JP2005500253A - トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、有用なトロンビン受容体もしくはＰＡＲ−１アンタゴニストである新規アミノメチルピロロキナゾリン化合物およびそれらの製薬学的組成物、それらの製造方法、ならびにトロンビンもしくはＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法に向けられる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物、それらの合成およびトロンビン受容体媒介性の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なアミノメチルピロロキナゾリン化合物およびそれらの製薬学的組成物、それらの製造方法ならびにトロンビン受容体媒介性の障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは止血および血栓症における重要なセリンプロテアーゼである。トロンビンの重要な作用の１つは、受容体活性化を介する細胞調節である。Ｃｏｕｇｈｌｉｎにより１９９１年（非特許文献１）によりクローン化された機能的ヒトトロンビン受容体（ＰＡＲ−１）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの１メンバーであることが見出された。受容体活性化は、推定上、Ｎ末端認識、および短縮されたＮ末端を示すＡｒｇ−４１／Ｓｅｒ−４２ペプチド結合でのタンパク質分解性切断により起こる。受容体上で部位を認識する繋ぎ止められた（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）リガンドとして作用するＳＦＬＬＲＮ（Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ）Ｎ末端を有するこの新たな受容体配列は、血小板凝集に至る活性化およびシグナル伝達を誘発することができる。１９９１年以来、トロンビン受容体に対する広範囲の相同性を伴う３種の他のプロテアーゼ活性化型受容体、「ＰＡＲ−２」（非特許文献２）、「ＰＡＲ−３」（非特許文献３）および「ＰＡＲ−４」（非特許文献４）がクローン化された。血小板トロンビン受容体のトロンビンＰＡＲ−１特異的抗体に誘導される封鎖は、動脈血栓症に対するインビボでの有効性を示した（非特許文献５）。これゆえに、トロンビンＰＡＲ−１のアンタゴニストはこれらのプロテアーゼ活性化型受容体を封鎖するのに有用であり、そして、そのようなものとして、心筋梗塞、卒中、再狭窄、狭心症、アテローム硬化症および虚血状態のような血小板媒介性の血栓性障害を治療するのに使用されるかもしれない。
【０００３】
トロンビンＰＡＲ−１は他の細胞型、すなわち内皮、神経芽細胞、腎、骨肉腫、平滑筋、筋細胞、腫瘍および神経／膠でもまた同定されている。内皮細胞のトロンビン活性化はＰ−セレクチンをアップレギュレートして、多核白血球接着（血管壁の炎症応答）を誘導する（非特許文献６）。線維芽細胞においては、ＰＡＲ−１活性化は増殖および有糸分裂誘発シグナルの伝達を誘導する（非特許文献７）。トロンビンは骨芽細胞のその活性化により骨芽細胞増殖に関与している（非特許文献８）。トロンビンはニューロンの調節および退縮に関与している（非特許文献９）。従って、この情況において、トロンビン受容体アンタゴニスト化合物、とりわけＰＡＲ−１アンタゴニストは、炎症、骨粗鬆症、癌、神経変性性障害、高血圧、心不全、不整脈もしくは腎炎に対してもまた有用であるかもしれない。
【０００４】
トロンビン受容体の分子内リガンドの小分子阻害剤としてのピロロキナゾリン化合物の構造活性相関が報告され（非特許文献１０）、一般式：
【０００５】
【化１】

【０００６】
［式中、Ｒは４−（ｉ−Ｐｒ）ベンジル、４−（ｔ−Ｂｕ）ベンジル、６−（Ｍｅ）ナフタレン−２−イルメチル、４−（ＯＥｔ）ベンジル、４−（Ｅｔ）ベンジル、４−（ＳＭｅ）ベンジル、４−（エテニル）ベンジルから選択され；ＮＲ¹Ｒ²はメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エタノールアミノ、Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、１−ピペリジニル、２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンもしくは１−ピペラジニルから選択され；そしてＮＲ³Ｒ⁴はアミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノから選択される］
のピロロキナゾリン化合物を開示する。
【０００７】
特許文献１は、一般式：
【０００８】
【化２】

【０００９】
［式中
（ａ）Ｘは水素であり、かつ、Ｙは−ＣＨ₂Ｒもしくは−Ｒ¹であり、式中Ｒは水素；メチル；エチル；ｎ−プロピル；ｉ−プロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｎ−ペンチル；ｎ−ヘキシル；２−メチル−１−プロペニル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２−フェニルエチル；２−フェニルビニル；フェニル；塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、メチルチオ、エチルチオ、カルブエトキシ、カルボキシル、ナトリウムカルボキシもしくはカリウムカルボキシにより２、３もしくは４位で一置換されたフェニル；アミノもしくはニトロにより３位で一置換されたフェニル；メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素により２，３、２，４、２，５、２，６、３，４もしくは３，５位で二置換されたフェニル；メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシにより２，４，６もしくは３，４，５位で三置換されたフェニル；２，３，５，６−テトラメチルフェニル；３，４−（メチレンジオキシ）フェニル；１−ナフタレニル；２−ナフタレニル、２−メチル−１−ナフタレンチル；１−ブロモ−２−ナフタレンチル；２−ピリンジニル；３−ピリンジニル；４−ピリンジニル；２−キノリニル；８−キノリニル；２−チエニル；３−チエニル；４−チアゾリル；３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル；テトラヒドロ−２−フラニル；もしくはベンゾ［ｂ］チエン−３−イルであり；また、Ｒ¹は、水素；アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルもしくはカルブエトキシにより２もしくは４位で一置換されたフェニル；２，４−ジニトロフェニル；２，４−ジアミノフェニル；２−シアノ−４−ニトロフェニル；２−シアノ−４−アミノフェニル；３−メチル−４−ニトロフェニル；３−メチル−４−アミノフェニル；２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル；２−トリフルオロメチル−４−アミノフェニル；２−チアゾリル；２−ピリンジニル；５−ニトロ−２−ピリンジニル；２−ピリミジニル；２−ピラジニル；２−キノリニル；４−キノリニル；４−メチル−２−キノリニル；７−クロロ−４−キノリニル；７−フルオロメチル−４−キノリニル；２−メチル−４−キノリニル；３−メチル−２−キノキサリニル；２−フェニル−４−キノリニル；もしくはベンゾチアゾリル；５−アミノ−２−ピリンジニルであり；ならびに（ｂ）Ｘはメチル、フェニルもしくは塩素であり、そしてＹが水素、メチル、ベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジルもしくは２，５−ジメチルベンジルであるが；但し、Ｘがフェニルである場合、Ｙは水素もしくはメチルのみであってよく、また、Ｘが塩素である場合、Ｙはベンジルのみであってよい］
の、抗菌活性を有する７−（置換）および７，８−二置換ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを開示する。
【００１０】
本発明のアミノメチルピロロキナゾリン化合物は、トロンビン受容体アンタゴニストとしてこれまで開示されていない。従って、トロンビン受容体アンタゴニスト、とりわけＰＡＲ−１アンタゴニストとして有用なアミノメチルピロロキナゾリン化合物を提供することが、本発明の一目的である。本アミノメチルピロロキナゾリン化合物の製造方法を提供することが、本発明の別の目的である。限定されるものでないが、炎症、骨粗鬆症、高血圧、狭心症、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、不整脈、心筋梗塞、心不全、卒中、虚血状態、腎炎、癌および神経変性性疾患を挙げることができるトロンビン受容体媒介性の障害、とりわけＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【特許文献１】
Ｌｅｄｉｇへの米国特許第４，１１８，５６１号明細書
【非特許文献１】
Ｔ．−Ｋ．Ｖｕ，Ｃｅｌｌ １９９１，６４，１０５７
【非特許文献２】
Ｓ．Ｎｙｓｔｅｄｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９４，９１，９２０８
【非特許文献３】
Ｈ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８６，５０２
【非特許文献４】
Ｗ．−Ｆ．Ｘｕ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９８，９５，６６４２
【非特許文献５】
Ｊ．Ｊ．Ｃｏｏｋ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９５，９１，２９６１
【非特許文献６】
Ｙ．Ｓｕｇａｍａ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，１１９，９３５
【非特許文献７】
Ｄ．Ｔ．Ｈｕｎｇ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２，１１６，８２７
【非特許文献８】
Ｄ．Ｎ．Ｔａｔａｋｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，１７４，１８１
【非特許文献９】
Ｋ．Ｊａｌｉｎｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，１１８，４１１
【非特許文献１０】
Ｄ．Ａ．Ｂｕｒｎｅｔｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，２０７３−２０７７
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】

【００１３】
［式中：
Ｒ₁は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびＣ₂−Ｃ₈アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してよく；
ｎは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
Ｘは水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択され；
Ｒ₄およびＲ₅はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−ＮＨ₂、−Ａ₁−ＮＨＲ₆、−Ａ₁−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨ₂、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＲ₆Ｒ₇よりなる群から選択され；
Ｒ₆およびＲ₇はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
Ａ₁およびＡ₂は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］
の構造上新規のアミノメチルピロロキナゾリン化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
に向けられる。
【００１４】
本発明の一態様において、本アミノメチルピロロキナゾリン化合物は有用なトロンビン受容体アンタゴニスト；とりわけ、有用なＰＡＲ−１アンタゴニストである。
【００１５】
本発明はまた、本アミノメチルピロロキナゾリン化合物の製造方法も例示する。製薬学的に許容できる担体および上述された化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物が、本発明を具体的に説明する。上述された化合物のいずれか、および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物が、本発明の別の具体的説明である。上述された化合物のいずれか、および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の作成方法もまた本発明を具体的に説明する。本発明は、トロンビンもしくはＰＡＲ−１媒介性の障害を治療するための医薬の製造のための上述された化合物のいずれかの使用を包含することを意図している。
【００１６】
本発明のさらなる一態様は、トロンビン媒介性の障害（好ましくは、それの必要な被験体における血小板媒介性の血栓性もしくは血管閉塞性障害）の治療方法；とりわけ、限定されるものでないが、炎症、骨粗鬆症、高血圧、不安定性狭心症、アテローム硬化症、動脈および／もしくは静脈血栓症、再狭窄、不整脈、急性心筋梗塞、心不全、卒中、虚血状態、血栓溶解療法および／もしくは血管形成術後の再閉塞、腎炎、癌または神経変性性障害を挙げることができるＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
われわれは、アミノメチル基がピロロキナゾリン足場構造のピロロ位置に配置されたために当該技術分野で既知のものと異なる、構造上新規の分類の式（Ｉ）のアミノメチルピロロキナゾリン化合物を発見した。さらに、われわれは、本アミノメチルピロロキナゾリン化合物がトロンビン受容体アンタゴニストであること；および、とりわけ、本化合物がＰＡＲ−１アンタゴニストであることを発見した。
【００１８】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ₁が、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される化合物を包含する。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ₁は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールから選択される。
【００２０】
最も好ましくは、Ｒ₁は、ハロゲンから独立に選択される２個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
【００２１】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ₂およびＲ₃がＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合される窒素と一緒になって飽和の５もしくは６員のヘテロシクリル環を形成してよい化合物を包含する。
【００２２】
より好ましくは、Ｒ₂およびＲ₃はメチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される飽和ヘテロシクリル環を形成してよい。
【００２３】
最も好ましくは、Ｒ₂およびＲ₃はメチルから選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジニルから選択される飽和ヘテロシクリル環を形成してよい。
【００２４】
本発明の態様は、好ましくはｎが１である化合物を包含する。
【００２５】
本発明の一態様は、好ましくは、Ｘが水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｘは水素、−ＯＲ₄および−ＮＨ₂よりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｘは−ＮＨ₂から選択される。
【００２６】
本発明の一態様は、好ましくは、Ｒ₄およびＲ₅がＣ₁−Ｃ₈アルキルから選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ₄はメチル、エチルおよびプロピルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ₄はメチルである。
【００２７】
本発明の一態様は、好ましくは、Ｙが、ハロゲン、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｙは、塩素、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｙは−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される。
【００２８】
本発明の一態様は、好ましくは、Ｒ₆およびＲ₇が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ₆およびＲ₇は、メチル、シクロプロピルおよびベンジルよりなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ₆はシクロプロピルおよびベンジルよりなる群から選択される。
【００２９】
本発明の一態様は、好ましくは、Ａ₁およびＡ₂が、２，４−ジアミノ酪酸およびフェニルアラニンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される化合物を包含する。
【００３０】
表１に列挙されるところの：
表１
番号 化合物名
１ Ｎ³−シクロプロピル−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；
２ α−［［１−アミノ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７Ｈ−［ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−，（α¹Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド；
３ ７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ³，Ｎ³−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；
４ ３−（シクロプロピルアミノ）−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン；
５ ３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−（１−ピロリジニルメチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−アミン；
６ ３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン；もしくは
７ １−アミノ−３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン
から選択される式（Ｉ）の化合物；
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
が本発明を例示している。
【００３１】
本発明の化合物の代表的なケミカル アブストラクツ サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）索引様の名称は、アドバンスト ケミストリー ディベロップメント インク（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、カナダ・オンタリオ州トロントにより提供される、ＡＣＤ／ＬＡＢＳ ＳＯＦＴＷＡＲＥ^TM Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅ Ｐｒｏバージョン４．５命名法ソフトウェアプログラムを使用して生じさせた。
【００３２】
表２に列挙されるとおり、本発明は、式（Ｉａ）：
【００３３】
【表１】

【００３４】
よりなる群から依存して選択される］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩
により例示される。
【００３５】
表３に列挙されるとおり、本発明は、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂およびＲ₃が：
【００３６】
【表２】

【００３７】
よりなる群から依存して選択される、式（Ｉａ）の好ましい化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００３８】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。製薬学的に許容できる塩は、一般に、塩基性窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化されている形態をとる。代表的な有機もしくは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を包含する。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、特別に開示される化合物もしくは特別に開示されなくてもよいがしかし被験体への投与後にインビボで指定される化合物に転化する化合物を用いる、記述される多様な障害の治療を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造の慣習的手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記述される。
【００４０】
本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在するかもしれない。該化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれない。本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離されるかもしれない。該化合物はラセミ化合物の形態で製造されるかもしれないか、または、個々の鏡像異性体は鏡像特異的合成もしくは分割のいずれかにより製造されるかもしれない。該化合物は、例えば、（−）−ジ−ｏ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割されるかもしれない。該化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去によっても分割されるかもしれない。あるいは、該化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されるかもしれない。全部のこうした異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００４１】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ／もしくは望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，プレナム プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ），１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン ワイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ），１９９１に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野で既知の方法を使用して除去してよい。
【００４２】
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在するかもしれず、そしてそうしたものとして本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００４３】
「アルキル」という用語は直鎖および分枝状鎖のアルキル基群を指し；同様に、アルケニルおよびアルキニル基は２ないし８個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状鎖を包含し；ここで、１もしくは２個の二重または三重結合が鎖中で隣接するメンバー間に形成される。「アルコキシ」という用語は、アルキルが上で定義されたとおりであるＯ−アルキル基を指す。シクロアルキルという用語は３ないし８個の炭素原子メンバーの環状アルキル環を指す。こうした環状アルキル環の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを包含する。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる、場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に不飽和の３ないし１０員の単環もしくはベンゾ縮合二環系を指す。ヘテロシクリル基はいずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してよく、それは安定な構造の創製をもたらし、そして従って例えばアルキルもしくはアルコキシ鎖にさらに結合されてよい。複素環基がさらに置換される場合、一方もしくは双方の環は、いずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されてよく、それは安定な構造の創製をもたらす。
【００４５】
アリールという用語は、６個の炭素メンバーの単一芳香環、もしくは１０個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【００４６】
ヘテロアリールという用語は、最低１メンバーがヘテロ原子である、５もしくは６員の芳香族単環またはベンゾ縮合二環系を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。５員環の場合、ヘテロアリール環は１メンバーの窒素、酸素もしくはイオウを含有し、そして、加えて２個までの付加的な窒素を含有してよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は１から３個までの窒素原子を含有してよい。６員環が３個の窒素を有する場合について、せいぜい２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、ピリジル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニルもしくはキノリニルを挙げることができる。
【００４７】
「アリールアルキル」という用語は、末端炭素でアリール基（例えばベンジル、フェネチル）で置換されたアルキル基を指す。「ハロゲン」という用語はヨウ素、臭素、塩素もしくはフッ素原子を指す。
【００４８】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語、またはそれらの接頭辞根（ｐｒｅｆｉｃ ｒｏｏｔ）のいずれかが置換基の名称中に出現する場合（例えばアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）は常に、それは「アルキル」および「アリール」について上で示されたそれらの制限を包含するとして解釈されるべきである。示される数の炭素原子（例えばＣ₁−Ｃ₆）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分、またはアルキルがその接頭辞根として出現するより大きな置換基のアルキルの部分中の炭素原子の数を独立に指す。
【００４９】
本開示全体で使用される標準的命名規則の下で、示される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合の点への隣接する官能性が記述される。従って、例えば、「フェニルＣ_1-6アルキルアミドＣ_1-6アルキル」置換基は、式：
【００５０】
【化４】

【００５１】
の基を指す。
【００５２】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義も、その分子中のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書で示される方法により容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者により選択することができることが理解される。
【００５３】
本発明の化合物はトロンビンもしくはＰＡＲ−１受容体アンタゴニストであり、そして、そのようなものとして、トロンビン受容体媒介性の障害、とりわけ、限定されるものでないが、炎症、骨粗鬆症、高血圧、不安定性狭心症、狭心症、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不整脈、心筋梗塞、心不全、卒中、虚血状態、血管閉塞性障害、腎炎、癌および神経変性性障害を挙げることができるＰＡＲ−１媒介性の障害の治療において有用である。これらの化合物は、血栓溶解療法（例えばｔ−ＰＡもしくはストレプトキナーゼ）とともに抗血栓薬としてもまた有用である。
【００５４】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物（好ましくは哺乳動物；最も好ましくはヒト）を指す。
【００５５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定される量の指定された成分を含んで成る生成物、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せに直接もしくは間接的に由来するいかなる生成物も包含することを意図している。従って、有効成分として本発明の化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに本化合物の製造方法もまた、本発明の一部である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物において、ＹについてＡ₁およびＡ₂置換基を含んで成るアミノ酸残基が、アミノ酸の標準的命名法に従って隣接する部分に結合される（別の方法で示されない限り、アミノ酸は「Ｌ」絶対配置を持つ）。従って、アミノ酸のアミノ末端（Ｎ末端）は左に描かれ、そしてアミノ酸のカルボキシ末端は右に描かれる。下の図において、カルボキシル末端は右に描かれ、そしてアミン基で蓋をされる（ｃａｐｐｅｄ）。
【００５８】
【化５】

【００５９】
実施例中でおよび本出願を通じて使用される場合に、以下のアミノ酸の略語は、下で列挙される意味を有する：
Ａｌａ アラニン
β−Ａｌａ β−アラニン
Ａｒｇ アルギニン
ｈＡｒｇ ホモアルギニン
Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン
Ｃｉｔ シトルリン
Ｃｙｓ システイン
Ｄｂｕ ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄｐｒ ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｙ グリシン
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｌｙｓ リシン
Ｍｅｔ メチオニン
Ｎａｌ ナフチルアラニン
Ｏｒｎ オルニチン
ｐＦＰｈｅ パラフルオロフェニルアラニン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
ｈＰｈｅ ホモフェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｐｙｒ−Ａｌａ ピリジルアラニン
Ｓｅｒ セリン
ｈＳｅｒ ホモセリン
Ｔｉｃ テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ
Ｔｙｒ チロシン
Ｖａｌ バリン
本発明の一例は、治療上有効な量の、上述された化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体における、動脈および／もしくは静脈血栓症、心筋梗塞、急性心筋梗塞、血栓溶解療法後および／もしくは血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定性狭心症、卒中、再狭窄、アテローム硬化症、虚血状態、高血圧、心不全、不整脈、腎炎、骨粗鬆症、癌、神経変性性障害、ならびに多様な血管閉塞性障害から選択されるトロンビン受容体媒介性の障害（好ましくは、ＰＡＲ−１媒介性の障害）の治療方法である。好ましい一態様において、該化合物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００６０】
ＰＡＲ−１媒介性の障害（例えば、トロンビン受容体媒介性の障害）を治療するための化合物の利用性は、本明細書に記述される手順に従って決定することができる。本発明は、従って、本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを、ＰＡＲ−１媒介性の障害を治療するのに有効な量で投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法を提供する。該化合物は、限定されるものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により患者に投与してよい。
【００６１】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の１種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【００６２】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）の１種もしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出されるかもしれない。
【００６３】
製薬学的組成物の処方方法は、マルセル デッカー インク（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６４】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態での本発明の製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに溶液のような液体の投薬形態について、適する担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を挙げることができ、また、液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。
【００６５】
例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤（それぞれ、即時放出、調時型放出および持続性放出製剤を包含する）のような固体の経口製剤において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを挙げることができる。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６６】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ一杯などあたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要なある量の有効成分を含有することができる。本明細書の製薬学的組成物は、単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯などあたりに、約０．０１ｍｇから約３００ｍｇまで（好ましくは、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまで；および、より好ましくは約０．０１ｍｇから約３０ｍｇまで）の投薬単位を含有することができ、そして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日まで（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで；および、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日まで）の投薬量で与えてよい。好ましくは、本発明に記述されかつ本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを使用する、トロンビンもしくはＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法において、投薬形態は、約０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間；およびより好ましくは約５ｍｇと５０ｍｇとの間の化合物を含有する製薬学的に許容できる担体を含有することができ；かつ、選択された投与様式に適するいずれかの形態に構成してよい。しかしながら、投薬量は、被験体の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動するかもしれない。連日投与もしくは定期的後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれかの使用を使用してよい。
【００６７】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適合させてよい。
【００６８】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないが、デンプン（すなわち、加水分解されてよいトウモロコシ、コムギもしくはバレイショデンプン）、乳糖（顆粒化、噴霧乾燥もしくは無水）、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤（製菓用砂糖；約７ないし１０重量パーセントの転化糖を加えたショ糖；約３重量パーセントの加工デキストリンを加えたショ糖；転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１ないし０．２重量パーセントのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを加えたショ糖）、Ｄ−ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース（すなわちＦＭＣ コーポレーション（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）から入手可能なアビセル［ＡＶＩＣＥＬ］^TM微晶質セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないが、アラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース原料（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）（すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水に可溶もしくは分散可能な結合剤（すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちヘキスト セラネース（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ）から入手可能なタイロース［ＴＹＬＯＳＥ］^TM］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび前ゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン）などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないが、デンプン（トウモロコシ、バレイショなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、前ゼラチン化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような）、アルギン酸塩、前ゼラチン化デンプン（すなわちトウモロコシデンプンなど）、ガム（すなわちアガー、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および固結防止剤は、限定されるものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルク蝋、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）４０００、カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないが、タルク、トウモロコシデンプン、シリカ（すなわちカボット（Ｃａｂｏｔ）から入手可能なカボシル［ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ］^TMシリカ、Ｗ．Ｒ．グレース／デイヴィソン（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎ）から入手可能なサイロイド［ＳＹＬＯＩＤ］^TMシリカ、およびデグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエアロシル［ＡＥＲＯＳＩＬ］^TMシリカ）などを挙げることができる。甘味料および着香料を、噛むことができる固体の投薬形態に添加して、経口投薬形態のおいしさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させてよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さもしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療上の放出プロフィルを伴う、正確で適切な用量の製薬学的有効成分を提供するために、製薬学的有効成分とともに処方される。
【００６９】
一般に、これらの担体を製薬学的有効成分と混合して、本発明の製薬学的有効成分もしくはその製薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固体の前製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成させる。一般に、前製剤は、３つの普遍的方法、すなわち（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒および（ｃ）乾式混和の１つにより形成することができる。これらの前製剤組成物を均質と呼ぶ場合は、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分してよいように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味している。その後、この固体の前製剤組成物を、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。該新規組成物を含有する錠剤もしくは丸剤は、持続性生成物を提供するためもしくは二重放出（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ）生成物を提供するために、多層の錠剤もしくは丸剤に処方してもまたよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は、内側の投薬量および外側の投薬量成分を含むことができ、後者は前者の上の外皮の形態にある。該二成分は、胃中での崩壊に抵抗するようはたらきかつ内側成分が無傷で十二指腸に進められるかもしくは放出を遅延されることを可能にする、腸溶層により分離することができる。多様な材料をこうした腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、こうした材料は、セラック、セルロースアセテート（すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメチリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー素材を包含する。持続性放出錠剤は、溶液中にわずかに可溶性もしくは不溶性の物質（湿式造粒に関して結合剤として作用する）、または溶融物形態の低融点固形物（湿式造粒において有効成分を組み込むかもしれない）を使用する薄膜コーティングもしくは湿式造粒によってもまた作成してよい。これらの材料は、天然および合成のポリマー蝋、水素添加油、脂肪酸およびアルコール（すなわちミツロウ、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸金属石鹸のエステル、ならびに、延長されたもしくは持続性の放出生成物を達成するように有効成分の顆粒化、被覆、捕捉もしくは別の方法で溶解性を制限するのに使用することができる他の許容できる材料を包含する。
【００７０】
本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のため組み込んでよい液体の形態は、限定されるものでないが、水性溶液、適して香味をつけられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食性油を含む香味をつけられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁液のための適する懸濁化剤は、アカシア、アガー、アルギン酸塩（すなわちアルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）、グアール、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにそれらの組合せのようなセルロース原料、ポリビニルピロリドン、カルボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトナイト、アタパルジャイトもしくはセピオライトのような粘土；ならびに、レシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないが、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組合せを挙げることができる。適する脱凝集剤もしくは分散助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが、単純な中性の電解質（すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび多電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（ｐＨ緩衝剤および凝集剤として製剤中で共同して使用することができる））を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないが、パラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態で使用してよい多くの液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の投薬形態で使用される液体ベヒクルは、懸濁化剤（１種もしくは複数）と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油性液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルは、低ＨＬＢ（親水親油バランス）の界面活性剤、ステアルアルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性の液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶性セルロース原料、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。非経口投与のためには、滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は、滅菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、適する鼻内ベヒクルの局所使用、もしくは経皮皮膚貼付剤を介して鼻内投薬形態で投与することができ、それらの組成物は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるために、治療的用量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的であるよりはむしろ継続的であることができる。
【００７２】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもまたよい。本発明の化合物は、標的を定めることができる薬物担体として可溶性ポリマーと結合してもまたよい。こうしたポリマーは、限定されるものでないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、もしくは、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出の達成において有用な、ある分類の生物分解可能なポリマー、例えば、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを包含する）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートホモポリマーおよびコポリマー（２種もしくはそれ以上の化学的に識別可能な反復単位を含有するポリマーを意味する）、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマー、ならびにそれらの混和物に結合してよい。
【００７４】
本発明の化合物は、トロンビン媒介性の障害、とりわけ、ＰＡＲ−１媒介性の障害の治療が、それの必要な被験体に必要とされる場合は常に、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくは、当該技術分野で確立されたそれらの組成物および投薬レジメンによって、投与してよい。
【００７５】
本発明の製薬学的組成物の１日用量は、投与されている被験体で広範な範囲にわたって変動するかもしれない。好ましくは、被験体は、約０．７ｍｇから約２１，０００ｍｇまでの１日用量範囲を有する７０キログラム（ｋｇ）の成体ヒトであり；好ましくは、該範囲は１日あたり約０．７ｍｇから約７，０００ｍｇまでであり；そして、より好ましくは、該範囲は１日あたり約０．７ｍｇから約２，１００ｍｇまでである。経口投与のためには、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。該薬物の治療上有効な量は、通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重までの投薬量レベルで供給する。好ましくは、該範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、および、最も好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重までである。有利には、本発明の化合物は単回１日用量で投与してよいか、もしくは、総１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。
【００７６】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定してよく、また、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、重量、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節する必要性をもたらすことができる。
【００７７】
実施例でおよび本出願を通じて使用される場合に、以下の略語は下に列挙される意味を有する：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｚｌ ベンジルアミド
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ｃ−Ｃ₃Ｈ₅ シクロプロパニル
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ 時間
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＮＴ 試験されない
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
一般的合成実施例
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成方法に従って合成することができ、かつ、後に続くスキームでより具体的に具体的に説明される。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表された化学反応および条件により制限されるとして解釈されるべきでない。該スキーム中で使用される多様な出発原料の製造は、当業者の熟練内に十分にある。
【００７８】
以下のスキームは、それにより本発明の中間体および標的化合物が製造されるかもしれない一般的合成方法を記述する。本発明の付加的な代表的な化合物は、スキームに従って製造される中間体、ならびに当業者に既知の他の材料、化合物および試薬を使用して合成することができる。
【００７９】
スキームＡは本発明の化合物の製造法を具体的に説明し、ここで、５−ニトロインドール化合物Ａ１を、ＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒中、Ｒ₁−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン化物、および炭酸セシウムもしくはカリウムのような塩基でアルキル化して、中間体を生じた。該中間体を、例えば鉄および酢酸もしくはジメチルヒドラジンおよび鉄を用いる古典的様式で還元してアミン化合物Ａ２を生じた。ジオキサンのような無水エーテル溶媒中のアミン化合物Ａ２を、トリクロロメチルイソシアネート、次いで加熱を伴うオキシ塩化リンで処理して、ピロロキナゾリン化合物Ａ３を提供した。ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中での過剰のメタノールとの化合物Ａ３の反応が化合物Ａ４を生じた。ジアルキルアミンの予め形成されたイミニウム塩およびホルムアルデヒドとの化合物Ａ４の反応が中間体のマンニッヒ塩基を生じ、これをＸＨ基とさらに反応させて化合物Ａ５を生じた。塩化物をＹＨ基で置換して式（Ｉ）の標的化合物を生じた。
【００８０】
Ｙ位のジペプチドは、別のアミノエステルとの第二のカップリング反応により製造してよい（実施例１を参照されたい）
【００８１】
【化６】

【００８２】
特定の合成実施例
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応の連続に従って製造し；該実施例および反応の連続を描く図は、本発明の理解を助けるために具体的説明として提供され、そしてその後に続く請求の範囲で示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。描かれる中間体は、本発明の付加的な化合物を製造するためにその後の実施例でもまた使用してよい。反応のいずれにおいても得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているとみられる。
【００８３】
保護されたアミノ酸は、ノヴァバイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、ベイケム バイオサイエンス（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、アドバンスト ケムテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）もしくはシンセテック（ＳｙｎｔｈｅＴｓｃｈ）から購入した。全部の他の化学物質は商業的供給元から得、そしてさらなる精製なしで使用した。¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＭｅ₄Ｓｉを用いて、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）もしくはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で記録した（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝ｂｒｏａｄ）。ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳはＶＧ プラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ質量分析計で記録し；別の方法で示されない限り、メタンを化学イオン化に使用した。正確な質量測定値は、ＦＡＢモードでＶＧ ＺＡＢ ２−ＳＥ分光計を使用することにより得た。ＴＬＣはワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）の２５０μｍシリカゲルプレートで実施した。調製的ＴＬＣはアナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）の１０００μｍシリカゲルＧＦプレートで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）で実施し、また、カラムクロマトグラフィーは標準的シリカゲルで実施した。ＨＰＬＣ分離は、連続して接続された３本のウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）プレップパック［ＰｒｅｐＰａｋ］^(R)カートリッジ（２５×１００ｍｍ、ボンダパック［Ｂｏｎｄａｐａｋ］^(R)Ｃ１８、１５−２０μｍ、１２５Å）で実施し；検出はウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）４８６ＵＶ検出器で２５４ｎｍでであった。分析的ＨＰＬＣは、ヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ ＵＶ検出器での２５４ｎｍでの検出を伴い、スペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ）で実施した。微量分析はロバートソン ミクロリット ラボラトリーズ インク（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により実施した。
【００８４】
以下の化合物は、比較化合物９−１１がＡ４とＡ５との間の反応の段階１を省いたことを除き、上に示された合成手順に従って、適切な出発原料を使用して作成した。
【００８５】
【表３】

【００８６】
よりなる群から依存して選択される。
実施例１
α−［［１−アミノ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−（α¹Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド（化合物２）
Ａ５−ニトロインドール化合物１Ａ（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中で合わせ、そして５０Ｃに３０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＤＭＦ（４０ｍＬ）中の臭化２，６−ジクロロベンジル（１７．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、次の６０分にわたって添加漏斗を介して添加し、そして反応をｒｔで２０時間攪拌した。混合物を、活発な攪拌を伴い、水（１．５Ｌ）中にゆっくりと注ぎかつｒｔで追加の２時間攪拌し、そして固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して中間体を生じさせた。
【００８７】
中間体（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で炭（１．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄六水和物（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジメチルヒドラジン（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして２４時間還流した。溶液をｒｔに冷却し、セライトを通して濾過し、そして濾液を真空中で油状物まで蒸発させ、これを１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびエーテルとともに振とうした。水性固形物を分離し、そしてエーテルで再度抽出し（エーテル抽出物は廃棄した）、そして３Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１３にし、その後ＤＣＭ（４００ｍＬ）で２回抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄しかつ乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、そして真空中で蒸発させて化合物１Ｂを固形物（８．２６ｇ、９２％）として提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６−７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ⁺）。
【００８８】
塩酸塩は、化合物１Ｂの全部をエーテル（５００ｍＬ）に溶解すること、およびエーテル中１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｍｏｌ）を添加して塩を沈殿させることにより製造し、これを濾過分離した。この塩（４．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）と合わせ、そしてトリクロロメチルイソシアネート（２．６４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を５分にわたり一滴ずつ添加する際に攪拌し、そして溶液をｒｔで２０時間攪拌した。反応を真空中で固形物まで蒸発させ、これをジクロロエタン（７５ｍＬ）に半溶解し（ｓｅｍｉ−ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）、そしてＰＯＣｌ₃（３０ｍＬ）を添加しかつ反応を６時間還流した。反応をｒｔに冷却し、そして真空中で蒸発させて粘着性固形物を提供し、これを無水ＤＣＭに半溶解しかつ真空中で蒸発（２回）させて褐色固形粗生成物、化合物１Ｃを生じた。サンプルをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して清浄な化合物１Ｃを生じた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ⁺）。
【００８９】
粗化合物１Ｃの一部分（５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ｒｔで６時間攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させて粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより白色固形の化合物１Ｄ（０．４０ｇ）まで精製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５−７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ⁺）。
【００９０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１Ｄ（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、圧力管中で塩化ジメチルメチレンアンモニウム（３７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と合わせ、栓をし、そして油浴を用いて５５℃で１０時間加熱した。反応を室温に冷却しかつＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄し、そして溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）かつ真空中で粗白色固形の中間体（１８０ｍｇ）まで蒸発させた。この中間体を、アルゴン下−７８Ｃで圧力管中で濃縮されていたアンモニア（１０ｍＬ）に添加し、栓をしかつ室温で２０時間攪拌した。反応を再度−７８℃に冷却し、栓を除去し、そして反応が室温になった際にアンモニアを蒸発させて、白色固形の化合物１Ｅ（中間体は化合物７に対応する）（１８０ｍｇ）を残した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３４（ＭＨ⁺）。
【００９１】
化合物１Ｅの一部分（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびフェニルアラニンｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、圧力管中でＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ）に合わせ、そして１４０Ｃで８時間加熱した。反応を室温に冷却し、そして水（２０ｍＬ）で希釈し、これをデカンテーション分離した。残渣油状物をＤＣＭに溶解し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）かつ真空中で油状物に蒸発させ、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；２０：１）により精製した。一部分（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中で４．５時間攪拌し、そして黄褐色固形物の化合物１ＦのＴＦＡ塩（４５ｍｇ）まで真空中で蒸発させた。
【００９２】
酸化合物１Ｆ（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨＯＢＴ（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）中で合わせ、そしてγ−Ｂｏｃ−２，４−ジアミノ酪酸ベンジルアミド（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＣ（１１．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で２０時間攪拌した。溶液を真空中で油状物まで蒸発させ、それを調製的ＴＬＣにより精製して、化合物２のＢｏｃ保護された前駆体（１５ｍｇ）を提供した。該前駆体を、ＤＣＭ中３０％ＴＦＡ（７ｍＬ）中室温で１時間攪拌することにより脱保護した。溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水に溶解し、凍結させかつ凍結乾燥して、化合物２を白色固形物（１２ｍｇ）として生じた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．６０−６．７５（ｍ、１６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．３（ｍ、８Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５２（ＭＨ⁺）。
【００９３】
【化７】

【００９４】
実施例１の手順ならびに適切な試薬および当業者に既知の出発原料を使用して、限定されるものでないが：
【００９５】
【表４】

【００９６】
を挙げることができる、本発明の他の化合物を製造してよい。
実施例２
経口組成物の特定の一態様として、実施例１の方法から製造された１００ｍｇの化合物２を、十分な微細に分割された乳糖とともに処方して、サイズＯの硬ゲルカプセルを充填するための約５８０ｍｇないし約５９０ｍｇの総量を提供する。
生物学的実施例
本発明の化合物はトロンビン受容体アンタゴニスト、とりわけＰＡＲ−１アンタゴニストである。該化合物はその血小板表面受容体のトロンビンのタンパク質分解的切断により誘導される血小板の活性化を中断させ、そしてそれにより血小板凝集を阻害する。こうした化合物は、従って、血小板媒介性の血栓性障害（例えば動脈および静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法および血管形成術後の再閉塞、ならびに多様な血管閉塞性障害）、ならびに他のＰＡＲ−１媒介性の障害の治療で有用である。
インビトロトロンビン受容体結合アッセイ
ＣＨＲＦ膜（Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９９２，１１３６，２７２）を−７０℃から融解し、最大速度で５分間遠心分離し、結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ₂および０．１％ＢＳＡを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で２回洗浄し、そして結合緩衝液に再懸濁する（２５μｇ／１００ｍＬ）。１００μＬの膜を２４穴ワラック（Ｗａｌｌａｃ）プレートに添加し、そしてトムテック（Ｔｏｍｔｅｃｈ）装置に送達する。典型的な実験において、６μＬのサンプル（１２５μｇ／ｍＬの中間プレートから、２０％ＤＭＳＯ）および４４μＬの緩衝液をプレートに送達する（化合物の最終濃度は３．７μｇ／ｍＬ、０．６％ＤＭＳＯである）。同様に、６μＬの２０％ＤＭＳＯおよび４４μＬの緩衝液をカラム１（ＮＳＢ）およびカラム１２（ＴＢ）に送達する。１０μＬのＳｅｒ−ｐＦＰｈｅ−ｈＡｒｇ−Ｌｅｕ−ｈＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂（７２１−４０；脱イオン水中５００μＭ）をカラム１に添加する。５０μＬのトリチウム化７２１−４０（比活性４６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を全部のウェルに添加する。プレートを２０秒間十分に混合し、３０分間インキュベートし、そしてその後スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）収穫装置を使用して、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／１３８ｍＭ ＮａＣｌを用いて収穫する。フィルター（ＧＦ／Ｃ ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）ＦＰＸＬＲ ２９６）をＨＥＰＥＳ／０．１Ｍ Ｎ−アセチルグルコサミン中０．５％ポリエチレンイミン中に３時間前浸積し、サランラップに包み、そして電子レンジ中で３分間乾燥しかつサンプルバッグ（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）１４５０−４３２）に入れる。４．５ｍＬのシンチレーション液（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）、ベータプレート シント（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ）１２０５−４４０）を添加する。バッグを封止し、フィルターカセット（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）１４５０−１０４）に入れ、そしてマイクロベータカウンターで分析する。
トロンビン誘導性のゲル濾過血小板の凝集アッセイのインビトロ阻害
血小板凝集の割合を、対照処理された血小板の濃度に対する化合物処理された血小板の濃度の光透過の増大として計算する。ヒト血は、薬物を服用していない（ｄｒｕｇ−ｆｒｅｅ）正常ドナーから、０．１３Ｍクエン酸ナトリウムを含有する管中に得る。血小板豊富な血漿（ＰＲＰ）を、２５℃で１０分間の２００×ｇでの全血の遠心分離により収集する。ＰＲＰ（５ｍＬ）を、セファロース２Ｂ（ベッド容量５０ｍＬ）によりゲル濾過し、そして血小板数をサンプルあたり２×１０⁷個の血小板に補正する。以下の構成要素、すなわち、３５０μＬに等しい量中の濃縮血小板濾液およびタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝液（０．１４Ｍ ＮａＣｌ、０．００２７Ｍ ＫＣｌ、０．０１２Ｍ ＮａＨＣＯ₃、０．７６ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０．００５５Ｍブドウ糖、２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよびｐＨ７．４の５．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）、５０μＬの２０ｍＭカルシウム、ならびに５０μＬの試験化合物を、シリコーン処理されたキュベットに添加する。凝集を、アゴニスト（トロンビン１単位／ｍＬの５０μＬ）の添加後３分間、バイオデータ（ＢＩＯＤＡＴＡ）凝集測定装置（ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）でモニターする。
【００９７】
表５は本発明の化合物のいくつかの生物学的活性を示す。表５は、トロンビンもしくはＴＲＡＰ−６（ＴｈｒもしくはＴＲＡＰ−６）により刺激された血小板凝集に対する５０μＭの化合物でのＩＣ₅₀値（μＭ）もしくは％阻害（ＧＦＰ 凝集）、ならびに、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）結合アッセイにおけるＩＣ₅₀値（μＭ）（結合）を含有する。
【００９８】
【表５】

【００９９】
前述の明細は本発明の原理を教示する一方、具体的説明の目的上提供される実施例で、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。

Claims (29)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ₁は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ₂およびＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびＣ₂−Ｃ₈アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してよく；
   ｎは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
   Ｘは水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択され；
   Ｒ₄およびＲ₅はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；
   Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−ＮＨ₂、−Ａ₁−ＮＨＲ₆、−Ａ₁−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨ₂、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＲ₆Ｒ₇よりなる群から選択され；
   Ｒ₆およびＲ₇はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
   Ａ₁およびＡ₂は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］
   の化合物、
   ならびにその製薬学的に許容できる塩。
2. Ｒ₁が、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ₁が、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールから選択される、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ₁が、ハロゲンから独立に選択される２個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項１記載の化合物。
5. Ｒ₂およびＲ₃がＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合される窒素と一緒になって飽和の５もしくは６員のヘテロシクリル環を形成してよい、請求項１記載の化合物。
6. Ｒ₂およびＲ₃がメチル、エチルおよびプロピルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される飽和ヘテロシクリル環を形成してよい、請求項１記載の化合物。
7. Ｒ₂およびＲ₃がメチルから選択されるか；あるいは、Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジニルから選択される飽和ヘテロシクリル環を形成してよい、請求項１記載の化合物。
8. ｎが１である、請求項１記載の化合物。
9. Ｘが、水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
10. Ｘが、水素、−ＯＲ₄および−ＮＨ₂よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
11. Ｘが−ＮＨ₂から選択される、請求項１記載の化合物。
12. Ｒ₄およびＲ₅がＣ₁−Ｃ₈アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
13. Ｒ₄がメチル、エチルおよびプロピルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
14. Ｒ₄がメチルである、請求項１記載の化合物。
15. Ｙが、ハロゲン、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
16. Ｙが、塩素、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
17. Ｙが−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
18. Ｒ₆およびＲ₇が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
19. Ｒ₆およびＲ₇が、メチル、シクロプロピルおよびベンジルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
20. Ｒ₆がシクロプロピルおよびベンジルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
21. Ａ₁およびＡ₂が、２，４−ジアミノ酪酸およびフェニルアラニンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
22. Ｎ³−シクロプロピル−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；
    α−［［１−アミノ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７Ｈ−［ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−，（α¹Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド；
    ７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ³，Ｎ³−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；
    ３−（シクロプロピルアミノ）−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン；
    ３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−９−（１−ピロリジニルメチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−アミン；
    ３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン；および
    １−アミノ−３−クロロ−７−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−９−メタンアミン
    よりなる群から選択される請求項１記載の化合物；
    ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩。
23. 式（Ｉａ）：
    

    

    ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ₂およびＲ₃は：
    

    

    よりなる群から依存して選択される］
    の請求項１記載の化合物、
    ならびにその製薬学的に許容できる塩。
24. Ｘ、Ｙ、Ｒ₂およびＲ₃が：
    

    

    よりなる群から依存して選択される、式（Ｉａ）の請求項２３記載の化合物、
    ならびにその製薬学的に許容できる塩。
25. 式（Ｉ）：
    

    

    ［式中：
    Ｒ₁は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選択され；
    Ｒ₂およびＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびＣ₂−Ｃ₈アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してよく；
    ｎは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
    Ｘは水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択され；
    Ｒ₄およびＲ₅はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；
    Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−ＮＨ₂、−Ａ₁−ＮＨＲ₆、−Ａ₁−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨ₂、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＲ₆Ｒ₇よりなる群から選択され；
    Ｒ₆およびＲ₇はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
    Ａ₁およびＡ₂は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］
    の化合物、
    ならびにその製薬学的に許容できる塩、ならびに製薬学的に許容できる担体
    を含んで成る製薬学的組成物。
26. 被験体に、治療上有効な量の、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中：
    Ｒ₁は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選択され；
    Ｒ₂およびＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびＣ₂−Ｃ₈アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してよく；
    ｎは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
    Ｘは水素、−ＯＲ₄、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₄および−ＮＲ₄Ｒ₅よりなる群から選択され；
    Ｒ₄およびＲ₅はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；
    Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−ＮＨ₂、−Ａ₁−ＮＨＲ₆、−Ａ₁−ＮＲ₆Ｒ₇、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨ₂、−Ａ₁−Ａ₂−ＮＨＲ₆および−Ａ₁−Ａ₂−ＮＲ₆Ｒ₇よりなる群から選択され；
    Ｒ₆およびＲ₇はＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
    Ａ₁およびＡ₂は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］
    の化合物、
    ならびにその製薬学的に許容できる塩
    を投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるトロンビン媒介性もしくはＰＡＲ−１媒介性の障害の治療方法。
27. 化合物の治療上有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項２６記載の方法。
28. 障害が、炎症、骨粗鬆症、高血圧、不安定性狭心症、狭心症、アテローム硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、再狭窄、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不整脈、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、卒中、虚血状態、血管閉塞性障害、腎炎、癌および神経変性性障害よりなる群から選択される、請求項２６記載の方法。
29. 治療上有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項２８記載の方法。