乙酸乙酯)溶液。将所得反应混合物升温至室温并随后搅拌1～2小时。当反应结束时，加入EA(乙酸乙酯)和850ml蒸馏水从而进行分层。将因而形成的有机层用850ml的5％柠檬酸水溶液和850ml的5％NaHCO3水溶液洗涤并经340g MgSO4(硫酸镁)干燥以用于浓缩。得到81g的浓缩残余物P4(收率90％)。
实施例8
P3的合成
(6S，9aS)-6-(4-羟基苄基)-8-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-2-烯丙基-N-苄基-六氢-4，7-二氧-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺
将81g P4溶于383ml 85％甲酸并将其加热至50℃。在相同温度下搅拌1～2小时后，将所得溶液冷却至室温并与丙酮混合。通过滴加5NNaOH将该溶液调节至pH 4.0～4.2，形成粗晶体。冷却至10～15℃后，将所得固体过滤，并在加温时将其完全溶于767ml MeOH。将缓慢冷却沉淀的晶体滤出从而得到白中带粉的晶体P3(40g，收率60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.31-7.30(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.00(d，J＝4.8Hz，2H)，6.97(d，J＝4.8Hz，1H)，6.69-6.65(m，3H)，5.87(s，1H)，5.55-5.44(m，3H)，5.34(t，J＝4.6Hz，1H)，5.03(d，J＝6.3Hz，1H)，4.87(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.43(d，J＝7.2Hz，1H)，3.38-3.33(m，3H)，3.27(d，J＝7.2Hz，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.18(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，2.51(s，3H).
实施例9
P2的合成
4-(((6S，9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-2-烯丙基-八氢-4，7-二氧-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐
将40g P3溶于217ml THF(四氢呋喃)，冷却至0～5℃并与25mlPOCl3混合。在相同温度下，滴加28ml TEA(三乙胺)。搅拌1小时，接着缓慢加入87ml蒸馏水。将348ml饱和NaHCO3水溶液加入所述溶液中，随后搅拌30min。通过添加217ml EA(乙酸乙酯)将所述溶液进行层分离，然后向水层中添加217ml MC(二氯甲烷)并随后用14ml浓HCl将pH调至1～3。将因而形成的有机层用174g Na2SO4(硫酸钠)脱水并真空浓缩。将所得浓缩物在130ml THF(四氢呋喃)和435ml正己烷中结晶、过滤、真空干燥得到40g白色固体状的P2(收率90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝6.3Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.22-7.01(m，9H)，6.79(d，J＝6.9Hz，1H)，5.84-5.75(m，1H)，5.52(dd，J＝8.1，3.6Hz，1H)，5.38(d，J＝15.6Hz，1H)，5.17-5.13(m，1H)，5.09-5.03(m，2H)，4.90(d，J＝15.6Hz，1H)，4.22(d，J＝6.3Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.76-3.68(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.33-3.27(m，4H)，3.07-3.02(m，2H)，2.41(s，3H).
实施例10
P1的合成
4-(((6S，9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-2-烯丙基-八氢-4，7-二氧-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸氢钠
将40g干燥的P2在搅拌下溶于2000ml蒸馏水。将所得溶液冷却至0～5℃，接着通过缓慢加入0.1N NaOH水溶液将所述溶液pH调节至4.6～4.8(130～110mV)，然后冷冻干燥从而得到40g白色固体状的P1(收率95％)。
1H NMR(300MHz，D2O)7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.07-6.93(m，10H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，5.39-5.32(m，2H)，5.09(t，J＝5.4Hz，1H)，4.95(d，J＝15.6Hz，1H)，4.70-4.53(m，2H)，4.14(d，J＝15.6Hz，1H)，3.97(d，J＝15.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.56-3.49(m，1H)，3.30-2.81(m，6H)，2.84-2.81(m，1H)，2.18(s，3H).
代表性化合物的另一个制备实例如下所示。
<反应图解2>
Figure BDA0000119959720000312
反应方案2中所示的方法在实施例11至21中详细说明。
实施例11
S3(侧链)的合成
S3是以与实施例1中相同的方式而获得。
实施例12
Q10的合成
3-碘-1H-吲哚-7-甲醛
将24g I2的125ml DMF(二甲基甲酰胺)溶液加入至起始原料(吲哚-7-甲醛)中，并在搅拌下与5.3g KOH反应。反应进程用TLC进行监测。当反应完成时，加入354ml EA(乙酸乙酯)和354ml蒸馏水从而产生层分离。将因而形成的有机层用10％Na2S2O3水溶液洗涤，经Na2SO4(硫酸钠)干燥、过滤并在40℃下浓缩从而得到浓缩残余物Q10。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.3(bs，1H)，10.2(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.37(t，1H，J＝7.2Hz)；m/z 272.14[M+1]+
实施例13
Q9的合成
将17g Q10在搅拌下溶于100ml DMF(二甲基甲酰胺)。将所得溶液冷却至10℃并与18g K2CO3(碳酸钾)混合。向其中滴加6ml MeI(碘甲烷)，然后将所述溶液升温至室温并搅拌4～5小时。当认为起始原料消失时，将K2CO3滤出，接着在己烷中结晶从而得到Q9。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.2(s，1H)，7.76(td，1H，J＝7.8，1.2Hz)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12(s，1H)，4.14(s，3H)
实施例14
Q8的合成
向18g Q9的600ml MeOH(甲醇)溶液中添加0.4ml AcOH(乙酸)。在室温下，将14ml的氨基乙醛缩二乙醇加入所得溶液中，接着搅拌3～4小时。将所述溶液冷却至10℃，之后缓慢加入3.3g的还原剂NaCNBH3(氰基硼氢化钠)。此时，因为产生氢气和热量，所以必须小心。降所得反应混合物在室温下搅拌1小时后，监测反应进程。当反应完成时，使用354ml EA(乙酸乙酯)和354ml蒸馏水进行分层。将因而形成的有机层用141g Na2SO4(硫酸钠)脱水并在己烷中结晶从而得到Q8。
实施例15
Q7的合成
将27g Fmoc-Tyr(OtBu)在搅拌下溶于200ml MC(二氯甲烷)。在室温下向该溶液中添加23g HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲)((O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N，N，N`，N`-tetramethyluroniumhexafluorophosphate))和20ml DIPEA(二异丙基乙胺)。将所得溶液搅拌1～2小时，与15.8g Q9混合并继续搅拌2～3小时。反应完成后，加入蒸馏水致使层分离。将因而形成的有机层用898ml 5％柠檬酸水溶液和898ml 5％NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4(硫酸钠)脱水，并浓缩从而得到浓缩残余物Q7。
实施例16
Q6的合成
向34g Q7的400ml MC(二氯甲烷)溶液中添加20ml哌啶。反应完成后，将所得溶液浓缩，接着用400ml MC(二氯甲烷)和800ml蒸馏水进行层分离。将因而形成的有机层用850ml的5％柠檬酸水溶液和850ml的5％NaHCO3水溶液洗涤，然后浓缩从而得到Q6。
实施例17
Q5的合成
在室温下向13g S3的400ml MC(二氯甲烷)溶液中滴加19g HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲)和16ml DIPEA(二异丙基乙胺)。将所述溶液搅拌2～3小时后，向其中滴加28g Q6的200ml MC(二氯甲烷)溶液。将所得溶液在室温下搅拌1～2小时。当反应完成时，使用200ml MC(二氯甲烷)和200ml蒸馏水产生层分离。将因而形成的有机层用200ml的5％柠檬酸水溶液和200ml的5％NaHCO3水溶液洗涤，并用340g Na2SO4(硫酸钠)脱水并随后浓缩从而得到浓缩残余物Q5。
实施例18
Q4的合成
将289mg的p-TsOH.H2O加入至4g Q5的100ml甲苯溶液中，并随后将其加热至80℃。将所得溶液在相同温度下搅拌30min，冷却至室温并浓缩。用EA(乙酸乙酯)和蒸馏水产生层分离。将所得有机层用200ml的5％柠檬酸水溶液和200ml的5％NaHCO3水溶液洗涤并用340gNa2SO4(硫酸钠)脱水，并随后浓缩从而得到浓缩残余物Q4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43～7.27(m，3H)，7.23～7.21(m，2H)，7.12(t，1H，J＝7.2Hz)，7.08(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.59(t，1H，J＝6.0Hz)，5.62(dd，1H，J＝10.2，4.8Hz)，5.53～5.39(m，3H)，5.37(t，1H，J＝6.0Hz)，5.02(d，1H，J＝10.2Hz)，4.93(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(d，1H，J＝17.1Hz)，4.44(dd，1H，J＝15.0，6.3Hz)，4.32(dd，1H，J＝15.0，6.0Hz)，3.97(s，3H)，3.49～3.19(m，8H)，1.33(s，9H)；
实施例19
Q3的合成
向溶于8ml 1，4-二氧杂环己烷和4ml水的混合物中的100mg Q4的溶液中添加33mg 4-乙酰基苯硼酸、41mg Na2CO3(碳酸钠)和15mgPd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)，接着使温度提升至90℃。在相同温度下搅拌2小时后，将所得溶液冷却至室温并浓缩。使用EA(乙酸乙酯)和蒸馏水产生层分离。将因而形成的有机层用Na2SO4(硫酸钠)干燥以用于浓缩。将所得浓缩物溶于MC(二氯甲烷)，然后向其中滴加1ml TFA(三氟乙酸)，接着在室温下搅拌。反应完成后，将所得反应混合物用10ml的5％NaHCO3水溶液洗涤，并用Na2SO4(硫酸钠)脱水从而得到浓缩残余物Q3。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40～7.20(m，4H)，7.16(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.69(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(m，1H)，5.58～5.44(m，3H)，5.37(t，1H，J＝5.7Hz)，5.03(d，1H，J＝10.8Hz)，4.97(d，1H，J＝14.7Hz)，4.81(d，1H，J＝17.1Hz)，4.47(dd，1H，J＝15.3，6.3Hz)，4.33(dd，1H，J＝15.3，6.3Hz)，4.33(s，3H)，3.47～3.24(m，8H)，2.64(s，3H)；m/z 711.56[M+1]+
实施例20
Q2的合成
将50g Q3的217ml THF(四氢呋喃)溶液冷却至0～5℃，并与25mlPOCl3混合。在相同温度下，将28ml TEA(三乙胺)滴加至所述溶液中，随后搅拌1小时。缓慢加入87ml的蒸馏水。加入348ml的饱和NaHCO3水溶液并将所得溶液搅拌30min。加入217ml of EA(乙酸乙酯)以产生层分离。向所得水层中添加217ml MC(二氯甲烷)，接着通过用14ml浓HCl调节所述溶液pH至1～3。将因而形成的有机层用Na2SO4(硫酸钠)脱水并真空浓缩。将所得浓缩物在130ml THF(四氢呋喃)和435ml正己烷中结晶，并将所得固体过滤并真空干燥。
实施例21
Q1的合成
将44g干燥的Q2在搅拌下溶于200ml蒸馏水中。在其冷却至0～5℃后，缓慢加入0.1N NaOH从而将所述溶液的pH调节至4.6～4.8(130～110mV)，接着冷冻干燥从而得到Q1。
以下给出对所制备化合物的效果的详细说明。
实施例22
将所述化合物以前药的形式制备从而提高其溶解性。磷酸盐可作为可能的前药取代基而引入，其可以磷酸二氢钠或磷酸氢二钠的形式存在。
该前药是通过向根据实施例9合成的P2中添加氢氧化钠而制备。所述前药的单钠盐和二钠盐形式均显示出最高达400mg/ml的溶解度。两种形式均具有作为用于I.V.注射的组合物的有利性质，其中单钠盐形式的pH为4.45，二钠盐形式的pH为7.62。
图1图解性地显示出，当向本发明化合物中滴加0.5N NaOH时pH和电势的变化。在该图中，横轴代表氢氧化钠的加入量。在该图中，第一和第二拐点分别对应于单钠盐和二钠盐形式的产生时间。
实施例23
在急性髓细胞样白血病(AML)的动物模型中的抗癌活性
测试材料是以前药的形式制备，从而增加目的化合物的溶解性。可为单钠盐或二钠盐形式的磷酸盐官能团是作为前药取代基而引入。
化合物A1    化合物A2
Figure BDA0000119959720000361
化合物A3    化合物A
Figure BDA0000119959720000362
化合物B1    化合物B2
Figure BDA0000119959720000363
化合物B3    化合物B
Figure BDA0000119959720000371
化合物C1    化合物C2
Figure BDA0000119959720000372
化合物C3    化合物C
Figure BDA0000119959720000373
参照材料：Ara-C(用于治疗急性髓细胞样白血病的市售药物)
购买人AML细胞系MV4-11(ATCC，U.S.A.)，并在补充有10％胎牛血清(GIBCO，cat#25030-081)的伊思考夫改良杜尔贝可培养基(Iscove′sModified Dulbecco′s Medium)(GIBCO，cat#21056)中在5％CO2和37℃下培养。使5-6周大的雌性Balb/C裸小鼠(OrientBio，Sungnam-city，Korea)适应育种室。使用灭菌注射器，将1∶1的MV4-11细胞：基质胶(v/v)混合物以5×106/小鼠的量植入至每只小鼠的腋下。当在植入2周后形成肿瘤时，将所述小鼠以这样的方式分为五(5)组，即使得可获得各组间关于肿瘤大小和体重的最小偏差。将所述测试材料溶于生理盐水中，并以10ml/kg的剂量静脉注射，每天一次且每周五次，持续两周(测试材料的给予天数，D1～D5，D8～D12)。对于对照，仅使用生理盐水。按照以下方程式计算测量肿瘤大小：长轴x短轴x短轴/2。使用数字测径器(Mitsutoyo，Japan)测量肿瘤的长轴和短轴的长度。所述测试材料的抗癌活性是根据以下方程式计算出。
肿瘤生长抑制率A(％)＝100X[1-(b-a)/(Ref b-Ref a)]
其中
a＝第1天给药组的平均肿瘤大小
b＝第12天给药组的平均肿瘤大小
Ref a＝第1天对照组的平均肿瘤大小
Ref b＝第12天对照组的平均肿瘤大小
当给药组第12天的平均肿瘤大小小于给予所述测试材料之前的平均肿瘤大小时，其表示为消退(＞100％)。所述测试材料的肿瘤生长的肿瘤生长抑制率在下表2中总结。
表2
肿瘤生长的抑制率
  测试材料   剂量(mg/kg)   肿瘤生长抑制率
  Ara-C   50   77％
  Ara-C   25   66％
  化合物A1   25   消退(＞100％)
  化合物A2   25   消退(＞100％)
  化合物A3   25   消退(＞100％)
  化合物A   25   61％
  化合物B1   25   消退(＞100％)
  化合物B2   25   消退(＞100％)
  化合物B3   25   80％
  化合物B   25   49％
  化合物C1   25   消退(＞100％)
  化合物C2   25   消退(＞100％)
  化合物C3   25   70％
  化合物C   25   25％
测试结果显示出所有测试化合物均对肿瘤生长具有抑制活性。在本发明化合物A1-A3、B1-B3和C1-C3中，测得肿瘤抑制率范围为70％至消退(＞100％)。与之对照，发现Ara-C——广泛使用的用于AML的药物——具有的肿瘤抑制率为66％。综上，本发明的化合物对肿瘤生长具有高度抑制作用。
实施例24
体外心脏毒性测定：对hERG抑制活性的测定
使用Lipofectamine 2000(Invitrogen，USA)将HEK293用hERG(人Ether-à-go-go相关基因)cDNA转染48小时。将转染的HEK293细胞在补充有10％FBS、丙酮酸钠(10ml)、青霉素/链霉素(10ml)和Zeocin(100μg/ml，Invitrogen)的改良杜尔贝可培养基(MEM，Gibco，1L)中在5％CO2和37℃下培养。通过胰蛋白酶消化将HEK293细胞自培养容器中脱附后，将HEK293细胞置于腔室中用于进行膜片钳记录。使用全细胞膜片钳方法记录使用以下细胞内/细胞外溶液的HEK293细胞中的hERG K+电流。之后，观察到施用于细胞外的化合物对K+电流的影响。
·细胞内溶液：K-天冬氨酸盐100mM、KCl 25mM、NaCl 5mM、MgCl2 1mM、Mg-ATP 4mM、1，2-二(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(BAPTA)10mM、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)10mM、标准化的镁(NMG)用于将pH调至7.2；
·细胞外溶液：NaCl 145mM、KCl 5mM、葡萄糖10mM、MgCl2 1mM、CaCl2 2mM、HEPES 10mM、HCl用于将pH调至7.4。
在全细胞膜片钳模式中，将膜电位自-80mV去极化至+20mV持续1,000ms，然后将其复极化至-40mV持续1,000ms，在此期间记录向外的hERG K+电流的尾电流。就这一点而言，电流50％抑制所要求的化合物浓度表示为IC50。
表3
心脏毒性试验
  测试化合物  心脏毒性(μM)
  (hERG抑制活性测定，IC50)
  化合物A1   80
  化合物A   14
  化合物B1   18
  化合物B2   25
  化合物B3   20
  化合物B   1.6
在许多药物中，心脏毒性的风险已经提高。其中一些药物由于其心脏毒性导致猝死而退出市场。药物的心脏毒性与心电图中QT间期的延长有关。具体地，已知多数延长QT间期的药物会抑制IKr通道(BernardFermini and Anthony A.Fossa，Nature Reviews Drug Discovery，2003，2，439-447)。在IKr通道中，hERG通道显示出对心脏毒性的最重要作用。在该实施例中，使用表达人hERG通道的哺乳动物细胞评估心脏毒性的风险，其在国际上被认为是一个体系(ICH guideline，S7B，Step4，12，May，2005)。虽然药物的药学活性应该被纳入考虑，但当其IC50为10μM或更高时，药物被评价为具有低的心脏毒性风险。在该测定中，发现多数测试化合物超过该标准。由于具有更高的IC50，化合物A1被评价为比化合物A更安全，并且化合物B1、B2和B3比化合物B更安全。

Claims (12)

1.一种化学式I的化合物：
化学式I
其中：
Ra为甲基、乙基或正丙基；
Rb为–C(=O)Re，其中Re为C1-C6烷基基团；和
Rp为-H、-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+、
Figure FDA0000442421320000012
2.权利要求1的化合物，其中：
Rp为-H。
3.权利要求1的化合物，其中：
Rp为-PO3H2、-HPO3 -Na+或-PO3 2-Na2 +。
4.权利要求1的化合物，其中所述化学式I所代表的化合物为
8-(3-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基)-2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-(3-环丙烷羰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-[1-甲基-3-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-7-基甲基]-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-(3-丁酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-(3-环丙烷羰基-1-乙基-1H-吲哚-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-(1-烯丙基-3-环丙烷羰基-1H-吲哚-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1-甲基-3-戊酰基-1H-吲哚-7-基甲基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1-甲基-3-丙酰基-1H-吲哚-7-基甲基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
8-(3-乙酰基-1-丙基-1H-吲哚-7-基甲基)-2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-1-丙基-1H-吲哚-7-基甲基]-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，
2-烯丙基-8-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-1-己基-1H-吲哚-7-基甲基]-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺，或
2-烯丙基-8-(1-丁基-3-环丙烷羰基-1H-吲哚-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺。
5.一种包含权利要求1至4中任一项的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
6.权利要求5的药物组合物用于制备一种治疗急性髓细胞样白血病的药剂的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述药物组合物被注射给患有急性髓细胞样白血病的患者。
8.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括以下连续步骤：
通过傅里德尔-克拉夫茨酰基化反应将酰基基团引入吲哚-7-甲醛从而得到3-酰基-吲哚-7-甲醛；
将烷基基团和氨基乙缩醛基团引入3-酰基-吲哚-7-甲醛从而得到1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物；
用Cbz-酪氨酸-OtBu和2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸对具有立体选择性的1-烷基-3-酰基-吲哚衍生物进行酰胺化从而得到反应中间体；
将所述反应中间体在甲酸存在的情况下环化从而得到环状中间体；和
将所述环状中间体磷酸化从而得到化学式(I)的化合物。
9.权利要求8的方法，其中2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸是通过以下连续步骤合成：
将TEA(三乙胺)加入肼基乙酸乙酯溶液从而得到反应溶液；
将烯丙基溴加入至所述反应溶液；和
加入苄基异氰酸酯。
10.权利要求9的方法，其中烯丙基溴和苄基异氰酸酯是以滴加的方式加入。
11.一种制备化学式(I)化合物的方法，包括：
将吲哚-7-甲醛转化为
Figure FDA0000442421320000031
其中Rb为-C(=O)Re，其中Re为C1-C6烷基基团；
将
Figure FDA0000442421320000032
转化为
Figure FDA0000442421320000033
其中Ra为甲基、乙基或正丙基；
在Cbz-酪氨酸-OtBu和2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸存在的情况下将具有立体选择性的
Figure FDA0000442421320000034
酰胺化从而得到
Figure FDA0000442421320000041
在甲酸存在的情况下环化从而得到和
将
Figure FDA0000442421320000043
转化为化学式(I)化合物
Figure FDA0000442421320000044
其中Rp为-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+。
12.权利要求11的方法，其中Ra为甲基，Rb为-C(=O)Re，Re为甲基或环丙基。
CN201080026459.9A 2009-04-15 2010-04-14 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途 Active CN102459271B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090032937 2009-04-15
KR10-2009-0032937 2009-04-15
PCT/KR2010/002306 WO2010120112A2 (en) 2009-04-15 2010-04-14 Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102459271A CN102459271A (zh) 2012-05-16
CN102459271B true CN102459271B (zh) 2014-07-02

Family

ID=42981437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080026459.9A Active CN102459271B (zh) 2009-04-15 2010-04-14 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100267672A1 (zh)
EP (1) EP2419430A4 (zh)
JP (1) JP5657642B2 (zh)
KR (1) KR101692921B1 (zh)
CN (1) CN102459271B (zh)
AU (1) AU2010237633B2 (zh)
BR (1) BRPI1014574A2 (zh)
CA (1) CA2758904C (zh)
IL (1) IL215732A (zh)
MX (1) MX340424B (zh)
RU (1) RU2515983C2 (zh)
SG (1) SG175045A1 (zh)
WO (1) WO2010120112A2 (zh)
ZA (1) ZA201107357B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2533048A4 (en) 2010-02-03 2013-08-21 Prism Biolab Co Ltd CONNECTION TO THE BINDING OF NATURALLY OBTAINING DENATURED PROTEINS AND METHOD FOR SCREENING AFTER THIS CONNECTION
EP2628741B1 (en) * 2010-10-14 2015-10-07 JW Pharmaceutical Corporation Novel compound of a reverse-turn mimetic and a production method and use therefor
CN103517904A (zh) * 2011-02-25 2014-01-15 株式会社棱镜制药 α-螺旋模拟物和与其相关的方法
ES2577863T3 (es) 2011-08-09 2016-07-19 Jw Pharmaceutical Corporation Composición para la prevención y el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, que contiene derivados de pirazino-triazina
US9353119B2 (en) 2011-08-09 2016-05-31 Jw Pharmaceutical Corporation Composition for preventing and treating non-small cell lung cancer, containing pyrazino-triazine derivatives
KR20140053952A (ko) * 2011-08-26 2014-05-08 제이더블유중외제약 주식회사 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 조성물
CN105829331A (zh) * 2013-09-11 2016-08-03 株式会社棱镜制药 生产吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪化合物的方法
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
TWI742513B (zh) 2013-11-18 2021-10-11 美商弗瑪治療公司 作為bet溴域抑制劑之四氫喹啉組成物
US9174998B2 (en) * 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
JP6126319B1 (ja) 2015-06-23 2017-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，７−ジオキソ−８−（｛６−［３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド化合物の結晶
US11292791B2 (en) 2017-09-15 2022-04-05 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
US10870648B2 (en) 2018-06-29 2020-12-22 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting CREB binding protein (CBP)
KR20210153908A (ko) * 2020-06-11 2021-12-20 제이더블유중외제약 주식회사 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물
KR20220000460A (ko) 2020-06-26 2022-01-04 제이더블유중외제약 주식회사 폐섬유화증 치료용 조성물
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997015577A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
WO2001016135A2 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
WO2003031448A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
WO2005116032A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
WO2007139346A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Choongwae Pharma Corporation Composition for induction or inhibition of stem cell differentiation
CN101896485A (zh) * 2007-10-15 2010-11-24 (株)中外制药 新型回折模拟物化合物及其用途(3)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US559184A (en) * 1896-04-28 Eli marshall
US5475085A (en) * 1991-02-07 1995-12-12 Molecumetics, Ltd. Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same
JPH06505486A (ja) * 1991-02-07 1994-06-23 モレキュメティクス，リミティド βターンおよびβバルジのコンフォメーション的に制限された模倣物およびそれらを含有するペプチド
JPH07509723A (ja) 1992-08-06 1995-10-26 モレキュメティクス，リミティド 反転型ターンの立体配座的に拘束されたミメティックスと前者を含有するペプチド
US5446128A (en) * 1993-06-18 1995-08-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
US5693325A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Molecumetics, Ltd. Peptide vaccines and methods relating thereto
US6020331A (en) * 1995-03-24 2000-02-01 Molecumetics, Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors
US6245764B1 (en) * 1995-03-24 2001-06-12 Molecumetics Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins
US6184223B1 (en) * 1995-10-27 2001-02-06 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
US6013458A (en) * 1995-10-27 2000-01-11 Molecumetics, Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
US5840833A (en) * 1995-10-27 1998-11-24 Molecumetics, Ltd Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
US6117896A (en) * 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6451972B1 (en) * 1998-11-16 2002-09-17 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors
US7192494B2 (en) * 1999-03-05 2007-03-20 Applied Materials, Inc. Method and apparatus for annealing copper films
US6872825B2 (en) * 1999-12-21 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Peptide β-turn mimetic compounds and processes for making them
DE10005631A1 (de) * 2000-02-09 2001-08-23 Max Planck Gesellschaft Arginin-Mimetika als Faktor X¶a¶-Inhibitoren
US7232822B2 (en) * 2001-10-12 2007-06-19 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US20040072831A1 (en) * 2001-10-12 2004-04-15 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) * 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
US7566711B2 (en) * 2001-10-12 2009-07-28 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US6762185B1 (en) * 2002-03-01 2004-07-13 Choongwae Pharma Corporation Compounds useful for treatment of cancer, compositions containing the same, and methods of their use
CA2537099A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Choongwae Pharma Corporation Modulation of .beta.-catenin/tcf activated transcription
US7563825B1 (en) * 2005-03-18 2009-07-21 Choongwae Pharma Corporation Modulation of beta-catenin coactivator interactions to effect stem cell growth or differentiation
KR101486490B1 (ko) * 2005-11-08 2015-01-27 제이더블유중외제약 주식회사 α-헬릭스 유사체 및 암 줄기세포의 치료에 관한 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997015577A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
WO2001016135A2 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
WO2003031448A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
WO2005116032A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
WO2007139346A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Choongwae Pharma Corporation Composition for induction or inhibition of stem cell differentiation
CN101896485A (zh) * 2007-10-15 2010-11-24 (株)中外制药 新型回折模拟物化合物及其用途(3)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2515983C2 (ru) 2014-05-20
IL215732A0 (en) 2012-01-31
CA2758904C (en) 2017-04-04
AU2010237633A1 (en) 2011-10-27
KR101692921B1 (ko) 2017-01-05
WO2010120112A2 (en) 2010-10-21
SG175045A1 (en) 2011-11-28
BRPI1014574A2 (pt) 2015-08-25
CN102459271A (zh) 2012-05-16
KR20120028877A (ko) 2012-03-23
MX2011010765A (es) 2012-02-08
RU2011146146A (ru) 2013-05-20
EP2419430A2 (en) 2012-02-22
ZA201107357B (en) 2012-07-25
CA2758904A1 (en) 2010-10-21
MX340424B (es) 2016-07-08
EP2419430A4 (en) 2012-10-31
AU2010237633B2 (en) 2015-09-17
IL215732A (en) 2014-08-31
US20100267672A1 (en) 2010-10-21
JP5657642B2 (ja) 2015-01-21
WO2010120112A3 (en) 2011-03-31
JP2012524061A (ja) 2012-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102459271B (zh) 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途
CA2760946C (en) Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
CN1850779B (zh) β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途
CN104513229A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN104119385B (zh) 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用
CN102295635B (zh) 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
UA125655C2 (uk) Терапевтичні дендримери
WO2007002109A2 (en) Multidentate pyrone-derived chelators for medicinal imaging and chelation
CN107428765A (zh) 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途
CN107382966B (zh) 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途
ES2654403T3 (es) Derivados de imidazopirazinona
CN101812059A (zh) 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
CN101454309B (zh) 焦谷氨酸衍生物的合成和用途
CN112125902A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
EP1406669A2 (en) Conjugates of an antioxidants with metal chelating ligands
US7582280B2 (en) Conjugates of antioxidants with metal chelating ligands for use in diagnostic and therapeutic applications
JP2005500253A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物
JP7398156B2 (ja) Ｓｔａｔ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物のクラスおよびその応用
CN102702297B (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法
WO2006051142A1 (es) Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. aplicación de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnóstico clínico
CN106146612B (zh) 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途
CN112390854B (zh) 茶氨酸与rgds共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
US4845284A (en) Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy
CN108929314A (zh) 3r-吲哚甲基-6s-酸性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN114671861A (zh) 一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant