SK63498A3 - Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors - Google Patents
Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK63498A3 SK63498A3 SK634-98A SK63498A SK63498A3 SK 63498 A3 SK63498 A3 SK 63498A3 SK 63498 A SK63498 A SK 63498A SK 63498 A3 SK63498 A3 SK 63498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- groups
- aryl
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 CNCC(C(*)NC(CC(C(O)=O)OC1)=O)N(C)C1=O Chemical compound CNCC(C(*)NC(CC(C(O)=O)OC1)=O)N(C)C1=O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka makrocyklických molekúl, ktoré inhlbujú metá 1 o p r o t e i n á z y o r á t a o e a g g r e k a o á z y, p r - o d u k c: 1 e o á d o r o o é h o nekro t ického faktora ( TIMF), farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto molekuly a ich použitia ako farmaceutických činidiel. Tieto zlúčeniny predstavujú predovšetkým inhibítory metaloproteináz, ktoré; sa zúčastňujú na degradácii tkanív, a Inhibítory n ti uvolnenie nádorového nekrotického faktora.The present invention relates to macrocyclic molecules which inhibit methacrylate, methacrylate, thrombocyte necrosis factor (TIMF), pharmaceutical compositions containing these molecules and their use as pharmaceutical agents. These compounds are, in particular, inhibitors of metalloproteinases which; are involved in tissue degradation, and inhibitors of tumor necrosis factor release.
D o t c r a j š í s t a v t e clm i k yD o t c r e s w a t e clm i k
Teraz sa zistilo, že metaloprotelnázy (IMP) sú enzýmy, ktoré f> r a j ú d ô 1 e ž i t ú ú 1 o h u r i ' n e r i a d e n e j d e š t r u k c i i s p o .j i v o v é h o tkaniva vrátane proteoglykánu a kolagénu, ktorá vedie k resorpcii e x t r a c e 1 u 1 á r n e j m a t r i c e. T o j e z n a k om m n o h ý c h p a t o 1 o g 1 c k ý c h stavov, napríklad kĺbového reumatizmu a osteoartritídy C zápalu kostí a kĺbov), ulcerácie rohovky, epidermálnej ulcerácie alebo ž a 1 ú d o č n ý c h v r e d o v; n á d o r o v ý c h m e t a s t á z a 1. e b o 1 n váz i e; perlodontálnych chorôb a chorôb ozubice a kostí. Tieto katabolické: enzýmy sú zvyčajne mierne regulované: pôsobením š p e c i f i c k ý c h i n h i. b í borov, n a p r í k 1 a d a 1 f a - 2 - m a k r o g 1 o b u 1 í n o v TI IM P < t k a n i. v o v é h o i n h i b í t o r a m e t a 1 o p r o t e i n á z y ) , k t o r é; t v o r i a s IM P inaktívne komplexy, na úrovni svojej syntézy a takisto na úrovni e x t r a c e 1 u 1 á r n e ...j a k t i v i t y .It has now been found that metalloproteases (IMPs) are enzymes that inhibit the control of uncontrolled fibrous tissue, including proteoglycan and collagen, leading to resorption of 1 µl extraction. rnejmatric e. These include, but are not limited to, joint conditions, such as joint rheumatism and osteoarthritis (inflammation of the bone and joints), corneal ulceration, epidermal ulceration, or gastrointestinal ulceration; a n d o c t e c t a t a t e a 1. e b o 1 n th e; perlodontal and tooth and bone diseases. These catabolic enzymes are usually mildly regulated by the action of cephalic enzymes. b, p a n a n a d a 1 f a - 2 - m a c r o g u b u n i n TI IM P <t a n i. v o h o i n h i b t o r e m e t a 1 o p o t e n e z); Inactive complexes, at the level of their synthesis as well as at the level of x x r a c e u u r i n e n i e n i e n t e r i n e.
Osteoartritída a kĺbový reumatizmus (OA, resp. RA) sú deštruktívne choroby kĺbovej chrupky, pre ktoré je charakteristická lokalizovaná erózia povrchu chrupky. Zistilo sa, že kĺbová chrupka hlavice stehennej kosti pacientov trpiacich (JA má napríklad v porovnaní s kontrolnou vzorkou zníženú k o n c e n t r á c i u z a b u d o v a n é h o rád 1 o a k t í v n e z n a č e n é Ho s í ranu, č o naznačuje zvýšenú mieru degradácie chrupky v prípade (JA (IMankin a kol., J. Bone Joirit Surg. 52A, 1970, 424 až 434). V cicavčích bunkách exitujú štyri triedy proteínových degradačných enzýmov.· serínové, cysteínové, asparágové a metaloproteinázy. 7... dostupných znalostí, vyplýva, že je to práve metaloproteináza, ktorá Je zodpovedná za degradáciu extracelulárnej matrice kĺbovej chrupky v pr ípade ('.'JA a RA. Pokial ide o osteoartr itiekú chr upku, zist i la sa zvýšená aktivita kolagenáz a str om e lyží. n u a táto aktivita korelovala so závažnosťou lézie C Hankin a kol., Arthribis Rheum. 21, 1978, 761 až 766, Woessner a kol., Arthritls Rheum. 26, 1983, 63 až 68 a ibld. 27, 1984, 305 až 312). Okrem toho bola identi fikovaná aggrekariáza C čo je novo identi fikovaná metaloprotelnázová enzymatioká aktivita), ktorá predstavuje špecifický štiepny produkt proteoglykánu, zisteného u pacientov trpiacich kĺbovým reumatizmom a osteoartritídou C.Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22).Osteoarthritis and joint rheumatism (OA, respectively RA) are destructive joint cartilage diseases characterized by localized cartilage surface erosion. It has been found that the articular cartilage of the femoral head of patients suffering from (JA has, for example, a reduced concentration compared to a control sample with an uncontrolled disability, suggesting an increased degree of cartilage degradation in the case of JA). (IMankin et al., J. Bone Joirit Surg. 52A, 1970, 424-434.) In mammalian cells, four classes of protein degradation enzymes exist: · serine, cysteine, aspartic, and metalloproteinases. it is the metalloproteinase that is responsible for the degradation of the extracellular matrix of the articular cartilage in the case of JA and RA. In the case of osteoarthritis of the cornea, increased activity of collagenases and skies has been found to be correlated. with the severity of lesion C Hankin et al., Arthribis Rheum. 21, 1978, 761-766; Woessner et al., Arthritls Rheum. 26, 1983, 63-68 and ibld. 27, 1984, 305-7. In addition, aggrecariase C (a newly identified metalloprotease enzymatic activity), which is a specific cleavage product of proteoglycan, has been identified in patients suffering from joint rheumatism and osteoarthritis by C. Lohmander L.S. et al., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22).
ľletaloproteinázy (HR) sa teda ako kľúčové enzýmy zúčastňujú na deštrukcii cicavčej chrupky a kosti. Dá sa očakával, že patogenézu týchto chorôb je možné úspešne modifikovať podaním HP Inhibítorov a pre tieto ciele bolo navrhnuté množstvo zlúčenín C pozri Wahl a kol., Ann. Rep. ľled. Chem. 25, 175 až 184, AP, San Diego, 1990) .Therefore, as key enzymes, β-taloproteinases (HR) are involved in the destruction of mammalian cartilage and bone. It is expected that the pathogenesis of these diseases can be successfully modified by the administration of HP Inhibitors, and a number of compounds C have been suggested for these purposes. See Wahl et al., Ann. Rep. Lledo. Chem. 25, 175-184 (AP, San Diego, 1990).
mak r o c y k '1 i. c: k é m o ľl.. e k u 1 y, k t o r é m e t a 1 o p r o t e i n á z y . T i e t o o o v émac r o y y 'i. c: c o c .. o u s, y c o c t e o t o 1 o p o o t e s. T i e t o o o
P r e c J1 o ž e; n ý vynález, p o p i s u. j e inhibujú aggrekanázu a ďalšie molekuly sú poskytnuté ako terapeutické činidlá, ktoré ochránia chrupku. Inhibícia aggrekanázy a ďalších metaloproteináz týmito novými molekulami bráni degradácii chrupky popísanými enzýmami, čím zmierňuje patologické podmienky osteoartritídy a kĺbového reumatizmu.P r e c J1 o o e; invention. they inhibit aggrecanase and other molecules are provided as therapeutic agents that protect cartilage. Inhibition of aggrecanase and other metalloproteinases by these new molecules prevents cartilage degradation by the enzymes described, thereby alleviating the pathological conditions of osteoarthritis and joint rheumatism.
Nádorová nekrotický faktor CTNF) je s bunkou spojený cytokín, ktorý je spracúvaný z 26kd prekurzorovej formy ná 17kd aktívnu formu. Ukázalo sa, že TNF je hlavným mediátorom zápalu, horúčky a odpovedí akútnej fázy u ľudí a zvierat, ktoré sú podobné prejavom pozorovaným počas akútnej infekcie a šoku. Nadbytok TNF7 sa ukázal ako smrteľný. Teraz, je úplne zrejmé, že blokáda účinkov TNF pomocou špecifických protilátok môže byt pri rôznych podmienkach, zahrnujúcich au toimunitné choroby, napríklad kĺbový reumatiznius CFeldmari a kol., o e i n z u 3. í n o v o d e p e n d e n t n ú c u k r o v k uTumor necrosis factor (CTNF) is a cell-associated cytokine that is processed from a 26kd precursor form to a 17kd active form. TNF has been shown to be a major mediator of inflammation, fever and acute phase responses in humans and animals, similar to those seen during acute infection and shock. Excess TNF 7 has been shown to be fatal. It is now clear that blockade of the effects of TNF by specific antibodies may be present under various conditions including autoimmune diseases, such as arthritic rheumatism of CFeldmari et al., Oeinza 3. or new dependent diabetes.
L a n c e t, 1994, 344, 3. 3.95),(1994, 344, 3.95),
C Lohmander L. S. a kol., až. 22) a Crobnovu chor obuC Lohmander L. S. et al. 22) and Crobna's disease
Immunol. 81, 3.990, 301),Immunol. 81, 3,990, 301),
P r e d 3. o ž e n ý v y n á 1 e z p o p i s u j e inhibujú túto konverziu a týmC o rd e c tio n s that inhibit this conversion and thereby
ZlúCeniny, ktoré Inhibujú produkciu INF, sú teda terapeuticky dôležité pre liečenie zápalových porúch. Nedávno sa ukázalo, že matricová metaloproteináza alebo rodina metaloproteináz, neskôr známa ako TNF-korivertázy CTNF-C), a takisto ďalšie 1*1 P sú schopné štiepiť TNI- z jeho inaktlvnej formy na aktívnu formu CGearirtg a kol., Náture, 1994, 370, 555).Thus, compounds that inhibit the production of INF are therapeutically important for the treatment of inflammatory disorders. Recently, it has been shown that matrix metalloproteinase or metalloproteinase family, later known as TNF-corivertase (CTNF-C), as well as other 1 * 1 P are able to cleave TNI- from its inactivated form to the active form CGearirtg et al., Nature, 1994, 370, 555).
m a k r- o t:: y k 3. i o ké m o 3. eku 3. y, k t o r é vylučujú z buniek aktívny TNF-aí.They also secrete active TNF-α from cells.
Tieto nové molekuly poskytujú prostriedok mechanizmu založeného na terapeutickom vmiešavaňi pre choroby, ktoré zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom septický šok, hemodynamický šok, septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, Crobnovu chorobu, zápalové črevné choroby, mykobakteriálnu infekciu, m e n i n g i 11 d u, p so r i. á z u, k o n g e s t i v n e s r d co v é z 1 y ha n i e, f i b r o t i c k é poruchy, kachexiu, vypudenie štepu, rakovinu, choroby zahrnujúce angiogenézu, autolmunltné choroby, kožné zápalové choroby, kĺbový r e um a 11 z m u s, s k 3. e r č z u m u 3. t i p 1 e x, p o š k o d e n i a s p ô s o b e n é r a d i á c i o u, h y p e r o x i c k é ti 3. v e o 3. Á r n e p o š k o d e n 1. e HIV a n e 1. n z u 3. i n o v o d e p e n d e n t n ú cukrovku.These new molecules provide a means of a mechanism based on therapeutic mixing for diseases including, but not limited to, septic shock, hemodynamic shock, septic syndrome, postischemic reperfusion injury, malaria, Crob's disease, inflammatory bowel disease, mycobacterial infection, meningi 11 du, p s r i . acute, congestive disease, fibrotic disorders, cachexia, graft ejection, cancer, diseases including angiogenesis, autolmuncular diseases, skin inflammatory diseases, joint arthritis and 11 zmus, en 3. er y zum 3. tip 1 ex, radiation-related damage, hyperoxic thi 3. veo 3. A d i n i n e n e e n e n n n n n e 3. Innovation dependent diabetes mellitus.
Pretože u vážnych chorobných stavov, ktoré sú takisto c h a r a k t e r i s t i c k é t k a n i v o v o u d e g r a d á c i o u m e d i o v a rt o u p om o c o u 1*11*1 P, bola zaznamenaná nadbytočná produkcia INF, sú pre choroby, pri ktorých prebiehajú obidva mechanizmy, ve3.'.ml výhodné zlúčeniny, ktoré inhibu jú ako produkciu l*IMP, tak aj produkciu. INF.Because in severe disease states, which are also characterized by tissue degradation by the intermediary of the eye 1 * 11 * 1 P, excess production of INF has been reported, for diseases in which both mechanisms are present, v. they inhibit both l * IMP production and production. INF.
Existuje niekolko patentov, ktoré popisujú ΓΙΓΙΡ inhibítory na báze hydroxamátov a karboxylátov.There are several patents that disclose inhibitors based on hydroxamates and carboxylates.
Medzinárodná publikácia PC3” WťJ 92/213260 popisuje N-karboxyalkylpeptidylové zlúčeniny s všeobecným vzorcom:PC3 International Publication 92/213260 describes N-carboxyalkylpeptidyl compounds having the general formula:
ίΑΑ]χ u ktorých AA znamená aminokyselinu, ako inhibítory chorôb m e d i o o a n ý o h m a t r i o o o o u m e t a 1 o p r o t e i n á z o u .where AA is an amino acid, as disease inhibitors, the disease may be one or more patients.
Medzinárodná publikácia PCT WO 90/05716 popisuje kolagenázové inhibítory na báze kyseliny hydroxámovej, ktoré majá všeobecný vzorec:PCT International Publication WO 90/05716 discloses hydroxamic acid collagenase inhibitors having the general formula:
Medzinárodná publikácia PCT WO 92/13831 popisuje príbuzné hydroxámové kyseliny, vykazujúce kolagenázovú inhibičriú aktivitu, s všeobecným vzorcom:PCT International Publication WO 92/13831 discloses related hydroxamic acids having collagenase inhibitory activity of the general formula:
Medzinárodná publikácia PCT m e t a 1 o p r o t e i n á z o v é i n h 1 b 11 o ry, ktorým i aminokyselín s všeobecným vzorcom:PCT's international publication may include three amino acids of the general formula:
WOWO
94/02446 p o p i s u j e d e r iv á t y p r1r o dných ο94/02446 p o s i e d e r d a l d r o r o r o r o r o r o r o r o o r o o o r o r o r o r o r o r o r o o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o r o o o
Μ e d z i 11 á r o d n á p u b 1 i. k á c: 1 a P C T W0 95/09841 p o p i s u j e z 1 ú č e n i n y, ktorými sú deriváty kyseliny hydroxámovej ako inhifoltory produkcie cytokínu.Μ e d z i 11 r o p o b b i. 1 and P C T WO 95/09841, characterized in that they are hydroxamic acid derivatives as cytokine production inhibitors.
Európska patentová prihláška č. 574,758 Al popisuje deriváty kyseliny hydroxámovej ako kolagenázové inhibítory s všeobecným vzorcom ·.European patent application no. No. 574,758 A1 discloses hydroxamic acid derivatives as collagenase inhibitors of the general formula.
GB 2 268 934 a WO 94/24140 nárokujú hydroxamátové inhibítory MľlP ako inhibítory INF- produkcie.GB 2 268 934 and WO 94/24140 claim hydroxamate inhibitors of IL-1β as inhibitors of INF-production.
Zlúčeniny padla vynálezu pôsobia ako inhibítory IJ h P predovšetkým aggrekanázy a TIMF-C, čim zabraňujú strate a deštrukcii chrupky a predstavujú prevenciu pred zápalovými poruchami zahrnujúcimi TNF. Kyselina hydroxámová, kyselina karboxylová a ich deriváty sú cyklickými zlúčeninami, ktoré teda nemajú peptldovú povahu, čo predstavuje značnú výhodu oproti e x i s t u j ú c i m i n h i b í tor' o m, p r e t o ž e v y k a z u j ú vynikaj ú c e farmako-kinetické parametre. Prednosťou týchto molekúl .je r o z p u s t n o s ť v o v o d e a o r á 1 n a b i o 1 o g i'c k á d o s t u p n o s ť .The compounds of the invention act as inhibitors of IL-ββ, in particular aggrecanase and TIMF-C, preventing cartilage loss and destruction and preventing prevention of inflammatory disorders involving TNF. Hydroxamic acid, carboxylic acid and derivatives thereof are cyclic compounds which are therefore non-peptide in nature, which represents a considerable advantage over e x i s, h e b i b i b, because the pharmacokinetic parameters are excellent. The advantage of these molecules is that they are a bioreactor and a bioreactor.
P o d s t a t a v y n á 1 e z uP o t s t a t i n e n e n e
Vynález poskytuje nové hydroxáinové kyseliny a karboxylové kyseliny a ich deriváty s všeobecným vzorcom Cl) (pozri nižšie).The invention provides novel hydroxanoic acids and carboxylic acids and derivatives thereof having the general formula (I) (see below).
k t o r é s ú p o u ž i t e 1 n é a g g r e k a n á z y a T N F - C.C o n t e c t e c h e n g a n g a n g a n g y T N F - C.
a k o i n h i b 11 o r y m e: t a 1 o p r o t e i n á z, n a p r í k 1 a d V y r i á 1 e z t a k i s t o zahrnú j e f a r m a c e u 11 c: k é kompozície obsahujúce zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) a spôsoby použitia týchto zlúčenín pri liečení artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb pacienta.as well as methods of using these compounds in the treatment of arthritis and other inflammatory diseases of the patient as described above. .
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické súpravy, ktoré obsahujú jednu alebo viac nádobiek s farmaceutickými dávkovými .jednotkami, ktoré obsahujú zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) na liečenie artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb.The invention also provides pharmaceutical kits comprising one or more containers with pharmaceutical dosage units comprising a compound of formula (I) for the treatment of arthritis and other inflammatory diseases described above.
V y n á1ez zahrnuje spôsoby 1nh1bic1e met a1oproteináz, napríklad aggrekanázy a TNF-C a spôsoby liečenia artritídy podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom C ľ) v kombinácii s iným alebo niekoľkými sekundárnymi terapeutickými činidlami, zvolenými z ďalších Inhibítorov metaloproteináz, napríklad z aggrekanázy a TMI--C, a/alebo terapeutických činidiel na liečenie artritídy a zápalov.The method includes methods for inhibiting metalloproteinases such as aggrecanase and TNF-C, and methods for treating arthritis by administering a compound of formula (I ') in combination with another or several secondary therapeutic agents selected from other metalloproteinase inhibitors, such as aggrecanase and TMI-. C, and / or therapeutic agents for the treatment of arthritis and inflammation.
Vynález poskytuje nové hydroxámové kyseliny a karboxylové kyseliny a ich deriváty s všeobecným vzorcom Cl) (pozri nižšie), ktoré sú použiteľné ako inhibítory metaloproteináz, napríklad aggrekanázy a TNF-C. Vynález takisto zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) a spôsoby použitia týchto zlúčenín pri liečení artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb a pacienta.The invention provides novel hydroxamic acids and carboxylic acids and derivatives thereof having the general formula (I) (see below), which are useful as metalloproteinase inhibitors, for example aggrecanase and TNF-C. The invention also encompasses pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I) and methods of using such compounds in the treatment of arthritis and other inflammatory diseases described above and a patient.
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické súpravy obsahujúce ..jednu alebo viac nádobiek s farmaceutickými dávkovými .jednotkami, ktoré obsahujú zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) na liečenie; artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb.The invention also provides pharmaceutical kits comprising one or more containers with pharmaceutical dosage units comprising a compound of formula (I) for treatment; arthritis and other inflammatory diseases described above.
Vynález zahrnuje spôsoby inbibície metaloproteináz, napríklad aggrekariázy a TNI--C ti spôsoby liečenia artritídy podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD v kombinácii s iným alebo niekoľkými sekundárnymi terapeutickými činidlami, zvolenými z ďalších metaloproteináz, napríklad z aggrekariázy a TNF-C, a/alebo terapeutických činidiel na liečenie artritídy a zápalov.The invention includes methods for inhibiting metalloproteinases such as aggrecariase and TNI-C, and methods for treating arthritis by administering a compound of formula CD in combination with other or several secondary therapeutic agents selected from other metalloproteinases such as aggrecariase and TNF-C, and / or therapeutic agents for the treatment of arthritis and inflammation.
V nasledujúcom popise: — symbolizuje miesto naviazania.In the following description: - symbolizes the binding site.
Cl] Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecným vzorcom Cl)Cl] The present invention provides compounds of the general formula (Cl)
Všeobecný vzorec: IGeneral formula:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy, v ktorých:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form thereof, in which:
U sa zvolí z.- -COaH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -MC OH) COR1 l, -SN^H^R^, -SONI-IR^, CHaCOaH, POCOH)S,U is selected from -CO and H, -CONHOH, -CONHOR 11 , -SH, -NHCOR 11 , -MC OH) COR 11 , -SN 4 H 4 R 4, -SONI-IR 4, CH and CO and H, POCOH) S ,
POCOH)NHR<&, CHaSH, -CC O) NHOR122, -COÄR1S- a bežných prekurzorových derivátov;POCOH) NHR <&, Chash, -CC O) NHOR 122, -COAr 1 S - current and prodrug derivatives;
R1 sa zvolí z atómu vodíka,R 1 is selected from hydrogen,
-C Co-06)alkyl-SC CD p-C CCA) alkylovej skupiny,-0-CC of 6) alkyl-S CC and CD pC) alkyl,
-C Co-0A) alky 1-0 -C Cx-0ώ) alkylové J skupiny,C Co-A 0) x -CO 1-0 alkyl -0 ώ) alkyl group J,
.....C Co -C’t,) alkyl-SC C.D p-C Co-C6) alkylénar ylovej skupiny,..... CC of -C't,) alkyl-S CD pC of C-C 6) alkylénar yl,
-C Co-ClíD alkyl-O-C CO-CÄ) alkylénar ylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alky love: j skupiny, v ktorej sa substituerit zvolí z......CCo~C Cosubst -CCO-ccx·· -C Co • c co je a r -C Civej e a t óm u v o d í k a, h a 1. o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p 1 n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d f e n o x y s k u p i n y ), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m í r i o s k u p i r i y, d i a 1 k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, a c: y 1 a m 1 n o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d a c: e t am 1 d o s k u p i n y a b e n z am i d o sk u p i n y), a r y 1 am i n o s k u p 1 n y, g u a n 1 d 1 n o s k u p i n y, M - m e t y 1 i m í d a z o 1 y 1 o v e. j s k u p i n y, i. m i d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, 1 n d o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, m e: r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 111 o s k u μ:> i n y, ary 11 j. o s k u p í n y C n a μ:> r í k 1 ta d f e: n y 11 j. o - s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am i d o s k u p d. n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e fo o s u 1 f ó n am i d o s k u p i n y,C Co-CLID alkyl-O-C C O C R) alkylénar yl, alkyl of 1 to 20 carbon atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, substituted alkyl love: j group, which is selected from substituerit ...... CCo ~ CC o subst -CC O -ccx ·· -C Co • cc o is ar -C Citi eat ome hydrogen, ha 1, ethoxy, hydroxy, and 1 alkoxy, ary 1 oxy group i. (C (e.g. 1 adphenoxy), amino, mono-1-aminosulfonyl, dia 1-am (1-acyl), ac: y-am (1-acetylamino) , aryl 1-amine, guanidyl, M-methyl imidazylyl. jskupiny, i. midazo 1 y 1 ogroups, 1 n to 1 y 1 ogroups, mercapto groups, and 1 y 1 µs, y, yry 11 j. C group on μ:> r k k and t and d 11: j. o-groups), carboxy group 1, carbox am idogroup d. ny, carboa 1 alkoxy and 1 e phoso 1 phonamido,
C. θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,C. θ ) and 1-cyano-1-group,
C,::,) alkylénar ylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok Ituovaný,A (C 1-6) alkylenearyl group in which the aryl radical is tertiary,
C o ) a r y 1 - C C :L - C 4 ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e: j s k u p i n y, (j θ) a 1 k y 1 é r i b i a r y 1 o v e j skupiny,C o) aryl 1 - CC: L - C 4) alkyl and 1 1 1 s nary ove: jskupiny, (θ j) and 1 s 1 s 1 ribiary ester group,
C ) a 1 k y 1 - S C 0 ) p - C C o - C. ® ) a 1. k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,C) a) 1 - SC 0) p - CC o - C. ®) and 1.
C© ) alkyl -S C O) p-C Co -C® ) alkylénar ylovej sk upirty, v k t or e j ylový zvyšok substituovaný,C ©) alkyl SCOT) p C o -C®) alkylénar en upirty yl, or vkt ej yl radical substituted,
C z,.) a 1 k y 1 é n a r y 1 - C C o - C ® ) a 1 k y 1 é n a r y 1. - í.'. S C CJ) p - C C o - C. f:1) a 1 k y 1 o skupiny],From C ,.) and 1 s 1 s 1 nary - the CC - C ®) and 1 s 1 s nary 1 - s. '. SC CJ) p - CC o - C. f: 1 ) and 1 cy 1 groups],
-C Co-CeD alkyl-SC CJ) p-C Co-C®) alkyléribiarylovej skupiny,As CED-C-alkyl-S CJ) p C o -C®) alkyléribiarylovej group,
- C Co-C0) alkyl-0 -C Co -C(a) alkylénar ylove: j skupiny,- the CC-C 0) alkyl, -CO-0-C of (a) alkylénar yl, j groups,
-C Co—C®) alkyl-SC CD p-C Co Cn) alkylériarylove j skupiny, v k tor e j je arylový zvyšok substituovaný,Co-C-C ®) alkyl-S pC C CD N N) alkylériarylove j group, vk tor ej is an aryl radical substituted,
- C C x - C ) a 1 k y 1 a r y 1 - C C o - C ® ) a 1 k y 1 é n a r y 1 - L C J- C C - C θ ) a 1 k y 1 o v e ...j skupiny],- CC x - C) alkyl, and one aryl 1 1 - of CC - C ®) and 1 s 1 s nary 1 - LC J = CC - C θ), and 1 1 alkyl group ove ... j].
-C Co-C®> alkyl-O-C Co-C®) alkylénbiar ylove j skupiny, o-CC of -C®> alkyl-O-C C o -C®) j alkylénbiar yl group, a
v ktorej ...jein which ... he is
- < C o -1?. ,=,) a 1 k y 1 - 0- C (ľ. o - C θ ) a 1 k y 1 é o a r y 1 o v e j s k u p :i. rt y ,, arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí, z:- <C o -1 ?. , =,) and 1 - O - C ( o o - C θ ) and 1 - o oary 1 group: i. rt y ,, aryl radical substituted in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u h 1 í. k a, h y d r o x y s k u p x n yh a 1 o g ó n s k u p ::i. n y, a 1 k o x y s k u p i n y, am i. n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a mri., n o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1. a m i. n o s k u p x n y, a c y i. a m i. n o s k u p i n y, t x o skupiny, t i. o a 1ky 1 - s k u p j. n y, k ar boxy s k u p i n y, kar b o á m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i. n y;a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 5 atoms, u. k a, h y d r o x y s u p x n yh and 1 o g ó n s u u p :: i. n y, and 1 k o x y s k u p i n y, am i. n o s k u p i n, m o n o a 1 k y 1 a mri., n o s k u p i. n y, d i and 1 k y 1. and m i. n o s k u p x n y, and c y i. a m i. n o s k u p i n y, t x o groups, t i. o a 1ky 1 - s k u p j. n y, k ar boxes with k u p i n y, karb o m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 1 o e s s p i. n y;
R2’· sa zvolí z alkylovej arylovej skupiny, skupiny, atómu vodíka, -Cas,Rs, -CONR^’R55, CONR&< 0R's), s k u p 1. n y, a 1 k y 1 ary 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1. h e t e r o s k u p > i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i. c: k e J s k u pi n y, a r y 1 o v e ...j h e t e r o a r y 1 o vej s k u p i n y a 1 e b o h e t e r o o y k 1 i. c k e ...i ktorá ...je substituovaná .jedným alebo nxekolkými.R 2 'is selected · from the alkyl aryl group, hydrogen, -Ca p, R a, -CONR' R 55, CONR & <0R 's), 1 gr ny, and one alkyl aryl 1 1 ovejskupiny and 1-heterocyclyl, and 1-heterocyclyl. c: ke J s piiny, ary 1 ove ... jheteroary 1 ohogroupa 1 eboheterooyk 1 i. which is substituted by one or more.
substituentmi, zvolenými' z .· atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i. n y, a r y 1 o x y s k u p 1. n y C n a p r í. k 1 a d f e n o x y s k u p i n y ), am in o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m in o s k u p i n y, d i a 1 k y 1. a m i n o s k u p i. n y, a c:: y 1 a m x n o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d a c: e t a m x do s k u p x n y a benzamidoskupiny), . arylaminoskupiny, guani.di.nos k u p i. n y, M - m e t y 1 im x d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, i m x d a z o 1 y 1 o v e ...j s k u p i. n y, 1. n d o 1 y 1 o v e ...j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, n i ž š e ...j a 1 k y 11 i. o s k u p i n y, a r y 11 i o s k u p i. n y (n íi p r í k 1 a d f e n y 11 i o s k u p x ny ), k a r b o x y s k u p x n y, s u 1 f ó n am i. d o s k u p x n y, k a r b o x am x d o s k u p i n y a 1 e b o k a r b o a 1 k o x y s k u p 1. n y ;substituents selected from the group consisting of hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy; n y, a r y 1 o x y s k p 1. n y C n a p r. k 1 a d f e n o x y s k p i n y), am in o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m in o s p p n n, d i a 1 k y p a. n y, and c :: y 1 and m x n s k u i. n y C n a n i c d e c: e t a m x s s p p a n y and benzamido),. arylamino, guani.di.nos k u p i. n y, M - m e t y 1 m x d a z 1 y 1 o o s p i n i, i m x d a z 1 y 1 o e s e s. n y, 1. n d o 1 y 1 o ... e s s u i. n y, m e r k a p t o s u u i. n y, n i n e ... j a 1 k y 11 i. o s k u p i n y, and r y 11 i o s k u p i. n y (n i i n i e d i d i e i i s x u), k a r b i x y s k u p x n y, s u 1 f n n i i. d o s p p n n y, k a r b o x m x d o p p n n y a 1 e b o k p r n o a 1 k o x y s p p n n;
R5 sa zvolí z:R 5 is selected from:
atómu vodíka, hydroxyskupiny, OR'’, aminoskupiny, -NHR'’, -M C R ώ , - C C i - C ώ i a 1 k y 1 o v e ...j s k u r> J. n y, -C C :L - C ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j skupiny, -SR'’, halogenidu alebo nitrilu;hydrogen, hydroxy, OR ', amino, -NHR', ώ -MCR, - CC i - C i ώ 1 s 1 ... jsku ove r> ny J., -CC: L - C), and 1 an aryl group, -SR ', halide or nitrile;
alternatívne Ra a R:3môžu tvoriť troj až osemčlenný nasýtený, nenasýtený, arylový, heteroarylový alebo heterooyklxeký kruh;alternatively, R a and R 3 may form a three to eight membered saturated, unsaturated, aryl, heteroaryl or heterooyl ring;
R”' sa zvolí z:R "'is selected from:
atómu vodíka, hydroxyskupxny, -0RÄ, aminoskupiny, -NHR<Í>,H, hydroxyskupxny, -0R R, amino, -NHR <I>.
1.01.0
.....N CR Ä ), -(. Ľ- CA)alkylovej s l< u p i n y, - C C :l. - C Ä ·) a 11< y 1 é n a r y 1 o v e. j skupiny, SCO) ρ-C0:ι.~0ώ)alkylovej skupiny, halogenidu alebo nibrilu;..... N CR R) - (. The D- and C) an alkyl of l <UPIN, - CC: l. - C Ä ·) and 11 <s 1 s 1 s nary e. j group, SCO) ρ-C0: ι. ~ 0 ώ) alkyl, halide or nibrilu;
Rs sa zvolí z:R s is selected from:
-C CHR'Y) CC RxR,a) , ,-W-CC RXRÍJ) .....RO CC RXRCI) „-R“5’,CHR'-C) CC R R x, a), -N-R CC R X ij) ..... RO CC Cl R R X) "R" 5 ".
CC RxR‘::')rn-ar ylovej skupiny, -CCRxRe)ni-CONRxRe',CCR x R ' :: ' n-aryl, -CCR x R e ) n-CONR x R e ',
- C C R x RG3) „,.....s u b s t i t u o vari e j h e b e r o a r y 1 o vej s k u p i n y,- CCR x R G3 ) ', ..... substituent variations of the heteroaryl group,
- C C R 7 R ® - s u b s t i b u o v a n e j b e t e r o c y k 1 i o kej s k u p 1 n y, v k b o r ý o h sa subsbibuenb zvolí z:- CCR 7 R ® - Substitutedbeterocyclic group in which the subsbibuenb is selected from:
abómu vodíka, alkylovej skupiny s '1 až 5 atómami u h 1 í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o <3 é n s k u |: > i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a m 1. no s k u p Iny, m o n o a ľl. k y 1 and.no s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p 1 n y, a c y 1 am :i. n o s k u p iny, b i o s k u p i n y, b i o a 1 k y 1 sk upiny, k ar boxysk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y ľl . o v e . j s k u p i n y;a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. k a, h y d r o x y s p i n y, h a 1 o <3 é n s k i:> i n y, a 1 k o x y s k p i n y, a m 1 no s k u p Iny, m o n o a l. k y 1 and.no s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k p 1 n y, c y 1 am: i. s, s s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s. o v e. j s k u p i n y;
R*5’ sa zvolí z:R * 5 'is selected from:
abómu vodíka, alkylovej skupiny,hydrogen, alkyl,
-C C x -(?.ώ) alkyľLénarylove j skupiny,-CO x - (?. ώ) alkyľLénarylove j groups,
-C C x -CA)a1k y1énheberoary1ove_j skúpiny, · w-CC x -C A ) alkyleneheberoaryl group, · w
- C C x - C Ä ) a 1 k y 1 é n h e b e r o o y k 1 i c k e j s k u p i n y,- CCX - C R) and a 1 s 1 s 1 nheberooyk ickejskupiny,
- C C x - C ώ ) a 1 k y 1 é n a c: y 1 o v e j s k u p i. n y, alternatívne R'55 a p r í p a d n e n e nasýtený, abómu kyslíka, -NR*,- CC x - C ώ ) and 1-cyano group. ny, alternatively, R @ 55 is fallen APRIL saturated Abome O, -NR,
R** môžu bvorib broj až osemčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heberoabómy, zvolené z -- S CO) p a 1 e b o 1 u b o v o 1 n e j a c y 1 o v e j s k u |; > i. n y, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;R ** may be bvorib broj up to an eight-membered ring containing 1 to 3 heberoabomas, selected from -S (CO) p a l e b o u b o v o n e s and c y 1 o e s; > i. n y, optionally condensing to an aryl ring;
Rx a R® je možné nezávisle zvoliť z t atómu vodíka, R1, alebo môžu bvorib broj až sedemčlenný subsblbuovaný kruh s 0 až 3 nenasýbenýml väzbami, v ktorom sa subsbibuenb zvolí, z abómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 abómaml u h 1 í k a, h y d r o x y s; k u r> i n y, h a ľl. o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminoskupiny, dialkylani i n o s k u p i n y, a c y 1 am i n o s k u p i n y, b i o s k u p i n y, b i o a 1 k y 1 11 s l< u p iny, kar b o x ý s k u p i h y, k a r b o a τη 1 d o s k u p i n y ale b eR x and R ® can be independently selected from hydrogen, R 1 , or bvorib can form a 7-membered sub-bonded ring with 0 to 3 unsaturated bonds in which the subsbibuenb is selected from hydrogen, an alkyl group of 1 to 5, and 1 to 5 ka, hydroxys; ku r> iny, ha ll. og groups, and 1 alkoxy groups, aminosupines, monoalkylamino groups, dialkylamino groups, acyl groups, bio groups, bio groups 1 11 s l <upines, carbox groups, carbo groups 1 groups but be
s k u p 1 n y, am 1 n o s k u p i n y, m e n o a 3. k y 3. am j. n o s k u p 1 n y, d i a 3. k y 3.. am 3.. n o s k u μ:· i n y , a c y 1 am 3. n o s k u p i n y, bi o s k u p í n y, t ::i_ o a 3. k y 3. s k upiny, k a r b a x y s k u μ:> 1 n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y a 3. e b o a r y 1 o v e .j s k n p i r t y ;s k u p 1 n y, am 1 n o s k u p i n y, m e n o a 3. k y 3. am j. noskup 1 ny, dia 3. cy 3 .. am 3 .. nos μ: · yy, acy 1 am 3. nosgroups, bigroups, t :: i_ oa 3. ky upskins, carbaxys μ:> 1 ny, carboxamido groups and 3. eboary 1 ove.
znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkýlový pat alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C Ci-C6) alkylovou skupinou, -O-aeylalkylovou s k u p 1. n o u, N H R ' ° a 3. e b o a r y 1 o v o u s k u p i n o u;represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl moiety or a six-membered ring, optionally containing one to two nitrogen, oxygen or SCO 11 atoms, optionally substituted by hydroxy, -O-C 1 -C 6 ) alkyl, -O-aeylalkyl. nou, NHR10 and 3. eboaryl;
R1Q znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;R 10 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
R“ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z.· atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u r··1 i n y, a r y 3. o x y s k u μ-:> i. n y C n a p r í k 3. a d f e n o x y s k u p iny), a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a c y 3- a m i n o s k u p i n y C napr íklad acetamidoskupiny či benzamicloskupiny), ary 1 a m i n o s k u μ:> i n y, g u a n i. d i n o sk u p i n y, im i d a z o 1 y 3. o v e j skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskupiny, a 3.. k y 3_ t i o s k u p i n y, a r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 3. ad f e n y 3. t i o sk upiny), k arboxyskupiny, k arboxamidoskupiny, k a r b o a 3. k o x y s k u p i n y a 3. e b o s u 3. f ó n a m i d o s k u μ:> 1 n y,R 'is H, alkyl having 1 to 10 carbon atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, substituted alkyl wherein the substituent is selected from the. · Hydrogen, halo, hydroxy groups, the alkoxy chicken ins 1 · · , ary 3. oxysku μ -:> i. For example, the amino acids C, e.g., 3-adphenoxy, amino, diabenzylamino, acy-3-amino C (e.g. acetamido or benzamido), amino-amino, guanine. dino groups, imidazolyl group 3, indolyl group, mercapto group, and 3 thio groups, aryl 111 of group C e.g. to the 3 th ad group of the 3 thio group, k arboxy group, k arboxamido group, carboa 3. coxy groupsa 3. ebosu 3. f ó namidosku μ:> 1 ny,
- C C :l. -- C ) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,- CC : l . - (C) - arylic groups 1,
- C C x - C ) - a 1 k y 1-C C x -- C θ ) či 1 k y 1 é n a r y 3.. o v e j s k u p iny,- CC x - C) - 1 and CC-1 s x - θ C) and 1 s 1 s 3 .. nary ovejskup ins,
- C C j. -CB) -alk ylénbiar ylove j sk upiny.- CC j. -C ( B ) -alk ylenebiaryl j ups.
s u b s 111 uovan e. j - < C- C e )-alk y 1 é n a r y 1 o v e ...i s l< u p i n y, v k t o r e j s a substituent zvoli z ;subs 111 uovan e. s - <C-Ce) -alkyl s 1 s 1 nary ove ... l is <UPIN vktorejsa substituent is selected from;
atómu vodíka, halogónskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p 1 n y ( n a p r 1. k 1. a d f e n o x y s k u p i ny ), am 1 rt o s k u p 1 n y, d 1 a 1 k y 1 am i n o s k u p 1 n y, a o y 1 am i n o s k u p 1 n y C napr í klad acetamidoskupiny a benzamidoskupíriy), aryl a m In o s k u p 1 n y, g u a n 1 d j., n o s k u p i n y, 1 m 1 d a z o 1 y 1 o v e J s k u p1ny, indo1y1ovej sk up1ny, merk apt osk u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 1.1 i. o s k u p i r t y C n a p r í. k 1 a d f e n y 11 i o s k u p 1 ny ) , k a r b o x y s k u p 1 n y, karí::) o x a m i d o s k u p i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s li 1 f ó n a m 1 d o s k up 1 n y, p11·'' znamená atóm vodíkahydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, aryl 1-oxy (e.g., 1 to 1 adphenoxy), am 1-r, 1-d and 1-amine, aoy 1-am, 1-amine (E.g., acetamido and benzamido), aryl and ingroups, guanidyl, nosyl, 1 ml of dazolyl, indolyl, mercapto, and 1 ' , ary 1.1 i. C, e.g. k 1 adphenes (carboxy), carboxy: carboxy: oxamido, carboalkoxy, and ebos li 1 phonam 1 plate, p 11 · '' represents a hydrogen atom
-Síla-C i-Ct,-alkylovú skupinu,-Silo-C 1 -C 7 -alkyl group,
-St)x.-C:i.-C^-alkylénar ylovú skupinu, v ktor ej je arylový zvýš o k s u b s 111 u o v a n ý, - S 02 -· a r y 1 o v ú s k u p 1 n u, - S 0» - s u b s t i tuovanú heteroarylovú skupinu, -COR'3’, -CO^t-Bu, -C0sl3n alebo -alkylénarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, pričom substituent sa zvoli, z;-St) x.-C I-C ^ -alkylénar yl group in which the aryl ej incr uovan characterized oksubs 111, - 0 S 2 - 1 · s account aryl gr 1 nu - S 0 »- substituted halosubstituted heteroaryl, -COR 3 ', -CO tBu, -C 0 of L3N or -alkylenearyl radical, wherein the aryl radical is substituted, the substituent is chosen from;
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 11 k a, h y d r o x y s k u p j. n y, h a 1 o g é n s k u p i r t y, a I. k o x y -s k u p iny, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 kylamj.no s k u p j. n y, d i a 1 k y 1 -aminoskupiny, acylaminoskupiny, tioskupiny, tioalkylsk upiny, k ar boxýsk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y 1 o v e j s k li p j. n y ;a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 5 atoms at h 11 k a, h y d r x y y k p j. n y, h a 1 o g e n s u p i r t y, and I. k o x y-s k p piny, am i n o s p u n y, m o n a 1 kylamj.no s k u p j. n-y, d-a-1-amino, acylamino, thio, thioalkyl, up-box, up-box, or arboxamidoscopy, or arylic groups. n y;
sa zvoli z: atómu vodíka, a r y 1 o v e .j s k u p i n y,is selected from: a hydrogen atom, and r y 1 o e .j s k u p i n y,
C C- C j. o ) - a 1 k y 1 o v e .j s k u p j. n y, ary ľl.. C C - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,C C-C j. o) - a 1 ky 1 ove .jskup j. (ary l l .. CC - C ώ ) - and 1 of 1
C Cs-Ci :l ) -cykloalkylovej skupiny, < C 35 - Co ) -- a 1 kyj. k a r b o n y J. o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p ::i. n y,C C-C: l) -cycloalkyl, <35 C - Co) - and one club. J. oxycarbonyl carbons; ny,
C C 35 - C x o 5 - o 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, ζ Osa--C i o ) -a l.l< oxy k ar bony love j sk upiny,C C 35 - C x o 5 - o 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o s s p o n y, ζ Axis - C o) -a l.l <oxy k ar bony love j sk upiny,
C C 3> -- C i o > - o y k ľl. o a ľl. k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y J. o v e j s k u p i n y,C C 3> - C i o> - o y k ll. o and ll. k y 1 k a r b o n y 1 o x y and 1 k y J. o v e j s k u p i n y,
C C Sä -- (ľ. :l o ) - c y k ľl. o a J. k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y I. o v e j s k u p j. n y, C C s - C i o ) ~ c y k ľl. o a 1 k o x y k a r b o n y ľl o vej s k u p i n y,CC Sä - ( L.: 10o) - Cycl. oa J. Coxycarbonyloxy O I. group j. ny, CC s - C 10) - cycl. o and 1 coxycarbones of the same group,
1.3 a r y 1 o x y k a r b o n y 1 o v e: J s l< u p i n y, a r y 1 o x y ká r b o n y 1 o xy C Ci- C ώ a 11< y 1 o v e J s l< u p i n y ) -, a r y 1 k a r b o n y 1 o x y C C t - C ώ a ľ.L kýlovej skupiny)-,1.3 ary 1 oxycarbonyl 1 ove: J s l <upiny, ary 1 oxycarbonyl 1 oxy (C 1 -C ώ a 11 <y 1 ove J s l <upiny) -, ary 1 carbony 1 oxy CC t - C ώ a ľ .L keel group) -,
C C s -· C i s_.) - a 1 k o x y a 1 k y 1 kar- b o n y 1 o x y a 1. k y 1 o v e: j s k u p i n y,CC s - (C 1 s ) - and 1 alkoxycarbonyloxycarbonyl: groups,
L 5 - C C. t - C s a 1 k y 1) -1, 3 - d i o x a c y k 1 o p e: n t e n - 2 - o n - y 1J m e t y 1. o v e J skupiny,L 5 - C C. t - C s a 1 k y 1) -1, 3 - d i o x a c y k 1 o p e: n t e n - 2 - o n - y
C 5 - a r y 1 -1, 3 - d i n x a c: y k 1 o p e n t e n - 2 - o n - y 1) m e t y 1 o v e j s k u p i n y, C R15’') (R17a) N-C Ci-C i<:, alkylovej skupiny) -,C 5 - aryl-1 -1, 3 - dinxac: yk cyclopentene 1 - 2 - on - 1 yl) methyl-1 ovejskupiny, CR 15 ') (R 17) NC-C and C <:, alkyl) -,
-CHCR1 3)OCC=O)Rlz\-CHCR 1 3) OCC = O) R lz \
-CMC R173) OCX =0) OR1S alebo-CMC R 173) OCX = 0) OR, or 1 S
v ktorých r 1.3 znamená atóm vodíka alebo a t óm am1 uh1ík a;wherein r 1.3 represents a hydrogen atom or a th am1 carbon a;
lineárnu až 4linear up to 4
R1'* sa zvoli Z:R 1 '* is selected from Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 cykloalkylovej skupiny s uvedená alkylová alebo ubstituovaná až 2 skupinami až S atómami uhlika alebo až 8 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová skupina je nezávl le zvalenými z:a hydrogen atom, an alkyl group having 1 cycloalkyl group having said alkyl or substituted with up to 2 groups of up to 8 carbon atoms or up to 8 carbon atoms, the cycloalkyl group being independently of one another from:
C Ct-Cb,.) alkylovej skupiny,(C1-C4) alkyl group,
C C - C o ) o y k 1 o a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y, <Ci-Cs)alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2. skupinami nezávisle zvolenými z:CC - C o) OYK o 1 1 1 ove .jskupiny alkyl, <C-C) alkoxy, aryl substituted with 0 to 2 groups independently selected from:
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -SC Ci-C5alkylovej skupiny), -SC =0)C Cx-Csalkylo14 arylove vej skupiny ), ~SOsC C :L -Csalkylovej hydroxyskupiny, - NC R 1 x) C R ' Χ·ΪΛ),halogen, phenyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, -SC (C 1 -C 5 alkyl), -SC = O (C 1 -C 6 alkyl (14 aryl)), SO CC L -Csalkylovej hydroxy group, - R 1 x NC) CR 'Χ · ΪΛ).
-CC i'ONCR' x)CR1XÄ) alebo -CVFW, v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1), skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami skupiny),-CC i'ONCR 'x) 1xA CR) or C W F W, v is 1 to 3 and w = 1 to 2v + 1), substituted with 0-2 groups of).
- CO.- .I ·? ' ktorej v nezávisle zvolenými z .· atómu halogénu, fenylovej . skupiny, alkylovej skupiny s 1 až E atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SCC x-Csalkylovej s k u p i n y ) , -S C =0 ) C C j. - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ), -S0^. C C- C s5 alkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NC R' 7) C R17*1),- CO.- .I ·? wherein, independently selected from halogen, phenyl. , alkyl of 1 to e carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, nitro, -SCC x C s alkyl), -S-C = 0) CC j. - a C 1 alkyl ovejskupiny 1), -S0 ^. (C 1 -C 5 alkyl group), hydroxy, -NC R 7 (CR 17 * 1 ),
-CC-(J) NCR17') C R17'**) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená '1 až (2v+l);-CC- (J) NCR 17 ') CR 17' **) or C W F W where v = 1 to 3 and w is "1 to (2v + l);
sa zvolí z:is selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:(C 1 -C 8) alkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl group, wherein said alkyl or cycloalkyl group is substituted with 1 to 2 groups independently selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, oykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:(C až-C) alkyl, (C až-C o) cycloalkyl, (C až-C alko) alkoxy, (C až-Cry) aryl group independently selected from:
atómu halogénu, Fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC C-Csalkylove j skupiny), -SC -O) C C x -Csalkylove j skupiny) , -SC--.C C-Csalkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NCR17') (R17a), -CC.-aR 1 halogen, phenyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, nitro, -SO-C j Csalkylove group), -SC = O) CC x j -Csalkylove group), -SO- -C (C (C 8 alkyl)), hydroxy, -NCR 17 ') (R 17a ), -CC- and R 1
-CC-C) NC RJ z)(Rlz,h alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a ui znamená 1 až C2v+1) ;-CO-C) of the NC R J) (R l of H or C W F W where v = 1 to 3 and ui = 1 to 2v + 1);
arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.aryl substituted with 0-2 groups independently selected from.
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylove) skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 a t ó m a m i u h 1 í k a, n i t r o skupiny, - S C C :t - C s a 1 k y 1 o v e j skupiny), -S(=0) ((7 :l ~ Csalkylove..j skupiny), -SOa(Ci-Csa 11< y 1 o u e j skupiny), h y cl r o x y s l< u p i n y, -- N C R:l x ) ( R1 x'“'),halogen, phenyl, alkyl) group of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 v O s mamiuh 1 ms, nitro, - SCC: t - 1, and C 1 alkyl ester group), -S (= 0) ((7: l ~ C alkylove..j group), and -SO (C-C, and 11 <y 1 ouej group), hy le Roxys l <UPIN, - NCR: lx) (1 R x ''')
-CO.,R,7a, y znamená-CO., R 7a , y is
-(7(=0) NCR1 x) (R1 17 Λ) alebo -17J-W, o ktorej až 3 a ω znamená 1 až (2v+l);- (7 (= 0) NCR 1 x ) (R 1 17 Λ ) or -17J- W of which up to 3 and ω means 1 to (2v + 1);
R1Ä znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny, riz a Riza sa nezávisle zvolia z = atómu vodika, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlika, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami, uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;R 1a represents a C 1 -C 4 alkyl, benzyl or phenyl group, R 1a and R 1a are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, cycloalkylalkyl C 4 -C 11 carbon and C 1 -C 6 arylalkyl;
kombinácie A, B a IJ a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);combinations of A, B and IJ and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds (as defined herein);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať -C CHRÄ)m-, -0CCHR‘&)m-, -NR^CCHR*)™-, -S( O) p( CHR*)In~ alebo môže by t zvolené; z alkylove j skupiny. s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a 1 e b cj -· ( C :l - C ώ ) a 1 k y 1 ary 1 o v ú s k u p j. n u ;And may be omitted or may represent C R CHR) m -0CCHR '&) m -NR CHR *) ™ -, -S (O) p, (CHR) ~, or In may be selected t; from an alkyl group. with 1 to 10 C atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl and 1 eb cj - · (C l - C ώ) alkyl and one aryl 1 1 OJ OJ J gr. nu;
môže znamenať väzbu alebo môže byt zvolené z:may be a bond or may be selected from:
-NI-I-, -NR'1....., -NR11 ·*-, -0-, -55CO)p-CC1-CÄ)-alkyl-HN-(Cx-CÄ)- a 1 k y 1 o v e J s k u p i n y, - ( (7 j. - C Ä ) - a 1 k y 1 - N R11 -- ( C :L -- (7 ώ ) - a 1 k y 1 o v e J skupiny, -C x -C^-NH-aryloveJ skupiny, -0-( 17 ;L -C6) --alkylovej skupiny, -(C j. -CA) -alk y1-0-arylovej sl<upiny, -S-( C :l -0ώ) -alkylovej skupiny, -((7 :L-C^,) -alkyl-S -aryloveJ skupiny, -(Ci-CÄ)-alk yloveJ sk upiny, -(C x-0ώ)-alk enyloveJ sk upiny, -C C,-Ctí,)-alkinylovej skupiny, -CONI-I-, -COMR11, -MHCO-, -MR11 (70-, -0C0-, -C00-, -0C0;:.-, -R1 OMCOMR1 :L-, HNCONH-, -OCOMR11-, -MR:llC00-, -HNSOs-, -SOsNH-, arylovej skupiny.-NI-I-, -NR ' 1 ....., -NR 11' -, -O-, -55CO) p-CC 1 -C 6 -alkyl-HN- (C 1 -C 6) - and 1 1-J group, - ((7 J-C 1-6) - and 1-NR 11 - (C: L- (7 ώ )) - and 1-C 1-4 alkyl, -C x -C 6 NH-aryl, -0- (17; L -C 6) --alkylovej the group - (C j. A-C) -alkyl-aryl y1-0 sl <UPIN, -S- (C l - 0 ώ) -alkyl, - ((7: L -C,) alkyl-S -aryl, - (C R) yl alk en UPIN, - (C x -0 ώ) alk enyl en UPIN, -CO, -C those) - alkynyl, -CON-I, -COMR 11, -MHCO-, -MR 11 (70-, -0C0-, -C00-, -0C0,: .- -R 1 OMCOMR 1: L- , HNCONH-, -OCOMR 11 -, -MR : 11 COO-, -HNSO 5 -, -SO 5 NH-, aryl.
c y k 1 o a 1 k y 1 o v e J s k u p i n y h e t e r o c y k 1 o ει 1 k y J. o v e..c y k 1 o and 1 k y 1 o e J s k p i n y h e t e r o c 1 o ει 1 k y J. o e ..
skupiny,groups,
-R11NCSMR11-, -HNCSNH-R 11 NCSMR 11 -, -HNCSNH
OO.SNR11-, -NR:I1CSO~, -HNCNNH- aOO.SNR 11 -, -NR ~ I1 CSO, -HNCNNH-, and
P e; p t id o v e J väz b y ;P e; p t id e i j bond;
μ:» mμ: m
ľ) wl) w
môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo MR^', ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;it may be absent or may be an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, optionally containing an oxygen atom, a sulfur atom or an MR 1 'group which includes a branched cyclic or unsaturated alkyl group and an arylalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical;
môže znamenať 0, 1 alebo 2;can be 0, 1 or 2;
znamená celé Číslo od 0 do 5;represents an integer from 0 to 5;
znamená celé Číslo od 1 do 5;represents an integer from 1 to 5;
znamená -O··-, -SCO)p- alebo -NR10-;is -O ·· -, -SCO-p - or -NR 10 -;
sa zvolí. Z :is selected. FROM :
--C0NR10-, -NHloC0-, -SOÄNR:I°-, -NR1 °S0Ä-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý Je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou —A-B-D-C-C R£>) C R35) -Y-CC R1) -CC IJ) C Rz+) -, Je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.--C0NR 10 -, -NH lo C0-, -SOÄNR: I ° -, -NR ° S0Ä- 1, a peptide bond a five membered heterocyclic ring which is saturated, unsaturated or partially unsaturated containing from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, provided that the macrocycle, in formula 1 with R -ABDCC £>) CR 35) -Y-CC R 1) -CO IJ) CR + z) -, be connected by no less than 11 and not more than 22 carbon.
C 23 Predmetom vynálezu sú zlúčeniny š všeobecným vzorcom (II)C 23 The present invention provides compounds of formula (II)
Všeobecný vzorec IIGeneral formula II
alebo ich farmaceutický prijatelné soli, alebo ich prekurzorové formy, v ktorých:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form thereof, in which:
sa zvoli z CHa, NH, NRS is selected from CH a , NH, NR S
SCO)p alebo atómu kyslíka;SCO) β or an oxygen atom;
U, Y, R1 U, Y, R 1
R51’, R3, R', R5, R**R 51 ', R 3' , R ', R 5' , R **
Rx, Ra, R*5*, Rxo, R'·', R1:,--\ R1*,R x , R a , R * 5 *, R x o, R '·', R 1 :, - \ R 1 *,
R13, R1'1 r:iR 13, R 1 'R 1: and
R3 R 3
R3 R 3
R3 R 3
P>P>
m, n,m, n,
A, definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného vzorca I pod podmienkou, že zlúčenina s všeobecným stabilnou zlúčeninou; aA, as defined for formula I above, with the proviso that a compound with a generally stable compound; and
13, D a W sú vše o be c n é h o vzorcom I .je pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou --A-B--D--C-C R3'-) C R3) -Y-CC R1) -X-CC U) C R'1) -, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.13, D and W are all common formulas I, provided that the macrocycle, represented in formula I by --AB - D - CC R 3 '- (CR 3 ) -Y-CC R 1 ) -X-CC (R ( 1 ) -) is connected by a minimum of 11 and a maximum of 22 atoms.
C 33 Predmetom vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (III)C 33 The present invention provides compounds of formula (III)
Všeobecný vzorec IIIGeneral formula III
-B-B
U'U '
R'R '
R1 R 1
D / so,D / Sat,
U Sci zvolí Z :For Sci, choose Z:
-COaH, '-CONHOH, -CONHOR1 1, -SH, -NHCOR1 \ -NCOIDCOR1 SNaHaR^, -SONHR^, CHaCOaH. POC OH) a, -POC OH) NI-IR*’, CHs.SH a spoločných derivátov niedziproduktov -CC O)NHOR1Ä a -CO^R1·3;-COaH, "-CONHOH, --CONHOR 1 1, -SH, -NHCOR 1 \ -NCOIDCOR SNaHaR 1 ^, ^ -SONHR, CH and CO, and H OH POC) and, -during OH) NI-IR * '. CH .SH with a common derivative niedziproduktov -CC O) NHOR 1A and -CO · R 1 3;
Z sa zvolí, z:Z is selected from:
atómu dusíka alebo CH;a nitrogen atom or CH;
R1, R*, R*, R11, R11·', R1Ä, R13» R1'1, R1'3, R1<s>, R17”, R17'**,R 1 , R *, R *, R 11 , R 11 '', R 1A , R 13 'R 1 ' 1 , R 1 ' 3 , R 1 <s> , R 17 ', R 17 '**,
D sú definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca predpoklade, že poskytujú stabilné zlúčeniny.D are defined as in the general formula provided that they provide stable compounds.
A, B. I priA, B. I at
E 43 Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecným vzorcom CI)E 43 Preferred compounds of the invention are those of formula (I)
Všeobecný vzorec 1General formula
alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo prekurzory účinnej látky, v k t o r ý c hor a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, thereof
U sa zvolí z:U is selected from:
-CONHOH, -CONHOR11, -NCOH)COR11, -SNaH^R*5’, -SONHR*. -COaH, C H a S H, - C C O ) N H OR1 52 a b e ž n ý o h d e r i v ti t o v p r e k u r z o r a ;-CONHOH, -CONHOR 11 , -NCOH) COR 11 , -SNaH 4 R * 5 ', -SONHR *. -COaH, CH and SH, - CCO) NH OR1 52 Abe n t ohderiv the tovprekurzora;
R1 sa zvolí, z atómu vodíka,R 1 is selected from hydrogen,
-C Co-0A) alkyl-SC 0) ρ-C Cx-C,,,) alkylovej skupiny,-0-CC of A) alkyl-S 0) x ρ-CC-C ,,,) alkyl,
-C Co-Ο,ζ,) alkyl-O-C Ca.-0ώ) alkylovej skupiny,-Co-Ο, ζ, alkyl-OC ( a -O ώ ) alkyl,
- C C o 0ώ ) a 1 k y 1 -SCO) p - C C- C Λ ) a 1 k y 3. é n a r y 3. o v e .j s k u p 3. n y,- CC o 0 ώ ) a 1 ky 1 -SCO) p - C C-C Λ ) a 1 ky 3. éary 3. ove .jskup 3. ny,
- C C<:> -0A ) alk y 1-0 - C Co -0ώ ) alk ylénaryloveJ skupiny, alkylovej skupiny s J. až 20 atómami, uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, s o b s t i. t u o v a n e ...j cyklické c e ľi a s; ý t e i ί é a 1 k y 1 c v é s k u p i n y, a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y v ktorej sa substituent a t ó mu vo cl i k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y cl r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p 1 n y C n a p r í k 1 a cl f e n o x y s k u p i n y ), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, cl i a 1 k y 1 a τη i n o.....- C C <:> -0 A) alk y 1-0 - CC of -0 ώ) ylénaryloveJ alk groups of the alkyl group of J to 20 carbon, atoms which include branched, and SOBs. bold ... cyclic time; The thioalkyl group, the alkyl group in which the substituent of the carbon atom, the halo group, the hydroxy group, and the 1 alkoxy group, the aryloxy group C, e.g. 1 and cl phenoxy), amino groups, mono-1 amino groups, cl ia 1-ky 1 and τη in o .....
s k u p 1 n y, a c: y J., a m i n o s k u p 1 n y C n a p r í k 1 a cl a o e t a m i d o s k u p i n y a b e n z am 1 cl o e k u p j. ny ), a r y 1 am i n o s k u p i o y, g u a n i. d 1 n o -skupiny, M-metylimidazolylove „j skupiny, imidazolylovej s k u p i n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p i r t y, m e r k a p t o s k u p i n y, a1k y111osk up1ny, ary11ioskup1ny (napriklad fény11 io skupiny), k arboxysk upiny, k arboxamidoskupiny,s k p p n n, a c: y J, a m n n p p n n c n a p n k a n a n a n a n e n a p n n a n e n n a p n p n. ny), a r y 1 am i n o s u p i o y, g u a n i. d 1 n-O, N-methylimidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, aryl, arido, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio, arboxio
-CCo--C
-CC,:, subs-CC,:, subs
-C Co -CC:I.-C 0 -CC : I.
-CCo k arboalkoxysk upiny alebo sulfónamidoskupiny,-CWhat arboalkoxy groups or sulfonamido groups,
- C ,:3) a 1 k y 1. é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,- C,: ( 3 ) and the first group of the first group,
-Ce)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylovy zvyšok tituovaný,-C e ) an alkylene aryl group in which the aryl residue is substituted,
.....C a ) a r y 1 - C C- C ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p d. n y,..... C a) a r y 1 - C (C-C) a 1 y y n y r o y s p d. n y,
- C a ) a 1 k y 1 é n b d. a r y 1 o vej s k u p d. n y, —Ca)alkyl-SC0)p-CCo-C0)alkylénarylovej skupiny,- C (a) a l c 1 é nb d. ary 1 ogroup. ny, -Ca) alkyl SC0) of p-CC-C 0) alkyl-aryl,
-C Co-Ca)alk y1-SC O) p-C Co-Ca)alk ylénar ylove j sk upiny, v ktorej je arylovy zvyšok substituovaný.Co-Ca-C) alk-Y1 SC O) p C o -Ca) yl alk ylénar sk j to clamp, in which the aryl radical is substituted.
je arylový zvyšok substituovaný,the aryl radical is substituted,
-C C t - CC,.) alkylénar yl-C Co-C0) alkylénar yl-lľ 0-C Co-C0) alkylovej skupiny],T-CC - CC ,.) alkylénar yl-C 0 -C o C) LL 'alkylénar yl 0--CC of 0-C) alkyl],
-CCo-Ca)alkyl-O-CCo-C0)alkylénbiarylovej skupiny,--C-Ca) alkyl-O-C 0 o CC) alkylénbiarylovej group,
- C Co - Ca ) alk y 1 ~0 - C Co -Ca ) alk ylénar ylovej sk upiny, v k t ore j j e ary1ový zvýšok substi tuovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:- Co C - C a) alk y 1 ~ 0 - CC-C of a) yl alk ylénar en UPIN, j is vkt hours ary1ový radical -substituted, wherein the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómamd. u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p d_ n y, h a 1 o g é n s k u plný, a 1 k o x y sk upiny, aminoskupiny, monoalk ylaminosk upiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, tioskupiny, tioalkyl2 C s l< u p i n ý, k a r b o x y s k u p 11i y , k a r b o a m i d o s; ku p 1. n y a 1 e b o a ry 1 o u e: j s k u p i n y;hydrogen, C 1 -C 5 alkyl. h, h y d r o x y s p d n y, h a h o g g e s h e s s, s, s, s, amino, monoalkylamino s, s, dialkylamino, acylamino, thio, thioalkyl2C, s, s, s, s; ku p 1. n y a 1 e b o a ry 1 o e: j s k u p i n y;
R* sa zvolí z atómu vodíka. -CO^R“5, -CONRŕ:,Rs, - COMIX’C0Rs), a 1 kýlov e ...i s k u plný, a 1 k y 1 a r y 1 o v e: j s k u p í n y, a 1 k y 1 h e t e r o.....R * is selected from hydrogen. -CO R '5, CONR a R :, t, - COMIX'C0R s), and the bandage 1 of gravity of the full E ..., and 1 1 alkyl aryl ove 1: ny jskup s, 1 alkyl, and one of the heter .....
a r~ y 1 o vej s ku p i n y, a 1l< y H t e t e r o c y k ľl. í ck e j skupiny, arylovej s k u μ:> 1 rt y, h e t e r o a r y 1 o ve j s k u p 1 n y a 1 e b o h e t e r o c y k 1 i e k e ...j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými z:a ~ 1 1 vej i i,,,, t t t t k ľ l l arylic group:> 1 rt y, h e t h a r y h e t h e t h e r e t h e r e c h e l e e a group which is substituted by one or more substituents selected from:
atómu vodíka, halogénskupihy, hydroxyskupiny, alk oxy- s k u p i. n y, ary J. o x y s k u p i o y C n a p r í k 1 á d f e o o x y s k u p i n y ) , aminoskuplny, monoalk ylaminoskupiny, dialkylamino l< u p i o y, a o y 1 a m i no s k u p i o y (na p r í k 1 a d a c e t a m i d o s l< u p i o y a b e o z am 1 d o s k u p i n y ), a r y 1 a m i n o s k u |n 1. n y, g u ani d i n o s k u p i r t y, M - m e t y 1 im i d a z o 1 y 1 o v e .j s k u p 1 n y, i m i d a z o ľl. y 1 o v e j s k u p i o y, in d o 1 y 1 o v ó j s k u p i r t y, m e r k a p t o s k u p i n y, r 11. ž ó e j a 1 k y 11 i o s k u p 1 n y, ary 11 i o s k u p i o y (na p r í k .1 ad f e n y 11 i o skupiny), kar b o x y s k u p i n y, s u1fónamidosk upiny, kar b o x a m i d o sk u pi n y a1ebo k ar boa1k oxysk upin y;hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy; aryls (aryloxy groups (e.g. (a (aphenoxy) groups), amino groups, monoalkylamino groups, dialkylamino groups, aoylamino groups (for example 1 adacetamido groups up to 1 group), amino group 1) ny, gu, or dinoskupirty, M - methyl 1 im idazo 1 y 1 ove .jskup 1 ny, imidazo ľl. y 1 ovejskupioy, in to 1 y 1 ov ó jskupirty, mercapto groups, r 11. ó eja lky 11 iogroups, ary 11 ioskupioy (for example. 1 ad beny 11 io groups), carboxy groups, with uphonamidoscopes clamps, carboxamido sk u piiny or k ar boaxy oxy clamps;
R3 sa zvo] J Z :R 3 is called ] SW:
atómu vodíka, hydroxyskupiny a aminoskupiny;a hydrogen atom, a hydroxy group and an amino group;
alternatívne R12 ci R3môžu tvoriť, t roj až šesťčlenný nasýtený, nenasýtený, arylový, heteroarylový alebo heterocyklický kruh;alternatively R 12 or R 3 may form a three to six membered saturated, unsaturated, aryl, heteroaryl or heterocyclic ring;
R.R.
sa zvolí Z:select Z:
atómu vodíka, h y d r o x y s k u p i n y a am i n o s k u p i n y;a hydrogen atom, h y d r o x y s and p amine;
R!=> sa zvolí z:R ! => Is selected from:
-C CHR1 Y) r,- •R’5’, -CC RXR®), , · W-CC R^R®) m~R‘5’, -CC R7R®) -R®,-CCHR 1 R, - • R ' 5 ', -CC R X R '), W-CC R (R) m-R' 5 ', -CC R 7 R') -R R .
-CC R7R® ) m-ar ylove j skupiny, -CC RXR®) „,-CONR^R®,R 7 -CO R®) m -N j yl group, -CO R® R X) ", -CONR R®,
- C C R 7 F? ® ) - s u b s t i t u o v a n e ...i Ii e t e r o a r y 1 o v e .j s k u p i n y,- CCR 7 F? ®) - substituted ... ii ethereroaryl groups,
- C C R7 R ® ) Tn - s u b s t i t u o v a o e j h e t e r o c: y k 1 i c: k e j s k u p i n y, v k t o r ý c I sa substituent zvolí z atómu vodíka, -C C :l-CSä) alkylovej skupiny, hydroxysk upiny, halogértsk upiny, alk oxy sk upiny, aminoskupiny, πι ο ι ί ο a lky 1 a m i rt o s k u p i r i y, c:l i a 1 k y 1 a m i n o s k u p in y, a c: y 1 a m i n o s ku p 1 n y, t j. o s k u p i n y, ti o a 1 kyj. s k u p i n y, kar- b o x y skupiny, karboxamidoskupiny alebo arylovej skupiny;- CCR ® R 7) t - substituovaoejheteroc: yk 1 ic: kejskupiny, vktor S C R I is selected from H, -CO: l -C SA) alkyl, hydroxy to clamp, clamps the halogértsk, alk oxy en to clamp, amino , πι ο ι ί aky 1 ami rt oskupiriy, c: 1 a 1 amino groups, ac: y 1 amino groups, ie. oskupiny, ti oa 1 club. groups, carboxy groups, carboxamido or aryl groups;
RA sa zvoli z:R A is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny,a hydrogen atom, an alkyl group,
-· C C i - C «í, ) a 1 k y i é n a r y 1 o vej s k u p 1 n y,- · C i -),, a)) i i a,,,,,,
- C C :1. -- C ώ ) a 1 k y 1 é n h e t e r· o a r y 1 o v e j s k u p i r t y,- CC : 1 . - C ώ ) a 1 ky 1 é nheter · oary 1 ovejskupirty,
- C C :1 - C A ) a 1 k y 1 é n f) e t e r o c y k 1 i o k e; j s k u p i rt y,- CC : 1 -C A ) alkylene (etherocyclic); jskupi rt y,
-CC3.-C6)alkylénacylovej skupiny, alternatívne R53 a R·5* môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, pripadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR’5’, --SCO) p alebo ľubovolne j acylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;-CC 3 -C 6 ) alkylene acyl groups, alternatively R 53 and R 5 * may form a three to eight membered ring, optionally unsaturated, containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, -NR ' 5 ', --SCO) p or an optionally acyl group, optionally fused to an aryl ring;
Rx a R® je možné nezávisle zvoliť z atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí z:R x and R ® may be independently selected from hydrogen, R 1 , or may form a three to seven membered substituted ring with 0 to 3 unsaturated bonds in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskuplny, halogériskupiny, alkoxys k u p i. n y, a m i n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s ku p i n y, a c y 1 a m 1 rt o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, 11 o alkyl s k u p i n y, kar· b o x y s k u p i n y, k a r b o a m i d o s k u p i n y a 1 e: b o arylovej sk up1n y;hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl, hydroxy, halo, alkoxy; n y, and m i n o s k u p. n y, m a n i a m e n i s p p i n, d i a 1 k y n a p i n s, p a n a p n a p n, p a n p, p a p n p, p a p n p a p n e p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p;
uhlíka, hydroxyskupiny, halogériskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkyia m i n o s k u p i n y, a c: y 1 a m i n o skupiny, 11 o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1.....carbon, hydroxy, halo, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, and alkyl, 11 and 11, 11 and 1 .....
s k u p i n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m 1 d o s k u p 1 n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i n y ;s, p a r b o x y s, p a r b o x a m 1 d o s p p a n y a 1 e b o a r y o s p i n y;
R5* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový päť alebo prípadne š e s Ľ é 1 e n n ý kru h, dusíka, kyslíka alebo SC0)| obsahujúci pripadne sub s k u p 1 n o u, - 0— C C. :l - C ώ ) a 1 k y 1 o v o u s k u p 1 n o u, jeden až dva atómy s t i t u o v a n ý ti y d r o x y - ..... ( J... 3 C; y ] fí; p a J |< y 1 ( ) V O U s k u p i n o u, NHR1 ° a 1 e b o a r y '1 o v o u s k u p i n o u ;R 5 * represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl five or optionally a 6-membered ring, nitrogen, oxygen or SCO) | optionally containing 1 gr sub Nou, - 0- C C L - C ώ) alkyl and 1 1 1 ovouskup Nou, one or two atoms of the monosubstituted characterized Hydroxy - ..... (J 3 ... C y p, p and j (1) VOU, NHR 1 ° and 1 earyaryl;
Rxo znamená atóm skupinu;R 10 represents an atom group;
v o d 1 k a a 1 e b o p r i p a drie s u b s t i t u o v a n ú a 1ky 1 o v ú1 1 a b e a n e a n e a n e a n e a n e a n e 1
R11 znamená atóm kupinu až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené a1kylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:R 11 represents a group of up to 10 carbon atoms which includes branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, a substituted alkyl group in which the substituent is selected from:
a t ó m u v o d í k a, ha 1 o g é n s k u p> 1 n y, h y d r o x y s k u p 1 n y, a 1 k o x y skupiny, aryloxyskupiriy C napr íklad fenoxyskupiny), am i n o s k u p i n y d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a c y 1 am i n o s k u p 1 n yand aryloxy groups (e.g. phenoxy groups) such as phenoxy groups;
C napr íklad aeetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 am i n o s k u p 1 n y, g u a n i d i n o s k u p i n y, i m i d a z o 1 y 1 o v e ...j skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, ar yltioskupiny C napr íklad fenyltlos k u p:> i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, kar- b o x a m i d o s k u r > i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m i d o s k u ρ i n y,(E.g., atamido and benzamido), aryl amine, guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio (e.g. phenyltosoyl), carboxy, carboxy - boxamidoskurin, carboa 1 coxy groups and 1 ebosu 1 f ó namidosku ρ iny,
- C C x - C zi.) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j s k u p i n y,- CC x - C z).
-C C x -ĽC,.) - alkyl~C Cχ --0,=,) alkylénarylove ..j skupiny,-C (C 1 -C 4) -alkyl-C (C 0 -C 10) alkylenearyl groups,
-CCχ-Ce!)-alkyléribiarylove...j skupiny, s u b s t i t u o v a n e ...j - C C χ - C ε3) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j s k u p i n y, v k t o r e ...j sa s u b s t i t u e n t z v o 1 í z ·.-CCχ-C e! ) -alkylenibiaryl groups, substituted with ... j - CC χ - C ε 3 ) - alkynyl groups, in which the substituent is selected from.
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p iny, a r y 1 o x y s k u p i n y C n a p r í k 1 a d ŕ e n o x y s k u p i n y ) , aminosk upiny, dlalk ylaminosk upiny, acy laminosk upiriy C napr íklad aeetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 a m 1 n o s k u p i n y, g u a n 1 d 1 n o s k u p i n y, i m i d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, 1 n d o 1 y 1 o v e .j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o sk upiny ), k ar boxy sk uplny, k ar boxainidosk upiny, kar· b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y,hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, aryl (C (e.g., adenoxy)), aminosupines, alkylamino groups, acylamino groups (e.g. acetylamino and benzamido), aryl and amine groups, aryl and amine groups d 1 noso, imidazo 1 y 1 o, 1 n to 1 y 1 o, mercapto group i. n y, a 1 k y 11 i s s p i n i, a y s i n i n i n i n d i n i n e n i n e n i n e s, box boxes complete, box boxainidos upins, carabino a 1 k o x y s e s
R1 Ä znamená atóm vodika, -SOa-Cx-C,,,-alkylovú kupinu, R1a represents a hydrogen atom, -SO and -Cx-C11, - an alkyl group,
-SOa-Cx-CA-alkylénar -ylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok -substituovaný, -S0a-arylovú sk upiriu, -S0ffi --substituovanú heteroarylovú skupinu, -CCR*5*, -CC^t-Bu, -CCb..Bn alebo -alkylériarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, pričom substituent sa zvolí z ·.-SO-C and -Cx -alkylénar -yl; and wherein the aryl radical is substituted, -aryl, and -S0 de vampire -S0 ffi --substituovanú heteroaryl, -CCR * 5 *, -CO t Either, -CCb..Bn or an -alkylenaryl group in which the aryl radical is substituted, the substituent selected from ·.
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až S atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p Iny, lialo g é n s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aminosk upiny, monoalk ylamlnosk uplny, dialk ylaminoskupiny, acylamlnosk upiny, tioskupiny, tioalk yls ku p ;L n y, k a r b o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am i d o s k u p 1 n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i n y;a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy group, a hydrophenyl group, and 1 alkoxy groups, amino groups, monoalkylamino groups, dialkylamino groups, acylamino groups, thio groups, thioalkyl groups; , carboxy group, carboxamido group 1 nya 1 eboaryl group;
Ria sa zvolí Z:R ia is selected from Z:
atómu vodíka, arylovej skupiny,a hydrogen atom, an aryl group,
C Ci-C n, )-a1k y1ovej sk upiny, arylC C;L--alkylové j skupiny,C C C n) -a1k y1ovej en UPIN, aryl-C, L j --alkylové group,
C C ;3 - C t x ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o vej s k u p 1 n y,CC ; 3 - C ( x) - Cyclic and cycloalkyl groups,
C Cg-C:l.o) -alkylkarbonyloxyalkylovej skupiny,C Cg-C l o) alkylcarbonyloxyalkyl,
C C3-C x o ) -alkoxykar bonyloxyalkylove j skupiny,(C 3 -C 10) -alkoxycarbonyloxyalkyl,
CCS.-C:I,o)-alkoxykarbonylovej skupiny,.CC S -C : I , O ) -alkoxycarbonyl ,.
<Cs-Cxo)-cykloalkylkarbonyloxyalkylovej skupiny, <C -Cxo) cycloalkylcarbonyloxyalkyl,
C Cs-C:l <;>) --cykloalkoxykar bonyloxyalkylove j skupiny, CC-C: l <;>) --cykloalkoxykar bonyloxyalkylove j groups,
C Cg-Cj. o) -cykloalkoxykarbonylovej skupiny, a r y 1 o x y k a r b o r t y 1 o v e j s k u p iny, a r y 1 o x y k a r b o n y 1 o x y C (ľ. x - C ,ί, a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ) -·, ary 1 k či r b o n y 1 o x y C C x - C ώ a 1 kýlov e .j s k u p iny)-,C Cg-Cj. a) cycloalkoxycarbonyl, aryl 1 oxykarborty ovejskup ynyl 1, aryl 1 oxy alkyloxycarbonyl C 1 (I '. x - C, ί, and one alkyl ovejskupiny 1) - ·, aryl of 1 or oxy rbon 1 x CC - C and ώ 1 keel e .jskupin) -,
C Cg-C x a ) -alk oxy alk y ľ.l..l< ar bonyloxy alk ylove j sk uplny,(C8-C8a) -alkoxyalkyloxy-1-aronyloxyalkylalkyl,
Ľ 5 - C C i - C g a 1 k y 1) -1, 3 - d 1 o x a e y k 1 o p e n t e n - 2 - o n - y 13 m e tyl o v e j skupiny,5 5 - C 1 - C g a 1 k y 1) -1, 3 - d 1 o x a e y k 1 o p e n t - n - 2 - o n - y 13 mylyl group size,
C 5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)metylovej skupiny, (R17)CR:,Xa)N-CCx- C j. o a '1 k y 1 o v e j sk u p iny)-,C 5-aryl-l, 3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl, (R 17) R: a, X) N-CCX C j. oa '1 ky 1 up sk)) -) -,
-CHC R ’ '3 )0CC=0) R3 --CH R '3) 0 DEG C. = 0) R3
-CH C R1 :s } CC C =0) OR1S3 alebo-CH CR 1: s } CC C = O) OR 1 S 3 or
/ v ktorých p ι.:·3 znamená atóm vodíka alebo lineár nu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;(3) a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými Z:said alkyl or cycloalkyl group is substituted with 1 to 2 groups independently selected from:
C C -Cxi.) alkylovej skupiny,(C1-C6) alkyl group,
C C s - C e> ) c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i. n y,C C s - C e>) c y k 1 o and 1 k y 1 o e ... s s u u. n y,
C C j. C :3 ) a 1 k o x y s k u p 1 n y, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z ·.CC j. C : 3 ) and 1 alkoxy, an aryl group substituted with 0 to 2 groups independently selected from.
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -S< C :l ~-C.5alkylove j skupiny), -S< =0) C C 3. -Gsalkylovej skupiny), h y d r· o x y s k u p i n y, ~CC=O)NCR1’')CR: a)a halogen atom, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, -S (C 1 -C 6). 5 alkyl groups), -S (= O) CC 3 . -G with an alkyl group), a hydroxy group, - (CC = O) NCR 1 '' CR : a )
-SC1-.C C j. -Craalkylove j •NC R:l ^) ( R:l x'), alebo v arylovej zvolenými z znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+-1) skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami skupiny), -CO^R1^, ktorej v nezávisle atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -S( C:L-Csalkylove j skupiny), -SC =0) C C :l. ~Csalkylove j skupiny) , -S0Ä( C :L -Cs~ alkylovej skupiny) , hydroxyskupiny, -M( R1 x) C R1 ) ,-SC1-.CC j. -Craalkylove NC j • R: L ^) (R: lx '), and aryl is selected from 1 to 3 and w = 1 to 2v + -1) substituted with 0-2 groups of) -CO ^ R 1, where, independently, halogen, phenyl, alkyl of 1 to G alkyl, C 1 -C G alkyl, nitro, s (C: L-C j with an alkyl group), -S-C = 0) CC: l . ~ J C with an alkyl group), -S0 R (C: L p C ~ alkyl), hydroxy, -N (R 1x) CR 1),
.....CCKaR17**, -CC=O)NCRIX) (R17a) alebo ~CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);** ..... CCKaR 17, -CC = O) NCR IX) (R 17) or C ~ W F W where v = 1 to 3 and w = 1 to 2v + 1);
R1'5 sa zvolí ’z:R 1 ' 5 is selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami, uhlíka, cykloalky love j skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo oykloalkylová skupina ...je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými, z:C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group ... is substituted with 1 to 2 groups independently selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalky love. j skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s '1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, n e z á v i s 1. e z v o 1 e n ým i z :C1-C4alkyl; cycloalkyl; (C až-C skupiny), (C až-C alko alko) alkoxy, (C až-Cry a) aryl group, but (c) C:-C::;
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami. uhlíka, nitroskupiny.a halogen atom, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 atoms. carbon, nitro.
- S C C j. - C 5 a 1 kýlovej vej skupiny), h y d r o x y s k u p 1 n y, -CX ==0) l\IC R:l x) C R;L skupiny) , -SC ~(j) C Ci-C^alkylo-S0a C C j. -Csalk y love j sl< upiny ),- SCC j. (C 5 and 1 keel groups), hydroxy groups, -CX = (O) (IC (1x ) CR (L groups), -SC- (j) C 1 -C 4 alkylo-SO 2 and CC 1; . -C s alk y love (slins),
-NCR'^) CR ‘ XÄ), 4H2Rí7t alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1); arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými Z:-NCR 1 (CR 2 X 4 ), 4H 2 R 17 or -C V F W , wherein v is 1 to 3 and w is 1 to 2 (1 + 1); aryl substituted with 0-2 groups independently selected from Z:
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitr oskupiny, -SC C:t.-Csalkylovej skupiny), -S C =0) C Cx-C^alkylovej skupiny), -SCI;»C 6.,. -C.5-a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ), h y d r · o x y s k u p iny.halogen, phenyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, nitro oskupiny, -S-C t.-C s alkyl), -S-C = 0) CC x -C alkyl C 6 -C 6 groups. -C. 5- alkyl groups), hydroxyoxy.
NCR1Z)CRNCR 110 CR
'),'),
-COaR3 v znamená-COaR 3 v means
CC -O) NC R 1 Ό C R 1 ''O alebo -CVFW, až 3 a w znamená 1 až C2v+'l) ;CC-O) NC R 1 -CR 1 'O or -C V F W , up to 3 aw means 1 to C 2 + 1;
v ktorejin which
R1* znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny.R @ 1 is C1 -C4 alkyl, carbon, benzyl or phenyl.
r:i.z- a pi/a sa ne2ávislé zvolia z:r: iz- and pi / a are independently selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;a hydrogen atom, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 4 -C 11 cycloalkylalkyl group and a C 1 -C 6 arylalkyl radical;
kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);combinations of A, B and D and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds (as defined herein);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať CI-IR*’ )„,--, -OCCHR&)m-, -NR^CCHR*·),,, -, - S( 0) p( CHRÄ)m- alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu alebo -C Cx-0ώ)alkylarylovú skupinu;And may be omitted or may be a C IR * ")", -, & -OCCHR) m -NR * · CHR) ,,, -, - S (0) p (CHR) m or It may be selected from an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl or -0-CC x ώ) alkylaryl;
B môže znamenať väzbu alebo môže byť zvolené z sB may be a bond or may be selected from s
-NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-, -S(O)p-(Ci-CÄ)-alkyl-HN-CCx-CÄ)-alkylove j skupiny, -(Cx -CÄ) -alkyl-NR11-( C:,. -CÄ) -alkylovej skupiny, skupiny,-NH-, -NR 11 -, -NR 11a -, -O-, -S (O) p- (C 1 -C 6) -alkyl-H N-CC 1 -C 6 -alkyl, - (C 1 -C 6) alkyl-NR 11 - (C,. R-C) -alkyl,,
-alkylovejalkyl
- O - ( C 3. - 0 Ä)-alkyl o v e j s k u p 1 n y, - S - ( C x - C ώ ) skupiny, skupiny, -NHCO-, HNCONH-, skupiny, skupiny.- O - (C 3 - R 0) -alkyl ovejskup ny 1, - S - (C x - C ώ) group, the group -NHCO-, HNCONH-, groups, groups.
Ci-CÄ-NH-arylovej skupiny,C R C -NH-aryl,
-CC i -0ώ) -alkyl-CJ-ar ylove j skupiny, -(C x-0ώ)-alkyl-S-arylovej-0-CC and ώ) -alkyl-C-j ar yl group, - (C x -0 ώ) -alkyl-S-aryl
-C 0-3.-0,5,) -alkylovej skupiny, -C CX-CÄ) -alkenylovej 0x-CÄ)-alkinylove j skupiny, -CONH-, -CONR11 -NR1100-, -000-, -000-, -000^-, -R11NCONR1χ-,0-3.-C 0.5) alkyl, -CO-C X R) -alkenyl-C x R 0) j -alkynyl group, -CONH-, -CONR 11 NR 11 00- - 000-, -000-, -000 ^ -, -R 10 NCONR 1χ -,
-OCONR11-, -NR11000-, -HNSOa-, -SOaNH-, arylovej c y k 1 o a 1 k y ľl. o vej s k u p i n y, h e t e r o c y k 1 o a 1 k y 1 o v e-: j-OCONR 11 -, -NR 11 000-, -HNSO 2 and -, -SO and NH-, aryl cycloalkyl and 1'1. halo groups, heterocycle and alkyl groups;
-F?11NCSNR11 -, -HNCSNI-t, peptidovej väzby;-F? 11 NCSNR 11 -, -HNCSNI-1, peptide bond;
--OCSNR11-NR11CSO-HNCNNH---OCSNR 11 -NR 11 CSO-HNCNNH-
D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s .1. až 10 atómami uhlíka, pripadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo NR*', ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a arylaikylovú skupinu aD may be absent or may be an alkyl group with .1. up to 10 carbon atoms, optionally containing oxygen, sulfur or NR * ', which includes a branched cyclic and unsaturated alkyl group and an arylalkyl group; and
C Ci-CÄ)-alkylarylovú skupinu·C C C R) -alkylaryl group ·
P môže: znamenať 0, 1 alebo 2;P can be 0, 1 or 2;
m znamená celé číslo od 0 do 5;m is an integer from 0 to 5;
n znamená celé číslo od 1 do 5;n is an integer from 1 to 5;
W znamená -0-, -SCO)p- alebo -NR10-;W represents -O-, -SCO-p- or -NR 10 -;
sa zvolí. Z :is selected. FROM :
-CONRXO-, -NHxoCO~, -SOaNRxo-, -NRxoSOs.-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý .je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvalené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou -A-B-D-C-CRs)C R3)-Y-CCR1)-CC U)C R4)-, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.-CONR XO -, -NH xo CO-, -SOaNR xo -, -NR xo SOs-, a peptide bond of a five-membered heterocyclic ring which is saturated, unsaturated or partially saturated and contains 1 to 4 heteroatoms rolled from a nitrogen atom , oxygen or sulfur, provided that the macrocycle, represented by the formula (1) by -ABDC-CR s ) CR 3 ) -Y-CCR 1 -C 1 -C 4 CR 4 ), is linked by a minimum of 11 and a maximum of 22 atoms.
Cb3 Výhodnými zlúčeninami padla vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CII)Cb3 Preferred compounds of the invention are those of formula (II)
Všeobecný vzorec IIGeneral formula II
alebo ich farmaceutický prijateiné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, in which:
X sa zvoli z CHs»,X is selected from CHs »,
NH, atómu síry a atómu kyslíka;NH, sulfur, and oxygen;
U, Y, R1, Ri R25, R4, Rs, R6, Rx, R‘a, R'*, R1C’, R“, R133, R1-*, R:IS, R1*5’, R17, R1^' a p, m, n. A, definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného vzorca 1 pod podmienkou, že zlúčenina s všeobecným s t a b i ľl. n o u zlú č e n i n o u; aU, Y, R 1 , R 1 R 25 , R 4 , R s , R 6 , R x , R ' a , R' *, R 1C ', R', R 133 , R 1 - *, R : IS , * 1 R 5, R 17, R ^ 1 'and p, m, n. A, as defined in formula (1) above, provided that the compound of formula (I) is stable. a compound; and
R’1', R1Ä, 13, D a W sú v š e; o b e c n é h o vzorcom 1 je pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B--D-C-C RÄ)C R3)-Y-CCR1)-X-C(U)C R*)je prepojený minimálne: 11 a maximálne: 22 atómami.R ' 1 ', R 11a , 13, D and W are all; generally it Formula 1 is provided, the macrocycle, in formula I, by -AB - DCC RA) CR 3) -Y-CCR 1) -XC (U) * CR) is linked to at least 11 and most : 22 atoms.
E 61 Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I)E 61 More preferred compounds of the invention are those of formula (I)
Všeobecný vzorec 1General formula
alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo prekurzory účinnej 1á t k y, v ktorý ch:or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
U sa zvoli z:U is selected from:
--CONHOH, -COsäH, -C<0)NHOR1 52 a bežných derivátov prekurzora;--CONHOH, -COsäH, C <0) NHOR 1 52 and the current derivative precursor;
R1 sa zvolí z atómu vodíka,R 1 is selected from hydrogen,
- ( C o - (1ώ ) a 1 kyl-SCO) p -- ( C :l - C Ä ) al k y 1 o v e j s k u p 1 n y,- (C o - (1 ώ) and one alkyl-SCO) p - (C l - C R) al ky ny 1 ovejskup 1,
-CC c, - 0ώ ) alk y 1 -O- ( C t -- C ώ ) a 1 k y 1 o v e: .j s k u p 1 n y,-CC C, - 0 ώ) alk y 1 -O- (C t - C ώ) and one alkyl ove 1: 1 .jskup ny,
-<Co-CL,)alkyl-SCO)p-C CO-CÄ> alkylénarylovej skupiny,- <Co-Cl,) alkyl-SCO) p C O C R> alkyl-aryl,
Co-0Ä)alkyl-O-CCo-Cz,)alkylénarylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent ZVOlí Z:-0 o C) alkyl-O-CCO-Cz) alkyl-aryl, alkyl of 1 to 20 carbon atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, substituted alkyl wherein the substituent is selected from
a t ó m u v o d i. k a, Γί a 1 o g é n skupiny, h y d r o x y s k u p 1 n y, alkoxy s k u p i n y, ary I o x y s k u p i n y C n a p r i k 1 a cl f e n o x y s k u p i n y ), am i n o s k u μ:· i n y, m o n o a 1 k y I a m i n o s k u p i n y, d i alkyl a m i n o s k u μ:> i n y, a o y 1 a m 1 n o s k u p i rt y (o a p r i k 1 a cl a o e t a m i cl o s k u p i n y a lo e rt z a m i cl o skupiny), ary 1 a m 1 n o s k u p i n y, g u a n 1 d i n o s k u μ> 1 n y, M - m e t y 1 im i cl a z o 1 y I o vej s k u p i n y, J. m i d a z o 1 y 1. o v e j s k u μ:> i. n y, i n cl o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u μ:> i n y, ary]. 11 o s k u p i n y (napr í k 1 a d f e n y 111 o s k u plný), k a r b o x y s k u μ :> 1 n y, kar b o x a m i c J o s k u p i n y, k a r b o a 11< o x y s k u p 1 n y a 1 e b o s u I f ó n am i d o s k u p i n y, ( C o ~ C e,) a 1 k y 1 é nary 1 o v e „j s k u p 1 n y, šok ( (ľ. o - C E)) a 1 k y 1 é nary 1 o v ej s k u p 1. n y, v k t o r e j j e ary 1 o v ý z v y u ti s t i t u o v a n ý, (CO-CB) ar yl.-( C:L -C.») alkylénarylovej skupiny, ( C j. - C £3) a 11< y 1 é n b i a r y 1 o v e j s k u p i n y,at ó muvod i. ka, Γ a and 1 ogene groups, hydroxy groups, alkoxy groups, aryloxy groups (e.g., C1 and C1 phenoxy groups), ammonium ions: amino, monoalkylamino groups, dialkyl amino groups, aoyls 1 am 1 noskupi rt y (oaprik 1 a cl aoetami cl oskupinya lo e rt z z cl group), ary 1 am 1 noskupky, guan 1 dinosku μ> 1 ny, M - met 1 im i cl azo 1 y I o o group, J. midazo 1 y 1. ny, in cl o 1 y 1, mercapto, and 1 in 11 µs:> y, ary]. 11 groups (eg 1 adphenes 111 axes full), carboxyl group μ:> 1 ny, car boxamic J group, carbo group 11 <oxy group 1 nya 1 ebosu I phon am ido group, (C o ~ C e,) and 1 Caryenary groups, shock ((o-CE)) and caryenary groups, in which the aryl group is higher, (C O -C B ) aryl- (C 1 -C 6) alkylenearyl, (C 1 -C 6) and 11-ynylaryl,
C CO~CS)alkyl-SC9)p-(Co-Ce)alkylénarylovej skupiny, ( C o - C es ) a I k y 1 -- S C 0 ) μ:> - ( C - C θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e „j s k u p i n y, v k t o r e j je arylovy zvyšok substituovaný,CC O C ~) alkyl-SC9) p (C o -C e) alkyl-aryl, (C o - C es) and I s 1 - SC 0) μ:> - (θ CC) and 1 cyanenyl groups in which the aryl radical is substituted,
-< C i-Cb|.) alkylénar yl- < Co-CB) alkylénaryl-C SC 0) p-C Co-Cs) alkylovej skupiny],- <C i -C b |.) Alkylénar yl <Co-C B) alkylenearyl, C SC-0) p C a -C a) alkyl],
-C Co-Ce,) aľ.Lkyl-SC 0) p-C Co-Cs) alkylénbiarylovej skupiny,C Co-Ce) aľ.Lkyl SC-0) p C a -C a) alkylénbiarylovej group,
-CCo-Ca)alkyl-O-CCo-Ce)alkylénarylove] skupiny,--C-Ca) alkyl-O-C e o CC) alkylaryl] group,
- ( C o -- C £3) a 1 k y 1 - S ( O ) p -· C C o - C e ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e. j s k u p i n y, v k t o r e j je arylovy zvyšok substituovaný,- (C o - C 3) and 1 - S (O) p - · C o - C e ) 1. is a group in which the aryl radical is substituted,
-C C i -CL») alkylénar y l-( Co-Ce!) alkylénaryl-C 0-C .Co-Ca) alkylovej skupiny],-CC and -CL ') alkylénar l- yl (C o C EI) alkylenearyl-C 0 -C .Co-C) alkyl],
Co -C,;,) alkyl-O-C Co-Cs) alkylénbiarylove j skupiny,C o -C,) alkyl-O-C C-C of a) alkylénbiarylove j groups,
--( Co-Cjg) alkyl-O-C CO-CB) alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí Z:- (C 0 -C 18) alkyl-OC (C 0 -C B ) alkylene aryl, in which the aryl radical is substituted, in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, h y d r o x y s k u p i n y, h a1ogénsk upiny, alkoxy.....a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy ...
s k u p i n y, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 am i no s k u p i n y, d i a Ikyľl. a m í no s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p i. n y, 11 o a 1 k y 1 sk upiny, k ar boxy sk upiny, k ar boamlclosk upiny alebo a r y ľl. o v e j s k u p i n y ?s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s. a m no s k p p n y, a y y a m p n p p y, t i o p p p. n y, 11 o a 1 k y 1 sk ups, k ar boxes sk ups, k ar boamlclosk ups or a y y ll. o v e j s k u p i n y?
sa zvolí z atómu vodíka, -COÄRS, -CONRÄRS, -CONR^C OR55), a 1. k y 1 o v e ...i s k u p Iny, a 1ky ľl. a r y 1 o v e j s l< u p 1 n y, a 1. k y ľl. h e t e r o a r y 1 o vej s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i. okej s k u p i n y, aryl o v e „j skupiny, heteroarylovej skupiny alebo heterocy k Hokej skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými z j atómu vodíka, halogónskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p iny, a r y 1 o x y s k u p i. n y (n a p r í k 1 a d f e n n x y s k u p 1 n y ), a m i n o s k u p :i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d 1 a 1 k y 1 a m i n o.....is selected from H, -CO and R, -CONR R S R, -CONR C OR 55), a first one alkyl ove ... iskup different, and 1ky II. ary 1 ovejs l <up 1 ny, and 1. heteroaryl groups, and heterocyclic groups. an halo group which is substituted with one or more substituents selected from hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, aryl 1-oxy. amino (e.g., 1 adphenoxy), amino: i. mono, 1-amino-amino, d-1-amino-amino .....
s k u pi ny, a cy1am1n osk u pi ny C n a pr í k1a d ace t am i dosk up i n y a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinos k u p iny, N - m e t y 1 i m i d a z o 1 y ľl. o v e j s k u p i n y, im i d a z o 1 y 1 o vej s k u p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, m e r k a p t o s k u p i n y, nižšej a 1 k y 11 i o s k u p i n y, ä r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o s k u p i n y J, k a r b oxy s k u p i n y, s u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y, k ar boxamidosk upiny alebo k arboalk oxyskuplny?and cylamine oscines (C (a) (such as three plates and benzamido), arylamino, guanidino, N - methylmethylamine. o e s s p i n y, im i d o z 1 y 1 o s s p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o e s p e n e, p e n e p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p e n p
R3 a R'1 znamenajú atóm vodíka?R 3 and R 11 are hydrogen?
R':S sa zvolí z:R ' : S is selected from:
- C CHR1 Y) ,,-R'5’, -CC R^R*3) ri-W-CC R7Re') ,n-R'5’, -CC R7R63) IT,-R<3>,- C CHR 1 Y) ,, - R 5 ', -CO R R 3) n-W-CC R 7 R e') n R 5 ', -CO R 7 R 63) IT R <3> ,
- C C R7Rs) Tn - a r y ľl. o v e j s k u p i n y, - C C R 7 R s ) m - (ľ: CM R 7 R ,- CCR 7 R s ) Tn - ary ll. - CCR 7 R s ) m - (l: CM R 7 R,
- C C R 7 R θ ) Tn -· s u b stí t u o v a n e j h e t e r o a r y 1 o v ej s k u p i n y,- CCR 7 R θ ) Tn - · Substituents of the fatty heteroaryl group,
- C C R 7 R) ,n - s u b s t i t u o v a n e j h e t e r o c y k 1 i c k e j s k u p i o y, v k t o r ý c h sa substituent zvolí z= atómu vodíka, -C C;L -Cs) alkylovej skupiny, hydroxys l< u p i n y, h a ľl. o g é n s k u p .1. n y, a 1 k o x y s k u p i n y, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, d 1 a 3. k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, a c y ľl a min o s k u p 1 n y, t i o s k u p 1 n y, t :i. o a 1 k y ľl. s k u p i. n y, k a r b o x y skupiny, karboxamidoskupiny alebo arylovej skupiny?- CCR R 7), N - 1 y k substituovanejheteroc ickejskupioy, characterized vktor the chloro substituent is selected from = H, -CO, L C p) alkyl group, a hydroxy l <UPIN ha II. og é nskup .1. ny, and 1 alkoxy, amino groups, mono-1-amine groups, d 1 and 3-cyano groups, acyl-1 and min-group, thio-group, t: i. oa 1 ky ll. skup i. carboxy, carboxamido or aryl groups?
R*’ sa zvolí, z:R * ’is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny,a hydrogen atom, an alkyl group,
- C C-0ώ ) aík y 3.énary love j sk upiny,- C-C 0 ώ) alk y j en 3.énary love to clamp,
- C C :L - C ώ j a 1 k y 3. é n h e t e r o a r y 3. o v e j s k u p 1 r i y,- CC : L - C ώ ja 1 ky 3. é nheteroary 3. ovejskup 1 riy,
- C (ľ. i. - C d;,) a 11< y 1 é n h e t e r o c y k 1 i c k e ...j s k u p i. n y,- C (l i - C d ;,) and 11 <y l e h e t e r o c y k i i c k e j s k u p. n y,
- C C j. - C ) á 1 k y 1 é n a e y 1 o v e j s k u p 1 n y, alternatívne R“5 a R'5’ môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúci i až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -MR'’, -SCO) p alebo lubovolnej aeylovej skupiny, s p r í. p a d n o u k o n d e n z á c: i o u n a ary 1 o v ý k r u h;- CC j. - C 1-6 alkyl groups, alternatively R 5 and R 5 may form a three to eight membered ring, optionally unsaturated, containing up to 3 heteroatoms selected from oxygen, -MR '', SCO) p or any aryl group, e.g. padondcondensation: aryan aryl ring;
Rx a RB je možné nezávisle zvoliť z:R x and R B can be independently selected from:
atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí, z:a hydrogen atom, R 1 , or may form a three to seven membered substituted ring with 0 to 3 unsaturated bonds in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, H y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a tn i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i. n y, a c y 1 am i n o s k u p i. n y, t j. o s k u p i n y, t i. o a 1. k y 1— s k u p i n y, kar b o x y s k u p 1 r t y, k a r b o a m i d o s k u p i n y a 1. e b o ary 1 o v e j s k u p i n y;a hydrogen atom, a (C 1 -C 5) alkyl group, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, an alkane, an alkenyl, anthiazolyl, anthiazolyl, anthiazolyl, anthiazolyl, anthiazolyl, anthiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, and thiazolyl. n y, a c y 1 and i n o s k u i. n y, i. o s k u p i n y, i. o a 1. k y 1 - s u p i n y, kar b o x y s k p p i r y, k a r b o a m i d o s p p i n y a 1. e b o ary 1 o s p p i n y;
prípadne obsahujúci -O-» -SCO)p, -NR6, s prípadnou kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí z:optionally containing -O- »-SCO 1, -NR 6 , with optional condensation to a substituted aryl ring, wherein the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u hl í. k a, hydroxy s k u p i r i y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dialk y 1 a m i n os k u p i n y, a c:: y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o skupiny, t i o a 1 k y 1 s k u p i n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a rt) o x a m i d o s k u p i n y a 1 e b o ary 1 o v e j s k u p 1 n y;hydrogen, C 1 -C 5 alkyl. ka, hydroxy groups, halo groups, and 1 alkoxy groups, aminosupines, monoalkylamino groups, dialkylamino groups, acylamino groups, thio groups, thioalkyl groups, carboxy groups, ka rt) oxamido or aryl groups;
R* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, eykloalkylový päť alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C C i -C.&) alkylovou skupinou, -O-acylénalkylovou s k u p i n o u, N H R ' ° a 1 e b o a r y 1 o v o u s k u p i n o u ;R * represents a hydrogen atom, an alkyl group, a five-membered or six-membered cycloalkyl group, optionally containing one to two nitrogen, oxygen or SCO 1 p atoms, optionally substituted with hydroxy, -OC 1 -C 1 -C 6 alkyl, -O-acylenealkyl NHR 10 and 1 eboaryl;
R:'° znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu; R, 'represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami, uhlíka, ' ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skúp:· in y, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z s a t ó m u v o d í k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i. n y, a r y 1. o x y s k u p:> i. n y C n a p r ± k 1 a d f e n o x y s k u p i. ny ) , am in o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1 a min o s k u p iny, a o y 1 a mi. n o s k u p i. n y C napr íklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), ary 1 á m i n o s k u p i n y, g u a n i d i. n o s k u p i. n y, i m i. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p iny, i. n d o 1 y 3. o v e j s k u p iny, m e r k a p t o s k u p iny, n i ž š e j a 1 k y “J. t i o s k u p iny, ary ľl. t i. o s k u p 1 n y (n a p rí k 1 a d ť' e n y 111. o s k u p i. n y ), kar b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y, kar b o a 11< o x y s k u p i. n y a 1 e b o s u 1 f ó n am i d o s k u p i. n y,R 11 is H, alkyl having 1 to 6 carbon, atoms, "which include branched, cyclic and unsaturated alkyl buy up: · in yl, substituted alkyl wherein the substituent is selected zsat delta muvod s lv, h 1 og s n, hydroxy, and 1 alkoxy; ny, ary 1. oxy group:> i. ny C for ± k 1 adphenoxy. ny), am in oskup i. currency, distance 1 and min group, aoy 1 and mi. noskup i. (e.g., acetamido and benzamido), arylamino, guanide. noskup i. ny, im i. dazo 1 y 1 group, i. ndo 1 y 3. ovejgroups, mercaptogroups, lower than 'J. thioskupiny, ary ľl. t i. groupings (eg 1 of 11th group), carbox groups, carboxam i. doskup i. ny, carboa 11 <oxy group i. nya 1 ebosu 1 fo n am idoskup i. ny,
-C C :l -Cti.) -alkylénarylovú skupinu, s u b s t i. t u o v a n ú - C C :l - C θ ) - a 1 k y 1 é n a r y ľl. o v ú s k u p i n u, v ktorej sa substituent zvolí z atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i. n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y C n a p r í k 1 a c J f e n o x y s k u p i n y ), a m i. n o s k u p i. n y, d i. a 1 k y 1 a m i. n o s k u p i. n y, a o y 1 a m i. no s k u p i. n y C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y ľl. a in i n o s k u p i. n y, . g u a n i d i n o s k u p i. n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, i. n d o 1 y I o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i ri y, n i. ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i. n y, ary 11 i. o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d f e n y 3. t i. o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x am i. d o s k u p i ri y, k ar boalkoxy sk upiny alebo sulf ónarnidosk upiny,-C ( 1 -C 6) -alkylenaryl, subst. tuovaný ú - CC : 1 - C θ ) - a 1 ky 1 éary r. wherein the substituent is selected from hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy or the like. ary 1 oxyxy i. (C (e.g. 1 ac (phenoxy)), am i. noskup i. ny, d i. and 1 cy 1 and i. noskup i. ny, aoy 1 am i. no skup i. C (e.g. acetamido and benzamido), aryl III. and inoskup i. ny,. guanidinokup i. ny, im idazo 1 y 1 of the group, i. ndo 1 y I ovejgroup i. ny, mercapto groups ri y, n i. ž eja 1 ky 11 ioskup i. ny, ary 11 i. oskup i. ny C eg k adrenes 3. ti. carboxy, carbox, and the like. doskupi ri y, k ar boalkoxy sk upiny or sulfonamidid upiny,
rxxa. znan)er,á atóm vodíka, -S0s-Ci-Ct,-alkylovú skupinu,rxxa. znan) black, and-H, -S0 a -C-C, alkyl group,
-- S Cts - C x - C d:> - a 3. I< y 3. o v ú - s u b s t i. t u o v a n ú a r y 3. o v ú s k u p i n u,- S Ct s - C x - C d:> - and 3. I <y 3. o ú - substi. 3. The credit group,
- S 0-> - a r y 3. o v ú s k u p i n u, - S 0Ä - s u b s t i t u o v a n ú h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu, - COR'5’, -C0-.t-l3u, ~C0-.Bn, v ktorých sa substituent zvolí Z:- S 0-> - aryl-s U is 3, - S 0 R - heteroaryl substituted with D s 1 U is - COR '5', -C 0-naphth-l3u, C0-.Bn ~, where R choose Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami., u h 3. í k a, h y d r oxy s k u p i 11 y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1. k o x y s k u p i. n y, a m i. n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 3. a m i n o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1 a m in o s k u p i. n y, a c:: y 3. a m i. n o s k u p i. n y, t i. o s k u p i n y, t i o a 3. k y 1 s k u p i n y, kar· b oxy s k u p iny, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 3. o v e ...j s k u p i. n y ;a hydrogen atom, a (C 1 -C 5) alkyl group, a hydroxy group and a hydrogen atom; and (1) a hydroxy group. n y, and m i. n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 3. a m i n o s k u p. n y, d i a 1 k y 1 a m in o s k u p. n y, and c :: y 3. a m i. n o s k u p i. n y, t i. 3. k y 1 s k p i n y, caraboxy s k p p i y, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 3. n y;
- sa zvolí Z:- Z is selected:
atómu vodíka,a hydrogen atom,
C C x - C x t;,) - a 1 k y 1 o v e: „j skupiny, a r y 1C C χ - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e. j skupiny,CC x-C x t; ,) - a 1 ky 1: 'j groups, ary 1C (- C ώ ) - a 1 ky 1 ov e. j groups,
C C :s - C χ χ ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...i s k u p» i n y,C C: s - C χ χ) - c y k 1 o and 1 k y 1 o ... i s k u p »i n y,
C C s - C χ o ) -- a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e ...i s k u p i n y,C C s - C χ o) - a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y and 1 k y 1 o e ... i s p u n y,
C C 35 - C χ o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e: j s k u p iny, < C s - (ľ. χ o ) -alk oxy k ar b o n y 1 ovej s k u p i n y,C C 35 - C χ a 1 1 x y a r r r o <<<<<<<<<<
C Cg-Cχ o)-cykloalkylkar bonyloxyalkylovej skupiny,C (C 8 -C 18) -cycloalkylcarbonyloxyalkyl,
C Cs-Cχ o)-cykloalkoxykarbonyloxyalkylovej skupiny, C Cs--C χ <;,) - cykloalkoxykar bonylove j skupiny, aryloxykarbonylovéj skupiny, aryloxykar bonyloxyC Cx alkylové j skupiny) -, arylkarbonyloxyC C x-C^alkylovej skupiny)-, CC -Cχ a) cycloalkoxycarbonyloxyalkyl, CC --C χ <;,) - j cykloalkoxykar alkylcarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl bonyloxyC Cx alkyl group j) -, arylkarbonyloxyC C x -C? Alkyl) -,
C Cg-Cχ -3.) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovej skupiny,(C8-C8-3) -alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,
15-CC χ —Cgalkyl)-1, 3-dioxaoyklopenten-2-on-yl]metylovej skupiny,15-CC (C1-C6alkyl) -1,3-dioxaoyl-penten-2-one-yl] -methyl group,
C 5-aryl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl)metylovej skupiny, CR1^) C R’Cx-Cx,:>alkylove j skupiny)-,C 5-aryl-l, 3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl, 1 CR ^) C R'Cx -C x,:> The alkyl group j) -,
-CHC R125) OCC =0) R1 -CHC R 125 ) OCC = O) R 1
-Cl-I( R13) OCC =0) OR x 5 alebo-Cl-I (R 13 ) OCC = O) OR x 5 or
v ktorýchIn which
R13 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;R 13 represents a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R1'1' sa zvolí z s atómu vodíka.R 1 '1' is selected jr hydrogen.
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina .je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z·.alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, said alkyl or cycloalkyl group being substituted with 1 to 2 groups independently selected from.
( C i - C 4.) a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,(C i - C 4.) Alkyl and 1 1 ovejskupiny,
C C s -- C e)) c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y,C C s - C e)) c y k 1 o and 1 k y 1 o ...
C C i - C 5 ) a 1 k o x y s k u p i n y, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami.(C1- C5 ) and 1 alkoxy, aryl substituted with 0-2 groups.
nezávisle zvolenými z t atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylove... skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s: 1. až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC Ci-Csalkylovej skupiny), -SC-O)C Cx-CsalkyΙον e ...j s k u p i n y ), - S 0Ä C C- C s a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y ), h y d r o x y s k u p 1 n y, - M C R1 ) C R1 ' A ), l) alebo —CVFW, vindependently selected from t halo, phenyl, C ... 1 -C 6 alkyl, C p: 1 to 6 carbon atoms, nitro, -S-C Csalkylovej group), -SO-O) x CC -CsalkyΙον e jskupiny ...), - s R 0 C C C 1 alkyl and with one ove .jskupiny), hydroxyl ny 1, - MCR 1) CR 1 'a), l) and C W F W,
CCS.R ' ktorej vCC S .R '
-CC-0) NCR'O C R znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1), arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.--C (O) NCR (O) R is 1 to 3 and w is 1 to 2 (+ 1), an aryl group substituted with 0 to 2 groups independently selected from.
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC C :l -C!Salkylove ...j s k u p i n y ), - S C = 0 ) C C i - C s a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y ), - S 0a C C x - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p iny), h y d r o x y s k u p i n y, - N C RΊ ^ ) C R ' 7 ^ ),halogen, phenyl, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, C 1 -C G alkyl, nitro, -S-C l -C? ... jskupiny with alkyl), - SC = 0) and CC - C alkyl of 1 1 jskupiny ove ...), - with a CC 0 x - C 1 alkyl and with one ovejskup ynyl), hydroxy, - NCR ^ Ί) CR '^ 7).
-CO-.R17'**, -CC =0) NCR3·7') CR3 Χ,ΪΛ) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v-i-l);-CO-R 17 '**, -CC = O) NCR 3 · 7 ') CR 3 Χ, ΪΛ ) or -C V F W , wherein v is 1 to 3 and w is 1 to C 2 -h);
Ris> sa zvolí z .· alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, eykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina ...je substituovaná '1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými Z:R 18 is selected from C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group is substituted with 1 to 2 groups independently selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, oykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami.alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, aryl groups substituted with 0 to 2 groups.
nezávisle zvalenými z t atómu halogénu, feriylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až (j atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -S C C i -Csalk y lo ve j sl< upiny ), -S C =0) C C x -Csalk y Ιον e j s k u p i n y ), -S 0.-. C C t - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ) , hydroxyskupiny, -NC R ' x) C R ' ^) , CI.UR ' Z1regardless of t Zvalený halo, feriylovej, alkyl of 1 to (j carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, nitroskuplny, -SCC and the C lo alk y j of sl <UPIN), -SC = 0) CC x p-C alk yl Ιον ejskupiny), -S 0.-. CC t - 1, and C 1 alkyl ovejskupiny), hydroxy, -NHC R x) CR ^), CI.UR '1 Z
-CC-O)MCR1X)CR:I:ZÄ) alebo CJ-j., v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);-C (O) MCR ( 1X , CR : 1: Z ) or C (1) wherein v is 1 to 3 and w is 1 to (2v + 1);
arylovej skupiny substituovanej C) až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:aryl substituted by C 1 to 2 groups independently selected from:
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -SC C-Csalkylove ja halogen atom, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, nitro groups, -SC CC with an alkyl group;
-S C =0) ([j -Csalkylove j skupiny), - Stf.;. C C-Cí5 s k u p i n y ), h y d r o x y s k u p i n y, - N C R1 x ) C R:l ,-SC = O) ([C 1 -C 6 alkyl), - Stf. ; . (CC ( 5 groups), hydroxy, - NCR 1 x ) CR : 1 ,
-CC-O)NCR:I x)CRi;za) aleiio -CVFW, v ktor ej skupiny), alkylovej-CO-O) NCR: I x) and CR, a) aleiio C W F W wherein ej group), alkyl
-CCk.Rlx®, v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);-C 1 R 1 x ®, v is 1 to 3 and w is 1 to 2 (+ 1);
R: znamená alkylovú skupinu až 4 atómami uhlika, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny,R : represents an alkyl group of up to 4 carbon atoms, a benzyl group or a phenyl group,
R17 a R1^^ sa nezávisle zvolia Z:R 17 and R 14 are independently selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s í až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až íl atómami uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;a hydrogen atom, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 4 -C 6 cycloalkylalkyl group and a C 1 -C 6 arylalkyl radical;
kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);combinations of A, B and D and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds (as defined herein);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať -C CHR*')™-, -O(CHRÄ)Tn~, · - NR* C CI-IR*’) -SC 0) p( CHRÄ) m- alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a 1. e b o - C C i - C ώ ) a 1 k y 1 a r y 1 o v ú s k u p i n u; ,And may be omitted or denotes --C CHR ') ™ -, -O (CHR) t ~,; - NR * C * C IR') -SC 0) p, (CHR) m-, or may be selected from alkyl of 1 to 10 carbon atoms which include branched, cyclic and unsaturated alkyl and EBO 1 - CC i - C ώ) and 1 s 1 s 1 account aryl group; .
B môže znamenať väzbu alebo môže byť zvolené z $B may be a bond or may be selected from $
-NH-, -NR11-, -NR11·*-, -0-, -SCO)p-CCx-CA)~alkyl-HN-CCx-C<&) -alkylovej skupiny, -C CX-CÄ) -alkyl-NR11 - C CX-CA) --alkylovej sk upiny, -C x-C^-NH-arylovej skupiny, -0 -(C x-C&)-alkylovej skupiny, -C 6X-6ώ)-alkyl-O-arylovej skupiny, -S~CCx-C&)-alkylovej skupiny, -C C i. -6ώ) -alkyl-S-arylovej skupiny, - C C i - C Ä ) -- a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y, - C C x -C6 ) -al k e n y 1 o v e j s k u p i n y, -CCx-C&)-alkinylovej skupiny, -C0NH-, -CONR11, -NHC0-, -NR11 60-, -C1C0-, -600-, -0C02-, -R11NCONR1HNC0NH-,-NH-, -NR 11 -, -NR 11 · * -, -0-, SCOT) CCx p-CA) ~ alkyl-HN-C-CCx <&) -alkyl, -C CX-ca) alkyl-NR 11 - C-C and CX) to clamp --alkylovej en, C x -C-NH-aryl, -0 - (C x -C &) - alkyl, C 6 x -6 ώ ) -alkyl-O-aryl, -S-C ~ CC & x) - alkyl, -CO well. Ώ -6) -alkyl-S-aryl, - CC i - C R) - and 1 s 1 ove .jskupiny, - CC x -C 6) alkenyl-al ovejskupiny 1, -CO-C & x) - alkynyl, -C0NH-, -CONR 11, -NHC0-, -NR 60- 11, -C1C0-, -600-, -0C0 2 -, R 11 n CONR 1 HNC0NH-,
-OCONR 11~, -NR11600-, -HNSOs.-, -SOaNH-, arylovej skupiny, c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, h e t e r o c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,-OCONR ~ 11, -NR 11 600-, -HNSO p .-, -SO and -NH-, aryl, cycloalkyl o 1 1 1 ovejskupiny alkyl, heterocycloalkyl o 1 1 1 ovejskupiny alkyl,
-R11 N6SNR1-HNCSNH, -OCSNR11-, -NR1XCSO-, -HNCNNH- a peptidove.j väzby;-R 11 N 6SNR 1 -HNCSNH, -OCSNR 11 -, -NR 1X CSO-, -HNCNNH-, and peptide bonds;
D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a n e n a s ý t e n ú a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u a 1 e h o CCx-C«s,)-alky lén aryl o v ú skupinu;D can be absent or denotes alkyl having 1 to 6 C atoms which include branched cyclic Aneny characterized the U and one alkyl group, and D 1 s 1 eho CC x C 's) - s alkylene aryl group accounts;
P môže znamenať 0, '1 alebo 2;P can be 0, 1 or 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;m is an integer from 0 to 3;
n znamená celé číslo od 1 do 4;n is an integer from 1 to 4;
W znamená -0-, -SCO)p- alebo -NR10-;W represents -O-, -SCO-p- or -NR 10 -;
Y sa zvolí z:Y is selected from:
-C0NR10-, -NHloC0-, -S0aNR10-, -NR10 SO--.-, peptide vej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne: nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou -A-B-D-C-C R32) C R3) -Y-CC R1) -CC U) C R1) -, je prepo jený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.-C0NR 10 -, -NH lo C0-, and -S0 NR 10 -, -NR 10 SO --.-, the peptide bond on a five-membered heterocyclic ring which is saturated, unsaturated or partially: unsaturated containing 1 to 4 heteroatoms , selected from nitrogen, oxygen or sulfur, provided that the macrocycle, represented by the formula (1) by -ABDCC R 32 ) CR 3 ) -Y-CC R 1 -C -U 1 CR 1 ) -, is interconnected by at least 11 and up to 22 atoms.
Pre: zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len suhstituenty, ktoré tvoria stabilné zlúčeniny.Only compounds that form stable compounds are claimed for: compounds of formula I.
Iľ 7 ľl Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom. C11)More preferred compounds of the invention are those of the general formula. C11)
Všeobecný vzorec: 11General formula:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, in which:
X sa zvolí z CH·.-., IMH, atómu síry a atómu kyslíka;X is selected from CH 2, IMH, sulfur, and oxygen;
U sa zvolí z: -CO^I-I, -COs-R132 a spoločných derivátov prekurzora ú č i n n e j látky;U is selected from: -CO II, cos-R 132, and common prodrug derivatives accounts active substance;
Y, R1, R32, R3, R*. R3, R6, R7, R®, R*7, R10, R11, R3132, R13, R1', R31·3, R1 ώ, R3137, R3137“* a |Π> Γ)ι> A, B, D a W sú definované rovnako ako v prípade vyššie: uvedeného všeobecného vzorca I pod podmienkou, že: zlúčenina s všeobecným vzorcom I je stabilnou pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci i pomocou -A-B-D-C-CRDC R3)-Y-CCR1)-X-CCU)C R4)-, je pr epo jený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.Y, R @ 1 , R @ 32 , R @ 3 , R @. R 3 , R 6 , R 7 , R ®, R * 7 , R 10 , R 11 , R 3132 , R 13 , R 1 ', R 31 · 3 , R 1 ώ , R 3137 , R 3137 "* a | Π>ι> A, B, D and W are as defined above for formula I, provided that: the compound of formula I is stable, provided that the macrocycle, expressed in formula I, by - ABDC-CRDC R 3 ) -Y-CCR 1 ) -X-CCU 1 CR 4 ) -, is interconnected by a minimum of 11 and a maximum of 22 atoms.
C 83 Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu .sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CDC 83 More preferred compounds of the invention are those of formula CD
Všeobecný vzorec IGeneral formula
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
U sa zvoli z:U is selected from:
-CONHOH, -CO-.H, -CC O) NHORlsa a bežných derivátov prekurzora;-CONHOH, -CO-.H, -CC O) NHOR a current LSA prodrug derivatives;
sa zvolí z atómu vodíka,is selected from a hydrogen atom,
-CCo-ODalkyl-SC0)p-CC:L-CDalkylovej skupiny,-C 0 -C 0 -alkyl-SO 3 -PC 1 L -CDalkyl,
- C C o - 0ώ ) a 1 k y 1 - O - C C χ - C D a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,- CC o - 0 ώ ) and 1 cy 1 - O - CC χ - CD and 1 cy 1,
-C Co-0ώ)alk yl-SC 0)p-C Co-C6)alk ylénarylovej sk upiny,-0-CC of ώ) alk yl-SC 0) p C o -C 6) alk en ylénarylovej to clamp,
-C Co-OD alkyl-O-C Co-CD alkylénarylove j skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent ZVOlí Z:-C 0 -C 0 alkyl-O-C 0 -C 0 alkylene aryl, a C 1 -C 20 alkyl group which includes branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, of a substituted alkyl group in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, m o n o a '1 k y 1 am i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 am i n o 39 sk uplny,· acy laminosk upiríý ( napr ik lad ace tamidosk upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinos k u p i n y, N -m e t y 11πι 1 d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, i n d o 1 y ľl. o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u p i. n y , a r y 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 111 o sk upiny), kar boxysk upin y, k ar boxam1dosk upiny, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s; u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y ,hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, aryloxy (C, for example, phenoxy), amino, mono-1-amino groups, dia. 1-amino groups, acylamino laminos (e.g., acetylaminocups, benzamide) and benzamide arylamino groups, guanidino groups, N-methyl 11-piperazin-1-yl groups. n y, im i d o z 1 y 1 o e s s p i n y, i n d o 1 y l l. o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s p u n y, a 1 k y 11 i s p u p i. n y, a n i n i n i n i n n e n i n n e n d i n n e n n e n n n e n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n s u 1 f ó n a m i d o s u u p i n y,
- C C © - C e ) a 1 k y 1 é n ary 1. o v e j s k u p i. n y,- C C © - C e) a 1 k y 1 n ary 1. o e e s s p. n y,
-CCo-Ca)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok s u b s t i t u o v a n ý,C-CC of a) alkyl-aryl, wherein the aryl moiety is substituted by Y,
-C Co-Cg,) aryl-C (ľ. x - CS,.) alkylénarylove j skupiny,-C (C 0 -C 8) aryl-C (1 ' x -CS 3) alkylenearyl groups,
- C C- C ) a 1 k y 1 é n b i arylovej skupiny,- C (C-C) a 1-ynyl bryl group,
- < C o - C e ) a 1 k y 1 -SCO) p - C C o - C θ ) a 1 k y 1 é n ary 1 o v e j s k u p i n y,- <C o - C s) alkyl and 1-SCOT 1) p - CC o - θ C) alkyl, and one aryl 1 Step 1 ovejskupiny,
-<Co-Cb)alkyl-SCO)p-CCo-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylovy zvyšok substituovaný,- <C o -CB) alkyl-SCO) p-CC of -CB) alkyl-aryl, wherein the aryl moiety is substituted,
-C C χ ~C4) alkylénaryl-C Co-C(3) alkylénaryl-C SC O) p-C Co-Ce) alkylovej skupiny'],-CC χ-C4) alkylenearyl, C-C of C (3) -C alkylenearyl SC O) p C a -C s) alkyl "],
-C Co-Cb)a1k y1-SCO)p-C Co-Ce)a1k y1énbiary1ovej sk upiny,Co-C-C b) SCO-a1k Y1) p C a -C s) a1k en y1énbiary1ovej to clamp,
-C Co-Cs)alkyl-O-CCo-Cs)alkylénarylovej skupiny,-CO-C o) alkyl-O-C-CC of a) alkyl-aryl,
-C Co-Cs)alkyl-SC O)p-C Co-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný,-CO-C o) alkyl-SC H) p C o -CB) alkyl-aryl, wherein the aryl moiety is substituted,
-CCχ-0.,,.) alkylénaryl-CC.o-Cb) alkylénaryl-C 0-C Co-Cs) alkylovej skupiny],(C1-O5) alkylenearyl-CC. o -CB) alkylenearyl, C-0-C-CC of a) alkyl],
-C Cq-C-b) alkyl-O-C C<:,-Cb) alkyléribiarylove j skupiny,Cq-C a -C b) alkyl, C-O-C <:, -CB) alkyléribiarylove j groups,
-CCo-Cb)alkyl-O-CCo-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvýš o k s u b s t ituovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:-CCo-Cb) alkyl-O-CC o -Cb) alkylenearyl in which the aryl moiety is substituted, in which the substituent is selected from:
atómu vodika, alkylovej skupiny s 1 až b atómami uhlík a, hydroxysk upiny, halogénsk uplny, alk oxys k u p i n y, a m i no s k u p iny, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y ľl.. s k u p 1 n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o a m 1 d o s k u p i n y a 1 e b o arylovej skupiny;a hydrogen atom, a (C1-b) alkyl group, a hydroxy group, a halogen group, an alkoxy group, an amino group, a mono-1-amino group, a long-1-amino group, an acylamino group, a thio group, a thioalkyl group β1, carboxy, carboam 1, or 1 or aryl;
síi zvolí z atómu a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y a r y 1 o v e ...j s k u p i n y, vodíka, -COjaR53, a1k y i ary1ovej a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i c kthe network selected from an atom and an alkyl group and an alkyl group, hydrogen, -CO 3 R 53 , aryl aryl, and 1 heterocyclic
-CONR^R5, -CONR^C OR5), s k u p i n y, a 1 k y 1 b e t e r o ej skupiny, arylovej s k u p i n y, h e t e r o a r y J., o v e j s k ú p i n y a 1 e b o h e t e r o c. y k 1 i c k e j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými s u b s t J. t u e n t m i, z v o 1. e n ý m i. z;-CONR (R 5) , -CONR (R OR 5 ), a group, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl, an aromatic group, or a heteroaryl. an alkyl group which is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: from;
a t óm u v o d í k a, h a1o g énsk up iny, hyd r o x y sk u pi ny, a1k o x y s k u p i r i y, a r y 1 o x y s k u p:> 1 n y (n a p r í k 1 a d f e o o x y s k u p i n y), am i n o s k u p i riy, m o n o a 1 k y 1. am 1 n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i r t o s k u p 1 r i y, a e y 1 am 1 n o s k u p ::i.. n y C n a p r í k 1 ad a o e t a m i d o s k u p i. n y a b e n z a m 1 d o s k u p i r t y ) , a r y 1 a m ::i.. n o s k u p i n y, g u a n: i. d i n o s ku p iny, N - m e t y 1 i. m i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p iny, i. m i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, 1. n d o 1. y 1. o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p 1 n y, n i ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o sk upiny), k ar boxy sk upiny, su'lf ónamidosk upiny, k a r b o x am 1 d o s k u p i n y a 1. e I::j o k a r b o a 1 k o x y s k u p 1 n y ;hydrogen atom, hydroxy groups, hydroxy groups, aryloxy groups:> 1 ny (eg to 1 adphenoxy groups), amine groups, mono groups 1 and 1 groups , diastyl 1 amino groups, aey 1 am 1 groups, e.g. C and adetamido groups. n y a b e n z a m 1 d o s p u r t y), a r y 1 a m :: i .. n o s p u n y, g u and n: i. d i n o s k pines, N - meters 1 i. m i d o z 1 y 1 o e e s s p i n i, i. m i d a z o y y o o e s p i. mercaptogroup, mercaptogroup 1, lower 11 groups, ary 111 of group C (eg 1 adphenes 11, group), box boxes, suamphonamidos upiny, karboxam 1 doskupinya 1. e I :: jokarboa 1 coxy group;
R;: a R1' znamenajú atóm vodíka; R: and R 1 'are H;
R“5 sa zvolí z:R 5 is selected from:
-C CHR’ Y) ri-R<5’, -CC R7Rí:l) ,,-W-CC RXR(3) ril - R<5>, -CC RxRe’) m-R,?,C CHR Y) n-R <5 ', -CO R 7 R s: l) ,, - N-CC R X R (3) ril - R <5>, -CO R x R e') m ,? .
- C C R ' R θ ) rT, - - a r y 1 o v e j s k u p i n y,- CCR 'R θ ) rT , - aryl groups,
- C C R x R ® ) rn - h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p iny,- R x ® CCR) m - 1 ovejskup heteroaryl ins,
- C C R R63) TT, - h e t e r o e y k 1 i c k e J skupiny;CCRR 63 ) TT , - heteroeyl J groups;
R*5’ sa zvolí z s atómu vodíka, alkylovej skupiny -C C x-Cώ)a1k y1énarylove, j sk upiny -CC x - C Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o a r y 1 o v e j s - C C x - C &) a 1 k y 1 é n liet e r o e y k 1 i c k e j -· C C x - C ώ ) a 1 k y 1 é n a c: y 1 o vej s k u p i n y k upiny, skupiny, ť tro j až. osemčlenný kruh, až 3 beteroatómy, zvolené z 1 u b o v o 1 n e „j a e y 1 o v e j s k u p i n y, kruh;R 5 'is selected zs a hydrogen atom, an alkyl group -CO x C ώ) a1k y1énarylove, j en clamps the -CO x C R) and a 1 s 1 s nheteroary ovejs 1 - x C and CC) and 1 s 1 s n liet eroeyk ical - · CC x - C ώ ) and 1 cy cle y y o o y groups. an eight-membered ring, up to 3 beteroatoms, selected from 1 or 1 of the ring group;
alternatívne Rs a R6 môžu tvorí prípadne nenasýtený, obsahujúci 1 atómu kyslíka, -NRÄ, -SCO)p alebo s p r í p a d n o u k o n d e n z á o i o u n a a r y 1 o v ýalternatively, R S and R 6 may form an optionally unsaturated containing from 1 O, NR R, SCOT) p, and Bishop padnoukondenz s s s 1 characterized oiounaary
R’x a R® je možné nezávisle zvoliť- z* atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvoli z ·.R x and R® can independently of zvoliť- * H, R1, or form a three to seven membered substituted ring with 0-3 unsaturations, wherein the substituent is selected from the ·.
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p 1 n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k n x y s k u p i n y, am i n u s k u p i n y, m o n n a 1 k y 1 am 1 n o s k u p i n y, d i a 1. k y 1. a m i n o s k u p iny, a c y 1 am i n n s k u p i n y, t i n s k u p i n y, t i. o a 1 k y 1 - s k u p i n y, kar b o x y sk u p i n y, k a r b o am i d o s k u p i r i y a 1 e b n ary1ovej sk upiny;hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl, hydroxy, halo, and 1-oxy, amino, mono-1-amine, di-1-amino, acy 1 am, tin, t i. o a 1 k y 1 - s u p i n y, carb o x y s u p i n y, k a r b o m i n o s p i r i y a 1 e b n aryl group;
prípadne obsahujúci -0-, -SCO) p, -N R s prípadne kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí z .· atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, hydr o x y s k u p 1 r t y, h a 1. o g ó o s k u p i o y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalky lamiriosk upiny, dlalk y 1am i n o s k u p 1 n y, a c: y 1 a m 1 n o s k u p i n y, ti o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1 s k u p i n y, karí::) o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am í d o s k u p .1 n y a 1 e b o arylovej skupiny;optionally containing -O-, -SCO 1, -NR with optional condensation to a substituted aryl ring, in which the substituent is selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, hydroxy, hydroxy 1. og ó oskupioy, and 1 alkoxy groups, aminosupines, monoalkylamines, acyl groups, ac groups, groups, 11 groups and 1 groups, curry: :) n, 1-carboxy or aryl;
R'7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalky lovy päť alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, —0—C C i -C6).alkylovou skupinou, -O-acylérialkylovou s k u p i n o u, M H R1 ° a 1 e b o ary 1 o v o u s k u p i n o u ;R ' 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group of five or a six-membered ring, optionally containing one to two nitrogen, oxygen or SCO 11 atoms, optionally substituted by hydroxy, -O-C 1 -C 6 alkyl, -O an acyl-alkyl group, an MHR of 1 ° and an aryl or aryl group;
rxo znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;R X O A is H or optionally substituted alkyl;
znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s '1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí zs atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i n y „ a r y 1 o x y s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n oxy s k u p j. n y ), aminosk upiny, dlalk y lamlnosk upiny, aoy lainlnosk upiny C napríklad acetamidoskupiny a benzamídoskupiny), a r y 1 a m i n o s k u p i. n y, g u a n i d 1. n o s k u p i n y, im 1 d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p iny, m e r l< a p t o s k u p 1 n y, n i ž š e j a 1 k y 1.11 o s k u p 1 n y, aryltioskupiny C napr íkladrepresents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which includes branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, a substituted alkyl group in which the substituent is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy of the aryloxy group C e.g. k 1 adfen oxy grp. n y), aminosupplines, longyllamines, aoylamino (C, for example, acetamido and benzamido), and y and min. n y, g a n i d i n i n i n i n i d i z o y y o n o n y, n o n y y o n s, m e r i o n i n o n 1, o n o l 1.11 o s cos p 1 n y, aryl
fenyItiosk uplny ) , k arboxysk uplny, k ar boxamidosk upiny, k a r b o a 11< oxy s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n ci m i d o skupiny,phenylethicos), aroxycouss, k arboxamidoscups, k a r b o a 11 <oxy s k p i n y a 1 e b o s 1 phon c m i d o groups,
- C C j. - C ) - a 1ky 1 é n a r y 1 o vej skupiny, s u b s 111 u o v a n e j - C C :L -- C 8 ) - a 1 k y 1 é n a ryl o v e j s k u p 1 n y, v k t or- e j s u b s t i t u e n b z v o 11 z ·.- CC j. - C) - C 1 - C 1 -aryl group, subs 111 - CC : L - C 8 ) - C 1 -tyl-ryl group, as defined in Section 11 of the.
a b óm u v o d í l< a, h a 1 o g é n s l< u p i rt y, bi y d r o x y s l< u p i n y, a 11< o x y -s l< u p i. n y, a r y ľl o x y s k u p 1 n y C n a p r í. k 1 a d f e n o x y s k u p i riy ), a τη i n o skupiny, d 1 a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a e y 1 a nt i n o s k u p 1 n yand b < l, a, h and lg g with l < p i r, y y y y x y with l < p i n y, and 11 < x y-s l < i. n y, a y y o x y s p 1 n y C n a p y. k 1 a d f e n o x y s k p i riy), a τη i n o groups, d 1 and 1 k y 1 a m i n o s k u piny, a e y 1 a nt i n o s k u p 1 n y
C naprí klad acetamidoskupiny a benzamidoskupiriy) , a r y 1 a m 1 no s k u p i n y, g u a n i d i n o s k u p iny, i nt i d a z o 1 y 1 o vej s k u p 1 n y, i n d o 1 y 1. o v e... j s k u p 1 n y, nie r k a p b o s k uplny, n iž še j a1k y1b1o s k u p i n y, ary1b i o sk u p i ny C n ap r i k1a d f e n y 1 b i o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p 1 n y a 1 e b o s u 1 f ó n ani 1 d o s k u p i n y,(E.g., acetamido and benzamido), aryl 1 amine, guanidino, indidazolyl, indole 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2, 3, 2, 3, 2, 3 (a) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) groups, ary (1) (1 groups), carboxy groups, carboxamido groups;
R:, :la znamená atóm vodíka, -SOs-Cx-C6-alkylovú skupinu, R:, la is H, -SO p -Cl-C6 alkyl group,
-SOÄ-C i -Cá,-all<ylovú-substl tuovanú arylovú skupinu,-SO and-C-C and A, -all <substl yl-halosubstituted aryl,
- S 0a - a r y 1 o v ú s k u p i n u, - S 02 - s u b s b i t u o v a n ú h e b e r o a r y 1 o v ú skupinu, -COR<5>, -Clj-.t-Bu, -COsBn, v ktorých sa.substituent zvolí, z:- S 0 a - aryl group, - S 0 2 - sub-substituted heberoaryl group, -COR <5> , -Cl 3 -t-Bu, -CO with Bn, in which the substituent is selected, from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1. í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, ha 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aminoskupiny, monoalk ylaminosk uplny, dlalky1a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, 11 o s k u p i n y, ti o alkyl -skupiny, karboxyskuplny, karboxamidoskupiny alebo a r y1ovej skúp1n y;a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; cyano, hydroxy, monoalkylamino, monoalkylamino, alkylalkylamino, thioxy, carboxy, thio, carboxy, thio, carboxy, thio, carboxamido, carboxy, thio, carboxamido, carboxy, thio, carboxamido, carboxy, thio, carboxamido, carboxy, thio, carboxamido, carboxy, thio, carboxamido, carboxamido, carboxamido, carboxamido, carboxamido, carboxylic acid;
r x a sa zvo] ·( Z: atómu vodíka, ary1ovej skup1ny, ( C x - C x o ) - a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, a r y 1C C 3. -- C A ) - a 1ky 1 o v e j s k u p i n y,rxa is selected from ( Z: hydrogen, aryl, (C x - C xo) - and C 1 -C 3, ary 1 C 3. - C A ) - C 1 -,
C C :3 - C x x ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, ( C s - C x o ) - a 1 k y 11< a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,CC : 3 - C xx) - Cycloalkyloxy, (C - C xo) - and 1 - C - oxyalkyloxy,
CC3-C x o)-alkoxykarbonyloxyalkylovej skupiny, <C2-Cio)-alkoxykarbony1ovej skupiny,(C 3 -C 10) -alkoxycarbonyloxyalkyl, (C 2 -C 10) -alkoxycarbonyl,
C C s - C x o c y k 1. o a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, (C s - C χ ο ) ~ c y k 1. o a 1 k o x y k a r b o n y ľl. Ó x y a 11< y 1 o v e .j s l< u p :i n y,CCs - C xocycloalkyloxycarbonyloxy, (Cs - C χ ο ) - Cycloalkyloxycarbony II. Ó xya 11 <y 1 ove .js l <up: iny,
C C s - C i o > - c y k 1 o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o v e j s k u p i n y, ar yloxykarbonylovej sk upiny, a ryl o x y k a r b o n y 1 o x y C C :L - C ώ a 1 k y 1 o vej s k u p 1 n y ) -, a r y 1 k a r b e n y 1 o x y C C 3. - C £, a 1 k y ľl. o v e .j s k u plný)-, (C !:5 - C i a ) - a ľl. k o x y a 11< y 1 k a r b o n y 1 o x y a ll< y 1 e vej s k u p 1 n y, CC - C io> - cyclohexane 1 o 1 alkoxycarbonyl 1 ovejskupiny, ar yloxycarbonyl en UPIN, and the aryl oxycarbonyl 1 oxy CC: L - C ώ a 1 s 1 of Vej gr 1 ny) -, aryl 1 carbenes 1 oxy CC 3 . - C £ , and 1 ky li. ove .jsku full) -, (C: 5 - C i a ) - and ll. alkoxy 11 <y 1 carbonyloxy 11 y y e groups,
Iľ 5 - ( C- C :g a 1 k y 1.) -1, 3 - d i o x a c y k 1 o p e n t e n - 2 - o n -- y 1. ľJ m e t y 1 o v e j skupiny, (5-a ryl-1, 3 - d i o x a e y k 1 o p e n t e n - 2 -- o n - y 1) m e t y ľl. o v e j s k u p iny, ( R1( R’ ) N-( G x -Co alk ylove j sk upiny ) -, -CH(R13)OC(=O)R1'·,II '5 - (C-C, 1 g of a 1 s) -1, 3 - cyclopentene dioxacyk 1 - 2 - on - 1 lj yl methyl ester of 1 (5-aryl-and 1, 3 - 1 dioxaeyk openten - 2 - on - y 1) methy ll. (R 1 (R ') N- (G x -C 0 alkyl groups) -, -CH (R 13 ) OC (= O) R 1 ',
-CH( R1:3ľ> 0C( =0) OR1 s alebo-CH (R 1: 3 >> 0C (= O) OR 1 s or
v ktorýchIn which
R’·3 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 a t óm am i u h 1 í k a ;R ' 3 represents a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
a zvoli Z: atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami. uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená aikylová alebo cykľLoalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:and select from Z: hydrogen, alkyl of 1 to 8 atoms. C 3 -C 8 -cycloalkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group is substituted with 1 to 2 groups independently selected from:
( C-Cx,.) alk ylove j skupiny, (C3-Cs)cykloalkylovej skupiny, ( C-i-Cs) alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:(C-C x ,.) alk yl, j group, (C 3 -C s) cycloalkyl, (Ci-s) alkoxy, aryl substituted with 0-2 groups independently selected from:
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny sa halogen atom, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having
I až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, S C C χ - -Csalk y love j sk upiny ), -· S C =0) C C x ~Csall< y levej skupiny), h y d r o x y s k u p i n y,1 to 6 carbon atoms, nitro, SCC χ - -C ( alkynyl), - SC = 0) (CC x ~ C with all (y left), hydroxy,
-CC=0)NCR17)C R17) znamená 1 až 3 a w a r y 1 o v e j s k u p i n y s u b s t i t u o vari e zvalenými z:-CC = O) NCR 17 ) CR 17 ) means 1 to 3 awaryl groups substituted by:
SllaC C χ -Csalkylove j skupiny), -NCR17)CR17), -CtdR17, alebo ~CVFW, v ktorej v znamená 1 až C2v+-1),SllaC C χ C j with an alkyl group), -NCR 17) CR 17), -CtdR 17, or ~ C W F W where v = 1 to 2v + -1).
J 0 až 2 skupinami nezávisle atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 íi t óm am i u h 1 i k a, n i t r o s k u p i n y, - S C C χ - C s a 1 k y 1 o v e j skupiny), -SC =0) C Cx--Csalkylovej skupiny), -SOÄC Cx-CsalkylovejJ 0-2 groups independently halogen, phenyl, alkyl of 1 to G carbon atoms, alkoxy of 1 to 6, II t om am IUH 1 IKA, nitro, - SCC χ - C s and 1 s 1 ester group), -S-C = 0) C C x - C alkyl), -SO R C C x -C s alkyl
-CC2R17, znamená skupiny), hydroxyskupiny, -NCR17)CR17a), -CC-0)NCR17)C R 17) alebo -CVFW, v ktorej až 3 a w znamená 1 až C2v-<-l);-CC 2 R 17 , represents groups 1, hydroxy, -NCR 17 (CR 17a ), -CC-O (NCR 17 ) CR 17 ) or -C V F W , wherein up to 3 aw is 1 to C 2v - <- l);
R13 sa zvoli z.:R 13 shall be selected from:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:.alkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, said alkyl or cycloalkyl group being substituted with 1 to 2 groups independently selected from:.
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z s atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, - S C C χ - C s a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y ) , - S C = O ) C C x - C s a 1 k y í. o vej skupiny) , -S0Ä( C x-CS5alkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NCR17)CR17), -COSR17, —CC =O)NCR17)C R17) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+í);(C až-C) alkyl, (C až-Clo) cycloalkyl, (C až-C alko) alkoxy, (C až-Cry) aryl group independently selected from halogen, phenyl, (C až-C alky) alkyl alkyl, C1-G alkyl, nitro, - SCC χ - C 1 alkyl and with one jskupiny ove ...), - SC = O) CC x - C 1 alkyl and s. a group Vej), -S0 R (C x C j S5 The alkyl groups), hydroxy, -NCR 17) CR 17) -CO- with R 17, -CC = O) NCR 17) CR 17) C V F and V wherein v is 1 to 3 and w is 1 to C 2 + 1);
arylovej skupiny substituovanej G až 2 skupinami nezávisle zvolenými z a t óm 14 h a 1 o g é r t u, f e n y 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 o v e j s k u p 1 n y s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny. s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC Ci-Csalkylovej sk upiny), -S C =0) C C :L -Csalkylovej skupiny), -SCa C C :l -Csalkylovej skupiny), hydr oxy skupiny, -NC R17) C R:l Xia), -CO2Rl7a, -CC-C)NCR1X) C R17') alebo ~CVF„. v ktore j v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2u+l);aryl groups substituted with G to 2 groups independently selected from about 14 ha of phenyl, phenyl, and alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy. of 1 to 6 carbon atoms, nitro, -S-Ci-C alkyl IN UPIN), -SC = 0) CC: L-C s alkyl), -S-C and CC: l -C s alkyl), hydroxy groups, -NC (R 17 ) CR : 1 Xia ), -CO 2 R ( 17a) , -CC-C (NCR ( 1X ) CR 17 ') or - CVF'. wherein jv is 1 to 3 and w is 1 to (2u + 1);
R1A znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny, kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny C ako sú tu definované);R 1A represents a C 1 -C 4 alkyl, benzyl or phenyl group, combinations of A, B and D and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds C as defined herein);
A v prípade -S-CCH-), že je prítomné, -NRA-CCHs.)m-';And, in the case of -S-CCH 3), it is present, -NR A -CCH 3) m - ';
znamená -C CHa),means -CCH a ),
-O-CCH2),-O-CCH 2),
môže znamenať väzbu alebo môže byt zvolené z tmay be a bond or may be selected from t
-NH-, -NR11-, -NR11**-, -C-, -SCO)p-CCi-C<&)-alkyl-HN-(Ci-C<s>)- a 1 k y 1 o v e .j s k upiny, -C C x - C ώ ) - a 1 k y 1 - N R11 - C C :L - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e j šk upiny, -C i -C^-NH-ar ylove j sk upiny, -O- C C j. -CÄ) -alk ylove j skupiny, -C Ci-C6)-alkyl-O-arylovej skupiny, -S-CCi-CÄ)-alkylovej skupiny, -C Ci-CÄ)-alkyl-S-arylovej skupiny,-NH-, -NR 11 -, -NR 11 ** -, -C-, -SCO-p-CCl-C (alkyl) -HN- (C 1 -C 6) - alkyl the mounting .jsk, -CO x - C ώ) - a 1 s 1 - NR 11 - CC: L - C ώ) - and one alkyl ester šk to clamp 1, and C-C-NH-yl, j ar en clamps the , -O- CC j. C R) yl alk j, -C C-C6) -alkyl-O-aryl, S-CCi-C R) -alkyl, -C C-C R) -alkyl-S-aryl groups,
- C C a. - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e. j s k u p iny, -C C 3. - C,«,) - a 1 k e n y 1 o v e j s k upiny,- CC a. - C ώ ) - a. jskup ins, -CC third - C, «,) - and 1 kennel,
-CCi-C^-alkinylovej skupiny, -CONFI-, -CONR11, -NHCC-, -NR:,1CO~, -CCC-, -C00-, -CCCsä-, -R11NCCNR1 χ-, HNCONH-, -CCCNR11-, -NR1:,CCC-, -HNSC2-, -SO..-.NH-, arylovej skupiny, c y k 1 o a 3. k y 3. o v e j s k u p i n y, h e t e r o e y k 1 o a 1 k y 3. o v e j s k u p i n y,-CC 1 -C 4 -alkynyl, -CONFI-, -CONR 11 , -NHCC-, -NR 2 : 1 CO-, -CCC-, -C00-, -CCC 5a-, -R 11 NCCNR 1 χ -, HNCONH -, -CCCNR 11 -, -NR 1:, CCC-, -HNSC 2 -, -SO 2 -, NH-, aryl, cyclic and 3-th, 3-heteroaryl, heteroaryl and 3-th, 3-heteroaryl groups .
D znamená -CCH2)m);D is CCH 2) m);
P môže: znamenať O, 1 alebo 2;P can be 0, 1 or 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;m is an integer from 0 to 3;
n znamená celé číslo od i do 4;n is an integer from 1 to 4;
W znamená -0-, —SCO) p- alebo -NR:I<:’-;W is -0-, SCOT) p- or -NR I <: '-;
sa zvolí Z:select Z:
-CONR10-, -NH:l°CO-, -SOJMR*0-, -NRxoSOffl-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklickébo kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne: nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že: makroeyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B-D--C-C R'·2) C Rľ3) -Y-CC R1) -CC U) C R'1) -, je prepojený minimálne 11 a maximálne: 22 atómami.-CONR 10 -, -NH : 10 ° CO-, -SOJMR * 0 -, -NR xO SO ff1 -, a peptide bond of a five membered heterocyclic ring that is saturated, unsaturated or partially: saturated and containing 1 to 4 heteroatoms selected from from nitrogen, oxygen, or sulfur, provided that: makroeyklus, in formula I, by -ABD - CC R · 2) CR L 3) -Y-CC R 1) -CO U) C R 1) -, is connected by a minimum of 11 and a maximum of 22 atoms.
Pre: zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len s u b s t i. t u e: n t y, k t o r é t v o r 1. a s t a b i 1 n é zlú č e n i n y .For: compounds of formula I are claimed only with respect to t. t u e: n t y, k t o r t v o r 1. a s t a b b i n y fused compounds.
Γ. 9] Najvýhodnejšími zlúčeninami, podlá vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIVa, IVb, IVc a IVd)Γ. [9] Most preferred compounds of the invention are those of the general formulas CIVa, IVb, IVc and IVd)
HOHNOCHOHNOC
RR
IVc iva alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:IVc iva or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, in which:
R1 sa zvolí z atómu vodíka,R 1 is selected from hydrogen,
-< Co-0ä>alkyl-S< 0) p-CC-CÄ) alkylovej skupiny,- <C of -0A> alkyl-S <0) p-C and CC) alkyl,
-CCo-CU?alkyl-O-CCi-CA)alkylovej skupiny,-C0-C 1-6 alkyl-O-CC 1 -C 4 alkyl groups,
-C 0ο-0ώ)alkyl-SC O) p-C Co-CX,) alkylénarylove j skupiny, -C0 ο -0 ώ ) alkyl-SC (O) pC (Co-C (X)) alkylenearyl groups,
-C Ct;,-(¾) alkyl-O-C Cq-C^) alkylénarylove j skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí z:-CC t; - (¾) alkyl-OC (C 1 -C 4) alkylene aryl, a C 1 -C 20 alkyl group that includes branched, cyclic and unsaturated alkyl groups, a substituted alkyl group wherein the substituent is selected from:
atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, τη o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o skupiny, acylaminoskupiny C napríklad acetamidoslc upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidd.noskupiriy, N-metylimidazolylovej skupiny, imidazolylovej s l< u p d. n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, m e r k a p t o s k u p :L n y, alkyltioskupiny, aryltioskupiny C napríklad fenyltioskupiny), k a r b o x y s l< u p d. n y, k a r b o x am d. d o s k u p d. n y, k a r b o a 1. k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m d. d o s k u p i n y, —CCo-Cs)alkylénarylovej skupiny,hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, aryloxy (C, for example, phenoxy), amino, amino, di-amino, diabutylamino, acylamino (for example, acetamido and benzamido), arylamino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino, N, N, N, N, N, N; , imidazolyl sl <up d. ny, ind 1 y 1 group d. ny, mercapto: L ny, alkylthio, arylthio (C, for example, phenylthio), carboxylic acid d. ny, karbox am d. doskup d. ny, karboa 1. Coxy groupsa 1 ebosu 1 f ó nam d. groups using, a -CO-C s) alkyl-aryl,
-CCq-Cq)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok e u b © t i t u o v a n ý,-C (Cq-Cq) an alkylene aryl group in which the aryl moiety is an aromatic moiety,
-- C (ľ. o - C b ) ar y 1 - < C:-·- C ) a 1 k y I. é n a r y 1 o o e j s l< u p 1 n y,- C (o o - C b) ar y 1 - <C: - · - C) and 1 k y I. é n y r o o e j s l <u p 1 n y,
-· C C: t - C θ D a 1 k y I. é n b 1 a r y 1 o v e j s k u p i n y,- · CC: t - C θ D a 1 cy I é nb 1 ary 1 of the group,
-< Co-Cg,) a'lkyl-SC 0) p-( Co -Cra) alkylénar ylovej skupiny,- <Co-Cg) a'lkyl SC-0) p (C o -C r) alkylénar yl,
- C C o - C g,) a 1. k y 1.....S C O ) p - C C o - C E) 5 a 1 k y 1 é n a r y 1 o u e ...j s k u p i n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,- the CC - C g) and a 1 s 1 ..... SCO) p - o CC - E C) 5 and 1 s 1 s 1 nary oue ... jskupiny, vktorej is an aryl radical substituted,
-•C C j. -Cb,D alkylénaryl--C C<:> - C® ) alkylénar yl-lľ S( 0) p-C Co-C©> alkylo·voj skupinyJ,- • CC j. -CB, alkylenearyl D - CC <:> - C ®) alkylénar yl-l S (0) p C o C ©> alkylated · mil skupinyJ,
- C C o - (ľ. θ ) a 1 k y 1 - S C U) p - C C c> - C θ ) a 1 k y 1 é n b i a r y 1 o v e j s k u p i n y,- CC o - (l θ ) and 1 - 1 (SCU) p - CC ( - - θ ) and 1 - onbio 1,
-CCo~CePalkyl-0-CCo-C^)alkylénarylovej skupiny,~ O -CO-0-CePalkyl CC o -C) alkyl-aryl,
--CCq-Cej)alkyl-SCCDp-CCo-CB)alkylénarylovej skupiny, v ktorej Je arylový zvyšok substituovaný,--CCq-Cej) alkyl SCCDp the CC-B-C) alkyl-aryl, wherein the aryl moiety is substituted,
-C C-1 -CmiD alkylénar yl-C Co alkylénaryl-lľ C) C Co Ce>) alkylovej skupiny!,C-1 C -CmiD alkylénar yl-C C-II of alkylenearyl C) CC C e>) alkyl !,
Ä -- C Co-Cta) alkyl-0 C Co-Cra) alkylénbiarylovej skupiny,R - C Co-CTA) alkyl-0-C CC of R A) of alkylénbiarylovej.
--C Co-Cg,) alkyl-O-C Co-Cra) alkylénar ylove J skupiny, v ktorej Je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:--C Co-Cg) alkyl-O-C-C r C o) J alkylénar yl group, wherein the aryl moiety is substituted, wherein the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p j. n y, a 1 k o x y s k u p1ny, aminosk upiny, monoa1k y1amin osk up1ny, dia1kyXam i n o s k u p i n y, a c y 1 am 1 n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1 sk upiny, k arboxyskuplny, k arboamldoskuplny alebo ary1ove j sk upiny;a hydrogen atom, a (C 1 -C 5) alkyl group, a hydrocarbyl group, a h and a gene atom. n y, a 1 k o x y s, aminosupines, monocylaminocyanates, diaxamines, acyles, threes, 11 ar ups, arboxysplines, arboxysplines, arboxyscines, arboxysplines, arboxysclines, arboxysplines, arboxysplines, arboxysplines, arboxysplines, arboxysplines;
sa zvoli z atómu vodíka, -CO^.R55, -CONRÄRS, -COMR^’C 0Rs), alky1ovej sk upiny, a1k y1ary1ovej sk up1ny, a1k y1hetero éi r y 1 o vej s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c: y k 1 i e k e J s k u p iny, ary 1 o v e J s k u p in y, he teroa ry1ovej sk upiny a1ebo heter oeyk1ick ej skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentml, zvolenými z .· a t ó m u v o d í k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aryloxyskupiny C napr íklad fenoxyskuplny), am i n o s k u p 1 n y, m o n o a 1 k y 1 am i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 am 1 n o s k u p1ny, a c y1aminoskupiny C naprík1a d acetamid osk upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidlno— s k u p j. n y, N - m e t y 11 m i d a z o 1 y 1 o v e j skupiny, im i d a z o 1 y 1 o v c j skupiny, :i.. n doly 1 o v e: j s l< ú p 1 n ý, m e r k a p t o s k u p i n y, n i ž š e ...j a 1 k y 11 i o s k u p i n y, ary 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e: n y 1t i o sk upiny), k ar boxyskupiny, sulfónamidoskupiny, k a r b o x a m i cl o s k u p i n y a I. e b o k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y;is selected from H, -CO, R 55, -CONR R R S, -COMR ^ 'C 0R s), clamp the alky1ovej sk, sk a1k y1ary1ovej up1ny, a1k y1hetero éI hole Vej 1 of the group 1 and one alkyl heterocyclyl J groups, aryl J groups, a heterocyclic group or a heteroaryl group which is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a heterocyclic group and a heteroaryl group. (hydroxy), and hydroxy groups, aryloxy groups (e.g. phenoxy groups), amino groups, monoalkyl groups, diastyl groups, acyl amino groups (e.g. acetylamino and benzamido groups), arylamino , guanidno - skup j. ny, N - methy 11 midazo 1 y 1 group, im idazo 1 y 1 ov group,: i .. n mines 1 ove: are l, mercapto groups, lower ... i 1 The aryl group (s) (eg C (e.g., 1-adhenyl-thiogroups), carboxy, sulfonamido, carboxamido and I. ebocarbo-1-alkoxy;
R® sa zvolí z · ~ C CHF?1 Y) ,-,-R^, -CC R7R®)W CC RXRB) „-R’, -CC R^R^-R’, CCRxRe,)in.....arylove j skupiny, CC R^RB)rnCONRHRB,R® is selected from · ~ C CHF? 1 Y), -, - R 6, -CC R 7 R 6 ) W CC R X R B ) n -R ', -CC R 7 R 6 -R', CCR x R e, i ... aryl, CC (R) R ( B ) n CONRHR B ,
- C C R x R B ) „, - h e t e r- o a r y 1 o vej s k u p:i n y,- CCR x R ( B ) ', - hete r oary 1 ogroup:
- C C R 7 R B ) - h e t e r o c y k 1 i c k e j s k u p i n y;CCR 7 R ( B ) -heterocyclic;
R6 sa zvoli z:R 6 shall be selected from:
atómuatom
CCCC
-CC-CC
-CC x-C x-C x-C vodíka, alkylovej skupiny ώ)alkylénarylovej skupiny Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o ary 1 o v e j s Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o e y k 1 i c k e .j-CO x C x C x C H, alkyl ώ) alkyl-aryl R) and 1 s 1 s 1 nhetero aryl ovejs R) and 1 s 1 s 1 nheteroeyk icke .j
- C C x - C «í, ) a 1 k y 1 é n a c:: y 1 o v e. j s k u p:· i n y, k upiny, skupiny alternatívne R55 a RÄ môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR6, -SCO)p alebo lubovolnej aeylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;- CC x - (1) and cyanoyl e. groups, k upins, groups alternatively R 55 and R A can form a three to eight membered ring, optionally unsaturated, containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, -NR 6 , -SCOl or any aryl group, s optional condensation to an aryl ring;
Rx a R® je možné nezávisí atómu vodíka. R1, s u b s t i t u o v a n ý k r u h e zvoliť Z:R x and R ® are independent of the hydrogen atom. R 1 , substituted by Z ring:
alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktoromor may form a three to seven member with 0 to 3 unsaturated bonds in which
u b s 11 tu e; n t zvolí atómu vodíka, a 1 k y 1. o v e j s; k u p :i . n y až b atómami u h 1 í. k a, 11 y d r o x y s k u p i. n y, h a 1 o géne; k u p i n y alkoxys k u p 1 n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a o y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p 1 n y, t i o a 1 k y 1 skupiny, k ar boxysk upiny, k ar boamidoskupiny alebo a r y 1 o v e. j s k u p i n y ;u b with 11 tu e; n t selects a hydrogen atom, and 1 k y 1. o v e j s; k u p: i. n y to b with u h 1 i. k a, 11 y d r o x y s k u p i. n y, h and 10 of the gene; a) alkoxy groups, such as a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group, a group and a group; j s k u p i n y;
p r í p a d n e o b s a h u j ú c i - 0 -, - S C 0 ) p, -NR6, s p r í. p a d n o u kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí, z:if it contains - 0 -, - SC 0) p, -NR 6 , eq. by condensation to a substituted aryl ring in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskuMihý, halogénskupiny, alkoxy.....hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, hydroxy, hydroxy, halo, alkoxy ...
skupiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dialk yla m 1 no s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p 1 n y, t1 o a 1 k y 1 ·-sk upiny, k arboxysk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y 1 o v e j s k u p i n y ;groups, aminosupines, monoalkylaminosupines, dialkylamino groups, acyl groups, thioyl groups, arboxyclines, arboxamidoscines, or acetylamines;
R'5’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový pat alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C Oj. -CD alkylovou skupinou, -0-acylérialkylovou skupinou, NHR10 alebo arylovou skupinou;R ' 5 ' represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl pat or a six-membered ring, optionally containing one to two nitrogen, oxygen or SCO 11 atoms, optionally substituted with hydroxy, -O-CO 2. -CD alkyl, -O-acylene alkyl, NHR 10 or aryl;
Rio zt,anie,,á atóm vodíka alebo prípadne: substituovanú alkylovú skupinu;Rio zt. Anie ,, s H or an optionally: substituted alkyl group;
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až E> atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cykliekó a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to E> carbon atoms, which includes branched, cyclocycle and unsaturated alkyl groups, a substituted alkyl group in which the substituent is selected from:
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napr íklad fenoxyskupiny), aminosk upiny, dialk ylaminosk upiny, acylamlnosk upinyhydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (C (e.g. phenoxy)), aminosupines, dialkylamino ups, acylamino groups
C napr íklad acetamidoskupíriy a benzamidoskupiny), a r y 1 a m i n o s k u p i n y, g u a n i. d i n o s k u p i n y, d., m d. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o v e „j s k u p d., n y, m e r k a p t o s k u p i n y, n d. ž š e; „j a 1 k y 11 d. o s k u p d. n y, a r y 11 d. o s k u p d. n y C n a p r í k 1 a d f e t ί y 11 i. o s k u p iny), k a r b o x y s k u p Iny, k a r b o x a m d. d o s k u p d. n y, k a r b o a 1 k ca x y s k u p d., n y a 1 e b o s u d. f ó) n am d. d o s k u p d., ny,(For example, acetamido and benzamido), and arylamino, glycine and urine. d i n o s k u p i n y, d., m d. d a z 1 y 1 o e s s p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o e s e p d., n y, m e r k a p t o s p u n y, n d. ž š e; 'J a 1 k y 11 d. o s k u p d. n y, a r y 11 d. o s k u p d. n y C n a n d e t d i t i t i 11 i. o s k u pina), k a r b o x y s k u pina, k a r b o x a m d. d o s k u p d. n y, k a r b o a 1 k c x y s k u d, n y a 1 e b o s u d. f)) n am d. d o s k u d d, ny,
C C x -CD -alkylénarylovú skupinu, u b s t d. t u o v a n ú - C C x - C θ ) - a 1 k y 1 é nary 1 o v ú s k u p i n u, v k t o r e j s a s u b s t d. t u e n t z v o 1 i z :CC x -CD-alkylenearyl, ubst d. bolded - CC x - C θ ) - a lkylenic group, in which d. tuentzvo 1 iz:
atómu vodíka, halogénskupiny, bydroxyskupiny, alkoxys k u p iny, ary 1 o x y s k u p d. n y C n a p r · í k 1 a d f: e n o x y s k u plný), a m d. n o s k u p j d. n y, dialk y 1 a m d. n o s k u p iny, a c y 1 a m d. n o s k u p d. n y C napr íklad acetamldoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 am d., n o s k u p d. n y, g u a n d. (d d. n o s k u p 1 n y, d. m d. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, 1 n d o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, m e r k ej p t o s k u p d. n y, nižše j alkyltioskupiny, aryltioskupiny C napríklad f e' n y 11 i o s k u p iny), k a r b o x y s k u p i n y, kar- b o x a τη i d o s k u p i n y, k a r b o a1k o xysk upiny a1ebn su1fónamido sk upiny, px x® znamená atóm vodíka, -S02-Cx-CÄ-alkylovú skupinu,hydrogen, halogen, alkoxy, alkoxy, aryl 1 d. C · ny e.g., Example 1 ADF enoxysku full), am d. noskupj d. ny, dialk y 1 am d. noskupiny, acy 1 am d. noskup d. C (e.g. acetamido and benzamido), aryl am d, noskup d. ny, guan d. (d d. acylamino group, d. d. dazoyl y group of dny, 1 n to 1 y1 group of dny, mercury group of dny, lower alkylthio, arylthio C for example phenylene 11 ioskup ins), carboxy, carboxymethyl Box-τη a sulfide, carbonyl a1k the xysk to clamp clamps the de a1ebn su1fónamido, px x ® is H, -S0 2 -Cx R-C alkyl group,
- S 0-. ~ C χ - C <<, - a ľl. k y 1 o v ú -- s u b s t i t u o v a n ú a r y ľl. o v ó s k u i r i u,- S 0-. ~ C χ - C <<, - and ll. k y 1 o v - s u b s t u o v a n u a r y ll. o v o s k u i r i u,
- S C ľ) s; a r y ľl. o v ú s k u p i n u, - SO s - s u b s t i t u o v a n ú h e t e: r o a r y 1 o v ú skupinu, -COR’5’, ~(ľ:O.-.t-l3u, -COaBn, v ktorých sa substituent zvolí Z;- SC 1 's; ary ľl. s U is - SO p -, substituted heterocyclic account Roar s 1 U is, -COR 5 ', ~ (I' O .-. t-l3u, -CO and B n, wherein the substituent is selected from;
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g ó n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i r i y, a m i n o s k u p i n y, m o r i o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a o y 1 a m Íri o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y 1 s k u p i n y, k a r b o x y s k u p :i. n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y a 1 e b o a r- y 1 o v e j skupiny;hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl, hydroxy, halo, and 1-alkoxy, amino, moralkylamino, diamino-amino, aoyl-amine, thio, thioa 1 groups, carboxy: i. n y, k a r b o x a m i d o s p i n y a 1 e b o and r-y 1 o v e groups;
m znamená celé Číslo od D do b;m is an integer from D to b;
n znamená celé číslo od 1 do 5,· môže byť 0, 1 alebo 2;n is an integer from 1 to 5, it may be 0, 1 or 2;
W znamená -íl-·, -SCO) p- alebo -NR10-;W is -I 1 -, -SCO 3 - or -NR 10 -;
znamená CHa alebo atóm kyslíka;represents CH a or an oxygen atom;
sa zvolí z:is selected from:
-C0NR10-, -NH’°(ľ:0-, S0-.NR10-, -NR’ °S0Ä-, peptidovej väzby-C0NR 10 -, -NH "° (I: 0-, S0-.NR 10 -, -NR ° R S0 -, peptide bond
P ä Ľ č 1 e n n é h o h e t e r o c: y k ľl. i c k é b o k r u h u, k t o r ý j e n a s ý t e n ý, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy. zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry.P h a r e c h e t e r o c: y k ll. The unsaturated or partially saturated, containing 1 to 4 heteroatoms, is unsaturated or partially saturated. selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
Pre zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len s u b s 111 u e n t y, k t o r é t v o r i a s t a b 1 ľl. n é zlúčeniny.For compounds of the formula I, only the compounds of claim 1 are claimed. compounds.
52.52nd
L103 Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny £ všeobecným vzorcom I alebo Ich farmaceutický prijateľnú soľ, alebo prekurzor, zvolené z nasledujúcich zlúčenímMost preferred compounds of the invention include compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof selected from the following compounds.
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 - n x a - 5 - i z o b u t y ľl_ - 2 -- C N - m e t y 1 k a r b o x am i cl o ) - C 1 C.) ľl r> a r a c y k 1 o f á n - 6 - N -- h y d ro x y k a r bo x am i cl;S, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - nxa - 5 - isobutyl _ - 2 - CN - methyl 1 carboxamido - C 1 C.) r l r> aracycl 1 of n n - 6 - N - hydroxycarboxylic acid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2“( karboxynietyl) - ľľ 1 (ľl ľl p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - N - h y cl r o x y k a r b o x a m í d;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2 '(carboxyniethyl) - ľ1' (l1'1 'paracyclohexan-6-N-hydroxycarboxamido) ;
S, 5 R, 6 $- 3 - a z a - 4- - o x o - - ľl. 0 - o x a - 5 - í z o b u t y '1 - 2 - C N - b e n z y ľl. k a r b o x a m i cl o ) - ľľ 1D 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y cl r o x y k ta r b o x am 3. cl;S, 5 R, 6 $ - 3 - and z a - 4 - o x o - - ll. 0 - o x a - 5 - o z o u u 1 - 2 - C N - b e n z y l. k a r b o x a m i cl o) - to 1D 3 p a r a c y k 1 o f a n - 6 - N - h y cl r o x y k t r b o x am 3. cl;
2S, 5R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-< hydroxymetyl)-ľľ 103 paracyklof án-6-N-hydr oxykar boxamld;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (hydroxymethyl) -1,103 paracyclophan-6-N-hydroxycarbamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4.....o x o -10 - o x a - 5 - i zobú t y 1 - 2 - ( L.....a 3. a n í n - M -m e t y 1 am i cl)S, 5 R, 6 S-3-aza-4 ..... oxo -10-oxa-5-i zobytes 1 - 2 - (L ..... and 3. anin - M -meters 1 am i cl)
-Iľ 1(33 par acyklof án-6-N-hydroxykar boxamld ;-I '1 (33 par acyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
2S„ 5R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CL-<0-nietyl)tyrozín-N-metylamidľl -ľľ 1(33 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxámid;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-CL- (O-methyl) tyrosine-N-methylamidyl-11 '(33) paracyclophane-6-N-hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4~oxo~10-oxa-5.....izobutyl-2-CL-C 0-terc.butyl)serín-N-metylamidľl -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamíd;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5 ... isobutyl-2-CL-C (O-tert-butyl) serine-N-methylamidyl-11,13 paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - ľl. 0 - o x a -· 5 - 3. z o b u t y 1 - 2 - ( L - s e r í n - N - m e t y 3. a m 3. d ) -ľľ 103 paracyklof án-6-M-hydr oxykar boxamld ;S, 5 R, 6 S-3 - and z a - 4 - o x o - µl. 0 - o x a - · 5 - 3. z o u t 1 - 2 - (L - s-rin-N - methyl 3 and m 3. d) to 103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxylic acid boxamld;
2S, 5R„ 6S-3-aza-4-oxo~10-oxa~5-j-zobutyl-2-C glycín-N-metylamid) · - Iľ 3.0 3 p a r a c y k 3. o f á n - 6 - - N - h y cl r o x y k a r b o x a m 3. d ;2S, 5R (6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-i-isobutyl-2-C-glycine-N-methylamide) · - 3.0 3.0 3 paracycl 3. ofan - 6 - - N - hy cl roxycarboxam 3. d;
2S„ 5R„ 6S-3-aza-4-oxo-10.....oxa-5-lzobutyl-2-C D-alanín-N-metylamid)- E10 3 p a r a c y k 3. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 d;2S (5R (6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-C (D-alanine-N-methylamide)) - E10 3 paracycl 3-o-n-6-M hydroxycarboxam 1 d;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C b e t a-a 3. a n í n - N -m e t y 1 amid) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;S, 5 R, 6 S- 3 - aza - 4 - oxo - 3.0 - oxa - 5 - 3. zobuty 3. - 2 - C bet aa 3. anin - N -methylamide -I '103 paracyclophan 6-N-hydroxycarboxamide;
2S, 5R, OS—3—aza—4—oxo—10-oxa-5.....ižtíbutýl-2-Ľ D—C U—terc·, butyl) serln—2S, 5R, OS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-C (tert-butyl) serine)
- M - mety 1 am :i. d J - Ľ10 ľl p ara e y l< 1 o f á n - Ei - M - h y d r oxy k ar b o x a m :L d;M-methyl 1 and m: i. d J - 1010 l p a e l <<<f E E E E E E E M M M M M M M M M M M M M M M M M:::::::::;
2S„ 5R, 0S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl--2-( D-serin.....N--metylam±d) - C1 O 3 p a r a c y k 1 o F á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d;2S '5R, 10S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-serine ... N - methylamd) - C 10 3 paracycl 1 o F a n-6-N-hydroxycarboxam 1 d;
2S, 5R, 0S-3-aza-4-oxo- 10-axa-5--izobutyl-2-C L-lyzín-M-metylamid).....2S, 5R, 10S-3-aza-4-oxo-10-axa-5-isobutyl-2-L-lysine-N-methylamide).
- E 1 E) ľl p a r a c y k 1 o f á n - ES - N - h y d r o x y k a r E) o x a m i d ;- E 1 E) l p a a 1 f f á - ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES ES;
S, 5 R, G S- 3 - a z a -- 4 - o x o -· 1 E) - o x a - 5 - i z. o b u t y 1 - 2 - C L - v a 1í n - N - m e t y 1 am :i. d ) - E 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n E> - M -- Et y d r o x y k a r b o x a m 1 d ;S, 5 R, G S-3 - a z a - 4 - o x o - · 1 E) - o x a - 5 - i z. o b u t 1 - 2 - C L - v a n n - N - methyl 1 am: i. d) - E 10 ľ l p a k 1 f f E E>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>;;;;;;;
trif“luóracetát 2S„ 5R, OS—3—aza·4 oxo.....10—oxa-5—izobutyl-2-Ľ C 2—py r j. d y 1) - e t y 1 k a r k> o x am i d o ľl -- íľ 10 ľl p a r a c y k 1 o F á n - Ej - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 d u;2S, 5R, OS-3-aza-4-oxo ... 10-oxa-5-isobutyl-2'-C 2 -pyrrole trifluoroacetate. d y 1) - e t y 1 k a r k x o x y i d - 10 10 10 ľ ľ ľ ľ ľ F á á á á á á á á á á á á M M M M M M M M;;;;;;;
2S„ 5R„ OS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C C 4·metyl) piperazinylk a r b o x a m i d o ľl - E 10 ľl par· a e y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;2S (5R) OS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-C (4-methyl) piperazinylcarbonylamino-E-10'-para-phenylamino-6-M-hydroxy-6-methyl-piperazinyl;
S, 5 R, E) S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - oxa-5 -- i z o b u t y 1 2 - C 2 - b e n z im 1 d a z o 1 y 1) - Ľ 10 3 p ara o y k 1 o f á o - 6 - IM - h y d r o x y k a r b o x am i d ;S, 5 R, E) S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - isobutyl 1 - 2 - C 2 - benzimidazol 1 y 1) - 10 10 3 p ara oyk 1 of á o 6-IM hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4~oxO”1.0-oxa-5-izobutyl-2-E C 2-lmidazolyl) karboxamidoľl -Ľ 103 paracyklof án-O-IM-hydroxykar boxamid;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1,0-oxa-5-isobutyl-2-E (2-imidazolyl) carboxamido-1-103 paracyclophan-O-1M-hydroxycarboxamide;
2S„ 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CC 2-benzlmidazolyl)m e t y 1 k a r b o x a m i d o ľl - Iľ ľl. O ľl p a r a c: y k 3. o f á n - 6 - M -1 ί y d r o x y k a r· b o x a m 1 d ·,2S (5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-CC (2-benzimidazolazolyl) methyl) methylthiazole-11'-11 '. O l l p a r a c: y k 3. o f n n - 6 - M -1 ί y d r o x y k a r · b o x a m 1 d ·
2S, 5R, 6S-3~aza-4”OXo-10-oxa-5-±zobutyl-2-Ľ ( 3-imidazolyl) P r o p y 1 k a r b o x am i d o ľl - Iľ 10 ľl p a r a c y k ľl o F á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i d;2S, 5R, 6S-3-aza-4'-oxo-10-oxa-5- ± isobutyl-2-β (3-imidazolyl) Petroleum 1 carboxamido o 1 - 11 par 10 par paracycl l o F n - 6 - M - hydroxycarboxamide;
S, 5 R, G S- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 3. - 2 - Iľ 2 - C 4.....a m :i. n o s u ľl. f o n y 3. fenyl)etylkarboxamido3-Ľ 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;S, 5 R, G S-3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 3. - 2 - I 2 - C 4 ..... a m: i. n o s u ll. phenyl 3-ethylcarboxamido-3,103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S , 5 R, OS - 3 - a z a - 4 - o x o -- J. C) - o x a - 5 - i z o b u t y 3. - 2 - C g 3. y o in - IM, N -- d im e t y 3. amid) -E 103 paracyklof án-6-N-Eiydroxykarboxamid;S, 5 R, OS-3-aza-4-oxo-J. (C) -oxa-5-isobutyl-2-Cg y-in-IM, N-dimethy 3. amide) -E 103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 1 E) - o x a - 5 - i z o b u t y 1 -- 2 - C '1 - a d am a n t y 1 k a r b o x 54 amido) --E103 paracyklofán-6-N~Hydŕoxykarboxamid;S, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo-1 (E) -oxa-5-isobutyl-2-C '1-ad am anty 1 carbox 54 amido) - E103 Paracyclophan-6-N ~ hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxó-10-oxa-5-izobutyl-2-EC 4--aminoindazolyl)kar b o x am i d o 3 - E 3.0 3 p a r a c y k 3_ o f: á n - 6 - N -h y d r o x y k a r- b o x a m i d;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-EC (4-aminoindazolyl) carboxamide 3 - E 3.0 3 paracycl 3 - of : a - 6 - N - hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a ·· 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - CM, N - d i m e t y 1 k a r b o x a m 3. d o ) - E 3. E) 3 p a r a c y k 3 .. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m j. d;S, 5 R, 6 S-3-aza ·· 4-oxo-3.0-oxa-5-isobutyl-2-CM, N-dimethylene-1 carboxam 3. do) - E 3. E) 3 paracyc 3 .. of n - 6 - M - hydroxycarboxam j. d;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o 3. C) - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. -2-C N-iz o p r o p y 3. k a r la o x amido)-E 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;S, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo 3. C) oxa-5-3 3. zobuty 3. -2-C (isopropyl) carboxy oxido) -E 103 paracyclophan-6 N-hydroxycarboxamide;
2.S, 5R, 6S~3-aza-4“OXO“10-oxa-5-3.zobutyl-2-C N-cyklopropylkar box amido) - E 103 par acyklof án-K-N-bydroxykarboxamid ;2.S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-3-isobutyl-2-C (N-cyclopropylcarboxamido) -E 103 par acyclophane-K-N-dihydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-izobutyl-2-CN-terc.butylkarboxamido) -Ľ 103 paracyklofán-6-N-hýdroxykarboxamid;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-isobutyl-2-CN-tert-butylcarboxamido) -1,103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
2. S, b R, 6 S -- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. - 2 - E g 3. y o í n - C IM - i z o p r o p y 1) - amid3 -E 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid;2. S, b R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 3 - oxa - 5 - 3. zobuty 3. - 2 - E g 3. yo n - C IM - isopropyl 1) - amide3 -E 103 paracyclophane-CN-hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C.glycín-C N-etyl) amid] - E 103 paracyklof án~í5-N~hydraxykar boxamid;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-C-glycine-N-ethyl) amide] - E 103 paracyclophan-5-N-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a -· 5 -1 z. o b u t y 3. - 2 - E g 3. y o i n - C M - o y k 1 o p r o p y 1) amid3 - Ľ 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid ;S, 5 R, 6 S-3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - · 5 -1 z. 3. - 2 - E g 3. yolin-C M-oylpropyl 1) 3-Ľ 103 amide paracyclophane-K-N-hydroxycarboxamide;
S, b R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 o x a - 5 - 3. z o b u t y 1 - 2 - E g 3. y o i n - C N - b e r o . b u b y 1) amid] --E103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;S, b R, 6 S-3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 o x a - 5 - 3. z o b u t 1 - 2 - E g 3. y o n - C N - b e r o. b u byl) amide] - E103 Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S--3-- aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-Ľ glycín-C N-cyklobutyl) amid]-E 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-β-glycine-N-cyclobutyl) amide] -E 103 paracyclophane-K-N-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S - 3 -- a z a 4 - o x o—3.0 —o x a - 5—3. z o b u b y 1—2 -· E g 3. y c í n - C M - m o r f o 13_ n o ) - amid]-E 103 paracyklofán-6-Ν•hydroxykarboxamid;S, 5 R, 6 S - 3 - and z a 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - 3. 1- [2- (E) 3-cyano-M-morpholin-4-yl] amide] -E 103 paracyclophan-6-yl hydroxycarboxamide;
S, b R, 6 S™ 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - ox a - b - 3. z o b u t y 3. - 2 - E g 3, y c í n - - C N - 2 - h y d r- o x y dimetyletyl) amid] -E 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;S, b R, 6 S ™ 3 - aza - 4 - oxo - 3.0 - ox a - b - 3. Zobuty 3. - 2 - E g 3, ycin - - CN - 2 - hydroxydimethylethyl) amide] -E 103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
2S„ bR, 6S-3-azä-4-oxo-10-oxa-5-•izobutyl-2-C glycid- C N-etylnietylpropyl) amidl -C 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;2S (bR, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-C-carbohydrate-N-ethyl-ethylpropyl) amide -C 103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2.....C g 3. y c i rt - C N.....d 1 m e t y 3. pr opyl) amld3 -C 103 paracyklofán-6 -N-hydroxykarboxamid;S, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo-3.0-oxa-5-isobutyl 1-2 ..... C g 3. yci rt - C N ..... d 1 methyl 3. propyl) amd 3 -C 103 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S, 5R„ 6S-3~-aza-4-oxo-3.O-oxa-5-lzobutyl-2.~E glycín-C IM-C di-2—h y d r o x y m e t y 1) e t y 1 a m i d 3 — E 3_ O 3 p a r a c: y k 3. o f á rt - 6—M -11 y d r o x y k a r b o x a m i d ;S, 5R-6S-3-aza-4-oxo-3-oxa-5-isobutyl-2-E glycine (C 1 -C 2 dihydroxymethyl) ethylamide 3-E 3 -O 3 paracyl 3. of tert-6-M-11-hydroxycarboxamide;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - ± z o b u t y 1 - 2 - E g 3. y c í rt - C 4 - h y d r o x y piperidírt) amld3 -E 103 paracyklof án-6.....N-hydroxykar boxamid ;S, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-± isobutyl-2-E g 3-yt-C 4 -hydroxy-piperidinyl) -ld 3 -E 103 paracyclophan-6 ..... N-hydroxycarboxamide;
S, b R, 6 S - EJ - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - b - i z o b u t y 3. - 2 - C 2 -1) e n z int 3. d a z o 3. karboxamido) -E 103 paracyklof án-6- -N--hydroxykarboxamid;S, b R, 6 S - EJ - aza - 4 - oxo - 3.0 - oxa - b - isobuty 3. - 2 - C 2 -1) enz int 3. dazo 3. carboxamido) -E 103 paracyclophan-6- N - hydroxycarboxamide;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-ES-(metyl)-2.....fenyl m e t y I. k a r b o x am 3. d o 3 - E 3.0 3 p ara c y k 3. o f á n -- 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 3. d;2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-ES- (methyl) -2 ..... phenyl methyl I. carbox am 3. do 3 - E 3.0 3 p ara-cyclo-3-a-6-N-hydroxycarboxam 3. d;
S, 7 R, 8 S- 5 - a z a - 6 - o x o - J. 2 - o x a - 7 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C k a r b o x y m e t y 3.) -E 123paracyklofán-8-N-hydroxykarboxamid;S, 7 R, 8 S-5 - a z a - 6 - o x o - J. 2 - o x a - 7 - 3 z o t o 3. - 2 - C o r b o x y m e t 3) -E 123paracyclophane-8-N-hydroxycarboxamide;
S, 7 R, 8 S - 5 - a z a - 6 - o x o - 3_ 2 - o x ti - 7 - i z o b u t y 1 - 2 - C N - nt e t y 3_ kar- b o x a nt 3. d o ) -E 123 paracyklof án-8-N-hydroxykarboxamid ,S, 7 R, 8 S - 5 - aza - 6 - oxo - 3 - 2 - oxi - 7 - isobutyl 1 - 2 - CN - nt ethyl 3 - carboxy nt 3. do) -E 123 Paracyclophan-8- N-hydroxycarboxamide,
S, 7 R, 8 S- 5 - a z a - 6 - o x o -12 - o x a - 7 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C g 1 y c í n - N -m e t y 1 am 3. d ) - E12 3 p a r a c y k 3. o f á n.....8 - M - h y d r o x y k a r t:» o x am 1 d;S, 7 R, 8 S- 5 - aza - 6 - oxo -12 - oxa - 7 - 3. zobuty 3. - 2 - C g 1 ycin - N -methy 1 am 3. d) - E12 3 paracycle 3. of? N ..... 8-M-hydroxycard: ox am 1 d;
S, 3 R, 6 S -10 --1 - Et u t o x y k a r b o r, y 3. - 5, 3.. O - d 3. a z a - 2 - C N -11 y d r o x y k a r Et o x a m 3_ d o ) - 6 - C N - m e t y 3. k a r b o x a m i d o ) -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e r t y 1 p r o p -1 - y 1) c y k 3. o tetradekán;S, 3 R, 6 S -10 - 1 - Etutoxycarb, y 3 - 5, 3 .. O - d 3. Aza - 2 - CN - 11 ydroxycar Et oxam 3_ do) - 6 - CN - methyl 3 carboxamido) -1-oxa-4-oxo-3-C-3-fertylprop-1-yl) cyclotetradecane;
hydrochlorid 2S„ 3R, 6S-5„ 10-dlaza-2-CN-hydr oxykarboxamido)--6-( N - mety 3. kar Et o x a m i d o ) - 3. - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n y 1 - 3. - p r o p y 1) c y k 1 o t e t r a dekánu;hydrochloride 2S (3R, 6S-5, 10-palza-2-CN-hydroxy oxycarboxamido) -6- (N-methyl-3-ethoxycarbamido) -3-oxa-4-oxo-3-C3-phenyl 1 - 3. - propy 1) cyclotreatment of decane;
2S„ 3R, 6S-10-acetyl-5„ 10-dlaza-2-C N-hydroxykarboxamido)562S (3R, 6S-10-acetyl-5,10-palza-2-N-hydroxycarboxamido) 56
-6-- C N-metylk arboxamido ) -l-oxa~4-OxÔ-3- C 3-fény 1-1-propyl) cyk lo t e t r-adekán;6-C (N-methylcarbamido) -1-oxa-4-Oxo-3- (3-phenyl-1-propyl) cyclotetra-adecane;
2S„ 3R, 6S-10-benzénsulfonyl-5,10-diaza-2-CN-hydr oxykar boxamldo)-6- C N-metylk arboxamido ) -l-oxa-4-oxo-3~ C 3·-f eny 1-1-pr opyl) cyk lotetradekán;2S (3R, 6S-10-Benzenesulfonyl-5,10-diaza-2-CN-hydroxycarbamoyl) -6- (N-methylcarboxamido) -1-oxa-4-oxo-3-C 3 -phenyls 1-1-propyl) cyclotetradecane;
2S„ 3R„ 6S, 12CR, S)-10-acetyl-5, 10-diaza-2-C N-hydroxykarboxamido)2S (3R (6S, 12CR, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2-C (N-hydroxycarboxamido)
- 6 - C N - m e t y 1 k a r boxami d o ) -12 - m e t y 3. -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n y 1 - -1 - p r o p y i ) c y k ľl. o t r i d e k ári;- 6 - C N - m e t y 1 k a r boxes d o) -12 - m e t y 3. -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - pheny 1 - -1 - p o p i) c y k l. o t r i d e k i r;
S, 3 R, 6 S—3 - aza - 4 - o x o -10 - o x a - 6 - h e x y 1 - 2 - C k a r- b o x y m e t y 1) - C '10 3 p a r a o y k 1 o f á n - 6 - M -hyd r o x y k a r b o x a m i d ;S, 3 R, 6 S — 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 6 - hexy 1 - 2 - C carboxmethylene 1) - C '10 3 paraoyk 1 of a - 6 - M -hyd roxycarboxamide;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - '10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C h y d r o x y k a r b o x y 1) - C 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - '10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C h y d r o x y k a r b o x y 1) - C 10
S, 3 R, 6 S— 3 - aza.....4.....o x o -10 - o x a - 5 - hexy 1 - 2 - C C 2-m e b o x y 1 e t y ľl. oxy ) k a r b o x y 3.) - ľľ 10 ľl p a r a c y k 3. o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;S, 3 R, 6 S - 3 - aza ..... 4 ..... o x o -10 - o x a - 5 - hexes 1 - 2 - C 2 - m e b o x y 1 e t y l. oxy) k a r b o x y 3.) - 10 10 µl p a r a c y k 3. o f - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;
2S, 3R, 6S-3~aza-4-axO-10-oxa-5-hexyľl.-2-C <2-fenyletyloxy>karboxy) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydr oxykar boxamid;2S, 3R, 6S-3-aza-4-axo-10-oxa-5-hexyl-2-C (2-phenylethyloxy) carboxy) -1,13 paracyclophan-6-N-hydroxycarbamide;
2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexy3.-2-C l-C n-metylkarboximido) metylkarboxyl) -Iľ 103 paracyklofán-6-N-hydroxykar boxamid;2S (3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C1-C1-methylcarboximido) methylcarboxy) -1,13 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2 - C 2 - C IM - m e tylami n o s u 3. f o n y 1 > etylk arboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxy kar boxamid ;S, 3 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - hexy 3. - 2 - C 2 - C 1 -methylated nose 3 phony 1> ethylcarboxamido) -1,13 paracyclophan -6-N-hydroxycarboxamide;
S, 3R, 6 S- 3 - a z a - 4.....o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2 - C 4 - C N -m e t y 3. am i n o s u 1 f o n y 1) b u t y 1 k a r b o x a m 3. d o ) - L10 3 par a c y k 3. o f á n - 6 - N - h y d ro x y k a r b o xamid;S, 3R, 6 S-3-aza-4 ..... oxo -10-oxa-5-hexy 3.-2-C 4-CN-methyls. do) - L10 3 par acyk 3. ofan - 6 - N - hydroxycarbamide;
S, 3R, 6 S- 3 - aza- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C 2 - C M -m e t y 1 a m 1 n o s u 3. f o n y 1) h e x y 3. k a r b o x a m i d o ) - I ľ 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N -- h y d r o x y k a r b o x a m 3. d;S, 3R, 6 S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexy 1 - 2 - C 2 - CM -methy 1 am 1 nose 3. phony 1) hexes 3. carboxamido) - I 10 10 3 paracycl 1-a-6-N-hydroxycarboxam 3. d;
2S, 3R, 6S—3—aza—4-oxo—10—oxa—b-hexyl-2-C 2-Ckarbometoxy) — etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexyl-2- (2-C (carbomethoxy) ethylcarboxamido) -1,13 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
2S„ 3R, 6S-3~az'a-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2.....C 2-Chydroxykarbonyl)e t y 1 k a r b o x a τη 1 d o ) - C10 ľl p ara c y k 1 o f á rt - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;2S (3R, 6S-3-azaa-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2 ..... (2-Cyclohexylcarbonyl) ethyl carboxamide) - C10 β ara cyclic of rt-6-M-hydroxycarboxamide;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a.....4 - o x o -10 -· o x a.....5 - h e x y I - 2- C L ~ o r n i t 1 n C 4 -1 - b u t o x y k ti r b o n y 1) k a r b o x y m e t y 1) - - Iľ 1 C.) ľl p a r a c y k 1 o f á r t - 6 —- N - h y d r o x y k a r b o x a in i d ;S, 3 R, 6 S - 3 - az a ..... 4 - oxo -10 - ox and ..... 5 - hexy 1 - 2 CL - ornithe 1 n C 4 -1 - butoxycit rbony 1) carboxymethyles 1) - - 11 1 C. 11 'paracycl 1-rt-6-N-hydroxycarboxaid in id;
hydrochlorid 2.S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl -2.....C L - orriitín k arboxyme ty 1) - Iľ 10 ] paracy k lof án-Ei-N-hy droxy k arboxamidu;hydrochloride 2.S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2 ..... CL - orriitin to the carboxymethyl-1'-10'-paracycophane-Ei- N-hydroxy to arboxamide;
S, 3 R, 6 S- 3 -- a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C L. - o r n i 1í n C 4.....t - b u taxy karbanyl) -N-metylamid) -Iľ lOľl par acyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;S, 3 R, 6 S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexy 1-2-C-l-orni-n-C-4 ..... t - either carbanyl) -N (methylamide) -1,11,11 par acyclophane-6-N-hydroxycarboxamide;
Ιί y d r' o c h 1 o r 1 d 2 S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 -· h e x y 1 - 2 - C L.....o r n 11 í n - NS y r c c h h h S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S
-mety lamid ) - Iľ 10 ľl paracyk lof ári-6-M-hy dr oxyk arboxamidu;-methylamides) - 11 µl of paracyclofor-6-M-hyroxycarboxamide;
S, 3 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y I - 2 - C L -1 y z i n k a r b o x a m i d ) - ľľ ľl. 0 3 p a r a c y k 1 o f á n - Ei - N - h y d r o x y k a r b o x am 1 d;S, 3 R, 6 S — 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y I - 2 - C L -1 y z i n k a r b o x a m i d) - ¾ l. 0 3 p a r a c y o x a - Ei - N - h y d r o x y k a r b o x am 1 d;
2S, 3R„ 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C L-serínC [j-terc. butyl) -M -metylamid) -C 10.1 par acyklof án-6-N-hydroxykar boxamid2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C-L-serine C [i-tert. butyl-N-methylamide) -C 10.1 par acyclophane-6-N-hydroxycarboxamide
S, 3R, 6S-3“aza~4-oxo-10“Oxa-5-hexyl-2-C L-alanXn-N-metylamid) -ľľ 10ľl par acyklof án-6-N-bydroxykarboxamid ;S, 3R, 6S-3 'aza-4-oxo-10 "Oxa-5-hexyl-2-C (L-alanine-N-methylamide) -1 to 10 µl acyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;
S, 3 R, EJ S—3—a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x y I - - 2 - C D - a 1 a o 1 n - N - m e t y 1 a m 1 d ) - ľľ 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n - G—N—b y d r o x y k a r- b o x a m i d ;S, 3 R, EJ S — 3 — aza-4-oxo-10-oxa-5-bexy I - - 2 - CD - a 1 o 1 n - N - methyl 1 am 1 d) - up to 10 µl paracycl 1 of n - G - N - dihydroxycarboxamide;
2S„ 3R, 6S-3-aza~4-oxo~10-oxa~5~hexyI-2-C glycín-N- m e tyl am 1 d ) - Iľ 10 ľl p ara c y k 1 o f á n - Ei - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;2S '3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C-glycine-N-methyl-amide (d) - 11' hydroxycarboxamide;
S, 3 R, E! S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 - o x a - Ei - h e x y 1 - 2 - C b e o z y ľl. k a r b o x am i d o ) - Iľ 10 ľl paracyk lof án-Ei-N-hy droxy kar boxamid;S, 3R, E! S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 - o x a - Ei - h e x y 1 - 2 - C b e z y ll. k a r b o x am i d o) - 11 10 10 µl paracyclopropane-Ei-N-hydroxycarboxamide;
S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 - o x o - ľl. 0 - o x a -· 5 - h e x y ľl. - 2 - C f e n y I c t y 1 k a r b o x am i d o )S, 3 R, Ei S-3 - and z a - 4 - o x o - µl. 0 - o x a - · 5 - h e x y ll. - 2 - C f e n y c t y 1 k a r b o x am i d o)
- ľľ 10 ľl p ara c y k 1 o f á n - Ei - M - h y d r o x y k a r lo o x am i d ;ľ ľ 10 l p a k k 1 1 f - - - - E E E E E E E E M M M M M M M M M M
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a -- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h & x y 1 - 2 - C d i f e n y 3. e t y 11< a r b o xamido ) ·- Ľ 3. 0 J p a r a c y l< I b f á n - 6 - IM - h y d r o x y l< a r b o x a m :i_ d;S, 3 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - h & xy 1 - 2 - C diphenyls 3 - ethyl 11 (aroxamido) · - L 3 0 J paracyl <I bfan-6-1H-hydroxylcarboxamide;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10“Oxa-5-hexyl-2~(2-C 2-pyridyl)etylk a r b o x a m i d o ) - C10 J p a r a c y k 1 o f á n - Εί - M - h y d r o x y k a r la o x a m i. d;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10'-Oxa-5-hexyl-2- (2-C2-pyridyl) ethylcarboxamido) - C10 J paracycl 1-a-E - M - hydroxycarboxylic acid oxam i. d;
2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-lCJ-oxa-5-hexyl-2- C 2~< 4-sulfonylaminof e n y 1) e t y 1 k a r b o x am 1. d o ) - E 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - G - M - la y d r o x y k a r bo x am i d ;2S '3R, 6S-3-aza-4-oxo-1H-oxa-5-hexyl-2- (2- (4-sulfonylaminophenyl) 1-ethylcarboxamido) E 10 3 paracycl 1 of a n-G-M-1-hydroxycarboxylic acid;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2.....<2~C3, 4-dimetoxyfenyl)e t y 1. k a r b o x am i d o ) - E 10 3 p a r a o y k 3. o f á n - 6 - M - bi y d r o x y k a r la o x am i d ;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2-C3 (4-dimethoxyphenyl) ethylcarboxamido) - E 10 3 paraoyl 3 of-n-6-M-hydroxycarbonylamide;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C 2-C4-morfolino)e b y 1 k a r la o x am i d o )-E103 p a r a o y k 3. o f á n - 6 - IM - h y d r o x y k ar box am i d;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C2-C4-morpholino) carbonyl oxamido-E103 paraoyl 3. ofan-6 - IM - hydroxyk ar box am id;
hydrochlorid 2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hoxyl—2—C 3- ( 4-morfo 3.3_ r i o ) p r o p y 1 k a r b o x a m i. d o ) - E 3.0 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r~ o x y k a r b o x a m i d2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexyl-2-C 3- (4-morphol-3-oxo) pyrrolidine hydrochloride hydrochloride. d o) - E 3.0 3 p a r y c 1 o f a - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)p r o p y 3. k a r b ox ami d o ) -- E 3.03 p ara o y k 3. o f á rt - 6 - IM -hyd r o x y k a r la o x a m i d ;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (1-imidazolyl) propyl) carb oxamido-E 3.03 para 3. o of α - 6 - 1 H -hydroxycarboxylic oxamide;
trifluóracetát 2S„ 3R, EiS-3-aza-4--oxo- 10-oxa-5-bexyl-2-C3-< 1- i m i d a z o 3. y 1) p r o p y 3. kar· b o x am i d o ) - E 10 3 p a r a c y k 3. o f á n - G - N - h y d r o x y karboxamidu;trifluoroacetate 2S, 3R, E1S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2-C3- (1-imidazol-3-yl) propy 3. carboxamide (E 10 3) paracycl 3. ofan-G-N-hydroxy carboxamide;
S, 3 R, G S - 3 - a z a - 4 - o x o - J. 0 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2. - C c y k 3. o h e x y 3.. karboxamido) -E 103 paracyklof án-6-N-hydroxyk ar laoxamld ;S, 3 R, GS - 3 - aza - 4 - oxo - J - O - oxa - 5 - hexy 3 - 2 - C 3 - cyclohexyl 3 - carboxamido) - E 103 paracyclophan-6-N- hydroxycaroxoxide;
2S„ 3R„ 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarlaoxamldo) -Ľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (4-methylpiperazin-1-ylcarlaoxamldo) -1,103 paracyclophan-G-N-hydroxycarboxamide;
S, 3 R, 6 S—3 --· a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h (2 x y 3. - 2 -· ( d im e t y 3. karboxamido) -Ľ 3.03 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;S, 3 R, 6 S — 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - h (2 xy 3 - 2 - · (d im ethyl 3 carboxamido) -L 3.03 paracyclophan-GN- hydroxycarboxamidei
S, 3.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z a-8, 3.5 - d i o x o -9 - o x a - 3.4 - j. z ta la u t y 1 - 7 -m e t y 1 -2 - C IM - m e t y 1 k a r b o x a m i. d o ) - c y k 3. o p e o t a d ta k á n - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;S, 3.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z 8 - 3,5 - d i o x o -9 - o x a - 3.4 - j. z ta la u t y 1 - 7 -met y 1 -2 - C IM - met y 1 k a r b o x a m i. d o) - c y k 3. o p e o t a d a - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-Ô, 15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl2S, 13S, 14R-1,7-diaza-dia, 15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl trifluoroacetate
- 7 - ni e t y 1 - 2 - C M - C 2 - p y r i d y 1) m e t y 1 k a r b o x a τη i d o ľl - c y k 1 o p e n t a cl e k á n -13 - M -hydroxykarboxainidu;- 7 - nitrile 1 - 2 - C M - C 2 - pyrrolidine 1) methylenedioxy-thiocylene-13-N-hydroxycarboxainide;
S. '13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a-8, 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y ľl. - 7 -m e t y 1 - 2 - · íľ 2 -· C 5 - m e t y ľl. t i a z o 1 y ľl.) k a r b o x a m i d o ľl - c y k ľl. o p e n t a d e k á n -13 - - M -11 y cl r o x y k a r b c> x ani ;i. d ;S. '13 S, 14 R-1, 7-d a z a-8, 15-d x a x o-9-o x a -14-i z o u u u u ll. - 7 -meters 1 - 2 - mile 2 - · C 5 - m e t y l. t i a z o 1 y ll) k a r b o x a m i d o ll - c y k ll. o p e n t a d k a n -13 - - M -11 y cl r o x y k a r b c> x ani; i. d;
S, ľl. 3 S, ľl. 4 R-1, 7 - d 3. a za-8, '15 - d 3. o x o -- 9 - o x a -14 - 3. z o b u t y 1.....7 - τη e t y ľl. - 2 -Iľ C 2-pyr J..dyl) kar boxami.dol --cyklopentadekán-13-Ν- In y d r oxy k ar b o x am 3. d ;S, ll. 3 S, Art. 4 R-1, 7 - d 3. and za-8, '15 - d 3. o x o - 9 - o x and -14 - 3. z o b u t y 1 ..... 7 - τη e t y ll. 2-I '(2-pyrimidyl) carboxamido-cyclopentadecan-13-In-yloxycarbonylamin 3. d;
S, 13 S, ľl. 4 R-1, 7 - d 3. aza -8, 15 - d 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 - met y 1 -- 2 -Iľ C 3-pyridyl) karboxamidoľl -cyklopentadekán-13-Ν- h y d r- o x y k a r b o x am i d ;S, 13 S, p. 4 R-1, 7-d 3. aza -8, 15-d 3. oxo-9-oxa-3,4-3 3. zobuty 1- 7-methyl 1- 2 -I '(3-pyridyl) carboxamidol-cyclopentadecane -13- Ν -hydroxy-carboxamide;
S, 13 S, 1.4 R- 1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y ľl. - - 7 - m e t y 1 - 2S, 13 S, 1.4 R- 1, 7 - d i a z - 8, 15 - d x o o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o u u u ll. - - 7 - Meters 1 - 2
- Iľ C 4.....pyridyl)karboxamidoľl -cyl<lopentadekán-13-N~ ~hydroxyk arboxamid;- (C 4 -C 4 -pyridyl) carboxamidol-1-yl-lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;
S, 3.3 S, 14 R- 3., 7 - d 3. a z a - 8, 3.5 - d i o x o - 9.....o x a - 3.4 - 3. z o b u tyl - 7 - m e t ý ľl. - 2S, 3.3 S, 14 R- 3., 7 - d 3. and z a - 8, 3.5 - d i o x o - 9 ..... o x a - 3.4 - 3. z o u u u u - 7 - m e th e l. - 2
-Iľ C 4~( N~etoxykarbonyl) piperidínkarboxamidoľl -cyklopentadekán -1.3 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 3. d ;-I 'C 4- (N-ethoxycarbonyl) piperidinecarboxamidol-1-cyclopentadecane-1,3-N-hydroxydexylcarbamido;
S, ľl. 3 S, 14 R-1, 7 - d 3. a z a - 8, 15 - d 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -metyl - 2 - ľľ 4......h y d r o x y c y k 1 o h e x y 1 k ar box am 3. d o ľl - c y k 3. o p e n t a d e k á n -13-N-hydr oxykar boxamid;S, ll. 3 S, 14 R-1, 7-d 3. Aza - 8, 15 - d 3. Oxo - 9 - oxa - 3,4 - 3. 1 ohexy 1 k ar box am 3. into β-cyclic opentadecan-13-N-hydroxy oxycarboxamide;
S, 13 S, 14 R-1,' l - d 3. a z a - 8, 15 - cl 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 - C g ľl. y c i n - N - m e: tyl. a m 3. d ) - c: y k ľl. o p en t ad e k á n - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;S, 13 S, 14 R-1, 'l - d 3. and z a - 8, 15 - cl 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o u u t 1 - 7 -met y 1 - 2 - C g ll. y c i n - N - m e: tulle. and m 3. d) - c: y k ll. o c t e e n e - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;
S, 13 S, 14 R-1, 7 - d 3. a z a - 8, 15 - d 1 o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m etyl - 2 - ( gly clri-N, N-dime t y lamid ) -c.y k lopentadek án-13 -N-hy droxy k arboxamidS, 13 S, 14 R-1, 7-d 3. Aza - 8, 15 - d 1 oxo - 9 - oxa - 3,4 - 3 - 1 - 7 - ethyl - 2 - (gly clri-N, N -dimethylamide-cyano-lopentadan-13 -N-hydroxy to arboxamide
S, ľl. 3 S, 3.4 R-1, 7 - d 3. aza - 8, 3.5 - d 3.. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m e t y .1 - 2 - < g 1 y c in- 2 - p y r 3. d y 1 a m i d ) - c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - M -1 ί y d r o x y k a r b o x am 3. d;S, ll. 3 S, 3.4 R-1, 7 - d 3. Aza - 8, 3.5 - d 3. Oxo - 9 - oxa - 3.4 - 3. 2-pyridyl amide) -cyclopentadecan-13-M-1-hydroxycarboxamide 3. d;
S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i a za - 8, 15 - d i o x ó - 9 - o x a - i 4.....i z o b u t y 1 - 7— m e t y 1 - 2 -C glycin-2-C 3‘, 4, 5, 5-tetrahydropyridyl) amid] -cyklopentadekán--13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;S, 13 S, 14 R -1, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-4 ..... isobutyl-7-methyl-2-glycine-2-C3 Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide; 4,5,5-tetrahydropyridyl) amide;
S, 13 S, 14R-1, 7 - d i a z a - 8„ 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 -1. z o ti u t y J- ·· 7 -m e t y 1 - 2......S, 13 S, 14R-1, 7 - d i and z a - 8 '15 - d i o x o - 9 - o x a -14 -1. z o ti u t y- ·· 7 -m e t y 1 - 2 ......
- Iľ g I. y c: í 11 - M - C 4 - h y d r oxy ) pi p e r i d í rt a m i d 3 - c y k 1 o p e r t t a d e k ári -13 - N -- h y d r o x y k a r b o x a m i d ,·- I g g y y: - 11 - M - C 4 - y y d r y) when d i d i d i - 3 - y y d e l t -13 - N - y y d x y y and b y x y m, ·
S, 3..3 S, 14 R -1, 7 - d i a z a -- 815 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u b y 1 - 7 - m e b y 1 - 2 - Iľ g 1 y c í n - IM - p y r o 1 i. d i n am .1 d 3 - c y k 1 o p e rt b a d e k á n -13 - N - h y d r o x y k a r b o x am j. dS, 3..3 S, 14 R -1, 7-diaza-815-dioxo-9-oxa -14-isobubes 1-7 -meths 1 - 2 - 1-gylamino - IM - pyrrole . d i n am .1 d 3 - c y k e o p e rt b a d e k e -13 - N - h y d e x y k a r b o x am j. D
S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d 1. o x o - 9 - o x a -14· - i z o b u b y 1 - 7 - m e t y 1 - 2 -- C g 3. y c: í n - M -- m o r f o 1 i n o a m i d 3 -- c y k 1 o p e n t a d e k á r t - ľl 3 - IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobutylS, 13 S, 14 R -1, 7 - diaza - 8, 15 - d 1. Oxo - 9 - oxa - 14 · - isobubes 1 - 7 - methyl 1 - 2 - C g 3. yc: n - 3-Cyclopentadecarboxylic acid 3-cyclopentan-3-yl-hydroxycarboxamide trifluoroacetate 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl
- 7 -- m e b y 3. - 2 - Iľ g 3. y c í n - ( 4.....m etyl) M - p i p e r a z i n y 3. a τη 1 d 3 - c y k 3- o p e n t a d e k á r t -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m :i. d u;- 7 - meby 3. - 2 - I g g 3. ycine - (4 ..... methyl) M - piperazines 3. a τη 1 d 3 - cycl 3-opentadecarte -13 - M - hydroxycarboxam: i. d u;
trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl 7 _m e t y ] __ 2 - Iľ g 1 y c í r t - 2 - C 5 -- m e t y 1) t i a z o 1 y 3. a m i d 3 - - c y k 1 o p e n b a d e k á rt -13-IM-hydroxykarboxamidu;trifluoroacetate 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7- methyl -2-ylmethyl-2-C5-methyl) thiazol-3-yl-3-cyclopentanecarbonyl-13-IM-hydroxycarboxamide;
2S„ 3 3 S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa~14-izobutyl-2-C glyclrt-N-- m o r f o 3. i n o a m i d 3 - c y k 3. o p e n t a d e k á n --13 ~~ M - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;2S '3 3 S, 14R-1,7-Diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2-C-glycrt-N-morpho-3-inoamide 3-Cyclo-opentadecan - 13 - hydroxycarboxamide;
S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-metylkarboxamido)-12- i z o b u b y 1 c y k 3. o b r i d e k á n -1 '3. - C M - h y d r o x y k a r b o x am i d ) ;S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -12-isobutylcyclohexyl-1,3-dioxane. - C M - h y d r x y k and r b x x i d);
S, 13. S, 3.2 R- ľl, 7 - cd i a z a - 8, 3.. 3 - d i o x o - ľl 2 - 3. z ob u t y 3. c y k 1 o t r i d e k á r t - 2 --C glycin-N-metylamid)-ll-CN-hydroxykarboxamid);S, 13. S, 3.2 R-1 ', 7-cdiaza-8,3,3-dioxo-1'-2'-3'-th' 3'-cyclotyr-2-C glycine-N-methylamide ) -LL-CN hydroxycarboxamide);
2S„ 11S, 12R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo-12~izobutylcyl<lotridekárt-2 .(Nepeiion-n-L-giycín-ot-M-n-amidtrifluóracetát)-11- C N- h y d r o x y k a r b o x a m 3. d ) ;2S '11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclo-lotridecar-2 (Nepeiion-11-giycin-α-Mn-amide trifluoroacetate) -11-C-N-hydroxycarboxam 3. d) ;
S, 11S, 12 R-· 1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o - 3.2- 3 . z o b u t y 3. c y k 1 o b r i d e k á rt - 2 - C L - a 1 a n í n - oŕ-N -H -m e t y ľl am i d ) -13. - C N - h y d r o x y k a r b o x am i d ) ;S, 11S, 12 R- · 1,7 - d i and z a - 8, 13 - d x o x o - 3.2-3. 3. Cyclobutyl-2-CH2-a-1-en-N-H-methyl-amine d) -13. - C N - h y d r x y k and r b x x i d);
S, 11S, 12 R -1, 7 - cl i. a z a - 8, 13 - cl i o x o -12 - i. z o b u tyl c y l< 1 o t r i d e k á n - 2 .....C β-alanin-N-metylamid) -11~< N-hydroxykar boxamid) ;S, 11S, 12 R -1, 7 cl. and z a - 8, 13 - cl i o x o -12 - i. (b-alanine-N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxamide);
2S, 1'IS, 12R-1, 7-dlaza-8, 13-dioxo-2~ C N-metylkarboxamido) --7-- N -m e zity 1 é n s u 1 f:: o 11 y 1 -12 - i z o b u t y ľl. c y k 1 o t r i cl e k á n -11 - C M -hydroxykaŕbqxamid) ; /2S, 1'IS, 12R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo-2-C Nmethylcarboxamido) --7-- N -methyl Zity 1e 1f CPR :: y 1 of 11 -12 - izobuty ľl. cyclotropin-11-C (hydroxycarbamoxamide); /
2S, 11S, 12R--.1, 7~dlaza-8, 13-dioxo-2-< N-metylkarboxamido).....7 - M -1 - b u t y 1 o x y k a r b o n y 1.....12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r j. d e k á n - X1--CN- h y d r o x y k a r b o x a m 1 cl) ;2S, 11S, 12R - 1,7 -za-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) ... 7-M-1-butyl oxycarbones 1 ... 12-isobutyl 1 c: yk 1 otr j. d e k a - X 1 - CN- h y d r x y k a r b o x a m 1 cl);
hydrogenchlorid 2S, 11S, 12R--1, 7-diaza-8, 13 -clioxo-2--( N-metylk a r b o x a m i cl o ) -12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i cl e k á n -11 - C M - h y cl r o x y k a r ti o x a m i d u )2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13 -clooxo-2- (N-methylcarbamoyl) -12-isobutylcyclohexylhydrochloride-11-CM- hy cl roxykar ti oxamide)
5S, 8R, 9S-6-aza~2, 7-dioxo-b-CN-'-metylkarboxamido).....l-oxa-8- - i. z o b u t y 1. c y k 1 o cl o d e k á n - 9 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl) ;5S, 8R, 9S-6-aza-2,7-dioxo-b-CN-1-methylcarboxamido) -1-oxa-8- i. z o u u 1. c y k o o o o o n - 9 - C N - h y d o x y k a r b o x and m i cl);
2S, 11S, 12R-7-N-benzénsulfonyl-1, 7-diaza-8, 13-dioxo-2-( N -metylk a r b o x a m 1 d o ) -12. - i z o b u t y I. c: y k 1 o t r i d e k á n -11 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ) ;2S, 11S, 12R-7-N-Benzenesulfonyl-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarbonyl and methyl) -12. - i z b u t y I. c: y k 1 o t d e k a n -11 - C N - h y d o x y k a r b o x and m d);
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8, 13-clioxo-2-C N-metýlkar boxamido) -7- C p - am i n o - N - b e n z é n s u 1 f o n y 1) -12 -·- i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i d e k á n - '11 -C N-hydroxykarboxamid);2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-cliooxo-2-C (N-methylcarboxamido) -7- (p-amino-N-benzenesulfonyl) -12- · isobutyl (C-1-otridecan-11-N-hydroxycarboxamide);
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-<N-metylkarboxamido)-7- N -1 r i f 1 u ó r m e t á n s u 1 f o n y 1 -12 - i z o b u t y 1 c; y k 1 o t r i d e k á n -11 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl)2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -7-N-1-fluoro-methanesulfonyl-12-isobutylic acid; y k 1 o t r d e k a n -11 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl)
2S, 11S, 12R-1, 7-cliaza -8, 13 -clioxo-2-C N-metylkarboxamido)-7- N C N -m e t y 1 im i d a z o 1 - 4......s u 1 f o n y 1) -12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i d ek á n -11 -C N-hydroxykarboxamid);2S, 11S, 12R-1,7-cliaza -8,13 -clooxo-2-C (N-methylcarboxamido) -7-NCN-methyl imidazo 1-4 -... isobutylcyclohexyl-11-N-hydroxycarboxamide);
S, 11 S, i 2 R-1, 7 - cl i a z a - 8, 13 - cl i o x o -12 -1 z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L~norleucín-a:-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamid) ;S, 11 S, 12 R-1, 7-cliazole-8,13-clioxo-12 -1-cyclobutyrene-2 (1-norleucine-a: -N-methylamide) -11-C N-hydroxycarboxamide);
S, 11 S, 12 R -1, 7 - d 1 a z a - 8, 13 - d i o x o - X 2 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r 1 cl c-: k á n - 2 G 2S, 11 S, 12 R -1, 7 - d 1 a z a - 8, 13 - d i o x o - X 2 - i z o u u t 1 c: y k 1 o t r 1 cl c-: k a - 2 G 2
C L-serín-ot--IM-metylamid) -l'l-C N-hydroxykarboxainid) ;(L-serine-α-N-methylamide) -1'-C-N-hydroxycarboxainide);
S, 11 S, 12 R-1, Ί - d 1. a z a - 8, 13 - d i o x o -12 - i. z o b u t y 1 c y k 1 o tri. d e k ári - 2 C glycín-N-dimetylamid) -11-C M-hydroxykar boxamld) ;S, 11 S, 12 R-1, Ί - d 1 and z a - 8, 13 - d i o x o -12 - i. z o b u t y 1 c y k 1 o three. (dec-2C glycine-N-dimethylamide) -11-C (hydroxycarboxamide);
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-S, 13-dioxo-12.CR) -izobutyloyklotrldekán-2CS)-Cglycln-N-1, 2-etyléndianiín-N', IM' -dimetylamid)-11CS) -CIM- h y d r o x y k a r b o x am 1. d ) ;2S, 11S, 12R-1,7-diaza-S, 13-dioxo-12 (R) -isobutyloxy-cyclodecan-2CS) glycine-N-1,2-ethylenedianin-N ', 1'-dimethylamide-11CS) - CIM-hydroxycarbox am 1. d);
S, 11 S, 12 R-1, 7 - d 1 a z a - 8, 13 ·- d i o x o -12 - i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C glycín-N-morfolinoamid) -11-C IN-hydr oxykarboxamld) ;S, 11 S, 12 R-1, 7-d 1 aza - 8, 13 · - dioxo -12-isobutylcyclotridecan-2 (glycine-N-morpholinoamide) -11-C (N-hydroxy oxycarboxamide) ;
S, 11S, '12 R -1., 7 - d i a z a - 8, 13 - d 1 o x o -12 ·· i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L-leucín-oí-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamld) ;S, 11S, 12 R -1, 7-diaza-8,13-d 1 oxo -12 · isobutyl 1-cyclotridecan-2 (L-leucine-α-N-methylamide) -11-C N-hydroxycarboxamide);
S, 11. S, 12 R - -1., 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o—12 - i z o b u t y ľl.. c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L-treonín-ď-N-metylamid) -11-C IM-hydr oxykar boxamld) ;S, 11. S, 12 R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutyl-1-cyclotridecan-2 (L-threonine-1'-N-methylamide) -11- (IM-hydroxy oxycarboxamide);
Vynález ukazuje, že vyššie uvedené zlúčeniny sú použiteľné ako inhibítory metaloproteináz, vrátane aggrekanázy a TNF-C a že sú použiteľné pri liečení kĺbového reumatizmu, .osteóartritidy a P ríbuzný oh, už popísa r i ýoh, z ápa1ovýoh chorôb, Tie t o z1úč eniny inhibujú produkciu TNF v zvieracích modeloch a sú použiteľné pri liečení chorôb sprostredkovaných IMF.The invention shows that the above compounds are useful as metalloproteinase inhibitors, including aggrecanase and TNF-C, and that they are useful in the treatment of joint rheumatism, osteoarthritis and related diseases, as described above, from inflammatory diseases, which inhibit the production of TNF in animal models and are useful in the treatment of diseases mediated by IMF.
Vynález takisto poskytuje spôsoby liečenia osteoartritídy, kĺbového reumatizmu a vyššie popísaných príbuzných zápalových chorôb podaním farmaceutický alebo terapeuticky účinného alebo prijateľného množstva zlúčeniny s vyššie popísaným všeobecným vzorcom Cl až IV) pacientovi. Terapeuticky účinným množstvom sa rozumie množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné v Inhibícii cieleného enzýmu alebo ošetrení príznakov osteoartritídy, alebo kĺbového reumatizmu alebo príbuzných chorôb pacienta.The invention also provides methods of treating osteoarthritis, joint rheumatism, and related inflammatory diseases as described above, by administering to a patient a pharmaceutically or therapeutically effective or acceptable amount of a compound of formula (I) to (IV) as described above. By therapeutically effective amount is meant an amount of a compound of the invention that is effective in inhibiting the targeted enzyme or treating the symptoms of osteoarthritis, or joint rheumatism or related diseases of the patient.
Zlúčeniny podľa vynálezu jfe možné takisto podávať v kombinácii s' jedným alebo niekoľkými terapeutickými činidlami. Podaním zlúčenín s všeobecnými vzorcami I až IV podlá vynálezu v kombinácii s týmto ďalším terapeutickým činidlom je možné zvýšiť účinnosť týchto zložiek oproti prípadu, kedy sú jednotlivé činidlá podávané samostatne, čo umožňuje znížiť aplikované dávky jednotlivých činidiel. Zníženie dávky znižuje možnosť výskytu vedlajších účinkov a zvyšuje tak rámec bezpečnosti terapeutickej kompozície.The compounds of the invention may also be administered in combination with one or more therapeutic agents. By administering the compounds of Formulas I-IV of the present invention in combination with this additional therapeutic agent, the efficacy of these components can be enhanced over the administration of the individual agents alone, thus reducing the doses of the individual agents administered. Reducing the dose reduces the possibility of side effects and thus increases the safety margin of the therapeutic composition.
Pod výrazom t e r a p e u t i c k y ú č i n n é m n o ž s t vo’ ako je tu všeobecným vzorcom 1 až ak sa táto zlúčenina podá samostatná alebo s ďalším terapeutickým činidlom do bunky alebo uvedený, sa rozumie množstvo zlúčeniny IV, ktoré, v kombinácii cicavca, je účinné v irihibícii cieleného enzýmu a zabraňuje tak vzniku zápalového chorobného stavu alebo progresíí tejto choroby alebo tento zápalový stav zlepšuje.The term "therapeutically effective amount" as represented by the general formula (1) herein, when administered alone or with another therapeutic agent to or from a cell, means an amount of compound IV which, in combination with a mammal, is effective in irihibition of the targeted enzyme, thereby preventing or ameliorating the inflammatory disease state or progression of the disease.
Pod výrazmi podaný v kombinácii alebo kombinačná terapia”, ako sú tu uvedené, sa rozumie, že sa liečenému cicavcovi podá súčasne zlúčenina s všeobecným vzorcom I až IV a jedno alebo niekoľko ďalších terapeuticky účinných činidiel. Pri kombinačnom podaní. môžu byť všetky zložky podané naraz, to znamená v rovnakom okamihu alebo postupne v ľubovoľnom poradí za akže každá zložka môže byť síce podaná samostatne, ale jednotlivými podaniami musia byť sebou.As used herein, the terms administered in combination or combination therapy, as used herein, means that a treated mammal is administered simultaneously with a compound of Formulas I-IV and one or more other therapeutically active agents. For combination administration. all components may be administered at the same time, that is, at the same time or sequentially in any order, although each component may be administered alone, but must be self-administered.
časové intervaly medzi dostatočne krátke, aby terapeutický účinok.time intervals between sufficiently short to give a therapeutic effect.
d o s j., a h n u t p o ž a d o v a n ýd o s j., a h n u t o o o d
Pod výrazmi stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra, ako sú tu uvedené, sa rozumie zlúčenina, ktorú je možné izolovať pri dostatočnom stupni čistoty z reakčnej zmesi a pripraviť z nej formuláciu účinného terapeutického činidla.The term stable compound or stable structure as used herein refers to a compound that can be isolated at a sufficient degree of purity from the reaction mixture to prepare an active therapeutic agent formulation.
Ak sa ľubovoľná premenná objaví viac ako raz v ľubovoľnej stavebnej jednotke alebo zlúčenine s všeobecným vzorcom 1 až. IV (alebo v ľubovoľnom ďalšom tu uvedenom vzorci), bude jej definícia v každom mieste výskytu závisieť'od jej definície v každom ďalšom mieste výskytu. Takže napríklad ak je skupina substituovaná 0 až 2 R32, potom môže byť uvedená skupina pripadne substituovaná až dvoma Rtí a Rs sa v každom mieste výskytu zvoli nezávisle z definovaného zoznamu možných R3. Takisto kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len ak tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny. Zlúčeniny tu popísané m ô ž u ma ť as y m e t r i c k ý s t r e d.If any variable appears more than once in any building block or compound of formula (1) to (2). IV (or any other formula herein), its definition at each location will depend upon its definition at each other location. Thus, for example, when substituted with 0-2 R32, then said group may optionally be substituted with up to two R, and those of R in each occurrence is chosen independently from the defined list of possible R 3rd Also, combinations of substituents and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds. The compounds described herein may have a methetric center.
Ak nie je stanovené niečo iné, patria všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy do rozsahu vynálezu. Tu popísané zlúčeniny môžu takisto obsahovať mnohé geometrické Izoméry olefínov, C-N dvojité väzby a pod., a všetky tieto stabilné izoméry patria takisto do rozsahu vynálezu. Dá sa predpokladať, že zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať asymetricky substituované atómy uhlíka a môžu byť izolované v opticky aktívnej alebo racemickej forme. V danom obore sú známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem, napríklad rezolúcia racemických foriem alebo v ý c h o disk o v ý c h m a t e r i á 1 o v .Unless otherwise specified, all chiral, diastereomeric and racemic forms are included within the scope of the invention. The compounds described herein may also contain many geometric isomers of olefins, C-N double bonds, and the like, and all such stable isomers are also within the scope of the invention. It is contemplated that the compounds of the invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms and may be isolated in optically active or racemic form. Methods for the preparation of optically active forms are known in the art, for example, resolution of racemic forms, or a disc.
syntéza z. opticky aktívnych Je nutné zobrať do úvahy všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy a všetky geometrické izomértíe formy štruktúry, pokiaľ nie je špecifická stereóchémla alebo izomérna forma konkrétne naznačená.synthesis from. optically active All chiral, diastereomeric and racemic forms and all geometric isomeric forms of the structure should be considered unless the specific stereochemistry or isomeric form is specifically indicated.
Ak je väzba k substituentu naznačená tak, že kríži väzbu spájajúcu dva atómy v kruhu, potom môže byť tento suhstituent naviazaný na ľubovoľný atóm kruhu.If the bond to the substituent is indicated to cross a bond linking two atoms in the ring, then this substituent may be attached to any ring atom.
Ak nie je pre suhstituent naznačený atóm, cez ktorý sa tento substituent viaže k zvyšku zlúčeniny s všeobecným vzorcom I až IV, potom môže byť tento substituent naviazaný cez ľubovoľný atóm v substituente. Ak je substituentom napríklad plperazinylová skupina, piperidinylová skupina alebo tetrazolylová skupina, potom, pokiaľ nie je stanovené niečo iné, sa môže uvedená piperazinylová, piperidinylová alebo tetrazolylová skupina viazať na zvyšok zlúčeniny s všeobecným vzorcom I cez ľubovoľný atóm u v e d e n e j p i p e raz. i n y 3. o vej, p i p e r i d iny 3. ovej a 3.. e b o t e t r a z o 1 y 1 o v e j skupiny.If the atom through which this substituent binds to the remainder of a compound of formula I to IV is not indicated for the substituent, then this substituent may be bonded via any atom in the substituent. For example, if the substituent is a plperazinyl, piperidinyl or tetrazolyl group, unless otherwise specified, said piperazinyl, piperidinyl or tetrazolyl group may be attached to the remainder of the compound of formula I via any of the following atoms. o n y 3. o o, in the case of the third and third groups.
Kombinácie substituentον a/alebo premenných sú prípustné len ak tieto kombinácie poskytujú stabilné zlúčeniny. Výrazom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra, ako sú tu uvedené, sa rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne odolná na to, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi do požadovaného stupňa čistoty a spracovanie do formulácie účinného terapeutického činidla.Combinations of substituents and / or variables are permissible only if these combinations provide stable compounds. By stable compound or stable structure as used herein is meant a compound that is sufficiently resistant to survive isolation from the reaction mixture to the desired degree of purity and processing into an active therapeutic agent formulation.
Výraz ” s ubstituovaný, ak o je tu uvedený, ľubovoľný jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradí navrhnutý atóm skupiny, zvolenej z navrhnutého zoznamu vhodných substitučných skupín pri predpoklade, že nie; je normálna valencia navrhnutého atómu nadbytočná a že substitúcia poskytne stabilnú zlúčeninu. Ak je substituentom ketoskupina C to znamená =0), potom jeden atóm kyslíka nahradí dva atómy vodíka.The term "substituted", when referred to herein, any one or more hydrogen atoms will replace a proposed atom of a group selected from the proposed list of suitable substituent groups, provided that no; the normal valency of the proposed atom is redundant and that the substitution provides a stable compound. If the substituent is a keto group (i.e., = O), then one oxygen atom will replace the two hydrogen atoms.
Výraz alk y lovci skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny, ako s rozvetveným, tak aj s priamym reťazcom, ktoré majú špecifický počet atómov uhlíka (napríklad Ci-CiO označuje alkylovú skupinu majúcu 1 až 16 atómov uhlíka); okrem toho, nižšia alkylová skupina definuje priamy a/alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1 až 8 atómami u h i í k a ; výraz h a ľl o g é nalk y 1 o v á s k u p i na, a k o ...je tu u v e d e n ý, zahrnuje nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym a/alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má špecifický počet uhlíkových atómov substituovaný ..jedným alebo viacerými atómami halogénu (napríklad ~CVFW, v ktorom v =··= 1 až. 3 a w = 1 až (2v-'-l),- výraz '' a 1 k o x y s k u p i n a , ako j e tu u v e d e n ý, r e p r e z e n t u ...j e a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u s naznačeným počtom atómov uhlíka, naviazaných cez kyslíkový mostík; výraz cykloalkylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené cyklické skupiny, zahrnujúce mono-, bi- alebo P o1y c y k11o k é k r uho v é sy s t émy, n a pr ík1a d cyk1opr o py1 o v ú sk upin u, o y k 1 o b u t y 1 o v ú s k u p i n u, cyk 1 o p e n t y 1 o v ú s k u p 1 n u, o y k 1 o h e x y 1. o v ú s k u p i n u, c y k 1 o h e p t y 1 o v ú s k u p i n u, c y k 1 o o k t y 1 o v ú s k u p i n u a adamantylovú skupinu; a výraz bioykloalkylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené b i. cyklické C 3.3.0 ľl b i c y k lo o k t á n, Iľ 4.3.0 ľl b i c y k 1 o n o n á n,The expression alk yl hunters group as intended to include saturated aliphatic hydrocarbon groups such as branched as well as straight-chain, having the specified number of carbon atoms (e.g., C-C H denotes an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms); in addition, a lower alkyl group defines a straight and / or branched alkyl chain of 1 to 8 carbon atoms; as used herein, includes a straight and / or branched chain saturated hydrocarbon group having a specific number of carbon atoms substituted by one or more halogen atoms (e.g. ~ C V F W , wherein v = ·· = 1 to 3 and w = 1 to (2v -'-1), - the term '' and 1 cox, as defined herein, represent a ... The term cycloalkyl, as used herein, includes saturated cyclic groups, including mono-, bi-, or poly-cyclic ring systems, to the term " carbon atom " Example 1 Cyclopolymer Clamp, Cyclic 1 Butyl group, Cyclopentents 1 Cyclic group, Cyclic 1 Ohexy group, Cyclic 1 ohepty group, Cyclococci And the term bioycloalkyl, as used herein, includes saturated b. á n, Iľ 4.3.0 ¾l bike 1 onon á n,
C dekalín), Iľ 2.2.2ľl bicyklooktán ako je tu uvedený, z a b r n u. j e rozvetvenou k onfiguráo iou väz i e b u b 1 í k - u h 1 í k, s tabiInom miešte p r o p e n y 1 o v ú s k u p i n u tu uvedený, rozvetvenou uhlík-uhlík, m i e s t e r e t a z c a, a pod:(Decalin), II 2.2.2 µl bicyclooctane as described herein, z a b r n u. is a branched-chain configuration, with a white plate of the above-mentioned branched carbon-carbon, and may be as follows:
a ktoré reťazca, a pod.; a výraz z a h) r n u j e u h lov o d í. k o v é k o n f i g u r á c i o u a .j e d n u a 1 e b o ktoré sa môžu nachádzať n a p r í k 1 a d e t i. n y ľl. o v ú sk upiny, nap rí k1a d Iľ 4.4.0 ľl bicyklodekán atď. Výraz alkenylová skupina”, uhľovodíkové reťazce s priamou alebo jednu alebo niekolko nenasýtených) sa môžu nachádzať v ľubovoľnom n a p r í k 1 a d e t e n y ľl. o v ú s; k u p i n u, '' a ľl. k i n y ľl. o v á s k u p i n a' ’ ak o j e reťazce s priamou alebo n j. e k o ľ k o t r o j i t ý c h väz i e b v 1 u b o v o ľ n o m ;s t a b i 1 n om s k u p i. n u, p r o p i n y 1 o v ú s k u p i n uand which chains, and the like; and the term z and h) r n u u h h o o h. e n e a n i e n e a n e a b e which may be located in the following examples. n y ľl. o in the case, eg k1a d I 4.4 4.4.0 µl bicyclodecane, etc. The term alkenyl, straight-chain or one or more unsaturated hydrocarbon chains) may be present in any of the examples. o v ú s; k u p i n u, '' and ll. k i n y ll. If the strings are straight or not. e b o l o t o c t e b v 1 u b o v o n o m s s a b i 1 n s s u p i. n u, p r o p i n y 1 o u s p u n u
Výraz alkyIkarbonylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s naznačeným počtom uhlíkových) atómov, naviazaných cez karbonylovú skupinu v označenom mieste na zvyšok zlúčeniny. Výraz alkylkarbonylaminoskupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s označeným počtom atómov uhlíka, naviazanú cez karbonylovú skupinu k amínovému mostíku, pričom tento mostík je v označenom mieste naviazaný na zvyšok zlúčeniny. Výraz alkyIkarbonyloxyskupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s označeným počtom atómov uhlíka, naviazanú na karbonylovú skupinu, pričom táto karbonylová skupina je cez atóm kyslíka naviazaná v označenom mieste na zvyšok zlúčeniny.The term alkylcarbonyl, as used herein, includes an alkyl group with an indicated number of carbon atoms attached through a carbonyl group at the indicated location to the remainder of the compound. The term alkylcarbonylamino, as used herein, includes an alkyl group having a designated number of carbon atoms attached through a carbonyl group to an amine bridge, which bridge is attached to the remainder of the compound at the indicated location. The term alkylcarbonyloxy, as used herein, includes an alkyl group having a designated number of carbon atoms attached to a carbonyl group, the carbonyl group being attached via the oxygen atom to the remainder of the compound at the indicated location.
Výrazy a 1 k y 1 é n o v á s k u p i na, a 1 k e r, y ľl . é n o v á s k u p i na, fenylénová skupina a pod., ako sú tu uvedené, označujú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, resp. fenylovú skupinu, ktoré sú pripojené dvoma väzbami k zvyšku štruktúry s všeobecným vzorcom ľlľ a ž ľlľ 11. M a p r í k Ϊ a d '' a 1 k y 1 é n o v á s k u p i n a , a 1 k e n y 1 é n o v á s k u p i na, '' f e n y 1 é n o v á s k u p i n a a p o d . tu m ô ž u b y t a 11 e r n a tí v n e o z. n a č en é pomocou ekvivalentných výrazov ako j -C alk yľl) - , -C alk enyl)-” a ' ’ -C f eny1)- a pod.Expressions a 1 k y 1 é n o s k p p a, a 1 k e r, y ľl. phenylene, and the like, as used herein, denotes an alkyl group, an alkenyl group, and the like. a phenyl group which is attached by two bonds to the rest of the structure of the general formulas III 'and III' 11. They have an alkyl group, and a phenyl group, 1 new group under. Here, it can be 11 e r n a t e n o z. by equivalent terms such as -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl, and the like.
Výrazy halogénskupína alebo halogén, ako sú tu použité, o z n ač u j ú f1uor osk upinu, ch1orosk upi r i u, bromosk upinu a jodoskupinu; a výraz protiión” je použitý na označenie malých, záporne nabitých druhov, napríklad chloridu, bromidu, hydroxidu, octanu, síranu a pod.The terms halogen or halogen, as used herein, include fluorosulfur, chlorosulfur, bromosupin, and iodo; and the term counterion ”is used to denote small, negatively charged species, for example chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate and the like.
Výrazy k arbocyk1u s'' a1ebo k arbocy k1ický zvýšok' ’ a1ebo karbocykllcký kruhový systém, ako sú tu použité, znamenajú ľubovoľný stabilný troj až. sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedem- až štrnásťdenný bicyklický alebo tricyklický alebo až dvadsaťšesťčlenný polycyklický uhlíkový kruh, ktorý môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický. Príkladom karbocyklov sú neobmedzujúcim spôsobom r t a p r í k 1 a d c y k 1 o p r o p y 1, c: y k 1 o p e n t y 1, c y k 1 o h e x y 1, c y k 1 o h e p t y 1, fenyl, bifenyl, naftyl, indanyl, a d am a n tyl. alebo tetrahydronaf tyl Ctetralín).The terms "arbocycle" or "arbocylic residue" or "carbocyclic ring system" as used herein mean any stable three to three. a seven-membered monocyclic or bicyclic or a seven- to fourteen-day bicyclic or tricyclic or up to twenty-six-membered polycyclic carbon ring which may be saturated, partially saturated or aromatic. Examples of carbocycles include, but are not limited to, tert-butyl, tert-butyl, phenyl, biphenyl, naphthyl, indanyl, and am and nyl. or tetrahydronaphthyl (tetralin).
Výrazy a r y 1 o v á s k u p i n a a I. e b o ’ ’ a r om a t i c k ý zvyšok, ak o s ú tu použité, zahrnujú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu a r o v n a k o t a k aj b e ž n e o z n a č u j ú h e t e r o c y k 1 u s ” a 1 e b o '' h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu alebo heterocyklické zlúčeniny; výraz arylalkylovú skupina označuje arylovú skupinu naviazanú cez alkylový mostík.The terms aryl group I or aretic residue, when used herein, include a phenyl group or a naphthyl group as well as commonly denote a heterocyclic group or a heteroaryl group. a group or heterocyclic compound; the term arylalkyl group refers to an aryl group linked through an alkyl bridge.
heter oary1ová sk upina a1ebo tu uvedené, znamenajú stabilnéthe heteroaryl group and / or herein are stable
Výrazy h e t e r o c y k1us1' a1ebo heterocyklická zlúčenina, ak sú päť- až sedemčlenné monocyklické alebo bicyklické, alebo sedemaž desaťčlenné bicyklické kruhy, ktoré môžu byť čiastočne nenasýtené alebo aromatické a ktoré sú tvorené atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami, nezávisle zvolenými zo skupiny tvorenej atómom dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidovaňé a dusík môže byt prípadne kvárionizovaný a zahrnujú lubovolnú bicykllckú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénovom kruhu, l-leterocyklický kruh môže byt naviazaný na svoju závesnú skupinu cez ľubovoľný heteroatóm alebo atóm uhlíka, pri predpoklade, že toto naviazanie poskytne stabilnú štruktúru. Tu popísané aromatické kruhy môžu byt oa atóme uhlíka alebo atóme dusíka substituované v prípade, že táto substitúcia poskytne stabilnú zlúčeninu. Arylové skupiny zahrnujú (53 neobmedzujúcim spôsobom napríklad pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furanyl (furyl), tiazolyl, tienyl, pyrolyl, P y r a z o 1 y J., im i d a z o 1 y 1., t e t r a z o 1 y 1, b e n z o f u r a n y 1., b e n z o t:i., o f e n y 1, i n d o 1 y 1, i. n d o 1 e n y 1, c h i n o 1 i n y 1, i z o c bi n o 1 i n y 1, b e n z i m i d a z o 1 y 1, p i p e r i d i n y 1, zl......pi p e r i d o n y 1, p y r o 1 i d i n y 1, 2 - p y r o 1 i d o n y I.,The terms heterocycles 1 'and / or heterocyclic compounds when they are 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic, or 7 to 10-membered bicyclic rings, which may be partially unsaturated or aromatic, and which are carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen may optionally be quaternized and include any bicyclic group in which any of the above-defined heterocyclic rings is fused to the benzene ring, the 1-leterocyclic ring may be attached to its a pendant group via any heteroatom or carbon atom, provided that the linkage provides a stable structure. The aromatic rings described herein may be substituted with a carbon or nitrogen atom if this substitution provides a stable compound. Aryl groups include, but are not limited to, for example, pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furanyl (furyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzoturyl. : i., phenylene 1, indole 1 y1, i. n-1-enylene 1, quinolinyl 1, isocyanine 1, benzimidazolyl 1, piperidines 1, z ... per peridones 1 , pyro 1 idiny 1, 2 - pyro 1 idony I.,
P y r o 1 i n y 1, t e t r a h y d r o -f u r a n y 1, t e t r a b y d r o e h i n o 1 i n y 1, t e t r a h y d r o i z o c h i n o 1 i n y 1, d e k a h y d r o c h i n o 1 i rt y 1 a 1 e b o o k t a b y d r o i z o c b i n o 1 i n y 1, azooinyl, triazinyl, 6A7.....1, 2, 5-tiadiazinyl, 2H, 6/7-1, 5, 2- d i t i a z i n y 1, t i o f e n y 1, t i ér n t r e n y 1, p y r a n y 1, i z o b e n z o ŕ u r a rt y 1, f e n o x a n t i n y 1, 2 H- p y r o 1 y 1, p y r o 1 y 1., i z o 11. a z o 1 y 1, 1 z o x a z o 1 y 1, o x a z o 1 y 1, pyrimidinyl, i n doly 1, ohromený!, imidazolyl, pyridirtyl, izolndolyl.Pyrrolidines 1, tetrahydro-furanyl 1, tetrabydroquinoline 1, tetrahydroisoquinoline 1, decahydroquinoline 1 and 1 ebooktabydroisocbinin 1, azooinyl, triazinyl, 6A7 ..... 1, 2, 5- thiadiazinyl, 2H, 6 / 7-1, 5, 2-dithiazines 1, thiophenyl 1, thietrene 1, pyrans 1, isobenzofuran 1, phenoxanthines 1, 2H-pyrrole 1 y, pyro 1 y 1 , iso 11. azo 1 y 1, 1 zoxazol 1 y 1, oxaz 1 y 1, pyrimidinyl, in doly 1, overwhelmed, imidazolyl, pyridirtyl, isolndolyl.
xantenýl, pyrazolyl, pyrazlnyl,xanthene, pyrazolyl, pyrazlnyl,
3/7-iridolyl,3/7-iridolyl,
P y r i d a z i n y 1, i n d o 1 i z i n y 1,P y r i z y n y 1, i n d o 1 i z y n y 1,
1/7-ind ér z o 1 y 1, p u r i n y 1., c h i n o 1 i n y 1, f t ér 1 a z i n y 1, /7- c tt i n o 1 i z i n y 1, i z o e h i r t o 1 i n y 1, na f t y r i d i n y 1, e h j. n o x ér 1 i n y 1, c h i n a z o 1 i n y 1, c i n n o 1 i n y 1, p t e r i d i n y 1, 4 ér /7 - k ér r b ér z o 1, k a r b a z o, e. - k a r b o 1 i n y 1, f e n a n t r i d i. n y 1, a k r i d i n y 1., f e n a n t r o 11 n y 1, f e n y z 1 n y 1, f e r t a r s a z i n y 1, f u r ér z a n y 1, f e n o x a z 1 n y 1, i z o c h r om a n y 1, c h r om a rt y 1, p y r o 1 i n y 1, j. m i d a z o 1 i d i n y 1, i m 1. d a z o 1 i n y 1, |: > y r a z o 11 n y 1, p i p e r i d i n y 1, p i p e r a z i n y 1, h e x a h y d r o p y r i d a z i n y 1, i n d o 1.1 n y 1, i z o i n d o 11 n y 1, e h i n u k 1 i d i n y 1, morfoliriyl alebo oxazolidinyl.. Arylové skupiny takisto zahrnujú kondenzované kruhy a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie u v e d e n é h e t e r o c y k 1 y .1/7-ind i z 1 y 1, p r i n y 1, c h i n y 1, f t i n y 1, 7-t i n y 1, z e h i r t o i y 1, e t i d y 1, e h. n o x ery n y 1, c h i n y n y 1, c n n o 1 y n y 1, p r i d y n y 1, 4 era / 7 - k ery r b ery z o 1, k a r b a z o, e. - k a r b o l i n y 1, f e n a n t r i d i. n y 1, a n i 1, f n a n t r 11 n y 1, f n z 1 n y 1, f r t a r z a n y 1, f r r z a n y 1, f n a x y z 1 n y 1 imidazolidin 1, imidazolidin 1, irazazinyl 11, piperidinyl 1, piperazinyl 1, hexahydropyridazines 1, indolyl 11, isoindolin 11, equinucinyl 1, morpholiriyl or oxazolidinyl. Aryl groups also include fused rings and spiro compounds containing, for example, the above heterocycles.
perimidinyl, f e n o t i a z ;i. n y 1, pyrolidirtyl,perimidinyl, phenoxy, i. n y 1, pyrrolidirtyl,
P y r a z o 1 i d 1 n y 1,P y r a z 1 i d 1 n y 1,
Výraz arylová skupina, ako je tu uvedený, označuje stabilný pat·- až sedemčlenný mortocyklický alebo bicyklický kruh alebo sedem-· až desaťčlenný bicyklický kruh, ktorý môže byť čiastočne nasýtený alebo aromatický a ktorý je tvorený atómami uhlík ér ér 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny tvorenej atómom dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidovarté a dusík môže byť prípadne kvárt e t t 1 z o v a n ý a z ér tt r n u. j ú 1 u b o v o 1 n ú b i c y k 1. j. c k ú s k u p i. n u, v k t o r e j je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénovom kruhu. Heterocyklický kruh môže byť naviazaný na svoju závesnú skupinu cez ľubovoľný heteroatóm alebo atóm uhlíka, pri predpoklade, že toto naviazanie poskytne s t a b i 1 n ú š t r u l< t ú r u . T u μ'-> o p 1. s a n é a r oni a t ::i. c l< é l< r u h y m ô ž u b y Ľ n a atóme: uhlíka alebo atóme dusíka substituované v prípade, že táto substitúcia poskytne: stabilnú zlúčeninu. Arylové skupiny zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom napríklad pyridýl (pyridinyl), P y r im 1 d i n y 1, f u r a n y 1 C f u r y 1), 11. a z o 1 y 1, t i e n y 1, p y r o 1. y 1,The term "aryl" as used herein refers to a stable 5- to 7-membered mortocyclic or bicyclic ring or a 7- to 10-membered bicyclic ring, which may be partially saturated or aromatic, and is formed from carbon atoms of 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen may optionally be an ethoxylated tertiary group. j ú 1 u b o v o n n b i c y k 1. j. c c u s k u p i. n, wherein any of the above-defined heterocyclic rings is fused to a benzene ring. The heterocyclic ring may be attached to its pendant group via any heteroatom or carbon atom, provided that such a linkage provides a ring structure. T u μ '-> o p 1. s a n é a r they a t :: i. The carbon or nitrogen atom substituted when this substitution gives: a stable compound. Aryl groups include, but are not limited to, pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furyl (furyl), 11. and zyryl, thienyl, pyrimidyl,
P y r a z o ľl. y 1, Im i. d a z o ľl. y 1, t e: t r a z o 1 y ľl., b e n z o f u r a n y 1, b e n z o t i o f e: o y 1, i. n d o 1 y 1, i. n ej o 1 e n y 1, c h i n o 1 i n y 1, i z o o h i n o 1 i n y 1, b e n zm i m i c;l a z o 1 y ľl., P1 p e: r i d 1 n y 1, 4 - p i p e r 1 d ony 1, pyr o 1 i. d i. o y 1, 2 - p y r o 1 i d o n y 1,P y r a z o ll. y 1, Im i. d and z o ll. y 1, t: a y o 1 y l., b e n o f u r y n y 1, b e n o o t y o f e: o y 1, i. n d o 1 y 1 i. n o 1 e n y 1, c o i o n y 1, i o o h o n o 1 n y 1, b e n o o o y y, p1 p e: d 1 n y 1, 4 - p o r 1 d y n 1, pyr o 1. d i. o y 1, 2 - p y r o i d o n y 1,
P y r o 11 n y 1, t e: t r a h y d r o - f:: u r a n y 1, t e: t r ti h y (d r o e: h :i. n o 1 i. n y ľl., t e: t r a h y d r o i z o c h i no ľl. i n y ľl., d e k a h y d r o o h i n o 1 i n y 1 a 1 e: b o o k t a h y d r o i z o c h :i. n o 1 i n y I., azoolnyl, tr lazinyl, 6/7-1, 2, 5-tiadiazinyl, 2/7, 6/7-1, 5, 2. - d i t .1 a z i n y 1, t i o f e n y 1, t i a o t r e n y 1, p y r a n y ľl., i z o b e n z o f u r a n y 1, í e: n o x a n 11 n y 1, 2 H- pyr o 1 y 1, p y r o 1 y 1, i z o t i a z o 1 y 1, i z o x a z o 1 y 1, o x a z o ľl. y 1,P YRO 11 ny 1 that: tetrahydro - f :: urany 1, te t r ti hy (Droe: h: i. 1 and no. Ny LL., Te: trahydroizochi no ll. Ll ins. Dekahydroohino 1 Other 1 and 1 e: booktahydroiso: i. no. 1, azoolnyl, triazinyl, 6 / 7-1, 2,5-thiadiazinyl, 2/7, 6 / 7-1, 5, 2. 1, thiophenes 1, thiaotrenes 1, pyran 1, isobenzofurans 1, e: noxane 11, 1 H-pyrrolyl, pyrrole 1, isothiazol 1 y 1, isoxazol 1 y 1, oxazo 1, 1. y 1,
P y r· 1 m i d i n y 1, p y r i d a z i n y 1, i o d o 1 i z 1 n y 1,P y r · 1 m i d i n y 1, p y r i d i z y 1, i o d o 1 i z 1 n y 1,
i. n doly 1, xantenyl, pyrazolyl pyraziriyl,i. n mines 1, xantenyl, pyrazolyl pyraziriyl,
3/7-indolyl chromenyl, Imidazolyl pyridinyl, izoindolyl3/7-indolyl chromenyl, imidazolyl pyridinyl, isoindolyl
4/7- c: h 1 n o 11 z i n y 1 naftyridinyl, 4a/7~l< arbazol, perimidinyl, f e: n o t i a z i n y 1,4/7-c-hlyl-11-naphthyridinyl, 4a / 7-arbazole, perimidinyl, phenylo-zinc,
P y r olid i nyl, p y r a z o ľl. i d :i. n y 1,P y rolidinyl, p y r a z o l. i d: i. n y 1,
1/7- i n d a z o 1 y 1, p u r i n y ľl., o ľi 1 n o 1 i n y 1, f t a 1 a z 1 n y 1, c: h i n o x a 11 n y 1, c h i n a z o 1 i. n y 1, c i n n o 1 i n y 1, p t e r i d i n y ľl., kar b a z o 1, a - k a r b o 1 i n y J., f e: n a n t r i d :i_ n y 1, akri d i nyl, f- e n a n t r o 1 i n y 1, f e n y z 1 n y 1, f e: n a r- s a z i n y 1, furazanyl, fenoxazinyl, izochromanyl, chromanyl.1 / 7- i n d a z 1 y 1, p u r i n y l, o n 1 n o 1 i n y 1, f t a 1 and z 1 n y 1, c: h i n o x and 11 n y 1, c h i n a z o 1 i. ny 1, cinno 1 in 1, pteridiny l 1, kar baso 1, a - carb 1 in J., fe: nantrid: i_ ny 1, acridyl, phenanthrolines 1, phenylene 1, fe: for r-soot 1, furazanyl, phenoxazinyl, isochromanyl, chromanyl.
p y r o 1 i n y 1, im i d a z o 1 i d i n y 1,p y r o i i y y, im i d and z o i i i y y 1,
P y r a z o 1 i. n y 1, p i p e: r i d i n y 1, h e x a b y d r o p y r i d a z 1 n y 1, :i. n d o ľl. d. n y 1, d. z o d. n d o ľJ. d. n y 1 m o r í o 1 d. n y 1 a ľl. e b o o x a z o ľl. i d d. nyl. Ary 1 o v é s k u p d. n y kondenzované kruhy a spd.rozlúčeniny obsahujúce: u v e: d e: n é h e t e: r o c: y l< 1 y.P y r a z o i. n y 1, if i d y n y 1, h e x a b y d o o y y n y 1, i. n d o ll. d. n y 1, d. z o d. n d o lJ. d. n y 1 m o r 1 d. n y 1 and ll. e b o o x a z o ll. i d d. phenyl. Ary 1 o e s p d. n y fused rings and spd.products comprising: a. e.
imidazolinyl, piperazinyl, o h i n u k 1 i d d. n y ľl., t a k i s t o z a ľi r n u j ú n a p r í. k 1 a d v y š š d. eimidazolinyl, piperazinyl, o h i i d d. n y l. t t t a a a n ú ú k 1 a d d i w d. e
Výraz aminokyselina, ako je tu uvedený, označuje organickú zlúčeninu obsahujúcu ako bázickú aminoskupinu, tak aj kyselinovú karboxylovú skupinu. Tento výraz zahrnuje prírodné aminokyseliny, modifikované neobvyklé aminokyseliny a rovnako tak aj aminokyseliny, ktoré sú známe tým, že sa biologicky vyskytujú vo volnej alebo kombinovanej forme, ale: zvyčajne sa nevyskytujú v proteínoch. Do rozsahu tohoto výrazu takisto patria m o d d. f :1 k o v a n é a n e: o b v y k 1 é am d. n o k y s e 1 d. n y, ktor é n a p r í l< 1 a d p o p í s a 1 R ober t s a Velí a e i. o v publikácii T h e: P e: p t .i. d e: s, 5: 342 až 429, να <1983). Modifikované alebo neobvyklé aminokyseliny, ktoré je možné použiť, v rámci, vynálezu, zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom D - am i n o k y s e 11 n y, h y d o x y 1 y z 1 n, 4 - h y d r o x y p r o 1 in, N - C b z - c h r á n e n ú a m i n o k y s e 11 n u, or- n i t í n, k y s e: 11 n u 2, 4 - d i am 1 n om a s 1 o v ú, b om o a r g i n í n, n o r J., e u c í n, k y s e 1 j, n u N - m e t y 1 a m i n o m a s 1 o v ú, n a f t y 1 a 1 a n í n, f e r i y 1 g 1 y o í n, β—f e n y 3. p r o 1 in, ter e . 1 e u c í n, 4— am 1 n o c y k 1 oh e x y I. a 1 čí n in, N -m e t y 1 - n o r 1 e u c in, 3, 4 - d e h y d r o p r o 1 í n, N „ N - d 1 m e t y 1 a τη 1 n o g 1 y c í n, N -m e t y 1 am i n o g 3. y c in, k y s e 3.1 n u 4- - am i n o p 3. p e r 3.. d í n - 4 - k a r b o x y 1 o v ú, kyselinu 6-aminokaprónovú, kyselinu traris-4-< aminometyl) cyklo-hexánkarboxylovú, kyselinu 2~<aminometyl)benzoovú, kyselinuThe term amino acid as used herein refers to an organic compound containing both a basic amino group and an acidic carboxyl group. The term includes natural amino acids, modified unusual amino acids, as well as amino acids that are known to biologically occur in free or combined form, but are not usually found in proteins. This term also includes m o d d. f: 1 k a n e a n e: o b v y k d e. n o k s s 1 d. n y, n a n l <1 a d d o p a s 1 R ober t s a Veli a e i. o in the publication T h e: P e: p t .i. d e: s, 5: 342-429, et al., 1983). Modified or unusual amino acids that can be used in the present invention include, but are not limited to, D-am inocyanates, hydroxy-1-hydroxy-4-hydroxypropyl, N-Cbz-protected amino acid, ornithine, acid: 11 nu 2, 4 - di amine n o as u, b oarginine, nor J., eucine, acid 1 j, N N-methylaminomethyl ú, naphthalenes 1 and 1 anine, ferry 1 g 1 yoline, β-phenyls 3. pro 1 in, ter. 1 eucine, 4'am 1 nocyk 1 oh exy I. and 1 chine, N -methy 1 - nor 1 eucine, 3, 4 - dehydropropin, N „N - d 1 methy 1 a τη 1-N-1-ynyl, N-methyl-1-yno-3-ynyl, acid 3.1 nu 4-amine 3-per-3-ynyl-4-carboxylic acid, 6-aminocaproic acid, traris acid -4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid 2- (aminomethyl) benzoic acid
3-C aminometyl)benzoovú a kyselinu 4-<aminometyl)benzoovú, kyselinu 1-aminocyklopentánkarboxylovú, kyselinu 1- aminocykloP r o p á n k a r b o x y 3. o v ú a k y s e 3. i n u 2 - b e n z y 3. -- 5 - a m i n o p e n t á n o v ú .3-C (aminomethyl) benzoic acid and 4- (aminomethyl) benzoic acid, 1-aminocyclopentanecarboxylic acid, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid 3.-n-2-benzoic acid-5-amino-pentanoic acid.
Výraz ”aminokyseliriový zvyšok, ako je tu uvedený, označuje časť aminokyseliny (ako je; tu definovaná), ktorá je prítomná v peptide.The term "amino acid residue" as used herein refers to the portion of an amino acid (as defined herein) that is present in a peptide.
Výraz peptid, ako je tu použitý, znamená zlúčeninu, ktorá je tvorená dvoma alebo viacerýnd. aminokyselinami (ako sú tu definované), vzájomne spojenými peptidovou väzbou. Výraz peptid takisto zahrnuje zlúčeniny obsahujúce ako peptidové, tak aj n e p e p t i d o v é z 3. o ž k y, n a p r í k 3. a d p s e u d o p e p 13. d o v é čí 1 e b o p e p 13.. d pripomínajúce zvyšky, alebo ďalšie neaminokyselinové zvyšky. Takáto zlúčenina, obsahujúca ako peptid tak aj nepeptidové zložky, môže byt takisto označená ako peptidový analóg.The term peptide, as used herein, means a compound that is made up of two or more weeks. amino acids (as defined herein) linked to each other by a peptide bond. The term peptide also includes compounds containing both peptide and non-peptide moieties, such as those resembling residues, or other non-amino acid residues. Such a compound containing both the peptide and non-peptide components may also be referred to as a peptide analog.
Výraz peptidová väzba, ako je tu použitý, označuje kovalentnú amidovú väzbu, vytvorenú stratou molekuly medzi karboxylovou skupinou jednej aminokyseliny a aminoskuplnou druhej aminokyseliny.The term peptide bond as used herein refers to a covalent amide bond formed by the loss of a molecule between the carboxyl group of one amino acid and the amino group of the other amino acid.
Výraz prekurzor, ako je tu uvedený, je nutné považovať za ľubovolný kovalentne naviazaný nosič, ktorý v prípade, že sa tento prekurzor podá cicavčiemu subjektu, uvolní in vivo materskú účinnú látku s všeobecným vzorcom I až 111. Prekurzory zlúčenín s všeobecným vzorcom I až III saThe term prodrug, as used herein, is intended to be any covalently bonded carrier which, when administered to a mammalian subject, releases the parent active compound of Formulas I-III in vivo. Prodrugs of compounds of Formulas I-III the
P r 1 p r a v 3. čí m o d 3. f 3. k á c i o u f u n k č n ý c h skupín v zlúčeninách, ktorá sa uskutočni tak, aby sa modifikácie rozštiepili buď bežnou manipuláciou alebo in vivo na materské zlúčeniny. Prekurzory zahrnujú zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1. až IV, v ktorých sú hydroxylová skupina, aminoskupina, sulfhydrylová skupina alebo karboxylová skupina naviazané na ľubovoľnú skupinu, ktorá sa v prípade, že sa podá cicavčiemu subjektu, rozštiepi za vzniku voľnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, sulf hydrylove ...j skupiny, resp. karboxylovej skupiny. Príklady prekurzorov zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom napríklad a c e t á t o v é, m e t a n a n o v é a h e n z o á t o v é d e r i v á t y a I k o h o 1 o v ý c h a amínových funkčných skupín v zlúčeninách s všeobecným vzorcom I až IV, fosfátové estery, dimetylglycinové estery, amlnoalkyIbenzolové estery, aminoalkylestery a k arboxyalk ylo vé estery alkoholových a fenolových funkčných skupín v zlúčeninách s všeobecným vzorcom (1) a pod.The third group of compounds in the compounds is carried out in such a way that the modifications are cleaved either by conventional manipulation or in vivo to the parent compounds. Prodrugs include compounds of formulas (1) to (IV) wherein the hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl groups are bonded to any group that, when administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxyl, amino, sulfide hydryl groups, respectively. carboxyl group. Examples of precursors include, but are not limited to, acetic, methane, and benzo derivatives of amine functional groups in the compounds of formulas I-IV, phosphate esters, dimethylglycine esters, aminoalkylbenzole esters, aminoalkyl esters, and aralkylalkenyl esters. yl esters of alcohol and phenol functional groups in the compounds of formula (1) and the like.
Výraz farmaceutický prijateľné soli, ako je tu uvedený, označuje deriváty zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých je materská zlúčenina s všeobecným vzorcom ľ až IV modifikovaná tým, že sa pripraví. vo forme kyselinovej alebo bázickej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom I až IV. Príklady farmaceutický prijateľných solí. zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom soli minerálnych alebo organických kyselín a bázických zvyškov, napríklad amínov; alkalické alebo organické soli kyselinových zvyškov, napríklad k a r b o x y 1 o v ý c h k y s e I í. n a po d .The term pharmaceutically acceptable salts as used herein refers to derivatives of the compounds of the invention in which the parent compound of formulas I 'to IV is modified by preparation. in the form of an acid or base salt of a compound of formula I to IV. Examples of pharmaceutically acceptable salts. include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids and basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues, for example, carbamides. n and after d.
Farmaceutický prijatelné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom .1 až. IV zahrnujú bežne netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli zlúčenín s všeobecným vzorcom I až IV, vzniknuté napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Konvenčné netoxické soli zahrnujú napríklad soli odvodené od anorganických k y s e 1 í. n, n a p r í. k 1 a d k y s e 1 i n y c h1 o r o v o d í. k o v e j, k y s e 1 i n y b r om o v o d í k o v e j, kysel i n y s í. r o v e ...j, f o s f o r e č n e j, k y s e 1 i n y d u s 1 č n e j a k y s e 3. í. n, n a p r í. k 3. a d k y s e 1 i n y s u k c í. n o vej, k y s e 3.1 n y s u l f á m o v e ...i, k y s e 3. i n y pod. ; a solí. pripravené z kyseliny octovej, kyseliny kyseliny glykolovej, kyseliny organických propiunove.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formulas (1) to (1). IV include, but are not limited to, non-toxic salts or quaternary ammonium salts of compounds of formulas I-IV, formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. Conventional non-toxic salts include, for example, salts derived from inorganic salts. n, n and n. k 1 a d k y s e l i n y c h1 o r o o o. s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s, s. r o v e ... j, f o s f o r e l e s, s e l i n y d e s s e n e n e s 3. í. n, n and n. k 3. a d k y s e 1 i n y s u k c. n o ov, k s s 3.1 n y s u l f o m e ... i, k s s 3. i n y pod. ; and salts. prepared from acetic acid, glycolic acid, organic propionic acid.
stearovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jablčnej, kyseliny vinnej.stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid.
kyseliny citrónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny pamoovej, k y s e 1 i n y τη a 1 e í novej, k y s e 1 i n y b y d r o x y m a 1 e í n o v e j, k y s e 1 i n y f e n y 1 o c t o v e. j, l< y s e 1 i n y g ľl. u t á m o v e j, k y s e ľl. i n y b e n z o o v e j, k y s e 11 n y s a ľl. 1 c y ľl. o v e j, k y s e 1 i n y s u 1 f a n i ľl. o v e j, k y s e 1 i n y 2 - a c e t o x y b e: n z o o v e j, kyseliny fumárovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny m e t á n s u 1 f ó n o v ej, k y s e 1 i n y e t á n cl i s ulfónovej, k y s e 11 n y o x a ľl. o vej, k y s e 3.1 n y 2 - h y d r o x y e t á n s u 3. f ó n o v e „j a p o cl.citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, cyanoacrylic acid, cyanoacrylic acid, pamoic acid, cyanoacetic acid, cyanoacetic acid and pamoic acid. j, l <y s e 1 i n y g l l. u t o o e j, k y s e ll. i n y b e n o o e e, s s 11 n y s a ll. 1 c y ll. v, k k 1 1 1 1 f f f f f f f f 2 - acetylene fumaric acid, toluenesulphonic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonate, ulphonic acid, cationic acid. o n y, s y 3.1 n y 2 - h y d r o x y e t s n s 3. f ó n o e j a p o cl.
Farmaceutický prijateľné soli poclľlľa vynálezu syntetizované zo zlúčenín s všeobecným vzorcom I až môžu byt III, ktoré chemickými, bázy alebo alebo s organickej v rôznych obsahujú Postupmi bázickú alebo kyselinovú čast konvenčnými. Soli sa zvyčajne pripravia uvedením volnej kyseliny clo reakcie so stechiometr ickým množstvom P r e b y t k o m p o ž a d o vane j s o 3. i t v o r n e j a n o r g a n i c kej a 1 e b o kyseliny alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle, alebo k om b 3. n á c: i á c: h r o z p ú š t a d i e 3..The pharmaceutically acceptable salts of the invention synthesized from the compounds of formula I to III may be III, which, by chemical, base or or organic in various ways, contain the basic or acidic moiety by conventional means. Salts are usually prepared by reacting the free acid with a stoichiometric amount of the excess to form a 3% organic or acid or base in a suitable solvent, or with a suitable solvent. tadie 3 ..
Farmaceutický prijateľné soli kyselín s všeobecným vzorcom ľľľ až IV je možné uviesť do reakcie s príslušným množstvom bázy, napríklad hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, predovšetkým sodíka, lítia, vápnika alebo horčíka, alebo organickej bázy, napríklad amínu, akým je napríklad cl 3. b e n z y 1 e t y 3. é n d i am í n, t r 3. m e t y 1 amín, p 3. p e r- í cl in, p y r o 3.3. d í n, benzylamín a pod, alebo kvartérny amóniumhydroxid, napríklad tetrametylamóniumbydroxid a pod.The pharmaceutically acceptable acid salts of formulas (III ') to (IV) may be reacted with an appropriate amount of a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, especially sodium, lithium, calcium or magnesium, or an organic base such as an amine such as cl 3. benzylethylenediamine, triethylenediamine, pyrimidine, pyro 3.3. tin, benzylamine and the like, or quaternary ammonium hydroxide, for example tetramethylammonium hydroxide and the like.
:armaceuticky b o ľl. 3. d 3. s k u t o v a n é k yselinovej alebo s t e c b 3. om e t r i c k ý m prijateľné soli. zlúčenín pod la vynálezu, ako vyššie, je možné pripraviť uvedením voľnej bázickej formy týchto zlúčenín do reakcie so množstvom príslušnej bázy, resp. kyseliny vo vode alebo organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi; pričom výhodné sú zvyčajne bezvodé prostredia, aké tvorí napríklad éter, e tyl c e tá t, etanol, ízopr opano3. alebo ace t oni t r 3.3.. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. v y d., 1*1 ack Publishing Company, E ast on, P A, 1985), str. 1418. : arm. 3. d. 3. Acidic or steric acceptable salts. The compounds of the invention, as above, may be prepared by reacting the free base form of these compounds with an amount of the respective base, respectively. acids in water or an organic solvent or a mixture thereof; usually anhydrous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol are preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1 * ack Publishing Company, Aston, PA, 1985), p. 1418th
SYMTEZY, synthesis
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť mnohými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v oblasti organických syntéz známe. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné syntetizovať pri použití nižšie popísaných metód, použitých spoločne so syntetickými metódami, ktoré sú v oblasti syntetickej organickej chémie dobre známe, alebo ich obmenami, ktoré sú odborníci v danom obore schopní odvodiť. Výhodné spôsoby zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom spôsoby popísané nižšie. Všetky tu citované dokumenty sú v nasledujúcej časti začlenené len formou odkazov.The compounds of the invention can be prepared by a variety of methods known to those skilled in the art of organic synthesis. The compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below, used in conjunction with synthetic methods well known in the art of synthetic organic chemistry, or variations thereof, which can be derived by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described below. All documents cited herein are incorporated by reference in the following.
Nové zlúčeniny podlá vynálezu je možná: pripraviť pri použití reakcií a techník popísaných v tejto časti prihlášky vynálezu. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách, vhodných pre príslušné reakčné činidlá a pre použité materiály a sú vhodné pre prebiehajúce transformácie. Z nižšie uvedeného popisu syntetických metód je takisto zrejmé, že všetky navrhnuté reakčné podmienky, vrátane voľby rozpúšťadla, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, doby trvania experimentu a výrobných postupov, predstavujú štandardné podmienky pre daný typ reakcie, ktoré sú odborníci, v danom obore na základe svojich znalostí schopní lahko stanoviť. Odborníkom na organické syntézy je zrejmé, že funkčné skupiny, prítomné v rôznych častiach molekuly, musia byt zlučiteľné s navrhnutými reakčnými činidlami a s navrhnutými reakciami. V prípade takéhoto obmedzenia substituentov musí odborník použiť alternatívne metódy.The novel compounds of the invention may be prepared using the reactions and techniques described in this section of the application. The reactions are carried out in solvents suitable for the respective reagents and materials used and are suitable for ongoing transformations. It will also be apparent from the description of the synthetic methods below that all of the proposed reaction conditions, including the choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of experiment and production procedures, are standard conditions for the type of reaction known to those skilled in the art. of their knowledge can easily determine. It will be apparent to those skilled in the art of organic synthesis that functional groups present in different parts of the molecule must be compatible with the reagents and reactions proposed. In the case of such limitation of substituents, one of ordinary skill in the art must employ alternative methods.
Série zlúčenín s všeobecným vzorcom 21 sa pripravia spôsobmi, ktoré sú schematicky naznačené v reakčných schémach 1 až 5. Kyselina 2, 3--dlaminopropiónová, zbavená ochrannej skupiny, kyselina 2, 4-diaminobutyrová a ornitín alebo lyzín (zlúčenina 1, reakčná schéma 1) sa prevedú pri použití väzbového činidla, napríklad BPO, na príslušný amid 2. Po zlúčení zlúčeniny 1 s diaminobenzénom nasleduje reakcia v kyseline octovej pri 60 OC, ktorá produkuje benzimidazolový analóg 3. 1 môže byt takisto prevedená na aldehyd 4, ktorý sa uvedie do reakcie s amoniakom a glyoxalovýni trimérom za vzniku Imldazolového analógu 5.A series of compounds of formula 21 are prepared by the methods outlined in Reaction Schemes 1 to 5. Deprotected 2,3-dlaminopropionic acid, 2,4-diaminobutyric acid and ornithine or lysine (Compound 1, Reaction Scheme 1) ) are converted using a coupling agent, such as BPO, to the corresponding amide compound 2. After the merger of 1 diaminobenzene followed by reaction in acetic acid at 60 ° C, which produces a benzimidazole analog 3. 1 can also be converted to an aldehyde 4 which is put reacted with ammonia and a glyoxal trimmer to give the imldazole analogue 5.
zlúčenín 2, 3 a 5 k y s e 1 1 n y, n a p r í k 1 a dof compounds 2, 3, and 5 k y s e 1 n y, n a p i k a and d
M ,a x * ** - B n c: s k u p i n y p r ·: dioxáne, poskytne zlúč ochrannej 4N l-ICl vM , ax * ** - B nc: groups for dioxane, provides the protective compound 4N 1-IC1 in the
Odstránenie skupiny z vedľajšieho reťazca zlúčeniny 2, I použití hydrogenizácie poskytne zlúčeninu 7.Removal of the side-chain group of compound 2, using hydrogenation affords compound 7.
Zbaveniedeprivation
L použití 5eoiou 6. a 5 pri.L use 5eoiou 6. and 5 pri.
A.A.
B.B.
R e a k č n á s c h ém a .1.R e a tio n s .1.
OABOUT
BocHN. JLBocHN. JL
OH ( \)nOH (\) n
NHCbz n=0-4NHCl 2 n = 0-4
BocHNBocHN
NHCbzNHCbz
HNR5R6/BOP BocHN HNR 5 R 6 / BOP BocHN
(5\)n( 5 ) n
NR5Rs NR 5 R p
NHCbzNHCbz
1. NHCH3OCH3/BOP/ DIEA/DMP1. NHCH 3 OCH 3 / BOP / DIEA / DMP
2. LÍAIH4/THF2. LiAlH 4 / THF
BocHNBocHN
Oh (\)nOh (\) n
NHCbzNHCbz
NH:j/glyoxal trimér MeOHNH: i / glyoxal trimmer MeOH
BocHNBocHN
( \)n(\) n
NHCbzNHCbz
( \)n ( \)n NHCbz(\) n (\) n NHCbz
NH2 NH 2
Syntézu 2, 3-disubstitovanej Šukeínovej kyselinovej časti schematicky vyjadruje; nižšie uvedená reakčná schéma 2. Halogenid kyseliny (napr·. X = Cl) sa prevedie pri použití n-buty 11í t la na svoj oxazolldinóriový derivát 8. Evanova aldolová reakcia s glyoxalátom CJACS, 1982, 104, 1737) prevedie zlúčeninu 8 na medziprodukt 9. Oxazolidinónová skupina sa odstráni pri použití H a 0a/L. í OH a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie na benzylester 11. Alkyláciou zlúčeniny 11 pomocou t-butylbrómacetátu sa získa zlúčenina 12. Benzylester zlúčeniny 12 sa odstráni hydrogeriizáciou za vzniku zlúčeniny 13.The synthesis of the 2,3-disubstituted Šukein acid moiety schematically expresses; Scheme 2 below. The acid halide (e.g., X = Cl) is converted to its oxazolinedione derivative 8 using n-butyl 11a. Evan's aldol reaction with glyoxalate (JACS, 1982, 104, 1737) converts compound 8 to an intermediate. 9. The oxazolidinone group is removed using H and 0 a / L. OH and the resulting carboxylic acid is converted to the benzyl ester 11. Alkylation of 11 with t-butyl bromoacetate gives 12. The benzyl ester of 12 is removed by hydrogerization to give 13.
Odstránením t.....butylovej skupiny zlúčeniny 12 sa získa zlúčeninaRemoval of the t -butyl group of compound 12 gives the compound
14.14th
Reak č n á sc héma 2Reaction Scope 2
Vytvorenie makrocyklického kruhu tejto série zlúčenín je možné realizovať dvoma spôsobmi, ktoré sú schematicky naznačené v nižšie uvedených reakčných schémach 3 a 4. Reakcia medziproduktov 6 a 13 produkuje medziprodukt 15. Po hydrogenlzácii nasleduje zbavenie kyseliny ochranných skupín, ktoré poskytne zlúčeninu 16. Cyklizáciou zlúčeniny 16 pomocou väzbového činidla, napríklad BOP, sa ziska makrocyklický medziprodukt 17. Alternatívne je možné zlúčeninu 17 syntetizovať vzájomnou reakciou zlúčeniny 7 a 14 a následným odstránením ochrannej skupiny a cyklizáciou, ktorá je schematicky vyjadrená v reakčnej schéme 4. Zmydelnením zlúčeniny 17 a následnou HPLC separáciou s reverznou fázou sa získajú dva izoméry 20a a 20b. Finálne dva produkty 21a a 21b sa získajú zlúčením zlúčenín 20a a 20b s O-benzylhydroxylamírihydro.....The macrocyclic ring formation of this series of compounds can be accomplished in two ways, which are schematically outlined in Reaction Schemes 3 and 4 below. The reaction of intermediates 6 and 13 produces intermediate 15. Hydrogenation is followed by deprotection to afford compound 16. Cyclization of compound 16 alternatively, compound 17 can be synthesized by reacting compounds 7 and 14 and then deprotecting and cyclizing as shown in Reaction Scheme 4. Saponification of compound 17 followed by HPLC separation with a coupling reagent such as BOP. two isomers 20a and 20b are obtained by the reverse phase. The final two products 21a and 21b are obtained by combining compounds 20a and 20b with O-benzylhydroxylaminohydro.
chloridom a následnou hydrogenlžáciou.chloride and subsequent hydrogenation.
6+136 + 13
1. H2/Pd/C1 H 2 / Pd / C
-->2. 4 N HCl/dioxán-> second 4 N HCl / dioxane
BuO2CBuO 2 C
R e a k č n á s chéma 4R e a tio n s 4
R e a k č n á s c h ém a b)R e a k a s c h e a b)
1. LÍOH/THF1. LiOH / THF
2. HPLC2. HPLC
OABOUT
21a21
R1 R 1
21b21b
Ďalšie série zlúčenín s všeobecným vzorcom 30 -sa syntetizujú spôsobom naznačeným v nižšie uvedených reakčných schémach 8 a 7. Ky s e 1 i n a 2, 3 - d i a m i n o p r o p i ó r i o v á, c:: h r á n e n á t r i f 1 u ó r a c es t y 1 o v o u skupinou v bočnom reťazci, kyselina 2,3-diaminomaslová a ornitín alebo lyží n 22 sa zlúčili, s alkylamínom či potom alkylovali za vzniku zlúčeniny 23a. Amlnokysellnový derivát 22 je možné takisto previesť na metylester, ktorá sa potom alkyloval za vzniku zlúčeniny 24. Odstránenie TFA skupiny zo zlúčeniny 24 a následné poskytnutie ochrannej skupiny výslednému amínu pri. použití benzylchlórmetananu poskytne zlúčeninu 25. Táto zlúčenina 25 môže byť prevedená na benzimidazolový derivát 23b alebo imidazolový derivát 23c. Odstránenie TFA skupiny zo zlúčeniny 23a pri. použití L..1.0H alebo Cbz skupiny zo zlúčeniny 23b a 23c pri. použití hydrogeriizácie poskytne medziprodukt 26. delová zlúčenina 30 sa získa použitím postupov naznačených v reakčnej schéme 7, ktoré sú podobné postupom použitým pre syntézu prvej série zlúčenín 21 (vyššie uvedené reakčné schémy 4 až 5).Additional series of compounds of formula 30 are synthesized as outlined in Reaction Schemes 8 and 7 below. Cyclic 2,3-diaminopropionic acid is substituted with triphenyluronic acid. with a side chain group, 2,3-diaminobutyric acid and ornithine or n 22 ski were combined, with alkylamine or then alkylated to give compound 23a. The amino acid derivative 22 can also be converted to the methyl ester, which is then alkylated to give compound 24. Removal of the TFA group from compound 24 and subsequent protection of the resulting amine at. use of benzyl chloromethane provides compound 25. This compound 25 can be converted to the benzimidazole derivative 23b or the imidazole derivative 23c. Removal of the TFA group from compound 23a at. using an L..1.0H or Cbz group from 23b and 23c at. use of hydrogerization affords intermediate 26. Cannon compound 30 is obtained using the procedures outlined in Reaction Scheme 7, which are similar to those used to synthesize the first series of compounds 21 (Reaction Schemes 4 to 5 above).
Reakčná schéma 8Reaction scheme 8
BocHNBocHN
OABOUT
X OHX OH
1. H NR5R5/BOP/D1EA/DMF1. H NR 5 R 5 / BOP / D1EA / DMF
2. ReX/K2C03/DMF/100°C (On2. R e X / K 2 CO 3 / DMF / 100 ° C (On
V NHTfa 22NHTfa 22
BocHN. >LBocHN. > L
X^NRSR6 X ^ NR S R 6
QnQn
NHR5 NHR 5
23a23a
BocHNBocHN
R2 R 2
23a, 23b, 23c23a, 23b, 23c
LžOH/THF alebo Hj/Pd/C/MeOH (<QnLOH / THF or H3 / Pd / C / MeOH (< Qn
NHR6 NHR 6
Reakčná schéma 7Reaction scheme 7
HOHNHOHN
HOHNHOHN
30a30a
30b30b
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 43 sa pripraví spôsobmi načrtnutými v nižšie uvedených reakčných schémach 8 a 9. NalŤa-Cbz-serín alebo homoserín sa prevedie na príslušný amid, ktorý ...je a'lkylovaný etylbrómacetátom za vzniku zlúčeniny 31. Iný východiskový materiál, ktorým .je Nal fa-Boc.....seríri alebo homoserín sa prevedie na benzylester, ktorý sa takisto alk y lu. j e etylbrómacetátom za vzniku zlúčeniny 32. Benzylester sa zo zlúčeniny 32 odstráni hydrogenizáciou za vzniku zlúčeniny 33, ktorú ...je možné previesť na benzimidazolový derivát 34 alebo im i d a z o 1 o v ý d e r 3. vát 35. zlúčeniny 31, ktoré odstránenie Boe skupiny p o s k y t n e m e d z 3. p r o d u k t 36.Another series of compounds of Formula 43 is prepared by the methods outlined in Reaction Schemes 8 and 9 below. Nα- Cbz-serine or homoserine is converted to the corresponding amide which is alkylated with ethyl bromoacetate to give compound 31. Another starting material. material which .is N-Boc al fa ..... Serir or homoserine is converted to benzyl ester that is also alk y lu. is ethyl bromoacetate to give compound 32. The benzyl ester from compound 32 is removed by hydrogenation to give compound 33, which can be converted to the benzimidazole derivative 34 or the imidazole derivative 35. compound 31, which deprotects the Boe group to yield 3. Product 36.
Odstránenie ochrannej Cbz skupiny z.o sa u s k u t o č o í h y d r o g e n 3. z á c 3. o u, a 1. e b o zo zlúčenín 34 a 35 pomocou kyselinyRemoval of the Cbz protecting group z.o is from the compounds 34 and 35 with acid
Reakčná schéma 8Reaction scheme 8
CbZHN^OO2H1.HNRSf)6;BOF,;D,EM)Mpb2HN^CONR=R=Cb Z HN 2 OO 2 H 1 . HNRS (16), BOF , (D , EM) M pb 2 H N = CONR = R =
B.B.
(Síl(Forces
2. E t y 1 b r ém a c: e t á t2. E t y 1 b a t a c: e t a t
OH NaH/THF (S •CO2EtOH NaH / THF (S • CO 2 Et
BocHN. ,CO2H BocHN. .CO2BnBocHN. CO 2 H BocHN. .CO 2 Bn
1. BnBr/NaHCO3/DMF1. BnBr / NaHCO3 / DMF
2. Etylbrómacetát NaH/THF (Si2. Ethyl bromoacetate NaH / THF (Si
OH (SiOH (Si
H2/PďC/i-prOHH 2 / PdC / i-prOH
CO2EtCO 2 Et
BocHN. .CO2H (SlBocHN. CO 2 H (Sl
(S 'CO2Et(S 'CO 2 Et
O CO2EtO CO 2 Et
1. NHGH3OCH3/BOP/DIEA/DMF 2. UAIH4/THF1. NHGH3OCH3 / BOP / DIEA / DMF 2. UAIH4 / THF
3. NHVglyoxa! trimér/MeOH3. NHVglyoxa! trimer / MeOH
BocHNBocHN
C.C.
HÄ/Pd-C/±-PrOH alebo H2n<^r2 R H / Pd-C / i-PrOH and H ± 2 N <^ r 2
31, 34 alebo 35 --;-► =31, 34 or 35 -; - ► =
4NHCl/dioxan (Sn k ^o'' 364NHCl / dioxane (Sn of the ^ '' 36
N HCl/dioxan 'CO2EtN HCl / dioxane CO 2 Et
Reakčná schéma 9Reaction scheme 9
H2Og1-iOH) H 2 O ( 1-iOH )
THF O CTHF OC
-N-N
ButoaCButoaC
BrBuk^CBrBuk ^ C
R1 R 1
2LDA/THF/-78 C2LDA (THF) -78 ° C
R1 R 1
2. LiOH/THF2. LiOH / THF
NH2 H°2C·NH 2 H 2 C ° ·
1. H2/PďC/EtOH/HCI ---->BlŕOjC1. H 2 / PdC / EtOH / HCl ----> B 1 O 3 C
BOP/DIEA/CHCUBOP / DIEA / CHCl
HOHN,Hohn
Bu^C'Bu ^ C;
HH
Syntézu disubstituovaných derivátov kyseliny sukcínovej s všeobecným vzorcom 39 znázorňuje vyššie uvedená reakčná schéma 9. A1 k y 1. á c i a z 1 ú č e n i n y 8 t b u t y 1. b r óm a c e t á t cm p c s k y t n e m e d z 1 p r o d u l< t 37. Odstráni sa pomocná skupina zlúčeniny 37 a alkylácia výslednej kyseliny 38 brómacetonitrilom poskytne zmes dvoch izomérov 39. Zlúčením izomérov 39 a zlúčeniny 36 ti následnou hydrogenizáciou a saponizáciou sa získa zlúčenina 41. Cyklizácia, uskutočňovaná pri použití BOP, poskytne cyklickú zlúčeninu 42. t-butylová skupina sa odstráni pomocou kyseliny a Izoméry sa separujú pomocou HPLC s reverznou fázou. Karboxylová skupina obidvoch izomérov sa prevedie na príslušný O-benzylhydroxamid a následná hydrogenizácia poskytne delové produkty 43a a 43b.Synthesis of the disubstituted succinic acid derivatives of formula 39 is shown in Reaction Scheme 9 above. Alkyne 1 of the Effect 8 tbuty 1. Bromo Acetate cm cm Provided from 1 to 37. alkylation of the resulting acid 38 with bromoacetonitrile gives a mixture of two isomers 39. Combination of isomers 39 and compound 36 with subsequent hydrogenation and saponization affords compound 41. The cyclization using BOP affords the cyclic compound 42. t-butyl is removed with acid and isomers removed separated by reverse phase HPLC. The carboxyl group of both isomers is converted to the corresponding O-benzylhydroxamide and subsequent hydrogenation affords the cannon products 43a and 43b.
Ďalšia skupina zlúčenín s všeobecným vzorcom 51 sa pripraví spôsobom naznačeným v nižšie uvedených reakčných schémach 10 až.Another group of compounds of formula 51 is prepared as outlined in Reaction Schemes 10 to below.
11. Reakcia cysteínu alebo homocysteínu s halogénnitrobenzénom a následné ošetrenie výsledného medziproduktu t-butylbikarbonátom poskytne |\|,a:'· ·*Ä-Boc-S-2-nitrofenylcysteín alebo -••homocysteín 44. Získaná zlúčenina 44 sa prevedie na amid 46 alebo benzimidazolový derivát 45. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín 45 a 46 pri použití, kyseliny poskytne medziprodukt 47.11. Reaction of cysteine or homocysteine with halo nitrobenzene and subsequent treatment of the resulting intermediate with t-butyl bicarbonate affords | and,: "* · R · N-Boc-S-2-nitrofenylcysteín or - •• homocysteine 44. The compound 44 is converted to amide 46 or a benzimidazole derivative 45. Deprotection of compounds 45 and 46 in use, provide the intermediate ester 47th
Zlúčenie zlúčeniny 47 s m e d z i p r o d u k t 48. N i t r- o s k u p i n a zmesi kyseliny octovej a vody pri použití 4N HCI v dloxáne.Combination of compound 47 with the formula 48. A mixture of acetic acid and water using 4N HCl in dloxane.
kyselinovou zložkou 8 poskytne sa redukuje pri použití. zinku v a t-butylová skupina sa odstráni Makrocyklizácia zlúčeniny 49, pri poskytla dva izoméry 50a a 50b, ktoré sa separujú v silikagéle. Zmydelnenie každého izoméru a následné použití BOP, stĺpci na zlúčenie s hydroxylamlnom poskytne cieľové produkty 51a a 51b.the acid component 8 provided is reduced in use. The macrocyclization of compound 49 yielded two isomers 50a and 50b, which separated in silica gel. The saponification of each isomer and the subsequent use of the BOP, hydroxylamine-merge column provides the target products 51a and 51b.
Reakčná schéma .10Reaction scheme .10
1. LÍ0H/THF1. LiOH / THF
2. ΝΗ2ΟΗ hci/bop/diea/dmf2. ΝΗ2ΟΗ hci / bop / diea / dmf
51b51b
51b51b
Ďalšia s k u p i n a z 1 ú š e: n í n všeobecným vzorcom 61 sa syntetizuje spôsobmi schematicky znázornenými v nižšie uvedenýchA further embodiment of formula (61) is synthesized according to the methods schematically shown in the following:
Karboxylová kyselina v bočnom NÄl*Ä-Boc-asparágovej alebo reakčných schémach 12 až 13. r e Ľ a z c i b e n z y1estern k yse1iny benzýlesteru kyseliny N“*3 Ťa-Boc -glu lámove j sa redukuje na alkohol pri použití béru a alkohol sa prevedie na hromid pri použití tetrabrómmetánu a trifenylfosfínu. Reakcia zlúčeniny 53 s acetoxyfendom poskytne medziprodukt 54. Benzylester sa by drog en i z. á c i o u zbaví ochrannej skupiny a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie na amid, berizímidazol alebo imidazól. Zmydelnenie zlúčenín 56a až 56c s cielom odstránenia aoetylovej skupiny a následné ošetrenie 4N HCl v dloxáne s cielom odstránenia t-butylovej skupiny vedie k vzniku zlúčeniny 57.The carboxylic acid in the side L * R N-Boc-aspartic acid, or the reaction schemes 12 and 13 re L azcibenz y1estern yse1iny of benzyl N "* 3 t-Boc-glu Lam j is reduced to the alcohol using a foxtail and the alcohol was converted to thromide using tetrabromomethane and triphenylphosphine. Reaction of compound 53 with acetoxyphene affords intermediate 54. The benzyl ester would be drug. The resulting carboxylic acid is converted to the amide, berizimidazole or imidazole. The saponification of compounds 56a to 56c for removal of the acetyl group and subsequent treatment with 4N HCl in dloxane for removal of the t-butyl group yields compound 57.
Reakcia medziproduktu 38 s trifluórmetánsulfonátom poskytne 58. Zlúčenie kyselinovej zložky 58 so zlúčeninou 57 poskytne zlúčeninu 59. Benzylová skupina zlúčeniny 59 sa odstráni hydrogenizáciou a výsledný alkohol sa prevedie na bromid pri a t r i f enyl. f o s f í n u . M a k r o o y k 1. i z á c i a ktorá sa uskutočňuje pri použití u h 1 i č i t a n u d r a s e 1 n é h o, p o s k y t n e o y k 1 i. o k ý p r o d u k t 60. t - b u t y 1 o v á skupina sa odstráni pomocou TFA a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie zlúčením s hydroxylamínom n či kyselinu hydroxámovú z či v z n i k u c i e 3ľ o v é h o p r o d u k t u 61.Reaction of intermediate 38 with trifluoromethanesulfonate affords 58. Combination of acid component 58 with compound 57 yields compound 59. The benzyl group of compound 59 is removed by hydrogenation and the resulting alcohol is converted to the bromide at α-triphenyl. f o s f ín. The process is carried out when used for the purpose of the process. 60. The t-butyl group is removed by TFA and the resulting carboxylic acid is converted by treatment with hydroxylamine or hydroxamic acid from the catalyst 61.
p o u ž i t í t e t r a b r ómm e t čí n u v ý s 1 e d n é h o m e d z 1 p r o d u k t u,p o u t h e t r a b r e mm e t í t í u s s s,,,,,,,,,
BocHNBocHN
CO2BzlCO 2 Bzl
H2/PďC/i-PrOHH 2 / Pd C / i-PrOH
Reakčná schéma 12Reaction scheme 12
,ΛΤ0* * (Γ7^( ΛΤ 0 * * (Γ7 ^ (
BocHN '/^'CO2H 55BocHN - / - CO 2 H 55
H2N'H 2 N '
BOP/DIEA / 2. AcOH/60°CBOP / DIEA / 2. AcOH / 60 ° C
BocHNBocHN
1. NHCH3OCH3VNR5R6^0P/DlEAroMF BOP/DiEA/DMF1. NHCH 3 OCH 3 V NR5R6 ^ 0P / DLEAroM F BOP / DiEA / DMF
2. LÍAIH4/THF2. LiAlH 4 / THF
3. NHs/Glyoxa! triméA3. NHs / Glyoxa! TriMet
56b (pr56b (Ex
BocHN ^^ΟΟΝΗ5^ 56cBocHN 2 O 5 -5 56c
OAcOAc
OAcOAc
1.LÍOH/THF , 2. 4 N HCI/dioxan1.LOH / THF, 2.4 N HCl / dioxane
H? OH ,7H? OH, 7
ReakCná schéma 13 +Reaction scheme 13 +
OTfOTf
Bu^CBu ^ C
LDA/THF/-78°CLDA / THF / -78 ° C
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 67b sa pripraví podľa nižšie'uvedenej reakčnej schémy 14. Bočný reťazec derivátu kyseliny asparágovej alebo derivátu kyseliny glutámovej sa redukuje na alkohol, ktorý sa prevedie na brómid 62. Reakcia zlúčeniny 62 s acetylidom sodným poskytne zlúčeninu 63, ktorá sa prevedie na amidový, benzimidazolový alebo imidazolový derivát 64 spôsobom popísaným vyššie.Another series of compounds of formula 67b is prepared according to Reaction Scheme 14 below. The side chain of the aspartic acid derivative or glutamic acid derivative is reduced to the alcohol which is converted to the bromide 62. Reaction of compound 62 with sodium acetylide affords compound 63 which is converted to the amide, benzimidazole, or imidazole derivative 64 as described above.
Alkyláciou zlúčeniny 11 brómacetalom a následným kyselinovým zisk či medziprodukt 65. p o u ž i t í b i t;: 1 i a c: e h o 66. Ods t r á n e n i e a Bn skupiny ošetrením a reakciou s hydroxylamíriom sa Reakcia zlúčeniny 65 so zlúčeninou 64 pri p r o s t r i e d k u p o s k y t n e i z. o x a z o 1 o v ý d e r i v á t ochrannej Boe skupiny pomocou kyseliny hydrogenizáciou a následná cyklizácia pri použití. BOP poskytnú cyklickú zlúčeninu 67a. Zmydelrtenie a následné bydroxylamínom poskytne cieľovú zlúčeninu 67b.Alkylation of 11 with bromoacetal followed by acidic yield or intermediate 65. Use of the 66. Removal of the Bn group by treatment and reaction with hydroxylammonium The reaction of 65 with 64 in reaction with a compound of formula (64). The oxidation of the protective Boe group by acidification followed by cyclization in use. BOP affords cyclic compound 67a. Saponification followed by hydroxyl amine affords the target compound 67b.
zlúčeniemerger
R e a k č n á s c: h ém a 14R e a tio n s: h e a 14
A.A.
CbzHNCbzHN
1==-Na1 == - The
2. TFA2. TFA
II tvorba amidu, imidazoluII formation of the amide, imidazole
BocHNBocHN
a 1 e: b o b e n z im 1 d a z o 3. ua 1 e: b o b e n im 1 d and z o 3. u
B.B.
+ Br+ Br
OROR
JDRJDR
1. HCI1. HCl
2. H2/Pd-C2. H2 / Pd-C
3. BOP/DIEADMF3. BOP / DIEADMF
67a67a
1. LIOH/THF1. LiOH / THF
-->2. ΝΗ^ΟΗ^ΒΟΡ/ΟΙΕΑ-> second ^ ^ ΝΗ ΟΗ ΒΟΡ / ΟΙΕΑ
HOHNOCHOHNOC
67b67b
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 71 sa syntetizuje postupom, ktorý schematicky naznačuje nižšie uvedená reakčná schémaAnother series of compounds of formula (71) is synthesized according to the procedure outlined in the reaction scheme below.
AI. k y 1 á c 3- a m e d z i p r o d u k t u 11 d i h a 3. o g é n a 3.. k á n om p o s k y t n e zlúčeninu 68. Reakcia zlúčeniny poskytne zlúčeninu 69. Ochranná Boe skupina a Bn skupina sa odstránia a makrocyklizácla, ktorá sa uskutočňuje p r 3. použití BOP, poskytne cyklickú zlúčeninu 70. Zmydelnenie a nasledujúce zlúčenie s hydroxylaminom poskytne delové zlúčeniny 71a a 71b.AI. The reaction of the compound affords compound 69. The protecting Boe group and the Bn group are removed and the macrocyclization is carried out using 3. BOP. The saponification and subsequent coupling with hydroxylamine affords cannon compounds 71a and 71b.
d e r i v á t o m t r · y p t o f á n ud e r i v t o m t r · y p t o f u n
Reakčná schéma 1,5Reaction scheme 1.5
HOHNHOHN
aand
71b71b
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 75 je možné pripraviť, spôsobom schematicky popísaným v nižšie uvedenej reakčnej schémeCompounds of formula 75 may be prepared as described in the reaction scheme below
16. Sukcinát 61 môže byt pomocou I30P reakčného činidla zlúčený s tyrozínovým derivátom za vzniku amidu 72. Odstránenie ochrannej b e n z y 1 é t e rov e .j s k u p i n y p r i h y d r o g en a č n ý c h p o d m 1 e o k ach p o s k y t n e alkohol, ktorý je možné previesť na bromid 73. Makrocyklizácia poskytne zlúčeninu 74. Terc. butylester· sa zbavením ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 75.16. The succinate 61 can be combined with the I30P reagent to form a tyrosine derivative to form the amide 72. Removal of the protecting benzyl group of the dihydrogen and alkanol provides an alcohol that can be converted to the bromide 73. Macrocyclization yields compound 74. Tert. the butyl ester is converted to an acid by deprotection to a benzyl protected hydroxamic acid. Removal of the protecting groups by hydrogenation affords the title compound 75.
Reakčná schéma 16 +Reaction scheme 16 +
HXHX
(CHám(Cham
H2N^R2 m=1 -2H 2 N 1 R 2 m = 1-2
1. H2/Pd-C/MeOH/HCI1. H 2 / Pd-C / MeOH / HCl
--2. CBr4/PPh3/CH2CI2 --2. CBr 4 / PPh 3 / CH 2 Cl 2
HXHX
B\ (CHj>)n O (CH2)m t-BuO2C'X^i/^X R2 B 1 (CH 2) n O (CH 2 ) m -BuO 2 C ' X ^ i / ^ X R 2
R1 R 1
Cs2CO3/DMF/DMSO ->-Cs 2 CO 3 / DMF / DMSO -> -
1.TFA (CH2)n O (CH2)m ΛΛΛ 2. BnONHjj/BOP1.TFA (CH 2 ) n O (CH 2 ) m ΛΛΛ 2. BnONHjj / BOP
t-BuO2C' '£1t-BuO 2 C '£ £
R1 R2 dieaomf 3. HyPd-C/MeOHR 1 R 2 dieaomph 3. HyPd-C / MeOH
HOHNOC (CH2)n O (CH2)mHOHNOC (CH 2 ) n O (CH 2 ) m
ΑΛΛΑΛΛ
R2 R 2
R1 R 1
ZlúCeniny s všeobecným vzorcom 79 je možné pripraví, t spôsobom riaCrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 17. Sukciriát 61 sa môže pri použití. BOP reakčného Činidla zlúčiť s histidínovým derivátom za vzniku amidu 76. Odstránenie ochrannej benzylkarbamátovej skupiny a benzyléteru pri hydrogenizačných podmienkach poskytne alkohol, ktorý je možné previesť na bromid 77. ľlakrocyklizácia posky tne zlúčeninu 78. Ter c. butylester sa zbavením ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení, ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 79.Compounds of formula 79 can be prepared by the method outlined in Reaction Scheme 17 below. Succinate 61 can be used. BOP of the reagent to combine with the histidine derivative to form amide 76. Removal of the protecting benzylcarbamate group and benzyl ether under hydrogenation conditions affords an alcohol that can be converted to bromide 77. Lacrocyclization affords compound 78. Tert. the butyl ester is deprotected to an acid which is converted to a benzyl protected hydroxamic acid. Removal of the protecting groups by hydrogenation affords the title compound 79.
ReakCná schéma 17Reaction scheme 17
Br.Br.
1. H2/Pd-C ->.1 H 2 / Pd-C ->.
2. CBr4/PPh3 t-BuO2C ^vnjyii v ν^π2;ιι2. CBr 4 / PPh 3 t -BuO 2 C v vnjyii v ^ π π 2 ;
ΜΛ = H R1 HR = HR 1
R1 R 1
1. TFA1. TFA
2. BnONHs/BOP/DlEA2. BnONHs / BOP / DlEA
--->3. H2/Pd-C---> 3rd H 2 / Pd-C
(CH 2) n O (CH^m(CH 2) n O (CH 2 m 2)
HOHNOCHOHNOC
ΛΛΛ.· = H· · · H
CICCIC
Zlúéoniny s všeobecným vzorcom 84 je spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 18. Sukeinát 38 sa môže previesť pomocou LDA na enolát a alkylovať trifluórmetánsulfonátom za vzniku zlúčeniny 80. Tento materiál, sa možné pripraviť zlúči, p r derivátom skupín priCompounds of formula 84 are as outlined in Reaction Scheme 18 below. Succinate 38 can be converted by LDA to enolate and alkylated with trifluoromethanesulfonate to give compound 80. This material can be prepared by compounding a derivative of
Ijakrocykll i použití ľlí.jf’ a p o s k y t n e am i d h y d r o g e n a č n ý o h z á c i a p o s k y t n e r e a k č n é h o č i n i d 1. a, s f e n y 3. a 1 a n í nov ý m 81. Odstránenie ochranných benzylových podmienkach poskytne aminokyselinu 82. z 3. ú č e n i n u 83. T e r c . b u t y 3. ešte r s a ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa zbavením prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogeriizáciou sa získa požadovaná zlúčeninaThe use of liposomes will also provide amidhydrogenation esters of the theacto-reactive actin 1 a, Phases 3 and 1, and the novel 81. Removal of protective benzylic conditions affords amino acid 82 of 3. 83. T erc. 3. The protective group is converted to an acid which, by deprotection, is converted to a benzyl-protected hydroxamic acid. Removal of the protecting groups by hydrogerization affords the title compound
100100
Reakčná schéma 18Reaction scheme 18
Cbzcbz
Bn N Nzf$^Tf LDAfrHFA76°C \Hj)n q +Bn N N ^ T f of f $ LDAfrHFA76 C \ Hj) n-Q
(CH2)m(CH 2 ) m
Λ.Λ.
ΛΛ t-BuO2C' 'OH «’ΛΛ t-BuO 2 C '' OH ''
HpNľXR2 HpNľXR 2
BOP/DIEA/DMFBOP / DIEA / DMF
H2/Pd-CH 2 / Pd-C
(CH2)n O (CH^m(CH 2 ) n O (CH 2 m 2)
ΜΛΜΛ
Bn XNBn X N
Cbz^ \ (CHj>)n O (CH2)mCbz 2 (CH 2 ) n O (CH 2 ) m
- JL JL 1 t-BuO2C^V^ fj R2 R1 81- JL JL 1 t-BuO 2 C 1 H 2 R 2 R 1 81
BOP/DIEA/DMF t-BuO2CBOP / DIEA / DMF t-BuO 2 C
1.TFA1.TFA
BOP/DIEABOP / DIEA
HN (CH2)n O (CHámHN (CH 2 ) n O (CH
NOC — HNIGHT - H
101101
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 98 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie: uvedenej reakčnej schéme 21. Sukcinát 38 sa môže previesť pomocou LDA ria enolát a alkylovať tri.f luórmetánsulf onátom za vzniku zlúčeniny 95. Tento materiál sa zlúči pri použití BOP reakčného činidla s lyzínovým derivátom a poskytne amíd 96. Odstránenie ochranných skupín benzylkarbamátu pri. hydrogenačných podmienkach a zmydelrienle etylesteru poskytne: aminokyselinu. SMakr ocykllzácia poskytne zlúčeninu 96. Terc. butyle s ter sa zbavením skupiny prevedie; na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 98.Compounds of formula 98 can be prepared as outlined below in Reaction Scheme 21. Succinate 38 can be converted with LDA riolate and alkylated with trifluoromethanesulfonate to give compound 95. This material is combined using a lysine BOP reagent. derivative to give amide 96. Removal of benzylcarbamate protecting groups at. hydrogenation conditions and saponification of the ethyl ester yields: an amino acid. However, recyclization yields compound 96. Tert. butyl with ter is deprotected; to an acid which is converted to a benzyl protected hydroxamic acid. Removal of the protecting groups by hydrogenation affords the title compound 98.
Reakčná schéma 21Reaction scheme 21
R1 »6R 1 »6
102102
Zlúčeniny s ;všeobecným vzorcom 102 .je možné pripravil spôsobom načrtnutým v nižšie Sukcinát 58 sa môže zlúčiť, S tryptofánovým derivátom za uvedenej reakčnej schéme 22. P om o c o u B OP r e čí k č n é h o č 1 n i d 1 a, vzniku amidu 99. Odstránenie ochranne benzylove skupiny a konverzia na tozylát poskytne zlúčeninu 100. Makrocyklizácia poskytne: Terc.butylester sa zbavením skupiny prevedie zlúčeninu na kyselinu,Compounds with ; Succinate 58 can be combined with the tryptophan derivative according to the above Reaction Scheme 22. By reaction of OP, the amide 99 is formed to form the amide 99. Removal of the protective benzyl groups and conversion to the tosylate affords compound 100. Macrocyclization affords: The tert-butyl ester converts the compound to the acid by deprotection,
101.One hundred and first
ktorá sa prevedie: na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 102.to be converted to benzyl protected hydroxamic acid. Removal of the protecting groups by hydrogenation affords the title compound 102.
Reakčná schéma 22 +Reaction scheme 22 +
R2 R 2
NaH/DMFNaH / DMF
102102
103103
Zlúčeniny s - všeobecným vzorcom 108 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 23. Imiel 8 sa môže previest pomocou L. D A na enolát a alkylovaĽ trifluórmetánsulfonátom za vzniku zlúčeniny 103. Chirálne pomocné činidlo síi potom zmydelní. za vzniku kyseliny 104. Rovnako ako v predchádzajúcom prípade môže byt tento materiál prevedený pomocou LDA na enolát a alkylovaný trifluórmetánsulfonátom. Výsledná zlúčenina 105 sa zlúči, pri použití. BOP reakčného činidla, s tyrozíriovým derivátom a poskytne amid 106. Odstránenie ochrannej benzylovej skupiny pri hydrogenlzačných podmienkach poskytne alkohol, ktorý sa môže previest πει hromád. Makrocyklizácia P o s k y t n e z 1 ú č e n i n u 107. T e r c . b u t y 1 e s t e r s a z h:» a v í o c h r ει n n e j skupiny a poskytne požadovanú zlúčeninu 108.Compounds of formula 108 can be prepared as outlined in Reaction Scheme 23 below. Imiel 8 can be converted to the enolate and alkyl trifluoromethanesulfonate using L. D A to give compound 103. The chiral auxiliary is then saponified. to the acid 104. As in the previous case, this material can be converted by LDA to the enolate and alkylated with trifluoromethanesulfonate. The resulting compound 105 is combined, in use. The BOP of the reagent, with the tyrosine derivative, gives amide 106. Removal of the benzyl protecting group under hydrogenation conditions provides an alcohol that can be transferred to the pile. Macrocyclisation P o c t i n i n i n e n 107. T e r c. A compound of the formula: which yields the desired compound 108.
104 .7104 .7
R e a k č n á s c h é τη a 2 3 + VIR e a tio n s 2 3 + VI
LDÄ/THF .LDÄ / THF.
OTfOTf
->- t-BuOgt-BuOg
LiOH/H^/THFLiOH / H + / THF
Xcxc
R1 R 1
103 t-BuO2 103 t-BuO 2
OHOH
ΒηΟχ^,ΟΤί t-BuO2 ^ηΟχ ^, ΟΤί t-BuO 2
(CHaJn R1(CHaJn R 1
ÓH? H
104104
LDA/THFLDA / THF
BnOBnO
105105
(CH2)m(CH 2 ) m
H2N^R2 H 2 N 2 R 2
BOP/DIEA/DMF νΒυ°2 BOP / DIEA / DMF νΒυ ° 2
HXHX
(CHjOn R1 (CH 2 R 1
O (CH2)m 1.H2/Pd-C naf 2 2. CBr4/PPhyCH2CI2 H 3. K2CO3/DMFO (CH 2 ) m 1.H 2 / Pd-C n a f 2 2. CBr 4 / PPhyCH 2 Cl 2 H 3. K 2 CO 3 / DMF
BnOBnO
106106
R e a k č n á s c h ém a 2 4R e a tio n s 4 4
4-nitrofer.· 1 c h 1 ó r m e t a n a n t-BuO4-nitrophenyl · 1- chloroformate t-BuO
-->NMMZTHF-> NMMZTHF
O R1 OR 1
COzMeCozma
CbzHNCbzHN
K2CO-/DMFK2CO- / DMF
O R1 OR 1
X x t-BuO^'Y'^COaBzlX x t -BuO4 'Y' ^ COaBzl
114114
O-benzylhydroxylamfnhydrochloridO-benzylhydroxylamfnhydrochlorid
BOP/NMM/DMFBOP / NMM / DMF
106106
107107
Ďalšia séria - zlúčenín s všeobecným vzorcom 131 sa pripraví spôsobom načrtnutým v nižšie uvedených raekčných schémach 25 až '27. Metyl 3S-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrát (119) sa pripraví spôsobom popísaným v Abood, IM. A. Synth. Commun. 1993, 23, 811. Stereoselektívria alyláeia zlúčeniny 119 alylbromidom 120 poskytne zlúčeninu 121. Po esterovej hyclrolýze sa výsledná kyselina 122 zlúči s vhodne funkcionalizovaným lyzínom (123 n=2), ortlnom (123, 1)==1) alebo kyselinou 1, 4-diamlnobutyrovou (123, rrd) . Reakcia zlúčeniny 124 s íľ-1, 4—dibromo-2-buténoni poskytne bromid 125.A further series of compounds of formula 131 is prepared as outlined in the Schemes 25 to 27 below. Methyl 3S-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate (119) was prepared as described in Abood, IM. A. Synth. Commun. 1993, 23, 811. Stereoselectivization of allyleate of compound 119 with allyl bromide 120 gives compound 121. After ester hydrolysis, the resulting acid 122 is coupled with suitably functionalized lysine (123 n = 2), ortho (123, 1) == 1) or 1,4 -diamlnobutyr (123, rrd). Reaction of compound 124 with 1,1'-1,4-dibromo-2-butenone gives bromide 125.
sa pri použití slabej bázy, u s k u t o č n í m a k r- o c y k 1 d. z á c i a. v . j e d i n e j n á d o b e d i -1 -· b u t y 1 Po odstránení I30C skupiny n a p r í k 1 a d d 1 d. z o p r o p y 3. e t y 1. am í n u,When using a weak base, the cationic acid is 1 d. z a c i a. in . 1 - D e d i n d i d - 1 u s 1 After removal of the I30C group n a n d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d d z o r o p y 3. e t y 1. amí n u,
Výsledný cyklický amín sa chráni bikarbonátom. Ošetrenie zlúčeniny 127 Pd(OH)s. pod dusíkom vedie k reakcii obidvoch olefínových väzieb a rovnako tak ak k štiepeniu benzyléteru. Oxidáciou alkoholu 128 a následným zlúčením s O-benzylhydroxyamínom sa získa zlúčenina 130. V tomto okamihu sa použitím kyselinovej hydrolýzy I30C skupiny a reakciou s R^--(33. zavedie R^. skupina. Konečná hydrogenizácia poskytne zlúčeninu 131.The resulting cyclic amine is protected with bicarbonate. Treatment of Compound 127 Pd (OH) p. under nitrogen leads to the reaction of both olefinic bonds as well as to cleavage of the benzyl ether. Oxidation of alcohol 128 followed by treatment with O-benzylhydroxyamine yields compound 130. At this point, the R @ 3 group is introduced by acid hydrolysis of the I30C group and reaction with R @ 1 - (33).
3..083..08
Reakčná schéma 25Reaction scheme 25
OH O T II b-Xä '-SA,OH OH II b-Xä '-SA,
OMe R3 =OMe R 3 =
OH OOH O
119119
R2 y,„R 2 y, "
NaOH, MeOH ---►NaOH, MeOH ---
H20H 2 0
NHBOCNHBOC
NHBOCNHBOC
OH O (CH2)n . f γ'ΧΠ , wH fl {CHa)n OH O (CH 2 ) n . f γ'ΧΠ, w H fl ( CH α ) n
RÍ/~ _Iľ?_Bn°X/^^U^CONR^Rn (Rn) Bn ° X / ^^ U ^ CONR ^
122 BXC\;X\122 B X C
CH2BrCH 2 Br
NaH,DMFNaH, DMF
BOP, iPr^NEt. DMF R3BOP, iPr ^ NEt. DMF R 3
CH2BrCH 2 Br
BnOBnO
R2 R 2
124124
NHBOC y 5 p>m '^confXr5 NHBOC γ 5 p> m ^ confXr 5
R2 R 2
R2 R 2
125125
109109
ReaUci iá schéma 26Reaction scheme 26
CH28rCH 2 8r
NHBOCNHBOC
O O ^(CH^n HCI N -'''^cONRSR6 OO 2 (CH 2 n HCl N - / -) CONRS 6
T 125 T 125
R2 R 2
CH2Br nh2 o o (CH2)n n/^CONR5Rs i HCH 2 Br nh 2 oo (CH 2 ) n n ^ CONR 5 R si H
R2 J,R 2 J,
HCI sali R* 126HCl salt R * 126
N'N '
BOC iPr2NEt CH3CN (BOChOBOC iPr 2 NEt CH 3 CN
BnOBnO
O O (CH2)n \/kÄ y ^conr5r6 d3 3ΓOO (CH 2 ) n 5/6 5 d 6 3 3
Ύ127 Ύ 127
Rť R ť
BOCBOC
H2,Pd(0WC o O (CH2)nH 2 , Pd (OWC 0 O (CH 2 ) n)
R1 R 1
128128
110110
128128
BnONHi iPijNEt DCC.HOBt.THF --->-BnONHi iPijNEt DCC.HOBt.THF ---> -
H2. Pd/BaSO4 orH 2 . Pd / BaSO4 or
-->1) HCI-> 1) HCl
2) R4-CI2) R 4 -C 1
3) H2,Pd/BaSO4 3) H2, Pd / BaSO4
131131
1.111.11
Ďalšiu sériu zlúčenín s všeobecným vzorcom 133 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schémeAnother series of compounds of Formula 133 can be prepared as outlined in the Reaction Scheme below.
28. Reakcia alkoholu 124 s hydridem sodným a 3-bróm-2-brómmetyl~ -1-propénom poskytne zlúčeninu 132. Zlúčenina 132 sa prevedie nasledujúcim postupom, ktorý je analógom postupu, ktorý schematicky znázorňujú reakčné schémy 28 a 27, na zlúčeninu s všeobecným vzorcom 133.28. Reaction of alcohol 124 with sodium hydride and 3-bromo-2-bromomethyl-1-propene yields compound 132. Compound 132 is converted by the following procedure, which is an analogue of the procedure depicted in Schemes 28 and 27, to a compound of formula 133.
R e a k č n á s c h ém a 2 8R e a tio n s 2 8
Brbr
-_>-_>
NaH, DMF gnQNaH, DMF n g Q
CH2BrCH 2 Br
NHBOC f> ^(CH2)„ χΛΛΛοο conr5r6 NHBOC f> ^ (CH 2 ) ΛΛΛοο conr 5 r 6
N a s 1 e d u j ú c e načrtnuté v schémach 26i postupy, reakčných a 27 >The schemes outlined in Schemes 26i, Reaction and Reaction Schemes
132132
133133
13.213.2
Vynález takisto zahrnujte' Cyklické hydroxamáty. ktoré sú popísané v reakčnej schéme 29. V prvom kroku sa sukcinát 134 zlúči s L-lyzínC N®F”3i lor,-Cbz)-NHľle za vzniku amidu 135. Primárny alkohol amidu 135 sa pomocou RuCl^.HaO zoxiduje na kyselinu 136. Po odstránení karbamátovej skupiny makrocyklizácia poskytla laktám 138. t-Butylester zlúčeniny 138 sa potom prevedie na kyselinu 139. Táto kyselina sa zlúči s BnONI-l·-. za vzniku hydroxamátu 140 s ochrannou skupinou. Hydrogenizácia hydroxamátu 140 poskytne delový hydroxamát 141.The invention also includes cyclic hydroxamates. as described in Reaction Scheme 29. In the first step, succinate 134 is combined with the L-lyzínC N ⊕ F "3i lor, Cbz) -NHľle give the amide 135. The primary alcohol of the amide 135 using RuCl ^ .HaO oxidized to the acid 136 After removal of the carbamate group, macrocyclization afforded the lactam 138. The t-butyl ester of compound 138 is then converted to acid 139. This acid is combined with BnONI-1 · -. to form a hydroxamate 140 with a protecting group. Hydrogenation of the hydroxamate 140 gives the canned hydroxamate 141.
R e a k č n á s c h ém a 2 9R e a tio n s 2 9
RuCI3«H2ORuCl 3 · H2O
H51Os r ch3cn cci4. h2oH 5 1Os r ch 3 cn cci 4 . h 2 o
136R=Cbz ) H? 137 R=H. / Pd/C136R = Cbz) H? 137 R = H. / Pd / C
138U = CO2tBu J TFA BOP / 139U = CO2H H2NOBn \ 140 U = CONHOBn \ H 138U = CO 2 tBu J TFA BOP / 139U = CO 2 HH 2 NOBn \ 140U = CONHOBn \ H
141UeCONHOH > p§141UeCONHOH> p§
1.131.13
Vynález takisto zahrnuje zlúčeniny, ktoré je možné získať spôsobmi popísanými v reakčnej schéme 30, ktoré umožňujú jednoduchú zmenu R:s vo všeobecnom vzorci 145a. V prvom kroku sa sukcinát 134 zlúči s L.-lyzínC lor,~Cbz) -CO^Me za vzniku amiduThe present invention also includes compounds which may be obtained by methods described in Reaction Scheme 30, to allow easy change of R: p in the formula 145a. In a first step, the succinate 134 is combined with L-lysine ( lor, -Cbz) -CO 2 Me to form an amide
142. Primárny alkohol., amidu 142 sa pomocou RuOI.:3.1-1-.0 zoxidu je na k y s e1inu 143. Po P o s k y 13. a 3. a k t á m p r e v i e d o 1 n á š í m o cl s t r tá n e n í k a r h am á t o vej s k u p i n y m a k r o c y k I. i z á c:: i a 144. t-Butylester zlúčeniny 144 sa potom štandardným postupom hydroxamát 145 s ochrannou skupinou. Metylester hydroxamát u 145 sa hyclrolyzoval. pri použití LiOH. Výsledná kyselina 145a sa ošetrila tak, že poskytla požadovaný R73 substituent. Hydrogenizácia zlúčeniny 146 poskytla cielový hydroxamát 147.142. The primary alcohol amide 142 is treated with RuOI. : 3 .1-1-.0 of the oxide is on the acid 143. After items 13 and 3, the conversion of the carbamate to the macrocyclic group I is as follows: 144. The 144-t-butyl ester of compound 144 was then protected using a standard protected hydroxamate 145. The methyl ester hydroxamate at 145 was hydrolyzed. using LiOH. The resulting acid 145a was treated to give the desired R 73 substituent. Hydrogenation of compound 146 gave the target hydroxamate 147.
1.1.41.1.4
Reakčná schéma 30Reaction scheme 30
R1 R 1
BOPBOP
134134
L-Lys(Cbz)-CO2Me iPr2NEt ©uOjCL-Lys (Cbz) -CO 2 Me iPr 2 NEt © uOjC
HBTO iPíNEt, DMFHBTO iPint, DMF
-jj
HNRSR6 HNR S R 6
143 R=Cbz J h2 143 R = Cbz J h 2
143aR=H y pd 144 R2 = Co2Me, u = CO2tBu \ TFA143aR yp = H H 144 R 2 = C a Me 2, u = CO2 tBu \ TFA
BOP / 144a R2 = CO2Me, U = CO2H > H2NOBn\ 145 R2 = C0^Sj u = CONHOBn \BOP / 144a R 2 = CO 2 Me, U = CO 2 H> H 2 NOBn \ 145 R2 = C0 ^ Sj u = CONHOBn \
145a R2 = CO2H. U= CONHOBn > U0H 145a R 2 = CO 2 H. U = CONHOBn> UOH
146 U = CONHOBn, R2 = CONR5R6 \U = 146 CONHOBn, R 2 = CONR 5 R 6 \
147 U = CONHOH, R2 = CONRSR6 J147 U = CONHOH, R 2 = CONR 6 R S J
Vynález takisto zahrnuje cyklické aminokarboxyláty s všeobecným vzorcom II, v ktorých U znamená -COSH, R'’’ znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu, Y znamená CC 0) NH-, R2 znamená atóm vodíka. R3 znamená -CC0)NHľle, C znamená alkylovú skupinu, B znamená -C(O)NH, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 31 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu zisk a Ľ z t-butylesteru kyseliny Fmoc-N-D-glu t ámove.i aleb o t -buty1esteru k yseIiny Fmoc-N-D-aspará govej pomocou štandardnej peptidovej chémie. Štandardné I3C.1R zlúčenie tohoto materiálu so zlúčeninou 7 poskytne amid 148. Frnoc skupinu je možné previesť na primárny amín 149 a nasledujúcou alkyláciou pomocou trifluórmetylsulfonátu na sekundárny amín 150 CKoganThe present invention also includes cyclic amino carboxylates of formula II, where U is CO with H, R '''is H, X is NH, R1 = alkylaryl, Y = CC 0) NH-, R 2 represents hydrogen. R 3 is -C (O) NH 1, C is alkyl, B is -C (O) NH, A is alkyl. Reaction Scheme 31 indicates how this compound can be obtained from α-Fmoc-ND-glucamine or α-butyl ester to Fmoc-ND-aspartic acid by standard peptide chemistry. Standard I3C.1R coupling of this material with compound 7 affords amide 148. The fococ group can be converted to the primary amine 149 followed by alkylation with trifluoromethylsulfonate to the secondary amine 150 CKogan
T.R.; Somers T.C.; Venutti 1*1.C. Tetrah&dron 1990, 46, 6623).t.r .; Somers T.C .; Venutti 1 * 1.C. Tetrah & Dron 1990, 46, 6623).
Dvojité zbavenie ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne aminokyselinu 151, ktorú je možné cyklizovat za vzniku makrolaktámu 152. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne požadovaný cyklický aminokarboxylát 153.Double deprotection through hydrogenation affords amino acid 151, which can be cyclized to form macrolactam 152. Simple deprotection with TFA provides the desired cyclic aminocarboxylate 153.
110110
R e a k č n á s c h ém a 31 tBuOsC' ,CO2H n BOP, iPr^NEt 'NHFmoc 7Reaction scheme 31 tBuOsC ', CO 2 H n BOP, iPr ^ NEt' NHFmoc 7
TfO^^CO^n tBuOaCTfO4 ^ CO ^ nBuOaC
R1 R 1
150 Rx = Bn, R* = Cbz \150 x R = Bn, R = Cbz \
151 R* = H,Ry = H J151 R * = H, R y = HJ
152152
153153
Vynález takisto zahrnuje' cyklické aminokarboxyláty s všeobecným vzorcom II, v ktorom U znamená -(11.:.1-1, R'+ znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu, Y znamená -NHCCO) -, Rs znamená atóm vodíka. R3 znamená -CC 0) Nl-lľle, C znamená alkylovú skupinu, B znamená -CXONH, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 32 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu získat z t-butylesteru kyseliny Frnoc-N-D.....lyzínovej a 1 e b o t - b u t y 1 e s t e r u Fm o c - N - D - o r n 11 í n u p om o c o u č t a n d a r d n e j peptidovej chémie. Štandardné BOP zlúčenie tohotn materiálu s metylesterom kyseliny L.-M,a:i '’^-Cbz-glu Lámove j alebo kyseliny L-Nalfa-asparágovej poskytne amid 154. Fmoc:: skupinu je možné previest na primárny amín 155 a nasledujúcou alkyláciou pomocou t r i f 1 u ó r m e tyl s u 1 f o n á t u, p o p í s a n o u v s ú v 1 s I. o s t i s p r e d c h á d z a .j ú c o u reakčnou schémou, na sekundárny amín 156. Dvojité zbavenie o c hrán n ý c h :::: k u p í n skrz hydro g e n 1. z á c?, i u p o s k y t n e a m i n o k y s e I i rt uThe invention also includes a cyclic amino carboxylates of formula II, wherein W is - (11th:. 1-1, R + is H, X is NH, R1 is alkylaryl, Y is -NHCCO) -, R p is hydrogen. R 3 is -C (O) N 11-11, C is alkyl, B is -CXONH, A is alkyl. Reaction Scheme 32 indicates how this compound can be obtained from Frnoc-ND ... lysinic acid t-butyl ester and 1-tert-butyl ester Fm α-N-D-ornion by standard peptide chemistry. . Standard BOP amalgamation of this material with L.-M , α- β-Cbz-glulamic acid methyl ester or LN alpha -aspartic acid affords amide 154. The Fmoc :: group can be converted to primary amine 155 followed by alkylation with Trifluoromethylsulphonate, described in 1 sec., is followed by a reaction scheme, to the secondary amine 156. Double depletion of ocular :::: Coupin through the hydro gene 1., iuposkytneaminokyse I i rt u
157, ktorú je možné makrocyklizovat pomocou BOP za vzniku laktámu157, which can be macrocyclized with BOP to form lactam
158. Zmydelnením laktámu 158, uskutočňovaným štandardným zlúčením s BOP a metylamínom, sa získa amid 159. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne cyklický amiriokarboxylát 160.158. Saponification of lactam 158 by standard BOP and methylamine compound affords amide 159. Simple deprotection with TFA affords cyclic amiriocarboxylate 160.
1.1.81.1.8
Reakčná chéma 82 tBuOaC ,NH2 nChemistry 82 tBuOaC reaction, 2 N NH
NHFmocNHFmoc
156 R3 = Cbz, R4 = Bn iw 157R3 = H.R4 = H Sa156 R 3 = Cbz, R 4 = Bn i w 157 R 3 = HR 4 = H Sa
159159
160160
119 t a k i s t o z a h r H ú ...j e C y k 1 ± c k é am ;i.. n o k a r b o x y 1 á t y vzorcom 11, v ktorom U znamená -09-.1-1, Iľ znamená a 1 k y 1 a r y 1 o v ú s k u p inu, vodíka, R3 znamená119 is also a C 1-4 alkyl amine of the formula 11, wherein U is -09-1-1, 11 is arylalkyl group. , H, R 3 is
Vynález s všeobecným atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená Y znamená -CCONH-, Ra znamená atómInvention with a general hydrogen atom, X is -NH, R 1 is Y is -CCONH-, R a is atom
-CC0)NI-INe, 0 znamená alkylovú skupinu, B znamená -Oď,lb|.COÄ.....,-CC0) NI-other, 0 is alkyl, B is -O- d-b | .CO R .....,
A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 33 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu získať z t-butylešteru kyseliny N - B o c - C a) - a s p a r á g o v e j a 1 e bo t - buty 1 e s t e r u ký s e 1 i n y N - B o c - C </ ) -glutámovej pomocou štandardnej peptidovej chémie. β-Kyselina sa prevedie na aldehyd 161 pomocou Weinrehových reakčných postupov (Wernic D.; DiNaio J.; Adams J., J. Or g. Chem. 1939, 54, 4224).A represents an alkyl group. Reaction Scheme 33 indicates how this compound can be obtained from the N-B α-C α-aspartic acid t-butyl ester or the t-butyl ester of the N-B α-C (a) t-butyl ester. -glutamic by standard peptide chemistry. The β-acid is converted to aldehyde 161 by Weinreh reaction procedures (Wernic D .; DiNaio J .; Adams J, J. Org. Chem. 1939, 54, 4224).
Tento materiál je možné previesť pomocou Wlttlgovejs reakcie sThis material can be converted by reaction with a Wlttlgovej
4- - k a r h om e t o x y h e n z y 11 r i f e n y 1 f o s f ó n i u m b r o midom C t a n c a s ter) n a clefín so zlúčeninou s všeobecným4-Cyclohexyl-phenylamine 11-phenylamino-phenylenediamine C t and nc and terlin and clephine with a compound of general formula I
162. Amid serínu sa zlúči vzorcom 163 za vzniku esteru 164. Boe chránený amín estéru 164 sa pomocou HCI zbaví ochrannej skupiny a poskytne primárny amín 165. Primárny amín je možné alkylovať vyššie popísaným spôsobom P om o c o u t r i f1uór mety1su1fonátu, za vznik u sek undárneho amínu 166. Dvojité' zbavenie ochranných skupín skrz hydrogeriizáciu poskytne aminokyselinu 167, ktorú je možné previesť na laktám 168. Jednoduché m a k r o c y k 1 i z á c 1 o u p om o c o u B 0P o d s t r á n e n i e o c h r a n n é s k u p i n y pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 169.162. The serine amide is compounded with Formula 163 to form the ester 164. The Boe protected amine of ester 164 is deprotected with HCl to give the primary amine 165. The primary amine can be alkylated as described above to form the fluorosulfonate fluoride to form the secondary amine. 166. Double deprotection through hydrogerization affords amino acid 167, which can be converted to lactam 168. A simple macrocycle with a B 0 P removal of the protecting group by TFA provides the cyclic aminocarboxylate 169.
120120
R e: a k č 11 á s c: h ém a 3 3 ,CHO nR e: a c c h h a c 3 h, CHO n
tBuO^ NHBoc 161tBuO 4 NHBoc 161
162R=Bn Λ 1) H2. PďC 163 R = H >2)LiOH162R = Bn Λ 1) H 2 . PdC 163 R = H> 2) LiOH
DCC, DMAP tBuOgCDCC, DMAP tBuOgC
164 R2 =Boc, R3 =Cbz \ HCl,164 R2 = Boc, R3 = Cbz \ HCl
165 R2 = H, R3 = Cbz y toluén165 R2 = H, R3 = Cbz yl toluene
121121
Vynález takisto zahrnuje cyklické amlnokarboxyláty s všeobecným’ vzorcom II, v ktorom U znamená -CO-.II, R* znamená atóm vodíka, X znamená -NH, Rx znamená alkylarylovú skupinu.The invention also encompasses cyclic amnocarboxylates of formula II wherein U is -CO-II, R * is hydrogen, X is -NH, R x is alkylaryl.
Y znamená -CC O)NH-, Ra znamená atóm -(?.(0) NHľle, C znamená alkylovú skupinu.Y is -C (O) NH-, R a is - (R) (O) NH 1, C is alkyl.
vodíka. R’’ B znamená znamenáhydrogen. R 'B means means
C, ň znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 34 naznačuje, spôsobomC 1 'represents an alkyl group. Reaction scheme 34 indicates by way
0,.0-, akým je možné túto zlúčeninu ziskat z t-butylesteru N-Fmoc-C<*)-D-homoserínu pomocou štandardnej peptidovej chémie. Primárny alkohol šerínového derivátu sa môže naviazať na fenol t y r o z í nového derivátu skrz ľlitsunobuovu reakciu a poskytnúť zlúčeninu 170 (Hughes D.l..... Or g. React. 1992, 42, 335). Fmoc sa pomocou Ets-NH zbaví ochrannej skupiny, a poskytne: primárny amín0, 0-, how this compound can be obtained from N-Fmoc-C (D) -D-homoserine t-butyl ester by standard peptide chemistry. The primary alcohol of the Sherin derivative can be coupled to the phenol thyroid derivative through the Illeunobu reaction to give compound 170 (Hughes D.I. Org. React. 1992, 42, 335). The Fmoc was deprotected with Et 2 -NH to give the primary amine
171. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny amín sa alkyluje pomocou trifluórmetylsulf oná tu, za vzniku sekundárneho anilínu171. As mentioned above, this primary amine is alkylated with trifluoromethylsulfonate to form a secondary aniline.
172. Dvojité zbavenie ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne; aminokyselinu 173, ktorú je možné makrocyklizáciou pomocou BOP previesť na laktárn 174. Jednoduché odstránenie:: ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne: cyklický amlnokar boxy lá t 175.172. Double deprotection through hydrogenation provides; amino acid 173, which can be converted to lactal 174 by macrocyclization with BOP. Simple removal of the protecting group by TFA affords: cyclic amnocarboxet 175.
ReakČ;ná chéma Reaction; to chemistry
1.22.22.1.
©υΟ20Ο 2 0
CONHMe t 170 R -FmOC Et2NH 171 R = HCONHMe t 170 R = F mOC Et 2 NH 171 R = H
BOP iPr2NHBOP iPr 2 NH
174174
123123
Vynález takisto zahrňuj e cykliek é aminokarboxyláty s všeobecným' vzorcom II, v ktorom U znamená -CO;.H, Rzk znamená, atóm vodika, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu,The invention also include, e s cykliek amino carboxylates of the general 'Formula II, wherein W is CO; .H, Ac is R, hydrogen, X is NH, R1 is alkylaryl,
Y znamená -C(O)NH-, RÄ znamená atóm vodíka, R5 znamená -CC0)NHľ1e, Iľ. znamená alk y ICO;.-, 13 znamená ~CCO)NH-, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 35 naznačuje, akým spôsobom ...jeY is -C (O) NH-, R f is H, R 5 is -CC0) NHľ1e, II '. 13 represents - (COCO) NH-, A represents an alkyl group. Reaction scheme 35 indicates how ... it is
M-Cbz-C oó -L.M-Cbz-C10 -L.
-asparágove z metylesteru kyseliny glutámovej alebo metylesteru kyseliny N- Cbz~( -Ľ.....- aspartic from methyl glutamic acid or N- Cbz - (-L ..... methyl ester)
pomocou štandardnej peptidovej chémie. Tento materiál je možné naviazať. na 2-N-Boc-amlnometanol pomocou DCC a DMAP za vzniku esteru 176. Manipulácia s funkčnými skupinami pri použití, štandardnej chémie vedie k vzniku kyseliny a následne amidu 177. I3oc skupina amid 177 sa potom odstráni pomocou TFA za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 178. Tento materiál ...je možné naviazať na t-butylester kyseliny N-Fmoc-CoO-D-glutámovej alebo t-butylesťer kyseliny' N-Fmoc-(tf)-D-asparágovej, čím sa získa amid 179. Fmoc sa odstráni pomocou dietylamínu za vzniku primárneho amínu 180. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny arnín sa môže alkylovat pomocou trifluórmetylsulfonátu, za vzniku s e k u t t d á r n e h o am í. n u s k r z b y d r o g e n i z á c i u I30P poskytne laktámusing standard peptide chemistry. This material can be bound. to 2-N-Boc-amlnomethanol by DCC and DMAP to form ester 176. Functional group manipulation in use, standard chemistry results in acid formation followed by amide 177. The 13oc group amide 177 is then removed by TFA to give a compound of formula 178. This material ... can be attached to N-Fmoc-CoO-D-glutamic acid t-butyl ester or 'N-Fmoc- (tf) -D-aspartic acid t-butyl ester to give amide 179. Fmoc It is removed with diethylamine to give the primary amine 180. As mentioned above, this primary amine can be alkylated with trifluoromethylsulfonate to give the secundary amine. I30P provides lactam
181. Dvojité zbavenie sa ochranných skupín a makrocyklizáciu tejto aminokyseliny pomocou181. Double deprotection and macrocyclization of this amino acid by
182. Je (í n o d u c:: h é o d s t r á n e n i e o c h r a n n e ...j s k u p 1 n y pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 183.182. T i n t h e t h e t h e n e t h e n e t e c e s TFA yields the cyclic aminocarboxylate 183.
124124
Reakčná schéma 3Γ5 Ηθ2θ-ή)π m BocHN'Reaction scheme 3Γ5 Ηθ2θ -ή) π m BocHN '
CbzHN'X’^sCO2Me DOCbzHN ' X ' with CO 2 Me DO
RHNRHN
tfa{TFA {
177R=Boc 178 R=H177 R = Boc 178 R = H
TfOx^/CO2BnTfO x ^ / CO 2 Bn
R1 tBuOgCR 1 tBuOgC
I.HyPd-CI.HyPd -C
R1 R 1
181181
182182
R1 R 1
183183
125125
Vynález takisto zahrnuje cyklické aminokarboxyláty s všeobecným ’ vzorcom 11, v ktorom U znamená -80-.11, R4 znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R:l znamená alkylarylovú skupinu.The present invention also includes cyclic amino carboxylates of general 'formula 11, wherein U is -80-.11, R 4 is H, X is NH, R: L = alkylaryl.
Y znamenáY means
-CCO)NHR72 z n a m e n á a t óin v o d í k a,-CCO) NHR 72 represents a hydrogen atom,
R~ znamenáR @ - represents
-CC0)NHľle» C znamená alkylovú skupinu, B znamená -NR-·-, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 38 naznačuje, akým spôsobom .je možné túto zlúčeninu získať, z t.....huty les ter u kyseliny-C (O) NH 1 - C represents an alkyl group, B represents an -NR 2 -, - A represents an alkyl group. Reaction Scheme 38 indicates how it is possible to obtain this compound from the acid ester
N-Fmoc-C oí) -L-asparágovej alebo t-butylesteru kyseliny N-FmocN-Fmoc-C10-L-aspartic or N-Fmoc t-butyl ester
-L-glutámovej pomocou štandardnej peptidovej chémie. Ako už bolo popísané vyššie, kyselinu je možné previesť72 na aldehyd 184 pri použití. Weinrebovej chémie. Tento aldehyd sa môže zúčastňovať na redukčnej aminácii lyzíriovým derivátom, vedúcej k vzniku amínu 185. Po zavedení ochrannej skupiny pomocou C Boe) ^.8 sa pomocou dietylamínu odstráni. Fmoc za vzniku primárneho amínu 185. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny amín je možné alkylovať.-L-glutamic using standard peptide chemistry. As described above, the acid can be converted to 72 to aldehyde 184 in use. Weinreb's chemistry. This aldehyde may be involved in the reductive amination with a lysine derivative, resulting in the formation of amine 185. After deprotection by C18-18, it is removed with diethylamine. Fmoc to form the primary amine 185. As mentioned above, this primary amine can be alkylated.
pomocou trifluórmetylsulfonátu, za vzniku sekundárneho amínu 186. Dvojité zbavenie sa ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne-: aminokyselinu 187, ktorú je možné makrocykllzáciou pomocou BOP previesť, na mak rolák t ám 188. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 189.Double deprotection via hydrogenation affords amino acid 187, which can be converted by macrocyclisation with BOP, to poppy thymus 188. Easily deprotection with TFA affords cyclic aminocarboxylate 189.
1.261.26
Reakčná schéma 36 ,CHO nReaction Scheme 36, CHO n
CbzHNCbzHN
MeHNOC tBuOgC NHFmocMeHNOC tBuOgC NHFmoc
AcOH. NaBH3CNAcOH. NaBH 3 CN
CONHMeCONHMe
183 R = Fmoc, R2 =H *\ (Boc)2O183 R = Fmoc, R 2 = H * \ (Boc) 2 O
184 R = Fmoc, R2 = Boe r184 R = Fmoc, R 2 = R Boe
185 R = H. R2 = Boc185 R = H. R 2 = Boc
TfO «s^^z,CO2Bn R1 tBuO^TfO '^^ of a, CO 2 R 1 B n ^ tBuO
CONHMeCONHMe
BOP iPr2NEtBOP iPr 2 NEt
186 R3 = CH^n, R4 = Bn, R5 = Cba 187R3 = CH28n,R4 = H, R5 = H J186 R 3 = CH n, R4 = Bn, R5 = Cba 187R 3 8n = CH2, R4 = H, R5 = HJ
H2 Pd/CH 2 Pd / C
ROjjCROjjC
tcA f 188 R = tBu, R2 = Boe, R3 = CH^n \ 189 «TFA R = H. R2 = H, R3 = CHsBntc A f 188 R = tBu, R 2 = Boe, R 3 = CH 3 n = 189 TFA R = H. R 2 = H, R 3 = CH 3 Bn
127127
Ďalšiu sériu zlúčenín jé možné syntetizovať spôsobom naznačeným v reakčnej schéme 37. Sukcinát 134 sa zlúči s L.-lyzínC Nal *a-l*lts) -NHľle za vzniku amidu 190. Tento mater iál, sa cyklizuje pri ňitsunobuových podmienkach a poskytne makrocyklus 191. t-Butylester cyklu 191 sa konvertuje na kyselinu 192. Získaná kyselina sa naviaže pomocou BOP na Ι-1-.NílBr) a poskytne hydroxamát 193 s ochrannou skupinou. Hydrogenizáciou benzylove.j skupiny sa získa cieľový hydroxamát 194.Another series of compounds can be synthesized as outlined in Scheme 37. The succinate 134 is coupled with L-N lyzínC L * a * -l LTS) -NHľle afford the amide 190. This material ial, cyclizing the ňitsunobuových conditions and give the macrocycle 191. The t-butyl ester of cycle 191 is converted to acid 192. The resulting acid is coupled with BOP to Ι-1-Ni (Br) to give the hydroxamate 193 with a protecting group. Hydrogenation of the benzyl group gives the target hydroxamate 194.
Reakčná schéma 37Reaction scheme 37
R1 R 1
134134
Ŕ1 Ŕ 1
DIADDIAD
PPh3 PPh 3
190 R = 2.4,e-(Me)3-CsH2 so2r /190 R = 2.4, e- (Me) 3-C with H2 so 2 r /
TFA f 191 R = 2.4,6-(Me>3-C6H2. R2 = CO2tBu .TFA f 191 R = 2.4,6- (Me> 3-C6H 2. R 2 = CO 2 tBu.
192 R = 2,4,G-(Me>3-C5H2> R2 = CO2H d HoNOBn H Z 193 R = 2,4,6-(Μβ)3-ΟεΗ2. R2 = CONHOBn '192 R = 2.4, G (Me>3-C5H2> R 2 = CO 2 H H H HoNOBn Z 193 R = 2,4,6- (Μβ) 3-Ο ε Η second R 2 = CONHOBn '
Pd 194 R ·-. 2.4.&-(Μθ)3ΌβΗ2', R2 = CONHOHPd 194 R · -. 2.4 and - (Μθ) 3ΌβΗ2, R2 = CONHOH
128128
Ďalšiu sériu zlúčenín je možné syntetizovať spôsobom naznačeným v reakčnej schéme '38. Mezitylénsulfónamid 191 z reakčnej schémy 37 sa prevedie pomocou HBr na amín 195. Získaný amín 195 sa uvedie do reakcie s BocaO a poskytne karbamát 196. Kyselina karbamátu 196 sa naviaže pomocou I30P na H-.NOľiiíi a poskytne hydroxamát 197 s ochrannou skupinou. I-lydrogenizáclou bénzylovej skupiny sa získa hydroxamát 198, ktorý sa prevedie pomocou HCl na amín 199.Another series of compounds can be synthesized as outlined in Reaction Scheme '38. The mesitylene sulfonamide 191 of Reaction Scheme 37 is converted to amine 195 with HBr. The amine 195 obtained is reacted with Boc and O to give carbamate 196. Carbamate 196 is coupled with H 3 NO to H 3 OH to give the hydroxamate 197 with a protecting group. I-lydrogenization of the benzyl group gives the hydroxamate 198, which is converted to the amine 199 with HCl.
R e a k č n á s c h ém a 3 8R e a tio n s 3 8
191 R2 = CO2tBu191 R 2 = CO 2 tBu
195 R = H*HBr, R2 = CO2H ) (Boc).o BOP Z196R=Boc. R2 = 00^ >195 R = H (HBr, R 2 = CO 2 H) (Boc) . o BOP Z196R = Boc. R ^ 2 = 00>
H2NOBn\ 197R = Boc R2 = CONHOBn , h2 , 193 R = Boe, R2 = CONHOH > Pd HCIK199 R = H<HCI. R2 = CONHOHH 2 NOBn \ 197r Boc = R 2 = CONHOBn, 2 h, 193 Boe R = R2 = CONHOH> Pd HCl K199 R = H <HCl. R2 = CONHOH
Mts S O2 Mts SO 2
129129
Ďalšiu sériu zlúčenín 205 je možné syntetizovať, spôsobom naznačeným v reakčnej schéme 39. Sukcinát 134 sa zlúči s N-metylamidom L-glutamátCx-C0ÄBn) za vzniku amidu 200. Po odstránení benzylovej skupiny sa zlúčenina cyklizuje pri ľlitsunobuových podmienkach a poskytne makrocyklus 202. t-Butylester cyklu 202 sa konvertuje na kyselinu 203. Získaná kyselina sa naviaže: na BnIMOBn a poskytne: hydroxamát 204 s ochrannou skupinou. Hydrogenizáciou hydroxamátu 204 sa získa cieľový hydroxamát 205.Another series of compounds 205 can be synthesized using procedures outlined in Scheme 39. The succinate 134 is coupled with N-methylamide L-glutamátCx-C 0 R B n) to yield the amide 200. Removal of the benzyl group, the compound is cyclized under the conditions of a ľlitsunobuových give the macrocycle 202 The t-butyl ester of cycle 202 is converted to acid 203. The resulting acid is bound to BnIMOBn to give a hydroxamate 204 with a protecting group. Hydrogenation of the hydroxamate 204 yields the target hydroxamate 205.
Reakčná schéma 39Reaction scheme 39
R1 R 1
L-Glu(CO28n)-OH iPr2NEtL-Glu (CO28n) -OH iPr 2 NEt
BOP tBuO^BOP tBuO2
R1 R 1
134134
200R=Bn \ H2 201 R = H > pd200 R = Bn \ H 2201 R = H> pd
DIADDIAD
PPh3 PPh 3
R1 R 1
TFA ( 202 R2 = CO2tBu -'203 R2 = C02H B0P H ( 204 R2=CONHOBn 1 H2NOBn Pd 205RZ=CONHOH :1.30TFA (202 R 2 = CO 2 tBu - 203 R 2 = CO 2 H B0P H (204 R 2 = CONHOBn 1 H 2 NOBn Pd 205R Z = CONHOH: 1.30
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 3004, v ktorom Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimidazol, je možné pripraviť, spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nižšie uvedená reakčná schéma 40. DeproIonizácia zlúčeniny 8 silnou bázou (napr. LDA) a n á s 1 e d n é o š e t r e n i e p o m o c o u a - k e t o e s t e r u p o s k y t n ú m e d z i p r o d u k t 3000. Zlúčenie medziproduktu 3000 s medziproduktom 7 pri použití štandardnej peptidovej chémie poskytne 3001. Odstránením chir álneho pomocného prostriedk u ti následným odstránením ochranných skupín z amínoskupiny sa získa aminokyselina s všeobecným vzorcom 3002. Nákresyklizácia poskytne zlúčeninu 3003. Hydrolýzou esteru, následným vytvorením hydroxylamínu sCompounds of general formula 3004 in which Z is N-alkyl amide, imidazole or benzimidazole can be prepared as shown in scheme 40 below. Deproionization of compound 8 with a strong base (e.g., LDA) and with a single base. Combination of intermediate 3000 with intermediate 7 using standard peptide chemistry yields 3001. Removal of the chiral auxiliary followed by deprotection of the amino group yields an amino acid of formula 3002. Hydrolysis affords compound 3003. Hydrolysis affords compound 3003. Esterolysis by subsequent formation of hydroxylamine with
0-benzylovou ochrannou skupinou a konečnou hydrogenizáciou získa požadovaná zlúčenina 3004.O-benzyl protecting group and final hydrogenation affords the title compound 3004.
131131
Reakčná chéma 40Reaction chemistry 40
1. LiOHTTHF1. LiOHTTHF
2. BnONH2/BOP/DIEA2. BnONH 2 / BOP / DIEA
3. Hj/Pd-C3. Hj / Pd-C
HOHNHOHN
132132
Zlúčeniny v š e o b e e n ý m v z. o r e a m 3010, v ktorom Z znamenáCompounds of general interest. and r 3010, wherein Z is
N-alkylamid, imidazol alebo s p ô s o b om, k t o r ý s c: 11 ein a 1i e k y schéma 41. Medzlprodukt 3005, prípade reakčnej schémy 40, alkohol 3006. Mitsunobuova benzimidazol, je možné pripraviť n a z n a č u j e n i. ž š i. e u v e d e n á r e a k č n á pripravený rovnakým spôsobom ako v sa ošetrí slabou bázou a poskytne rekcia s vhodne substituovaným tyrozínovým derivátom poskytne zlúčeninu 3007. Odstránením c h i r á 1 n e h o p om o c o é h o p r o s t r i. e d k u a d e p r o t o n i z á c i. o u a m i n o s k u p i. n y sa získa aminokyselina s všeobecným vzorcom 3008. Makrocyklizácia poskytne zlúčeninu 3009. Konverzia sa požadovaný finálny produkt 3010 sa uskutoční, spôsobom analogickým s postupom načrtnutým voN-alkylamide, imidazole, or a compound of formula 41. Intermediate product 3005, reaction scheme 40, alcohol 3006. Mitsunobu benzimidazole, may be prepared from the following. ž š i. The preparation prepared in the same manner as in v is treated with a weak base and provides a reaction with an appropriately substituted tyrosine derivative to give compound 3007. Removal of the thrombolytic moiety. e d k u a d e r o t o n o n c. o u a m i n o s k u p i. n y to obtain the amino acid of formula 3008. Macrocyclization affords compound 3009. The conversion to the desired final product 3010 is carried out in a manner analogous to the procedure outlined in
ie uvedenej reakčnej schéme 40.The above reaction scheme 40.
133133
Reakčná schéma 41Reaction scheme 41
NHBocNHBoc
30073007
30093009
30103010
1.34 uvedená reakčné! C D ľ. postupmi.1.34. C D l. procedures.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 3014, v ktorom Z znamená N-alkylaníid,/ ’ imidazol alebo bertzimidazol, je možné pripraviť spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nižšie schéma 42. Medziproduk t 3006 sa zlúči, s medziproduktom 7 za vzniku karbamátu 120. Hydrolýza chirálneho pomocného prostriedku a deprotonizácia aminoskupiny poskytnú aminokyselinu s všeobecným vzorcom 3012, ktorá sa podrobí, makrocyklizácii za vzniku zlúčeniny 3013. Konverzia sa požadovaný finálny produkt 3014 sa uskutoční spôsobom analogickým s postupom načrtnutým vo vyššie uvedenej reakčnej schéme 40.Compounds of formula 3014 in which Z is N-alkylaninide, imidazole or bertzimidazole can be prepared as shown in Scheme 42 below. and deprotonating the amino group to give the amino acid of formula 3012 which is subjected to macrocyclization to give compound 3013. The conversion to the desired final product 3014 is carried out in a manner analogous to that outlined in Reaction Scheme 40 above.
R e a k č n á s c h éma 42R e a tio n s 42
CDICDI
3006115-►CH3O3006115-►CH 3 O
YcYC
NHBocNHBoc
1, LiOH/H2O^1, LiOH / H 2 O 4
2. TFA2. TFA
O. H QQ. Q.
Jf OH Jf OH
O Ŕ,O Ŕ,
30123012
1. LiOH/THF1. LiOH / THF
2. BnONH2/BOP/DIEA2. BnONH 2 / BOP / DIEA
3. H2/Pd-C3. H2 / Pd-C
30143014
135135
Cyklické močoviny s všeobecným vzorcom 3019, v ktorých Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzim.ldaz.ol, je možné pripraviť podlá nižšie uvedenej reakčnej schémy 43. HedziproduktCyclic ureas of general formula 3019, wherein Z is N-alkyl amide, imidazole or benzimidazole, can be prepared according to Reaction Scheme 43 below.
3015 sa získa uvedením medziproduktu 8 do reakcie s esterom a -- k e t o - a m i n o k a r b o x y 1 o vej k y s e 1 iny. t )d s t r~ á n e n 1 e c h i. r á 1 n eho pomocného prostriedku a následné štandardné peptidové naviazanie na lyžínový alebo ornitínový derivát 6 poskytne zlúčeninu s všeobecným vzorcom 3017. Hydrogenizáciou ochranných skupín a ošetrením pomocou GDI sa získa cyklická močovina 3018. Konverzia na požadovaný finálny produkt 3019 sa uskutoční, spôsobom analogickým s postupom načrtnutým vo vyššie uvedenej reakčnej schéme 40.3015 is obtained by reacting intermediate 8 with an a-ketone-amino-arylamino ester. t) d s t h e n e e h h. The compound of formula 3017 is obtained by hydrogenation of the protecting groups and treatment with GDI to give the cyclic urea 3018. Conversion to the desired final product 3019 is carried out in a manner analogous to that of as outlined in Reaction Scheme 40 above.
136136
Reakčná schéma 43Reaction scheme 43
1. LiOH/THF1. LiOH / THF
->.->.
2. BnONH/BOP/DlEA2. BnONH / BOP / DlEA
3. H2/Pd-C3. H2 / Pd-C
30193019
137137
Cyklické laktámy s všeobecným vzorcom 3023, v ktorých Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimidazol, je možné pr ipraviť, spôsobom, ktorý je schematicky načrtnutý v nižšie uvedenej reakčnej schéme 44. Medziprodukt 3015 sa hydrogenizuje za vzniku amínu 3019. Zlúčenie amínu 3019 s derivátom kyseliny a s p a r á g o v e j a 1 e b o k y s e 1 i n y g 1 u t ám o v e j p r i š t a n d a r d n ý c h peptidových väzbových podmienkach poskytne zlúčeninu s všeobecným vzorcom 3020. Odstránením chirálnehn pomocného prostriedku a hydrogenolýzou sa získa aminokyselina 3021. Makrocykllzácia získanej aminokyseliny poskytne cyklický laktám 3022, ktorý sa prevedie pri použití, podmienok, popísaných v reakčnej schéme 40, n tu požadovanú zlúčeninu 3023.The cyclic lactams of formula 3023 in which Z is N-alkyl amide, imidazole or benzimidazole can be prepared according to the scheme schematically outlined in Reaction Scheme 44. Intermediate 3015 is hydrogenated to form amine 3019. Amine 3019 is combined with aspartic acid derivative or acyl 1-aminogenetic acid derivative yields the compound of formula 3020. Removal of the chiral auxiliary and hydrogenolysis yields amino acid 3021. Macrocyclization of the amino acid yields cyclic lactam 3022, which yields cyclic lactam 3022, using the conditions described in Reaction Scheme 40, n the compound 3023 required herein.
138 .1138 .1
Reakčná schéma 44Reaction scheme 44
30203020
1. LIOH/THF1. LiOH / THF
---—>2. BnONH2/BOP/DIEA----> 2nd BnONH 2 / BOP / DIEA
3. H2<Pd-C3 H2 <Pd-C
HOHNHOHN
OABOUT
R,R
30233023
139139
Na prípravu zlúčenín s všeobecným vzorcom 141, v ktorom Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimldazol, je možné použiť reakčnú schému 29. Po redukcii 9ibal príslušne substituovaného esteru aminokyseliny na aldehyd nasleduje príprava kyanohydrínu, ktorý sa podrobí, hydr o lýze a poskytne kyselinu 134. Získaná kyselina sa prevedie na benzylester 135, ktorý sa podrobí. Mitsunobuovej reakcii za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 136. Odstránenie ochrannej skupiny z t ~buiyl.es ter u a následné peptidové naviazanie na lyží nový alebo ornitínový derivát poskytne zlúčeninu 138. Bázická hydrolýza poskytne aminokyselinu, ktorá sa podrobí makrocyklizácii za vzniku cyklu 139. Hydrolýza získaného cyklu 139 poskytne karboxylovú kyselinu 140. Zlúčenie: 140 s 0-benzy 1- hydroxylaminom a následná hydrogenizácla poskytne finálnu zlúčeninu 141.Reaction Scheme 29 can be used to prepare compounds of Formula 141 wherein Z is N-alkyl amide, imidazole, or benzimldazole. Reduction of 9ibal of an appropriately substituted amino acid ester to an aldehyde is followed by preparation of the cyanohydrin which undergoes hydrolysis to give the acid. 134. The acid obtained is converted to the benzyl ester 135 which is subjected to treatment. Mitsunobu reaction to give a compound of formula 136. Removal of the protecting group from tert-butyl ester followed by peptide lysis to a new or ornithine derivative affords compound 138. Basic hydrolysis yields an amino acid that undergoes macrocyclisation to form cycle 139. Hydrolysis of the obtained cycle 139 gave the carboxylic acid 140. Compound: 140 with O-benzy1-hydroxylamine followed by hydrogenation gave the final compound 141.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť mnohými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v oblasti organických syntéz, známe. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné syntetizovať pri použití nižšie popísaných metód použitých spoločne so syntetickými metódami, ktoré sú v oblasti syntetickej organickej chémie dobre známe, alebo ich obmien, ktoré sú odborníci v danom obore schopní, odvodiť. Výhodné spôsoby zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom spôsoby popísané nižšie. Všetky tu citované dokumenty sú v nasledujúcej č a s t i z a č 1 e n e n é 1 e n f o r m o u o d k a z o v.The compounds of the invention may be prepared by a variety of methods known to those skilled in the art of organic synthesis. The compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below, used in conjunction with synthetic methods well known in the art of synthetic organic chemistry, or variations thereof, which those skilled in the art can deduce. Preferred methods include, but are not limited to, those described below. All of the documents cited herein are as follows: < tb > < tb >
Nové reakcií a Reakcie zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť pri použití techník popísaných v tejto časti prihlášky vynálezu, a uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre príslušné reakčné činidlá a pre použité materiály a sú vhodné pre prebiehajúce transf orinácle. Z nižšie uvedeného popisu syntetických metód je takisto zrejmé, že všetky navrhnuté reakčné podmienky vrátane volby rozpúšťadla, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, doby trvania experimentu a výrobných postupov, predstavujú štandardné podmienky pre daný typ reakcie, ktoré sú odborníci v danom obore na základe svojich znalosti schopní, lahko stanoviť. Odborníkom na organické syntézy je zrejmé, že funkčné skupiny, prítomné v rôznych častiach molekuly, musia byt ::1.40 zlučiteľné s navrhnutými reakčnými činidlami a s navrhnutými reakciami. V prípade: takéhoto obmedzenia substituentov musí odbor ník použiť alternatívne: metódy.The novel reactions and reactions of the compound of the invention can be prepared using the techniques described in this section of the invention, and performed in solvents suitable for the respective reagents and materials used, and are suitable for the ongoing transformations. It is also evident from the description of the synthetic methods below that all of the proposed reaction conditions, including solvent selection, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of experiment and manufacturing procedures, are standard conditions for a given type of reaction which are known to those skilled in the art. capable, easy to determine. It will be apparent to those skilled in the art of organic synthesis that functional groups present in different parts of the molecule must be compatible with the reagents and reactions proposed. In the case of such limitation of substituents, the skilled artisan must employ alternative methods.
P r í k 1. a d v r e a 1 i z á o i e v y n á 1 e z uEXAMPLE 1
Skratky, použité v príkladoch realizácie: vynálezu, definované raz, 2X označenie nasledujúcim spôsobom: IX je použité na označenie je: použité na označenie: dvakrát, 3X je použité na trikrát, bs označuje široký singlet, označuje stupne: Celzia, Cbz je: skratkou pre: benzyloxykarbonyl, d je skratkou pre dublet, dd je skratkou pre; dublet dubletov, eq je skratkou pre: ekvivalent alebo ekvivalenty, g je: skratkou pre: gram alebo gramy, mg je skratkou pre miligram alebo miligramy, ml” je skratkou pre mililiter alebo mililitre, H je skratkou pre atóm vodíka alebo atómy vodíka, :I H je skratkou pre protón, hod je skratkou pre hodinu alebo hodiny, m je: skratkou pre mul t Iple t, ľl je: skratkou pre molárny, min je: skratkou pre minútu alebo minúty, je skratkou pre teploty topenia.Abbreviations used in the Examples: defined once, 2X designation as follows: IX is used to designate: used to designate: twice, 3X is used three times, bs denotes broad singlet, denotes degrees: Celsius, Cbz is: abbreviation for: benzyloxycarbonyl, d is an abbreviation for doublet, dd is an abbreviation for; doublet of doublets, eq is the abbreviation for equivalent or equivalents, g is: abbreviation for gram or grams, mg stands for milligram or milligrams, mL "is an abbreviation for milliliter or milliliters, H stands for a hydrogen or halogen atom: I H is an abbreviation for proton, throw is an abbreviation for hour or hours, m is: an abbreviation for mul t Iple t, ll is: an abbreviation for molar, min is: an abbreviation for minute or minutes, an abbreviation for melting temperatures.
MHz je: skratkou pre: megahertz, MS je skratkou pre hmotnostnú spektroskopiu, nmr alebo MMR je skratkou pre nukleárnu magnetickú rezonančnú spektroskopiu, t je: skratkou pre trlplet, tie je skratkou pre cbromatograflu na tenkej vrstve, obj./obj. je skratkou pre pomer ob jem/ob jem. rt,MHz stands for: megahertz; MS stands for mass spectroscopy; nmr or MMR stands for nuclear magnetic resonance spectroscopy; is an abbreviation for volume / volume ratio. rt,
R a S sú stereochemícké označenie, ktoré sú odborníkom v danom obore dobre známe.R and S are stereochemical designations well known to those skilled in the art.
1. ( a ) K y s e: 1 i n a 3 R- a 1 y I - 3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 C R ) - i z o b u t y 1 p r o p á n o v á1. (a) C y s e: 1 i n a 3 R - a 1 y I - 3 - 1 - b u t o x y k a r b o n y - 2 C R)
Co miešaného chladeného C—78 °C) r oztoku 20 gr amov C 87 mmol) kysel 1. n y 3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2. C R ) -1. z o b u t y 1 p r o p á n o v e j C1, 15 g, 5 mmol) C dopredu aziotropovaná pomocou toluénu) v 400 ml bezvodom T Hl- sa pridalo pomocou kanyly počas 30 minút 180 mmol L.DA. Po jednobodlnovom miešaní, sa po kvapkách pridalo 8,3 ml. C 96 mmol) alylbromidu. Reakčná zmes sa nechala oez noc pri stálom miešaní pomaly ohriať na . izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes prudko oohladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a pri zníženomAfter stirring the cooled (78 ° C) solution of 20 grams (87 mmol) of acid 3 -1 -butyl-y and b-ynyl-2 (R) -1. (15 g, 5 mmol) (previously aziotroped with toluene) in 400 mL of anhydrous T H1- was added via cannula over 30 minutes 180 mmol of L.DA. After stirring for one day, 8.3 ml was added dropwise. (96 mmol) of allyl bromide. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight with stirring. room temperature. Then the reaction mixture was quenched with a 10% aqueous citric acid solution and reduced
141141
Zvyšný materiál sa Vodná fáza sa potom organické frakcie sa tlaku sa odstránili prchavé podiely, premiestil d'o etylacetátu a pr emyl vodou. trikrát extrahovala etylacetátom a zlúčené premyli '10% kyselinou citrónovou, nasýteným NaHC0::.3 (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou a potom sa vysušili nad bezvodým IMgStti.. Po odstr ánení r ozpúšťadla pr i zníženom tlaku sa získaloThe remaining material was then the aqueous phase was then the organic fractions were removed under pressure, the volatiles were removed, taken up in ethyl acetate and washed with water. three times with ethyl acetate and the combined washed '10% citric acid, saturated NaHC0 ::. 3 (twice), water (twice) and brine, and then dried over anhydrous IMgStti. After removal of the solvent under reduced pressure,
23,3 gramu (99% výtažok) produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku bez predchádzajúceho čistenia. Hmotnostná spektroskopia (l*l+Na)- 293.23.3 g (99% yield) of the product which was used in the next reaction without prior purification. Mass Spectroscopy (1 * 1 + Na) - 293.
( b) Kyselina 3R -aly! 3 t · butoxykar bonyl -2( R).....izobutylpropánová(b) 3R -alyl acid; 3 t -butoxycarbonyl-2 (R) ... isobutylpropanoic
Do miešaného a chladeného roztoku (-78 °C) 2 gramov kyseliny K a) (dopredu dvakrát aziotropovanej benzénom) v 25 ml bezvodého T PIF sa pridalo pomocou kanyly počas 15 minút 16,3 mmol LDA.To a stirred and cooled solution (-78 ° C) of 2 grams of K a) acid (previously twice aziotroped with benzene) in 25 mL of anhydrous T PIF was added LDA 16.3 mmol over 15 minutes via cannula.
Reakčná zmes sa miešala pätnásť minút pri .....78 °C a potom 15 minút vo vodnom kúpeli pri izbovej teplote (24- °C) . Reakčná zmes sa potom ochladila počas 15 minút na -78 °C a po uplynutí, tejto doby sa pridalo 1.5, Ei ml. 1.1*1 dietylalumíniumchloridu (hexán) . Reakčná zmes sa miešala ďalších 16 minút pri -78 °C, 15 minút vo vodnom kúpeli pri Izbovej teplote a potom opäť 1.5 minút pri -78 °C. Potom sa reakčná zmes prudko ochladila rýchlym pridaním metanolu. Reakčná zmes sa zahustila pri. zníženom tlaku približne na 1/4 svojho pôvodného objemu a výsledný materiál sa rozpustil v 200 ml etylacetátu a premyl zmesou 70 ml IN HCI a 1.00 gramov ľadu. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa premyli, r oztokom 3, 5 gramu KF rozpusteného v 1.00 ml vody a '1.5 ml IN HCI (pH 3 až 4). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila pomocou ľlgSCL,., prefiltrovala a po odparení, rozpúšťadla pri. zníženom tlaku poskytla 92% produktu. 1H M 1*1 R v acetóne d-Ei naznačilo 'S:!, anti syn pomer.The reaction mixture was stirred for 15 minutes at ... 78 ° C and then for 15 minutes in a water bath at room temperature (24 ° C). The reaction mixture was then cooled to -78 ° C over 15 minutes, after which time 1.5 µl mL was added. 1.1 * 1 diethylaluminum chloride (hexane). The reaction mixture was stirred for an additional 16 minutes at -78 ° C, 15 minutes in a water bath at room temperature and then again for 1.5 minutes at -78 ° C. Then, the reaction mixture was quenched by rapid addition of methanol. The reaction mixture was concentrated at rt. under reduced pressure to approximately 1/4 of its original volume, and the resulting material was dissolved in 200 mL of ethyl acetate and washed with a mixture of 70 mL of 1N HCl and 1.00 grams of ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic fractions were washed with a solution of 3.5 g of KF dissolved in 1.00 ml of water and 1.5 ml of 1N HCl (pH 3-4). The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and, after evaporation, the solvent at. under reduced pressure gave 92% of the product. 1 H 1 * 1 R in acetone d-Ei indicated an 'S: 1, anti syn ratio.
Hmotnostná spek troskopia (ľl-i-Na) =:: 293.Mass Spectrometry (µl-i-Na) = : 293.
( c ) B e n z v 1 3 S - a 1, y I,.....3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 ( R ) - i. z o b u t y 1 p r o p a n o á t(c) B e n z 1 3 S - a 1, y I, ..... 3 - 1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 (R) - i. z o b u t y 1 p o o t a n o
Do miešaného a vychladeného roztoku (0 °C) 20, Ei gramu (7E>To a stirred and cooled solution (0 ° C) of 20 .mu.g (7E)
mmol) nečistenej ustálenej kyseliny l(b) (zmes 8:1.) v 75 mlmmol) of untreated, fixed acid 1 (b) (8: 1 mixture) in 75 mL
142 benzénu, sa pr idalo 11,4 ml <76 mmol) DBU a polom 9,98 ml <84 mmol) berrzylbromldu. Po desiatich minútach sa r eakčná zmes nechala počas nasledujúcich 4 hodín variť pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nariedila etylacetátom na trojnásobok svojho pôvodného objemu a trikrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Zlúčené vodné fázy sa extr ahovali. trikrát etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa potom premyli, solarikou, vysušili nad ľlgSCU a pri. zníženom tlaku zbavili, prchavých podielov. Výsledný materiál sa chromatografoval cez silikagél pri. použití e lúčnej súpravy, tvorenej 2, 2% v hexánoch a poskytol 16,9 gramu benzylesteru <62% výťažok).142 benzene, 11.4 mL <76 mmol) of DBU and a field of 9.98 mL <84 mmol) of berrzyl bromide were added. After ten minutes, the reaction mixture was refluxed for the next 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate to three times its original volume and washed three times with a 10% aqueous citric acid solution. The combined aqueous phases were extracted. three times with ethyl acetate. The combined organic fractions were then washed, brine, dried over MgSO4 and concentrated. depressurized, volatile components. The resulting material was chromatographed over silica gel at. using an elution kit of 2.2% in hexanes gave 16.9 grams of the benzyl ester (62% yield).
Hmotnostná spek tresk ópia < IM-i-MI-b,.) = 978.Cod copy mass (IM-i-MI-b,) = 978.
< d) Benzyl 3S-< 3-hydroxypropyl) -3-t-butoxykarbonyl-2< R) -izob u t y 1 p r o p a n o á t<d) Benzyl 3S- (3-hydroxypropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutylpropanate
Do miešaného a vychladeného <8 °C) roztoku 5,2 gramu olefínu K o) v 108 ml bezvodého THF sa pridalo počas jedne j hodiny 72,2 rnl 0,511 9--BBN v THF. Reakčná zmes sa nechala počas 12 hodín pri. stálom miešaní ohriať na Izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 c:’C a do takto ochladenej zmesi. . sa po kvapkách počas 5 minút pridalo 2,9 ml Hs0 <pozor na pečenie). Po následnom dvadsaťminútovom miešaní, r;a počas 5 minút súčasne s 8 ml 30% peroxidu vodíka pridalo 8 ml H^O, s obsahom 3,21 gramu NaOAo. Zmes sa miešala ďalších dvadsať minút a po ich uplynutí o a s 1. e d o v a 1 o o d s t; r á n e n i. e p r o h a v ý c h p o d i. e 1 o v, u s k u t o č ň o v a n é p r i zníženom tlaku. Zvyšný materiál sa rozpustil v etylacetáte a p r em y 1 s o 1 a n k o u . V o d n á f á z ti sa cl v a k r á t e x t r a h o v a 1 a etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa premyli, vodou a potom selankou, vysušili. nad ľlgSCU a nakoniec pri. zníženom tlaku zbavili, prchavých podielov. Výsledný materiál sa chromatograf oval na silikagéle elučným gradientom 1:20, potom 1:10 a oakoni.ee 1:5 etylacetátu v hexánoch a poskytol 3,5 gramu <64% výťažok) produktu.To a stirred and cooled <8 ° C) solution of 5.2 grams of olefin K o) in 108 mL of anhydrous THF was added 72.2 ml of 0.511 9-BBN in THF over one hour. The reaction mixture was left for 12 hours at room temperature. Warm to room temperature with stirring. The reaction was cooled to 0 C 'C and to this cooled mixture. . 2.9 ml of H with 0 (baking attention) was added dropwise over 5 minutes). After stirring for 20 minutes, 8 ml of 30% hydrogen peroxide, containing 3.21 grams of NaOAo, was added simultaneously with 8 ml of 30% hydrogen peroxide. The mixture was stirred for a further twenty minutes, after which time 1 ostst; r á nen i. exotherm i. e 1, carried out under reduced pressure. The remaining material was dissolved in ethyl acetate and brine. The residue is extracted with ethyl acetate and ethyl acetate. The combined organic fractions were washed, water and then brine, dried. over lgSCU and finally at. depressurized, volatile components. The resulting material was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of 1:20, then 1:10, and then 1: 5 ethyl acetate in hexanes to give 3.5 g (64% yield) of the product.
Hmotnostná spektroskopia <ľh-H) ' = 379.Mass Spectroscopy (1 H-1 H) = 379.
143 ::1.. C e ) B e n z v I. 3 S- ( 3 - b r ó m p r o p v 1.) - 3 - b la u b o x yk ar b o n v 1 2 ( R ) -1. z o b u b v ľl. propanoáb143 :: 1 .. C e) B e n z in I. 3 S- (3 - b ó m p r o p v 1) - 3 - b a u b x yk ar b o n v 1 2 (R) -1. z o b u b in ll. propanoáb
Do miešaného a vychladoného (0 °C) roztoku 8,32 gramu brifenylfosfinu, 2, 15 gramu imidazolu a 18, 54 gramu tetrabrómm e bán u v 60 ml hezvodého 611^.61^sa pridal po kvapkách počas pätnástich minút roztok 8,0 gramu alkoholu K d), rozpusteného v 60 ml hezvodého 6 H-.61-.. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 30 minút a po Ich uplynutí sa naraz pridala ďalšia 1/2 ekvivalentu trlfenylfosfInu, Imidazolu a te brabrómme bánu v 30 ml 611-:,.61^. Reakčná zmes sa miešala ďalšie dve a pol hodiny pri 0 °C, 20 minút pri izbovej teplote (24 °C) a potom nariedila 320 ml hexánov a pref11trovala cez krátky stĺpec sillkagélu pri použití elučnej súpravy, tvorenej 25% etylacetátom v hexánooh. Pri zníženom tlaku sa odstránili prchavé podiely a výsledný materiál sa chromá bograf oval. na sillkagéle pri použití elučne j sústavy, tvorenej 1 až 10% gradientom etylacetátu v hexánooh, čim sa získalo 6,1 gramu (65% výťažok) produktu.To a stirred and cooled (0 ° C) solution of 8.32 grams of biphenylphosphine, 2.15 grams of imidazole, and 18.54 grams of tetra bromoethane in 60 ml of anhydrous 611.61 .61, a solution of 8.0 grams was added dropwise over fifteen minutes. The reaction mixture was stirred at 0 [deg.] C. for 30 minutes, after which an additional 1/2 equivalent of triphenylphosphine, Imidazole and the tertiary bromine was added in one portion. ml 611-61,61. The reaction mixture was stirred for an additional two and a half hours at 0 ° C, 20 minutes at room temperature (24 ° C) and then diluted with 320 mL hexanes and filtered through a short column of silica gel using 25% ethyl acetate in hexane. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was chromatographed. on silica gel, eluting with a 1 to 10% gradient of ethyl acetate in hexanes to give 6.1 g (65% yield) of the product.
Hmotnostná spek tresk opi a IM-i-l-l ~ 442.Weight speck of cod and IM-i-l-l ~ 442.
1C f ) Kyselina 3S-C 3-hrúmpropyl)-3-t-butoxvkarhonyl-2( R) -izohubylpr opánová1C (f) 3S-C3-Thromopropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isohubylpropanoic acid
Do 10,5 gramu henzylestéru K e) v 250 ml metanolu sa pr idal 1 g 10% Pd-6. Zmes sa miešala tri hodiny pod vodíkovou atmosférou (Balón). Po odstránení katalyzátora filtráciou a rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 8,3 gramu produktu.1 g of 10% Pd-6 was added to 10.5 g of the benzyl ester K e) in 250 ml of methanol. The mixture was stirred under a hydrogen balloon for three hours. After removing the catalyst by filtration and the solvent under reduced pressure, 8.3 g of product were obtained.
Hmotnostná spektroskopia ΓΊ-+-Η - 352.Mass spectroscopy ΓΊ - + - Η - 352.
Kg) 3S-C 3-brómpropyl).....3--b-hu boxy kar bonyl-2( R) -izohutylpropanovl-i: byrozínmetyles berľlKg) 3S-C 3-Bromopropyl) ..... 3-b-hu carbonyl-2 (R) -isohutylpropanovil-1: byrosinomethyl berlyl
Do 8, 4 g kyseliny v 200 ml DľlF sa pridalo 5, 5 g tyrozínmetylesterhydrochloridu a 9,1 ml 1x11*11*1. Do tejto zmesi, sa pridalo počas 30 minút 9, 52 g T B10 rozpus tného v 120 ml D 1*1 F. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote a potom sa zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov. Výsledná hmota saTo 8.4 g of the acid in 200 mL of 1F was added 5.5 g of tyrosine methyl ester hydrochloride and 9.1 mL of 1x11 * 11 * 1. To this mixture, 9.55 g of T B10 dissolved in 120 ml of D 1 * 1 F were added over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours and then freed from the volatiles under reduced pressure. The resulting mass is
144 rozpustila v etylacetáte a premyla studenou IM HCI. Vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa postupne premyli vodou, nasýteným NaHCO-j, vodou a selankou a vysušili nad MgS(X|.. Po odstr ánení, r ozpúšťadla pr i. zníženom tlaku sa výsledný materiál podrobil chromatografii na silikagéie pri použití elučnej sústavy, tvorenej 25 až 33% etylacetátu v hexánoch a poskytol 9,5 gramu <75% výťažok) reakčného produktu a 2,35 gramu HOBt adičného produktu. HOBt adukt sa rozpustil v 25 ml DMF a do tohoto roztoku sa pridalo 0, 57 ml 1x11*11*1 a 1, 2 gramu tyrozi.nmetylesterhydrochlori.du. Reakčná zmes sa ohriala na 60 °C a pri. tejto teplote sa udržiavala počas 30 minút, počas ktorých sa pridalo 1,4 ml NMM a 2,4 gramu esteru. Nasledujúcich tridsať minút sa zmes udržiavala pri. 60 °C. Ďalej sa materiál spracoval spôsobom analogickým s počiatočnou reakciou a poskytol.. 2, 6 gramu ďalšieho produktu.144 was dissolved in ethyl acetate and washed with cold 1M HCl. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic fractions were washed successively with water, saturated NaHCO 3, water and brine and dried over MgS (X 1). After removal of the solvent under reduced pressure, the resulting material was chromatographed on silica gel, eluting with 25% EtOAc. up to 33% ethyl acetate in hexanes gave 9.5 grams (75% yield) of the reaction product and 2.35 grams of the HOBt addition product. The HOBt adduct was dissolved in 25 ml of DMF and to this solution was added 0.57 ml of 1x11 * 11 * 1 and 1.2 g of tyrosine methyl ester hydrochloride. The reaction mixture was heated to 60 ° C and at room temperature. This temperature was maintained for 30 minutes, during which 1.4 ml NMM and 2.4 g ester were added. The mixture was kept at room temperature for the next thirty minutes. 60 ° C. Next, the material was worked up in a manner analogous to the initial reaction to give 2.6 grams of additional product.
Hm o t n o s t n á s p e k t r o s k o p i a 1*1 -+- H - 329.W o rk s e c t e n e s 1 * 1 - + - H - 329.
< h) 2S, 5R, 6S.....3-aza-4-oxo·-10-oxa.....5-i.zobutyl-2-1 karboxymetyl) .....I f 0 I P a r a c y k í. o f á n 6 -1 - b u t o x y k a r b o rt v 1(h) 2S, 5R, 6S ..... 3-aza-4-oxo-10-oxa ... 5-isobutyl-2-1 carboxymethyl) ..... IP aracyk í. o f a 6 -1 - b u t o x y k a r b o rt v 1
Do miešanej a ohriate j C 60 °C) suspenzie 5,2 g Css-COs v 130 ml bezvodého DMF a 32, 5 ml bezvodého DMSO sa pridal počas pätnástich minút roztok 3,25 bromidu Kg), rozpusteného v 25 ml DMF. Reakčná zmes sa potom ohriala na 00 <::,C a pri tejto teplote sa udržiavala ďalších tridsať minút. Po uplynutí tejto doby sa ochladila v ladovom kúpeli a prudko ochladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónove j. Po odstránení prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa výsledný materiál pridal do zmesi, etylacetátu a vody. Vodná fáza sa extrahovala štyrikrát etylacetátom a päť zlúčených extraktov sa štyrikrát premylo vodou a raz solankou, vysušilo nad MgSCL,. a pri zníženom tlaku zbavilo prchavých podielov. Výsledný materiál, sa chromatograf oval na silikagéie pri. použití elučnej sústavy, tvorenej 1, 5% M e OH v CH;2C1a poskytol. 2,0 gramy <74% výťažok) makrocyklu.To a stirred and heated (60 ° C) suspension of 5.2 g of Css-CO 3 in 130 mL of anhydrous DMF and 32.5 mL of anhydrous DMSO was added over 15 minutes a solution of 3.25 bromide Kg) dissolved in 25 mL of DMF. The reaction was warmed to 00 <:: C at which temperature was maintained for an additional thirty minutes. After this time, it was cooled in an ice bath and quenched with a 10% aqueous citric acid solution. After removal of the volatile fractions at. under reduced pressure, the resulting material was added to a mixture of ethyl acetate and water. The aqueous phase was extracted four times with ethyl acetate, and the five combined extracts were washed four times with water and once with brine, dried over MgSO 4. and freed from volatile constituents under reduced pressure. The resulting material was chromatographed on silica gel at. using an eluent consisting of 1.5% MeOH in CH 2 Cl 2 gave. 2.0 grams (74% yield) of the macrocycle.
Hmotnostná spektroskopia ľl+H = 448.MS + H = 448.
145 < i ) K y s e 1.1. n a 2 S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C k a r bo x y metyl) -Ľ 103 paracyklof án-6-t--kar boxylová145 <i) K e s 1.1. n a 2 S, 5 R, 6 S-3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z o t u t 1 - 2 - C a r b x y y methyl) -1 103 paracyclophane-6-t-carboxyl
Oo 0,77 g t-butylesteru K h) sa pridalo 25 m 3.. 3 FA. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri Izbovej teplote. Odstránením 3FA pri zníženom tlaku sa získalo 0, 67 gramu kyseliny.About 0.77 g of t-butyl ester K h) was added 25 m 3 .3 FA. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. Removal of 3FA under reduced pressure yielded 0.67 g of acid.
Hmotnostná spektroskopia M-i-H := 392.Mass Spectroscopy MiH : = 392.
1, C j ) 2S, 5R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.. 0 - o x a - 5 - i zobutyl -2-( karboxyirietyl) -Iľ103 paracyklof ári-6-lľ M.....( 0-benzyl)karboxamidl1, C. j) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (carboxyiriethyl) -1,110 paracyclophar-6-III-M .... (O-benzyl) carboxamide
Oo 1, 8 g kyseliny v 150 m3. CH^Cls, sa pridalo 0, 75 g HOBt, 2 ml NMM, 0, 81 g O-benzylhydroxylamínhydrOchloridu a 1, 06 g EDO.0.08 g of acid in 150 m @ 3. CH 2 Cl 2, 0.75 g HOBt, 2 ml NMM, 0.91 g O-benzylhydroxylamine hydride chloride and 1.0 g EDO were added.
Reakčná zmes sa miešala tri hodiny pri Izbovej teplote. 31.13 v % lvl e 0I I / CH C1 n a z n a č i 1 ti p r í. t o m n o s ť, v ý o h o d i. s k o vej k y s e ľl. i n y, t a k ž e sa pridalo 50 mg TBTU a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút.The reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. 31.13 in% l in 0I I / CH C1 at 1 Ex. tomorrow, profit. g. so that 50 mg of TBTU was added and the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes.
V okamihu, kedy TI....C ukázala, že všetka kyselina už bola spotrebovaná, sa pri. zníženom tlaku odstránilo rozpúšťadlo <i do zvyšného materiálu sa pridalo 50 ml D PIF a 4, 3 g voľnej bázyThe moment TI .... C showed that all the acid had already been consumed, it took. 50 ml of D PIF and 4.3 g of the free base were added to the remaining material under reduced pressure.
0-benzylhydroxylamíriu. Reakčná zmes sa ohriala na 80 °C a pri.0-benzylhydroxylamíriu. The reaction mixture was heated to 80 ° C and at room temperature.
tejto teplo t e sa udržiavala jednu hodinu. Po odstránení, prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa výsledný materiál rozpustil, v etylacetáte a premyl IM HCI, Η^,Ο, nasýteným NaHCO^, HÄ0 a soľankou a sušil nad MgSCU. Odstránenie prchavých podielov pri. zníženom tlaku poskytlo materiál mierne kontaminovaný HOBT aduktom, ako ukázala 1H NI*1R. Slabo žltá pevná látka sa tri. turova la vo vriacom EtÄO a jej následná filtrácia poskytlathis temperature was maintained for one hour. After removal, the volatile fractions at. reduced pressure, the resulting material was dissolved in ethyl acetate and washed with IM HCl, ^ Η, Ο, saturated NaHCO ^, H and 0 and brine, and dried over MgSO. Removal of volatile fractions. under reduced pressure gave material slightly contaminated with HOBT adduct, as shown by 1 H NI * 1R. The pale yellow solid was three. Turova Ia in boiling Et H R and the Filtration afforded
2, 1.8 g C 9 5 % ) C) i e 1 ej, p e v n e j 1 á t k y .2, 1.8 g C 9 5%) C).
Vyššie uvedené reakcie je možné uskutočňovať, alternatívne pri. použití. H A 31J .The above reactions may be carried out, alternatively in the. use. H A 31J.
Oo roztoku 2,4 g kyseliny v 75 ml bezvodébo DMF sa pridaloA solution of 2.4 g of acid in 75 ml of anhydrous DMF was added
3, 37 ml NMM, 5, 24 g HATIJ a 3, 77 gramu 0- benzylhydraxylamí.nu. Po celonočnom miešaní pri. izbovej teplote sa reakčná zmes ohriala na 60 °C a pri tejto teplote sa udržiavala ďalších 30 minút. Po ochladení. pri zníženom tlaku sa odstránili prchavé podiely a3.37 ml NMM, 5.24 g HATI and 3.77 g O-benzylhydroxylamine. After stirring overnight at. at room temperature, the reaction mixture was warmed to 60 ° C and held at that temperature for an additional 30 minutes. After cooling. the volatiles were removed under reduced pressure and
1.46 výsledný materiál· sa rozpustil a premyl 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Organická vrstva sa trikrát extrahovala etylacetátom. Štyri zlúčené organické extrakty sa premyli trikrát vodou, raz solankou, vysušili nad MglIHIU a pri zníženom tlaku sa zbavili prchavých podielov. Výsledný materiál sa štyrikrát trituroval zmesou 1:2:2 etylacetát:hexán:éteru a poskytol 1,4 g produktu. Materský lúh sa zahustil a výsledný materiál sa podrobil chromatografii na silikagéle pri použití elučného gradientu 2b až 90% etylacetátu v hexáne, čim sa získalo 1, 05 gramu produktu (výťažok celkovo 91%).1.46 The resulting material was dissolved and washed with a 10% aqueous citric acid solution. The organic layer was extracted three times with ethyl acetate. The four combined organic extracts were washed three times with water, once with brine, dried over MgSO 4 and freed from the volatiles under reduced pressure. The resulting material was triturated four times with 1: 2: 2 ethyl acetate: hexane: ether to give 1.4 g of the product. The mother liquor was concentrated and the resulting material was subjected to silica gel chromatography eluting with a gradient of 2b to 90% ethyl acetate in hexane to give 1.0 g of product (total yield 91%).
C k ) 2S, 5R, 6S 3-aza.....4-oxo-10-oxa.....5 - i.zohuty l -2 -( kar boxy) -II1011 paracyklof án-6-ΙΙ IM--C 0-benzyl)karboxamldUC k) 2S, 5R, 6S 3-aza ..... 4-oxo-10-oxa ... 5 -thiohutyl-2- (carboxyl) -II1011 paracyclophan-6-IM - (O-benzyl) carboxamide
Do 0,7 g metylester u K j) v 65 ml THF a 15 ml v H-.0 sa pridalo 2,23 ml nasýteného vodného roztoku LIOH. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri Izbovej teplote a potom sa prudko ochladila pridaním 10 ml IM HCI. Po odstránení väčšiny rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa reakčná zmes nariedila etylacetátom a premyla sa vodou a 20 ml IM HCI. Vodná fáza sa štyrikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené etylacetátové frakcie: sa premyli vodou, solankou, vysušili, nad MgSCLi. a po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytli 0,67 g (99% výťažok) bielej, pevnej látky.To 0.7 g of the methyl ester of K i) in 65 mL of THF and 15 mL of H 2 O was added 2.23 mL of saturated aqueous LiOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then quenched by the addition of 10 mL of 1M HCl. After removing most of the solvent under reduced pressure, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and 20 mL of 1M HCl. The aqueous phase was extracted four times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate fractions were washed with water, brine, dried, over MgSO 4. and after removal of the solvent under reduced pressure gave 0.67 g (99% yield) of a white solid.
Hmotnostná spektrosk ópia ľl+H =ľ 493.Mass Spectroscopy β 1 + H = 1 493.
Príklad 15Example 15
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-lzobutyl-2--( hydr oxymetyl) -II1011 par a cyklofán-6-N--hydroxykar'boxamid2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (hydroxymethyl) -II1011 vapor and cyclophan-6-N-hydroxycarboxboxamide
Do miešaného a vychladeného (0 c,0) roztoku 0,031 gramu (0,064 mmol) kyseliny v 2 ml hezvodého THF sa pridalo 0,19 ml 11*1 B2H2 o TP a potom sa počas dvoch hodín pridalo ďalších 0, 19 ml 11*1 BsJl-a- Reakčná zmes sa nechala pri celonočnom miešaní pomaly ochladiť na izbovú teplotu. Prebytok búranú sa ochladil vodou, pridanou po kvapkách. Materiál sa rozdelil medzi EtOAc a 0-.0,--. a po separovaní sa vodná fáza opäť trikrát extrahovala EtOAc. Všetky štyri organické extrakty sa zlúčili a premyli, vodou a solankou, vysušili nad lvlgSCL,. a pri zníženom tlaku sa zbavili prchavých podielov. Výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve spôsobom, analogickým so spôsobom popísaným v predchádzajúcom prípade, a poskytol 19 mg materiálu.To a stirred and cooled (0 c, 0) solution of 0.031 g (0.064 mmol) of acid in 2 mL of anhydrous THF was added 0.19 mL of 11 * 1 B 2 H 2 O TP and then an additional 0.19 mL was added over 2 hours. The reaction mixture was allowed to slowly cool to room temperature while stirring overnight. The excess demolished was cooled by dropwise addition of water. The material was partitioned between EtOAc and 0.10. and after separation, the aqueous phase was extracted three more times with EtOAc. All four organic extracts were combined and washed, with water and brine, dried over 1 in IgG1. and the volatiles were removed under reduced pressure. The resulting material was purified by preparative thin layer chromatography in a manner analogous to that described above to give 19 mg of material.
Do 18 mg alkoholu v 10 ml MeOH sa pridalo 25 mg 5% Pd/BaStL,.. Štvorhodinové pretrepávanie pod vodíkovou atmosférou (0,34 l*lPa), prefiltrovanie a odstránenie prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytlo 15 mg kyseliny hydroxámovej.To 18 mg of alcohol in 10 mL of MeOH was added 25 mg of 5% Pd / BaStL. Shaking under a hydrogen atmosphere (0.34 L * 1Pa) for four hours, filtering and removing the volatiles under reduced pressure gave 15 mg of hydroxamic acid.
Hmotnostná spektroskopia ľl+H == 379.MS + H = 379.
Príklad 20Example 20
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-izobutvl-2-Ľ(3-imidazolvl)-propylk r b o x y am 1. d o 3 - Ľ10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x y k a r b o x a m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-isobutyl-2-l '- (3-imidazolyl) propyl carboxy; - hydroxycarboxamide
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 m3. DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml Nľlľl, 17 ml aminopropyllmidazolu a 0,030 gramu TBTU, sa miešal cez noci. pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C a pri tejto teplote sa udržiaval ďalších 30 minút. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil, p r eparatívnou chromatograf iou na tenkej vrstve: (1 mm s 0, 25 mm koncentračnou zónou) dvojitým eluovanim pomocou 5% tA solution of 0.035 g of acid in 2 m 3. 1F, to which 0.044 ml of NIII1, 17 ml of aminopropyl imidazole and 0.030 g of TBTU was added, was stirred overnight. at room temperature and then heated to 80 ° C and held at that temperature for an additional 30 minutes. After removal of the volatiles under reduced pressure, the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography: (1 mm with 0.25 mm concentration zone) by double elution with 5% t
ľleOl l/CHCl-j, čim sa získalo 0,042 gramu produktu.11111 / CHCl3 to give 0.042 g of product.
LRMS: zistené (ΓΉ-Η)- 590LRMS: found (ΓΉ-Η) - 590
HPLC s reverznou fázou 70-5% Ha0/CH:;5CN (0,1% TFA) 30 minútový spád: retenčná doba = 4, 96 minút.HPLC reverse phase 70-5% H 0 / CH; 5 CN (0.1% TFA) 30 minute gradient: retention time = 4.96 minutes.
Do 0, 040 gramu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0, 065 gramu 5% Pd/BaSCb,.. Reakčná zmes sa pretrepávala (0,34 ľlPa) 6 hodín, prefiltrovala a výsledný materiál sa čistil. pomocou HPLC s reverznou fázou (90% až 30% HSO/CH3CN pomocou 0,1 TFA 45 minút), čim sa získalo 0,025 gramu kyseliny hydroxámove:j .0.065 g of 5% Pd / BaSCl 3 was added to 0.040 g in 10 mL of 1 N OH. The reaction mixture was shaken (0.34 µPa) for 6 hours, filtered and the resulting material was purified. by reverse phase HPLC (90% to 30% H S H / CH3CN with 0.1 TFA over 45 min) to give 0.025 grams of the hydroxamic acid: j.
LRľlS: zistené (ľl+H)* =: 500.LR18S: found (L + H) * = : 500.
148148
Príklad 23Example 23
S, 5 R, 6 S -- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o butyl - 2 - C 2 - p v r i d v 1 - 2 -- e t y 11< a r b o x amido)- Ľ1 C) 1 p a r a c v k 1 o ť á n - 6 -N-hy d r o x y k a r b o x a m A, dS, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - isobutyl - 2 - C 2 - pyridyl - 2 - ethyl 11 (arboxamido) - Ľ1 C) 1 paracvk 1 O-6-N-hydroxycarboxam A, d
Do miešanej zmesi 0, 037 gramu kyseliny v 2 ml CIT.--.C1--. sa pridalo 0, 020 ml Nl*ll*l, 10 ml aminoetylpyridínu a 0, 032 gramu TBTU. Reakcia prebiehala analogickým spôsobom ako vo vyššie popísanom príklade a po čistení poskytla 20 mg produktu.To a stirred mixture of 0.037 grams of acid in 2 mL of CIT. 0.05 ml of N1 * 11 * 1, 10 ml of aminoethylpyridine and 0.022 g of TBTU were added. The reaction was carried out in a manner analogous to that described above and gave 20 mg of product after purification.
Do 20 mg v 1.0 ml ľleOH sa pridalo 35 mg 5% Pd/BaSCt,.. S t v o r ľi o d 1 n o v č p r e t r e p á v a n i e p o d v o d í k o v o u a t m o s f é r o u C 0, 034 N P a ), prefiltrovaníe a odstránenie prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytlo materiál, ktorý po vyčistení pomocou HPLC s reverznou fázou (90% až 30% H-^O/Oľl^CM pomocou 0,1. TFA počas 30 minút) poskytol. 15 mg kyseliny hydroxámovej vo forme TFA solí. Hmotnostná spektroskopia ľl+íl - 497.To 20 mg in 1.0 mL of 1L was added 35 mg of 5% Pd / BaSCt. S formed from 1 new shaking under carbon atom C 0.034 NP a), filtration and removal of volatiles under reduced pressure gave material which, after purification by reverse phase HPLC (90% to 30% H 2 O / O / 1 · 1 CM with 0.1. TFA over 30 minutes) afforded. 15 mg of hydroxamic acid as TFA salts. MS + I - 497.
Príklad 27Example 27
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - ( 4 -m e t y 1 p i p e r a z i n y 1 k a r b o x am 1. d o ) - Iľ 1.0 ľl p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 dS, 5 R, 6 S — 3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (4-methylpiperazines 1 carbox am 1. do) - Il 1.0 µl paracycl 1 of a n - 6 - M - hydroxycarboxam 1 d
Do 0, 030 gramu kyseliny v 2 ml CHa01-2 sa pridalo 0, 01.6 ml Mľllvl a 1.4 ml N-metylpiper azínu. Reakcia prebiehala analogickým spôsobom ako v prechádzajúcom príklade a poskytla po vyčistení 25 mg produktu.To 0.130 grams of acid in 2 mL of CH and O- 2 was added 0.1.6 mL of MIIl in 1.4 mL of N-methylpiperazine. The reaction was carried out in an analogous manner to the previous example and gave, after purification, 25 mg of the product.
Do 25 mg v 10 ml MeOH sa pridalo 45 mg 5%. Pd/BaSO^.. Štvorhodinové pre trep á vanie pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa), prefiltrovanie a odstránenie prchavých podielov pri zníženom 11 a k u p o s k y 11 o 1.5 m g k y s e ľl.. i. n y h y d r o x ám o v e j .To 25 mg in 10 mL of MeOH was added 45 mg of 5%. Pd / BaSO4. Four hours for shaking under a hydrogen atmosphere (0.34 MPa), filtering and removing volatiles at a reduced pressure of 1.5 m / m. n y h y d r o x y o j.
Hmotnostná spektroskopia ľl+H = 475.MS + H = 475.
149149
Príklad 41Example 41
2S, ň R, 6S-3-aza-4-oxo-i0-oxa-5-izobutyl-2-< 2 -Imldazoly 1) -Iľ 10 ľl parac v k 1 o f á n - ŕľi - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-imidazolyl) -1,11,11-paracolin-1-yl-N-hydroxy-oxyl-m-d
Roztok lľl 061 gramu kyseliny v 4 ml DľlF, do ktor ého sa pr idalo (ľl 096 ml IMľlľl, Cl 033 gr amu 2-amirioimidazolu a Cl 053 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval nasledujúcich 30 minút. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1 mm s Cl 25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% ľl e OH/C H C 1:3, čím sa získalo 0, 018 gramu požadovaného produktu (celkovo).A solution of 1111 061 grams of acid in 4 ml of 11F to which was added (1119 ml of 11µl, 1103 grams of 2-amirioimidazole and 1053 grams of TBTU) was stirred overnight at room temperature and then heated to 80 ° C. After removal of the volatiles under reduced pressure, the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm with a Cl 25 mm concentration zone) by double elution with 5% 1: 1 OH / CHC 1: 3, thereby 0.088 g of the desired product (total) was obtained.
Oo (ľl 015 gr amu v 5 ml ľleOH sa pr idalo 0, 020 gr amu 5% Pd/BaSCl+. Reakčná zmes sa pretrepávala <0,34 ľlPa) 6 hodín, filtrovala a výsledný materiál sa čistil pomocou HPLC s reverznou fázou C 90% až 30% H-íľJ/CH^CIM pomocou 0,1. TFA počas 30 minút), čím sa získalo 0,007 g kyseliny hydroxámovej vo forme TFA soli. Hmotnostná spektroskopia ľl+H - 457.0.10 (10.015 g amu in 5 mL 1LOH was added 0.0220 g amu 5% Pd / BaSCl +. The reaction mixture was shaken <0.34 µL) for 6 hours, filtered and the resulting material was purified by C 90 reverse phase HPLC % to 30% H-1 / CH 2 Cl 2 using 0.1. TFA over 30 minutes) to give 0.007 g of hydroxamic acid as the TFA salt. MS + H-457.
Príklad 50Example 50
S, 5 R, 15 S- 3 - a z. a - 4 - o x o -10 - o x a - b - i. z o b u t v 1 - 2 - < M -m e t y 1. k a r b o x ani 1 d o ) - - Iľ '10 ľl p a r a o y k i o f á n - 6 - IM - h v d r o x yk ar box a m i dS, 5 R, 15 S-3 - and z. a - 4 - o x o - 10 - o x a - b - i. z o b u t v 1 - 2 - <M -metry 1. k a r b o x or 1 d o) - - I '10 l l p a r a o y k i o f - 6 - IM - h d d o x yk ar box a m i d
IM-metylamid ICk) sa pripravil už popísaným spôsobom a p o s k y t o 1 z 1 ú č e n i. n u 5 0 < a ) .IM-methylamide (ICk) was prepared as described above and described in 1 of 1. n u 5 0 <a).
Oo 0,139 g zlúčeniny 5Q(a) v 14 ml ľleOH sa pridalo 0,19 g 5% Pd/BaSCLv. Zmes sa pretrepávala dve hodiny pod vodíkovou atmosférou pri tlaku 0,31 ľlPa v Parrovej fľaši. Zmes sa potom preflltrovala cez 0, 45 mľl PTFE membránový filter a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0, 12 g bielej, pevnej látky. Teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí od 350 do 352 C < r o z k 1. a d ) .0.19 g of 5Q (a) in 14 ml of 1L OH was added 0.19 g of 5% Pd / BaSCLv. The mixture was shaken for two hours under a hydrogen atmosphere at a pressure of 0.31 µL in a Parr bottle. The mixture was then filtered through a 0.45 ml PTFE membrane filter, and after removal of the volatiles under reduced pressure, 0.12 g of a white solid was obtained. The melting point ranged from 350 to 352 ° C to 1. and d).
150150
S, 5 R, ti S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x ti - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C 2 - b e n z. im i d a z o 1. y 1) -Ľ 1.0 3 p ara o y k 1 o f á n - Ei - M - h v d r o x y k a r b o x a m 1 dS, 5 R, ti S — 3 - and z a - 4 - o x o -10 - o x ti - 5 - i z o u u 1 - 2 - C 2 - b e n z. im i d a z o 1. y 1) -L 1.0 3 p ara o y k o o f a - Ei - M - h d d o x y k a r b o x a m 1 d
Hmotnostná spektroskopia ΙνΗ-ίί - 406.Mass spectroscopy 406 ν Η-ίί - 406.
Príklad 55Example 55
Roztok 0, 050 gramu kyseliny v 3 ml CHÄC1Ä, do ktorého sa pridalo 0, 020 ml Nl*ll*l, 0, 022 g f enylamíndíamínu a 0, 043 g TBTU, sa miešal, oez noc prd. izbovej teplote. Po odstránení podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáoiou pomocou 5% ľleOH/CHCl^ a poskytol 0, 025 gramu produktu.A solution of 0, 050 grams of acid in 3 mL of CH C1 and R, to which was added 0, 020 ml Nl * ll * L, 0, and 022 gf enylamíndíamínu 0, 043 g TBTU was stirred, RES day sucks. room temperature. After removal of the aliquots under reduced pressure, the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm with 0.25 mm concentration zone) by double elution with 5% 1: 1OH / CHCl 3 to give 0.025 g of product.
Do roztoku 0, 022 gramu produktu v 3 ml T'HP sa pridali 3 ml HOAc. Z reakčnej zmesi sa, po tom, ako sa nechala jednu hodinu variť, pod spätným chladičom, odstránili pri zníženom tlaku prchavé podiely, čím sa získalo 0, 021 gramu benzamidizolového produktu.To a solution of 0.022 g of product in 3 mL of T'HP was added 3 mL of HOAc. The reaction mixture was allowed to boil for one hour under reflux and the volatiles were removed under reduced pressure to give 0.021 g of the benzamidisole product.
Do 0, 020 gramu v 1.0 ml INellH sa pridalo (3, 035 gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala štyri hodiny pri tlaku 0,24 NPa, prefiltrovala a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,012 gramu produktu.To 0.052 grams in 1.0 mL INellH was added (3.035 grams of 5% Pd / BaSO 4). The reaction mixture was shaken at 0.24 NPa for four hours, filtered and, after removal of the volatiles under reduced pressure, yielded 0.012 grams of product. .
Hmotnostná spektroskopia ľb-H = 465.Mass Spectroscopy 1b-H = 465.
Príklad 61.Example 61.
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C g 3. y o í n - M - m e t y 1 a m 1 d ) - Ľ10 3 p a r a o y k 1 o f á n - 6 - N - b y d r o x v k a r- b o x am j. dS, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo -1.0 - oxa - 5 - isobutyl 1 - 2 - C g 3. yoin - M - methyl 1 am 1 d) - 1010 3 paraoyk 1 of á n - 6 - N - bydroxvka r- box am j. D
Roztok 0, 030 gramu kyseliny v 2 ml DI*IF, do ktorého sa pridalo 0, 030 ml. 141*11*1, 0, 015 gramu glycín-M-nietylamidhydrochloridu a 0, 026 gramu TBTU, sa miešal 3.0 hodín pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 1.5 minút. Po odstránení prchavých podielov sa výsledný materiál čistil preparatívnou ’TLC C1 min s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% MeOH/CHCl^ a poskytol 0, 030 gramu produktu.A solution of 0.030 g of acid in 2 ml of DI * IF to which was added 0.030 ml. 141 * 11 * 1.0, 0.025 grams of glycine-N-diethylamide hydrochloride and 0.026 grams of TBTU were stirred at room temperature for 3.0 hours and then heated to 80 ° C for a further 1.5 minutes. After removal of the volatiles, the resulting material was purified by preparative (TLC (1 min with 0.25 mm concentration zone)) eluting twice with 5% MeOH / CHCl 3 to give 0.130 g of product.
Do 0,025 gramu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,035 gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala šesť hodín pr i tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,20 gramu produktu.To 0.025 grams in 10 mL MeOH was added 0.035 grams of 5% Pd / BaSO 4. The reaction mixture was shaken for six hours at 50 psi, filtered and, after removal of the volatiles under reduced pressure, gave 0.20 grams of product.
M+H == 403.M + H = 403.
Príklad 03Example 03
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a -- 5 - j. z o b u t v 1. -2-1L - a 1 a n í n - N -m e t y 1 am i d ) - Ľ í 0 ľl p a r a c y k j. o f á n - G - M -by d r o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S-3 - and z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - j. z o b u t v 1. -2-1L - a 1 a n n - N-methyl 1 am i d) - í 0 ľ p a r a c y k j. o f - n - G - M -by d r o x y k a r b o x a m i d
Do miešaného roztoku 0,030 gramu <0,062 mmol) kyseliny v 2 mľl_ CHsäClsa sa pridalo 0, 034 ml IM MM a 17 mg L-alanínme tylamidhydrochloridu a 20 mg ΙΈ ΊΊ..Ι. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa naliala do 10% vodného roztoku k y s e 1 i n y c i t r ó n o v e j a t r i k r á t e x t r a h o v a 1 a p om o c o u C H C1 -3 . V š e t k y CI-101-5 frakcie sa zlúčili a premyli l-LJľ) nasýteným IMaHCOg, Ι-Ι^Ο a selankou a vysušili sa nad MgSlľf,.. Po odstr ánení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čisti], preparatívnou TL.C Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou SXMeOH/CHCl^. Hlavné pásmo sa izolovalo, rozotrelo sa a po prepláchnutí 150 ml. MeOH/CHCl:3 poskytol 20 mg p o ž a d o v a n é b o p r o d u k t u.To a stirred solution of 0.030 g (0.062 mmol) of acid in 2 ml of CH 2 Cl 2 was added 0.034 ml of IM MM and 17 mg of L-alanine tylamide hydrochloride and 20 mg of MM ΊΊ..Ι. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then poured into a 10% aqueous solution of 1-acyclohexanecarboxylic acid and CH 1 - 3 eyes. All of the CI-101-5 fractions were combined and washed with 1L (1L) saturated IMaHCO 3, Ι-ΙΙΟ and brine and dried over MgSO 4. After removal of the volatiles under reduced pressure, the resulting material was purified by preparative purification. TL (Cl mm (0.25 mm concentration zone)) by double elution with SXMeOH / CHCl 3. The main band was isolated, triturated and rinsed with 150 ml. MeOH / CHCl : 3 gave 20 mg of the desired product.
Do roztoku 20 mg produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 30 mg 5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala štyri hodiny pr i tlaku 0,34 MPa a prefiltrovala sa. Po tom, ako sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých podielov, poskytla 1.5 mg požadovanej kyseliny hydr oxámovej.To a solution of 20 mg of the product in 10 mL of MeOH was added 30 mg of 5% Pd / BaSCU. The reaction mixture was shaken for 4 hours at 50 psi and filtered. After being freed from the volatiles under reduced pressure, it yielded 1.5 mg of the desired hydr oxamic acid.
Hmotnostná spektrometria M+H - 447.M + H-447.
Príklad 04Example 04
152152
S, 5 R, 0 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t v 1 - 2 - C D - a 1 a n í. n - IM - m e t y 1 amid)-1’. 10 3 par acy k lofán-G-N-hydroxyk ar boxamidS, 5 R, 0 S-3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o t u 1 - 2 - C D - a 1 a n. n - IM - me 1 amid) -1 ’. 10 3 par acy to lofan-G-N-hydroxycarboxamide
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa pridalo 0, 037 ml NMM, 0, 023. gramu IM-metylamldu D-alariínu a 0» 033. gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial, na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili, pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve C3. mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5%ľle0H/CHClg a poskytol 0,050 gramu reakčného produktu.A solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF, to which 0.037 ml of NMM, 0.023 g of IM-methylamide D-alariine and 0.0333 g of TBTU was added, was stirred overnight at room temperature and then heated to 80 ° C, where it was held for an additional 15 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer C3 chromatography. mm with 0.25 mm concentration zone) eluting twice with 5% 1 H / CHCl 3 to give 0.050 g of the reaction product.
ml. ľleOH sa pridalo 0, 050 pretrepávala 4 hodiny pri a po odstránení prchavých 0, 029 g r am u p r o d u k t u . ľl ·+· I - Iml. IleOH was added at 0, 050 shaking for 4 hours at and after removal of the volatile 0.029 grams of water. ¾l · + · I - I
Do 0, 040 gramu v 10 ml ľleOH v gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa tlaku 0, 34 ľlPa, prefi.ltrevala sa podielov pri zníženom tlaku poskytla = 477.To 0.040 grams in 10 mL of 1 H in gram of 5% Pd / BaSO4. The reaction mixture was pressurized to 0.34 psi, prefiltered with portions under reduced pressure to give = 477.
Príklad 07Example 07
S, 5 R, 0 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t v 1 - 2 -- C L - v a 3. í n - N -m e t y 1 k a r b o x amido)-Ľ 103 paracyklofán-S-N-hydroxykarboxamidS, 5 R, 0 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - isobutyl 1 - 2 - CL - va 3 - n - N - methyl 1 carboxamido) -1 103 paracyclophane-SN- hydroxycarboxamidei
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml. DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 39 ml NMM, 0» 922. gramu L-valín-N-metylamldu a 0, 030 gramuA solution of 0.035 g of acid in 2 ml. DIF to which 0.39 ml NMM, 0.922 g of L-valine-N-methylamide, and 0.03 g were added
TBTU, sa miešal eez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C a pri tejto Prchavé podiely sa odstránili teplote sa udržiaval. 30 minút. pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatograf ie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% MeOH/CHClg a poskytol 0,038 gramu reakčného produktu.TBTU, was stirred overnight at room temperature and then heated to 80 ° C and the volatiles were removed by temperature. 30 minutes. under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm (0.25 mm concentration zone)) eluting twice with 5% MeOH / CHCl 3 to give 0.038 g of the reaction product.
Do 0, 035 gramu v 10 ml. MeC'JH sa pridalo 0, 050 gramu 5%Pd/BaS0x,.. Reakčná zmes sa pretrepávala G hodín pri. tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.Up to 0.035 grams in 10 ml. MeC'JH was added 0.150 grams of 5% Pd / BaSO 4. The reaction mixture was shaken for G hours at room temperature. pressure, and filtered to remove the volatiles under reduced pressure to give 0.030 g of product.
Hmotnostná spektrometria: M+H == 505.MS: M + H = 505.
153153
Príklad 70Example 70
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutvl-2-CL-0-metyl) tyrozíri-IM-~m e t y 1 am í d o ) - ľ. 1.0 Ϊ.Ι p a r a c v k 1 o f á n - 6 - IM - - h v cl r o x y k a r bi o x am í d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-CL-O-methyl) tyrosine-1-methyl-1-imidazole-1 '; 1.0 Ϊ.Ι p a r a c v 1 o f a n - 6 - IM - - h in cl r o x y k a r bi o x a n d
Do 0,333 gramu ¢3,332 mmol) kyseliny v 3 ml DIMF sa pridalo 3, 330 ml. IMIMIM a 0, 023 gramu O-metyl-tyrozín-IM-metylamidu a 3, 328To 0.333 g (3.332 mmol) of acid in 3 mL of DIMF was added 3.330 mL. IMIMIM and 0.023 grams of O-methyl-tyrosine-IM-methylamide and 3,328
C a pri tejto teplote odstránil pri zníženom gramu TBTU. Reakčná zmes sa ohr iala na 80 sa udržiavala ďalších 23 minút. Dlvll- sa tlaku a výsledný materiál sa zaviedol do EtOAc a premyl, sa 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Voda sa trikrát extrahovala EtOAc, extrakty sa zlúčili a premyli, sa vodou, nasýteným vodným roztokom IMaHCO^, HÄ3 a solankou, vysušili, sa nad ľlgSCL,. a po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytli 3, 333 gramu produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom p r e d c h á d z a. j ú c e h o č i. s t e n i. a .C at this temperature removed at a reduced gram of TBTU. The reaction mixture was heated to 80 and maintained for an additional 23 minutes. D1 at II - pressure and the resulting material was taken up in EtOAc and washed with a 10% aqueous citric acid solution. The water was extracted three times with EtOAc, the extracts were combined and washed, with water, saturated aqueous IMaHCO ^ H, R 3 and brine, dried, over ľlgSCL ,. and, after removal of the solvent under reduced pressure, yielded 3,333 grams of the product used in the following previous a. what? sten i. a.
kroku bezstep without
Do 3, 3:33 gr amu pr oduktu v 13 ml IMe3H sa pr idalo 0,040 gr amu 5% Pd/BaSO*,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 8 hodín pri tlaku 3,34 IMPa, prefi.ltrevala sa a výsledný materiál sa člsti.1 HPLC s reverznou fázou <93% až 33% Hs,0/CH-58IM pomocou 3,1 TFA počas 33 m i. n ú t) a r1 o s k y t o 1 1.9 m g k y s e I. i n y h y d r o x ám o v e j .0.040 gr of amine 5% Pd / BaSO 4 was added to the product at 3:33 gr amu of the product in 13 ml of IMe 3 H. The reaction mixture was shaken for 8 hours at a pressure of 3.34 IMPa, prefiltered and the resulting material was shaken. člsti.1 by reverse-phase <93% to 33% with H, 0 / CH 5 8IM by 3.1 TFA over 33 m i. n ú t) ar 1 oskyto 1 1.9 mg of I-hydroxyhydroxamic acid.
Hmotnostná spektrometria: ľl-i-H = 583.MS: 1 H-H = 583.
Príklad 7iExample 7i
S, 5 R, 8 S - 3 - a z čí - 4 - o x o -13 - o x a - 5 - i z o h u t y 1 - 2 - CI.... - s e r ± n - IM - m e t y 3.. am i d o ) -Ľ 13 J paracyk lof án-6--N-bydr oxy k ar boxamldS, 5 R, 8 S - 3 - az - 4 - oxo - 13 - oxa - 5 - isohuty 1 - 2 - CI .... - ser ± n - IM - methyls 3 amidol-13 J Paracyclophen-6-N-byoxyoxycarboxamide
Do 3, 325 gramu vyššie uvedeného t-butyléteru 75 sa pridali 3 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri. izbovej teplote. Po odstránení prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa získalo 3, 323 gramu produktu.To 3.355 g of the above t-butyl ether 75 was added 3 mL of TFA. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. room temperature. After removal of the volatile fractions at. under reduced pressure, 3,323 grams of product were obtained.
Hmotnostná spektrometria: ľl+H = 493.MS: 1 H + = 493.
154154
Príklad 72Example 72
2.S, 5R, 6S <f-aza - 4 - oxo - ia--oxa-5-:i.zobuty:i ·· 2 -C beta alanín- N meĽylkar-boxamldo)-ľ 10’] paracyklofán-fi-N-l-iydroxykarboxainľi d2.S, 5R, 6S (.beta.-aza-4-oxo-.alpha.-oxa-5-): iobutyl: 2-beta-alanine-N-methylcarboxamido-10 '] paracyclophane-f. -Nl-iydroxycarboxaline d
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml D 1*1 F, do ktorého sa pridalo 0, 039 ml MMM, 0, 020 gramu s-alanín-N-metylamidu a 0, 030 gramu TBTU, sa miešal eez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial, na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% MeOH/ĽHCl:3 a poskytol 0,043 gramu reakčného produktu.A solution of 0.035 grams of acid in 2 ml of D 1 * 1 F, to which 0.039 ml of MMM, 0.0520 grams of s-alanine-N-methylamide, and 0.03 grams of TBTU was added, was stirred overnight at room temperature. and then heated to 80 ° C for an additional 15 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (mm (0.25 mm concentration zone)) twice eluting with 5% MeOH / HCl : 3 to give 0.043 g of the reaction product.
Do 0, 040 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu SXPd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 ČIP a, prefl.lt revala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu. Hmotnostná spektrometria t l*l+H - 499.To 0.040 g of the product obtained in 10 ml of MeOH was added 0.050 g of SXPd / BaSCU. The reaction mixture was agitated for 6 hours at 0.34 ° C, and the filtrate was boiled to yield 0.030 g of product after removal of the volatiles under reduced pressure. Mass Spectrometry t l * l + H - 499.
Príklad 73Example 73
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CD-serín- N--metylamid)- E 10 3 paraoy k lo f án-6--N-hy dr oxy k ar hoxamid2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-CD-serine-N-methylamide) - E 10 3 para-oxo-6-N-hydrate oxy k ar hoxamide
Do 0,020 gramu éteru sa pridali 3 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0,015 gramu produktu.To 0.020 g of ether was added 3 mL of TFA. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. After removal of the volatiles under reduced pressure, 0.015 g of product was obtained.
LRMSs zistené C M+H) ' = 493, CM+Na) - 515.LRMSs found C M + H + = 493, CM + Na + - 515.
HPLC s reverznou fázou 90 až 20% HaO/CH-^CN C 0, 1% TFA) minútový spád: retenčná doba === 11, 6 7 minút.Reversed phase HPLC (90-20% H 2 O / CH 2 CN (0.1% TFA) minute gradient: retention time === 11.7 min.
Príklad 75Example 75
S, 5R, SS-3-aza~4-oxo-10-oxa~5-izobutyl--2-C L-O-terc . butyl)-serín--N --metylamid ) - Ľ 10 3 paracyk io fán-6-N-hydroxyk ar hoxamidS, 5R, SS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-C L-O-tert. butyl-serine - N - methylamide) - 10 10 3 paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide
Roztok 0,062 gramu kyseliny v 3 ml DMF, do ktorého sa pr idalo 0, 035 ml ΝΙΊΜ, 0, 045 gramu O-t-butylserín-N-metylamidu a 0, 054 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% MeOH/CHCl3 a poskytol 0, 080 gramu reakčného produktu.A solution of 0.062 g of acid in 3 ml of DMF to which 0.035 ml of ΝΙΊΜ, 0.045 g of tert-butylserine-N-methylamide and 0.054 g of TBTU was added was stirred overnight at room temperature and then warmed to room temperature. 80 ° C, which was maintained for an additional 15 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure, and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm (0.25 mm concentration zone)) eluting twice with 5% MeOH / CHCl 3 to give 1.080 g of the reaction product.
Do 0, 075 gramu získaného produktu v 1.0 ml· MeOH sa pridalo 0,01.0 gramu '5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 4 hodiny pri tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,050 gramu produktu. Hmotnostná spektrometria ·. M+H = 540.To 0.075 grams of the obtained product in 1.0 mL · MeOH was added 0.01.0 grams of 5% Pd / BaSCU. The reaction mixture was shaken for 4 hours at 50 psi, filtered and, after removal of the volatiles under reduced pressure, yielded 0.050 g of product. Mass spectrometry. M + H = 540.
Príklad 77Example 77
2S, 5R, 6S-3--aza-4- oxo-10-oxa-b-izobutyl -2--Ľ D-C-O -terc . butyl) serín- M - m e t y 1 am i d ] -· Iľ 1.01 p a r a c y k I o f á n - 6 - IM -- h y d r o x y k a r b o x a m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-isobutyl-2H-D-C-O-ter. butyl) serine-M-methyl-1-methyl-1-methyl-1-methyl-6-methyl-meth-1-yl-a-b-a-b
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml IMMM, 0, 033 gramu O-t-butyl-D-serin-M-metylamldu a 0,033 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% MeOH/CHCls a poskytol 0,040 gramu reakčného produktu.A solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF to which was added 0.044 ml of IMMM, 0.033 g of O-butyl-D-serine-N-methylamide and 0.033 g of TBTU was stirred overnight at room temperature and then warmed. at 80 ° C, where it was held for a further 30 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm (0.25 mm concentration zone)) eluting twice with 3% MeOH / CHCl 3 to give 0.040 g of the reaction product.
Do 0,035 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 MPa, pref iltrovala sa či po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.To 0.035 g of the obtained product in 10 ml of MeOH was added 0.050 g of 5% Pd / BaSO4. The reaction mixture was agitated for 6 hours at 0.3 MPa, filtered to give 0.030 g of product after removal of the volatiles under reduced pressure.
LRMS C M+H) '1 - 549.C LRMS M + H) + 1-549.
:1.56: 1:56
Príklad 90Example 90
2. S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 -· o x a - S - i z o b u b y 1 - 2 - C l_ -1 y z í n - M - m e t y 3. a m i d ) - Γ10 3 p a r a c. v k 3.. o ť á n - - 6 - - N -- b v d r o x v k a r b o x ani j. d2. S, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - S - isobubes 1 - 2 - C 1 -1 yzin - M - methyl 3. amide) - Γ10 3 para c . v k 3 .. o á a n - - 6 - - N - b v d r o x v a r b o x ani j. D
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml Nľlľl, 0, 035 gramu L· lyží o ···· N -m e tylami d u a 0, 030 gramu TBTU, sa mieša!, cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 ,:>C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil, pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% NeOH/CHCl^ a jednej eluácie pomocou 10% HeOH/CHCI^ a poskytol 0,035 gramu reakčného produktu.A solution of 0.035 grams of acid in 2 ml of DMF to which was added 0.024 ml of NH4.0, 0.035 g of L-lyophilized skies of 0.030 g of TBTU was stirred overnight, overnight. at room temperature and then heated at 80:> C where it was maintained for 30 min. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (mm (0.25 mm concentration zone)) double elution with 5% NeOH / CHCl 3 and one elution with 10% HeOH / CHCl 3 to give 0.035 g of the reaction product.
Do 0, 030 gramu získaného produktu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0,040 gramu 5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala (5 hodín pri tlaku 0, 34 ľlPa, p r efll.tr o val. a sa a po odstránení prchavých p o d 3. e 3. o v p r 1 z n í ž e n om 11. a k u p o s k y 11 a 0, 026 g r am u p r o d u k t u.0.040 g of 5% Pd / BaSCU was added to 0.030 g of the product obtained in 10 ml of 1L OH. The reaction mixture was agitated (5 hours at 0, 34 µl, eff.) And, after removal of the volatiles under 3 and 3, by decomposition of 11 and 0, 026 gr am uprodukt u.
LRľlS zistené C 14+1-1) - - 520.Found: C 14 + 1-1) - - 520.
Príklad 95Example 95
S, b R, 6 S- 3 - a z a -·- 4 o x o - 10 - o x a.....5 - i z o b u t v 1 -- 2 - C IM - b e n z y I. k a r b o x a m i d o ) -- Ľ í 0 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x v k a r b o x am i dS, b R, 6 S- 3 - aza - · - 4 oxo - 10 - ox a ..... 5 - isobutyl 1 - 2 - C - benzyls I. carboxamido) - í 0 3 paracycl 1 of α - 6 - N - hydroxycarboxamide id
Do suspenzie 0,030 gramu CO, 06 mmol) kyseliny v 2 ml. OHsdľ.lÄ sa pridalo 0,015 ml Nľlľl a 24 mg TBTU. Do reakčnej zmesi sa počas 30 minútového miešania pridalo 10 ml benzylamínu a reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Zmes sa nariedila CHCI» a raz premyla IN HCI a raz H;-,0. Obidve vodné fázy sa zlúčili a trikrát extrahovali CHCI 3. Všetky štyri CHC13 extrakty sa zlúčili a premyl!, vodou, nasýteným vodným roztokom NaHC0::3, vodou a solankou a vysušili sa nad ľlgSíľU. Po odstránení r ozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 30 mg C85% výťažok) benzylamidu.To a suspension of 0.030 grams of CO (06 mmol) acid in 2 mL. OH with R dľ.l was added 0.015 ml Nľlľl and 24 mg of TBTU. 10 ml of benzylamine was added to the reaction mixture over 30 minutes and the reaction mixture was stirred for another hour. The mixture was diluted with CHCl 3 and washed once with 1N HCl and once with H ; -, 0th The two aqueous phases were combined and extracted three times with CHCl 3. All four CHCl 3 extracts were combined and washed with water, saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine, and dried over MgSO 4. Removal of the solvent under reduced pressure gave 30 mg (85% yield) of benzylamide.
Hmotnostné spektrometria C ľl+H) = 572; CM-i-Na)·'MS (CI + H) = 572; CM-i-Na) · '
594.594.
77
Do 25 mg vyššie uvedeného produktu v '10 ml MeOH sa pridalo 35 mg 52 Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 5 hodín pod plynným vodíkom pri tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa cez 0, 45 mM PTFE membránový filter a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 15 mg kyseliny hyclroxámove j.To 25 mg of the above product in 10 mL of MeOH was added 35 mg of 52 Pd / BaSCU. The reaction mixture was shaken under hydrogen gas at 50 psi for 5 hours, filtered through a 0.45 mM PTFE membrane filter and, after removal of the volatiles under reduced pressure, gave 15 mg of hyclroxamic acid.
Hm o t n o s t; n á s p e k t r om e t r 1 a C M ·+· H) 482.Hm o t n o s t; n a n d e n t 1 and C M · + · H) 482.
’ríklad 106Example 106
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a -- 4 - o x o.....10 - o x a - 5 - i, z o b u t y 1 - 2 -- í.' 2 - ( 4 -- a m i n o s u 1 f o n y 1 f e nyl) e tylk ar boxamido ľl - Iľ. 10 ľl par acyklof án-6-N-hydr oxy l< a r boxamidS, 5 R, 6 S-3 - a z a - 4 - o x o ..... 10 - o x a - 5 - i, z o u u 1 - 2 - i. ' 2- (4-amino-1-phenyl-1-phenyl) -ethylthioarboxamido-1'-I '. 10 µl of acyclophan-6-N-hydroxyloxycarbamide
Roztok 0, 035 pridalo 0, 024 niľL --e t y lamí nu a 0, 030 teplote a potom sa ohrial ďalších 30 minút. Prchavé tlaku a výsledný materiál gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa NMM, 0, 029 gramu (4-aminosulf oriylf enyl) gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej na 80 °6, pri ktorých sa udržiaval podiely sa odstránili pri zníženom sa čistil pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve (1 mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% Me0H/CH61;3 a jednej eluácie pomocou 102 MeOH/CHCl^ a poskytol 0, 040 gramu reakčného produktu.A solution of 0.035 added 0.024 µL-ethylamine and 0.038 temperature and was then heated for an additional 30 minutes. The volatile pressure and the resulting material of a gram of acid in 2 ml of DMF to which NMM, 0.029 grams of (4-aminosulfonylphenyl) gram of TBTU were stirred overnight at room temperature at 80 ° 6 while keeping the fractions removed at The reduced residue was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm with 0.25 mm concentration zone) of double elution with 5% MeOH / CH 3 O 3 and one elution with 102 MeOH / CHCl 3 to give 0.04 g of the reaction product.
.RMS zistené (M+H)'.RMS found (M + H) '
665665
CM+Na)’M + Na)
687.687th
HPLC s reverznou fázou 70 až 52 HaO/CH3CN (0,12 TFA) 30 minútový spád: r e teričná doba = 11, 39 minút.Reverse phase HPLC 70-52 H H / CH3 CN (0.12 TFA) 30 minute ramp: re teričná time = 11, 39 minutes.
Do 0,035 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu 52 Pd/BaSlX,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 MPa, prefIltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.To 0.035 g of the product obtained in 10 ml of MeOH was added 0.050 g of 52 Pd / BaSlX. The reaction mixture was shaken for 6 hours at 0.3 MPa, filtered and, after removal of the volatiles under reduced pressure, yielded 0.030 g of product.
LRMS zistené (M+H)* = 575, CM+Na)* = 597.LRMS found (M + H) + = 575, CM + Na + = 597.
Príklad 107Example 107
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o - í. 0 - o x - b - i. z o b u t y 1. - 2 - Iľ ( 2 - - bi e n z i m i. d a z o 1 y 1) m e t y 1 k a r b o x a m i d o 1 - Iľ 101 p a r a c v k 1 o f á n - 6 - M -h v d r o x y k a r- b o x a m i dS, 5 R, 6 S-3 - and z a - 4 - o x o - o. 0 - o x - b - i. z o b u t y 1. - 2 - I n (2 - z z m m a 1 y y y y y y y y y y y)))))) - - - - - - -
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého saA solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF to which is added
158 pridalo 0, 024 ml ΝΙ*1ΓΙ, 0, 021 gramu aminometýlbenzimidazolu a 0, 030 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri Izbovej teplote a potom sa obrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (1 mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% l4eOH/CHCl3 a poskytol 0,030 gramu reakčného produktu.158 added 0.044 ml ΝΙ * 1.0, 0.021 grams of aminomethylbenzimidazole and 0.030 grams of TBTU, stirred overnight at room temperature, and then held at 80 ° C for 30 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm with 0.25 mm concentration zone) double eluting with 3% 14eOH / CHCl 3 to give 0.030 g of the reaction product.
L R14 S zistené ( 14+1-1) - - 6í 2 .L R14 S found (14 + 1-1) - - 6 2.
HPLC s reverznou fázou 90 až 20% H^O/CH^CN (0,1% TFA) minútový spád: retenčná doba = '13,01. minút.Reverse phase HPLC 90 to 20% H 2 O / CH 2 CN (0.1% TFA) minute gradient: retention time = 13.01. minutes.
Do 0, 025 gramu získaného produktu v 1.0 ml l4e0H sa pridalo 0,035 gramu 5% Pd/BaSĽL,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 14 P a, prefiltrovala sa a výsledný materiál sa čistil. H P L. C s reverznou fázou (90% až 30% H^O/CH^CN pomocou 0, 1% TFA 45 minút) a poskytla 0, 020 gramu kyseliny hydroxámovéj.To 0.025 grams of the obtained product in 1.0 ml of 14eOH was added 0.035 grams of 5% Pd / BaSEL. The reaction mixture was shaken for 6 hours at 0.3414 P, filtered and the resulting material was purified. Reverse phase HPLC (90% to 30% H 2 O / CH 2 CN using 0.1% TFA over 45 minutes) gave 0.520 grams of hydroxamic acid.
L.RI4S zistené (14+H)* = 522.L.R14S found (14 + H) * = 522.
Príklad 108Example 108
S, 5 R, 6 S—3 - a z a = 4 - o x o -1.0 - o x a - b -1 z o b u t y 1 -· 2 - ( 2. - b) e n z im 1 d a z o 1 k a r b o x a m i d o 3 - C 1.03 p a r a c v k 1 o f á n - 6 N - b y d r o x y k a r b o x a m 1 c JS, 5 R, 6 S — 3 - aza = 4 - oxo -1.0 - oxa - b -1 zobuty 1 - · 2 - (2 - b) enz im 1 dazo 1 carboxamido 3 - C 1.03 paracvk 1 of a n - 6 N - bydroxycarboxam 1 c J
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml. DI4F, do ktorého sa pridala 24 ml NI4I4, 0, 01.9 gramu aminometýlbenzimidazolu a 0, 030 gramu ΤΒΊU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 <::,C, pri ktorýchA solution of 0.035 g of acid in 2 ml. DI4F, to which was added 24 ml NI4I4, 0, and 01.9 g aminomethylbenzimidazole 0, 030 g ΤΒΊU, was stirred overnight at room temperature then heated to 80 <:: C, where
Prchavé podiely sa odstránili sa udržiaval, ďalších 30 minút. pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomoc.au preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (1. mm s 0,25 mm. koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% l4eOH/CHCl3 a poskytol. 0,036 gramu reakčného produktu.The volatiles were removed and held for an additional 30 minutes. under reduced pressure and the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (1. mm with 0.25 mm, concentration zone) by double elution with 3% 14eOH / CHCl 3 to give. 0.036 grams of the reaction product.
Do 0, 030 gramu získaného produktu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0,045 gramu 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 ľlPa, pref iltrovala sa a výsledný materiál sa čistil HPLC s reverznou fázou (90% až 30% H^ÍJ/CH^CN pomocou 0,1% TFA 45 minút) a poskytla 0,020 gramu kyseliny hydroxámové.j.0.045 g of 5% Pd / BaSO4 was added to 0.030 g of the product obtained in 10 ml of 1L OH. The reaction mixture was shaken for 6 hours at 0.3 psi, filtered and the resulting material was purified by reverse phase HPLC (90% to 30% H 2 O / CH 2 CN using 0.1% TFA for 45 minutes) to give 0.020 gram of hydroxamic acid.
159159
Hmotnostná spektrometria ľl+H = 508.MS + H = 508.
120< a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexvl-2-(karboxymetvl)-Ľ101p a r a o v k 1 o f á n - 6 - N - b e n z v 1 o x y k a r b o x a m i d120 <(a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (carboxymethyl) -101p a r a k aloxane-6-N-beno z a x a k a r b a x a m i d
Už popísaným postupom sa pripravila titulná zlúčenina 120<a) vo forme bielej pevnej látky.The title compound 120 (a) was prepared as described above as a white solid.
ESl-ľlS (ľl+H)4b vypočítané 525,3, zistené 525,6.ESI-LLS (II-H) 4b calcd 525.3, found 525.6.
Príklad 120Example 120
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexvl-2-< kar bo'xymetyl) - Iľ 101 -para t:: y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexyl-2- (carboxymethyl) -1,11-parahydro-6-naphthalenone
Už predtým popísaným postupom sa hydrogenovala titulná zlúčenina 120<a) <122,1 mg, ' 0,233 mmol) a poskytla hydroxamát <102 mg, 100%).As described above, the title compound 120 (a) (122.1 mg, 0.233 mmol) was hydrogenated to give the hydroxamate (102 mg, 100%).
ESl-ľlS < ľl+H)'b vypočítané 435,3, zistené 435,3.ESI-11S < 1 > + 11H + calculated 435.3, found 435.3.
Príklad 126Example 126
2S, 5R, 6S -3-aza-4--OXO--10.....oxa-5-hexvl- 2--< < 2-metoxyletyloxy) kar bo x v 1) - Iľ 10 1 - p a r a e y k 1 o f á n - 6 - M - b y d r o x y k a r b o x a m 1 d2S, 5R, 6S -3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (< 2-methoxylethyloxy) carboxvv 1) -1,11 1-paraeyk 1 of n - 6 - M - bydroxycarboxam 1 d
Už predtým popísaným postupom sa hydrogenovala zlúčenina 126<a) <50,6 mg, 0,0890 mmol) a poskytla hydroxamát 126 <42,6 mg, 100%).Compound 126 (a) (50.6 mg, 0.0890 mmol) was hydrogenated as described above to give hydroxamate 126 (42.6 mg, 100%).
ESl-ľlS <ľl+H) vypočítané 473, 3, zistené 473, 4.ESI-SS (ľI + H) calcd 473.3, found 473.4.
Príklad 126<a)Example 126 <a)
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<< 2-metoxyletyloxy)-karbo x y i ) - Iľ 10 ľl -- p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - M - b e n z y 1 o x v k a r b o x či m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2-methoxy-ethyloxy) -carbonyl-11,11'-parahydanoan-6 - M - benzy 1 oxvcarbox or mid
UM Dichlúrmetánový roztok IM, IM' -dicyklohexylkarbodiimidu <0, 2 ml, 1 ekvlv.) sa pridal. pri Izbovej teplote do roztoku 212<a) <100,6 mg, 0,197 mmol), 2-metoxyetanolu <0,020 ml, 1,3 ekviv.).UM Dichloromethane solution of 1M, 1'-dicyclohexylcarbodiimide (0.2 ml, 1 equiv) was added. at room temperature to a solution of 212 (a) (100.6 mg, 0.197 mmol), 2-methoxyethanol (0.020 mL, 1.3 equiv).
160 hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,0266 g, 1 ekviv.) v tetrahydrof uráne; (6 ml). Po 20 hodinách pri Izbovej teplote a 4 hodinách pri refluxnej teplote sa reakčná zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli solankou, vysušili sa (MgSCU) a zahustili. Chromatografia na silikagéie (metanol-dichlórmetán, 2:08, potom 4:96 a potom 6:94) poskytla zlúčeninu 126(a) (61,2 mg, 46%) vo forme bielej pevnej látky.160 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.0266 g, 1 equiv.) In tetrahydrofuran; (6 mL). After 20 hours at room temperature and 4 hours at reflux temperature, the reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Silica gel chromatography (methanol-dichloromethane, 2:08, then 4:96 and then 6:94) gave compound 126 (a) (61.2 mg, 46%) as a white solid.
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 669,4, zistené 569,5.ESI-1S (1'+ H) +: calcd. 669.4, found 569.5.
Príklad 128Example 128
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-fenyletyloxy)-karbo x y 1) - Ľ í 0 1 - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i. d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2 - ((2-phenylethyloxy) carbonyl) -1,11-paracyclonan-6-M - hydroxycarboxam i. D
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (32,3 mg, 9,063 mmol) uviedla do reakcie s 2-fenyletanolom (9,3 mg, 1,2 ekviv) za vzniku požadovaného reakčného produktu (34,6 mg, 89%). Hydrogenolýza reakčného produktu (34,6 mg, 0,6563 mmol) potom poskytla hydroxamát <26,0 mg, 88%).In analogy to the procedure described above, compound 212 (a) (32.3 mg, 9.063 mmol) was reacted with 2-phenylethanol (9.3 mg, 1.2 equiv) to give the desired reaction product (34.6 mg, 89%). %). Hydrogenolysis of the reaction product (34.6 mg, 0.6563 mmol) then gave the hydroxamate <26.0 mg, 88%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 525,3, zistené 525,4.ESI-1S (1'+ H) *: calcd 525.3, found 525.4.
Príklad 129Example 129
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexvl-2( dimetylkarboxamido) -Γ. 103 - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x v k a r b o x a m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (dimethylcarboxamido) -Γ. 103 - p a r a c v 1 o f a n - 6 - N - h v d r o x v a r b o x a m i d
Analogicky s (40, 8 mg, 0, 080 a m í o h y d r o c h I. o r 1 d oni r e a k č n é h o p r o d u k t u p r o d u k t u (31., 7 m g, už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) mmol) uviedla do reakcie s dimetyl(1.6 mg, 2,45 ekviv.) za vzniku požadovaného (36,0 mg, 84%). Hydrogenolýza reakčnéhoAnalogous to (40, 8 mg, 0, 080 amine iodides I or 1), the reaction product (31.7 mg, as described above, 212 (a) mmol) was reacted with dimethyl (1.6). mg, 2.45 equiv.) to give the desired (36.0 mg, 84%)
0,0590 mmol) potom poskytla hydroxamát (26,2 mg, 99%) .0.0590 mmol) then gave the hydroxamate (26.2 mg, 99%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 448,3, zistené 448,5.ESI-1 '(1' + H) +: calcd. 448.3, found 448.5.
1.61.1.61.
Príklad 1.32Example 1.32
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1.0-oxa-5-bexy 1-2-( 1.-C n -metylkarboxamido) m e b y 1 karboxy 1 - í 1.01 - p a r a c v k 1. o f á n - G - N - h v d r oxy k a r b o x a m :i_ d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1,0-oxa-5-bexyl-1- (1-C-methylcarboxamido) methyl 1-carboxy-1.01-para 1. ofan - G - N-hvdr oxycarboxam: i_ d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 2ľL2(a) (32, 9 mg, 0, 664 mmol) uviedla do r eakcie s 2-hydr oxy-N-metylacetamidom (8,6 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (26,3 mg, 68%). Hydrogenolýza reakčného produktu (25,1. mg, 6,0431. mmol) potom poskytla hydroxamát (21,1 mg, 99%) .In analogy to the procedure described above, 2 'L2 (a) (32.9 mg, 0.664 mmol) was reacted with 2-hydroxy-N-methylacetamide (8.6 mg, 1.5 equiv) to give the desired compound. of the reaction product (26.3 mg, 68%). Hydrogenolysis of the reaction product (25.1 mg, 6.0431 mmol) then gave the hydroxamate (21.1 mg, 99%).
ĽSI-IMS (IM+H)*: vypočítané 429,3, zistené 429,4.Li-IMS (IM + H) +: calcd 429.3, found 429.4.
Príklad 1.39Example 1.39
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)propylk a r b o x a m i. do)- Iľ 1.0 3 - p a r a c yklofán-6 - M - h v d r o x v k a r b o x a m i c J2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (1-imidazolyl) propyl arboxamido) -1,1.0 3-Paracylophan-6-M - hvdroxvkarboxamic J
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (97,2 mg, 0, í90 mmol) uviedla do reakcie s l.-( 3-amiriopropyl) imidazolom (0,273 mg, 1,2 ekviv.) za .vzniku požadovaného reakčného produktu (96,0 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčného produktu (92,9 mg, 0,150 mmol) potom poskytla hydroxamát (76,0 mg, 96%) .In analogy to the procedure described above, compound 212 (a) (97.2 mg, 0.90 mmol) was reacted with 1- (3-amiriopropyl) imidazole (0.273 mg, 1.2 equiv.) To give the desired reaction product. product (96.0 mg, 82%). Hydrogenolysis of the reaction product (92.9 mg, 0.150 mmol) then gave the hydroxamate (76.0 mg, 96%).
PSI-IMS (M+H)-: vypočítané 528,3, zistené 528,5.PSI-IMS (M + H) - : calcd 528.3, found 528.5.
Príklad. 1.39 Tl-AExample. 1.39 Tl-A
Trif luóracetát 2.S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2-( 3-( 1- i m i d a z o 1 y 1) p r o p y 1 k a r b o x am i d o ) - ί 101 - p a r a c y k 1 o f á n - Ei - M - In y d r o x y k a r b o x am i, d uTrifluoroacetate 2.S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2- (3- (1-imidazolyl) propylcarboxamide) - β101-paracycl 1 of n - Ei - M - Inydroxycarbox am i, du
Kyselina trifluóroctová (1 kvapka) sa pridala do suspenzieTrifluoroacetic acid (1 drop) was added to the suspension
1.39 (38,5 mg, 0,0730 mmol) v dichlórmetáne (Ei ml). Po niekoľkohodinovom miešaní, pri izbovej teplote sa homogénny roztok zahustil za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 34 (48 mg, 1.00%) vo forme bielej pevnej látky.1.39 (38.5 mg, 0.0730 mmol) in dichloromethane (E1 mL). After stirring at room temperature for several hours, the homogeneous solution was concentrated to give the compound of formula 34 (48 mg, 1.00%) as a white solid.
162162
E S1 - ľl S C 1*1 H ) * = v y p o čt a n é 528, 3„ z 1. s t e n é 528, 6.E S1 - l N S C 1 * 1 H) * = 528, 3.
Príklad 142Example 142
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1 Cl - o x a ··· 5 - h e x y 1 - 2--(2 - ( 2 -· p y r i d v 1) e t y 1 kar b o x a m í d o ) - Ľ 10 ľl - p ara c y k 1 o f á n - 6—N—h y i::l r o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo -1 Cl-oxa ··· 5-hexy 1 - 2 - (2- (2 - · pyridyl) ethylcarboxamido) - 10 µl - para-cyclophan-6-N-hydroxy-hydroxycarboxamide
Analogicky už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) ( 3b, 2 mg,By analogy with compound 212 (a) (3b, 2 mg,
0,689 mmol) uviedla do reakcie s 2-(2-aminoetyl) pyridínom (10,9 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (36,1 mg, 85%). Hydrogenolýza reakčného produktu (35,8 mg, 0,0582 mmol) potom poskytla hydroxamát (31,3 mg, 100%).0.689 mmol) was reacted with 2- (2-aminoethyl) pyridine (10.9 mg, 1.3 equiv) to give the desired reaction product (36.1 mg, 85%). Hydrogenolysis of the reaction product (35.8 mg, 0.0582 mmol) then gave the hydroxamate (31.3 mg, 100%).
E SI - ľl S (1*1 +· H ) *: vy p o č í. t a n é 525, 4, z 1 s t e n é 525, 5 .E SI - ll S (1 * 1 + · H) *: hear. 525, 4, z 1 s 525, 5.
Príklad 146Example 146
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a.....4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y ľl.. - 2 - ( 4 - m e t y 1 p i p e r a z 1 n -1 - y 1) -· Iľ 10 ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r' o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S - 3 - az a ..... 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - hexyl 1 - 2 - (4-methylpiperazin-1-y-1) - · 11 µl - Paracycl-1-ene - 6 - M - hydroxycarboxamide
A n a1o g i ck y s u ž p o písa n ým spô s o b om sa z1úč en in a 212(a) (43,5 mg, 0,0852 mmol) uviedla do reakcie s l-metylpiperazínom ( 0, 014 2 m 1, 1 ,5 ekviv.) za v z n i k u p o ž. a d o v a n é h o r e a k č n é h o p r o d u k t u (43,5 mg, 86%). Hydrogenolýza reakčného produktu (43,5 mg, 0,0734 mmol) potom poskytla hydroxamát (38,2. mg, 99%).A gion of the described method, the compound 212 (a) (43.5 mg, 0.0852 mmol) was reacted with 1-methylpiperazine (0.044 2 m < -1 > , 5 equiv.). a n d e c h e r e c t i n d e n e (43.5 mg, 86%). Hydrogenolysis of the reaction product (43.5 mg, 0.0734 mmol) then gave the hydroxamate (38.2 mg, 99%).
ESI-ľlS (ľl+H)*s vypočítané 503,3, zistené 503,6.ESI-1S (1 '+ H) + s calcd 503.3, found 503.6.
Príklad 156Example 156
2S, 5R, 6S3-aza-4-oxo~10-~oxa-5-hexvl-2-( 2-( IM-metylaminosul fonyl) e t y 1. k a r b o x am i d o ) - Iľ I 0 ľl - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x y k a r b o x a m 1 c J2S, 5R, 6S3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (1H-methylaminosulphonyl) ethylcarboxamido) - 11,11,1-paracykk 1 of aan - 6 - N-Hydroxycarboxam 1 c J
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (34,9 mg, 0,0683 mmol) uviedla do reakcie s etyléndiamínom (0,050 ml, 1.1 ekviv.) a potom s metánsulf onyľLchlorldom (0,145 ml,In analogy to the procedure described above, 212 (a) (34.9 mg, 0.0683 mmol) was reacted with ethylenediamine (0.050 mL, 1.1 equiv.) Followed by methanesulfonyl chloride (0.145 mL,
27,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (35,6 mg, 83%). Hydrogenolýza reakčného produktu (46,9 mg, 0,0743 mmol) potom poskytla hydroxamát (40,3 mg, 100%).27.5 equiv) to give the desired reaction product (35.6 mg, 83%). Hydrogenolysis of the reaction product (46.9 mg, 0.0743 mmol) then gave the hydroxamate (40.3 mg, 100%).
163163
ΙΞ S1 - ľl S (ΙΊ l-l) +’: vy p g č í t a n é 54 '1, 3, z i š t e r t é 5 41, 5 .ΙΞ S1 - ll S (ΙΊll) + ': vyggled 54' 1, 3, st 5 5 41, 5.
Príklad 1.5 7Example 1.5 7
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxQ-1..0-oxa-5-hexvl-2-C 4-< N-metylaminosulfonyl) -b u b y 1 k a r b o x a m 1. do) -· Ľ 1.01 -par acy k 1 o f á n—6—M—h y d r o x y k a r b o x am 1. d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C 4- (N-methylaminosulfonyl) -butyl carboxamide k 1 of a — 6 — M — hydroxycarbox am 1. d
Analogickyanalogously,
P c p í s a n ý m s p ô s c t) o mP c p s s p p s c t) o m
C 35, 2 mg, 0,0689 mmol) uviedla do r eakcie s ci z 1 ú č en i na 212 C a ) ;; 1, 4-diaminobutánom(35 mg, 0.0689 mmol) was reacted with C 1 to 212 C a); 1,4-diaminobutane
C 84, 6 mg, 1.4 ekvlv.) a potom s metánsulfonylohloridom < 0.1.86 mi, 35 e k vi v.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <24,2 mg, 53%). Hydrogenolýza reakčného produktu C24, 0 mg, 0,0364 mmol) potom poskytla hydroxamát (20,0 mg, 97%).C 84, 6 mg, 1.4 equiv) and then with methanesulfonyl chloride (<0.1.86 mi, 35 e k vi v) to give the desired reaction product (24.2 mg, 53%). Hydrogenolysis of the reaction product (C24, 0 mg, 0.0364 mmol) then gave the hydroxamate (20.0 mg, 97%).
ESI-I4S (f1+H)*s vypočítané 569,3, zistené 569,5.ESI-14S (f1 + H) * s calc. 569.3, found 569.5.
Príklad 158Example 158
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C o y k 1 o h e x y I. k a r b o x am 1. d o ) - Ľ 1.01 - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo -1.0 - oxa - 5 - hexy 1 - 2 - Cyclic 1 ohexy I. carbox am 1. do) - L 1.01 - paracycl 1 of a n - 6 - N-hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2C a) <40,8 mg, 0,0689 mmol) uviedla do reakcie s cyklohexylamínom < 0, 01.2 m 1, 1,3 e k v i v . ) za v z n i k u p o ž a d o v a n é h o r e a k č r t é h o p r o d u k t u <41,7 mg, 88%). Hydrogenolýza reakčného produktu <35,4 ing, 0,0598 mmol) potom poskytla hydroxamát <30,5 mg, 100%).Analogous to the procedure described above, compound 21.2 (a) (40.8 mg, 0.0689 mmol) was reacted with cyclohexylamine < 0.01.2 mL, 1.3 eq vv. ) a n d e c t i n e n d e n e n e n e n e n e n e n e n d 41 41 mg, 88%). Hydrogenolysis of the reaction product (35.4 g, 0.0598 mmol) then gave the hydroxamate (30.5 mg, 100%).
ESI-MS C M-H-l): vypočítané 502,4, zistené 502,5.ESI-MS (M-H-1): calcd. 502.4, found 502.5.
Príklad 1.59Example 1.59
2S, 5R, GS-3-aza~4-oxo-1.0~oxa-5-hexyÍ-2-<2~(N-metvlamxnosulfonvl)~ h e x v 1 k a r b o x a m i d o ) - ľ 101 - p a r a o v k i o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am 1 d2S, 5R, GS-3-aza-4-oxo-1,0-oxa-5-hexyl-2- (2- (N-methyl-oxosulfonyl) -hexyl-1-carboxamido) -1'-101-para-cyanophen-6-N-hydroxycarbox am 1 d
Analogicky s už <35,2 mg, 0,0689 mmol) <89,6 mg, 1.1. ekviv.) a popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2(a) uviedla do reakcie s 1, 6-diaminohexánom potom s metánsulfonylohloridom < 0,150 ml.Analogous to <35.2 mg (0.0689 mmol) <89.6 mg, 1.1. equiv.) and reacted as described with compound 21.2 (a) with 1,6-diaminohexane then methanesulfonyl chloride <0.150 mL.
ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <28,1 mg,equiv.) to give the desired reaction product <28.1 mg,
164164
59%). Hydrogeriolýza reakčného produktu (28, 1 mg, 8,0489 mmol) potom poskytla hydroxamát (25,0 mg, 100%).59%). Hydrogeriolysis of the reaction product (28, 1 mg, 8.0489 mmol) then gave the hydroxamate (25.0 mg, 100%).
ESI-lvIS (M+H)*: vypočítané 597,3, zistené 597,6.ESI-1 in IS (M + H) +: calc. 597.3, found 597.6.
Príklad 165Example 165
S, 5 R, 6 S- 3 -· a z a - 4- o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - ( L -· o r n i 11 n - N--m e t v 1 ani 1 d ) - Iľ. 10 ľl - p a r a c v k i o f á n - 6 M - h y d r ox yk ar box a m i d h v d r o e hl o r i dS, 5 R, 6 S-3 - · a z - 4 o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - (L - · o r n i 11 n - N - m in 1 or 1 d) - Ir. 10 ll - p a r a c v i o f a n - 6 M - h y d r ox yk ar box a m h d d d o e d
Hydr oxamát 205 (25 mg, 0,386 mmol) sa 40 minút ošetroval 4 M dloxánový roztokom chlorovodíka Cl. ml) a potom zahustil za vzniku požadovaného produktu (18,2 mg, 81%) bielej pevnej látky.Hydr oxamate 205 (25 mg, 0.386 mmol) was treated with 4 M dloxane hydrogen chloride solution for 40 min. mL) and then concentrated to give the desired product (18.2 mg, 81%) as a white solid.
ES1-MS <M+H)D vypočítané 548,4, zistené 548,5.ESI-MS (M + H) + calcd 548.4, found 548.5.
Príklad 169Example 169
2S, 5R, 6S-3-aza--4-oxo~10 ~ oxa~5-hexyl-2-( me Lvlkar boxamldo)- Iľ i 0 ľl - p a r a c:: v k 1 o f á n - 6 - - N - In y d r o x y k a r b o x am 1 d b y d r o o h 1 o r 1 d2S, 5R, 6S-3-aza - 4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (methylcarbamoyl) - [eta] < 0 > - parac :: vk 1 of a - 6 - - N - In ydroxycarbox am 1 dbydrooh 1 or 1 d
Použitím analogického spôsobu so spôsobom použitým pre syntézu zlúčeniny 50, sa syntetizovala zlúčenina 169 vo formeUsing a method analogous to that used for the synthesis of compound 50, compound 169 was synthesized in the form
t) i e lej pevne j 'lá t k y.t) more rigidly.
ESIľ-MS (M+H)*: vypočítané 434,3, zistené 434,4.ESI-MS (M + H) +: calcd 434.3, found 434.4.
Príklad 1.80Example 1.80
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 -- 2 - ( g 1 y c í n - M -m e t v 1 a m i d ) 10 ľl - p ara e y k i o f á n - 6 - N - h y d r o x v k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S - 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - hexy 1 - 2 - (glycine - N - methyl amide) 10 µl - araecyciophane - 6-N-hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2( a) (40,8 mg, 0,080 mmol) uviedla do reakcie s glycíri-N-metylamidhydr ochloridom (1.5, 0 mg, 1, 5 r eak č n é h o p r o d u k t u <42,2 m g, produktu (33,1 mg, 0,057 mmol) mg, 97%) .In analogy to the procedure described above, compound 21.2 (a) (40.8 mg, 0.080 mmol) was reacted with glycine-N-methylamide hydride chloride (1.5.0 mg, 1.5 reactant <42.2 mg). product (33.1 mg, 0.057 mmol) mg, 97%).
ESľlľ-MS (M-i-H) 1: vypočítané 491,3, ekviv.) za vzniku požadovaného 91. % ) . H y d r o g e n o 1 ý z a r e a k č r t é h o potom poskytla hydroxamát (27,1.ESI + - MS (MiH) 1 : calcd. 491.3, equiv. To give the desired 91.%). Hydrogenated product then gave the hydroxamate (27.1.
zistené 491,5.found 491.5.
165165
Príklad 182Example 182
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4— o x o -10 - oxa- 5 - H e x v 1 -· 2 - < L. - a 1 a n í n - N - m e t v 1 a m j. d ) -- ľ 3.0 3 - p a r ti c y k 1. o f á n -- 6 - IM - h y <: j r o x y k a r la o x a m i. dS, 5 R, 6 S-3 - a z a - 4 - o x o -10 - oxa- 5 - H e x v 1 - · 2 - <L. - a 1 a n n - N - m v t 1 and m. d) - ¾ 3.0 3-p a r k a k 1. o f a n - 6 - IM - h y <: j r o x y k a r la o x a m i. D
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a)In analogy to the method described above, compound 212 (a)
Príklad 184Example 184
S, b R, 6 S- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - h e x v 3. - 2 - < D - a 1 a n í n - IM - m e t v 1 amid)- Ľ10 3 - p a r a c: y k 1 o f á n - Ei - IM - h y d r o x y k a r b o x am j. d obom sa zlúčenina 212<a) reakcie s D-alanín-Nza vzniku požadovaného I I y d r o g e n o 3. ý z a r e a k č n é h o poskytla hydroxamát <27,9S, b R, 6 S-3-aza-4-oxo-3.0-oxa-5-hexv3-2- <D-a 1-anin-IM-methyl-1-amide) - L10 3-parac: yk 1 of a - Ei - IM - hydroxycarbox am j. in both cases, compound 212 (a) reaction with D-alanine-N to give the desired compound to give a hydroxamate <27.9
505, 5.505, 5.
Analogicky s už popísaným spôs C 40, EJ mg, 0, OSEJ mmol) uviedla do -metylamidom <12,2 mg, 1,5 ekviv.) r e a k č n é b o p r o d u k t u <3 9, E) mg, 82%).Analogous to the procedure described above (40 (EJ mg, 0.1 OSM mmol), it was introduced into methylamide <12.2 mg (1.5 equiv.) And the reaction (39 mg, 82%).
produktu <32,0 mg, 0,054 mmol) potom mg, 100%) .product (32.0 mg, 0.054 mmol) then mg, 100%).
E S1 - IM S < IM + H ): vy p o č í t a n é Ei 05,4 z i s t e n éE S1 - IM S (IM + H): Ei 05,4 z i s
Príklad 194Example 194
2S, 5R, 6S-3-aza- M.....oxo-3..0-oxa-5-hexyl-2-< L.-serín< 0-tero . butyl)-N- m e t y 1 am i d ) - ί 10 3 - p a r a c y k 1 o f á n - Ei - IM - h y d r o x y k čí r Ei o x am i d2S, 5R, 6S-3-aza-N-oxo-3-oxo-5-hexyl-2- (L-serine-0-tero). butyl) -N- methyl 1 am i d) - β 10 3 - p a r a c c 1-phane - Ei - IM - h y d r x y k i r Ei o x am i d
Analogicky . s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a) reakcie ekviv.) za '77, 6%) .Analogically. Compound 212 (a) reaction equiv) (77.6%) was obtained.
<81,6 mg, 0,160 mmol) uviedla do s 0-tero . buty 1-L-serin- IM-metylamidom <41,8 mg, 1, 5 vzniku požadovaného reakčného produktu <82,8 mg(81.6 mg, 0.160 mmol) was introduced with s-tert. Butyl 1-L-serine-IM-methylamide <41.8 mg, 1.5 formation of the desired reaction product <82.8 mg
H y droge riolýza reakčného produktu <76,0 mg, 0, 114 mmol) potom poskytla hydroxamát <66,7 mg, 100%).Hydrolysis of the reaction product (76.0 mg, 0.114 mmol) then gave the hydroxamate (66.7 mg, 100%).
166 fc. SI - lvl S CM+H ) * -. v y p o č í t a rt é 577, 4 z. i s t é r t é 577, 6.166 fc. SI - l in l S CM + H) * -. calculated 577.4 z. ist et rt é 577, 6.
Príklad 199Example 199
S, 5 R, 6 S - 9.....a z a - 4.....o x o -10 - o x a -- 5 - h e x v 1 - 2 -- C 2 · kar b o x v m e t o x y ) e t v 1 k a r b o x a tn i d o ) - [ 10 ľl - p a r a c: y k 1 o f: á r t - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S - 9 ..... aza - 4 ..... oxo -10 - oxa - 5 - hexv 1 - 2 - C 2 · carboxmethoxy) etv 1 carboxid () [10 II - Parac: yk one of: and R - 6 - N - hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212Ca) ¢95,2 mg, 0,0699 mmol) uviedla do reakcie s metyl-3~aminopropl.onáthydrochloridom ¢12,4 mg, 1,3 ekviv.) za v z rt i k u p o 2 a d o v a n é h o r e a k č rt č h o p r o d u k t u C 3 6, 9 m g, 9 0 % ) . Hydrogenolýza r eakčného pr oduk tu C 36, 9 mg, 0,0620 mmoľl.) potom poskytla hydroxamát ¢31,0 mg, 100%).In analogy to the procedure described above, 212Ca (¢ 95.2 mg, 0.0699 mmol) was reacted with methyl 3-aminopropionate hydrochloride ¢ 12.4 mg, 1.3 equiv) to give the desired group 2. (product C 3 6, 9 mg, 90%). Hydrogenolysis of the reaction product (36.9 mg, 0.0620 mmol) then gave the hydroxamate (31.0 mg, 100%).
E SI -- M S C M+H ) ’'’: vy p o č í t a n é 506, 3, z i s t e r t é 506, 4 .E SI - M S C M + H) ´ '´: C a tio n 506, 3, s t o n t 506, 4.
Príklad 20i.Example 20i.
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a -- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x y 1 2 - C 2 - C b y d r o x y k a r b o n y I.) e t y 1 k a r b o x am i d o ) - Ľ 1.0 ľJ - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r ox yk ar b o x a m i. dS, 5 R, 6 S- 3 - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - bexy 1 2 - C 2 - C carboxycarbones I.) ethyl 1 carboxamido - 1.0 1.0 µJ - paracycl 1 of á n - 6 - N - hydr ox y c aram i. D
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212C a) ¢35,2 mg, 0,0689 mmol) uviedla do reakcie s benzyl—3-aminopropionátom ¢31,5 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku P o ž a d o v a r t é h o r e a k č n é h o p r o d u k t u C 4 0, 6 m g, 9 0 % ) . H y d r o g e rt o 1 ý z a reakčného produktu ¢4 0,(5 mg, 0,061.7 mmoľl.) potom poskytla hydroxamát ¢30,5 mg, 100%).Analogous to the procedure described above, compound 212C (a) ¢ 35.2 mg, 0.0689 mmol) was reacted with benzyl 3-aminopropionate ¢ 31.5 mg, 1.3 equiv.) To give the desired salt. % of the title product (40 mg (90%)). The reaction product ¢ 40 (5 mg, 0.061.7 mmol) then gave the hydroxamate ¢ 30.5 mg, 100%).
ES1--MS C M+H)*: vypočítané 4-92,3, zistené 4-92,3.ESI - MS (M + H) +: calcd. 4-92.3, found 4-92.3.
Príklad 203Example 203
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4- -- o x o -1.0 - o x a - 5 -11 e x y i. - 2 C L - o r rt i t í n C 4 -1 - b u t o x y k a r b o r t y 1) k a r b o x y m e t y 1) - Iľ 1.0 ľl - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h y d r n x y k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S — 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 -11 e x y i. - 2 C L - o rtitin C 4 -1 - b u t o x y k a r b o r t y 1) k a r b o x y m t y 1) - I nl 1.0 a - p a r a c v k o o f á n - 6 -
Analogicky s už popísaným spôsobom C 50, 2 mg, 0,0983 mmol) uviedla do - B (ľ)0—o r rt i t í r t m e t y 1 e s t e r h y d r o c h I. o r i d o m C 3 E!, 2 vzniku požadovaného reakčného produktu s a z 1. ú č e n ina 2 i. 2 C a ) r e a k c i e s N *::l θ1 -mg, 1,3 ekviv.) za ¢58,2 mg, 80%).Analogous to the procedure described above (50 mg, 0.0983 mmol), the - B (1 ') O - or mercury 1 ester hydrochloride (I) with C 3 EI 2 gave the desired reaction product carbon black. en ina 2 i. 2 C (a) N * : 1 θ 1 -mg, 1.3 equiv) to ¢ 58.2 mg, 80%).
167167
Hydrogenolýza r eakčného produktu C28, 0 mg, 0,0679 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢24,6 mg, 100%).Hydrogenolysis of the reaction product (28 mg, 0.0669 mmol) then gave the hydroxamate (24.6 mg, 100%).
ESI·-MS C M+H)··': vypočítané 649,4, zistené 649,5.ESI -MS (M + H) +: calcd 649.4, found 649.5.
Príklad 205Example 205
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y i --2-(. L. - o r n í. t í n < zl.....t -· b u t o x v k a r b o n y 1) - M - m e t y 1 am t d ) - Iľ 10ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h v d r o x v k a r b o x a m i dS, 5 R, 6 S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (.L.-ornithin < z 1 ..... t - butoxycarbones 1) - M - methyl 1 am td) - Il 10µl - paracycl 1 of a - 6 - M - hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a) <60 mg, 0, 119 mmol) uviedla clo reakcieAnalogous to the method described above, compound 212 (a) <60 mg (0.119 mmol) was reported as reaction duty
-BOC~ornitin-N-metylamldhydrochlor iclom C 42, 9 mg, 1 vzniku požadovaného reakčného produktu <52,2 I -I y cl r o g e n o 1 ý z a r e a k č n é h o p r o cl u k t u < 21, (ľ) m g, 0, 0285 poskytla hydroxamát <18,6 mg, 1.00%).-BOC-ornithine-N-methylamine dihydrochloride C 42.9 mg, 1 formation of the desired reaction product <52.2 I-Cl y rogenoic reactive product <21, ()) mg, 0.0285 gave hydroxamate <18.6 mg, 1.00%).
IľľSI-MS <M+H) : vypočítané 648,4, zistené 648,6.IR (MS (M + H)): calcd 648.4, found 648.6.
ekvlv.) Zä mg, 60%) . mmol) potomequiv., Za mg, 60%). mmol) then
Príklad 207Example 207
S, 5 R, 6 S - 3 -· a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x v 1 - 2 -- < L - o r n i t i n k a r b o x v m e t v 1) - Iľ 1.0 J - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v cl r o x v k a r b o x a m 1 d h y d r o c:: h I. o ri clS, 5 R, 6 S - 3 - · aza - 4 - oxo -10 - oxa - 5 - bexv 1 - 2 - <L - ornithine carboxymethyl 1) - Ily 1.0 J - paracycl 1 of a - 6 - N - h in cl roxvcarboxam 1 dhydroc :: h I. o ri cl
Amidový reakčný produkt ¢31.,1. mg, 0,0421. mmoľl.) použitý pre prípravu zlúčeniny 203 sa ošetroval. ...jednu hodinu 4M dioxánovým roztokom chlorovodíka <1. ml) s cieľom odstránenia 806 skupiny. Hydrogenolýza surového materiálu potom poskytla hydroxamát <24,8 mgAmide reaction product ¢ 31., 1. mg, 0.0421. mol / l) used to prepare compound 203 was treated. ... one hour with 4M dioxane hydrogen chloride solution <1. ml) to remove the 806 group. Hydrogenolysis of the crude material then gave a hydroxamate <24.8 mg
100%) .100%).
ĽSľlľ-MS C M+H)*: vypočítané 549,4, zistené 549,5.MSI-MS (M + H) +: calc. 549.4, found 549.5.
Príklad 209Example 209
S, 5 R, 6 S - 3 ·-· a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - h e x v 1- 2 - < L. -1 v z í n k či r b o x a m i d ) - Iľ 1.0 ľl - p či r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i dS, 5 R, 6 S - 3 · - · aza - 4 - oxo -1.0 - oxa - 5 - hexv 1 - 2 - <L. -1 (rbox or rboxamide) - Il 1.0 µl - p or racyk 1 of α-6-M-hydroxycarboxamide id
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenine! 21.2Ca) ¢1.05,6 mg, 0,207 mmoľl.) uviedla do reakcie s 1 +«* _By analogy with the above-described method, the compound! 21.2Ca) .05 1.05.6 mg, 0.207 mmol) was reacted with 1 + -.
-Cbz-L-lyzínamldhydrochlorldom <85,0 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku-Cbz-L-lysine-dihydrochloride <85.0 mg, 1.3 equiv) to give
168 požadovaného reakčného produktu C188 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčného produktu C113, 2 mg, 8,147 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢74,5 mg, 83%).168 of the desired reaction product (C188 mg, 82%). Hydrogenolysis of the reaction product (113 mg, 2 mg, 8.147 mmol) then gave the hydroxamate (74.5 mg, 83%).
ESI-MS (Pl+H)*i vypočítané 548,4, zistené 548,5.ESI-MS (P1 + H) + calculated 548.4, found 548.5.
Príklad 211Example 211
S, 5 R, (5 S.....3 - - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h exy 1 - 2 - C f e n y 1 e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - Ľ10 3 — p a r a c: y k i o f á n—13 — N—h y d r o x y k a r b o x a m i dS, 5 R, (5 S ..... 3 - - aza - 4 - oxo - 10 - oxa - 5 - exy 1 - 2 - C phenylethylcarboxamido) - L 10 3 - parac: ykiophane 13-N-hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212Ca) ¢44,6 mg, 8,8873 mmol) uviedla do reakcie s f enetylamínom ¢8,8219 mg, 2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu ¢46,5 mg, 87%). Hydrogenolýza reakčného produktu ¢46,5 mg, 6,6758 mmol.) potom poskytla hydroxamát ¢39,2 mg, 99%).Analogous to the procedure described above, 212Ca (¢ 44.6 mg, 8.8873 mmol) was reacted with phenethylamine ¢ 8.8219 mg, 2 equiv) to give the desired reaction product ¢ 46.5 mg, 87%). Hydrogenolysis of the reaction product ¢ 46.5 mg, 6.6758 mmol.) Then gave the hydroxamate ¢ 39.2 mg, 99%).
ESI-MS CM-H-I)'”: vypočítané 524,4, zistené 524,5.ESI-MS (M-H-H): calcd 524.4, found 524.5.
Príklad 212Example 212
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexy3..-2-C hydroxykarbonyl) -L 163 - - p a r a c y k 1 o f á n - G - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2-C-hydroxycarbonyl) -L 163 - - pyrrolidin-G-N-pyrimidin-a-b
Analogicky s už popísaným spôsobom hydrogenolýza zlúčeniny 212C a) C 265 mg, 6,461 mmol) poskytla hydroxamát ¢168 mg, 99%). ESI-MS (F1+H) + : vypočítané 421,3, zistené 421,4.Analogous to the procedure described above, hydrogenolysis of compound 212C (a) (265 mg, 6.461 mmol) gave the hydroxamate (168 mg, 99%). ESI-MS (F1 + H) + : calcd 421.3, found 421.4.
Príklad 212Ca)Example 212Ca)
2S, 5R, 6S-3-aza-4--oxo-16-oxa-b-hexyl--2--C by dr oxy kar bony 1) - I’’ 103 - p a r a c:: y k 1 o f á n - 6 - M - b e n z v I. o x y k a r b o x a m i d2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-16-oxa-b-hexyl-2-C by droxycarbony 1) -1 '103 6-M-benzyl I. oxycarboxamide
IN vodný roztok hydroxidu lítneho ¢7,5 ml, 4,23 ekviv.) sa pridal do roztoku 12QCa) ¢930 mg, 1,77 mmol) v tetrahydrofuráne C 20 ml) prd. 0 °C. Po uplynutí 25 minút pri. izbovej teplote sa zmes neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom ¢3 x 40 ml). Zlúčené extrakty sa premyli, soľľankou.1N aqueous lithium hydroxide solution ¢ 7.5 mL, 4.23 equiv) was added to a solution of 12 C (¢ 930 mg, 1.77 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) prd. Low: 14 ° C. After 25 minutes at. at room temperature, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined extracts were washed with brine.
169 sušili sa (ľlgSfh,.) a po zahustení poskytli zlúčeninu 212<a) <840 mg, 93 %) vo forme bielej pevnej látky.169 was dried (18 g / ml) and concentrated to give 212 (a) (840 mg, 93%) as a white solid.
E S1 - lvl S < ľl -i- H ): v y p o č í t a n é 511, 3, z i. s t e: n é 5 11, 4 .E S1 - 1 in l S (1 - 1 - H): calculated 511, 3, z i. you are: 5 11, 4.
Príklad 213Example 213
2S, bR, 6S--3--aza~4.....oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etylk arboxamido) - L10II -paracyklof án-6-N-hydr oxyk arboxamid2S, bR, 6S-3-aza-4 ..... oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylcarboxamido) -L10II -paracyclophane-6 -N-hydroxy oxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <29,2 mg, 0,0672 mmol) uviedla do reakcie s 2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etylamínom <14,7 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <31,8 mg, 83%). Hydrogenolýza reakčného produktu <31,6 mg, 0,0469 mmol) potom poskytla hydroxamát < 24, Ei mg, 90%).Analogous to the procedure described above, compound 212 (a) <29.2 mg, 0.0672 mmol) was reacted with 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine <14.7 mg, 1.2 equiv. To give of the desired reaction product (31.8 mg, 83%). Hydrogenolysis of the reaction product (31.6 mg, 0.0469 mmol) then gave the hydroxamate (24 mg (90%).
ESI-ľlS <ľh-H)' : vypočítané 584,’ 4, zistené 584,6.ESI-lS (hH-H) ': calculated 584, 4, found 584.6.
Príklad 214Example 214
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<benzylkarboxamido)2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (benzylcarboxamido)
- p a r a c y k 1 o f á n -- Ei - IM - h y d r oxyk a r b o x am i d- p a r y c 1 o fan - Ei - IM - h y d r oxyc a r b o x am i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <40, EJ mg, 0,080 mmol.) uviedla do reakcie s benzylamínom <0,0114 ml, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <43,0 mg, 90%). Hydrogenolýza reakčného produktu <33,0 mg, 0,055 mmol) potom poskytla hydroxamát <28, 2 mg, 100%).Analogously to the procedure described above, compound 212 (a) (40 mg (0.080 mmol)) was reacted with benzylamine (0.0114 mL, 1.3 equiv) to give the desired reaction product <43.0 mg, 90 %). Hydrogenolysis of the reaction product (33.0 mg, 0.055 mmol) then gave the hydroxamate (28.2 mg, 100%).
ESI-l*IS <I*I+H) vypočítané 510,3, zistené 510,5.ESI-1 * IS (I * I + H) calcd 510.3, found 510.5.
Príklad 215Example 215
2S, 5R, 6S-3- aza-4-οχο-10- oxa--5-hexyl-2-<2 14.....morf olino) etylkarbox-amido ) - II10II -par acyk lof án-6-M-hydroxyk arboxamid2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (14-morpholinoethylcarboxamido) -II10II-par acyclophan-6- M-hydroxycarboxamide
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <41,2 mg, 0,0807 mmol) uviedla do reakcie s 4-C 2-amirioetyl) morfolínom <0,015 ml, 1,4 ekviv.) za v z n i k u p o ž a d o v a o é Ei oAnalogous to the procedure described above, compound 212 (a) (41.2 mg, 0.0807 mmol) was reacted with 4-C (2-amirioethyl) morpholine (0.015 mL, 1.4 equiv.) To give the desired Ei. about
170 r e a l< č n é h o p r o cl u k t u C 4 0, 0 τη g8 O % ) . H y d r o g e n o 1 ý z a r e a l< č n é h o produktu (39 mg, 0,0626 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢30,4 mg, 91%) .170 r e a l d u n d o c t u c t 4 0, 0 τη g8 0%). The product (39 mg, 0.0626 mmol) then gave the hydroxamate (30.4 mg, 91%).
ESI-ľlS ¢14+14)-: vypočítané 593,4, zistené 533,5.ESI-11 (14 + 14) -: calc. 593.4, found 533.5.
Príklad 2:1.7Example 2: 1.7
2S, 5R, 6S8-aza-4-oxo~-10-oxa-b-hexyl--2~í 3-í 4-morfolino)propylk a r b o x a m i d o ) - Iľ 101 - p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d h y d r o o h i o r i d2S, 5R, 6S8-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexyl-2- [3- (4-morpholino) propylcarboxamido] -1,11-paraffin-6-N - hydroxycarboxamidhydrohydride
Analogicky s už. popísaným spôsobom sa zlúčenina 2ľl^a) ¢44,4 mg, 0,0870 mmol) uviedla do reakcie s 4-í 3-aminopropyl)e k v i v. ) za vzniku požadovaného reak čného I -I y d r o g e n o 1. ý z a r e a k č n é h o p r o d u k t u ¢ 4 0 m g,By analogy with already. as described, compound 2 '(a) (44.4 mg, 0.0870 mmol) was reacted with 4- (3-aminopropyl) ethyl. ) to form the desired reaction I-I y d r o g e n o n e n e n e n e n e n o n e t o ¢ 40 m g,
0,0628 mmol) v prítomnosti chlorovodíka ¢1 ekviv.) potom poskytla hydroxamát ¢34,2 mg, 93%).0.0628 mmol) in the presence of hydrogen chloride ¢ 1 equiv) then gave the hydroxamate ¢ 34.2 mg, 93%).
ESľlľ-ľlS ¢14+0)- = vypočítané 547,4, zistené 547,5.ESI < + > - < 14 > + 14) = = calculated 547.4, found 547.5.
pyrldínom ¢0,0254 mg, 2 produktu ¢40,0 mg, 72%).pyrldine ¢ 0.0254 mg, 2 products ¢ 40.0 mg, 72%).
Príklad 224Example 224
2. S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4- - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 -2-í d i. f:: e n y 1 e t y i k a r b o x a m 1 d o ) - Ľ10 ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h v d r o x y k a r b o x a m 1 d už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21^a) mmol) uviedla do reakcie ¢11,5 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku iroduktu ¢32,2 mg, 80%). Hyd r ogenolýza 0,0464 mmol) potom poskytla2. S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexy1-2-di. f :: phenyl etyikarboxam 1 to 1) - Ll L10 - paracyk of 1 s n - 6 - N - 1 d hvdroxykarboxam previously described, compound 21 ^ a) mmol) was reacted ¢ 11.5 mg, 1.2 equiv .) to form an iroduct ¢ 32.2 mg, 80%). Hydrogenolysis (0.0464 mmol) was then afforded
Analogicky s ¢ 29, 8 mg, 0, 9584 s 2, 2-difenyletylaminom P o ž a d o v a n é h o r e a k č n é h o r e a k č n é ho p r o d u k t u ¢32, 0 m g,Analogous to ¢ 29, 8 mg, 0, 9584 with 2,2-diphenylethylamine P h a r a tio n s and c h e r e c tio n ¢ 32, 0 m g,
Iny d r o x a m á t ¢27,6 mg, 1 (ľ) 0 % ) .Iny d r o x a t 27.6 mg, 1 (¾) 0%).
ESI-I4S ¢14+14)-: vypočítané 660,4, zistené 600,6.ESI-I4S (14 + 14) -: calculated 660.4, found 600.6.
Príklad 225Example 225
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-l[ľ)-oxa-5-hexyľl..-2-í2-í 4- suľLf onvlamino fenyl) e t y ľl . k a r b o x a m i d o ) - Ľ1.0 ľl -- p a r a c y k 1 o f á n - £i - IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d s a z 1 či č e n i. n a 212 ¢ a )2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1- [1 '] -oxa-5-hexyl-2- (2- (4-sulfonyl-amino-phenyl) -ethyl) -ethyl. k a r b o x a m i d o) - 11.0 l l - p a r a c y k 1 f á £ £ £ o h d IM a IM IM m IM IM IM IM IM n 212 212 ¢ a)
Analogicky už popísaným spôsobom :1.71By analogy with the method described above: 1.71
0, 137 reakcie ( 70, 0 πι g, πιπιοί) uviedla cic s 4-(2~aminoétyl)benzénsulfónamidom (33,0 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (80,7 mg, 8b%) . l-lyclrogenolýza reakčného produktu (76, 6 mg, 0,11::1.. mmol) potom poskytla hydroxamát (65,4 mg, 98%).0.137 reaction (70.0 g, g) indicated cic with 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide (33.0 mg, 1.2 equiv.) To give the desired reaction product (80.7 mg, 8b%) . 1-Lyclrogenolysis of the reaction product (76.6 mg, 0.11: 1 mmol) then gave the hydroxamate (65.4 mg, 98%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 603,3, zistené 603,6.ESI-1S (1'+ H) +: calcd 603.3, found 603.6.
Príklad 710Example 710
4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-lzobutyl-2-( karhoxymetyl)-Ľ 121.....par acyklofán--8-N hydroxvkar bnxamid4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (carboxymethyl) -121-acylpropane-8-N hydroxycarboxamide
Syntéza homo- h o τη o t y r o z í n uSynthesis of homogeneity
710(a) Do miešaného a vychladeného (0 °C) roztoku 5,0 gramu 3-( 4-henzyloxyf enyl) propanolu’ v 100 ml bezvodého Dl-I^Cl·^ sa pridalo 4, 3 ml trietylamínu a potom počas desiatich minút 1, 76 ml m e t á n s u 1 f o n y I. c h 1 o r i d u . R e a k č n á z m e s s a m i e š a 1 a j e d n u h o d i n u a potom vliala do nasýteného vodného roztoku NaHC03. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala CHa61s.. Všetky tri 61-1-:,61^. extr akty sa zlúčili, premyli vodou, 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej, Hs,0 a selankou, vysušili sa nad ľlgSCU a po odstránení rozpúšťadla pri. zníženom tlaku poskytli kvantitatívny výťažok mezylátu vo forme bielej pevnej látky.710 (a) To a stirred and cooled (0 ° C) solution of 5.0 grams of 3- (4-henzyloxyphenyl) propanol in 100 mL of anhydrous D 1 -1 Cl 2 · 4 was added 4.3 mL of triethylamine and then over 10 min. minutes 1.76 ml of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred for 1 hour and then poured into saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous phase was extracted twice with CH and 61 sec . extr instruments are combined, washed with water, 10% aqueous citric acid, with H, 0 and Selanka, dried over ľlgSCU and the solvent removed in. under reduced pressure gave a quantitative yield of the mesylate as a white solid.
LRľlS ľl+H - 338.LR18S11 + H-338.
7:1.0( b) Do vyššie uvedeného mezylátu v 100 m 1 acetónu sa pridalo 3,9 gramu Mal. Po tom, ako sa reakčná zmes miešala cez noc pri izbovej teplote a po následnom pridaní, ďalších 3, 9 gramu Mal, sa táto zmes varila 1 hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa pref i. 11 r o val a a zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov. Pevná látka, ktorá bezprostredne po vzniku zožltla, sa rozpustila v hexáne a premyla sa vodou, dvakrát 5% vodným roztokom tiosulfátu sodného, H^O, selankou, vysušila sa nad ľlgStt,. a po odstránení, rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytla 6, 79 gramu j odídu vo forme: bielej pevnej látky.7: 1.0 (b) To the above mesylate in 100 mL of acetone was added 3.9 grams of Mal. After the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, followed by an additional 3.9 grams of Mal, the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was filtered. 11 at the reduced pressure to remove volatile constituents. The solid, which turned yellow immediately after formation, was dissolved in hexane and washed with water, twice with 5% aqueous sodium thiosulfate solution, H 2 O, brine, dried over MgSO 4. and after removal, the solvents under reduced pressure gave 6.79 g of the product as a white solid.
LRľlS ľl+H = 379.LR18S1 + H = 379.
172172
710( c) Do miešanej a vychladenej suspenzie (-78 °C) suspenzie710 (c) To a stirred and cooled suspension (-78 ° C) of the suspension
1,15 gramu LÍCI (sušenej plameňom v banke pri vákuu) a D, 99 gramu Meyerovho činidla (ľleyers a kol., JACS, 1995, 117, 8488) v 39 ml bezvodébo THF sa počas 10 minút pridalo 8,71.15 g of LiCl (flame dried in a flask under vacuum) and D, 99 g of Meyer reagent (Ileyers et al., JACS, 1995, 117, 8488) in 39 mL anhydrous THF were added for 10 min.
Zmes sa miešala 20 minút ml 1IYI LDA v THF v 78 <::>0 a potom 30 minút pri hexánocl· pri 0 °C. Potom sa do zmesi po kvapkách) počas 10 minút pridaloThe mixture was stirred for 20 minutes Y I 1 I ml of LDA in THF at 78 <::> 0 and then 30 minutes at hexánocl · at 0 ° C. The mixture was then added dropwise over 10 minutes
1,57 gramu jodídu v 10 ml bezvodébo THF. Reakčná zmes sa nechala pomaly cez noc pri stálom miešaní ohrial na izbovú teplotu. Potom sa prudko ochladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a pri zníženom tlaku sa zbavila rozpustil, v EtOAc, premyl prchavých) podielov. Zvyšný materiál sa sa H^Ok, 5% vodným roztokom tiosulfátu sodného, HÄ0, nasýteným vodným roztokom NaHCO:3, HÄ0, solaokou, vysušil nad MgSCU a zbavil sa rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Výsledný materiál sa chromatografoval na silikagéle pri použití, eTučnej sústavy, tvorenej zmesou 4:100 MeOH/CHCl^ a poskytol 0,9 gramu produktu 710(c).1.57 g of iodide in 10 ml of anhydrous THF. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight with stirring. It was then quenched with a 10% aqueous citric acid solution and freed from the volatiles under reduced pressure in EtOAc. The remaining material was the H + Ok, 5% aqueous sodium thiosulfate, H and 0, saturated aqueous NaHCO 3, H and 0, solaokou, dried over MgSO and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting material was chromatographed on silica gel, eluting with 4: 100 MeOH / CHCl 3 to give 0.9 g of 710 (c).
LRMS M-i-H = 447.LRMS M-H = 447.
H y d r o 1 ý z a p s e u d o e f e d r í n a m 1 d uH y d e r d e d e e d e d e d e d e d m d d
71CJ(d) Do 3,5 gramu alkylačného produktu 710(c) v 40 ml Η--Ό a 25 ml ľleOH sa pridalo '15,7 ml IM vodného MaOH. Reakčná zmes sa varila 1 hodinu pod spätným chladičom a počas varenia s pridalo(D) To 3.5 grams of alkylation product 710 (c) in 40 mL of Η-Ό and 25 mL of 1 LOH was added 15.7 mL of 1 M aqueous MaOH. The reaction mixture was refluxed for 1 hour and added during boiling
2.5 ml MeOH. Reakčná zmes sa varila ďalšie tri. hodiny pod spätným chladičom a potom sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých podielov. Pevná látka sa rozotrela s CH^Cl-. a po prefiltro van í poskytla 5, 5 gramu hydroxidu sodného a produktu vo forme sodnej soli. Po odstránení. CHaCls z filtrátu pri zníženom tlaku sa zvyšná pevná látka rozotrela s EtaO a poskytla ďalších 1, 1 gramu produktu 710(d).2.5 ml MeOH. The reaction mixture was boiled for another three. The reaction mixture was refluxed for 20 hours and then freed from volatiles under reduced pressure. The solid was triturated with CH 2 Cl 2. and after filtration gave 5.5 g of sodium hydroxide and the product as the sodium salt. After removal. CH 2 Cl 2 from the filtrate under reduced pressure, the residual solid was triturated with Et and O to give an additional 1.1 grams of 710 (d).
LRMS M+H - 298.LRMS M + H-298.
P r í. p r a v a m e t v 1 e s t e r uAt. p r a v a m e t v 1 e s t e r u
710(e) Do MaOH a vyššie uvedenej sodnej soli. v 150 ml MeOH sa pridali 3 ml koncentrovanej HCI. Reakčná zmes sa varila cez noc710 (e) To MaOH and the above sodium salt. in 150 mL of MeOH was added 3 mL of concentrated HCl. The reaction mixture was boiled overnight
173 pod spätným chladičom a počas tejto doby sa zo zmesi odstránili pri zníženom tlaku prchavé podiely. Výsledný materiál, sa zaviedol do EtOAc a premyl sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a selankou a sučil. sa nad MgSCt,.. Po odstránení. prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytol 2,4 gramu metylesteru.173 under reflux, during which time the volatiles were removed under reduced pressure. The resulting material was taken up in EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine and dried. over MgSO4. After removal. volatiles under reduced pressure gave 2.4 g of the methyl ester.
LRI4S 14-t-H = 314.LRI 4 S 14 -t-H = 314.
Naviazanie homo-homo tyrozlnu na sukcinátový fragmentBinding of homo-homo tyrosine to the succinate fragment
710C f) Do miešaného a vychladeného (0 °C) roztoku 0,90 gramu kyseliny v 20 ml bezvodého DI4F sa pridalo 0,79 gramu metylesteru aminokyseliny 710(e), 1,14 ml NI4I4 a 0,884 gramu TBTU. Reakčná zmes sa miešala 20 minút pri 0 °0 a 2 hodiny pri Izbovej teplote. Reakčná zmes sa nariedlla 300 ml EtOAc a päťkrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Všetky vodné prleplachy sa zlúčili a päťkrát extrahovali EtOAc. Všetkých šesť organických extraktov sa zlúčilo a päťkrát premylo nasýteným vodným roztokom NalICO^ a raz selankou a vysušilo nad MgSf.tr. Po odstránení z n í. ž e n o m 11 a k u na sillkagéle gradientu 15 až 20% EtOAc v bexánocb a poskytol 1,2 g naviazaného materiálu.F) To a stirred and cooled (0 ° C) solution of 0.90 g of acid in 20 ml of anhydrous DI4F was added 0.79 g of amino acid 710 (e) methyl ester, 1.14 ml of N144 and 0.884 g of TBTU. The reaction mixture was stirred for 20 minutes at 0 ° 0 and for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with 300 mL EtOAc and washed five times with a 10% aqueous citric acid solution. All water washes were combined and extracted five times with EtOAc. All six of the organic extracts were combined and washed five times with saturated aqueous solution of N, makeup Selanka once and dried over MgSf.t r. After deletion it sounds. TLC on a gradient of 15 to 20% EtOAc in hexane gave 1.2 g of bound material.
I...RI4S 14+11 = 074.I ... R14S 14 + 11 = 074.
prchavých podielov pri P odrel) 11 c lír o m ti t o g r a f i i sa výsledný materiál pri použití elučnéhoThe volatile fractions at P abrasion of the final material using an elution
710 (g) Do miešaného roztoku 1,2 g benzyléteru v 50 ml 14 e OH sa pridalo 5 ml kyseliny octovej a 0, 15 g paládiových sadzi vo forme 1PA kaše. Zmes sa miešala 3 hodiny pri tlaku Hs> 0,1 l4Pa. Po odstránení katalyzátora filtráciou a po odstránení, prchavých podielov pri zníženom tlaku sa o c h r a n n ý c h s k u p í n .710 (g) To a stirred solution of 1.2 g of benzyl ether in 50 ml of 14 e OH was added 5 ml of acetic acid and 0.15 g of palladium carbon black as 1PA slurry. The mixture was stirred for 3 hours at a pressure of H with > 0.1 bar. After removal of the catalyst by filtration and removal of the volatiles under reduced pressure, the protective group is protected.
LRI4S 14+H = 494.LRI4S14 + H = 494.
získalo 0,76 g produktu zbavenéhoyielded 0.76 g of the stripped product
710C h) Do bezvodého miešaného CHaCI.s sa roztoku 0,40 g alkoholu 710C1) v 20 ml pr idala 0,89 g tetrabrómmetánu a 0, 70 g trif eny l.f osf ínu. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu a po .jej uplynutí sa vliala do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej, separovala sa a vodná fáza sa trikrát extrahovala CHaCla- Všetky710C h) To anhydrous stirred CH and CI. with the solution of 0.40 g of alcohol 710C1) in 20 mL pr Idala 0.89 g of carbon tetrabromide and 0, 70 g trifluoromethyl-phenyl phosphine ha yne. The reaction mixture was stirred for one hour, after which it was poured into a 10% aqueous citric acid solution, separated and the aqueous phase was extracted three times with CH and Cl and
174174
C H s C Ι» extrakty sa zlúčili a prebyli vodou, solankou a vysušili nad ľlgSlľU. Rozpúšťadle:) sa odstránilo pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa podrobil chromatografii na silikagéle pri použití elučného gradientu 25 až 50% EtOAc v hexánoch a poskytol 0,02 g bromidu 710Ch) .The C 11 extracts were combined and taken up in water, brine and dried over MgSO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting material was subjected to silica gel chromatography eluting with a gradient of 25 to 50% EtOAc in hexanes to give 0.02 g of bromide (710Ch).
LRľlS: zistené C lvl < H ž * = 55á .LR18: found C11 in H @ + = 55.
710C.j) Do miešaného a vychladeného CO °C) roztoku 0,20 g bromidu v 00 ml. bezvodého DľlF sa nar az pridalo 0, 21. g 0s:>003 - Po dvojhodinovom miešaní sa zmes vliala do EtOAc a dvakrát premyla 1.0% vodným roztokom kyseliny citrónovej a trikrát vodou. Všetky vodné výplachy sa zlúčili a extrahovali päťkrát EtOAc. Všetkých šesť EtOAc extraktov sa zlúčilo, premylo vodou, potom dvakrát solankou a vysušilo nad ľlgSO^,.. Po odstránení r ozpúšťadla pr i zníženom tlaku sa výsledný materiál, podrobil chromatograf ii na silikagéle pri použití e lúčnej sústavy, tvorenej 2.0% EtOAc v hexán o c h, a p o s k y t o 1. 0,08 g C 8 2 % výťažok) m a k r o c y k 1. u.(I) To a stirred and cooled CO ° C) solution of 0.20 g of bromide in 00 mL. Anhydrous DMF was added at once to 0.21 g. 0s : > 00 3 - After stirring for 2 hours, the mixture was poured into EtOAc and washed twice with 1.0% aqueous citric acid solution and three times with water. All aqueous washings were combined and extracted five times with EtOAc. The six EtOAc extracts were combined, washed with water, then twice with brine, and dried over MgSO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the resulting material was subjected to silica gel chromatography using a 2.0% EtOAc in hexane eluent system. och, aposkyto 1. 0,08 g C 8 2% yield) macrocycle 1. u.
LRľlS zistené C ľl+H)* - 476; Cľl+Na)* = 498.Found: C11 + H + - 476; CI + Na + = 498.
710Ck) Do 0,1.50 g 710C.j) sa pridalo 5 ml TFA. Po dvojhodinovom miešaní a po následnom odstránení, prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0,125 g kyseliny.To 0.1.50 g of 710C.j) was added 5 mL of TFA. After stirring for 2 hours and subsequent removal of the volatiles under reduced pressure, 0.125 g of acid was obtained.
LRľlS C ľl+H) ' = 420.LR18S (M + H +) = 420.
7100.) Do miešaného roztoku 0,073 g 710Ck) v 8 ml. bezvodého CHsCls sa pridalo 0, 024 g HODÍ, 0, 077 ml. Nľlľl, 0, 033 g O-benzylhydroxylamínhydrochloridu a 0,043 g DEC. Po dvojhodinovom miešaní. sa pri zníženom tlaku odstránili prchavé podiely. Do zvyšku materiálu sa pridali 3 ml bezvodého DľlF a 0, 1E> g O-benzylhydr oxyl.ami.nu. Reakčná zmes sa ohriala na 8(1 °C a pri tejto teplote sa udržiavala počas 45 minút. Potom sa vliala do EtOAc a päťkrát premyla 10% vodným roztokom kyselín citrónovej. Zlúčené vodné prieplachy sa päťkrát extrahovali EtOAc a šesť získaných extraktov sa dvakrát premylo H-.0, dvakrát solankou a vysušilo sa nad NgSO^.. Výsledný materiál sa podrobil chromatograf ii na silikagéle pri použití, elučnej sústavy tvorenej 3% ľleOH/CHCls a poskytol 0,079 g O-benzylhydr oxamátu.7100.) To a stirred solution of 0.073 g 710Ck) in 8 ml. of anhydrous CH 3 Cl 2 was added 0.044 g HOD 0.077 ml. N ', 1.033 g of O-benzylhydroxylamine hydrochloride and 0.043 g of DEC. After stirring for 2 hours. the volatiles were removed under reduced pressure. To the remainder of the material was added 3 mL of anhydrous DIF and 0.1 g of O-benzylhydroxyl amine. The reaction mixture was warmed to 8 (1 ° C and held at this temperature for 45 min.) Then poured into EtOAc and washed five times with 10% aqueous citric acid solution. The combined aqueous washes were extracted five times with EtOAc and the six extracts were washed twice with H The resulting material was subjected to chromatography on silica gel, eluting with 3% 1: 1OH / CHCl 3, to give 0.079 g of O-benzyl hydroxamate.
175175
Príklad 710Example 710
4S, 7R, BS-3-aza-6-oxo-12-oxa-7-izobutvl--2-( karboxymetyl)- Ľ 121 p a r a c y k 1 o f á n - 8 - - N h y d r o x y k a r b o x a m i d4S, 7R, BS-3-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (carboxymethyl) -121-pyrimidin-8-one-hydroxybenzyl-8-oxo-7-isobutyl
Do 1.0 mg zlúčeniny 710C e) o 5 ml MeOH sa pridalo 25 mg 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala dve hodiny pri H-, tlaku 0, 34 IIP a, prefiltrovala a po zbavení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 7 mg kyseliny hydroxámovej.To 1.0 mg of 710C e) with 5 mL of MeOH was added 25 mg of 5% Pd / BaSO 4. The reaction mixture was shaken for two hours at H, pressure 0.33 IIP a, filtered and stripped of the volatiles under reduced pressure to give 7 mg hydroxamic acid.
LRMS zistené (M+H)+ - 435.LRMS found (M + H) + - 435.
metylestéru 710(1) v 3 ml THF a 1 ml Ha0 sa iýteného vodného roztoku LiOH. Reakčná zmes sa hodiny pri izbovej teplote a potom sa prudko .. Zmes sa nariedila EtOAc, okyslila IN HC1 a . EtOAc. Všetky tri EtOAc extrakty sa zlúčili aof methyl ester 710 (1) in 3 mL of THF and 1 mL of H and O saturated aqueous LiOH. The mixture was diluted with EtOAc, acidified with 1N HCl a. EtOAc. All three EtOAc extracts were combined and
759(a) Do 0,035 g pridalo 0,13 ml nas nechala miešať 4 o c hl a d 11 εί 2 ml HC1 e x t r a h o val. a t r i k r á t premyli vodou a potom selankou, vysušili nad MgSfL,. a po odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku poskytli 0, 025 g kyseliny.759 (a) To 0.035 g, 0.13 mL of nas was allowed to stir 4 [deg.] C hl and d 11 εί 2 mL of HCl and water. and washed three times with water and then with brine, dried over MgSO 4. and after removal of solvents under reduced pressure gave 0.025 g of acid.
LRMS zistené (ΙΊ+Η)* = 511; (l*l+Na)* = 533.LRMS found (ΙΊ + Η) * = 511; (l * l + Na) * = 533.
Príklad 759Example 759
S, 7 R, B S-- 5 - a z a - ES - o x o - i 2 - o x a - 7 - i z o b u t y 1 - 2 - ( N - m etyl k a r b o x a m i d o ) Ľ12 ľl -- p a r ŕi c:: v k 1 o f á n - 8 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i dS, 7 R, B S-- 5 - aza - ES - oxo - 1 - 2 - oxa - 7 - isobutyl 1 - 2 - (N - methyl carboxamido) 12 12 l - par ŕ c :: vk 1 ofán - 8 - N-hydroxycarboxamide
Do roztoku 0,023 g kyseliny 759(a) v 1 ml DMF sa pridalo 15 ml NMM a 0, 016 g TBTU. Po päťminútovom miešaní, sa pridalo 16 ml 40% vodného roztoku MMA a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 minút, nariedila EtOAc a štyrikrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Všetkých päť EtOAc frakcií sa zlúčilo a premylo H^.0 a potom solankou a vysušilo sa nad MgSCU. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil pomocou preparatívnej chromatografle na t e n k e ...j v r s t v e (ľl. mm s 0, 2.5 mm k o n c e n t r a č n o u z é n o u ) .j e d n o u eluáciou pomocou 3% MeOH/CHCl^ a poskytol 0,011 g produktu.To a solution of 0.023 g of acid 759 (a) in 1 mL of DMF was added 15 mL of NMM and 0.016 g of TBTU. After stirring for 5 minutes, 16 mL of a 40% aqueous MMA solution was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, diluted with EtOAc and washed four times with a 10% aqueous citric acid solution. All five EtOAc fractions were combined and washed with H 2 O and then brine and dried over MgSO 4. After removal of the volatiles under reduced pressure, the resulting material was purified by preparative thin layer chromatography (ľ mm with 0.2 mm concentrate), eluting once with 3% MeOH / CHCl 3 to afford 0.011 g of product. .
176176
LRMS zistené CM+H) '- - 524; ( M+Na) - 546.LRMS found CM + H + - 524; (M + Na) - 546.
Do 11 mg v 10 ml MeOH sa pridalo 30 mg 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pr etr epávala 3 hodiny pr i tlaku H2. 0, 31 MPa, prefiltrovala a zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov, čím sa získalo 7 mg kyseliny hydroxámovej príkladu 759.To 11 mg in 10 mL of MeOH was added 30 mg of 5% Pd / BaSO4. The reaction mixture was shaken under H 2 pressure for 3 hours. 0, 31 bar, e pr filtered and freed of volatiles under vacuum to give 7 mg of hydroxamic acid Example 759th
LRMS zistené (Μ+Η)' = 434.LRMS found (Μ + Η) '= 434.
Príklad 869Example 869
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobútyl7-metyl-2.....( N- m e t y 1 k a r b o x a m i. d o ) - o y k i o p e n t a d e k á n - i 3 - N -- h v d r o x y k a r b o x a m i. d2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl-2-methyl- (N-methylcarboxamido) -ocyclopentadecan-1 3 - N - hydroxycarboxam i. D
869(a) Do roztoku alkoholového medzlproduktu l(d) (11,4 g, 33, mmol) a 4-nltr of enylohlórmr avčariu (10,0 g,869 (a) To a solution of the alcohol intermediate 1 (d) (11.4 g, 33, mmol) and 4-nitro-enyl chloroformate (10.0 g,
CH a C 1.-2, vychladeného v ľadovom kúpeli,CH and C 1.-2, cooled in an ice bath,
N-metylmorfolín (4,4 ml, 40 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok zaviedol do 200 ml EtOAc. Roztok sa premyl trikrát selankou, vysušil (MgS0«,.) a zahustil sa. Čistenie na silikagélovom stĺpci, pomocou elučnej sústavy, tvorenej 102 EtOAc, poskytlo požadovaný produkt (15,0 g, 912) vo forme bledožltej pevnej látky.N-methylmorpholine (4.4 mL, 40 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue was taken up in 200 mL EtOAc. The solution was washed three times with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Purification on a silica gel column, eluting with 102 EtOAc gave the desired product (15.0 g, 912) as a pale yellow solid.
DCI-MS: vypočítané (M+NI-L,.)= 561; zistené 561.DCI-MS: calcd (M + NI-L,) = 561; found 561.
mm o sa pornamm o se porn
I..) v 50 ml L y pridalI ..) in 50 ml L y added
869(b) Do roztoku 869(a) (15,20 g, 27,28 mmol) a Na x f ^’-Cbz-N-·-'^1 ^^-inetyl-L-lyzínmetylesterhydrochloridove j soli (11,22 g, 32,78 mmol) sa pridal uhličitan draselný (15 g, '109 mmol)· a zmes sa ohriala na 50 °C. Pri. tejto teplote sa udržiavala jednu hodinu. Po odfiltrovaní nerozpustného materiálu sa pridal EtOAc. Roztok sa premyl 102 roztokom kyseliny citrónovej, selankou, NaHCO:ľľ5 a opäť solankou, vysušil (MgSO«,.) a zahustil. Čistenie na silikagélovom stĺpci pri použití elučnej sústavy tvorenej 152 EtOAc v hexánoch, poskytlo olejový produkt (17,0 g, 912) .869 (b) To a solution of 869 (a) (15.20 g, 27.28 mmol) and N AXF '- N-Cbz; - ^ 1 ^^ - methylmorphinan-L-lyzínmetylesterhydrochloridove j of (11.22 potassium carbonate (15 g, 109 mmol) was added and the mixture was heated to 50 ° C. At. this temperature was maintained for one hour. After insoluble material was filtered off, EtOAc was added. The solution was washed with 102 citric acid solution, brine, NaHCO3 , and again brine, dried (MgSO4) and concentrated. Purification on a silica gel column using 152 EtOAc in hexanes gave an oil product (17.0 g, 912).
ES1-MS: vypočítané M+lES1-MS: calcd. M + 1
713, 5; zistené 713, 7.713, 5; found 713, 7.
869(c) Olejová z 1 ú č e n i. n a 869 ( b ) (10, 0 g869 (c) Oil from one plant. n and 869 (b) (10.0 g
14, 02 mmol) sa14.02 mmol) was added
177 rozpustila v 30 ml MeOH a roztok sa 1 hodinu hydrogenoval pri atmosférickom tlaku a pri použití. 10% Pd-C (1,0 g) ako k a t a1y z á tor a. Ka t a1yz át o r s a o d fi11 r o v a1 a r o z t o k p o z a hust en í poskytol olejový produkt (6,8 g, 100%).177 was dissolved in 30 mL of MeOH and the solution was hydrogenated for 1 hour at atmospheric pressure and in use. 10% Pd-C (1.0 g) as a zinc salt. The catalysed oil and the thickening gave an oily product (6.8 g, 100%).
EST--MA: vypočítané 1*1+1 = 489,1; zistené 489,0.EST - MA: calcd. 1 * 1 + 1 = 489.1; found 489.0.
8(39( d) Do roztoku BOP (9,2 g, 20,8 mmol) a diizopropyletylamínu (12 ml, 70 mmol) v 600 ml. ClIClg, vychladeného v ľadovom kúpeli, s a p o k v a p k á e h p o č a s d v o e h h o d í n p r i d a 1. r o z t o k 869 ( c ) ( (5, 8 g, 13, 9 mmol) v 50 ml CHC13 a zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. CHClg sa odstránilo vo váku a pridal sa EtOAc. Získaný roztok sa premyl 5% roztokom kyseliny citrónovej, solankou, NaHOOg a opát solankou, vysušil sa (ľlgSO^.) a zahustil. Čistenie na silikagélovom stĺpci pri použití, elučnej sústavy, tvorenej 4% MeOH/CHaCla, poskytlo cyklický produkt (3,4 g, 46%) vo forme práčku.8 (39 (d) To a solution of BOP (9.2 g, 20.8 mmol) and diisopropylethylamine (12 mL, 70 mmol) in 600 mL ClIClg, cooled in an ice bath, drip drop and add two hours. 869 (c) ((5.8 g, 13.9 mmol) in 50 mL of CHCl 3 and the mixture was stirred at room temperature overnight The CHCl 3 was removed in vacuo and EtOAc was added and the solution was washed with 5% citric acid solution. Purification on a silica gel column using an elution system of 4% MeOH / CHaCl 3 afforded the cyclic product (3.4 g, 46%) as a scrubber. .
ESl-ľlS: vypočítané 1*1+1 ='471,4; zistené 471,5.ESI-11S: calcd. 1 * 1 + 1 = '471.4; found 471.5.
869(e) Cyklická zlúčenina 869(d) (2,6 g, 5,5 mmol) sa ošetrovala 1 hodinu 20 ml 50% TFA v CHffiCla a roztok sa zahustil, čím P o s k y t o 1. o I. e j o v ý p r o d u k t ( 2, 3 g, 10 0 % ) .869 (e) ring compound 869 (d) (2.6 g, 5.5 mmol) was treated for 1 h 20 ml 50% TFA in CH ffi duties, and the solution was concentrated to 1 L of oskyto I ejov product characterized (2.3 g, 10%).
ESl-ľlS: vypočítané 1*1+1 - 415,3; zistené 415,4.ESI-iS: calcd 1 * 1 + 1 - 415.3; found 415.4.
869í f) Do roztoku 869(e) C ľ) - b e n z y 1 h y d ro x y a m í r i h y d r o c b 1 o r i d u chladeného v ľadovom kúpeli, sa ml, 24, E) mmol) či potom BOE’ (2,72 (2,2 g, h, 3 mmol) a (0,96 g, 6,15 mmol) v 16 ml DMF, pridal diizopropyletylamín (4, 3 g, 6,15 mmol) a roztok sa nechal miešať cez noc. Pridal sa EtOAc a roztok sa premyl 5% kyselinou citrónovou, selankou, NaHCOg a opäť solankou, vysušil (MgSO^.) či po zahustení poskytol surový produkt, ktorý sa premyl éterom a poskytol požadovaný produkt vo forme čistej pevnej látky (2,9 g,(F) To a solution of 869 (e) (1 ') -benzylhydroxyaminohydrocyclide cooled in an ice bath, ml, 24, (E) mmol) or then BOE' (2.72 (2.2 g, h, 3 mmol) and (0.96 g, 6.15 mmol) in 16 mL of DMF, diisopropylethylamine (4.3 g, 6.15 mmol) was added and the solution was allowed to stir overnight, EtOAc was added and the solution was washed 5% citric acid, brine, NaHCO 3 and again brine, dried (MgSO 4) to give, after concentration, the crude product which was washed with ether to give the desired product as a pure solid (2.9 g,
90%)90%)
ESl-ľlS: vypočítané ľl+1 = 520, b; zistené 520,5.ESI-iS: calculated ll + 1 = 520, b; found 520.5.
869(g) Zlúčenina 869(f) (0,5 g, 0,96 mmol.) sa ošetrovala 1 hodinu 5 ml TUF a 4 ml IM LiOH a roztok sa okyslil TFA a zahustil. Pridal sa EtOAc a roztok sa premyl solankou, vysušil (MgSO^.) či po869 (g) Compound 869 (f) (0.5 g, 0.96 mmol) was treated with 5 mL TUF and 4 mL IM LiOH for 1 h and the solution was acidified with TFA and concentrated. EtOAc was added and the solution was washed with brine, dried (MgSO 4) or after
1.78 zahustení poskytol kyselinu vo forme pevnej látky C 8, 8 g, 83%). ESI-1*1 S t vypočítané M+'l - 506,5; zistené 506,5.Concentration of 1.78 gave the acid as a solid (8.8 g, 83%). ESI-1 * 1 S t calculated M + 1 - 506.5; found 506.5.
869C5) Do roztoku kyseliny 869Cg) CO, 2 g, 0,39(5 mmol.) a metylamínhydrochloridu CO, 11 g, 1, 58 mmol) v 2 ml DMF, ochladeného v ľadovom kúpeli, sa pridal OOP CO, 18 g, 0,4 mmol) a potom dlizopropyletylamín CO,52 ml, 3 mmol). Zmes sa nechala miešať 2 hodiny pri Izbovej teplote. Potom sa pridal EtOAc a produkt sa vyzrážal. Zrazenina sa odfiltrovala a po premytí FtOAe a vodou poskytla titulnú zlúčeninu vo forme pevnej látky CO, 1.5 g, 73%) .869C5) To a solution of 869Cg (CO), 2 g, 0.39 (5 mmol) and methylamine hydrochloride (11 g, 1.58 mmol) in 2 mL of ice-cold DMF was added OOP CO, 18 g, 0.4 mmol) followed by dlisopropylethylamine CO (52 mL, 3 mmol). The mixture was allowed to stir for 2 hours at room temperature. EtOAc was then added and the product precipitated. The precipitate was filtered off and washed with FtOAe and water to give the title compound as a solid (CO, 1.5 g, 73%).
ESI-l*ISt vypočítané 1*1+1 = 51.9,4; zistené 519,5.ESI-1 * ISt calculated 1 * 1 + 1 = 51.9.4; found 519.5.
Príklad 869Example 869
Zlúčenina 869Ch) C120 mg, 0,23 mmol) v 5 ml MeOH s;a hydrogeriovala pri atmosférickom tlaku 30 minút pri použití 10% Pd-C C 40 mg) ako katalyzátora. Katalyzátor sa odfiltroval a roztok sa zahustil. Čistenie HPLC s reverznou fázou poskytlo finálny ESI--MS x produkt vo forme prášku vypočítané M+'l = 429, 3;Compound 869 (1220 mg, 0.23 mmol) in 5 mL MeOH was hydrogenated at atmospheric pressure for 30 minutes using 10% Pd-C (40 mg) as a catalyst. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated. Purification by reverse phase HPLC afforded the final ESI-MSx product as a powder calculated M + -1 = 429.3;
C 81. mg, 82%). z 1 s t e n é 429, 4 .(81 mg, 82%). from 1 to 429, 4.
Príklad 871.Example 871.
2. S, 1.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a - i 4 - i z o b u t y 1 - 7 - m e t v 1 - 2 -·2. S, 1.3 S, 14 R-1, 7-day and a-8, 15-day. o x o - 9 - o x a - i 4 - i z o u u 1 - 7 - m e t v 1 - 2 - ·
- C g 1 y c i n - N, IM - d i m e ť y 1 a m i d ) - c y k I o p e n t ad e k á n -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d- C g 1 y c i n - N, IM - d i m i d i d) - c y c e t e t e n d e -13 - M - h y d r x y k a r b o x a m d
Táto zlúčenine! bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi popísanými, v príklade 869.This compound! was prepared at. using procedures analogous to those described in Example 869.
ESI-MSs vypočítané M+l - 500,5,- zistené 500,5.ESI-MS calculated for M + 1 - 500.5, found 500.5.
Príklad 880Example 880
S, i 3 S, 1.4 R - i, 7 · - d i a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u ť v 1 -7-in e t y 1 -2— C g i v e i n—N—m e t v 1 a m i. d ) - e y k i o p e n t a d e k á n -13 - N—h y d r o x y k a r b o x a m i. d lát o z 1 ti č e n i. n a b o 1 a pripravená priS, i 3 S, 1.4 R - i, 7 · - d i and z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x and -14 - i z o u t 1 -7-in t e 1 -2-C g i e n n-N e m e t v 1 a m i. d) - e y k i p e n t a d e k--13 - N — h y d r o x y k a r b o x a m i. d fabrics from 1 print. n a b o 1 a prepared at
P o u ž i. t í. p O S t U p o vP o u i i. t í. p O S t U p o v
179 a n a 1 o g i c k ý c: h s p» o s t u p m 1 p o p í s ti n ý m i v p r í k I a cl e 869 .179 a n o o g g c c c h e s: p s s p m 1 p o s s t e m e s i c e 869.
ESI—1*1 S : vypočítané M+l. — 486, 3; zistené 486,5.ESI — 1 * 1 S: calculated M + 1. - 486.3; found 486.5.
Príklad 994Example 994
S, 13 S, 14 R -1, 7 ··· d i a z a -- 8, 1 Εϊ - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i. z o bi u t v 1 7 -mety 1 - 2S, 13 S, 14 R -1, 7 ··· d i a z a - 8,1 Εϊ - d i. o x o - 9 - o x and -14 - i. z o bi u t v 1 7 -mets 1 - 2
-Ľ C glycin-C 4-metyl) IM~piperazinylamid3 -cyklopentadekári-13-Ν- h y cl r o x y k a r b o x a m i d t r i f 1 u ó r a e e t á t3-Cyclopentadecar-13-Ν-hlycryloxy-4-methyl-N-glycine-C-4-methyl-N-piperazinylamide
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade 869.This compound was prepared using procedures analogous to those described in Example 869.
E SI-MS j vypočítané M+l = 555,6; zistené 555,5.EI-MS was calculated M + 1 = 555.6; found 555.5.
Príklad 908Example 908
S, 1.3 S, 14 R—1, 7—d i a z a—8, 1.5 - cl i o x o—9—o x a—1,4—i z o b n t y 1 - 7 -m e t y i—2. - Ľ g 1 y c: í n - N - m o r f o 1.1 noa m 1. d ľl - c y k 1 o p e r 11 a d e k á n -13 - N - h y d r o x y k a r b o x a ml. dS, 1.3 S, 14 R — 1, 7 — d a and z a — 8, 1.5 - cl o x o — 9 — o x a — 1,4 — i z o b n t 1-7 -met y-2. - g y - n - N N no no no no no no no no no no no d d d d d d d d 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 D
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade: 869.This compound was prepared using procedures analogous to those described in Example 869.
ESI-MS t vypočítané M+l. - 542, 4 ; zistené 542, 5 . .ESI-MS t calculated M + 1. - 542.4; found 542, 5. .
Príklad 91.0Example 91.0
S, 1.3 S, 1.4 R-1, 7 - cl i a z a - 8, 1.5 - d i o x o - 9 - o x a -1.4 - i z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 — Ľ C 2—p y r i d v 1) k a r b o x am i d o 1 — c y k 1. o p e o t a d e: k á n—1.3—N - h y cl r o x y k a r bi o x am i dS, 1.3 S, 1.4 R-1, 7-Cliazole - 8, 1,5-dioxo-9-oxa -1,4-Isobutyl-7-methyl 1 - 2 - L 2 - pyridyl 1) carboxamido 1 - cycl 1. opeotade: k n n — 1.3 — N - hy cl roxycarb ox ox id
Táto zlúčenina a n a 1 o g i o k ý c h s p o s t u pm 1 ESI-MS: zistené 555, 7.This compound was identified by ESI-MS: found 555.7.
bola pripravená pri použití, popísanými v príklade: 869.prepared as described in Example 869.
postupovprocedures
Príklad 91.6Example 91.6
S, 1.3 S, 1.4 R -1., 7 - d i a z a -- 8, 1.5 - d i. o x o—9 - o x a -14 -1 z o b u t v 1 - 7 - m e: t y 1 - 2 -1.. ( 2 - P v r i cl y 1) k a r b o x a m i, d o 1 — o v k 1. o p e: n t a d e k á o—1,3 -N-hydroxykarb o x a m i dS, 1.3 S, 1.4 R -1., 7 - d i and z a - 8, 1.5 - d i. oxo-9-oxa -14 -1 for 1 - 7 - meth 1 - 2 -1 .. (2 - P 1 cl) carboxes, up to 1 - 1. -N-hydroxycarboxamide
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade: 869.This compound was prepared using procedures analogous to those described in Example 869.
1.861.86
ESI-ľlS: vypočítané M+l = 492,5; zistené 496,5.ESI-18: calcd M + 1 = 492.5; found 496.5.
Príklad 919Example 919
S, 13 S, 14 R- '1, 7 - d i a z a - 6, i 5 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 - ( g i v o í n—2—p y r i d y i a m :i.. d ) c v k i o p e n t a d e k á n—i 3 M — Hyd r o x y k a r b o x a m i. dS, 13 S, 14 R-1,7-diaza-6,5,5-dioxo-9-oxa -14-isobutyl-7-methyl-2- (givin-2-pyridyl): (d) Cyclopentadecan-i 3 M - Hydroxycarboxam i. D
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými, v príklade 869.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described in Example 869.
ESI-l*IS = vypočítané M+l. - 549,4; zistené 549,5.ESI-1 * IS = calculated M + 1. - 549.4; found 549.5.
Príklad 926Example 926
S, 13 S, 1.4 R -1., 7 - d 1. a z a - 8, i 5 - d i. o x o - 9 - o x a -14 -1. z o b u t v i - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ 2 - C 5 - m e t y 1.11. a z o 1 v I.) k a r b o x a m i. d o ľl - e y k 1 o p e n t a d e k á n -1.3 - N - h y d r o x y k a r · b o x a m 1. dS, 13 S, 1.4 R -1., 7 - d 1. and z a - 8, i 5 - d i. o x o - 9 - o x and -14 -1. z o u u - 7 - m e t 1 - 2 - I 2 - C 5 - m e t 1.11. and z o 1 in I.) k a r b o x and m i. d o l l - e y k 1 o p e n t a d e k -1.3 - N - h y d r o x y k a r · b o x a m 1. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými, v príklade 869.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described in Example 869.
ESI-MS: vypočítané M+l - 512,3; zistené 512, 4.ESI-MS: calcd. M + 1 - 512.3; found 512, 4.
Príklad 927Example 927
S, 13 S, 1.4 R-1, 7 - d i a z a - 8, 1,5 - d i, o x o - 9 - o x a -1.4 - i z o b u t y ľl.. - 7-m e tyl, - 2 -Iľ glvcln-2-( 3, 4, 5, 6-tetr abydropyr idvi) amldľl -cvklopentadekán-13-ΙΜS, 13 S, 1.4 R-1, 7-diaza-8, 1,5-di, oxo-9-oxa -1,4-isobutyl-7-methyl-2-methyl-2- (3 4, 5, 6-tetropyridopyridyl) -cyclopentadecane-13-ΙΜ
- ľi y d r o x y k a r b o x a m i. d- y y d r o x y k and r b o x and m i. D
Táto zlúčenina analogických s postupmi E SI - MS: v y p o Č í t a n é M+1.This compound, analogous to the procedures of EI-MS: M + 1.
bola pripravená pr:i. popísanými v príklade?was prepared for: i. described in the example?
- 553, 6; zistené 553, 6 použití 869.- 553.6; found 553.6 using 869.
postupovprocedures
Príklad 928Example 928
S, 1.3 S, 1.4 R-1., 7 - d i. a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ ‘41 y o í n - 2 - ( 5 -m e t v 1) t i a z o 1 y 1 a m i. d ľl - o y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - N -11 y d r o x y k a r b o x a m i. dS, 1.3 S, 1.4 R-1. and from a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i z o u u t 1 - 7 - m e t y 1 - 2 - I ‘41 y o n n - 2 - (5-met e v 1) t o y 1 y 1 a m i. d l - y k o o a a--13 13 13 13 13 13 13 13 13 11 13 13 13 13 13 11 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 -13-N -11 D
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití. postupovThis compound was prepared at. use. procedures
181 analogických s postupmi, popísanými v príklade 869. ESI—1*1 S: vypočítané 1*1+1. = 569,3; zistené 569,3.181 analogous to the procedures described in Example 869. ESI — 1 * 1 S: calculated 1 * 1 + 1. = 569.3; found 569.3.
Príklad 929Example 929
S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i o x o - 9 - o x a - 1.4 - i z o b u t v 1 - 7.....m e t y 1 -- 2 - Ľ N - C 2 -- P v r i. d v 1) m e t v 1 k a r b o x a m i d o ľl - c v k 1 o p e n t d e l< ά n -13 - N -S, 13 S, 14 R-1, 7 - diaza - 8, 15 - dioxo - 9 - oxa - 1,4 - isobutyl 1 - 7 ..... methy 1 - 2 - L N - C 2 - P incl i. d v 1) m e t v 1 k a r b o x a m i d o ll - c v k o o n t d e l <ά n -13 - N -
- h y d r o x y k a r b o x a m i d t r i f ľl.. u ó r čí c e t á t- y d x a a .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade 869.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described in Example 869.
E S ľlľ-1*1 S : vypočítané 1*1+1 = 506,3; zistené 506,5.E S ľ H + -1 * 1 S: calculated 1 * 1 + 1 = 506.3; found 506.5.
Príklad 1175Example 1175
S, 1.3 S, 1.4 R -1, 7-di.aza-8,S, 1.3 S, 1.4 R -1.7-di.aza-8,
15--dioxo-9-oxa-14-C 3-fenylpropyl) -7-metyl15-dioxo-9-oxa-14-C3-phenylpropyl) -7-methyl
- 2......( M -m o r f o 1 í n k a r b o x a m i. d o ) - c y k 1. o p e n t a d e k á n -13 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i. d- 2 ...... (M-m f r i n k a r b o x a m i) - c y k 1. o p e n t e d e -13 - N - b y d x o k a r b o x a m i. D
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými vyššie.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described above.
ESI-ľlS: vypočítané ľl+1. = 547,4; zistené 547,4,ESI-lS: calculated l1 + 1. = 547.4; found 547.4,
Príklad 1176Example 1176
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, i5-di.oxo-9-oxa-14-( 3-fenylpropyl) -7-metyl-2-((4 - m e t y ľl..) M - p» i. p e raz i. n y 1 a m 1 d ) - o v k I. o p e n t a d e l< á n - i 3 - IM - h y d r o x y karboxamid2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,5,5-dioxo-9-oxa-14- (3-phenylpropyl) -7-methyl-2 - ((4-methyl)) M - p 1. 1. D. - d. I - opentadanone - 1 - 3 - IM - hydroxy carboxamide
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými vyššie.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described above.
E S ľlľ-1*1 S : vypočítané ľl+1. --= 560,4; zistené 560,6.E S l lľ-1 * 1 S: calculated ľ l + 1. - = 560.4; found 560.6.
Príklad 1228Example 1228
2S, 13S, 14R--1., 7-diaza-8, 15-dioxo—9-oxa-14-( 3-fenylpropyl) -7-metyl—2S, 13S, 14R-1, 7-Diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14- (3-phenylpropyl) -7-methyl-
-2-( M - m e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - e y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d-2- (M - m e t y 1 k a r b o x a m i d) - e y k 1 o p e n t e d e -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m d
Táto z I ú č e n i. n a b o 1 a pripravená pri. použití postupovThis from the account. n a b o 1 a prepared at. use of procedures
182 analogických s postupmi popísanými vyššie. ESI-MS.· vypočítané M+l = 491,3; zistené 491,5.182 analogous to those described above. ESI-MS calcd M + 1 = 491.3; found 491.5.
Príklad 1442Example 1442
S, 1.1 S, ľl.. 2 R- ľl.., 7 ··· d i a z a - 8, 1.3—d i, o x o—12—i. z o b u t v 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2—S, 1.1 S, ¾ .. 2 R- ¾ .., 7 ··· d i a z a - 8, 1.3 — d i, o x o — 12 — i. z o b u t v 1 c y k o o r e d e k - 2—
- C g 1 y c í n - M - ni e t v 1 a m i d ) -1 J.. - ( N - h v d r- o x y k a r b o x am i d )- C g 1 y tin - M - ni e t v 1 a m i d) -1 J .. - (N - h in d r - o x y k and r b o x am i d)
1.442Ca) Do roztoku sukcinátu K c) C 2, 7 g, 9,4 mmol) a lor,-benzyloxykarbonyl-L-lyzí.nmetylesteru C4, 6 g, 14, 0 mmol) v DMF C18 ml) sa pridal diizopropyletylamín C 4,1 ml, 23,4 mmol) a1.442Ca) To a solution of succinate To c) (2.7 g, 9.4 mmol) and lor, -benzyloxycarbonyl-L-lysyl methyl ester (C4, 6 g, 14.0 mmol) in DMF (18 ml) was added diisopropylethylamine C 4.1 mL, 23.4 mmol)
BOP ¢4,9 g, 11,2. mmol) . Po tom, ako sa miešať, sa pridal etylacetát a získaný kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom Etylacetátový roztok sa vysušil ¢MgSOz.|.) zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéle a poskytol amit ¢4,1 g, 77%) vo forme bielej peny.BOP ¢ 4.9 g, 11.2. mmol). After stirring, ethyl acetate and obtained with citric acid, saturated solution were added. The ethyl acetate solution was dried (¢ MgSO 2). The residue was purified by silica gel chromatography to give an amit ¢ 4.1 g (77%) as a white foam.
ES-MS ¢M+H j ' 565,5.ES-MS ¢ M + H 56 565.5.
roztok nechal cez noc roztok sa premyl 10% N a H C O -, a s o I a n k o u . a z a h u s t i 1. ý ý s 1 e d r i ýthe solution was left overnight the solution was washed with 10% N and HCO 2 -, and with 10 and 10%. and z a h u s t i 1. ý ý s 1 e d d i i
1442^) Zlúčenina 1442¢a) ¢2,9 g, 3,5 mmol) sa rozpustila v zmesi CHSCN ¢8,3 ml), CČl^. ¢8,3 ml) a HS.O ¢12,3 ml). Pri izbovej teplote sa pridal HsI'0Ä ¢3,7 g, 16,2 mmol) a RuClg. H^O ¢16,4 mg, 0,08 mmol). Po 1, 5 hodine sa pridala 10% kyselina citrónová a vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéle a poskytol, kyselinu ¢1,1 g, 56%) vo forme bielej peny.^ 1442) Compound 1442 and ¢) ¢ 2.9 g, 3.5 mmol) was dissolved in CH CN ¢ 8.3 ml), CCl ^. ¢ 8.3 ml) and H S .O ¢ 12.3 ml). At room temperature, added with H I'0 Ä ¢ 3.7 g, 16.2 mmol) and RuClg. H 2 O (16.4 mg, 0.08 mmol). After 1.5 hours, 10% citric acid was added and the layers were separated. The organic layer was dried and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the acid ¢ 1.1 g (56%) as a white foam.
ES-MS O*H-H)’' 579,5.ES-MS O * H-H) '579.5.
1442¢c) Zlúčenina z príkladu 1442^) ¢500 mg, 0,8 mmol) sa hydrogenovala v MeOH ¢10 ml) 5% Pd/0-Degussa ¢58 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,31 MPa). Po celonočnom miešaní sa filtráciou odstránil katalyzátor a po následnom zahustení roztok poskytol aminokyselinu ¢370 mg, 97%) vo forme bielej peny.1442 ¢ c) Example 1442 (¢ 500 mg, 0.8 mmol) was hydrogenated in MeOH 5 10 mL (5% Pd / O-Degussa ¢ 58 mg) under a hydrogen atmosphere ¢ 0.31 MPa). After stirring overnight, the catalyst was removed by filtration and then concentrated to give the amino acid (¢ 370 mg, 97%) as a white foam.
ES-MS ¢M^-H)— 445,5.ES-MS (M + - H) - 445.5.
1442¢d) Do roztoku HBTU ¢375 ing, 1,0 mmol) a NMM ¢0,07 ml, 0,7 mmol) v DMF- ¢5 ml) sa pri 60 <::>C pridala zlúčenina 1442^) ¢100,01442 ¢ d) To a solution of HBTU ¢ 375 ing, 1.0 mmol) and NMM ¢ 0.07 mL, 0.7 mmol) in DMF-¢ 5 mL) at 60 <::> C was added compound 1442 ^) ¢ 100.0
183 mg, 0,2 mmol) v DľlF (5 ml). Po pridaní celého objemu sa zmes miešala ďalších 30 minút. Roztok sa zahustil a po chromatografickom čistení na silikagéle poskytol laktám (60 mg, 63%) vo forme bielej pevnej látky.183 mg, 0.2 mmol) in DMF (5 mL). After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 30 minutes. The solution was concentrated and chromatographed on silica gel to afford the lactams (60 mg, 63%) as a white solid.
ES-IMS (IM+H)* 427,5.ES-IMS (MH +) 427.5.
1442( e) Zlúčenina z príkladu 1442(d) (250 mg, 0,6 mmol) sa rozpustila v 0H..-.01s (2 ml) a TFA (2 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil a poskytol surová kyselinu (220 mg), ktorá sa rozpustila v DľlF. Do D IM F s ti pridal 0-benzylhydroxylamíri (157 mg,1442 (e): Compound Example 1442 (d) (250 mg, 0.6 mmol) was dissolved in 0H ..-. 01 p (2 mL) and TFA (2 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the crude acid (220 mg) which was dissolved in DIF. O-benzylhydroxylamir (157 mg,
1,3 mmol), diizopropyletylamín (0,2 ml, 1,1 mmol) a BCJP (334 mg, 0, 7 mmol) . Po celonočnom miešaní. sa pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytol O~benzylhydroxamát (165 mg, 60%).1.3 mmol), diisopropylethylamine (0.2 mL, 1.1 mmol) and BCJP (334 mg, 0.7 mmol). After stirring overnight. The solid product was filtered from the solution to give O-benzyl hydroxyamate (165 mg, 60%).
ES-IMS (ľU-H)* 476,4.ES-IMS (1 H-H) * 476.4.
1.442( f) Zlúčenina z príkladu 1442( e) (50 mg, 0,1 mmol) sa rozpustila v 1:1 THF/ľleOH (EJ ml) a do získaného roztoku sa pridal UM LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol) . Po dvoch hodinách sa pridal ďalší 1IM t i OH (0,5 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1, 5 hodinu a po uplynutí tejto doby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšná voda sa okyslila IN HCI a extrahovala sa-CHCl3. CHC13 sa vysušila (IMgSCL,.) a po zahustení poskytlo kyselinu (52 mg, 86%) vo forme bielej peny.1.442 (f) Example 1442 (e) (50 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 1: 1 THF / 1LOH (EJ mL) and UM LiOH (0.5 mL, 0.5 mL) was added to the obtained solution. mmol). After two hours, additional 1 M t 1 OH (0.5 mL, 0.5 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for an additional 1.5 hours, after which time the solvent was removed. The remaining water was acidified with 1N HCl and extracted with CHCl 3 . CHC1 3 was dried (IMgSCL ,.) and concentrated to give (52 mg, 86%) as a white foam.
ES-IMS (IM+H)- 371,4.ES-IMS (MH +) 371.4.
1442( g) Do roztoku zlúčeniny 1.142( f) (70 mg, 0,15 mmol) a glycín-N-metylamidu (29 mg, 0,25 mmol) v DIMF sa pridal diizopropyletylamín (0, 0E> ml, 0,37 mmol) a HBTU (85 mg, 0,25 mmol). Po celonočnom miešaní sa z roztoku odfiltroval pevný produkt a poskytol viazaný glycín (60 mg, 75%) vo forme bielej pevnej látky.1442 (g) To a solution of compound 1.142 (f) (70 mg, 0.15 mmol) and glycine-N-methylamide (29 mg, 0.25 mmol) in DIMF was added diisopropylethylamine (0.1E> mL, 0.37) mmol) and HBTU (85 mg, 0.25 mmol). After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to give bound glycine (60 mg, 75%) as a white solid.
ES-IMS (IM + H)-* 532,4.ES-IMS (MH +) * 532.4.
Príklad 1442Example 1442
Zlúčenina z príkladu 1442( g) (60 mg, 0,1 mmol) sa hydrogenovala v zmesi IMeOH-CHCl3 (3:1, 15 ml) pomocou 5% Pd/BaSCUExample 1442 (g) (60 mg, 0.1 mmol) was hydrogenated in IMeOH-CHCl 3 (3: 1, 15 mL) with 5% Pd / BaSCU
184 ¢120 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,31 MPa) . Po 3,5 hodinovom miešaní, sa katalyzátor odfiltroval a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát C 20 mg, 41%) vo forme bielej pevnej látky. ES-MS C M+H)-· 442,4.184 ¢ 120 mg) under a hydrogen atmosphere ¢ 0.31 MPa). After stirring for 3.5 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give the title hydroxamate (20 mg, 41%) as a white solid. ES-MS (M + H) < + > - 442.4.
Príklad 1443Example 1443
2S, 11S, 12R-1, 7--diaza- 8, 13--dioxo-12-iznbutylcyk lo tridekán-2 - C L - a 1 a n i n - - N - m e t y 1 am i d ) -11 - C N - h y d r o x y k a r- b o x am i d )2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecan-2-CL- and 1-anine-N-methylamin-11-CN-hydroxycarboxylic acid box am id)
1443Ca) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 14 42 C f) ¢80 mg,. 0,17 mmol.) a L-alanín-N-metylamidu C 23 mg, 0,22 mmol) v DMF sa pridal NMM ¢0,06 ml, 0,52 mmol) a HUTU ¢256 mg, 0,69 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt odfiltroval z roztoku za vzniku zreagovaného materiálu C 66 mg), ktorý sa rozpustil v MeOH-CHCl^ zmesí ¢3:1, 30 ml). Táto zmes sa hydrogenovala 5%1443Ca) To a solution of the compound of Example 14 42 C f) ¢ 80 mg. 0.17 mmol.) And L-alanine-N-methylamide (23 mg, 0.22 mmol) in DMF were added NMM (0.06 mL, 0.52 mmol) and HUTU (256 mg, 0.69 mmol). . After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to give the reacted material (66 mg), which was dissolved in MeOH-CHCl 3 (: 3: 1, 30 mL). This mixture was hydrogenated with 5%
Pd/BaSCU C150 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,34 MPa). Po trojhodinovom miešaní sa katalyzátor odfiltroval a po zahustení, roztok poskytol titulný hydroxamát ¢27 mg, 45%) vo forme žltkastej pevnej látky.Pd / BaSCU (150 mg) under a hydrogen atmosphere ¢ 0.34 MPa). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and after concentration, the solution gave the title hydroxamate (¢ 27 mg, 45%) as a yellowish solid.
ES-MS C M+H)* 456,4.ES-MS (M + H) + 456.4.
Príklad 1447Example 1447
2S, 11S, 12R--1, 7-diaza~8, 13 -dioxo--i2- :i.zobutylcyklotr idekán-2- C l._ -· s e r í n - o; ·- N - m e t y 1 a m i d ) -11 - (. N - h y d r o x y k a r b o x a m i d )2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-: i -butylcyclotrididecan-2-carboxylic acid; · - N - met y 1 a m i d) -11 - (. N - h y d r o x y k a r b o x a m i d)
D M f- sa pridal Po celonočnomD M f- was added After overnight
1447 C a) D o r o z. t o ku z 1 ú č e n 1 n y z p r í k 1 a d u 1442 C f ) C 700 m g, 1, 5 mmol) a L-ser í n-N-me ty larnidu ¢234 mg, 1,9 mmol) v NMM ¢0,5 ml, 5,4 mmol) a HBTU ¢2,2 mg, 5,9 mmol), miešaní sa z roztoku odfiltroval pevný produkt, ktorý poskytol naviazaný produkt ¢640 mg). Získaný produkt sa rozpustil v zmesi MeOH-CHCla ¢3:1, 300 ml). Táto zmes sa hydrogenovala 5% Pd/BaSCU ¢1,6 g) pod vodíkovou atmosférou ¢0,34 MPa). Po troch hodinách sa z roztoku odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát C 250 mg, 47%) vo forme žltkastej pevnej látky. ES-MS CM+H)* 472,4.1447 C a) D o r o z. 1442 (f) C (700 mg, 1.5 mmol) and L-serine N-methylenide (234 mg, 1.9 mmol) in NMM ¢ 0, 5 mL, 5.4 mmol) and HBTU (2.2 mg, 5.9 mmol), stirring to filter the solid product to give the bound product (640 mg). The obtained product was dissolved in MeOH-CHCl 3 (3: 1, 300 mL). This mixture was hydrogenated with 5% Pd / BaSCU (1.6 g) under a hydrogen atmosphere (0.34 MPa). After three hours, the catalyst was filtered off from the solution and concentrated to give the title hydroxamate (250 mg, 47%) as a yellowish solid. ES-MS (M + H) + 472.4.
185185
Príklad 1452 'Example 1452 '
2S, 11S, 12R-1, 7-di.aza--8, 13-dioxo~2-(N-metylkarboxamido)-12- i z o b u t v i c y k 1. o t r i d e k á n - 2 -11 - C IM - h v d r o x y k a r b o x a m i d )2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -12-isobutyl-1-thiocyan-2-11-C-1-iodine
1452( a) Do roztoku sukclnátu K o) (170 mg, 0,6 mmol) a i or,-benzyi.oxykarbonyl-L-lyzíri-N-metylamidu (224, 6 mg, 0, 8 mmol) v DMF (E> ml) sa pridal diizopropyletylamín (0,26 ml, 1,5 mmol) a BOP (286,9 mg, 0,6 mmol). Po celonočnom miešaní sa pridal etylacetát a roztok s u premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO3 a selankou. Etylacetátový roztok sa vysušil (MgSO^.) a zahustil. Výsledný zvyšok sa vyčistil pomocou silikagélovej chromatografie a poskytol amid (255 mg, 77%) vo forme bielej peny.1452 (a) To a solution of succinate K o (170 mg, 0.6 mmol) and 1'-benzyloxycarbonyl-L-lysine-N-methylamide (224.6 mg, 0.8 mmol) in DMF (E> diisopropylethylamine (0.26 mL, 1.5 mmol) and BOP (286.9 mg, 0.6 mmol) were added. After stirring overnight, ethyl acetate was added and the solution was washed with 10% citric acid, saturated NaHCO 3 and brine. The ethyl acetate solution was dried (MgSO 4) and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the amide (255 mg, 77%) as a white foam.
ES-MS (M+H)* 564,4.ES-MS (M + H) + 564.4.
1462( a) (813 mg, 1,4 mmol) sa CC1.Z+ (3 ml) a llÄ(j (4,5 ml). Pri. g, 5,9 mmol) a RuOl-j. Η,-,Ο (61462 (a) (813 mg, 1.4 mmol) was CC1.Z + (3 ml) and II R (j (4.5 mL). The. G, 5.9 mmol) and Ruoli-j. 6, -, Ο (6
1462( b) Zlúčenina z príkladu rozpustila v zmesi CH^CN (3 ml) izbovej teplote sa pridal HsI0A (1, 3 mg, 0,03 mmol). Po 1, 5 hodine sa pridala 10% kyselina citrónová a vrstvy sa nechali separoval. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie a poskytol kyselinu (504 mg, 60%) vo forme bielej peny.1462 (b) Dissolve the compound of the example in CH 2 CN (3 mL) at room temperature and add H 2 O 10 (1.3 mg, 0.03 mmol). After 1.5 hours, 10% citric acid was added and the layers were allowed to separate. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the acid (504 mg, 60%) as a white foam.
ES-MS (M+H)* 578,5.ES-MS (M + H) + 578.5.
1462( c) Zlúčenina z príkladu 1462( b) (45 mg, 0,08 mmol) sa hydrogeriovala v MeOH (5 ml) pomocou 5% Pd/C-Degussa (15 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa) . Po celonočnom miešaní, miešaní sa filtráciou odstránil katalyzátor a po následnom zahustení, roztok poskytol aminokyselinu (32 mg, 90%) vo forme bielej peny.1462 (c) Example 1462 (b) (45 mg, 0.08 mmol) was hydrogenated in MeOH (5 mL) with 5% Pd / C-Degussa (15 mg) under a hydrogen atmosphere (0.34 MPa). After stirring overnight, stirring the catalyst was removed by filtration and then concentrated to give the amino acid (32 mg, 90%) as a white foam.
ES-MS (M+H)* 444,4.ES-MS (M + H) + 444.4.
1462( d) Do roztoku HBTO (769 mg, 2,0 mmol) a IMMM (0,15 ml, 6,0 mmol) v DMF (10 ml) sa pri. 60 °C pridala po kvapkách zlúčenina 1462(c) (200,0 mg, 0,4 mmol) v DMF (10 ml). Po pridaní. celého objemu sa zmes miešala ďalších 30 minút. Roztok sa zahustil a po1462 (d) To a solution of HBTO (769 mg, 2.0 mmol) and IMMM (0.15 mL, 6.0 mmol) in DMF (10 mL) at rt. Compound 1462 (c) (200.0 mg, 0.4 mmol) in DMF (10 mL) was added dropwise at 60 ° C. After adding. the mixture was stirred for an additional 30 minutes. The solution was concentrated and after
186 silikagélová chromatografia tohoto roztoku poskytla laktám C135 mg, 78%) vo forme svetložltej pevnej látky.186 silica gel chromatography of this solution afforded the lactams (135 mg, 78%) as a light yellow solid.
ES-ľlS <ľl+H)' 426,3.ES-1S (M + H) + 426.3.
3..462<e) Zlúčenina z príkladu 1462<d) <85 mg, 0,2 mmol) sa rozpustila v CHSC1S <2 ml) a TFA <2 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil a poskytol kyselinu <80 mg, kvantít.) vo forme bielej peny.3..462 <e): Compound Example 1462 <D) <85 mg, 0.2 mmol) was dissolved in CH C1 S S <2 mL) and TFA <2 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the acid <80 mg (quant.) As a white foam.
ES-ľlS <I*I+H)* 370,3.ES-1S (M + H +) 370.3.
1462<f) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1462<e) mmol) a O-benzylhydr oxy lamínu <78,8 mg, 0, 6 mmol) sa pridal dlizopropyletylamín <0,07 ml, 0,4 mmol) a 0,2 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt roztoku a poskytol O-benzylhydroxamát <58 mg, 61%).1462 (f) To a solution of the compound of Example 1462 (e) mmol) and O-benzylhydroxylamine (78.8 mg, 0.6 mmol) was added dlisopropylethylamine (0.07 mL, 0.4 mmol) and 0.2 mmol). After stirring overnight, the solid product of the solution gave O-benzyl hydroxamate (58 mg, 61%).
< 75, 0 mg, 0, 2 v DľlF <1,5 ml)<75.0 mg, 0.2 in DF (1.5 ml)
BOP <97,3 mg, odfiltroval zBOP <97.3 mg, filtered from
ES-ľlS <I*I+H)* 475,3.ES-11 (M + H +) 475.3.
1462 Zlúčenina z príkladu 1462<f) <50 mg, 0,3.. mmol) sa hydrogeoovala v zmesi IMeOH-CHC1:S5 <3:1, 40 ml) pomocou 10% Pd/C <20 mg) pod vodíkovou atmosférou <balón). Po šesťhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát <38 mg, 93%) vo forme bielej peny.1462 Example 1462 (f) (50 mg, 0.3 mmol) was hydrogenated in IMeOH-CHCl : S5 (3: 1, 40 mL) with 10% Pd / C (20 mg) under a hydrogen atmosphere < balloon). After stirring for 6 hours, the catalyst was filtered off and the solution after concentration gave the title hydroxamate (38 mg, 93%) as a white foam.
ES-ľlS <I*1+H)H' 385,4.ES-1S (MH +) 1 H + 385.4.
Príklad 1478Example 1478
2S, US, 12R-1, 7-diaza~8, 13-dioxo-12-izobutvlcyklotridekán-2-< &- a 1 a n i n - N -m e t y 1 a m i. d ) - i 1 - < M - Iny d r o x v k a r b o x a m i d )2S, US, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane-2-a-amino-N-methyl-amino. d) - i 1 - <M - Iny d r o x k a r b o x a m i d)
1473<a) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1442<f) <100 mg, 0,22 mmol) a e-glycín-N-metylamidu <29 mg, 0,28 mmol) v DľlF sa pridal IMľlľl <0,07 ml, 0,66 mmol) a HBTU <320 mg, 0,84 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytol viazaný materiál <80 mg), ktorý sa rozpustil v zmesi ľleOH„CHCl35 <1:1, 30 ml). Táto zmes sa hydrogeoovala 5% Pd/BaSO^ <180 mg) pod vodíkovou atmosférou <balón). Po trojhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok sa zahusti.]., za vzniku1473 (a) To a solution of the compound of Example 1442 (f) (100 mg, 0.22 mmol) and ε-glycine-N-methylamide (29 mg, 0.28 mmol) in DMF was added IM1β <0.07 mL, 0.66 mmol) and HBTU <320 mg, 0.84 mmol). After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to give bound material (80 mg) which was dissolved in 1: 1 CH 2 Cl 2 (1: 1, 30 mL). This mixture was hydrogenated with 5% Pd / BaSO 4 (180 mg) under a hydrogen atmosphere (balloon). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated
187 titulného hydroxamátu <78 mg, kvánt.) vo forme bielej pevnej látky.187 of the title hydroxamate (78 mg, quant.) As a white solid.
ES-MS <ľl+H)* 458,4.ES-MS (M + H) + 458.4.
Príklad 1491Example 1491
S, 11. S, 12 R-1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o -12. - i z o b u t y 1 e v k 1 o t r i d e k á n - 2 -< n «ps* n _ p -1 _ - χ ν c j p - -1\| _ n... a m j_ cj j r i f 1 u ó r a o e t á t) - 1 í. < M - hydroxy - karboxamid)S, 11. S, 12 R-1,7-diaza-8,13-dioxo -12. - isobuty 1 evk 1 otrándan - 2 - <n «ps * n _ p -1 _ - χ ν c jp - -1 \ | _ ... am n j c 1 jjrif the raoet o t s) - 1 d. <M - hydroxy - carboxamide)
1.491<a) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1.442<f) <50 mg, 0,11.1.491 <a) To a solution of the compound of Example 1.442 <f) <50 mg, 0.11.
mmol) a N®”“®1· 1,-,r,-benzyloxykarbonyl-l_-Iycínamidu <41 mg, 0,13 mmol) v DMF sa pridal diizopr opyletylamín < 0, 05 ml, 0,27 mmol) a 80P <57 mg, 0,13 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt p d f i11rova1 z roztok u a posk yto1 naviazaný 1ycín < 58 mg, 72%) vo forme bielej pevnej látky.mmol) and N ® ( 1 · 1, 1 ' , 1' -benzyloxycarbonyl-1-lycinamide <41 mg, 0.13 mmol) in DMF were added diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.27 mmol) and 80P <57 mg, 0.13 mmol). After stirring overnight, the solid product was isolated from the solution and coupled with 1-tin (58 mg, 72%) as a white solid.
ES-MS <M+H)-'· 723,4.ES-MS (M + H) + 723.4.
1491 Zlúčenina z príkladu 1491.< a) <60 mg, 0,1. mmol) sa hydrogenovala v zmesi MeOH-CFICI-j <3:1, 1.5 ml) pomocou TFA <1 ml), s obsahom 5% Pd/BaSCU <1.50 mg), pod vodíkovou atmosférou <0,31 MPa) . Po p ä t hodinovom miešaní sa odfiltroval, katalyzátor a roztok po zahustení, poskytol titulný hydroxamát <21. mg, 45%) vo forme bi e 1 e j p e v n ej 1. á t k y .1491 Compound of Example 1491. <a) <60 mg, 0.1. mmol) was hydrogenated in MeOH-CFCl 3 (3: 1, 1.5 mL) with TFA <1 mL) containing 5% Pd / BaSCU <1.50 mg), under a hydrogen atmosphere <0.31 MPa). After stirring for 5 hours, the catalyst and the solution after filtration were filtered to give the title hydroxamate <21. mg, 45%) in the form of a biodegradable substance.
ES-MS <M+H)“' 499,5.ES-MS (M + H) + 499.5.
Príklad 1990Example 1990
2S, 11S, 12R-1, 7--dlaza-8, 13-dioxo-2-< N-metvlkarboxamldo) -12-izob u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n -11. - CN-hydroxyka r b o x a m i d ) h y d r o g e n c b 1 o r i d2S, 11S, 12R-1,7-Plasa-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -12-isobutylcyclohexyl-11. - CN-hydroxycarbonyl and m) d) h yr g e n c b 1 r i d
1.930<a) Zlúčenina z príkladu 7<c) <56 mg, 0,1.2 mmol) sa rozpustila v 4M HCl/dioxáne <2 ml) pri izbovej teplote. Po 3 hodinách sa odstránilo rozpúštadlo a získala sa amínová sol <45 mg, kvánt.) vo forme bledožltej pevnej látky.1.930 (a) The compound of Example 7 (c) (56 mg, 0.1.2 mmol) was dissolved in 4M HCl / dioxane (2 mL) at room temperature. After 3 hours the solvent was removed to give the amine salt (<45 mg, quant.) As a pale yellow solid.
ES-MS <M+H)- 471,4.ES-MS (M + H) - 471.4.
188188
Príklad 2838Example 2838
2S, 11S, Í.2R-7-IM-benzénsulf onyl-l, 7-~d:i_aza-8, 13-d i.oxc:)-2-C N—metyl— k a r b o x a m i d o ) -12 -1 z o b u t v 1 e y k ľl o t r 1 d e k á n -11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x a m i. d)2S, 11S, (2R-7-1H-Benzenesulfonyl-1,7-dihydro-8,13-dioxox-2-ylmethyl-carboxamido) -12-i-butyl ¾l otr 1 decan -11 - C IM - hydroxycarboxam i. d)
2038( a) Do roztoku sukcinát u K e) (480,0, 1,8 mmol) a ΙΜ'δίΓ><”1·:Lc ’—benzérisulf ooyľl..--E-lyzín-IM-metyľl..ami.du (698, 5 mg, 2, 1 mmol) a dlizopropyletylamínu (0,84 ml, 4,8 mmol) v DIMF sa pridal BOP (849, E> mg, 1, 9 mmol) . Po celonočnom miešaní sa pr idal etylacetát a roztok sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom IMaHCO a solankou. Etylacetát sa vysušil (ľlgSlľt,.) a zahustil. Výsledný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou a poskytol amíd (833 mg, 90%) vo forme bielej peny.2038 (a) To a solution of the succinate to e) (480.0, 1.8 mmol) and ΙΜ 'δίΓ>< "1 · Lc' -benzérisulf ooyľl ..-- E-lysine-IM-metyľl..ami ddu (698.5 mg, 2.1 mmol) and dlisopropylethylamine (0.84 mL, 4.8 mmol) in DIMF were added BOP (849, E> mg, 1.9 mmol). After stirring overnight, ethyl acetate was added and the solution was washed with 10% citric acid, saturated IMaHCO and brine. The ethyl acetate was dried (MgSO 4) and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the amide (833 mg, 90%) as a white foam.
ES-ľlS (ľl+H)- 570,3.ES-1S (1'+ H) - 570.3.
2038(b) Zlúčenina z príkladu 2038(a) (875 mg, 1,5 mmol) a PPh; (1,21 g, 4,6 mmol) sa rozpustili, v THI- (137 ml). Do zmesi sa po kvapkách p r i. d a I. DIA D ( 0, 8 8 m 1,2038 (b) Example compound 2038 (a) (875 mg, 1.5 mmol) and PPh ; (1.21 g, 4.6 mmol) were dissolved in THI- (137 mL). To the mixture was added dropwise. da I. DIA D (0, 8 8 m 1,
1,5 mmol) v THI- (27 ml). Po zvyšok sa vyčistil celonočnom miešaní sa roztok zahustil a pomocou silikagélovej chromátografie a poskytol cyklický materiál (470 mg, 55%) vo forme bielej pevnej látky.1.5 mmol) in THI- (27 mL). After the residue was purified by overnight stirring, the solution was concentrated and by silica gel chromatography to give the cyclic material (470 mg, 55%) as a white solid.
ES-ľlS (ľl+H)- 552,3.ES-1S (1 '+ H) - 552.3.
2038( c) Zlúčenina z pr íkladu 2038( b) (473,0 mg, 0,86 mmol) sa rozpustila v 01-1.^61.--. (6 ml) a TFA (5 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a získala sa kyselina (500 mg, kvánt..) vo forme t) i e 1. e. j p e v n e ...j látky.2038 (c) Example compound 2038 (b) (473.0 mg, 0.86 mmol) was dissolved in C 1 - 61. (6 mL) and TFA (5 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the acid (500 mg, quant.) As the title compound. E. j p e v e ... n of the substance.
IMS (ľl+H)IMS (ll + H)
496, 3 .496, 3.
2038(d) Do r oztoku zlúčeniny z príkladu 2938(o) (266,6 mg, 0,52 mmol), O-benzylbydr oxy lamí nu (192,0 mg, 1,6 mmol) a dlizopropyletylamínu (0,18 ml, 1,0 mmol) v DIMF sa pridal BOP (278, 0 mg, 0,63 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný pr odukt odfiltroval z roztoku a poskytol 0-benzylhydroxamát (172 mg, 57%) .2038 (d) To the solution of Example 2938 (o) (266.6 mg, 0.52 mmol), O-benzyl-benzyloxy-oxylamine (192.0 mg, 1.6 mmol) and dlisopropylethylamine (0.18 mL) , 1.0 mmol) in DIMF was added BOP (278.0 mg, 0.63 mmol). After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to give O-benzyl hydroxamate (172 mg, 57%).
CIIMS-IMHs (ľl+H)- 601,2.CIIMS-IMHs (1 H + H) - 601.2.
189189
2998 Zlúčenina z· príkladu 2038<d) <150,0 mg, 0,2.5 mmol) sa hydrogenovala v zmesi MeOH-CHCl-3 <3:1, 50 ml) pomocou 5% Pd/BaSO,.,. <300 mg) pod vodíkovou atmosférou <0,34 MPa). Po trojhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát <52 mg, 41%) vo forme bielej pevnej látky. ES-MS <M+H)* 511,3.Example 2938 The compound of Example 2038 (d) (150.0 mg, 0.2.5 mmol) was hydrogenated in MeOH-CHCl 3 (3: 1, 50 mL) with 5% Pd / BaSO 4 . <300 mg) under a hydrogen atmosphere <0.34 MPa). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the solution after concentration gave the title hydroxamate (52 mg, 41%) as a white solid. ES-MS (M + H) + 511.3.
Príklad 2135Example 2135
2S, 11S, 12R-1, 7--diaza--8, 13-dioxo-2-< N-metylkarboxamido)-7-N-tri- f 1 u ó r m e t á n s u 1 f o n y 1 -12 -1 z o b u t y 1 c y k 1 o t r 1 d e k á n -11 - - < N -- h y d r o x y k a r· b o x a m i. d )2S, 11S, 12R-1,7-Diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -7-N-trifluoromethanesulfonyl-12-1 cycl 1 ot 1 decan -11 - - <N - hydroxycarboxam i. (d)
2135<a) Do roztoku sukcinátu K o) <608,0 mg, 2,1 mmol), NepSi lor’.- triflučrTnetánsulf onyl-L-lyzíri-N-metylamidu < 900, 0 mg,2135 <a) To a solution of the succinate C) <608.0 mg, 2.1 mmol), N EP and lor '.- triflučrTnetánsulf sulfonyl-L-lyzíri-N-methylamide <900, 0 mg
2,7 mmol) a diizopropyletylamínu <1,09 ml, 6,3 mmol) v DMF <8 ml) sa pridal BOP <1,12 g, 2,5 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pridal CH-,61-.. CH^Cl-» sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO^ a solarikou. 00--.01^ sa vysušil <MgSO<) a zahustil. Výsledný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou a poskytol surový · amid <1,30 g), ktorý sa rozpustil v TUF“ <100 ml). Najprv sa pridal PPb::3 <1,84 g, 7,0 mmol) a potom DIAD <1,33 ml, 6,8 mmol v TUF <35 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení silikagélovou chromatograf iou poskytol, cyklický materiál <600 mg, 52%) vo forme bielej pevnej látky.2.7 mmol) and diisopropylethylamine (1.09 mL, 6.3 mmol) in DMF (8 mL) were added BOP (1.12 g, 2.5 mmol). After stirring overnight, DMF was removed and CH-, 61- 61 was added. The CH ^Cl Cl was washed with 10% citric acid, saturated NaHCO ^, and brine. The residue was dried (MgSO 4) and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the crude amide <1.30 g) which was dissolved in TUF (<100 mL). PPb :: 3 (1.84 g, 7.0 mmol) was added first, followed by DIAD (1.33 mL, 6.8 mmol in TUF <35 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated and the residue purified by silica gel chromatography afforded the cyclic material (600 mg, 52%) as a white solid.
ES-MS <M+H)-'· 544,3.ES-MS (M + H) + 544.3.
2135<b) Zlúčenina z príkladu 2135<a) <300 mg, 0,55 mmol) sa rozpustil v OHC1Ä <4 ml) a TFA <4 ml). Po celonočnom miešací sa roztok zahustil a poskytol kyselinu, ktorá sa rozpustila v DMF- <6 ml). Do roztoku sa pridal. O-benzylhydroxylamín <146,0 mg, 1, 18 mmol) a dlizopropyletylamín <0,19 ml, 1,9 mmol) a potom BOP <270 mg, 0,61 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF, čím sa získal O-henzylhydroxamát <190 mg, 58%).2135 <b): Compound Example 2135 <a) <300 mg, 0.55 mmol) was dissolved in OHC1 R <4 ml) and TFA <4 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated to give an acid which was dissolved in DMF (<6 mL). The solution was added. O-benzylhydroxylamine (146.0 mg, 1.18 mmol) and dlisopropylethylamine (0.19 mL, 1.9 mmol) followed by BOP (270 mg, 0.61 mmol). After stirring overnight, DMF was removed to give O-henzyl hydroxyamate (190 mg, 58%).
ES-MS <M+H)- 593,4.ES-MS (M + H) - 593.4.
:1.90: 1.90
2:1.35 Zlúčenina z· príkladu 2i35(b) (180,0 mg, 0,3 mmol) sa hydrogenovala v MetľJH (35 ml) pomocou 5% Pd/E3aSft+ (2:1.0 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 l*lPa). Po dvaapolhodinovom miešaní ca o d f i. 11 r o v a 1 k a t a 1 y z á t or a r o z t o k p o z a h u s t e n í. p o s k y t o 1 t i. t u ľl. n ý hydroxamát (150 mg, 98%) vo forme pevnej látky.2: 1.35 Example 2i35 (b) (180.0 mg, 0.3 mmol) was hydrogenated in MethylJH (35 mL) with 5% Pd / E 3aSft + (2: 1.0 mg) under a hydrogen atmosphere (0.34 l * LPA). After stirring for two and a half hours, ca. 11 rova 1 kata l y t a t or thosening thens. 1 t i. tu ľl. Hydroxamate (150 mg, 98%) as a solid.
ES-I*IS (14+0)- 503,3.ES-I * IS (14 + 0), 503.3.
Príklad 2227Example 2227
2S, 11.S, 12R-1, 7-diaza-8, 13--dioxo~2~(N-metylkarboxamido)-7-(p-amino- M - b e n z é n s u 1. f o n v 1.) -12 - i z o b u t v 1 o y k 1 o t r i d e k á n -11 -· ( M -h y d r o x y k a r b o x am i d )2S, 11.S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -7- (p-amino-M-benzenesulfon-1-one) -12- isobutyl 1-otradecan -11 - · (M-hydroxycarboxamid)
2227(a) Do roztoku sukcinátu K c) (850,0 mg, 2,95 mmol), Neps11 o. trO-benzénsuľl.f onyľl ..-I....-ľl..yzí.n-N-met y ľl and ..du ( 1, 45 mg,2227 (a) To the succinate K solution (c) (850.0 mg, 2.95 mmol), N eps11 o. trO-benzenesulfonylphenyl-l-lysine-N-methyl-l-du (1,45 mg,
3,80 mmol) a dilzopropyletylámínu (1,54 ml, 8,80 mmol) v DI4F- sa pridal 13 OP (1,56 g, 3,50 mmol). Po celonočnom miešaní, sa pridal etylacetát a roztok sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným s o ľ a r t k o u . E t y ľl. a c e t á t s a vy s u š i 1 (1*1 g S C t,.) a zvyšok po vyčistení. chromatograf iou na sillkagéle poskytol amid (1,37 g, 75%) vo forme bielej peny.3.80 mmol) and dilzopropylethylamine (1.54 mL, 8.80 mmol) in DI4F- were added 13 OP (1.56 g, 3.50 mmol). After stirring overnight, ethyl acetate was added and the solution was washed with 10% citric acid saturated with water. E t y ll. and the residue 1 (1 * 1 g S C t.) and the residue after purification. Silica gel chromatography gave the amide (1.37 g, 75%) as a white foam.
ES-I4S (14+H)* *M570, 3.ES-14S (14 + H) * * M 570, 3.
roztokom NaHCCJ3 a z a h u s t i 1. V ý s 1 e d n ýNaHCO 3 3 solution and thickened 1
2227 ( b ) Z1 ú č e n i. n a z p r í k 1 a d u 2227 ( a ) (547, 0 m g, 0,8 9 mm o 1) a2227 (b) Z1 Account. a n d a n d 2227 (a) (547, 0 m g, 0.8 9 mm o 1) and
PPF’i-5 (700,1 g, 2,67 mmol) sa rozpustili v THF (30 ml). Do zmesi sa po kvapkách pridal DIAD (0,50 ml, 2,5 mmol) v Tl-IF” (6 ml). Po celonočnom miešaní. sa roztok zahustil a získaný zvyšok po vyčistení, pomocou chromatograf ie na sillkagéle poskytol cyklický materiál (0,14 g, 26%) vo forme bielej peny.PPF'i-5 (700.1 g, 2.67 mmol) was dissolved in THF (30 mL). To the mixture was added DIAD (0.50 mL, 2.5 mmol) in Tl-IF '(6 mL) dropwise. After stirring overnight. The solution was concentrated and the residue obtained after purification by silica gel chromatography gave the cyclic material (0.14 g, 26%) as a white foam.
ES-I4S (14+H)* 597,4.ES-14S (14 + H) * 597.4.
2135( c) Zlúčenina z príkladu 2227( b) (24,0 mg, 0,04 mmol) sa hydrogenovala v zmesi l4e0H-CHCl;3 (1:1, 2 mľl.) pomocou 10% Pd/C (12 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,21 l4Pa) . Po celonočnom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení. poskytol aminozlúčeninu (20 mg, 90%) vo forme bielej peny2135 (c) Example 2227 (b) (24.0 mg, 0.04 mmol) was hydrogenated in 14e0H-CHCl ; 3 (1: 1, 2 mL) with 10% Pd / C (12 mg) under a hydrogen atmosphere (0.2114Pa). After stirring overnight, the catalyst and the solution were filtered off after concentration. to give the amino compound (20 mg, 90%) as a white foam
ES-I*1S (14+H)* 567,4.ES-I * 1 S (14 + H) * 567.4.
191191
2227( d) Zlúčenina z príkladu 2227( e) (226,0 mg, 0,46 mmol) sa rozpustila v CH->61.ra (2 ml) a TEA (2 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a poskytol surovú kyselinu, ktorá sa rozpustila v DMF (4 ml). Do tohoto DI*IF roztoku sa pridal.. O-benzylhydroxylamín (166,6 mg, 6,88 mmol) a diizopropyletylamín (6,2 ml, 1,12 mmol) a OOP (2:36,6 mg, 6,52 mmol). Po celonočnom miešaní. sa odstránilo rozpúšťadlo zsi vzniku O-benzylhydroxamátu (176 mg, 69%).2227 (d) Example 2227 (e) (226.0 mg, 0.46 mmol) was dissolved in CH-> 61. ra (2 mL) and TEA (2 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the crude acid, which was dissolved in DMF (4 mL). To this DI * IF solution was added O-benzylhydroxylamine (166.6 mg, 6.88 mmol) and diisopropylethylamine (6.2 mL, 1.12 mmol) and OOP (2: 36.6 mg, 6.52) mmol). After stirring overnight. the solvent was removed to give O-benzyl hydroxamate (176 mg, 69%).
ES-MS (l*l-t-FI) * 616,4.ES-MS (1 * 1-t-FI) * 616.4.
2227 Zlúčenina z príkladu 2227( d) (156,6 mg, 6,24 mmol) sa hydrogenovala v zmesi. MeOH-CHCl^ (1,7:1, 19 ml) pomocou 5% mg) pod vodíkovou atmosférou (6,342227 Example 2227 (d) (156.6 mg, 6.24 mmol) was hydrogenated in the mixture. MeOH-CHCl 3 (1.7: 1, 19 mL) with 5% mg) under a hydrogen atmosphere (6.34
Pd/BaSCU (266 š t vor ho d in o v om z a h u s t e n í p o s k y t o 1 t i t u 1 n ý b i e I. e j p e v n e j 1 á 11< y .Pd / BaSCU (266 th e s in th e s w a tio n s e t i o t i t i n i e e e n e n e 11 <y.
ES-MS (ľl+H)* 526,3.ES-MS (m / z +) 526.3.
MPa). Po miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po hydroxamát (167 ng.MPa). After stirring, the catalyst and the hydroxamate solution (167 ng.
84%) vo forme84%) in the form
Príklad 2323Example 2323
2S, 1Í.S, 12R-1, 7-diaza-8, 13~dioxo-2-(IM-metvikar boxamido)-7-M- m e z i t y 1 é n s u i f o n y 1 -12 - :l. z o b u t y 1 c. y k 1. o t r i. d e l< á n - í. 1 - (IM - F) y d r o xyk arboxamid )2S, 1S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (1H-methicarboxamido) -7-M-m-azylthiophenil-12-: 1. z o b u t y 1 c. y k 1. o t r i. d e l <án - í. 1- (IM-F) y aroxyk arboxamide)
2323( a) Do r oztoku sukclnátu K c) (996 mg, 3,4 mmol) a |X| e i ·.·, s x l c, n _TT) z -j y | r, s Ll ’| f Q n y χ ._. | ._ ] y c χ n _ |\| _n) e t y 1 a m 1 d Fi y d r o g e n c: h 1. o r i d u (1,7 g, 4,5 mmol) v DI*IE sa pridal diizopropyletylamín (1,8 ml.2323 (a) To the solution of succinate K c) (996 mg, 3.4 mmol) and X | ei ·. ·, sxlc, n _ TT) z -jy | r , s L1 '| f Q ny χ ._. | ._] y c χ n _ | \ | n) ethyl amide Dichloride (1.7 g, 4.5 mmol) in DI * IE was added diisopropylethylamine (1.8 mL).
16,2 mmol.) a BOP (1,8 mg, 4,1 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pridal, sa CFI.aC.l..a. Roztok sa premyl 16% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCOs a solankou. CHsCla sa vysušil (MgSFLi.) a zahustil. Výsledný zvyšok poskytol, po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle surový amid (2 g), ktorý sa rozpustil, v THE (158 ml). Do THF sa pridal. PPh:3 (2,8 mg, 1.6,6 mmol.) a potom DIAD (2 ml, 16,1 mmol.) v TFIF. Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle poskytol cyklický materiál. (686 mg, 36%) vo forme:16.2 mmol) and BOP (1.8 mg, 4.1 mmol). After stirring overnight, DMF was removed and CFI was added. and Cl. a . The solution was washed with 16% citric acid, saturated NaHCO 3 solution and brine. CH with Cla dried (MgSFLi.) And concentrated. The resulting residue gave, after purification by chromatography on silica gel, the crude amide (2 g), which was dissolved in THE (158 mL). To THF was added. PPh : 3 (2.8 mg, 1.6.6 mmol) and then DIAD (2 mL, 16.1 mmol) in TFIF. After stirring overnight, the solution was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the cyclic material. (686 mg, 36%) as:
ž 1.1 k a s t e. j p e v n e j 1. á t k y . ES-MS (M+FD* 594,5.to 1.1 k a s t e. j p e v e n 1. a t k y. ES-MS (M + FD + 594.5).
192192
2323<b> Zlúčenina z príkladu 2323<a) <280 mg, 0,47 mmol) sa rozpustila v CHSC1S <3,'5 miešaní sa roztok zahustil rozpustila v DI4F. Do 0— b e n z y Ih y d r n x y 1 am í n < 11 EJ tni) a IF A (3,5 ml). Po celonočnom a poskytol surovú kyselinu, ktorá sa získaného roztoku DMF sa pridal mg, 0,9 mmol), diizopropy let y lamí o <0,15 ml, 0,8 mmol) a BOP <218 mg, 0,15 mmol). Po celonočnom miešaní a po odstránení rozpúšťadla sa získal O-benzylhydroxamát <70 mg, 25%) .2323 <b> Compound Example 2323 <a) <280 mg, 0.47 mmol) was dissolved in CH S S C 1 <3, '5 stirring the solution was concentrated dissolved in DI4F. To 0-benzyloxymethylamine (11 µM) and IF A (3.5 ml). After overnight and gave the crude acid, which was added to the obtained DMF solution was added mg (0.9 mmol), diisopropylethylamine (<0.15 mL, 0.8 mmol) and BOP (218 mg, 0.15 mmol). After stirring overnight and removing the solvent, O-benzyl hydroxyamate (<70 mg, 25%) was obtained.
ES-MS < M+1-1) - 643, 5.ES-MS (M + 1) = 643.5.
2323 Zlúčenina z príkladu 2323<b) <120 mg, 0, 19 mmol) sa hydrogertovala v zmesi MeOH-CHCI-^ <3:1, 28 ml) pomocou 5% Pd/8aS04 <180 mg) pod vodíkovou atmosférou <0,34 MPa). Po štvorhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát bielej peny.2323 Example 2323 (b) <120 mg (0.19 mmol) was hydrogenated in MeOH-CHCl 3 (3: 1, 28 mL) with 5% Pd / 8aSO 4 (180 mg) under a hydrogen atmosphere <0 34 MPa). After stirring for four hours, the catalyst was filtered off and the solution after concentration gave the title white foam hydroxamate.
ES-MS <M+H)- 553,5.ES-MS (M + H) - 553.5.
<100 mg, 96%) vo forme<100 mg, 96%) in the form
Príklad 2413Example 2413
5S, 8R, 9S-6-aza-2, 7-dioxo-5-<M-metylkarboxamido)-l-oxa-8-izobutylc y k 1 o d o d e k á n - 9 - < M - h y d r o x y k a r h o x am i. d )5S, 8R, 9S-6-aza-2,7-dioxo-5- (N-methylcarboxamido) -1-oxa-8-isobutylcyclohexane-9- <M -hydroxylcarboxamido. (d)
2431 < a ) D o r o z t o k u s u k c i n á t u 1C c ) <200 m g, 0, Ei 9 mm o I) a ED-T-benzylesterglutamát-ď-N-metylaniidu <200 g, 0,70 mmol) v DMF < Ei ml) sa pridal diizopropyletylamín < 0, 25 ml, 1,5 mmol) a BOP <305 mg, 0,69 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF. Výsledný zvyšok po vyčistení pomocou chromatografle na silikagéle poskytol amid C22Ei mg, 70%) vo forme oleja.2431 (a) Succinate succinate 1C c) <200 mg (0, Ei 9 mmole) and ED-T-benzyl ester glutamate-d-N-methylanniide (200 g, 0.70 mmol) in DMF (E1 mL) diisopropylethylamine (0.25 ml, 1.5 mmol) and BOP (305 mg, 0.69 mmol) were added. After stirring overnight, DMF was removed. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give the amide (22 mg (70%) as an oil.
ES-MS <M+H)- 521,3.ES-MS (M + H) - 521.3.
<240, 0 mg, 0, 4Ei mmol) sa pomocou 10% Pd/C <25 mg) pod Po celonočnom miešaní sa P o z a bi u s t e n í p o s k y t o 1 k y s e 1 i n u,(240 mg (0.4Ei mmol)) with 10% Pd / C (25 mg) below. After stirring overnight, the mixture was stirred for 4 hours.
413 < b)) Z1. ú č e n i. n a z. p r í k 1 a d u 2 413 < a ) hydrogertovala v MeOH < Ei ml) v o d í k o v o u a t m o s f é r o u < b a 1 ó r t) odfiltroval katalyzátor a roztok ktorá sa rozpustila v THF- <40 ml). Do THF sa pridal PPh3 <346,0413 (b)) Z1. čč en i. na z. EXAMPLE 2 413 (a) hydrogenated in MeOH (E1 ml) hydrogenated hydrogenphosphoric acid filtered the catalyst and the solution which was dissolved in THF (<40 ml). PPh 3 <346.0 was added to THF
193 mg, 1,4 mmol) a potom Dl AD C 0,'27 ml, 1,4 mmol) v THF (9 ml). Po celonočnom miešaní. sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle poskytol cyklický materiál. (45 mg, 24%) vo forme bielej pevnej látky.193 mg, 1.4 mmol) followed by D1 AD (0.27 mL, 1.4 mmol) in THF (9 mL). After stirring overnight. the solution was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the cyclic material. (45 mg, 24%) as a white solid.
ES-MS (M+H)* 413,3.ES-MS (M + H) + 413.3.
2413( o) Zlúčenina z príkladu 2413( b) (200 mg, 0,49 mmol) sa rozpustila v 08-.01¾ (5 ml.) a TFA (5 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil, a poskytol, kyselín, ktorá sa rozpustila v DMF (50 ml). Do tohoto roztoku sa pridal 0-benzylhydroxylaniín (122,0 mg, 0,93 mmol) a diizopropyletylamín (0,1.6 ml, 0,92 mmol.) a potom HUP (226,0 mg, 0,5 mmol). Po celonočnom miešaní. sa z roztoku odfiltroval pevný produkt, čím sa získal C-benzylhydroxamát (110 mg, 46%) .2413 (o) The compound of Example 2413 (b) (200 mg, 0.49 mmol) was dissolved in 08.01 µL (5 mL) and TFA (5 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated, and gave the acids, which were dissolved in DMF (50 mL). To this solution was added O-benzylhydroxylanine (122.0 mg, 0.93 mmol) and diisopropylethylamine (0.1.6 mL, 0.92 mmol) followed by HUP (226.0 mg, 0.5 mmol). After stirring overnight. solid product was filtered from the solution to give C-benzyl hydroxyamate (110 mg, 46%).
CIMS-IMH-j ( IM+H) -*CIMS-IMH-j (IM + H)
462.462nd
2413 Zlúčenina z príkladu 2413( c) (105 mg, 0,23 mmol.) sa hydr ogenovala v zmesi M e OH-CH C13 (3:1, 40 ml.) pomocou 5% Pd/BaSíľt.,. (150 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 M F3 a) . F’o dvaa polhodinovom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát (100 mg) vo forme bielej pevnej látky.2413 The compound of Example 2413 (c) (105 mg, 0.23 mmol) was hydrogenated in a mixture of MeOH-CH 1 Cl 3 (3: 1, 40 mL) with 5% Pd / BaCl 3. (150 mg) under a hydrogen atmosphere (0.34 MF 3 a). After stirring for 2 hours, the catalyst was filtered off and the solution after concentration gave the title hydroxamate (100 mg) as a white solid.
ES-MS (M+H)* 372,3.ES-MS (M + H) + 372.3.
Príklad 2890Example 2890
2S, 11S, 1.2R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo—2-( M.....metylkarboxamido) -7 -N--( IM- m e t y 1.1 m i d a z o 1 - 4 - s u 1. f o n y 1) -12 - i z o b u t y 1.1::: y k 1, o t r i d e k á n - 11 -(IM-bydr oxykarboxamid)2S, 11S, 1,2R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamido) -7 -N- (1-methyl-1,1-midazo-4-one) 1) -12 - isobutyl 1.1 ::: yk 1, otradecan-11 - (IM-bydr oxycarboxamide)
2890 ( a ) D o r o z t; o k u s u k c i n á t u 1 ( c ) ( 1, 2 7 m g, 4,3 9 mm o 1) a n θ1=1 x x ° r’ - 4 - ( IM - m e t y 1.) -1. m i d a z o 1. s u 1. f o n y 1.....I... -1. y z í n.....IM - m e tylami, d u (1,73 g, 5,70 mmol) a diizopropyletylamínu (3,1.9 ml, 17, 6 mmol) v DMF sa pridal FíOP (2,34 g, 5,27 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pri dal 01-1^.01¾. 08.2.01¾ sa premyl. nasýteným roztokom IMaHCOg a solankou. CHs.Cl-> sa vysušil (MgSFU) a zahustil. Výsledný zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na s i. 1. i. k a g é 1. e p o s k y t o 1. am i. d (1, 7 3 g, E« 9 % ) v o f o r m e b i e 1. e ...j p e n y .2890 (a) D; ocusuccinate 1 (c) (1,27 mg, 4,3 9 mm o 1) and θ 1 = 1 xx ° r '- 4 - (IM - methyl 1) -1. midazo 1. su 1. fony 1 ..... I ... -1. Methylmethylamine, du (1.73 g, 5.70 mmol) and diisopropylethylamine (3.1.9 mL, 17.6 mmol) in DMF were added FiOP (2.34 g, 5 mmol). , 27 mmol). After stirring overnight, the DMF was removed and gave 1. 08.2.01¾ washed. saturated IMaHCO 3 solution and brine. CH .Cl- p> dried (MgSFU) and concentrated. The resulting residue after purification by chromatography on s. 1. i. kag é 1. eposkyto 1. am i. d (1.7 g, E = 9%) in 1.
1.941.94
ES.....ľlS (ľl+H)* 574,5.ES ..... 1 H (1 H + H) * 574.5.
2890(5) Zlúčenina z príkladu 2890(a) (200,0 mg, 0,35 mmol)2890 (5) Example compound 2890 (a) (200.0 mg, 0.35 mmol)
a PPh::5 t ej toand PPh :: 5 t ej it
THE (5 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéie poskytol cyklický materiál. (1.00 mg, 52%) vo forme bielej peny.THE (5 mL). After stirring overnight, the solution was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the cyclic material. (1.00 mg, 52%) as a white foam.
ES ľlS (ľl+H)* 556,5.ES < 1 > S ([delta] + H) * 556.5.
2890( b) (400 mg, 0,72 mmol) sa a TFA (5,5 ml). Po celonočnom a poskytol kyselín, ktorá sa2890 (b) (400 mg, 0.72 mmol) and TFA (5.5 mL). After the night and provided the acids that took
Do tohoto roztoku sa pridal 1,40 mmol) a diizopropyletylamín BOP (341,0 mg, 0,77 mmol). Po D 1*1 E a zvyšok po vyčistení pomocou kytol 0-benzyl.hydroxamát (1.40 mg, miešaní sa rozpustila vTo this solution was added 1.40 mmol) and diisopropylethylamine BOP (341.0 mg, 0.77 mmol). After D 1 * 1 E and the remainder of the scrubbing with O-benzylhydroxamate (1.40 mg, stirring dissolved in
2890 ( c ) Z1 ú o e r ti n a z p r í k 1 a d u rozpustila v C H 2C12 (5,5 ml.) r o zt o k zah u s t i1 DľlF (6,4 ml).2890 (c) Dissolve 1 Cl F (6.4 mL) in CH 2 Cl 2 (5.5 mL).
0-beozylhydroxylamí.n (1.72, 0 mg, (0,24 ml, 1,38 mmol) a potom celonočnom miešaní s;a odstránil chromatografle na silikagéie posO-beosylhydroxylamine.n (1.72, 0 mg, (0.24 mL, 1.38 mmol) followed by overnight stirring with silica gel
33%) .33%).
ClľlS-NH^ (N+H)* 605,5.Cls-NH4 (N + H) + 605.5.
2890 Zlúčenina z príkladu 2890(c) (1.35,0 mg, 0,22 mmol) sa hydrogenovala v ľleOH (25 ml) pomocou 5% Pd/BaSbt+ (202 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 ľlPa) . Po trojhodinovom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a získaný roztok po zahustení, poskytol, titulný hydroxamát (98 mg, 85%) vo forme pevnej látky.2890 Example 2890 (c) (1.35.0 mg, 0.22 mmol) was hydrogenated in 1L OH (25 mL) with 5% Pd / BaSbt + (202 mg) under a hydrogen atmosphere (0.34 µPa). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the resulting solution after concentration, afforded the title hydroxamate (98 mg, 85%) as a solid.
ES-1*13 (l*l+H)* 51.5,4.ES-1 * 13 (1 * 1 + H) * 51.5.4.
Príklad 2900Example 2900
2900 ( a ) 2 R, 3 S - m e t y 1 - - 4.....b e o z y I. o x y.....3 - h v d r o x y.....2 -- ( 2ŕ - 3 - f e n v I. - 2 p r o p e n -1. y 1,) b u t v r á t2900 (a) 2 R, 3 S - methyl 1 - - 4 ..... beozy I. ox y ..... 3 - h ydrox y ..... 2 - (2 - 3 - fenv I. - 2 propen-1-y-1,) butvrate
1, 61*1 hexánový roztok n-butyllí.tla (1.40,4 ml, 2,1 ekviv.) sa počas 1.5 minút pridal do roztoku diizopropyl.ami.ou (29,48 ml, 2,1. ekviv.) v tetrahydrofuráne (650 ml) pri 0 ®C. Zmes sa miešala pri 0 °C 15 minút a potom sa ochladila oa -78 °C. Pomocou kaoyly :1.95 sa počas 29 minút pridal do zmesi metyl.....4- henzyioxy-3.7-hydr oxy.....A 1.61 * 1 hexane solution of n-butyl lithium (1.40.4 mL, 2.1 equiv.) Was added to a solution of diisopropyl amine (29.48 mL, 2.1 equiv.) In 1.5 min. tetrahydrofuran (650 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then cooled to -78 ° C. Using kaoyl: 1.95, methyl ... 4-henzyloxy-3,7-hydroxy .....
butyrát C 24, 90 <3, 1.07 mmol) v tetrahydrof uráne C 40 ml) a zvyšok sa opláchol tetrahydrofuránom C2 x 20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 45 °C 1 hodinu, pr i -20 °C 0, 5 hodiny a ochladila sa na -78 °C. Postupne sa pridali tetrahydrofuránový r oztok C 90 ml)butyrate (24, 90 (3, 1.07 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) and the residue was rinsed with tetrahydrofuran (2 x 20 mL). The resulting mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour, at -20 ° C for 0.5 hours and cooled to -78 ° C. Tetrahydrofuran solution (90 ml) was gradually added.
-fenyl-2-propen-1......ylhromldu C 31, 69 ml, 2,0 ekviv.) a čistý(phenyl-2-propen-1-yl) bromide (C 31, 69 mL, 2.0 equiv.) and pure
M, M, IM', M'-tetrametyletyléridiamln <34,33 ml, 2,0 ekviv.). Po 1.5 minútach pri -40 °C a 4 hodinách pri -20 c>0 sa pridal nasýtený amóriiumchlorid (500 ml) a hexán (400 ml). Po extrakcii vodnej fázy éterom (3 x 80 ml) sa zlúčené organické extrakty premyli v o d o u C 5 0 m i ) , s o 1 a n k o u C 5 0 m 1) , v y s u š i 1 i C 1*1 g S CL,.) a z a h u s t i 1 i . Chromatografia na silikagéle (etylacetát/hexán, 20:80, potom 30 :70 a n a k o n i e: c 50: 50 ) p o s k y 11. a p r o d u k t (28,78 g, 7 3 %, d. s . ~ 8 :1.) v o f o r m e ž11ého o1eja.M, M, IM ', M'-tetramethylethylenediamine (34.33 ml, 2.0 equiv.). After 1.5 minutes at 40 C and 4 h at-20 C> 0 was added saturated amóriiumchlorid (500 ml) and hexane (400 ml). After extraction of the aqueous phase with ether (3 x 80 mL), the combined organic extracts were washed with water (50 mL), with 1 mL of 50 mL, dried (1 mL, 1 mL, 1 mL) and concentrated. i. Chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 20:80, then 30:70 anakonia: c 50:50) gave the 11th product (28.78 g, 73%, d. ~ 8: 1) in a yellow oil. .
ESI-ľlS (ľl-'-H)··: vypočítané 341,2, zistené 341,2.ESI-1S (1'-1-H) ··: calculated 341.2, found 341.2.
2900 (t)) Ky s e 1 i n a 2 R, 3 S - 4 - b e n z v 1 o x v - 3 - h v d r o x y 2 - C 2. L· - 3 - f e n v 1. -- 2 - p r o p en-1. - - y 1) b u t y r o v á2900 (t)) Ky s e 1 i n a 2 R, 3 S - 4 - b e n z v 1 o x v - 3 - h d r o x y 2 - C 2. - - y 1) b u t y r o v
1,01*1 vodný roztok hydroxidu sodného (450 ml) sa pr idal do roztoku 2900(a) (28,08 g, 82, E> mmol) v metanole (450 ml) pri 0 °C a výsledná zmes sa o d s t r á n e n 1 m e t a r 1 o 1 u miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Po pri vákuu sa pH hodnota vodného zvyšku nastavila pomocou 1.N kyseliny sírovej na pH 5 a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli solankou, vysušili sa (ľlgSCL,.) a po zahustení poskytli produkt (27, 0E> g, 1.00%) vo forme pevnej látky.A 1.01 * 1 aqueous sodium hydroxide solution (450 mL) was added to a solution of 2900 (a) (28.08 g, 82, E> mmol) in methanol (450 mL) at 0 ° C and the resulting mixture was discarded. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After vacuum, the aqueous residue was adjusted to pH 5 with 1 N sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated to give the product (27.0E> g, 1.00%) as a solid.
001—1*18 (ľl+MEU.)*: vypočítané 344,2; zistené 340.001-1 * 18 (µl + MEU) *: calcd. 344.2; found 340.
2900 ( c) 2 R, 3 S - 4 -· benz vloxy-3 - h y d r o x y - 2 - ( 2 L· - 3 - f eny 1 - 2 - - p r o p e n -1. - y 1) butyryl-N a 1 ** -1 - b u t o x v k a r h o n v 1 -1... - o r n 11 í. n - N - m e t y 1 am i d2900 (c) 2R, 3S-4-benzyl-3-hydroxy-2- (2L · 3-phenyl-2-propen-1-yl) butyryl-N and 1 * * -1 - butoxycarbone 1 -1 ... - orn 11 í. n-N-methyl 1 and id
Diizopropyletylamín (12,1.8 ml, 4 ekviv.) sa pridal. do roztoku 2900(b) (b, 70 g, 17,48 mmol.), — IM**6’J 1—butoxykart>onyl— - L - o r n i t í. n - IM -m e t y 1 am i d u ( 7, 4 9 g, 1., 5 ekviv., s o 1 H C1) a benzotr iazol-1.—y 1 o x y—t r í. s ( d i m e t y 1 a m i r 1 o ) f o s f ú r íl u m h e x a f I. u ó r f o s f á t u (7,97 g, 1,03 ekviv.) v M, N-dimetylformamidu (20 ml) pri 0 °C. oDiisopropylethylamine (12.1.8 mL, 4 equiv) was added. to a solution of 2900 (b) (b, 70 g, 17.48 mmol.), - IM ** 6 'J-1 butoxykart> onyl - L - ornit s. n-1-methyl-amide (7.49 g, 1.5 equiv., 1 H Cl) and benzotriazol-1-yloxy-tri. with (dimethylamino) phosphorium umhexafluorophosphate (7.97 g, 1.03 equiv) in N, N-dimethylformamide (20 mL) at 0 ° C. about
196 hodinách pri. 0 °C sa pridal etylacetát (200 ml). Znieš sa premyla 10% kyselinou citrónovou (2 x 25 ml), solankou (25 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 25 ml) a opát solankou (25 ml), vysušila (ľlgSCU) a zahustila. Chromatografia na s 1. ľl.. i. I< a g é 1 e ( m e t a r i o 1 / d í e h 1. ó r m e t á n, 5:95, p o t o m 0:92) p o s k y 11 a produkt (7,16 g, 74%) vo forme pevnej látky.196 hours at. Ethyl acetate (200 mL) was added at 0 ° C. The mixture was washed with 10% citric acid (2 x 25 mL), brine (25 mL), saturated sodium bicarbonate (2 x 25 mL), and again with brine (25 mL), dried (µgSCU) and concentrated. Chromatography on I.l. i. Methyl (methylmethylamine, 5:95, 0:92) 11 and the product (7.16 g, 74%) as a solid.
ESI..—I*1S (1*1+0)-: vypočítané 554,4, zistené 554,4.ESI-1 * 1S (1 * 1 + 0) - calcd 554.4, found 554.4.
2900( d) 2R, 3S-4-henzvloxy—3—( 2£~ - 4—hrÓTTi-2-buten—1. - vi) — 2- ( 2£ľ-3- f e n y ľl.. - 2 - p r o p e n -1 - v 1) ti u t y r v 1 - IM ®1 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 -1... - o r ri i. t í n - N - m e t v 1 a m i d2900 (d) 2R, 3S-4-henzyloxy-3- (2R-4-chlorothi-2-butene-1-vi) -2- (2R-3-phenylethyl) -2-propene -1 - v 1) ti utvir 1 - IM ® 1 -1 - butoxycarbones 1 -1 ... - or ri i. tin-N-methyl amide
llydrid sodný (0,28 g, 1,8 ekviv., 60% disperzia v minerálnom ole ji.) sa pr idal pr i. 0 °C do roztoku 2900( o) (2,13 g, 3,85 mmol) a 2Zľ~l, 4-díbrč>m-2-buténu (8,00 g, 9,7 ekviv.) vSodium llydride (0.28 g, 1.8 equiv., 60% dispersion in mineral oil) was added at rt. 0 ° C to a solution of 2900 (o) (2.13 g, 3.85 mmol) and 2Z -1.4-bromo-2-butene (8.00 g, 9.7 equiv.) In
N,N-dimetylformamide (100 ml). Každých dvadsať minút sa pridal, ďalší podiel 2E--1, 4--dibrém--2-~buténu (vždy 4 g) a hydridu sodného (0,23 g každý) a vymiznutie východiskového materiálu sa monitorovalo pomocou TLC analýzy. Po uplynutí 1, 5 hodiny sa reakcia zdala byť kompletná. Po pridaní nasýteného chloridu amónneho (40 ml.) a etylacetátu (120 ml) sa vodná fáza separovala a extrahovala etylacetátom (6 x 60 ml). Zlúčené extrakty sa v y s u š i. 1. i. (1*1 g S CU ) a za h u s; t i 1 i. C h r om a t; o g r a f i. a n a s 11 i. k a g é 1. e (metariol/chlorof orní, 3:97, potom 4:96) poskytla požadovaný r o d u k t ( 1., 8 6 g, 7 0 % ) .N, N-dimethylformamide (100 mL). Every twenty minutes, an additional portion of 2E-1,4-dibromo-2-butene (4 g each) and sodium hydride (0.23 g each) was added and disappearance of the starting material was monitored by TLC analysis. After 1.5 hours, the reaction appeared complete. After addition of saturated ammonium chloride (40 mL) and ethyl acetate (120 mL), the aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (6 x 60 mL). The combined extracts are dried. 1. i. (1 * 1 g S CU) and per hour; t i 1 i. C h r om a t; o g r and f i. and n and s 11 i. k e g 1. (methariol / chloroform, 3:97, then 4:96) gave the desired solid (1.86 g, 70%).
ESI-1*13 (l*l+H) 1 : vypočítané 688,3, zistené 688,2.ESI-1 * 13 (1 * 1 + H) 1 : calcd. 688.3, found 688.2.
2900( e) 2R, 3R, 6S, llE-2-benzyíoxynietyí-10-t-butoxykarbonyl-5, 10- d i. a z a—6 - ( N—m e t y 1 k čí r b o x am i d o ) — 1—o x a.....4—o x o—3 - ( 2/ľ— 3 — fény 1. -• - 2 - p r o p e n -1 - y 1) c y k 1. o t e t r a d e k á n2900 (e) 2R, 3R, 6S, 11E-2-benzyloxymethyl-10-t-butoxycarbonyl-5,10-di. aza-6- (N-methyl-carbamido) -1-ox a ..... 4-oxo-3- (2 / 1'-3-pheny1) - • - 2-propene -1 - y 1) cycl 1. otetradek á n
N d i. o x á n o v ý r o z t o l< e h 1 o r o v o d í k a (20 m 1) s a p r i. d a 1. do zlúčeniny 2900( e) (1,86 g, 2,707 nunol) . Po 1,5 hodine pri. izbovej teplote sa pri. vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa premyl malým množstvom éteru, odčerpal sa do sucha a poskytol produkt (1, E>4 g) .N d i. o x a n o o t o l o e h h o o o l o (20 m 1) s a p i i. d and 1. to compound 2900 (e) (1.86 g, 2.707 nunol). After 1.5 hours at. at room temperature at. the solvent was removed in vacuo. The solid residue was washed with a little ether, pumped to dryness to give the product (1, E > 4 g).
197197
Do roztoku surového materiálu v acetoni.tr Íle < 1, 3 1) sa pri D °C pridal dlizopropyletylamín <2,33 ml, 5 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala pri. izbovej teplote 3 hodiny. Pridal sa d i. t -bu ty ľldi karbonát C 2, 33 g, 4 ekviv.). Po 20 minútach pri.To a solution of the crude material in acetonitrile (1.3 L) at D ° C was added dlisopropylethylamine (2.33 mL, 5 equiv.). The resulting mixture was stirred at RT. at room temperature for 3 hours. D i added. (butyl carbonate C 2, 33 g, 4 equiv.). After 20 minutes at.
izbovej teplote sa zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa vysušili. (MgSC'J^) a zahustili. Dvakrát uskutočňovaná chromatografia na silikagéle C izopropanol/chloroform, 3x97, potom 4 x 9 6 a n a k o r i i. e o 6 : 9 4 p r v ý k r á t a 5 :9b d r u h ý k r á t) p o s k y 11 a p r o d u k t <0,73 g, 45% pre dva kroky).at room temperature, the mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried. (MgSO 4) and concentrated. Two times chromatography on silica gel C isopropanol / chloroform, 3x97, then 4 x 96 and n. e: 6: 9 (4) (5: 9b) (11) and <0.73 g, 45% for two steps).
ESl-MS C M+l-D* x vypočítané 000,4, zistené 600,4.ESI-MS C M + 1-D * x calcd. 000.4, found 600.4.
2900( f ) 2 S, 3 R, 6 S - í 0 -1 - b u t o x y k a r b o n y i -- 5, i 0 - d i. či z a 2 -- h y d r o x y m e t y 1 --6.....2900 (f) 2 S, 3 R, 6 S - 0 0 - 1 - b u t o x y k a r b o n y - 5, i 0 - d i. if z a 2 - h y d r o x y m t 1 - 6 .....
- C IM -- m e t y 1 k ί! r b o x a m i. d o )-3.. - o xa - Ί - o x o - 3 - < 3 - f e n v i. 1 - p r o p y i ) - c: v k 1 o t e t r a d e k á n- C IM - measuring 1 k ί! r b o x and m i. d o) -3 .. - o x and - Ί - o x o - 3 - <3 - f e n v i. 1 - p r o p i i - c: v k 1 o t e t r a d e k a
Suspenzia 2900( e) <0,73 g, 1,205 mmol) a Pearlmanov katalyzátor <0,35 g) v metanole C 200 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou (balón) 1 hodinu a 20 minút. Katalyzátor sa odstránil f i 11 r á c i. o u . F i. 1.1 r á t s a z a h u s t i 1 a č i s t i. 1 s i 1. i. k a g é 1 o v o u chromatografiou Cmetanol/chloroform, 3:97, potom 5:95) a poskytol produkt <0,35 g, 56%).A suspension of 2900 (e) (0.73 g, 1.205 mmol) and Pearlman's catalyst (0.35 g) in methanol (200 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 1 hour and 20 minutes. The catalyst was removed by filtration. o u. F i. 1.1. 1 s i 1. i. chromatography (methanol / chloroform, 3:97, then 5:95) to give the product <0.35 g, 56%).
ESl-MS (M+H)*x vypočítané 520,4, zistené 520,3.ESI-MS (M + H) + x calcd 520.4, found 520.3.
2900< g) 2S, 3R, 6S-10-t-butoxykart:>onyl-5, lO-diaza-2-hvdroxykarbonyl-6-<M-riietyll<arboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-<3-ľenyi~::l.-1:»r o P y I.) c: y k 1 o t e t r a d e k á n2900 (g) 2S, 3R, 6S-10-t-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2-hydroxycarbonyl-6- (N-methyl-1-arboxamido) -1-oxa-4-oxo-3- 3-ženyi ~ :: l.-1: »ro P y I.) c: yk 1 otetradek á n
Chlorid ruteni.tý <7,2 mg, 0,04 ekviv.) a jodistan sodný <0,74 g, 4 ekviv.) sa postupne pridali, do zmesi. 2900(f) <0,45 g, 0,866 mmol), acetonitrilu <8 ml), tetrachlórmetánu <8 ml) a vody <12 ml). Po dvoch hodinách pri. izbovej teplote sa pridal chloroform C 68 ml). Vodná vrstva sa separovala a extrahovala chloroformom <5 x 30 ml). Zlúčená organická fáza sa vysušila <MgSCt+) a po preflltrovaní eez Celíte poskytla požadovanú k ar boxy1ovú k yse1inu C 0, 43 g, 93%).Ruthenium chloride <7.2 mg, 0.04 equiv) and sodium periodate <0.74 g, 4 equiv) were added sequentially to the mixture. 2900 (f) <0.45 g, 0.866 mmol), acetonitrile <8 mL), carbon tetrachloride <8 mL) and water <12 mL). After two hours at. chloroform (68 ml) was added at room temperature. The aqueous layer was separated and extracted with chloroform (5 x 30 mL). The combined organic phase was dried <MgSO +) and the EEA preflltrovaní celite gave the desired ar boxy1ovú yse1inu to 0 C, 43 g, 93%).
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 534,4, zistené 534,3.ESI-MS (M + H) +: calcd 534.4, found 534.3.
198198
9 Ο Ο C 11) 2 S, 3 Ŕ, 6 S - 2 - C N - b e n z v I. o x v l< a r b o x a m i. d o ) -1.0 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 5, 1 Cl - d i. a z a.....6 - C N - m e t v 1. k a r b o x am I. d o ) -·· 1 - o x a - 4.....o x o - 3 - C 3 - f e ľi v 1 -1. -· propyDcykl o b e t r a d e k á n9 Ο Ο C 11) 2 S, 3 Ŕ, 6 S - 2 - C N - b e n z in I. o x in l <a r b o x a m i. d o) -1.0 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 5, 1 Cl - d i. a z a ..... 6 - C N - m e t in 1. k a r b o x m I. d o) - ·· 1 - o x a - 4 ..... o x o - 3 - C 3 - ph ei v 1 -1. - · propyCycle o b e t r a d e k a
111 dichlórmetánový roztok dicyklohexylkarbodiimldu CO, 038 ml, 1. ekviv.) sa pridal, do roztoku 29 OOC g) C 20, 1 mg, 0,377 mmol), 0-benzylhydroxyamírihydrochloridu C7, 2 mg, 1,2 ekviv.), hydrátu l-tiy droxy benzot riazolu C 5, 1. mg.111 dichloromethane solution of dicyclohexylcarbodiimide (CO, 038 mL, 1 equiv.) Was added, to a solution of 29 ° C (20 mg, 1 mg, 0.377 mmol), O-benzylhydroxyamine hydrochloride (7 mg, 2 mg, 1.2 equiv), hydrate 1. -thiroxy benzothiazole C 5, 1 mg.
1., 0 ekviv.) diizopr opyletylamíriu C 0, 0079 ml, 1,2 ekviv.) v tetrahydrofuráne C 2 ml). Zmes sa miešala až do vymiznutia východiskového materiálu, monitorovaného pomocou TLC a potom prudko ochladila chloridom amónnym. Po extrakcii etylacetátom sa zlúčené extrakty premyli soľankou, c h r o m a t o g r a f i a n a v y s u š i 1 i C ľl g S CL,.) a za h u s t i 1 i.. P r e p a r a t í v n a t e n k e ...j v r s t v e Cm e t a n o 1. / c h 1 o r o f o r m, 5 .· 9 5 ) poskytla požadovaný produkt C 1.2, 8 mg, 53%) vo forme bielej pevnej látky.1.0 eq. Diisopropylethylammonium (0.0079 mL, 1.2 eq.) In tetrahydrofuran (2 mL). The mixture was stirred until the starting material monitored by TLC disappeared and then quenched with ammonium chloride. After extraction with ethyl acetate, the combined extracts were washed with brine, chromatographed on silica gel, and concentrated under vacuum to give a layer of ethyl acetate / chloroform, 5 · 9. 5) gave the desired product (1.2, 8 mg, 53%) as a white solid.
ESI-ľlS Cľl+H) 1’.- vypočítané 039,4, zistené 639,3.ESI-CLL LLS + H) 1 '.- calcd 039.4, found 639.3.
2900 2S, 3 R, 6 S -1.0 -1 - b u t o x v k a r b o n y 1 5, 1.0 - - d i. a z ci - 2 - C M - h y d r o x y k ar box am i d o ) - 6 - C M -m e t y 1 k a r b o x am 1 d o ) - 1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n v 1 - 1 - p r o p y I,) e v k 1 o t e t r a d e k á n2900 2S, 3 R, 6 S -1.0 -1 - u t o x v a r b o n y 1 5, 1.0 - - d i. az ci - 2 - CM - hydroxycarboxamido - 6 - CM - methyl 1 carbox am 1 do) - 1 - oxa - 4 - oxo - 3 - C 3 - phenyl 1 - 1 - propy 1,) evk 1 otetradek á n
P r 1 1. z. b o v e j i; e p ľl. o t e .P r 1 1. z. b o e j i; e p ľl. o t e.
BaSCLi. ¢1.1.5,3 mg).Bascle. ¢ 1.1.5.3 mg).
Zmes 2900Ch) C34, 0 mg, 0,0532 mmol) a 5% Pd na BaSCL,. /56,7 mg) v etanole C 4 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosfér ou C balón) Po jednej hodine sa pridalo ďalšie Pd na Celkovo po 2 hodinách sa odfiltroval katalyzátor. Plltrát sa zahustil a poskytol požadovaný hydroxamát C 26,7 mg, 91%) vo forme bielej pevnej látky.A mixture of 2900 (C34, 0 mg, 0.0532 mmol) and 5% Pd on BaSCL. (56.7 mg) in ethanol (4 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) After one hour, additional Pd was added. After a total of 2 hours, the catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated to give the desired hydroxamate (26.7 mg, 91%) as a white solid.
E S X - ľl S C ľl+H ) * s vy p o č í t a n é 549, 3, z i. s t e n é 549, 3 .E S X - l S S l + + + H) * vy 549, 549, 3, z i. s t e n 549, 3.
Príklad 2910Example 2910
291.0C a) 2S, 3R, 6S - 2-C M - benzvloxykarboxamldo) -5, 10-diaza -6- C Nm e t y ľl. k a r b o x am i. d o ) - -1. - o x a - - 4 - o x o - - 3 - - C 3 - f e n y I. -1 -p r o p y 1) c v k 1 o t e b r a d e k á n h v d r o c b 1 o r ,1, d291.0C a) 2S, 3R, 6S-2-C (benzyloxycarboxamido) -5, 10-diaza-6-C max methyl. k a r b o x m i. d o) -1. - o x a - - 4 - o x o - - 3 - - C 3 - pheny I. -1 -prop y 1) c k k o o t e b a d e k a h h d d o c b 1 o r, 1, d
199199
Zmes 2909 ¢3(5,1 mg, 0,05(55 nil) a 4IM dioxártového roztoku HC1 ¢1,0 ml) sa miešala 30 minút pri izbovej teplote. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez P r e d c h á d z a j ú c e h o č i s t e n i. a .A mixture of 2909 ¢ 3 (5.1 mg, 0.05 (55 µl) and 4 N dioxane tartrate HCl ¢ 1.0 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Removal of the solvent in vacuo gave the desired product as a white solid. The crude material was used in the next step without pretreatment. a.
LSI-IMS ¢0+14)--: vypočítané 539,3, zistené 539, 3.LSI-IMS (0 + 14) -: calcd. 539.3, found 539.3.
291.0< b ) 2S, 3R, (5S-5, 10-diaza-2-< IM-hydroxykarboxamido) (5.....C IM- metylk arboxamido ) -~l.-oxa-4 oxo-3-( 3--f enyl· 1.....p r o p y 1) c v k 1 o t e t r a d e k á n ti y d r o c h 1 o r i d291.0 (b) 2S, 3R, (5S-5,10-diaza-2- (1 H -hydroxycarboxamido) (5 ... C 1 -methylcarboxamido) -1-oxa-4 oxo-3- ( 3 - phenyl · 1 ..... propy 1) cvk 1 otetradek á n ti ydroch 1 orid
Postupom, ktorý je analogický s postupom, P r e v o d e 2900Ch) n a 290í j C1), s a z 1 ú č e n 1 n a 2900C a ) požadovaný produkt <2(5,3 mg, 95% pre obidva kroky). ESI-I4S ( 11+14)-: vypočítané 449,3, zistené 449,4.In a manner analogous to that of 2900C (290 ° C), the product was <2 (5.3 mg, 95% for both steps). ESI-14S (11 + 14) -: calcd. 449.3, found 449.4.
použitým pri previedla naused when converted to
Príklad 2920Example 2920
2920C a) 2S, 3R, 6S-10~-aeetyl~2- -C N-benzyloxykarboxamido) -5, 10-diaza- 6 - <IM - tí) e t v 1 kar b o x a m 1 d o ) -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 ·- fény 1 1. -propyDcykl o t e t r a d e k á n2920C a) 2S, 3R, 6S-10-Ethyl-2- (N-benzyloxycarboxamido) -5,10-diaza-6-methyl-1-carboxamido-1-oxa-4 - oxo - 3 - C 3 · - pheny 1 1. -propyDecycle otetradecan
Surový materiál 2910<a) odvodený od zlúčeniny 2900<h) <45,4 mg, 0,071 mmol) sa ošetril anhydridom kyseliny octovej <1,5 ml) a diizopropyletylamínom <0,040 ml, 3,2 ekviv.). Po 10 minútach sa reakčná zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a e x t r a h o v a 1 a s a e t y I a c: e t á t o m . Z1 ú č e n é e x t r a k t y s a p r em y 11 nasýteným hydrogenuhllčitanom sodným a solankou, vysušili sa < P'lgStU) a zahustili. Silikagél.ová chromatograf ia < m e t a n o 1 / c h Z L o r o f o r · m, 5:9 5, p o t o m 7,5:92,5) p o s k y t ľl.. a p o ž a d o v a n ý p r o d u k t <3 2, 9 mg, 9 0 % p r e o h i. d v a kroky).Crude material 2910 (a) derived from 2900 (h) (45.4 mg, 0.071 mmol) was treated with acetic anhydride (1.5 mL) and diisopropylethylamine (0.040 mL, 3.2 equiv). After 10 minutes, the reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The mixture was saturated with sodium bicarbonate and brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Silica gel chromatography (methanol 1: 5 (9: 5, then 7.5: 92.5) gave the desired product (3, 9 mg, 90%). . d v and steps).
ESI - ľlS <11+14) U vypočítané 581,4, zistené 581,5.ESI - 1S <11 + 14) U calculated 581.4, found 581.5.
292(ľ) 2S, 3R, 6SlQ-acetyl-5, 1.0~ diaza -2-< N-hydroxykar boxamldo) .... [--ini e v J |< a r i-, q x an) j ( ·| f ·,) „ j o x a 4o x 3 „ ζ 3. .. f.: e n v ] j —p r o p y 1) c y k 1 o t e t r a d e k á n292 (I ') 2 S, 3 R, 6SlQ-acetyl-5, 1.0 ~ diaza-2- <N-hydroxycarboxylic boxamldo) .... [--I add hc J | <ar i-q x n) j (· | f ·,) "j oxa 4 ox 3" ζ 3. ... f .: env ] j -propyl 1) cyclotetradecan
200200
Postupom, ktorý je analogický s postupom, použitým pri prevode 2900(h) rta 2900(1), sa zlúčenina 2920(a) (31,8 mg, 0,0548 mmol) previedla na požadovaný produkt (24,0 mg, 89%). ESI-ľlS (ľl+H) * : vypočítané 491,3, zistené 491,4.In a manner analogous to that used for the conversion of 2900 (h) rta 2900 (1), 2920 (a) (31.8 mg, 0.0548 mmol) was converted to the desired product (24.0 mg, 89%). ). ESI-SS (+I + H) *: calcd 491.3, found 491.4.
2930 2S, 13 S, 14 R-1. „ 7 - d i a z a - 8, ľ.E 5 - d i. o x o - 9 -· o x a -14 - i z o b u t y 1 - 2 - E g 1 v c: í n - N - h v d r o x y p i p e r i d i n ľl c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - N - h y d r o x v k a r b o x a m i d2930 2S, 13S, 14R-1. „7 - d i a z a - 8, l.E 5 - d i. o x o - 9 - · o x a -14 - i z o u t u t 1 - 2 - E g 1 v: n - N - h d d o r i d e n d e n d e n d e n d e n e -13 - N - h d d o x v a r b o x a m i d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití. postupov analogických s vyššie uvedenými postupmi.This compound was prepared at. use. procedures analogous to those described above.
ESI-ľlS : zistené 527, 6 .ESI-18: found 527.6.
Príklad 2931Example 2931
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 1.5-dioxo-9-oxa-14-izobutyl-2-Ľglycín-M-(4-11 y d r o x y r· i. p e r i d í n ) ] c y |< 1 o p e n t a d e k á n -13 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i d2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8, 1,5-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2-glycine-N- (4-11-ydroxy-peridin)] cyentaline n-13-N-hydroxycarboxamide
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s vyššie uvedenými postupmi.This compound was prepared at. using procedures analogous to those described above.
ESI-ľlS: zistené 541,7.ESI-18: found 541.7.
Príklad 2940Example 2940
2940( a) 2S, 3R, 6S-2-( N-benzyloxykarboxamido) -TO-benzénsulfonyl-5, 10--diaza-6-( N-met vikár boxamido) -l-oxa-4-oxo-3-( 3f e n v 1 -1 - p r o p y I.) c y k 1 o t e t r a d e k á n2940 (a) 2S, 3R, 6S-2- (N-benzyloxycarboxamido) -TO-benzenesulfonyl-5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamido) -1-oxa-4-oxo-3- ( 3f env 1 -1 - propy I.) cycl 1 otetradecan
Benzénsulfonylchlorid (0,13 ml, 25 ekviv.) sa pridal do zlúčeniny 2910( a) (23,2 mg, 0,0430 mmol) a 4-( M, N-dimetylamino).....Benzenesulfonyl chloride (0.13 mL, 25 equiv.) Was added to compound 2910 (a) (23.2 mg, 0.0430 mmol) and 4- (N, N-dimethylamino) .....
pyridínu (0,5 mg, 0,1 ekviv.) v pyridírie (1 ml). Po 30 minútach pri Izbovej teplote sa pridal nasýtený chlorid amónny (2 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli, vodou a potom solankou, vysušili sa (ľlgSO^) a zahustili. Preparatívna chromatografia oa tenkej vrstve (metanol/metylénchlorid, 10:90) poskytla požadovaný produkt ( 11, 1 mg, 41%) .pyridine (0.5 mg, 0.1 equiv) in pyridine (1 mL). After 30 minutes at room temperature, saturated ammonium chloride (2 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed, water and then brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Preparative thin layer chromatography (methanol / methylene chloride, 10:90) gave the desired product (11.1 mg, 41%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 679,4, zistené 679,3.ESI-1S (1'+ H) +: calcd. 679.4, found 679.3.
201201
Pr íl<3 ad 2940 'Pr <3 ad 2940 '
S, 3 R, G S—i 0.....b e n z é n s u 3. f o n y 1 - 5, 1.0.....d 1. čí z a.....2 - C N - h y d r o x y k čí r b o x am i d o ) - 6 .... ( |\| e f ; y x k a r b o x a m i d o ) -- 1.....o x a - 4 - - o x o 3.....( 3 - f e n y 1 - 1 - p r o p y 1) c y k 1 o t e ť r a - deká nS, 3 R, GS — i 0 ..... benzene 3. phony 1 - 5, 1.0 ..... d 1. ch z a ..... 2 - CN - hydroxyc or rbox am ido ) - 6 .... (| \ | e f ; yxcarboxamido) - 1 ..... oxa - 4 - - oxo 3 ..... (3 - bitches 1 - 1 - propy 1) cycl 1 ote Ť ra - deká n
Použitím postupu, ktorý je analógom postupu použitého pri konverzii 29Q0(h) na 2900 < i.), s či zlúčenina 2940( a) C 3.4 mg, 0,023.. mmol) pr e viedla na požadovaný produkt (3.2,7 mg, 3.00%), ktorý mal. formu bielej pevnej látky.Using a procedure analogous to the procedure used to convert 29Q0 (h) to 2900 (i), whether compound 2940 (a) (3.4 mg, 0.023 mmol) was converted to the desired product (3.2.7 mg, 3.00). %) that he had. form of a white solid.
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 599.3, zistené 589,4.ESI-MS (M + H) +: calcd 599.3, found 589.4.
Príklad 2950Example 2950
2950C a ) 2 P, 3 S- 4 - b e n z y I. o x y - 3 - ( 2 - b r ómm e t y 3. - 2 - p r o p e n -1 - y 1) - - 2 - ( 2E.....3.....2950C a) 2 P, 3 S-4-benzyloxy-3- (2-bromoethyl-3-propen-1-yl) -2- (2E ..... 3 .. ...
- f e n y 1 - 2 - p r o p e n -1 - y 1) b u t y r y 1 - Mr :l 1 -1 - b u t o x y k a r b o n y 3. - L - o r n 11 í n - N-m etyl, am i d- Pheny1 - 2 - propen - 1 - y 1) butyry 1 - M r: 11 1 - 1 - butoxycarbones 3 - L - orn 11 - n - ethyl, amid
Použitím postupu, ktorý je analógom postupu použitého pri. konverzii. 2900( o) na 2900 (d), sa zlúčenina 2900(c) (1,1.2 g, 2,03 mmol) nechala zreagovať s 3-bróm-2·-brómmetylpropénom za vzniku požadovaného bromidu (0,93 g, 67%), ktorý mal formu bielej pevnej látky.Using a procedure that is analogous to the procedure used in. conversion. 2900 (o) to 2900 (d), compound 2900 (c) (1.1.2 g, 2.03 mmol) was reacted with 3-bromo-2'-bromomethylpropene to give the desired bromide (0.93 g, 67%). ), which was a white solid.
ESI-MS CM+H)*; vypočítané 688,3, zistené 688,2.ESI-MS (M + H) +; calcd. 688.3, found 688.2.
2950( b ) 2 R, 3 S - 4 - b e n z. y 3. o x y.....3 - ( 2 -- b r é m m e t y 1 - 2 - p r o p e n - 3. - v 1) - 2 - ( 2Zľ - 3 -fény 1 - 2 - p r · o p e n.....3. - y I.) b u t vryl -- L - o r n i t í. n - N - m e t y 1 am i d h v d r o cti l o r i. d2950 (b) 2 R, 3 S - 4 - e e. y 3. ox y ..... 3- (2-bromomethyls 1 - 2 - propene - 3 - in 1) - 2 - (2Zľ - 3 -phenyls 1 - 2 - ope .. ... 3 - y I.) but vryl - L - ornith. n - N - m e t y 1 am i d h v d r o cti l o r i. D
Použitím postupu, ktorý je analógom syntézy 2900(e), sa zlúčenina 2950( a) (0,33 g, 0,48 mmol.) zbavila ochr anných skupín a P o s k y 11 a p o ž a d o v a n ý p r o d u k t. S u r o v á b i e 1 a p e v n á I á t k a s a p o u ž i. 1 a v nasledujúcom kroku bez predchádzajúceho čistenia.Using a procedure analogous to Synthesis 2900 (e), 2950 (a) (0.33 g, 0.48 mmol) was deprotected and deprotected. S u r o v i b i e a n e a t i n e s. 1 and in the next step without prior purification.
E SI - M S ( M+H ) : v y p o č í t a n é 588, 3. z i. s t en é 588, 1.E SI - M S (M + H): 588, 3. z. 588, 1.
2.02.2.02.
9 5 C) C c:) 2 S, 3 R, 6 S -10 - a c e t v 1 - 2. - bi e: n z v I. o x v m e t v 1 - 5, i 0 - d i. a za - 6 - ( M -m e t y 1.1< a r b) o x am i d o ) -12 -m e t v 1 é n -1. - o x a - 4 - o x o - 3 - ( 2E- 3 - f e n v ľl. .... 2 - p r o pi e n -1.....v 1) c v k I. o t r i deká n9 5 C) C c :) 2 S, 3 R, 6 S -10 - a c e t v 1 - 2. - bi e: n z in I. o x in m t v 1 - 5, i 0 - d i. and za - 6 - (M-methyl y-1-b) o x and i-o) -12-methyl in 1 n -1. - o x a - 4 - o x o - 3 - (2E- 3 - f e n in l .... 2 - p r o pi e n -1 ..... v 1) c v k I. o t three decane
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie 2900( d) oa 2900(e), sa sur ový materiál 2950C b) cyklizoval a uviedol do reakcie s anhydridom kyseliny octovej za vzniku požadovaného produktu <0,202 g, 76% pre: obidva kroky), ktorý mal formu bielej pevnej látky.Using a procedure analogous to the conversion of 2900 (d) and 2900 (e), crude 2950C (b) was cyclized and reacted with acetic anhydride to give the desired product <0.202 g, 76% for: both steps) which it was a white solid.
E S1 -1Ί S ( IΊ+H ) * : vy p o č í. t a n é 548,3, z i s t e n é 548, 4 .E S1 -1Ί S (IΊ + H) *: hear. 548.3, and 548.3, 4.
2950( d) 2S, 3R, 6S, .1.2C R, S)-lO-acetyl-5, 10-diaza-2-hvdroxymetvl-6... ζ |\|..... m e t y i k a r b o x am i d o ) - i 2 -m e t y 1. - i - - o x a - 4 - o x o - 3 - (3-f e: n y ľl - i - p r o p y 1) c: y k 1 o t r i. d e k á o2950 (d) the 2 S, 3 R, 6 S, .1.2CR, S) -lO-acetyl-5, 10-diaza-2-6-hvdroxymetvl ... ζ | \ | ..... Me tyikarbox am ido) - i 2-Methyl-1-i-oxa-4-oxo-3- (3-phenynyl-1-propyl) c: yk 1 otr i. dek á o
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie 2900( e) na 2900(f), sa zlúčenina 2950( o) (0,20 g, 0,365 mmol) zredukovala vodíkom na požadovaný produkt (6,14 g, 83%), ktorý predstavoval neseparovatelnú zmes (1:1) dvoch diastereomérov.Using a procedure analogous to the conversion of 2900 (e) to 2900 (f), 2950 (o) (0.20 g, 0.365 mmol) was reduced with hydrogen to the desired product (6.14 g, 83%), which represented a non-separable product. mixture (1: 1) of two diastereomers.
ESI-I4S (M+H)*: vypočítané 462,3, zistené: 462,4.ESI-14S (M + H) +: calcd 462.3, found: 462.4.
2950(e) 2S, 3R, 6S, 12(R, S)-10-acetyl-b, t0~díaza-2-hydroxvkarbonyl m e t y ľl - G - ( M.....m e t y 1 kar- b o x ži m i d o ) -12 -m e t y 1 é n - í. -- o xa-4-oxo - 3 .....( 3 - f e: n y 1 - i - p r o p v 1) o y k 1 o t r i d e k á n2950 (e) 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-b, 10-diaza-2-hydroxycarbonyl methyl 1 '- G - (M ..... methyl 1 carbohydrate) -12-Methylen-i. - o xa-4-oxo - 3 ..... (3 - phenylen - i - p r o p v 1) o y k 1 o t th e k a
2906(2906 (
Použitím postupu, k tor ý g), sa z1účen1na 2950(d) je analógom konverzie: 2900( f) (0,14 g, 0,303 mmol) zoxidovala na naUsing the procedure described in g), 2950 (d) is a conversion analogue: 2900 (f) (0.14 g, 0.303 mmol) is oxidized to na
P o ž a d o van ú k y s e ľl. i. n u ( 0, 113 g, 78%) .C onnectio n s e. i. nu (0.113 g, 78%).
ESľlľ-MS (M+H)*: vypočítané 476,3, zistené 476,3.ESI + - MS (M + H) +: calcd 476.3, found 476.3.
2950( f ) 2 S, 3 R, 6 S, 12 ( R, S ) — 10 - a c e: t y 1 - 2 -~ ( IM - b e n z y i oxykarboxamido) —2950 (f) 2 S, 3 R, 6 S, 12 (R, S) - 10 - acetylen-2 - ~ (IM - benzoyloxycarboxamido) -
-- 5, 10 - d i a z a - 6 - (IM -m e: t v 1 k a r b o x am i. d o ) --12 - m e t y 1.....1 - o x a.....4 .....oxo - 3 - ( 3 - fény ľl.. -1 - p r o p y i.) c y k 1. o t r i, d e: k á n- 5, 10 - diaza - 6 - (IM -me: tv 1 carbox and i do) --12 - methy 1 ..... 1 - ox and ..... 4 ..... oxo - 3 - (3-phenyl. -1-propy i.) Cycles 1. otri, de: kán
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie: 2900(g) na 2900( h), sa zlúčenina 2950(e:) (0,113 g, 0, 237 mmol) previedla na požadovaný produkt (46 mg, 33%), ktorý m aľl. formu bielej pevnejUsing a procedure analogous to the conversion: 2900 (g) to 2900 (h), compound 2950 (e :) (0.113 g, 0.237 mmol) was converted to the desired product (46 mg, 33%) which had m.p. form of white solid
2(J3 látky.2 (J3 substances.
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 581,3, zistené 581,2.ESI-MS (M + H) +: calcd 581.3, found 581.2.
2950( g) 2S, 3R, 6S, 12(R, S)-10-acetyl -5, 10-diaza-2-(N-hydroxykarboxaroldo) -6-( IM-met vikár boxamido) -12-mety 1-1 - oxa -4-oxo-3-C 3.....2950 (g) 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5, 10-diaza-2- (N-hydroxycarboxarolo) -6- (1-methylcarboxamido) -12-methyl 1- 1-oxa-4-oxo-3-C 3 .....
-- f e n v 1 -1 - p r o p v 1) c v k 1 o t r i. d es k á n- f e n v 1 -1 - p o p v 1) c v k 1 o t ri. d es kà n
Použitím postupu, ktorý je arialógom konverzie 2900(h) na 2966(1), sa zlúčenina 2950(1) (51 mg, 0,088 mmol.) previedla rua p o ž a d o v a n ý p r o d u k t C 3 3 mg, 76%) .Using a procedure analogous to the conversion of 2900 (h) to 2966 (1), compound 2950 (1) (51 mg, 0.088 mmol) was converted to about 3 mg (76%).
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 491,3, zistené 491,2.ESI-MS (M + H) +: calcd 491.3, found 491.2.
Príklad 2969Example 2969
S, b S, 12 R-12 - k a r b o x y - 3, 10 - d i o x o - 5 - IM -m e t v 1. k a r b n x a m 1 d o - 2 - f e n e t v 1. -1, 4, 9 - t r i a z a.....o y k i o t r i d e k á n t r i f 1 u ó r a o e t á tS, b S, 12 R-12-carboxy-3, 10-dioxo-5-IM-methyl 1. carbamoxam 1 to - 2 - phenethyl 1. -1, 4, 9 - triazine ... ntrif 1 u ó raoet á t
2960 2S, 5 S, 1.2 R -12 - k a r boxy - 3, 1.0 - d :i. o x o - 5 - N - m e t y 1. kar b o x a m i d o - 2.....f e n e t y 1. -1., 4, 9 -1 r i a z a - c y k 1. o t r i, d e k á n t r i f1. u ó r a c e t á t2960 2S, 5 S, 1.2 R -12 - k a r boxes - 3, 1.0 - d: i. o x o - 5 - N - m e t y 1. kar b o x a m i d o - 2 ..... f e n e t y 1. -1., 4, 9 -1 r i a z a - c y k 1. o t r, d e k a t r i f1. u ó r a c e t a t
Zlúčenina 2960( d) (100 mg, 0,2 mmol.) sa pred pr idaním II-A (1,7 ml.) rozpustila v metylénchloride. Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa zahustil, a poskytol, titulnú z 1. ú č e n i n u (80 m g, 7 5 % ) .Compound 2960 (d) (100 mg, 0.2 mmol) was dissolved in methylene chloride prior to the addition of II-A (1.7 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solution was concentrated to give the title compound (80 mg, 75%).
MS (01) m/e 419 (M + D*.MS (O) m / e 419 (M + D +).
2960 C a ) t-8utyl.es ter kysel. iny IM-( 9~ fluór enylme t oxykar bony 1.)2960 C a) 1-8-butyl ester ter. IM- (9-fluoro-enylmethoxycarbony 1)
- D - ( a ) - a s p a r á g o vej a IM - m e t y 1. am i d u N x f ( b e n z y 1. o x v karbonyl.) -!._-( epsilori) -lyziriu </--1 - B u t y 1. e s t e r k y s e 1.1 n y- D - (a) - aspartic acid and IM - methyl amide N xf (benzyloxycarbonyl) -1- (epsilori) -lysirium </ - 1 - B uty 1. esterkyse 1.1 ny
-asparágovej (5 g, 12,1 mmol.) ochladil na 0 °C. Postupne saof aspartic (5 g, 12.1 mmol) was cooled to 0 ° C. Gradually
4-metylmorfolín (4,4 ml,4-methylmorpholine (4.4 ml,
IM a i t a - ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) -1... -1 y z g, 15, 7 mmol.) . Reakčná zmes miešala sa lb hodín. Roztok sa premylIM and it α - (benzyloxycarbonyl) -1 ... -1 yzg, 15.7 mmol.). The reaction mixture was stirred for 1b hours. The solution was washed
N—C 9 - f 1. u o r e n y 1. m e t o x y k a r b o n y 1.) — D - sa rozpustil v metylénchloride a pridali HOBt (í, 8 g, 13,3 mmol),N-C 9 - (1-methyl-1-methyl-1-methoxy) -D - was dissolved in methylene chloride and HOBt (δ, 8 g, 13.3 mmol) was added,
39,9 mmol), N-mety lamid f_nu (4,8 g, 1.4,5 mmol) a EDO (3,0 sa ohriala na Izbovú teplotu a vodným r oztok om39.9 mmol), N-methylamide (4.8 g, 1.4.5 mmol) and EDO (3.0 were warmed to room temperature and aqueous
204 hydrogenuhličitanu· sodného, 102 vodným roztokom kyseliny citrónovej .'a roztokom soľanky. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný materiál sa čistil pomocou chromatografie a poskytol požadovaný ainid (3,1 g, 472).204 of sodium bicarbonate, 102 of aqueous citric acid, and brine. The organic layer was dried and concentrated. The resulting material was purified by chromatography to give the desired ainide (3.1 g, 472).
MS (01) m/e 007 (M + 1)--.MS (O) m / e 007 (M + 1).
2960(b) t-Butylester kyseliny D-(e>).....asparágove,i a M-metvlamldu2960 (b) D- (e>) ..... aspartic acid, i and M-methyl amide t-butyl ester
N.a-ť-- ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) - L, -·- ( e p s 11 o n ) - i y z í n uN. a - t - (benzyloxycarbonyl) - L, - · - (eps 11 on) - lysine
Zlúčenina 2960(a) (3,1 g d 1 e t y 1 a m i. n u (7 m 1) r ozp u s t i 1 a v minú t. Roztok sa zahustil ti poCompound 2960 (a) (3.1 g of diethylethylamine (7 mL)) at rpm and min.
P o s k y t o 1 P o ž a d o v a n ý am í n (1, 9 g, 802 ) .A pplication 1 A pplication (1,9 g, 802).
4, 6 mmol) sa pred pridaním DMF. Reakčná zmes sa miešala 20 vyčistení p o m o co u chrom a tog ra fi e4.6 mmol) was added before DMF was added. The reaction mixture was stirred for 20 chromium and tag purifications
MS (Cl) m/e 405 (M 1)-.MS (CI) m / e 405 (MH +).
2960(c) t - Bu ty1ester k yse1in y N-2 * -(benzy1-4 * -feny1butanoá t)-D-( p)-asparágove j a N-metylamld M. x f .-.,-·( benzy loxy kar bony 1) • - Ľ......( e p s i. 1 o n ) -1 v z i n u2960 (c) t-Buyl ester of N-2 * - (benzyl-4'-phenylbutanoate) -D- (p) -asparagine and N-methylamide M. xf .-., - (benzyloxy carboxy) bony 1) • - L ...... (eps i. 1 on) -1 pattern
Zlúčenina 2960( b) (220 mg, 0,5 mmol) sa pred pridaním Hunigovej bázy (0,09 ml, 0,5 mmol) a (R) - benzy 1-2-( trif luór-·· mety 1) s u 1 f o n y 1 o x y - 4.....f e n y I. b u t a n o á t u ( 19 0 m g, 0, 5 mm o I.) (B e n n i. o n,Compound 2960 (b) (220 mg, 0.5 mmol) was added prior to the addition of Hunig's base (0.09 mL, 0.5 mmol) and (R) -benzyl-2- (trifluoromethyl) methyl 1 phony 1 oxy - 4 ..... bitches of I. butanoate (19 0 mg, 0.5 mm o I.) (B enn. On,
C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.;C .; Brown, R.C .; Cook, A. R. .;
R obi n so n, D. H. J. ľted. CHem. metylénchloride. F3o 15 hodinách s P om o o o u c t i r om a t og r a f i. e p osky t o 1 MS (01) m/e 717 (M + D*.R obi n so n, DHJ light. Chem. methylene chloride. F 3 at 15 o'clock with P om ooouctir om at og raf i. MS to MS (01) m / e 717 (M + D +).
Manners, C.N.; Payling, D.W.;Manners, C.N .; Payling, D.W .;
1991, 94, 439) rozpustila v a roztok zahustil a po vyčistení sekundárny amín (290 mg, 802).1991, 94, 439) dissolved in and the solution thickened and after purification the secondary amine (290 mg, 802).
2960 ( d ) 2 S, 5 S, i 2 R -12 -1 - b u t y 1 k a r b o x y - 3, i 0 - - d i o x o - b - N -m e t y 1 k a r b o x a m i d o - 2 -- f e n e t y 1 -1, 4, 9 -1 r i a z a - c v k 1 o t r i. d e k á o2960 (d) 2 S, 5 S, 12 R -12 -1-butyl carboxy-3, 10-dioxo-b-N-methyl 1 carboxamido-2-phenethyl 1 -1, 4, 9 - 1 chain - cvk 1 otr i. d e c o o
Zlúčenina 2660(c) (270 mg, 0,4 mmol) v metanole sa spolu sCompound 2660 (c) (270 mg, 0.4 mmol) in methanol was taken up with methanol
102 Pd/C (60 mg) umiestila pod vodíkovú atmosféru. Po piatich hodinách sa roztok odfiltroval a zahustil.. Výsledný materiál sa rozpustil v DMF a pridal do roztoku BOP (150 mg, 0,4 mmol) a Hunigovej bázy (0,1 ml, 0,8 mmol) v DMF. Táto zmes sa miešala 24 hodín. Roztok sa zahustil a po vyčistení pomocou chromatografie102 Pd / C (60 mg) was placed under a hydrogen atmosphere. After five hours, the solution was filtered and concentrated. The resulting material was dissolved in DMF and added to a solution of BOP (150 mg, 0.4 mmol) and Hunig's base (0.1 mL, 0.8 mmol) in DMF. The mixture was stirred for 24 hours. The solution was concentrated and purified by chromatography
205 poskytol požadovaný trlamid (55 mg, 30%). IMS (01) m/e . 475 (IM + 1)-.205 gave the desired trlamide (55 mg, 30%). IMS (01) m / e. 475 (IM + 1).
Príklad 2001Example 2001
S, 5 S, 13 R -13 - k a r b o x y - 3, 10 - d i o x o - 5 - N - τη e t v 1 k a r b o x ani i d o - 2 - f e n e t y 1 - i ,4,9 -1 r 1 aza - c y k I. o t e t r a d e k á n t r i f 1 u ó r a c e t á tS, 5 S, 13 R-13-carboxy-3, 10-dioxo-5-N-ethoxy-1-carbox nor ido-2-phenethy 1-i, 4,9 -1 r 1 aza-cycl I. otetradek á ntrif 1 u o racetate
2961 2S, b S, 1.3 R-13 - k a r b o x y - 3, 10 -· d i o x o - b - N - τη e t y 1 k a r b o x a τη 1 d o - 2 -2961 2S, b S, 1.3 R-13 - k a r b o x y - 3, 10 - · d i o x o - b - N - e t y 1 k a r b o x a 1 d o - 2 -
- f e n e t y 1 -1, 4, 9 -1 r i. a z a - e y k 1 o t e t r a d e k á n t r i f 1 u ó r a e e t á t- f e n e t y 1 -1, 4, 9 -1 r i. and z a - e y k 1 o t e t a d e k a n t r i f 1 u ó r a e e t a t
Zlúčenina 2961(d) (09 mg, 0,1 mmol) sa pred pridaním TFA (1 ml) rozpustila v metylénchloride. Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri. izbovej teplote. Roztok sa zahustil a poskytol titulnú z 1 ú č e n i n u ( 5 0 m g, 7 4 % ) .Compound 2961 (d) (09 mg, 0.1 mmol) was dissolved in methylene chloride before the addition of TFA (1 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. room temperature. The solution was concentrated to give the title compound (50 mg, 74%).
IMS (Cl) m/e 433 (IM + D*.IMS (CI) m / e 433 (MH + D +).
2.9 01 ( a ) t - B u t y 1 e s t e r k v s e 1 i n v N - ( 9 - f I. u o r e n vime t o x v k a r b o n v 1) - D -( e)-glutámove. j a IM-metylamidu N... 3. Ά - ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) - L - ( e P s i 1. o n ).....i y z ί n u t - B u t y 1 e s t e r k y s e 1 i n y ď. N - F- m o c - 0 - g 1 u t ám o v e „ j ( b g sa (1, l'Li rozpustil v DIMF- a ochladil na 0 °C. 8 g, 13,3 mmol), 4......metylmorfolín2.9 01 (a) t - B utyl 1 esterkvse 1 inv N - (9 - f iorene vime toxicarbon 1) - D - (e) -glutamic. and N-methylamide N ... 3 . Ά - (benzyloxycarbonyl 1) - L - (e P si 1 on) ..... isyzinut - B utyl 1 esterky l iny ï. N - F - power - 0 - g 1 is secreted (bg (1.1 L is dissolved in DIMF - and cooled to 0 ° C. 8 g, 13.3 mmol), 4 ..... .metylmorfolín
Postupne sa ( 4, 0 ml.Gradually (4.0 ml).
-Cbz-L- -lyzín-IM--metylkarboxamído. HCl (5 g, 12, 9 , 11, 8 mmol) pridal HOBt-Cbz-L-lysine-1-methylcarboxamide. HCl (5 g, 12, 9, 11, 8 mmol) was added HOBt
36,6 mmol), mmol) a BOP (6,8 g, 15 miešala 1 mmol). Reakčná zmes sa hodín. Roztok stí n a riedil ohriala na Izbovú teplotu a etylacetátom a premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a roztokom selanky. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný mater iál po vyčistení pomocou chromátogra f1e poskytol požadovaný amíd (8 g, kvánt.).36.6 mmol), mmol) and BOP (6.8 g, 15 stirred 1 mmol). The reaction mixture was hours. The shielding solution was diluted to room temperature with ethyl acetate and washed with aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous citric acid, and brine. The organic layer was dried and concentrated. The resulting material after purification by chromatography gave the desired amide (8 g, quant.).
IMS (01) m/e 701 (ľl + 1)-.IMS (01) m / e 701 (M + +1).
2961 ( b) t-Butylester kyseliny D—( e,) —glutámove, i a IM-metylamidu N:L- (b e 11 z y 1 o x y k a r b o n y i.) - L - (e p s 11 on) - i y z i n u2961 (b) D- (E,) -glutamic acid t-butyl ester and N-methylamide N : L - (be 11-oxycarbonyl) - L - (eps 11 on) - lysine
Zlúčenina 2961(a) (8 g.Compound 2961 (a) (8 g.
11,8 mmol) sa pred pridaním11.8 mmol) before addition
206 cl i e t y 1 ani í n u < 3 6 m 1) minút. Roztok sa Posk y to1 po ž ado v a ný rozpustila v zahustil a arnin < 2, 9 g,206 cl i t i 1 n i <3 6 m 1) minutes. The solution was desirably dissolved in concentrated and arginine <2.9 g,
IMS CCI) m/e 479 C IM 1)-.IMS CCI) m / e 479 (C) 1) -.
DľlF. Reakčná znieš sa miešala 45 po chromá tografick om vyčistení 49%) .DľlF. The reaction mixture was stirred 45 after chromatography (49% purification).
2961(c) t - B u t y I. e s t e r k v s e 1 i n v N - 2' - < b e o z v 1 - 4'.....f eny 1 b u t a n o á t) -- D •~< ia)-glutámove j a N-metylamidu N,-, x .f C b e nzvloxykarb o n v 1) - ··2961 (c) t -Butyl ester ester of 1 - N '- 2' - <1 - 4 '..... phenyl 1-butanoate - D - (ia) -glutamic and N-methylamide N, -, x . f C be nzvloxycarb onv 1) - ··
- | „ ζ e p;;; j ] (1 r i) ..... ;j v z i. n u- | 'Ζ e p ;;; i] (1 R) ..... j and Mk. nu
Zlúčenina 2961<b) Cl g, 2,1 mmol) sa pred pridaním Hunlgovej bázy C 0, 4 ml, 2,1 mmol) a < R)-benzyl-2-Ctri flučrmetyl)sulfonyloxy--4~~f enylbutanoátu C 0, 6 mg, 2,1. mmol) (Bennion, C.; Broun, R. C.; Cook, A. R.; ľlanners, C. N.; Payllng, D.W.; Robinson, D. H. J. ľ!&d. CHem. 1991, 34, 439) rozpustila v metylénchloride. Po 15 hodinách sa roztok zahustil a po vyčistení pomocou chromatografi.e poskytol sekundárny amío <2,3 g, 78%).Compound 2961 (b) (2.1 g) before addition of Hunlg base (0.4 ml, 2.1 mmol) and (R) -benzyl-2-trifluoromethyl) sulfonyloxy-4-phenylbutanoate C 0.6 mg, 2.1. mmol) (Bennion, C .; Broun, R. C .; Cook, A. R. .; Llanners, C. N. .; Payllng, D. W. .; Robinson, D. H. J. & Chem. 1991, 34, 439) was dissolved in methylene chloride. After 15 hours, the solution was concentrated and purified by chromatography to give a secondary amine (2.3 g, 78%).
IMS <C1) m/e 731 < ľl - D*.IMS (Cl) m / e 731 (M + D).
2961< d ) 2 S, b S, 13 R-13 -1 - b u t y i k či r b o x y 3, 10 - d i. o x o - b - N -m e t y 1 k a r b o x am i. d o - 2 - f e n e t v 1 -1, 4, 9 -1 r i. aza c y k i. o t e t r a d e k á n2961 <d) 2 S, b S, 13 R-13 - 1 - b u t i k or r b o x y 3, 10 - d i. o x o - b - N -methy 1 k a r b o x m i. d o - 2 - e e e v 1 -1, 4, 9 -1 r i. aza c y k i. o t e t r a d e k a n
Zlúčenina s 10% Pd/C <430 a pol hodine sa m a t e r i. á 1 u < 4 0 0 roztoku BOP <454 v DľlF. Tá to zmes r o z t o k záhu s t i. 1 požadovaný trlamicl < 60 mg IMS <CI) m/e 489 < IM +· l)*.A compound with 10% Pd / C < 430 and a half hour was treated. 1 1 µ <4 0 0 BOP solution <454 in DF. That blend r o z t o k h s t i. 1 desired trlamic <60 mg IMS (CI) m / e 489 (M + 1) +.
2661Cc) <2,1. g, 2,9 mmol) v metariole sa spolu m g ) um i. e s t i. 1. a p o d v o cl í k o v ú a t m o s f é r u . P o š t y r o c; h roztok prefiltroval a zahustil. Čast výsledného mg, 0, 8 mmol) sa rozpustila v DľlF- ti pridala do mg, 1. mmol) a Hunlgovej bázy <0,3 ml, 1, Ei mmol) sa miešala 24 hodín. Po uplynutí, tejto doby sa a po vyčistení pomocou chromatografie poskytol2661 (cc) <2.1. g, 2.9 mmol) in methariol together with g. e s t i. 1. P o t y r o c; h the solution was filtered and concentrated. Part of the resulting mg (0.8 mmol) was dissolved in DMF (added to mg, 1. mmol) and Hunlg base (0.3 ml, 1.0 mmol) was stirred for 24 hours. After this time, this was and after purification by chromatography provided
1.6%) .1.6%).
207 i207 i
Tabuíka 1Table 1
Pre cyk 3. o f ári sFor cycles o f
208208
209209
210210
Tabuľka 2Table 2
F3r e-: cyklofán =F 3 - e: cyclophane =
211211
212212
213213
Tabuíka 3Table 3
214214
215215
216216
Tabuľka 4Table 4
Pre cyklofári:For cyclists:
23..723..7
2:1.82: 1.8
2X92X9
Tabuika 5Tabuika 5
Pre cyklofári:For cyclists:
220220
221.221st
222222
Tabuľka 6Table 6
Pre cykl.o f á n =For cyclo f and n =
223223
224224
225225
Tabuíka 7Table 7
Pre cyklofán:For cyclophane:
226226
27Ί27Ί
228228
Tabuíka 8Table 8
Pre cyklický karbaniát ·.For cyclic carbaniate.
2.292.29
230230
231231
Tabulka 9Table 9
P r e cyklický k a r b a m á t =For cyclic c a r b a m =
232232
233233
234234
Tabuíka 10Table 10
Pre cyklický karbaniát;For cyclic carbaniate;
235235
236236
237237
Jiher
Tabuíka 11Table 11
Pre cyklický karbamátsFor cyclic carbamates
238238
239239
240240
Tabulka 12Table 12
Pre cyklický karbaniát:For cyclic carbaniate:
2.41.2.41.
242242
243 ď243 Ď
Tabuľka 13Table 13
Pre laktám:For lactam:
244244
245245
•y*.• y *.
246246
Tabuíka 13Table 13
Pre laktámFor lactam
247247
248248
240240
Tabulka 14Table 14
2. 5 Ο2
251251
252252
Tabulka 15Table 15
Pre laktámtFor lactam
253253
254254
255255
Tabuíka 16 v r e c y k 1. i. c ký am í n :Table 16 in i. I. c amine:
256256
257257
258258
Tabuľka 17Table 17
Pre cyklický sulf ónainid:For cyclic sulphoninide:
259259
260260
Tabuika 18Tabuika 18
Pre cyklický sulf ónainid iFor cyclic sulfonide i
iand
262262
Tabuľka 19Table 19
263263
264 ./264 ./
Tabuľka 20Table 20
Pre cyklický u 1 f ó n a mi dFor cyclic u 1 f ó n a d d
HOHNOCHOHNOC
265265
266266
Tabulka 21Table 21
Pre laktónFor lactone
267267
268 ii268 ii
Tabuíka 22Table 22
269269
270270
Tabulka 23Table 23
Pre laktárn.-Pre laktárn.-
271271
272272
273273
'274'274
Tabuíka 25Table 25
Pre laktám:For lactam:
276276
276276
Pre laktám:For lactam:
277277
278278
Tabuľka 27Table 27
BOCBOC
HOHNOťHOHNOť
Tabuľka 28Table 28
279 /279 /
Tabuľka 29Table 29
HOHNHOHN
R2 R 2
Tabuľka 30Table 30
HOHNHOHN
R2 R 2
HLIHLI
Tabuíka 31Table 31
HOHNHOHN
R2 R 2
Tabuíka 32Table 32
281281
Tabuíka 33Table 33
HOHNHOHN
R2 R 2
Tabulka 34Table 34
282282
Tabuľka 35Table 35
HOHNHOHN
283283
284284
P r i. em y s e 1 n á vy u ž i. i e ľ n o s tAt. em y s e 1 usin g. i e n o s
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľlľ vykazujú inhlblčnú aktivitu v s p o j e n í. é m e t a 1 o p r o t e i n á z o u, a g g r e k á z o u a T M F- . · 1*11*1 P—3 i. n h 1 b i č n ú aktivitu zlúčenín podlá vynálezu demonštrujú testy l*ll*IP—3 aktivity, napríklad nižšie-: popísaný test, ktorého cielom je testovanie IMMP-d aktivity inhibítorov. Zlúčeniny podlá vynálezu sú biologicky dostupné in vivo, napríklad pri. použití nižšie popísaného ex vivo testu. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 majú schopnosť potlačlt/intľibovat degradáciu chrupky in vivo, ako napríklad demonštruje nižšie uvedený zvierací, model akútnej cl e g r a d á c i. e chrupky.Compounds of formula III 'exhibit inhibitory activity in conjunction. é m e t a 1 o r o t e n o o o, a g g e c o o o a T M F-. · 1 * 11 * 1 P — 3 i. The inhibitory activity of the compounds according to the invention is demonstrated by assays for the activity of 11 * 11 * IP-3, for example the assay described below, which aims to test the IMMP-d activity of inhibitors. The compounds of the invention are bioavailable in vivo, e.g. using the ex vivo assay described below. The compounds of formula 1 have the ability to suppress / promote cartilage degradation in vivo, as exemplified by the animal model of acute clearances below. e cartilage.
Zlúčeniny podlá . vynálezu sú takisto použiteíné ako štandardy a reakčné činidlá na určovanie inhibičnej schopnosti, potenciálnych farmaceutík v prípade metaloproteináz. Tieto zlúčeniny by teda mohli byt súčasťou komerčne dostupných súprav.Compounds according to. of the invention are also useful as standards and reagents for determining the inhibitory potency of potential pharmaceuticals in the case of metalloproteinases. Thus, these compounds could be included in commercially available kits.
M e t a 1 o p r o t e i. n á z y s a t a k i. s t o z ú č a s t ň u. j ú na d e g r a d á c i i základných membrán, ktorá umožňuje: Infiltráciu rakovinovýchM e t a 1 o r o t e i. n a z y s a t a k i. s t o z u s and t t u. It is based on the basement membranes, which allows: Cancer infiltration
285 buniek dn obebu a následnú penetráciu raknvlnovýeb buniek dn ďalších tkanív, čím sa zúčastňujú na metastáze nádoru.285 cells of the days of the ob and subsequent penetration of the cancer cells of the other tissues, thereby participating in the tumor metastasis.
< Stetler-Stevenson, Cancer and ľletastasis Revieus, 9, 289-303, 1990) . Zlúčeniny podlá vynálezu by mali. byt, vďaka svojej s c: b o p n o s t i i n h 1 b o v a t t e n t o a s p e k t m e t a s t á z y, p o u ž i. t e 1 o é p r i. prevencii a ošetrení invazívnych nádorov.(Stetler-Stevenson, Cancer and Revastasis Revieus, 9, 289-303, 1990). The compounds of the invention should. be, thanks to its s: s o n t s i n h 1 b o v t t e n t o a t e t m e t a s t o z, u o u. t e 1 o é p r i. prevention and treatment of invasive tumors.
Zlúčeniny podlá vynálezu nájdu takisto uplatnenie pri. prevencii a ošetrení osteopénie, ktorá súvisí s matricometaloproteinázou mediovaným lámaním chrupky a kosti, ku ktorému dochádza u p a o i e o t o v t r p i a c i. c h o s t e o p o r é z o u .The compounds of the invention will also find utility in the art. the prevention and treatment of osteopenia associated with matrix-mediated metalloproteinase mediated cartilage and bone fracture that occurs in patients with osteoarthritis. c h o s t e o p o r o z o.
Z. 1 ú č e n i. n y, k t o r é i. n h i. b u. j ú p r o d u k o i u a 1 e b o p ô s o b e o i e T N F' a/alebo aggrekanázy a/alebo IM P, sú potenciálne použitelné pri ošetrení. alebo prevencii rôznych zápalov, infekčných, imunologických alebo malígnych chorôb. Tieto choroby zahrnujú n e o bm e d z u j ú e im s p ô s o b om z á p a 1, h o r ú č k u, k a r d i. o v a s k u 1 á r n e ú č i. n k y, hemoragiu, koaguláciu a akútnu fázovú odpoveď, akútnu infekcii), septický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, p> o s t - i. s c h em i. c k é r e p e r f ú z n e p o r a n e n i. e, ma 1 á r i. u, C r o h n o v u c h o r o b u, m y k o b a k t e r i á ľl . n e i. n f e k e 1 e, m e n i. n g i. t í d u, p s o r i á z u, p e r i. o d o n t i. t í d u, zápal ďasien, kongestívne srdcové zlyhanie, fibrotickú chorobu, k a c h e x i. u a a o o r e x i. u, vy p u d e o i. e š t e p u, r a k o v i o u, k o r o e á 1 n u ulcerácíu alebo nádorovú inváziu sekundárnych metastáz, autolmunitnú chorobu, kožné zápalové choroby, osteoartritidu multiplex a kĺbový reumatizmus, sklerózu multiplex, radiačné poškodenie, HIV a hyperoxické alveolárne poškodenie.Z. 1 Account. n y, k th o r i. n h i. b u. T N F 'and / or aggrecanase and / or IM P are potentially useful in the treatment. or preventing various inflammations, infectious, immunological or malignant diseases. These diseases include notwithstanding that, with the following: o v a s u u r i n e n o. haemorrhage, coagulation and acute phase response, acute infection), septic shock, hemodynamic shock and septic syndrome, p> o s t - i. s c h em i. c k e r e p e r f u n e p o r a n e n i. e, ma 1 á r i. u, C r o h n o u c h o r o b u, m y k o b a k t e r i a l. n e i. n f e k e 1 e, m e n i. n g i. t d d, p o i z,, p p o d o n t i. class, gingivitis, congestive heart failure, fibrotic disease, k a c h e x i. u a o o r e x i. u, u p u d e o i. ulceration or tumor invasion of secondary metastases, autoimmune disease, skin inflammatory diseases, osteoarthritis multiplex and joint rheumatism, multiple sclerosis, radiation damage, HIV and hyperoxic alveolar.
Zistilo sa, napríklad pomocou nižšie popísaného testu indukcie IMF u myší a testu indikácie INF7 v kompletnej ľudskej krvi, že zlúčeniny podlá vynálezu irihibujú INF produkciu u myší. s t i.m u 1 o v a n ý o h 1 i p o p o 1 y s a e h a r i d o m.For example, using the IMF induction assay in mice described below and the INF 7 indication assay in whole human blood, the compounds of the invention were found to irritate INF production in mice. st im u o oh ed oh ipipo 1 ysaeharido m.
Ukázalo sa, že zlúčenina podlá vynálezu inhlbuje aggrekanázu, ktorá ...je kľúčovým enzýmom, ktorý sa zúčastňuje na deštrukcii, ako ukazuje nižšie popísaný aggrekanázový test.The compound of the invention has been shown to inhibit aggrecanase, which is a key enzyme involved in the destruction, as shown in the aggrecanase assay described below.
286286
Skratka ug označuje míkrograin, mg označuje miligram, g” označuje grani, ul označuje mikroliter, ml označuje mililiter, 1“ označuje liter, nM označuje nanomolárny, ”uM” označuje mikromolárny, mM” označuje milimolárny, M označuje molárny a nm označuje nanometer. Označenie Sigma označuje Sigma-Aldrich Corp. o f St. Louis, MO.The abbreviation ug stands for micrograin, mg stands for milligram, g stands for grani, ul stands for microliter, ml stands for milliliter, 1 stands for liter, nM stands for nanomolar, “µM stands for micromolar, mM” stands for millimolar, M stands for molar and nm stands for nanometer. Sigma refers to Sigma-Aldrich Corp. o f St. Louis, MO.
Zlúčenina sa považuje za aktívnu, pokial ide o Inhibíciu MMP-3, ak má IC5O alebo K± hodnotu nižŠiu približne ako imM.A compound is considered to be active for the inhibition of MMP-3 when the IC 50 or K ± value is less than about imM.
A g g r e k a n á z o v ý e o z y m a t i c ký t e s tA g g r e a n d a n d a n g
Na detekciu potenciálnych inhibítorov aggrekanázy bol vyvinutý nový enzymatický test. Tento test využíva aktívnu aggrekanázu, nahromadenú v médiu, získanom zo stimulovanej hovädzej nazálnej chrupky (BMC) alebo z odvodených chrupkových zdrojov, a ako substrát vyčistený chrupkový aggrekanový monomér alebo jeho fragment.A new enzyme assay has been developed to detect potential aggrecanase inhibitors. This assay employs active aggrecanase, accumulated in media, obtained from stimulated bovine nasal cartilage (BMC) or derived cartilage sources, and a purified cartilage aggrecan monomer or fragment thereof as substrate.
Koncentrácia substrátu, doba Inkubácie aggrekanázou a množstvo produktu pre Westernovu analýzu sa optimalizovall tak, aby bolo možné tento test použiť na screenovanie predpokladaných aggrekanázových inhibítorov. Produkcia aggrekanázy sa dosiahla s t im u 1 á c 1 o u o b r u p k o v ý c h p 1 á t k o v 1 n t e r 1 e u k í n om - J, (IL -1), nádorovým nekrotickým faktorom alfa (INFaD alebo ďalšími stimulmi. Napriek tomu, že sú v matrici prítomné aktívne enzýmy, matrioové metaloproteinázy (ďalej len MMPs) s ti z chrupky vylúčia vo svojej inaktívnej, zymogénovej forme a tá sa potom stimuluje. IJ k á z a 1 o s a, že p o vy č e r p a n í e x t r a o e 1 u 1 á r n e j a g g r e k a n o v e j m a t r i c e sa aktívne MMPs uvolnía do kultivačného média. (Tortorella M.D. a kol., Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). S cieľom zhromaždenia BNC aggrekanázy v kultivačnom médiu sa chrupka najprv ochudobní o endogénny aggrekan šesťdennou stimuláciou 580 ng/ml ludskej rekombinantnej IL-β, pri ktorej sa každé dva dni mení médium. Chrupka sa potom stimuluje ďalších osem dní bez zmeny média, čo umožní akumuláciu rozpustnej aktívnej aggrekanázy v kultúrnom médiu. Množstvo ďalších matricových metaloproteinázThe substrate concentration, aggrecanase incubation time, and the amount of product for Western analysis were optimized so that this assay could be used to screen for putative aggrecanase inhibitors. Aggrecanase production was achieved by inhibition of uterine cartilage with non-eucine-J, (IL-1), tumor necrosis factor alpha (INFaD, or other stimuli). the active enzymes present, the matrix metalloproteinases (hereinafter referred to as MMPs) with those from the cartilage, are eliminated in their inactive, zymogenic form, which is then stimulated. MMPs are released into the culture medium (Tortorella MD et al., Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995) In order to collect BNC aggrecanase in the culture medium, the cartilage is first depleted of endogenous aggrecan by stimulating 580 ng / ml human for six days. recombinant IL-β in which the medium changes every two days, and the cartilage is then stimulated for an additional eight days without changing the medium, allowing the accumulation of soluble active aggrecanase in cultures. R nom medium. The amount of other matrix metalloproteinases
287 uvoľnených do kultivačného média počas akumulácie aggrekanázy, sa redukuje zavedením činidiel, ktoré počas stimulácie inhibuj ú biosyritézu ľlľlP-1, Ι*ΙΙ*ΙΡ-2, ľlľlP--3 a Ι*1Ι*1Ρ·~9. Toto BIMC kondiciované médium, obsahujúce aktívnu nasledujúcom teste ako enzymatická a g g r e k a n o v ý c h aggrekanázu, sa potom použije v zdroj aggrekanázy. Aggrekanázová aktivita sa deleguje sledovaním produkcie segmentov, vznikajúcich výlučne štiepením na287 released into the culture medium during aggrecanase accumulation is reduced by the introduction of agents that inhibit the biosyritesis of lIIβ-1, Ι * ΙΙ * ΙΡ-2, βII-β-3 and Ι * 1Ι * 1Ρ · ~ 9 during stimulation. This BIMC conditioned medium, containing the active following assay as enzymatic and aggecanase, is then used as an aggrecanase source. Aggrecanase activity is delegated by monitoring the production of segments resulting exclusively from cleavage into
01u373--Ala374 väzbe vnútri proteínu aggrekanového jadra, pomocou01u373 - Ala374 binding within an aggrecan core protein, using
Uesternovej analýzy pri použití monoklonálnej protilátky, BC.....3Uestern analysis using monoclonal antibody, BC ..... 3
C H u g h e s, C E a k o 1., B i o c h em J 3Q6 t 799-804, 1.995 ) . T á t o p r o t i 1 á t k a rozpoznáva aggrekanové fragmenty s IM-zakončením, 374ARGSVIL . ·., vznikajúce v dôsledku rozštiepenia aggrekanázy. BG--3 protilátka rozpoznáva tento neoepitop len v prípade, že sa nachádza na IM-zakončení. a ale: nie v prípade, že je prítomný vnútr i a g g r e k a n o v ý c: h f r a g m e n t o v a 1 e b o v n ú t r i a g g r e k a n o v é h o p r o t e í. n o v é ho ...jadra. Ďalšie proteinázy, ktoré produkuje: chrupka, neštlepia aggrekan v mieste Glu373-Ala374 aggrekanázy v dôsledku stimulácie IL--1, takže sú delegované len produkty vznikajúce štiepením aggrekanázy. Kinetické štúdie uskutočňované pri použití tohoto testu uvádzajú pre aggrekanázu hodnotu Km 1,5 +/-·- G, 35 u 1*1.C H u g h e s, C E a k o 1., B i o c h em (3Q6 t 799-804, 1.995). It recognizes aggrecan fragments with an IM-terminus, 374ARGSVIL. Resulting from cleavage of aggrecanase. The BG-3 antibody recognizes this neoepitope only when it is located at the IM-terminus. and but not if it is present inside the g g e g e g e g e g e g e g e g e g e g e g e n g e r e g e r i n g e r e g e r e g e r i n g e r e g e r i n g e r i n g. n o h o ... kernels. The other proteinases it produces: cartilage, do not cleave aggrecan at the Glu373-Ala374 aggrecanase site due to IL-1 stimulation, so that only products resulting from aggrecanase cleavage are delegated. Kinetic studies conducted using this assay reported an Km value of 1.5 +/- · G, 35 for 1 * 1 for aggrecanase.
Zlúčeniny, u ktorých sa hodnotila schopnosť inhibovať aggrekanázu, sa pripravili ako 10 mľl zásobné roztoky v DľlSO, vode alebo iných rozpúšťadlách a potom nariedili vodou na príslušné koncentrácie. Do 50 j..iL média obsahu júceho aggrekanázu a 50 i.il 2 mg/ml aggrekanázového substrátu sa pridalo 50 jil účinnej látky a na doplnenie do objemu 200 ul sa použil 0, 2ľl Tr:i.s, pl-l 7, 6, obsahu júci 0,41*1 IMaCl a 40 mľl CaOl.·-.. Test prebiehal 4 hodiny pri 37 °Ľ a po uplynutí, tejto doby sa test zastavil pridaním 20 mľl EDTA a uskutočnila sa analýza produktov, generovaných aggrekanázou. Vzorka, obsahujúca enzým, a substrát bez účinnej látky predstavovali pozitívnu kontrolu a enzým inkubovaný v neprítomnosti substrátu sa použil ako hodnota pozadia.Compounds that were evaluated for their ability to inhibit aggrecanase were prepared as 10 µl stock solutions in D 110, water or other solvents and then diluted with water to the appropriate concentrations. To 50 µl of aggrecanase-containing medium and 50 µl of 2 mg / ml aggrecanase substrate was added 50 µl of the active ingredient and 0.2 µl of Tris is used to make up to a volume of 200 µl. The assay was run for 4 hours at 37 ° L and after this time, the assay was stopped by adding 20 µl of EDTA and analysis of the aggrecanase-generated products was performed. The sample containing enzyme and substrate without drug was a positive control and the enzyme incubated in the absence of substrate was used as background value.
Aby B0-3 protilátka rozpoznala ARGSVIL epitop na proteíne jadra, je nevyhnutné odstrániť z aggrekanu glykozaminoglykánový b o č n ý r e ť a ze c. Pre t o s a p r 1 a na1ý ze ag g r e k a no vý c h f ra gm ento v,For the B0-3 antibody to recognize the ARGSVIL epitope on the core protein, it is necessary to remove the glycosaminoglycan side chain from aggrecan and from c. For t o s a p r 1 a n o ag g r e c a n t h f r g m a m
288 generovaných štiepením na G1Ú373-Ala374 mieste, a p r o t e o g 1 y l< á n o v é f r~ a gm e n t y e n z y m a t i. c k y z b a v u j ú Toto enzymatické odštiepenie sa uskutočňovalo dve p r o t e o g 1 y k á n y glykozylátov. hodiny pri 37 °C pri použití chondrol t ::i. oázy ABC CO, 1 jednotky/10 u g GAG) a potom pri použití keratanázy CO, 1 jedootky/1.0 j..ig GAG) a kerataoázy 11 <0,002 jedootky/10 j..ig GAG) počas dvoch hodín pri 87 <;:,G a v puf ri, obsahu júcom 50 mM octanu sodného, 0, 1 M ľ'ris/l IC1, pH 6,5. Po digerácii sa aggrekan vo vzorkách vyzráža piatimi objemami acetónu a resuspenduje v 30 j..il vzorkového pufra Tris288 generated by cleavage at the G1373-Ala374 site, aproteogylalanase and gamma entyenzymes. This enzymatic cleavage was carried out with two glycosylate proteogylates. hours at 37 ° C using chondrol t: i. ABC COase, 1 unit / 10 µg GAG) and then using keratanase CO, 1 single-dose (1.0 µg GAG) and kerataoase 11 <0.002 single-dose / 10 µg GAG) for two hours at 87 <; , G and R buffer, the content JUCOM 50 mM sodium acetate, 0, 1 M ľ'ris / l IC1, pH 6.5. After digestion, aggrecan in the samples is precipitated with five volumes of acetone and resuspended in 30 µl of Tris sample buffer.
C Novex), separujú pomocou glicin SOS Vzorky sa podmienkacEí prenesú na(Novex), separated by glicin SOS
1:500 p r o t i. 1 á t k o u P r o t; im y š a o o u I g G k t o r ý o b s a h u j e 2, 5 % b e t ti m e r l< a p t o e t a n o 1.1: 500. 1 a t o u P r o t; I g G k t o r e a t i o s 2, 5% b e t t e r l <a p t o e t a n o 1.
P r i p o u ž 11 í S D S - P A G Eľ p r 1 r e d u k č o ý c Ei gélov so 4 až 1.2% gradlentom, potom sa n i. t r o c e 1 u 1 ó z u a im u o o 1 o g i c k y 1. o k a 1 i. z u j ú n a r 1 e d e o í mE n G L I S S - P A G E r i s e d i n e g Ei gels with 4 to 1.2% gradlent, then n. t r o c e 1 u 1 o z and im u o 1 o g i c k y 1. o k a 1 i. z u j u n r e e d e o m
BG3. Potom sa membrány inkubujú kozacou a 1 k a 1 í n f o s f a t á z o v o u d r u h o u i-> r o t i 1 á t k o uBG3. Then, the membranes are incubated with a goat and a capsule and a capsule.
C neriedenie 1:5000) a aggrekanové katabolyty sa vi.zuall.zu j ú 10 až vhodným pre dosiahnutie(1: 5000 dilution) and aggrecan catabolytes are 10 to 10 suitable for achieving
0 m i n ú t o v o u i. n k u ti á e i. o u s o s u b s t r á t om, optimálneho vývoja farby. Bloty sa d e n z i t om e t r i o u a i n h 1. b í o 1. a a g g r e k a n á z y porovnania množstva produktu produkovaného v prítomnosti testovanej zlúčeniny. s množstvom produktu produkovaným v neprítomností tejto zlúčeniny.0 m i n t o o o i. n k u th e i. o u s s u b s, with optimal color development. The blots are determined by comparing the amount of product produced in the presence of the test compound. with the amount of product produced in the absence of this compound.
k v a n t i. f j . k u j ú s k e n o va c o u sa určuje na základek v a n t i. f j. The key is determined on the basis of
E' 1 u o r e s c e n č n ý t e s t b 1 s a o e t y 1 á t o v a n e j 1 á t k y P / M M P - 3E '1 u e r s e c tio n s t b 1 s a n e n t e n t a n d P / M M P - 3
IMa detekciu potenciálnych 'inhibitorov MMP-3 bol vyvinutý vysokokapacitný enzymatický test. Test využíva derivát p e p t i d o v é Ei o s u b s t r á t u, 1 á t k u P C A r g - P r o -· L y s - F3 r o - G1 n - G1 n - E3 Ei e - G1 y .....Leu--Met), ktorá štiepi MMP-3 výlučne v mieste glutamín-f enylalani.nove j väzby. S cielom prispôsobenia tohoto testu vysokovýkonnému screenovaniu, bola vyvinutá fluorometrická metóda na detegovanie produktu. Mierou produkcie produktu hydrolýzy, ktorým je látka F3 7-11, je reakcia s fluóreskamínom, čo je fluorogenová zlúčenina, ktorá reaguje s primárnym amínom tohoto fragmentu. Na substrát látky F3 sa viaže bisacetylát, ktorý blokuje primárne amíny intaktného substrátu. Výsledná fluorescencia teda reprezentuje produkciu produktu <7-11A high-capacity enzyme assay has been developed to detect potential MMP-3 inhibitors. The test uses a peptide derivative of Ei osubstrate, 1 PCA rg - P ro - · L ys - F 3 ro - G1 n - G1 n - E 3 Ei e - G1 y ..... Leu - Met) that cleaves MMP-3 exclusively at the glutamine-phenylalanine site of the binding. In order to adapt this assay to high throughput screening, a fluorometric method for product detection has been developed. The measure of production of the hydrolysis product, F 3 7-11, is the reaction with fluororescamine, which is a fluorogenic compound that reacts with the primary amine of this fragment. On the substrate, the substance F 3 is bisacetylated to block the primary amines of the intact substrate. Thus, the resulting fluorescence represents the production of product <7-11
283 peptidu), ktorý je generovaný štiepením ľlľlP-3 a kvantátikuje sa pri použití··'štandardnej krivky, zostrojenej na základe známych koncentrácií '7-11 peptidu. Kinetické štúdie uskutočňované pri použití bisacetylátovaného substrátu poskytli pre ľlľlP-3 tieto parametre: Km 769 +/- 52 uľl; Vití a x - 6,090 +/- 0,003 nmol 7.....11 peptidu/min.283 peptide), which is generated by cleavage of 11βP-3 and quantitated using a standard curve constructed based on known concentrations of 7-11 peptide. Kinetic studies using a bisacetylated substrate gave the following parameters for β1β-3: Km 769 +/- 52 µl; Vitamin? X 6.090 +/- 0.003 nmol 7 ... 11 peptide / min.
Zlúčeniny, u ktorých sa hodnotila schopnost inhibovat 1*1 ľl F’.....3, s a pripravili v koncentrácii 10 mľl v 1.00% metanolu a potom n a r' i e d i 1. i. n a d v a d s a t n á s o b o k m o lá r n e h o z á s o b n é h o r o z t o k u . F5 ä ť m i. k r o 1 i t r o v z á s o b n é h o r o z b o k u k a ž d e .j ú č i n n e j látky sa p o u ž i 1 o spolu s 20 nľl zostrihom upravenej ľlľlP-3 v 67, 5 mľl trlcínu (Ph7, 5), 10 mľl CaClÄ, 40 mľl NaCl a 0,005% Br j 35 v konečnom objeme 100 mikrolitrov. Potom sa pridala bisacetylátovaná látka P C1000 m 1*1) á test sa nechal bežať. 1 bodlo u pri 25 °C. Reakcia sa ukončila pridaním EDTA (20 mľl) a po pridaní, f luoreskamiriu (0,075 mg/ml) sa produkt delegoval fluorometrlcky. Fluorescencia každej vzorky sa previedla na množstvo produktu vytvoreného pri použití štandardnej krivky pre látku P 7-1.1. Pri týchto podmienkach je test až do 1.0 pmol ľll*IP-3 lineárny. lnhi.bi.cia ľlľlP-3 sa stanovila na základe porovnania množstva produktu produkovaného v prítomnosti testovanej zlúčeniny s množstvom produktu produkovaným v neprítomnosti tejto zlúčeniny.Compounds which were evaluated for their ability to inhibit 1 * 1 µl of F 1 ... 3 were prepared at a concentration of 10 µl in 1.00% methanol and then diluted 1 µl. extraordinary self-equilibrium different solutions. F 5 ä m m i. kro 1 itrovz á é-rig horozbokuka f .j account of active substance used, the f 1 and a total of 20 modified splicing NLL ľlľlP-3 at 67, 5 mM sodium trlcínu (pH 7, 5), 10 mM sodium R CaCl, 40 mM sodium NaCl and 0.005% Br j 35 in a final volume of 100 microliters. Then the bisacetylated substance P (C1000mL * 1) was added and the test was allowed to run. 1 stab at 25 ° C. The reaction was terminated by the addition of EDTA (20 ml) and after the addition of fluorescence (0.075 mg / ml) the product was delegated fluorometrically. The fluorescence of each sample was converted to the amount of product generated using a standard curve for substance P 7-1.1. Under these conditions, the assay up to 1.0 pmol µL * IP-3 is linear. The µbi-1β-3 was determined by comparing the amount of product produced in the presence of the test compound with the amount of product produced in the absence of the compound.
Zvolené zlúčeniny podlá vynálezu sa analyzovali pri použití, vyššie popísaných testov a získané výsledky ukázali, že vykazujú t e s t o v a n ú a k t i v 1 b u .The selected compounds of the invention were analyzed using the tests described above, and the results obtained showed that they exhibited t v a k k and a b b b.
Ex vivo test biologickej dostupnosti 1*11*1 P--3 inhibítorovEx vivo bioavailability test of 1 * 11 * 1 P - 3 inhibitors
Na stanovenie hladín inhibítora, použili vzorky potkanej krvi, ktoré srdcovej punkcie v rôznych časových) a 1 e b o F’. 0. p o d a n í d á v k y t e s b o v a n e j extrahovala 1.0% TCA v 95% metanole prítomného sa získali okamžikoch po zlúčeninou. a umiestila v krvi, sa pri použitíTo determine inhibitor levels, they used rat blood samples that had cardiac puncture at different time points). The extract was extracted with 1.0% TCA in 95% methanol present, obtained moments after the compound. and placed in the blood, in use
1.0., I. P .1.0., I.P.
Plazma sa sa na dobu desiatich minút na lad. Po uplynutí te jto doby as plazma 1.5 minút odstrecľovala pri 1.4 000 ot/min v Eppendorfovej mikrocentrifúge.Plasma was applied for ten minutes on ice. After this time, the plasma was centrifuged for 1.5 minutes at 1,4000 rpm in an Eppendorf microcentrifuge.
290290
Odstránený supernatant sa odstredil a narledil v pomere 1:19 v 59 m 1*1 tricírie, pH 8.5. Vzorka, ktorej pH h o d no t a sa nastavila πει '7, 5, sa potom podrobila vyššie popísanému fluorescenčnému enzymatického testu l*ll*IP-3 a látky P. Plazma z potkanov, πει ktorých doteraz nebol uskutočňovaný ž i. a dny pokus, sa extrahovala rovnakou metódou a použila ako negatívna kontrola. Táto plazma sa ďalej použila na prípravu krivky plazmy, obohatenej testovanou zlúčeninou. Ku kontrolnej plazme na pridali známe koncentrácie zlúčeniny ει takto obohatená plazma sa extrahovala analogickou metódou a podrobila Γ1ΙΊΡ-3 erizymatickému testu. Na základe získaných dát οει zostrojila štandardná krivka, ktorá vyjadrovala závislosť, percentnej i n h i bicie v 1*11*11·5—3 teste od koncentrácie pridanej účinnej látky v obohatených vzorcoch. Koncentrácia testovane hodnota, plazmy oš j zlúčeniny sa odčítala k t o r ó z o d p o v e d á p e r c e n t n e j e t r e o ó f»o p o t k a n ει.The removed supernatant was centrifuged and pale in a 1:19 ratio in 59 mL of 1 * 1 triciria, pH 8.5. The sample, whose pH value was set to 7.5, was then subjected to the fluorescence enzyme assay 11 * 11 * IP-3 described above and P. Plasma from rats which had not previously been performed. and days experiment, was extracted by the same method and used as a negative control. This plasma was further used to prepare a plasma compound enriched for the test compound. Known concentrations of compound ει were added to the control plasma and the thus enriched plasma was extracted by an analogous method and subjected to a Γ1ΙΊΡ-3 erismymatic test. Based on the data obtained, οει constructed a standard curve expressing the dependence of the percent inhibition in the 1 * 11 * 11 · 5 —3 test from the concentration of active ingredient added in the enriched samples. The concentration of the test value, the plasma of the O compound, was subtracted, which corresponds to the percentage of ó f opotkan ει.
zo Štandardnej krivky ako i. n h i b í. c i 1, z i. s t e nej zo v z o r k yfrom the Standard curve as i. n h i b i. c i 1, z i. with it
Potkaní, model, akútnej degradácie chrupkyRat, model, acute cartilage degradation
Nový in vlvo. model akútnej degradácie chrupky u potkana je m o ž n é c h a r a k t e r i z o v a ť a k o m e t ó d u u r č e n ú n a s t a n o v e n :1. e proteoglykáriového obsahu v synoviálnej kvapaline po indukovaní, degradácie chrupky. Experimentálne skupiny potkanov vykazujú v synoviálnej kvapaline zvýšenú hladinu proteoglykánu v porovnaní, s kontrolnými potkanmi. Kritériom pre demonštráciu aktivity zlúčeniny v tomto modeli ...je schopnosť inhibovať prejav degradácie chrupky. ľúbo schopnosť ...je možné vyjadriť ako mieru zvýšenia o b s ε! h u p r o t e o g 1. y k á n u v s y n o v i á 1. ne j k v a p a 1 i n e p o t k a n o v p o p o d ει n í. zlúčeniny. Indometaeín, čo je nesteroidriá protizápalová účinná látka, sa ukázal v tomto modeli ako neúčinný. Podaním indometaclnu sa neinhlboval prejav degradácie chrupky u pokusných zvierat. Naopak, podaním zlúčeniny podľa vynálezu sa podstatnou mierou inhiboval prejav degradácie chrupky u tohoto modelu.New in vlvo. the model of acute cartilage degradation in the rat is one of the following: 1. e proteoglycaria content in synovial fluid after induction, cartilage degradation. Experimental groups of rats show increased levels of proteoglycan in the synovial fluid compared to control rats. The criterion for demonstrating compound activity in this model ... is the ability to inhibit the manifestation of cartilage degradation. or ability ... can be expressed as the rate of increase by b with ε! h u r o t e o g 1. y k a n v s y n o v a n i n i n a p a 1 i n e p o t o n o n o o n o. compound. Indometaine, a non-steroidal anti-inflammatory drug, has been shown to be ineffective in this model. Indomethacin administration did not exacerbate cartilage degradation in experimental animals. Conversely, administration of a compound of the invention substantially inhibited cartilage degradation in this model.
Test TNE ľudskej kompletnej krviHuman whole blood TNE test
Do skúmaviek, ktoré obsahovali 143 USP jednotiek heparí.nu/10In tubes containing 143 USP units of heparin / 10
291 ml, sa zaviedla krv, odobraná bežným darcom. 225 1..1I krvi sa umiesbilo priamo do sterilných polypropylénových skúmaviek. Zlúčeniny sa nariedili DľlSO médiom, neobsahu júcim sérum, a pridali sa do krvných vzoriek tak, aby konečné l<oncentrácie zlúčenín pr edstavovali. 50, 10, 5, 1, 0, 5, 0, 1 a 0, 01. j..tlYl. Konečná koncentrácia DľlSO nepresahovala 0,5 %. Zlúčeniny sa pred pridaním 100 nm/ml LPS 15 minút inkubovali. Platne sa inkubovali 5 hodín v atmosfére obohatenej 5% ľll-.. Na konci. päthodinovej časove j periódy sa do každej skúmavky pridalo '750 j..il média, neobsahujúceho sérum, a vzorky sa 10 minút odstreďovall pri. 1 200 o t/m i. n. Supernatant sa po separovaní, podrobil štandardnému sendvl.čovému testu ELISA, ktorého cieľom bolo stanoviť produkciu INF-alfa. Schopnosť zlúčenín inhibovať produkciu TNF-alfa z 50% v porovnaní s kultúrami ošetrenými. DľlSO je uvedená ako hodnota291 ml, blood collected by an ordinary donor was introduced. 225 µl of blood was placed directly into sterile polypropylene tubes. Compounds were diluted with serum-free D16SO medium and added to blood samples to represent final concentrations of the compounds. 50, 10, 5, 1, 0, 5, 0, 1, and 0, 01, j..tl yl. The final concentration of D105 did not exceed 0.5%. Compounds were incubated for 15 minutes before addition of 100 nm / ml LPS. Plates were incubated for 5 hours in an atmosphere enriched in 5% µl. For a 5-hour period, 750 µl of serum-free medium was added to each tube, and the samples were centrifuged for 10 minutes. The supernatant, after separation, was subjected to a standard sandwich ELISA assay to determine the production of INF-alpha. The ability of compounds to inhibit TNF-alpha production by 50% compared to cultures treated. D50 is given as a value
..1..(., s o ...1 .. (., P.
Indukcia INF” u myšíINF-induction in mice
Testované zlúčeniny sa podali, myšiam v čase nula buď I.P. alebo P. t), spôsobom. Bezprostredne po podaní zlúčeniny sa myšiam I.P. injektovaním aplikovalo 20 mg D-galaktozamínu a 10 j..tg 1 i p o p o 1 y s a o h a r i. d u . 0 j e: d o u h o d i. n u n e s k ô r s a z v 1. e r a t á p o d r o b i 1 i.Test compounds were administered to mice at time zero with either I.P. or P. t), by the method. Immediately after administration of the compound, I.P. injected with 20 mg of D-galactosamine and 10 µg of lipopropylamine. d u. 0 e: d o u h o d i. n u n e c r e a n e n e r a t o p o r i b i 1 i.
anestézii či pomocou srdcovej punkcie sa im odobrala krv. TNF hladina v krvnej plazme sa hodnotila pomocou testu ELISA, určeného na analyzovanie myšacieho INF'. Podanie reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu spôsobilo po uplynutí jednej hodiny u myší dávkovo dependentriú supresiu hladiny TNE v plazme.anesthesia or cardiac puncture was taken from their blood. TNF level in blood plasma was evaluated by ELISA, designed to analyze mouse INF '. Administration of representative compounds of the invention caused dose-dependent suppression of plasma TNE levels after one hour in mice.
Dávkovanie a formuláciaDosage and formulation
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podať orálne formou ľubovoľnej farmaceutický prijateľnej dávky, ktorá je v danom obore pre tieto účely známa. Účinnou zložku je možné podával v pevných dávkových formách, napríklad vo forme suchých práškov, granuliek, tabliet alebo kapsuliek, alebo v kvapalných dávkových formách, napríklad sirupoch alebo vodných suspenziách. Účinnú zložku je možné podával samú, ale zvyčajne sa podáva spoločne sThe compounds of the invention may be administered orally in the form of any pharmaceutically acceptable dose known in the art for this purpose. The active ingredient may be administered in solid dosage forms, for example, in the form of dry powders, granules, tablets or capsules, or in liquid dosage forms, for example, syrups or aqueous suspensions. The active ingredient may be administered alone, but is usually administered together with
292 f a r m a c e u t i. c k y prijateľným nosičom.292 f a r m a c e u t i. c is an acceptable carrier.
Hodnotnou odbornouA valuable professional
publikáciou, v ktorej je možné f a r m a o e u t i o k ý o h d á v k o v ý c In f o r i e m, nájsť informáciu týkajúcu sa je Remington's Pharmaceutical·a publication in which it is possible to find information relating to Remington's Pharmaceutical ·
Sciences,Sciences,
I j a c: k P u b ľ. i s h i n gI j a c: k P u b ¾. i s h i n g
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v orálnych dávkových formách, akými sú tablety, kapsulky (obidve tieto formy obsahujú vytrvalo sa uvoľňujúce formulácie alebo formulácie uvoľňujúce sa v určitom Časovom intervale), pilulky, prášky, granulky, elixír y, tink túr y, suspenzie, sir upy a emulzie. Takis to môžu byt podávané intravenóznou formou C boľl us alebo infúzia), i n t r · a p e r i t o n e á 1. n e, s u b k u t á n n e a 1. e b o int r a m u s k u 1 á r n o u f o r m o u pr i použití dávkových foriem, ktoré sú odborníkom vo farmaceutickom priemysle dobre známe. Ako protizápalové a antiartrltické činidlo je možné použiť účinné, ale súčasne netoxické množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.The compounds of the invention may be administered in oral dosage forms such as tablets, capsules (both containing sustained release or sustained release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, sir ups and emulsions. Thus, it can be administered by intravenous form C (infusion or infusion), including administration, and administration, using dosage forms well known to those skilled in the pharmaceutical industry. An effective but nontoxic amount of a compound of the invention may be used as an anti-inflammatory and anti-arthritic agent.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt podané ľubovoľným prostriedkom, ktorý umožní kontakt účinnej zložky s miestom pôsobenia činidla. Týmto miestom je v tele cicavcov ľÍľlP~3. Zlúčeniny môžu byt takisto podané lubovolným konvenčným prostriedkom, ktorý je: dostupný pre aplikáciu farmak, buď vo f o r m e i. n d i. v i d u á 1 n y c h t e: r a p e u t i c k ý o h k om b i. n á c i. e: t e r a p e u t i o k ý c b č i n i. d i. e; 1. síce samotne, ale zvyčajne sa farmaceutickým nosičom, ktorý sa spôsobu podania a vžitej štandardnej činidiel alebo vo forme Zlúčeniny môžu byt podané podávané v kombinácii s z v o 1 í n a z á k 1 a d e p o u ž. i t é h o farmaceutickej praxe.The compounds of the invention may be administered by any means which allows the active ingredient to contact the site of action of the agent. This site is in the body of mammals IL-3 ~ 3. The compounds may also be administered by any conventional means available for the administration of pharmaceuticals, either in the form of a formulation. n d i. v i d u a n i c h t e: r a p e u t i c h o o k b b. n i c i. e: t e r a p e u t i o c c b i n i. d i. e; 1. While alone, but usually a pharmaceutical carrier which can be administered in combination with the usual route of administration and the standard reagents or in the form of a compound can be administered in combination with a compound of formula (I). of pharmaceutical practice.
Dávkovacia schéma pre zlúčeniny podľa vynálezu sa bude pochopiteľné: meniť, v závislosti od známych faktorov, akými sú napríklad f armakodynainioké vlastnosti príslušného činidla či jeho režim a spôsob podania; druh, vek, pohlavie, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu; povaha a rozsah príznakov; druh súbežného 1ieč en i a; frek ve ncia 1iečeni a; spôsob podania, rená1n a a hepatická funkcia pacienta a požadovaný účinok. Humánny alebo veterinárny lekár je schopný na základe svojich znalostí stanoviť a predpísať účinné množstvo liečiva, ktoré je potrebné naThe dosage regimen for the compounds of the invention will be understood: vary, depending on known factors such as the pharmacodynamic properties of the agent, its mode and mode of administration; the species, age, sex, health and weight of the recipient; the nature and extent of the symptoms; type of concurrent treatment; frequency of treatment; the route of administration, renal and hepatic function of the patient and the desired effect. The human or veterinarian is able, on the basis of his knowledge, to determine and prescribe the effective amount of the drug required for
293 p r e v e n c i. u, z. o s t a v e n i e: a 1 e b o p o 11 a č e n i e v ý v o j a d a n é h o s L a v u .293 e n e c. already. a s e a n e: a 1 e b o o o n e a n e n e n e n e n d e n d e s.
Všeobecným vodítkom je, že: denná dávka každej účinnej zložky, určenej pre uvedené účinky, sa bude pohybovať približne v rozmedzí od C), 991 do 1999 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu oa deň, výhodne približne v rozmedzí od 9, 91 do 199 mg/kg telesnej hmotnosti prí jemcu na deň a najvýhodnejšie približne-: od 1, 9 do 29 mg/kg/deň. Pre normálneho dospelého jedinca mužského pohlavia, vážiaceho približne: 79 kg, bude: teda príslušnou dávkou 79 až 1499 mg/deň. Na j výhodne: j š í ml dávkami pre intravenózne podanie sú dávky, pohybujúce; sa približne: v rozmedzí, od 1 do 19 mg/kg/min, pri konštantnej rýchlosti. Výhodne môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu podané v jedinej dennej dávke: alebo je: možné celkovú dennú dávku, ktorá má byť podaná, rozdeliť do dvoch, troch alebo š t y r o c h č 1 a s t k o v ý c: h d á v o k .As a general guideline, the daily dose of each active ingredient intended for the above-mentioned effects will be approximately in the range of C), 991 to 1999 mg / kg of recipient's body weight per day, preferably approximately in the range of 9, 91 to 199 mg. per kg of body weight of the recipient per day, and most preferably about 1.9 to 29 mg / kg / day. For a normal male adult weighing approximately: 79 kg, it will therefore be an appropriate dose of 79 to 1499 mg / day. Preferably, the more ml doses for intravenous administration are doses; is approximately: ranging from 1 to 19 mg / kg / min, at a constant rate. Advantageously, the compounds of the invention may be administered in a single daily dose: or the total daily dose to be administered may be divided into two, three or four steps and one or more doses.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej f o r m e: r > r o s t r e: d n í c ť v om t o p 1 c: k e j a p 1 i k á c i e: v h od n ý c h i. n t r a n a z á 1 rt y c: h vehikúl, alebo transdermálnym spôsobom, ktorý využíva transdermálne náplasti, ktoré sú odborníkom.v danom obore známe. Ak budú zlúčeniny aplikované pomocou tŕansdermálneho dávkového systému, je zrejmé, že: podanie dávky bude: počas celého dávkovacieho režimu skôr kontinuálne ako prerušované.The compounds of the invention may be administered in an intranasal form, with the aid of the intranasal formulations. The use of transdermal patches known to those skilled in the art is known in the art. If the compounds are to be administered via the transdermal dosage system, it will be appreciated that the administration of the dose will be continuous rather than intermittent throughout the dosing regimen.
Pri spôsobe podlá vynálezu môžu tu popísané zlúčeniny predstavovať účinné zložky, ktoré sa zvyčajne; podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, maslovými základmi alebo nosičmi (tu kolektívne označovanými, ako nosné materiály), ktoré sa vhodne zvolia s chladom na zamýšľanú formu podania, to znamená či pôjde; o orálne; tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a pod., a v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.In the process of the invention, the compounds described herein may represent the active ingredients, which are usually; administered in admixture with suitable pharmaceutical diluents, butter bases or carriers (collectively referred to herein as carrier materials), which are suitably selected with cold for the intended form of administration, i.e., whether or not; oral; tablets, capsules, elixirs, syrups and the like, and in accordance with conventional pharmaceutical practice.
Ak má byť účinnú zložka formulovaná vo forme tablety alebo kapsulky, určenej na orálne: podanie, potom sa môže zlúčiť s o r á 1 rt y m, n e t o x i e kým, f a r m a e: e: u t i c k y p r i j a t e ľ ným, i rt e r ť rt ým rt o s 1. č om, napríklad laktózou, škrobom, sacharózou, glukózou, n e: t y 1 c e 1 u 1 ó z o u, s t e a r á t o m h o r e: č n a tým, d i k a 1 c i u m f o s f á t o m, s í r a r t omIf the active ingredient is to be formulated in the form of a tablet or capsule for oral administration, then sorbitol, nontoxic, may be combined, farmed to be acceptable, even if the oral dosage form is 1. such as lactose, starch, sucrose, glucose, but not as a stearate, stearate, dithium citrate, with rart
294294
vápenatým, mannitolom, sor bitolom a pod. ; al< má byt for mulovaná v kvapalnej -forme určenej na orálne podanie, môže sa účinná zložka skombinovať, s ľubovoľným orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, napríklad etanolom, glycerolom, vodou a pod. Okrem toho, ak je to žiadúce alebo nevyhnutné, je m o ž n é d o zm e s i t a k 1 s t o z a t) u d o v a ť v h o d n é s p o j i. v á, maz a d 1 á, dezintegračné činidlá a farbivá. Medzi vhodné spojivá je možné zaradiť škrob, želatínu, prírodné cukry, napríklad glukózu alebo beta—laktózu, kukuričné sladidlá, prírodnú a syntetickú gumu, napríklad akáciu, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, vosky a pod. Luhrikanty, používané v týchto dávkových formách zahrnujú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a pod. Dezintegrátory zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom škrob, metylcelulózu, agar, heritoriit, xantánovú gumu a pod.calcium, mannitol, sor bitol, and the like. ; When formulated in a liquid form for oral administration, the active ingredient may be combined with any oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. In addition, if desired or unavoidable, it is possible to mix the composition. , disintegrants and dyes. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes and the like. The Luhricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrators include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, heritoriite, xanthan gum, and the like.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné takisto podávať vo forme lipozómových dodávkových systémov, napr í l< lad malých unilamelárnych vezikúl, veľkých unilamelárnych vezikúl a multilamelárných vezikúl. Lipozómy je možné vytvoriť z mnohých f o s; f o 1 i p o d o v, n a p r í l< 1 a d c h o 1 e s t e r o 1 u, s t e a r y 1 am í n u a 1 e b o f o s f a t i. d y 1 c h o 1 í nov.The compounds of the invention may also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g., small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from many phos; f o 1 i o o o n o l <1 a d c h o e s t e r o 1, s t e a r y 1 am a n e a b o f o s f a t. d y 1 c h o l nov.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné takisto naviazať na rozpustné polyméry, ako cielené nosiče; účinnej látky. Medzi tieto polyméry je možné zaradiť polyvinylpyrolidón, pyránové k o p o 1 y m é ry, p o 1 y h y d r o x y p r o p y 1 m e t a k r y 1 a m i d f e n o 1, p o 1. y h y d r o x y e t y 1 -a s p a r t am 1 d f e n o 1 a 1 e b o p o 1 y e t y 1 é n o x i d.....p o 1 y 1 y z í. n s u b s t i t u o v a n ý palmitoylovými zvyškami. Ďalej je; možné zlúčeniny podľa vynálezu naviazať na polyméry, patriace do triedy biologicky d e g r a d o v a t e 1 n ý c h p o 1 y m é r o v, p o u ž i t e 1 n ý c h p r e d o s 1 a h n u t i e kontrolovaného uvoľňovania účinnej látky, napríklad kyselinu poly-2 -hydr oxypr opánovú, kyselinu polyglykolovú, l<opolyméryThe compounds of the invention may also be coupled to soluble polymers as targeted carriers; of the active substance. These polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropyl 1-methacrylamidophenol, polyhydroxyethyl-1-aspartic acid, and 1-ebopolyl-ethylenedioxide. 1 y 1 yz. n s u b s t i t u o t s palmitoyl residues. Next is; it is possible to bind the compounds according to the invention to polymers belonging to the class of biodegradable polymers, to use controlled release of the active substance, for example poly-2-hydroxypropanoic acid, polyglycolic acid, polyacrylic acid, polyglycolic acid, polyacrylic acid, <opolyméry
P o 1 y -- 2 - h y d r o x y p r o p á n o v é a p n 1 y g 1 y k o 1 o v é, p o 1. y - e p s i 1 o n -·—k a p r o 1 a k t ó r i, k y s e; 1 i n u p o 1 y h y d r o x y b u t y r o v á, p o 1 y o r t o e; s t e; r y,P o 1 y - 2 - h y d r o x y p o n o y a p n y y g o y o o y, o o y - e p s i o o n - · —k a p o o y a k t o, y y s; 1 i n u o y y y y y y y y y y, y o y y y o y; you are; r y,
P o 1 y a c e t á t y, p o 1 y d i h y d r o p y r á n y, p o 1 y k y a n o a c: y 1 á t y a z o s i e ť o v a n éP o 1 y a n t a n d, a n d e n d e n d e n d e n d, a n d a n d a n c a n d a n d
295 alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.295 or amphipathic block copolymers of hydrogels.
Dávkové formy (farmaceutické kompozície) vhodné na podanie, môžu obsahovať približne 1 miligram až 100 miligramov účinnej látky účinnej zložky na dávkovú jednotku. V týchto farmaceutických kompozíciách bude účinná zložka obvykle predstavovať 0,5 až 95 bm.%, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.Dosage forms (pharmaceutical compositions) suitable for administration may contain about 1 milligram to 100 milligrams of active ingredient of the active ingredient per dosage unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will usually be from 0.5 to 95 bm% based on the total weight of the composition.
Účinná zložka môže byť podaná orálne v pevných dávkových formách, napríklad kapsulkách, tabletách a práškoch, alebo v kvapalných dávkových formách, napríklad elixíroch, sirupoch a suspenziách. Takisto môže byť podaná parenterálne v sterilných kvapalinových dávkových formách.The active ingredient may be administered orally in solid dosage forms, for example, capsules, tablets and powders, or in liquid dosage forms, for example, elixirs, syrups and suspensions. It can also be administered parenterally in sterile liquid dosage forms.
Želatínové kapsulky môžu obsahovať účinnú látku a práškové n o s i č e, n a p r i k 1 a d a k t č z u, š k r o b, c e 1 u 1 ó z o v é d e r i v á t y, s t e a r á t borečnatý, kyselinu stearovú a pod. Podobné riedidlá .je možné použiť pre výrobu tabliet. Ako tablety, tak aj kapsulky môžu byť vyrobené ako produkty vytrvalo uvolňujúoe účinnú látku, určené na kontinuálne uvoľňovanie liečiva počas hodinových periód. Lisované tablety môžu byť obalené cukrom alebo fóliou, ktorá maskuje nepríjemnú obuť a chráni tabletu pred vplyvmi okolia alebo môžu byť vybavené enterlckým poťahom, ktorý sa dezlntegruje v gastrolntestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy určené na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a ochuťovadlá, ktoré robia dávkové formy prijateľnejšími. Voda, vhodný olej, solný roztok, vodná dextróza (glukóza) a odvodené cukrové roztoky a glykoly, alebo polyetylénglykoly, sú zvyčajne p a r e n t e r á 1. n e r o z t o k y. R o z t o k y n a n a p r í. k 1. a d p r o p y 1. é n g 1 y k o 1 vhodnými nosičmi pre >arenterálne podanie výhodne obsahujú vodou rozpustnú sol. účinnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá P u f r o v a c i e 1 á t k y . A n 11 o x 1 d a č n é h y d r o g e n s i r i. č i t a n s o d n ý, s 1 r 1 č i t a n askorbová, buď samotné alebo v stabilizačnými činidlami. Takisto citrónovú a jej soli EDTA sodný.The gelatin capsules may contain the active ingredient and powdered powders, powders, borates, stearic acid and the like. Similar diluents can be used for the manufacture of tablets. Both tablets and capsules can be formulated as sustained release products for continuous drug release over a period of hours. Compressed tablets may be coated with a sugar or film that masks an unpleasant footwear and protects the tablet from environmental influences, or may be provided with an enteric coating that disintegrates in the gastrointestinal tract. Liquid dosage forms for oral administration may contain coloring and flavoring agents which make the dosage forms more acceptable. Water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose), and derived sugar solutions and glycols, or polyethylene glycols, are usually a n t e r i n e r i n e r i e n e. R o t o y n a n a p r. Suitable carriers for arenteral administration preferably comprise a water-soluble salt. active ingredient, suitable stabilizing agents. A n 11 o x 1 d a y d e g e n s i r i. Ascorbic acid, either alone or in stabilizing agents. Also lemon and its EDTA sodium salts.
a ak je to nevyhnutné č i n 1 d I. á, n a p r i k 1 a d s o d n ý a 1. e bo k y s e 1 in a k om b i n á c 11, s ú v h o d n ý m i.and, if necessary, 1 n I. a, n a p i n i n d a n e a n e n e n e n e n e n e n 11, s h o n d i n e.
e možné použiť kyselinu P a ren t e r á1ne r oztok y môžuIt is possible to use acid P and sterile solutions
296296
takisto obsahovať konzervačné činidlá,· napríklad b e n z a 1 k ó n i um č: h 1 o r i d, metyl p ä r a h e n a 1 e b o p r o p y 1 p ara b en a c:: h 1 ó r b u t a n o I..also contain preservatives, for example, benzoyl, methyl, methyl and benzyl and aryanil.
Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v Remington's Pharmaoeutioal Science, ľlack Publishing Company.Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaoeutioal Science, Black Publishing Company.
Použiteľnými farmaceutickými dávkovými formami na podanie zlúčenín podlá vynálezu môžu byť tieto formy:Useful pharmaceutical dosage forms for administration of the compounds of the invention may be:
Kapsulkycapsules
Kapsulky sa pripravia bežnými postupmi tak, aby dávková jednotka obsahovala 666 miligramov účinnej zložky, 106 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého.Capsules are prepared by conventional procedures such that the dosage unit contains 666 milligrams of active ingredient, 106 milligrams of cellulose and 10 milligrams of magnesium stearate.
Velké množstvo jednotkových kapsuliek je možné vyrobiť p 1 n e n im š t a n d a r d n ý c h d v o j d .1 e 1 n y c h tvrdých ž e 1 a t í. n o v ý e h k a p s u 11 e k, z ktorých každá bude obsahovať 100 miligramov účinnej zložky vo forme prášku, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy a 6 miligramov stearátu horečnatého.A plurality of unit capsules can be made by mixing the hard capsules. Each of which will contain 100 milligrams of active ingredient in powder form, 150 milligrams of lactose, 50 milligrams of cellulose and 6 milligrams of magnesium stearate.
Sirup č i. n n á z 1 o ž k a kvapalný cukor Sorbitol l-lm. %Syrup i. The liquid sugar Sorbitol 1-lm. %
1.01.0
Glycerínglycerin
Oehuťovadlo, farbivo a k o n z e r v a č n é č 1 n i d 1 oThickeners, coloring agents and dyes
Voda podlá potreby P o d1a potr ebyWater as needed P o d1a needs
Konečný objem sa doplní pridaním destilované.! vody do 1.00%.The final volume is made up by adding distilled. water up to 1.00%.
297297
Ä}A}
Vodná suspenziaAqueous suspension
Účinná zložkaActive ingredient
S a c h a r í n s o d n ýS a c h a r a n d o d
Keltrol (. potravinárska xantalová guma)Keltrol (food xantal gum)
Kvapalný cukorLiquid sugar
Uchu ť. o vädlo, farbivo a k o n z e r o a č n é č i. n i. d 1 oUchu ť. o soap, dye and o z e r o o tio ns. n i. d 1 o
VodaWater
Um. %Um. %
1.01.0
0, 0100, 010
0, 20, 2
P o d 1' a p o t r e b y p o d 1 a p o t r e b yP o d 1 'a p o t r e s y o n 1 a p o t r e s y
Xantalová guma sa pred pridaním účinnej zložky a zvyšných zložiek formulácie pomaly pridá do destilovanej vody. Konečná suspenzia sa vedie eez homogenizér, ktorý konečným produktom z a i., s t í p r í t a ž 1 í v ý v z h 1. a d .Xantal gum is slowly added to distilled water before the active ingredient and the remaining ingredients of the formulation are added. The final slurry is passed through a homogenizer which, with the final product from a.
R e s u s p e n d o v a t os 1' n ý prášokThe solution is a powder
Učinná zložkaActive ingredient
Laktózalactose
Cukorsugar
Akáciaacacia
N á t r i. um k a r b o x y Im rs t y 1 o e 1 u 1 ó z aTools um k a r b o x y Im rs t y 1 o e 1 u 1 o z a
Um. % 50, 0 95, 0 10, o 4, 7 0, 3Um. % 50, 0 95, 0 10, by 4, 7 0, 3
Jednotliví?: zložky sa riajrpv jemne rozomelú a potom rovnomerne premiešajú. Alternatívne je možno?: prášok pripraviť ako suspenziu a potom sušiť rozprašovaním.The ingredients are finely ground and then mixed evenly. Alternatively, the powder may be prepared as a suspension and then spray dried.
Polotuhý gólHalf-goal
Účinná zložkaActive ingredient
S í! c h a r 1. d s o d n ýAre u! c h a r 1. d s
Želatínagelatin
Ochuťovadlo, farbivo a k o n z e r · v a č n é č i. n i. d 1. o VodaFlavoring, coloring and flavoring agents. n i. d 1. o Water
Hm. %Hm. %
1.01.0
2.0 podlá potreby p o d 1 a p o t r e b y2.0 as required
298298
Želatína sa priprav! v horúcej vode. Jemne rozomletá účinná zložka sa suspenduje v želatínovom roztoku a potom sa do tohoto roztoku vmieša zvyšok zložiek. Suspenzia sa zavedie do vhodného baliaceho zásobníka a ochladí, sa za vzniku gélu.Get ready! in hot water. The finely divided active ingredient is suspended in a gelatin solution and then the remainder of the ingredients are mixed into the solution. The suspension is introduced into a suitable packaging container and cooled to form a gel.
Po1opevná pastaFixing paste
Ú č i n n á z 1 o ž k čiEffective 1
Gelkarin (Karageninová S a o h a r 1. n s o d n ý ŽelatínaGelcarin (Carrageenan S and o l and gelatine)
Ochutovadlo, farbivo a k o n z e r v a č n é č 1 o i d 1 oFlavoring, coloring and flavoring agents 1
VodaWater
Hm. % guma) 1Hm. % rubber) 1
0, o::i„0, o :: i "
P o d ľ a p o t r e b y P o d 1 a p o t r e b yP o d e r o p e r y P o d 1 a p o tr e b y
Gelkarin sa rozpustí v horúce vode (približne 80 °C) a v tomto roztoku sa potom suspenduje jemne rozomletá prášková účinná zložka. Sacharín sodný a zvyšné zložky formulácie sa pridajú do stále ešte teplej suspenzie. Suspenzia sa homogenizuje a potom naplňuje dn vhodných zásobníkov.The gelcarin is dissolved in hot water (about 80 ° C) and the finely divided powdered active ingredient is suspended in this solution. Sodium saccharin and the remaining formulation ingredients are added to the still warm suspension. The suspension is homogenized and then filled with a suitable container.
E m u 1 g o v a t e 1 n á p a s t aE m u 1 g o v e t e n a t s
Hm. %Hm. %
Účinná zložka 90Active ingredient
Tween 80 a Spao 80 6Tween 80 and Spao 80 6
Keltrol O, 5Keltrol 0.5
Minerálny olej 03,5Mineral oil 03.5
Všetky zložky sa starostlivo premiešajú tak, aby poskytli homogénnu pastu.All ingredients are mixed thoroughly to provide a homogeneous paste.
Mäkké želatínové kapsulkySoft gelatin capsules
Želatínové kapsulky, obsahujúce 100 miligramov účinnej zložky, sa pripravia tak, že sa dopredu pripravená zmes účinnej zložky v stráviteľnom oleji, napríklad sójovom oleji, oleji zo semien bavlníka alebo olivovom oleji, vstrekuje pomocouGelatin capsules containing 100 milligrams of active ingredient are prepared by injecting a pre-formulated mixture of the active ingredient in a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil.
299 peristaltického čerpadla do želatíny. Takto pripravené kapsulky sa potom premyjú a vysušia.299 peristaltic gelatin pump. The capsules thus prepared are then washed and dried.
Tabletytablets
Tablety je možné pripraviť konvenčnými postupmi tak, aby obsahovali 500 miligramov účinnej látky, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého.Tablets may be prepared by conventional procedures to contain 500 milligrams of active ingredient, 150 milligrams of lactose, 50 milligrams of cellulose and 10 milligrams of magnesium stearate.
Velké množstvo tabliet je možné takisto pripraviť, konvenčnými postupmi tak, aby obsahovali 100 miligramov účinnej látky, 0,2 miligramov koloidného oxidu horečnatého, 5 miligramov stearátu horečnatého, 275 1.1 miligramov škrobu a 98, 8 v y b a v í. ť v h o d n ým i. absorpciu.A large number of tablets may also be prepared, by conventional methods, to contain 100 milligrams of active ingredient, 0.2 milligrams of colloidal magnesium oxide, 5 milligrams of magnesium stearate, 275 1.1 milligrams of starch and 98.8 mg / ml. i. absorption.
□o Ľahmi; m i 1 i. g r a m o v m i. k r o k r y š t a 11. c k e j miligramov laktózy. Tablety k t o r é z v ý š i a c h u t n o s Ľ a 1 e b o celulózy, je možné oneskoriaAh o Lehi ; mi 1 i. gramovm i. 11th Greek milligrams of lactose. Tablets that enhance the susceptibility of cellulosic and / or cellulose may be delayed
I n j e k t o v a t e 1 n á k om p o z í c J. aI n j e t i n t e n n o n o n t a n c a c a
Parenterálna kompozícia, vhodná pre podanie formou injekcie, sa pripraví vmiešaním 1,5 hm.% účinnej zložky do 10 obj. % propylénglykolu a vody. Pridaním chloridu sodného sa pripraví izotonieký roztok, ktorý sa potom sterilizuje.A parenteral composition suitable for injection is prepared by mixing 1.5% by weight of the active ingredient into 10% by volume. % propylene glycol and water. An isotonic solution is prepared by the addition of sodium chloride, which is then sterilized.
Suspenziasuspension
Vodná suspenzia na orálne podanie sa pripraví tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemne rozomletej účinnej látky, 200 mg nátrlumkarboxymetylcelulózy, 5 mg berizoátu sodného, 1, 0 g roztoku sorbitolu, USP a 0,025 ml vanilínu.An aqueous suspension for oral administration is prepared such that each 5 ml contains 100 mg of finely divided active ingredient, 200 mg of sodium carboxymethylcellulose, 5 mg of sodium berizoate, 1.0 g of sorbitol solution, USP and 0.025 ml of vanillin.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt podané v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom, predovšetkým v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými účinnými látkami. (ďalej len NSAIDs). Zlúčenina s všeobecným vzorcom 1 a toto sekundárne terapeutické činidlo môžu byť podané samostatne: alebo ako fyzikálna kombinácia v jedinej dávkovej forme, rôznymi už d (..) (J popísanými spôsobmi, podania.The compounds of the invention may be administered in combination with a second therapeutic agent, in particular in combination with non-steroidal anti-inflammatory agents. (NSAIDs). The compound of Formula 1 and this secondary therapeutic agent can be administered alone: or as a physical combination in a single dosage form, by various routes already described.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť formulovaná spoločne s druhým terapeutickým činidlom v .jedinej dávkovej forme (to znamená môžu byť skombinované dokopy v jedinej kapsulke, tablete, prášku alebo kvapaline a teľ.). Ak nie sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeuticky účinné činidlo •formulované spoločne v jedinej dávkovej .jednotke, potom môžu byť podané v podstate súčasne, alebo v ľubovoľnom poradí. Zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť napríklad podaná ako prvá a sekundárne činidlo ako druhé. Ak nie sú podané v rovnakom okamihu, potom je výhodné, ak je oneskorenie medzi, podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 a druhého terapeutického činidla kratšia ako približne „jedna hodina, výhodne kratšia ako 5 až 30 minút.The compound of formula I may be formulated together with the second therapeutic agent in a single dosage form (i.e., they may be combined together in a single capsule, tablet, powder or liquid and calf). If the compound of formula I and the second therapeutically active agent are not formulated together in a single dosage unit, they may be administered substantially simultaneously or in any order. For example, a compound of Formula I may be administered first and a secondary agent second. If they are not administered at the same time, it is preferred that the delay between the administration of the compound of Formula 1 and the second therapeutic agent is less than about one hour, preferably less than 5 to 30 minutes.
Výhodným spôsobom podarila zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 je orálne podanie. Napriek tomu, že: je výhodné, ak sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeutické činidlo podané rovnakým spôsobom C to znamená, ak sú napríklad obidve účinné látky podané orálnym spôsobom), „je: v prípade, potreby možné podať „jednotlivé látky odl išnými. spôsobmi. C to znamená, že „jedna zložka kombinačného produktu môže byt podaná orálne a druhá zložka môže byt podaná Intravenózne).A preferred method of administering the compounds of Formula 1 is oral administration. Although: it is preferred that the compound of formula I and the second therapeutic agent are administered in the same manner (i.e., if both active substances are administered orally), "it is possible to administer" the individual substances in the Isny. ways. That is, "one component of the combination product may be administered orally and the other component may be administered intravenously).
Dávka zlúčeniny s všeobecným' vzorcom 1, ak je táto zlúčenina podávaná samostatne alebo v kombinácii, s druhým terapeutickým činidlom, sa môže v konkrétnych prípadoch líšiť, v závislosti, od rôznych faktorov, napríklad farmakodynamiekých charakteristík príslušného činidla a režimu a spôsobu „jeho podania, veku, zdravotného stavu a telesnej hmotnosti, príjemcu, povahy a rozsahuThe dose of a compound of Formula 1 when administered alone or in combination with a second therapeutic agent may vary in particular cases, depending on various factors, for example, the pharmacodynamic characteristics of the agent, and the mode and mode of administration. age, health and body weight, recipient, nature and extent
P r í z n a k o v, d r u h u s ú b e ž n é h o o š e t r e n i a, f r e k v e n c i e požadovaných účinkov.I nd e r i s e d i n d e c t i o n s n o n e n d e s, the efficacy of the desired effects.
Predovšetkým v prípade, kedy sú účinné zložky ako „jediná dávková forma, môže dochádzať k chemickým medzi. zlúčenými. účinnými. zložkami. Želatínové ošetrenia a poskytované i. n t e r a k c i á m kapsu 1ky,In particular, where the active ingredients are as a " single dosage form " merger. effective. components. Gelatin treatments and provided i. n t e r k k a c p a 1
301301
obsahujúce 100 miligramov účinnej zložky, v tom prípade, kedy sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeutické činidlo poskytované v jedinej dávkovej forme, sú obidve komponenty formulované tak, že aj keď sú skombinované v jedinej dávkovej forme, je ich vzájomný fyzický kontakt minimalizovaný. Jedna z účinných zložiek môže byt napríklad vybavená enterlckým poťahom. Vybavením jednej u účinných zložiek enterlckým poťahom je možné minimalizovať j ednak k on tak t medzi sk omblnovanými účinnými zložkami a takisto kontrolovať uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestlnálnom trakte, takže jedna z týchto zložiek sa skôr ako v žalúdku bude uvoľňovať v črevách. Jedna z účinných zložiek môže byť takisto vybavená vytrvalo sa uvoľňujúcim materiálom, ktorý spôsobuje vytrvalé uvoľňovanie v celom gastrointestinálnom trakte a takisto minimalizuje fyzický kontakt medzi, skombinovanými účinnými zložkami. Vytrvalo sa uvoľňujúca zložka môže: byť ďalej vybavená enterlckým poťahom, t akže k ' u v o I ň o v a n i u t e j t o z ľ. o ž k y b u d e d o e h á d z a ť 1 e: n v č r e v á c h . Ďalší prístup predstavuje formulácie kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka potiahnutá vytrvalo a/alebo enterlcký sa uvoľňujúcim polymérom a druhá zložka je takisto potiahnutá P o I y m é r om, n a p r í k 1. a d n í z k o v i s k ň z n o u h y d r o x y p r o p y Im e t y 1 - e e 1 u 1. é z o u (HPP1C) alebo ďalšími vhodnými materiálmi, ktoré sú v danom obore známe a ich úlohou je ďalej vzájomne separovať účinné zložky. Úlohou polymérneho poťahu je tvoriť ďalšiu prekážku pre interakciu účinných zložiek.containing 100 milligrams of active ingredient, in the case where the compound of formula I and the second therapeutic agent are provided in a single dosage form, both components are formulated such that even when combined in a single dosage form, their physical contact with each other is minimized. For example, one of the active ingredients may be provided with an enteric coating. By providing one of the active ingredients with an enteric coating, it is possible to minimize both the active ingredients and the release of one of these ingredients in the gastrointestinal tract, so that one of these ingredients will be released in the intestine rather than in the stomach. One of the active ingredients may also be provided with a sustained-release material that causes sustained release throughout the gastrointestinal tract and also minimizes physical contact between the combined active ingredients. The sustained-release component may further be provided with an enteric coating, i.e., it may be provided with an enteric coating. A n d e n d e n e n e n e n e n n e n n e n e. Another approach is to formulate a combination product in which one component is coated with a sustained and / or enteric release polymer and the other component is also coated with a polyol, e.g. The use of HPP1C or other suitable materials known in the art to further separate the active ingredients from one another. The role of the polymer coating is to create an additional barrier to the interaction of the active ingredients.
leto a rovnako tak aj ďalšie spôsoby mlnimalizáeie kontaktu m e d z i j e dno 11. i v ý m i vynálezu, ktoré sú samostatne, a zložk ami k ombinovanýoh produktov podľa podané v jedinej dávkovej forme alebo Le v jedinom okamihu, by mail byť odborníkom v danom obore, po tom, ako sa zoznámia s predloženým popisom, zrejmé.summer, as well as other ways of minimizing contact between the bottom of the present invention, which are separate, and the ingredients of the combination products administered in a single dosage form or in a single instant, would be an expert in the art, after which as they become familiar with the present disclosure, obvious.
Vynález takisto poskytuje farmaceutické série, použiteľné pri. liečení alebo prevencii osteoartritídy alebo kĺbneho reumatizmu, ktoré obsahujú jeden alebo niekoľko zásobníkov s f a r m a c e u t i c k o u kom p o z í c: 1 o u, o b s a h u j ú o o u t e r a p e u t i c k y ú č i n n é množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Tieto série môžu ďalej d (J 2 zahrnovať, ak je to žiadúce, ..jednu alebo niekoľko konvenčných farmaceutických komponentov, napríklad zásobníky s ..jedným alebo n i. e k o ľ kými f a r m a c e u t i c: k y p r i j a t e 1 n ý m i n o s i č m i , pomoc n é z á s o h n i k y atď., ktoré sú odborníkom v danom obore známe. Série takisto obsahujú inčtrukeie, ktoré majú huď formu priloženého letáčika alebo etikety a ktoré obsahujú informácie týkajúce sa dávkovania zložky, návody na podanie: a/alebo návod na zmiešavanie zložiek.The invention also provides pharmaceutical series useful in the art. treating or preventing osteoarthritis or joint rheumatism, which comprise one or more containers with a pharmaceutical composition, comprising an therapeutically effective amount of a compound of formula I. These series may further include (J 2) if desirable, one or more conventional pharmaceutical components, for example, containers with one or more of the following pharmaceutical ingredients: minicabs, auxiliary cartridges, etc., known to those skilled in the art. The series also contain instructions which are in the form of an enclosed leaflet or label and which contain information regarding the dosage of the ingredient, instructions for administration: and / or instructions for mixing the ingredients.
Z predloženého popisu by malo byt zrejmé, že špecifikované sú len tie materiály a podmienky, ktoré sú dôležité pre realizáciu vynálezu. Ak materiály a podmienky nemajú nežiadúci vplyv na úspešnú realizáciu vynálezu, potom nie: sú vymedzené.It should be apparent from the present disclosure that only those materials and conditions that are important for the practice of the invention are specified. If the materials and conditions do not adversely affect the successful implementation of the invention, then they are not delimited.
Ma záver ...je nutné uviesť, že vyššie uvedené príklady realizácie vynálezu majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.In conclusion, it should be noted that the above examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention as set forth in the appended claims.
303303
7/ tä- 9S7 / t- 9S
P ATÉN T 0 V ÉP ATÉN T 0 V É
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US668495P | 1995-11-14 | 1995-11-14 | |
US64690296A | 1996-05-08 | 1996-05-08 | |
US74343996A | 1996-11-01 | 1996-11-01 | |
PCT/US1996/018382 WO1997018207A2 (en) | 1995-11-14 | 1996-11-13 | Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK63498A3 true SK63498A3 (en) | 1999-01-11 |
Family
ID=27358171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK634-98A SK63498A3 (en) | 1995-11-14 | 1996-11-13 | Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0863885A2 (en) |
JP (1) | JP2000502050A (en) |
CN (1) | CN1202161A (en) |
BR (1) | BR9611563A (en) |
CA (1) | CA2237524A1 (en) |
CZ (1) | CZ144798A3 (en) |
EE (1) | EE9800115A (en) |
HR (1) | HRP960533A2 (en) |
HU (1) | HUP0201479A2 (en) |
IL (1) | IL124366A0 (en) |
LV (1) | LV12167B (en) |
MX (1) | MX9803851A (en) |
NO (1) | NO982185L (en) |
PL (1) | PL326714A1 (en) |
SI (1) | SI9620120A (en) |
SK (1) | SK63498A3 (en) |
WO (1) | WO1997018207A2 (en) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6281352B1 (en) | 1995-11-14 | 2001-08-28 | Dupont Pharmaceuticals Company | Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors |
US5985911A (en) * | 1997-01-07 | 1999-11-16 | Abbott Laboratories | C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
ZA9820B (en) * | 1997-01-07 | 1998-07-02 | Abbott Lab | Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf x secretion |
US5952320A (en) * | 1997-01-07 | 1999-09-14 | Abbott Laboratories | Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
PL343804A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-09-10 | Du Pont Pharm Co | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
JP2002517488A (en) | 1998-06-11 | 2002-06-18 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Method for producing large ring metalloprotease inhibitors |
HRP990246A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
NZ509241A (en) | 1998-08-07 | 2003-08-29 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production |
US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
TR200101757T2 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-21 | Dupont Pharmaceuticais Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
CN1356913A (en) | 1998-12-18 | 2002-07-03 | 杜邦药品公司 | Vitronectic receptor antagonist pharmaceuticals |
US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6649377B1 (en) | 1999-05-10 | 2003-11-18 | Syntex (U.S.A.) Llc | Human aggrecanase and nucleic acid compositions encoding the same |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
US6989139B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-01-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
NZ516746A (en) | 2000-06-01 | 2004-02-27 | Bristol Myers Squibb Pharma | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of A-beta protein production |
ES2907826T3 (en) | 2001-06-26 | 2022-04-26 | Amgen Inc | Antibodies to OPGL |
PE20030701A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
JPWO2005044780A1 (en) * | 2003-11-10 | 2007-05-17 | 杏林製薬株式会社 | Aminocarboxylic acid derivatives and their addition salts and S1P receptor modulators |
CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
JP5452237B2 (en) | 2008-02-07 | 2014-03-26 | 杏林製薬株式会社 | Therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising an amino alcohol derivative as an active ingredient |
EP2429290B1 (en) | 2009-05-11 | 2014-01-01 | Purdue Research Foundation | Compounds and methods for treating aids and hiv infections |
US9284334B2 (en) * | 2011-05-19 | 2016-03-15 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
CN102276546B (en) * | 2011-05-31 | 2014-06-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | Compound used as aggrecanase modifier and application thereof |
CN108623530B (en) * | 2016-09-18 | 2021-05-11 | 广西师范大学 | 1,2, 8-oxo-diazacyclononane-9-thioketone derivative and synthetic method and application thereof |
JP2022512584A (en) | 2018-10-04 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | EGFR inhibitor for treating keratoderma |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
US5427954A (en) * | 1992-04-29 | 1995-06-27 | Shriner's Hospitals For Crippled Children | Compositions and methods for detection and treatment of human osteoarthritis |
-
1996
- 1996-11-13 EP EP96943497A patent/EP0863885A2/en not_active Withdrawn
- 1996-11-13 HR HR08/743,439A patent/HRP960533A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-13 CN CN96198327A patent/CN1202161A/en active Pending
- 1996-11-13 PL PL96326714A patent/PL326714A1/en unknown
- 1996-11-13 JP JP9519119A patent/JP2000502050A/en active Pending
- 1996-11-13 SI SI9620120A patent/SI9620120A/en unknown
- 1996-11-13 CZ CZ981447A patent/CZ144798A3/en unknown
- 1996-11-13 EE EE9800115A patent/EE9800115A/en unknown
- 1996-11-13 CA CA002237524A patent/CA2237524A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-13 WO PCT/US1996/018382 patent/WO1997018207A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-13 IL IL12436696A patent/IL124366A0/en unknown
- 1996-11-13 BR BR9611563A patent/BR9611563A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 SK SK634-98A patent/SK63498A3/en unknown
- 1996-11-13 HU HU0201479A patent/HUP0201479A2/en unknown
-
1998
- 1998-05-13 NO NO982185A patent/NO982185L/en unknown
- 1998-05-14 MX MX9803851A patent/MX9803851A/en unknown
- 1998-07-07 LV LVP-98-104A patent/LV12167B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0201479A2 (en) | 2002-08-28 |
BR9611563A (en) | 1999-03-02 |
MX9803851A (en) | 1998-09-30 |
EP0863885A2 (en) | 1998-09-16 |
IL124366A0 (en) | 1998-12-06 |
CZ144798A3 (en) | 1998-10-14 |
WO1997018207A3 (en) | 1997-07-24 |
NO982185D0 (en) | 1998-05-13 |
WO1997018207A2 (en) | 1997-05-22 |
LV12167A (en) | 1998-11-20 |
HRP960533A2 (en) | 1998-04-30 |
LV12167B (en) | 1999-03-20 |
NO982185L (en) | 1998-07-13 |
JP2000502050A (en) | 2000-02-22 |
CA2237524A1 (en) | 1997-05-22 |
CN1202161A (en) | 1998-12-16 |
EE9800115A (en) | 1998-10-15 |
PL326714A1 (en) | 1998-10-26 |
SI9620120A (en) | 1999-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK63498A3 (en) | Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors | |
US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
NO861141L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITIES N, N [-DIALKYLGUANIDINO DIPEPTIDES. | |
JPH09512806A (en) | Novel amino acid derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition (II) containing these compounds | |
RO119413B1 (en) | Isoster derivatives of aspartate-protease substrate, salts thereof, pharmaceutical compositions and use | |
KR20010022406A (en) | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 | |
JP2000501382A (en) | Novel amino acid derivatives, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
CZ298089B6 (en) | Cell adhesion inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which the cell adhesion inhibitors are comprised | |
JP2001523240A (en) | Heterocyclic derivatives and their use as antithrombotic agents | |
IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
KR19980703151A (en) | Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloproteases | |
RU2632206C2 (en) | New alkylating agents | |
ES2294103T3 (en) | HIV PROTEASA INHIBITORS BASED ON AMINO ACID DERIVATIVES. | |
CZ280651B6 (en) | Hydrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing thereof, their use, process as well as intermediates for their preparation | |
JPH02300199A (en) | Retrovirus protease inhibitor | |
JP6333267B2 (en) | Azaindoline | |
JP4728248B2 (en) | PAR-2 antagonist | |
KR20150065718A (en) | Indolines | |
EP0691961A1 (en) | Substituted caprolactams and derivatives thereof useful for treatment of hiv disease | |
JPH11514378A (en) | Thrombin inhibitor | |
EP1845104A1 (en) | Par-2 agonist | |
TW202320863A (en) | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder | |
JP2005500253A (en) | Aminomethylpyrroloquinazoline compounds as thrombin receptor antagonists | |
BG100544A (en) | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides | |
AU3927600A (en) | Phenylalanine derivatives |