JPH07508748A - ヒト白血球エラスターゼに対する阻害剤としてのフッ素含有ジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式 本発明によると、式■　（式は、ローマ数字によって示す他の式と共に、実施例 ヒト　エラスターゼに文するトー斉としてのフッ素４　ジペプチド本発明は、あ る一定の複素環式アミド、特に、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知 られる、ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤である、ある一定のピリド ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−７−イルアセトアミド化合物に関し、これらの化 合物は例えば哺乳動物におけるＨＬＥが関与する疾患の薬理学的、診断的研究及 び関連する研究並びに治療におけるリサーチツールのためのような、このような 阻害が必要である場合に常に有用である。例えば、ＨＬＥは、例えば慢性気管支 炎及びのう胞性腺維症のような、気道分泌の増加及び異常を特徴とする気道炎症 性疾患を含めた、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）　、慢性関節リウマチ、アテ ローム性硬化症、肺気腫及びその他の炎症性疾患の病因に関与している。

ＨＬＥはまた、好中球関与が含まれるか又は組み込まれる、ある一定の血管疾患 と関連する症状（及びそれらの治療）、例えば、急性非リンパ球性白血病に関連 する出血、並びに例えば心筋性虚血と、例えばアンギナ及び梗塞のような冠動脈 疾患、例えば一過性脳虚血発作のような心血管系虚血、例えば間欠波行及び決定 的（ｃｒｉｔｉｃａｌ）四肢虚血のような末梢閉塞性血管疾患、例えば静脈性高 血圧、静脈瘤（ｖａｒｉｃｏｓｅ　ｖｅｉｎ）及び静脈潰瘍のような静脈不全、 並びに例えば再構成血管手術、血栓崩壊及び血管形成に付随するような再潅流状 態損傷のような、関連症状とを付随する再潅流障害に関係する。本発明はまた、 これらの複素環式アミドの合成に有用な中間体、複素環式アミドの製造方法、こ のような複素環式アミドを含む薬剤組成物及びそれらの使用方法をも含む。

１（ｊアメリカ社（ＩＣＩ＾ｍｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、）　（現在、ゼネカ社（ ＺＥＮＥＣＡ　Ｉｎｃ、　）　）に譲渡された、米国特許第４．９１０．１９０ 号（１９９０年３月２０日）には、ＨＬＥ阻害剤であるペプチドイルトリフルオ ロメタン誘導体の系列が開示されて゛いる。これには、ＨＬＥに対する阻害性を 予想外に有し、本発明の根拠を与える置換２−　（２，４，８−トリオキソ−１ ，２，３，４，７＋　８−へキサヒドロピリド［３，４−ｄｌ　ピリミジン−７ −イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−アルキル−２−オキソプロ ピル）アセトアミドの系列が開示されている。

後に記載する）化合物である、本発明の化合物を提供する、式中：Ｒｏは（ＣＩ 　Ｃｓ）アルキル： Ｒ１は水素、ＮＲｅＲｆ　；又は Ｒ′は（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃｓ　Ｃａ）シクロアルキル、フェナシル、 アリール、アセトニル又はヘテロアリールであり、これらの如何なる基も、ヒド ロキシ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ　Ｃ４） アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、Ｃ０ＮＲｂＲｃ、Ｃｏｏ　（ＣＨｚ）ｚＮＲｅＲｆ １シアノ、５０２Ｒ５、ＣＯＮ　Ｒｄ　Ｓ　Ｏ２Ｒ″、ＮＲｅＲｆ１ＮＲｇＣＯ Ｒ’、ＮＲｇＣＯＯＲ−ＮＲｈＣＯＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯｘＲ”、Ｓ（ｈＮＲ ＩＲｍ、５ＯｚＮＲｎＣＯＲ４、Ｐ　（０）（ＯＲａ）２、アリール及びヘテロ アリールから成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ、Ｒ１ 又はその置換基のアリール又はヘテロアリール部分は１個以上のハロゲノ、ニト ロ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチ ル基を有することができ。

Ｒａ−Ｒｎは独立的に水素、ベンジル又は（ＣＩ　Ｃ４）アルキルであるか：又 は、独立的に、基ＮＲｂＲｃ１ＮＲｅＲｆ、ＮＲｊＲｊ又はＮＲＩＲｍは１−ピ ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ若しくは１−ピペラジニルから成る群から 選択される環状ラジカルであり、これらは４−位置に（ＣＩ　Ｃ＜）アルキル置 換基若しくはハロゲノを有することができる：又は、独立的に、基ＮＲｅＲｆは ２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３ −イル、２−ベンゾオキサシリノン−３−イル、フタルイミド及びシス−ヘキサ ヒドロフタルイミドから成る群から選択される環状ラジカルであり：Ｒ３〜Ｒ６ は独立的にトリフルオロメチル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃｓ　ＣＪシクロ アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは （ＣＩ　Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ、ハロゲノ又 はトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基を有すること ができ。

Ｒ２は水素若しくは（ＣＩ　Ｃａ）アルキル、（Ｃｓ　Ｃａ）シクロアルキルで あるか、又は式Ｂ−Ｙ−［式中、Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、アリ ール又はへテロアリール置換基を冑することができ、Ｂ又はＢ上のアリール若し くはヘテロアリール置換基は独立的にハロゲノ、ニトロ、（ＣＩ　Ｃｇ）アルキ ル、（ＣＩ　Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ 、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ、低級アシルオキシ、５Ｏ２Ｒｏ、Ｃ００Ｒｑ、Ｃ ０ＮＲｒＲｓ、から成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ ；ＲＱ−Ｒｓは独立的に水素又は（ＣＩ　Ｃ４）アルキルであり、ＲＯは（Ｃ１ −Ｃ４）アルキルであり：Ｙは直接結合、メチレン、エチレン又はトランス−ビ ニレンである］で示されるラジカルである；但し、環状ケタールの部分として存 在する場合を除いて又は窒素がカルボニル基を有する場合を除いて、１個より多 くの窒素又は酸素に結合する脂肪族炭素は存在しない；又は酸性若しくは塩基性 である式Ｉ化合物に関しては、それらの薬剤学的に受容される塩を提供する。

この明細書において、特別の記載がないかぎり、下記定義を用いる。ハロゲノは フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖基 と分枝鎖基の両方を意味する、但し、例えば“プロピル”のような、個々のラジ カルの表現は直鎖（′ツルマッシ）ラジカルのみを含み、例えば“イソプロピル ”のような分枝鎖異性体ははっきり限定して表現される。低級アシルオキシは炭 素数１〜約５のラジカルを意味する。アリールはフェニルラジカル又は、少なく とも１環が芳香族である、環原子数約９〜１０のオルト縮合（ｏｒｔｈｏ−ｆｕ ｓｅｄ）二環式炭素環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、炭素と、酸素、 硫黄及び窒素から成る群から選択されるヘテロ原子１〜４個とから成る環原子数 ５若しくは６の単環式芳香環の環炭素を介して結合したラジカル、並びにこれか ら誘導される環原子数約８〜１０のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、 ベンズ誘導体、又はこれにプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン ジラジカルを融合させることによって誘導される誘導体、又はこれの安定なＮ− オキシドを含む。

式１中の“＊”によって表示されるキラル中心における不斉置換炭素原子のため に、式■化合物が光学活性形及びラセミ形として存在し、単離されうることは理 解されよう。式Ｉ化合物が付加的なキラル元素を含む場合には、このような式■ 化合物はジアステレオマー混合物として又は単独ジアステレオマーとして存在し 、単離される。本発明がジアステレオマー混合物として並びに個別ジアステレオ マーとしての式Ｉ化合物を含むこと、及び本発明が鏡像異性体混合物として並び に個別鏡像異性体としての式■化合物を含むことを理解すべきである。Ｒｏがイ ソプロピルである場合には、式■化合物はアラニルトリフルオロメタン誘導体と 見なすことができる。一般に、Ｌ−アラニル配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ）に一致する、“＊”によって表示されるキラル中心に（Ｓ）配置を有する式Ｉ 化合物が好ましい。

従って、少なくとも９５％、９８％又は９９％鏡像異性体過剰Ｃｅｎａｎｔｉｏ ｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）　（ｅ　ｅ　）の（Ｓ）形を含むことを特徴とする 形状の式Ｉ化合物を用いることが好ましい。しかし、式Ｉ化合物の“＊”によっ て表示されるキラル中心の容易なエピマー化による（Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体 との相互交換可能性のために、式夏化合物を“＊”によって表示される中心にお ける（Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体との混合物として用いることが好ましい。

ラジカルＲｅ、Ｒ１及びＲ２が、式Ｉの“ネ”によって表示されるキラル中心以 外に、キラリティの付加的元素を含まず、分子中に導入しないことが好ましい。

当業者によって理解されるように、式■のトリフルオロメチルケトンは溶媒和物 、特に水和物として存在することができ：式Ｉ化合物のこのような溶媒和物は本 発明に含まれる。式１化合物は多形現象を示すことができる。この化合物は上記 ケトン溶媒和物以外の溶媒和物を形成することができる。化合物は２種以上の互 変異性体形として存在することができる。それ故、本発明がＨＬＥに対して阻害 性を有するラセミ形若しくは光学活性形、多形、互変異性体若しくは溶媒和物、 又はこれらの混合物を含むことを理解すべきであり、光学活性形の製造方法（例 えば、ラセミ形分割による又は光学活性出発物質からの合成による）と、以下で 述べる標準試験によるＨＬＥに対する阻害性の測定方法は当該技術分野において 周知である。

説明のためにのみ、ラジカル、置換基及び範囲の特定の意味（ｖａｌｕｅ）を以 下に挙げるが、これらは他の定義した意味又は、ラジカルと置換基との定義した 範囲内の他の意味を除外するものではない。

特定の化合物群は次のような化合物である一Ｒ１が水素であるか：又は Ｒ１が（Ｃ１−０６）アルキル、（ＣＩ　Ｃｓ）シクロアルキル、フェナシル、 アリール又はヘテロアリールであり、これらの如何なる基も、ヒドロキシ、（Ｃ Ｉ−Ｃ１）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ　Ｃ４）アシルオキシ 、Ｃ００Ｒａ％Ｃ０ＮＲｂＲｃ、Ｃｏｏ　（ＣＨｚ）ｚＮＲｅＲｆ、シアノ、５ （ｈＲ’、Ｃ０ＮＲｄＳｏ、Ｒ’、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＯＲ’、ＮＲｇＣＯＯ Ｒ＠、ＮＲｈＣ０ＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯｚＲ”、ＳＯｚＮＲＩＲｍ、５ＯｚＮ ＲｎＣＯＲ’、Ｐ（０）（ＯＲａ　）　２　、アリール及びヘテロアリールから 成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ、Ｒ１又はその置換 基のアリール又はヘテロアリール部分は１個以上のハロゲノ、ニトロ、（ＣＩ　 Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を有する ことができ；その他のラジカルは上記と同様に定義される。

ＲＯの特定の意味はエチル又はイソプロピルである。

（ＣＩ　Ｃ４）アルキルの特定の意味はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。（Ｃ，−Ｃｇ）アルキルの特定 の意味はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ− ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル又は４− メチルペンチルである。（ＣＩ　Ｃ６）シクロアルキルの特定の意味はシクロプ ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。アリールの特定の意味はフ ェニル、インデニル、ナフチル又は４−ハロフェニルである。ヘテロアリールの 特定の意味はフリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（若しくはそのＮ −オキシド）、チェニル、ピリミジニル（若しくはそのＮ−オキシド）、インド リル又はキノリニル（若しくはそのＮ−オキシド）である。低級アシルオキシの 特定の意味はアセトキシである。（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシの特定の意味はメト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシである。ハロゲ ノの特定の意味はブロモ、クロロ又はフルオロである。

Ｒａ５Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｎの特定の意味は、独立的に、水素、メチ ル又はエチルである。Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｉ％Ｒｊ、Ｒ１及びＲｍの特 定の意味は独立的にメチル、エチル、イソプロピルである、又はＮＲｂＲｃ。

ＮＲｅＲｆ、ＮＲ４Ｒｊ若しくはＮＲＩＲｍの特定の意味は独立的にモルホリノ 、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は１−ピペラジニルである。Ｒ３−Ｒ６の特 定の意味は独立的にメチル、エチル、イソプロピル又はフェニルである。

Ｒ＋の特定の意味は１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、フェネ チル、α、α−ジメチルフェネチル、メチル、ベンジルオキシカルボニルメチル 又は４−メトキシベンジルである。

Ｒ２の特定の意味は水素又はフェニルである。

Ｒｏのさらに特定の意味はイソプロピルである。

Ｒ１のさらに特定の意味は１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、 α、α−ジメチルフェネチル又はベンジルオキシカルボニルメチルである。

さらに特定の式■化合物群は、Ｒｅが上記で定義した意味のいずれかを有し、Ｒ １が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、α、α−ジメチルフェ ネチル又はベンジルオキシカルボニルメチルであり、Ｒ２が水素である化合物で ある。

さらに特定の他の式■化合物群は、ＲＯが上記で定義した意味のいずれかを有し 、Ｒ１が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、α、α−ジメチル フェネチル又はベンジルオキシカルボニルメチルであり　Ｒ２がフェニルであり 、このフェニルが１個又は２個のハロゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒド ロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニル又はカルボキシ置換基を 有することができ、特にＲ２がフェニルである化合物である。

特定の式夏化合物は下記実施例に述べる。

式■の酸性化合物の薬剤学的に受容される塩は、アルカリ金属塩（特に、リチ。

ラム、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウム及び マグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばトリエチル アミン、モルホリン、ピペリジン及びトリエタノールアミンのような、適当な有 機塩基から製造される塩を含む。式Ｉの塩基性化合物の薬剤学的に受容される塩 は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸のような強酸を含めた、薬剤学的に受容される アニオンを供給する酸によって製造される酸付加塩を含む。

式ｌ化合物は構造的に類似した複素環式化合物及びペプチド化合物を製造するた めに化学技術分野で周知の方法を含む方法によって製造することができる。上記 で定義したような式Ｉ化合物を製造するための、このような方法と中間体とは本 発明のさらに他の特徴として提供され、一般的なラジカルの意味が上記で定義し た通りである下記操作（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）によって説明される：（Ａ）対応 する式ＩＩアルコールを酸化する。便利な方法は、例えば実施例１に述べるよう に、約室温において例えばトルエンのような不活性溶媒中で、触媒としてのジク ロロ酢酸と共に、過剰なジメチルスルホキシドと水溶性カルボジイミドとを用い ることである。有用な他の方法はアルカリ性過マンガン酸カリウム水溶液の使用 、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及び第３級アミンの使用、無水酢酸と ジメチルスルホキシドとの使用：塩化メチレン中の三酸化クロム−ピリジン複合 体（ＣＯ■ｐｌｅｘ）の使用：及び例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸 と共に、例えばバーイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような多価（ｈｙ ｐｅｒｖａｌｅｎｔ）ヨウ素試薬、例えば、１．　１．　１−）リアモトキシ− ２，１−ベンズオキシド−ルー３　（３Ｈ）−オンの使用を含む。

（Ｂ）アリール又はへテロアリール基にヒドロキシ置換基を有する式Ｉ化合物に 関しては、アリール又はヘテロアリール基に（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ又は低級 アシルオキシ置換基を有する対応式■化合物のアルキルエーテル又はアシルオキ シエステルを開裂する。便利な方法は、例えば、三臭化ホウ素を用いたメトキシ 基の開裂、トリフルオロ酢酸を用いたｔ−ブトキシ基の開裂、及びアシルオキシ 基の酸性又はアルカリ性加水分解を含む。

（Ｃ）Ｒａ又はＲｇが水素である式ＣＯＯＲａ又はＣＣ００Ｒの基（カルボキシ 基）を有する式Ｉ化合物に関しては、除去するのに好都合な酸保護基で製造され た対応エステルのエステル基を分解する。この分解は有機化学分野において周知 の多様な方法のいずれかを用いて、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリ ウムによる塩基性加水分解によって（例えば、実施例３におけるように）又はペ ンシルエステルの水素化分解によって実施することができる。

（Ｄ）アミノＮ−Ｈ残基を含む式■化合物に関しては、通常の窒素保護基を有す る対応化合物から窒素保護基を通常方法によって除去する、例えば水素化分解に よるベンジルオキシカルボニル基の除去、例えばジクロロメタンのような、不活 性溶剤中での強酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）を用いた処理によ るベンジルオキシカルボニル基若しくはｔ−ブトキシカルボニル基の除去、又は トリフルオロアセチル基の塩基性加水分解を実施する。

（Ｅ）へテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉ化合物に関しては、ヘテロア リール基を有する対応式■化合物を例えば過酢酸又はアセトン中のジオキシラン のような、通常の酸化体（ｏｘｉｄａｎｔ）を用いて酸化する。

（Ｆ）第１級アミノ基を有する式ｌ化合物に関しては、ニトロ基を有する対応化 合物を、例えばパラジウム触媒上での水素化、塩化スズ（Ｉ　Ｉ）による還元、 又は酢酸中での鉄による還元のような、通常の還元方法を用いて還元する。

上記操作のいずれに関しても、この後に、式■の酸性又は塩基性化合物の薬剤学 的に受容される塩が必要である場合には、このような式ｌ化合物の酸性形若しく は塩基性形を生理的に受容される対イオンを供給する塩基若しくは酸と反応させ ることによって、又は任意の他の通常の方法によっぞ、このような塩を得ること ができる。

上記操作の必要な出発物質は、商業的に入手可能でない場合には、複素理化学と ペプチド化学との標準方法、構造的に類似した化合物の合成法に類似した方法、 及び上記方法又は実施例中に述べる方法に類似した方法から選択される方法によ って製造することができる。統一性と簡明さのために、ここでの化合物はヒドロ キシ互変異性体ではなくオキソ互変異性体として表すことにする。

当業者に明らかであるように、出発物質を製造するためには多様な順序（ｓｅｑ ｕｅｎｃｅ）が利用可能である。利用可能な経路の１つによると、重要な中間体 は式１■Ｉｂのピリドン酸であり、式１１１ｂにおいてＲｐは適当なアルコール 保護基であり、例えばメトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキンメチ ル、又は実施例１に述べるように、ｔ−ブチルジメチルシリルであり、ピリドン 酸はスキームＩ　（実施例後に、他のスキームと共に記載）に示すように製造す ることができる。スキームにおいて、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表 し、Ｅはエトキシカルボニル基を表し、Ｍはメトキシカルボニル基を表す。

実施例に述べる経路の１つによると、式Ｖｌのアミノアルコールを、Ｒ６がイソ プロピルである化合物に関して実施例１．　ａ〜１．　ｃに述べた方法と同様な 方法を用いて、式Ｖｌｌの対応グリシンアミド誘導体に変換することができる。

エチルピルベートとジメチルマロネートとの縮合によって製造される式Ｖｌｌｌ 化合物を式ＩＸのアミドと縮合させて、例えば実施例１．　ｋに、Ｒ２が水素で ある化合物に関して述べるように、式Ｘの対応ジエンを形成することができる。

或いは、式ＩＸのエノール化されない（ｎｏｎ−ｅｎｏｌｉｚａｂｌｅ）アミド から式ＸＩの塩を製造し、次に式Ｖｌｌｒ化合物と縮合させて、例えばＲ２がフ ェニルである化合物に関して実施例１６．ａ〜１６．０に述べるように、式Ｘの 対応ジエンを形成することができる。

例えば、実施例１ｄに述べるような、式Ｘの対応化合物による式Ｖｌｌ化合物の 環化は、式１１１ａの対応ジエステルを形成する。

実施例に述べる他の経路に従うことによって、例えば実施例１．　ｐ〜１．　ｑ に述べるように、式Ｘの対応化合物から得ることができる式Ｘｌｌのピリドンを 、例えば実施例１．　１〜１．　ｎに述べるように式Ｖｌの対応アミノアルコー ルから製造される式Ｘ１ｌｌのヨウ化物によってアルキル化して、式１１１ａの 対応ジエステルを形成することができる。

例えば、実施例１．　ｅに述へる条件と同様な条件を用いて、式１１１ａのピリ ドンの３位置においてエステルを選択的に分解することによって、式１１ｒｂの 対応ピリドン酸を得ることかできる。

スキームＩＩに示すように、式１１１ｂの対応ピリドン酸と式Ｒ’ＮＨ２の対応 アミンとから式Ｉ＋の出発アルコールを得ることができる。したがって、通常の 方法を用いることによって、式１１１ｂの酸のカルボキシ基を、例えば実施例１ ゜ｒに述べるように、不活性溶剤中でのジフェニルホスホリルアジドによる処理 と、その後の中間体イソシアネートのベンジルアルコールによる処理とによって 、対応ウレタン、便利には式ＩＶａのベンジルウレタンに転化させることができ る。

式ＩＶｃの対応アミドの形成と、その後の分子内環化とによって、式ＩＶａのエ ステルを式Ｖの対応二環式化合物に転化させることができる。便利には、式ＩＶ ａのエステルを加水分解して、式■ｖｂの対応酸にし、この酸を式Ｒ’ＮＨ２の アミンと結合させて、例えば実施例１１ｇ〜１．　ｈに述べるような、Ｒ１がベ ンジルである式ＩＶｃの対応アミドを形成することができる。式ＩＶｃのアミド を次に実施例１５．ａ〜１５．ｂに述べるように単離し、次に環化するか、又は 実施例１．　ｈに述べるように単離せずに環化して、式Ｖの化合物を得ることが できる。式Ｖ化合物から保護基Ｒｐを除去すると、式！■の対応アルコールが得 られる。

上記合成経路に必要なトリフルオロメチルアミノアルコールは公知方法によって 製造することができる。例えば、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４− メチル−２−ペンタノールｆｆ、その塩酸塩として）は便利には、米国特許第４ ．９１０．１９０号実施例４に述べられるように（単一ジアステレオマーとして ）又は実施例６に述べられるように（単一ジアステレオマーの単一鏡像異性体と して）製造することができる。式■化合物のキラル合成の実施が望ましい場合に は、実質的に鏡像異性体的に純粋な形での単一鏡像異性体の使用及び式■中の“ ネ”によって表示される中心におけるエピマー化を避ける方法及び条件の使用が このような合成を可能にする。

上記プロセスの全体又は一部中に保護基を任意に用いることが望ましい；その後 に、最終化合物又は必要な出発物質を形成すべきである場合には、この保護基を 除去することができる。当業者に明らかであるように、本発明の出発物質と生成 物とを生ずるシーケンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の工程順序は、カップリング方法 、ラセミ化、脱保護方法等に関する適当な考察に従う場合には、変更することが できる。

本発明の化合物又はその薬剤学的に受容される塩（以下では、一括して、“化合 物”と呼ぶ）の有用性は、以下に述べる試験を含めた、標準試験と臨床試験とに よって実証することができる。

阻査測定・ 低分子量ペプチド基質メトキシ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロリル− バリン−ｐ−ニトロアニリド上のヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤と して作用する化合物の効力を米国特許第４，９１０．１９０号に述べられている ように測定する。阻害剤とＨＬＥとの相互作用から形成される複合体（ｃｏｍｐ ｌｅｘ）の解離定数に１の動力学的測定値を得ることによって、阻害剤の効力を 評価する。

化合物がＨＬＥの“遅結合（ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ）”阻害剤であることが 判明した場合には、ＨＬＥの阻害に関するに、値を正確に測定するための特別な 分析方法は米国特許第４．９１０．１９０号に述べられているように実施する。

Ｒ１とＲ２が水素である本発明の化合物はミクロモル範囲内のに、値を有し、一 般に、試験した本発明の化合物のに、値は１０−’Ｍ程度であるか又はこれより 非常に低い。例えば、実施例１３に述べた本発明の化合物では４４ｎＭのに、が 測定された。

急性肺退洟旦デル： 肺気腫の動物モデルは肺の緩慢進行性の破壊性病変を惹起するためのエラストリ ティック（ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ）プロテアーゼの気管内（ｉ、ｔ、）投与を 含む。これらの病変を初期発作（ｉｎｉｔｉａｌ　１ｎｓｕｌｔ）から数週間〜 数かμ内に通常評価する。しかし、これらのプロテアーゼは最初の数時間後に明 らかになる病変をも誘導する。

この初期病変は最初、出血性であり、最初の２４時間の終了までに炎症性病変に 進行し、発作後の最初の１週間内に消散する。この早期病変を利用するために、 下記モデルを用いた。

ハムスターをブレビタールによって最初は軽度に麻酔する。次に、単独の又はヒ ト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐ）（ ７，４を気管に直接投与する。２４時間後に、動物を殺し、肺を取り出し、外側 に付着した組織を細心に切り取る。湿潤計重量を測定した後に、肺をＰＢＳによ って洗浄し、回収した洗浄可能な（ｌａｖａｇａｂｌｅ）総赤血球と総白血球と を測定する。

湿潤計重量、洗浄可能な総赤血球と総白血球の値はＨＬＥの投与後に投与量に依 存して上昇する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は酵素誘導病変の重症 度を予防又は軽減して、ＨＬＥ単独投与に比べて、湿潤計重量を低下させ、赤血 球と白血球の両方の洗浄可能な総量値を減する。化合物はこれらをＰＢＳ中の溶 液若しくは懸濁液としてＨＬＥ試験（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）　（４００μｇ）と 共に若しくはＨＬＥ試験（４００μｇ）前の種々な時点において気管内投与する ことによって、又はこれらを溶液としてＨＬＥ試験（１００μｇ）前の種々な時 点において静脈内若しくは経口投与することによって評価して、ＨＬＥ病変の予 防におけるそれらの有用性を判定することができる。化合物の溶液は、１０％ポ リエチレングリコール４００／ＰＢＳ又は１０％ポリエチレングリコール４００ ／水を用いて、便利に製造される。酸性又は塩基性である化合物に関しては、塩 基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）又は酸（例えば、塩酸）を指示通りに加え て、溶液を得ることができる。本発明の化合物は、ＨＬＥ単独に比べて、湿潤計 重量と洗浄可能な総血球値との統計的に有意な減少を生じた。

象性門血分析： この分析はヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気管内投与後の肺中の出血量の みの監視に基づく。肺洗液（Ｉａｖａｇｅ　ｆｌｕｉｄ）中に回収された赤血球 を破壊し、それをハムスター全血の希釈物と比較することによって、出血を定量 する。フレッチ＋　−（Ｆｌｅｔｃｂｅｒ）等、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅ ｗ　ｏｆ　Ｒｅｓ　１ｒａ１旦エヱ一旦工互且互王互玉（１９９０）、１４１． ６７２−６７７に記載のプロトコールと同様なスクリーニングプロトコールは下 記の通りである。試験管内で（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ＨＮＥ阻害剤であると実証さ れた化合物は、急性肺損傷モデルに対して上述のように投与するために便利に製 造される。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７，４）３００μｌ中 のＨＮＥの５０μｇ／動物の気管内投与の例えば３０分間又は９０分間前のよう な一定時間に、この化合物を雄ゴールデンハムスターに経口投与する。酵素投与 の４時間後に、動物を過量のベントパルビタールナトリウムによって殺し、胸郭 を開き、肺と気管とを取り出した。切開した肺を気管内カニユーレを介して正常 生理食塩水２ｍｌを３回取り替えて洗浄する。回収した洗液をプールし、量（約 ５ｍ１）を記録し、この洗液を分析まで４℃において保存する。各サンプルの血 液量を算出するために、解凍した洗液とハムスター全血サンプルとを超音波処理 して、赤血球を破壊し、９６孔マイクロタイタープレートの６孔に適当に希釈し て入れる。破壊した洗液と血液サンプルとの光学濃度（ＯＤ）を４０５ｎｍにお いて測定する。試験サンプルのＯＤをハムスター全血から作成した標準曲線のＯ Ｄと比較することによって、（血液等価物（ｂｌｏｏｄ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ）μＩ）　／　（洗液ｍｌ）を算出する。各サンプルに関して、回収した洗液量 に（血液等価物μＩ）／（洗液ｍｌ）を乗することによって、回収された血液の 等価物の総μｌを算出する。試験化合物をＨＮＥの投与前に指定用量及び指定時 点で投与する場合に、結果をＰＢＳ処理対照に比べた出血抑制％として報告する 。

本発明の化合物を上記生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験で投与する場合に、明白な 毒性は観察されなかった。

急性肺損傷モデル又は急性出血分析への化合物活性の関与が肺気腫に限定されず 、むしろ、この試験がＨＬＥの一般的な生体内阻害を立証することは理解される であろう。

試験した本発明の化合物は阻害測定、急性肺損傷モデル及び急性出血分析の項で 上述した試験の少なくとも１つにおいて活性を示した。阻害測定試験においてに １値として測定された化合物の活性と、急性肺損傷モデル試験又は急性出血分析 における出血抑制において得られたＨＬＥ単独の投与に比べて低下した洗浄可能 な総血球と湿潤計重量との値との間に直接の相互関係が常に存在するとは限らな いことに留意すべきである。

本発明の他の特徴によると、化合物の薬剤学的有効量と、薬剤学的に受容される 希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を提供する。上述したように、本発明 の他の特徴は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＬＥが関与する疾患又は症状の治 療のための本発明の化合物の使用方法である。

本発明の化合物はＨＬＥが関与する疾患の治療のためにそれを必要とする温血動 物、特にヒトに、例えば米国特許第４．９１０．１９０号に一般的に開示される ような、通常の薬剤組成物として投与することができる。好ましい投与形式は粉 状又は液体エーロゾルを介してである。粉状エーロゾルでは、本発明の化合物を Ｆｒ１ｓｏｎｓ　Ｃａｒｐ、（マサチュセッツ州ベトフォード）から入手可能な ’５ｐｉｎｈａｌｅｒ”　（登録商標）ターボ吸入器（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌ ｅｒ　ｄｅｖｉｃｅ）によってクロモリンナトリウムと同様に、平均的なヒトに 対して、約０．１〜５０ｍｇ／カプセル、１〜８力プセル／日の割合で投与され る。ターボ吸入器に用いる各カプセルは必要量の本発明の化合物を含み、２０ｍ ｇカプセルの残部は例えばラクトースのような薬剤学的に受容されるキャリヤー である。液体エーロゾルでは、本発明の化合物を、溶液を圧縮空気によって霧状 にする、例えば“Ｒｅｔｅｃ”　（登録商標）ネブライザー（ｏｅｂｕｌｉｚｅ ｒ）を用いて投与することができる。

エーロゾルを例えば１〜約８回７日の割合で下記のように投与することができる ：ネブライザーに化合物の溶液、例えば１０ｍｇ／ｍｌを含む溶液３．５ｍｌを 充填する：ネブライザー内の溶液を圧縮空気によって霧状にし；患者は自分の口 にネブライザーをあてがって通常（１回量（ｔｉｄａｌ　ｖｏｌｕｍｅ）　、８ 分間呼吸する。

或いは、投与形式は経口的又は、浸透ポンプ（ｏｓｓｏｔｉｃ　ｐｕ■ｐ）を用 いる皮下デポジット（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｐｏｓｉｔ）を含めた非 経口的のいずれでもよい。本発明の化合物は通常、例えば米国特許第３．７５５ ．３４０号に述べられているように、単位投与量につき約１０−２５０ｍｇに、 容認された製薬法（ａｃｃｅｐｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒａ ｃｔｉｃｅ）によって必要とされる通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、 安定剤、フレーバー等を混合することによって経口投与形又は非経口投与形に配 合することができる。非経口投与のために、本発明の化合物約０．０２〜１０ｍ ｇ／体重ｋｇを含む静脈内、筋肉内又は皮下注射薬１〜１０ｍ１．３〜４回／日 を投与する。この注射薬はフェノールのような保存剤又は例えばエチレンジアミ ン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような可溶化剤を任意に含む、等優性無菌水溶液又は懸 濁液中に本発明の化合物を含む。

エーロゾルとしての非経口投与又は使用のためには、酸性化合物の水性製剤（１ ０ｍｇ／ｍ＋）は例えば、化合物（１０ｍｇ）　、二塩基性リン酸ナトリウム七 水和物（米国薬局方）（１１，９７ｍｇＬ−塩基性リン酸ナトリウム、米国薬局 方（０，７４ｍｇ）　、塩化ナトリウム（米国薬局方）（４，５０ｍｇ）及び、 ｐＨ７，０〜７．５を得るために充分なＩＮ水酸化ナトリウム溶液又は０．０５ Ｍ−塩基性リン酸ナトリウム溶液を１．　０ｍｌ　（１，Ｏ１ｇ’）に達するた めに充分な量の注射薬用水（米国薬局方）中に溶解した後に、無菌濾過し、標準 操作を用いて無菌貯蔵することによって製造することができる。

一般に、本発明の化合物はヒトにエーロゾルによって例えば化合物５〜１００ｍ ｇの範囲内の一日量で又は静脈内で５０〜１０００ｍｇの範囲内の一日量で、又 は両者の組合せによって投与される。しかし、治療すべき疾患の性質と重症度、 同時に行われる療法、治療を受ける患者の年齢、体重及び性別を考慮する、周知 の医療法（鳳ｅｄｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って化合物の投与量を変え ることが必要であることは容易に理解されるであろう。同様に、一般に該化合物 の薬剤学的に受容される塩の等偏量も使用可能であることも理解されるであろう 。ＨＬＥ阻害剤を投与し、患者を評価するためのプロトコールは、のう飽性線維 症、ＡＲＤＳ、気管支炎、及び急性非リンパ球性白血病若しくはその治療に関連 した出血の治療又は予防に関する、ヨーロッパ特許出願公開第４５８３５号、第 ４５８５３６号、第４５８５３７号及び第４６３８１１号にそれぞれ述べられて いる；同様に、本発明の化合物はこのような疾患及び症状の治療のために単独で 、又は特定の症状の治療に慣習的に適応される他の治療剤と組合せて用いられる 。好中球が関係又は関与する、哺乳動物における血管疾患又は関連症状の治療的 又は予防的処置のためには、本発明の化合物は便利には非経口経路によって単独 で、又は該症状に慣習的に投与される他の治療活性剤と同時に若しくは連続的に 投与される。

次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する、実施例中、他に指示 しないかぎり、下記のように定める。

（ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載し、操作は室温又は周囲温度において、すなわ ち１８〜２５℃の範囲内の温度において実施した。

（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発は回転蒸 発器を用いて減圧下（６００−４０００パスカル；　４．５−３０ｍ５−３Ｏ， ６０℃までの浴温度によって実施した。

（ｉｉ）クロマトグラフィーは、メルクキーゼルゲル（ｉｌｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓ ｅｌｇｕｈｒ）　（Ｅ。

Ｍｅｒｃｋ（ドイツ、ダルムシュタット）からのＡｒｔ９３８５）上で実施され る“フラッシュクロマトグラフィー”（Ｓｔｉｌｌの方法）を意味する、ステッ プ及びランプ（ｓｔｅｐ　ａｎｄ　ｒａｍｐ）傾斜を用いる溶離は、挿入語“傾 斜”の後に最初と最後の溶剤比を示すことによって表示する：薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）は０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（Ａｎａ　Ｉ　ｔ ｅｃｈ　（米国、プラウエア州、ニューワーク）からのＡｒｔ２１５２１）上で 実施した：（ｉｙ）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応時間は説明 のためにのみ記載する； （Ｖ）融点は未修正であり、（ｄ　ｅ　ｃ）は分解を意味する；記載した融点は 上記のように製造した物質に関して得た融点である。多形現象は幾つかの製造に おいて異なる融点を有する物質の単離を生ずる：（虜）最終生成物は満足できる 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し、試験した場合に、ＨＰＬＣによって実 質的に純粋であった；（ｖｉ）収率は説明のためにのみ記載するものであり、必 ずしも、入念なプロセス展開によって得られる収率とは限らない：さらに多くの 物質が必要である場合には、製造を繰り返した： （輯）記載する場合のＮＭＲデータは内部基準としてのテトラメチルシラン（Ｔ ＭＳ）に対してｐｐｍで記載した主要判定用（ｄｉａｇＩＩＩｏｓｔｉｃ）プロ トンのデルタ値であり、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ、を用いて２５０ＭＨｚにおい て測定する：シグナル形状に関する通常の略号を用いる。ＡＢスペクトルに関し ては、直接観察されるシフトを報告する； （ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位と記号を用いる；（Ｘ ）減圧は絶対圧力（パスカル（Ｐａ））として記載し、高圧はゲージ圧力（バー ル）として記載する。

Ｃｘｊ）溶媒比は容量　容量ＣＶ／Ｖ）として記載する：及び（Ｘｉ）質量スペ クトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを用いて、化学イオン化形式で７０電子ボル トの電子エネルギーによって実施した：指示する場合には、イオン化を電子衝撃 （Ｅｌ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）によって実施した。一般に親質量（ｐａｒ ｅｎｔ■ａｓｓ）を指示するピークのみ報告する。

（輯）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）データを報告する場合には 、ｔ、（保持時間）は分で記載し、ＦＲ（流量）はｍｌ／分で記載し、Ｃｏｌ　 ＡはＺｏｒｂａｘ　（登録商標）ＯＤＳ分析カラム（４，６ｍｍｘ２５ｃｍ）で あり、Ｃｏｌ　ＢはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　（登録商標）Ｚｏｒｂａｘ　（登録 商標）Ｃ−８分析カラム（４，６ｍｍｘ３５ｃｍ）である、溶剤系Ａは水ニアセ トニトリル、テトラヒドロフラン°トリフルオロ酢酸（５５：３５：１５：０． １）である。

実施典１ ２−３−ベンジル−２，４，８−トリオキソーユ　２．３４工旦二仝土ヱ見ドロ ピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−３３，３−）リフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル　アセトミドジメチルスルホキシド： トルエン（１：　Ｌ　８ｍ１）中の実施例１．ｉからのアルコール（０，４００ ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３＝エチルカルボジイミド 塩酸塩（１，５９ｇ）によって処理し、次に２．２−ジクロロ酢酸（０，２７４ ｍ１）によって処理した。反応混合物を５時間撹拌し、クロロホルムとＩＮ塩酸 とに分配した。有機層を洗浄しくＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン ）、乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、メタ ノール：クロロホルム（３：９７）によって溶出した。

得られた物質をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロロホルム （傾斜、１：９９．１．５：９８．５．２：９８）によって溶出して、標題化合 物（０，１５６ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５５、メタノー ル：クロロホルム（５：９５）；ＨＰＬＣ，ｔ、＝８．００、Ｃｏｌ　Ａ％ＦＲ ＝２、水ニアセトニトリル（７：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４７９　（Ｍ＋１） 、ＣｗｔＨｚ＋Ｆ３Ｎ４０Ｓとシラン分析：計算値：Ｃ，５５，２３，Ｈ，４， ４２，Ｎ、１１．７１；実測値：Ｃ，５５，５８，Ｈ，４，６９；Ｎ、１１．３ ６゜実施例１で用いるアルコールは次のように製造した：ａ、２−フタルイミド −ＮＬ　３．３．３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ ル　アセトアミド−４０℃のＮ−フタロイルグリシン（３４，０ｇ）５と４−メ チルモルホリン（３９，１ｍ１）の溶液をインブチルクロロホルメート（２２， １ｍ１）の滴加によって処理し、−２０℃〜−４０℃において１．５時間撹拌し た。３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール塩 酸塩（３３，６ｇ）を加え、この溶液を室温に温度上昇させた。この溶液を１． ５時間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、洗浄しくＩＮＮＨ３ＩＮ　ＮａＯＨ １ブライン）、乾燥させ、蒸発させ、アセトアミド（４７，２ｇ）を白色固体と して得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３０．メタノール：クロロホルム（３：　９７） ；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３５９　（Ｍ＋１）。

ｂ、ｙ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ ロピルプロピル　−２−フタルイミドアセトアミド０℃のテトラヒドロフラン（ ６００ｍｌ）中の実施例１．　ａからのアルコール（４７，２ｇ）と２．６−ル チジン（３０，７ｍ１）との溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｔ− ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４５，４ｍ１）の溶液 の滴加によって処理し、室温において１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発 させて、酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ、ブライン） 、乾燥させ、蒸発させて、エーテル（６５，３ｇ。

１００％以上）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．５４．ヘキサン：ア セトン（２＋　１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３　（Ｍ＋１）。

ｃ、２−アミノ−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３３３−）１フル オロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドエタノール（１，３０リツトル ）中の実施例１．　ｂからの生成物（６２，３ｇ）の溶液を還流加熱し、ヒドラ ジン水和物（１９，２ｍ１）で処理し、３時間還流させた。この混合物をＩＮ塩 酸によって酸性化しくｐＨ２）　、１時間還流させ、０℃に冷却し、濾過し、蒸 発させた。残渣を酢酸エチル中に入れ、洗浄しくｐＨが８．０を越えるまでＩＮ 　ＮａＯＨ，ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフ ィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン（傾斜、２：９８．５＋９５ ）によって溶出し、アミン（４３，８ｇ）を透明油状物として得た。ＴＬＣ・Ｒ ，＝０．　６８．ヘキサン：アセトン（３：　２）　；ＭＳ　：ｍ／　ｚ　−３ ４３（Ｍ＋　１）。

ｄ、Ｊ−エトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−１゜２− ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−１−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３ ３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドエタノール（１４ ０ｍｌ）中の実施例１．　ｋの生成物（２７，６ｇ）と実施例１、ｃの生成物（ ３０，１ｇ）との溶液を１６時間、還流加熱し、蒸発させた。

残渣を酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ（ＫＩＣ ｏｌ：Ｎａ２ＳＯ４，１：　１）　、蒸発させた。残渣をエーテル中に入れ、洗 浄しくＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ（ＫｚＣＯｘ：ＮａｚＳＯｎ、１　：　 １）　、蒸発させて、ピリドン（３４，５ｇ）を黄色泡状物として得た。ＴＬＣ ：ＲＩ＝０．６８．ヘキサン：アセトン（１：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５５１ 　（Ｍ＋１）。

ｅ、２−３−カルボキシ−４−エトキシカルボニル−２−オキソ−１２−ジヒド ロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３゜３− トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミド還流ピリジン（２００ ｍｌ）中のＬｉ　Ｉ　（２０，０ｇ）の溶液をピリジン（２００ｍｌ）中の実施 例１．　ｄからの生成物（２０，５ｇ）の溶液の滴加によって処理した。この溶 液を１時間、還流加熱し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩ Ｎ塩酸、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、酸（１９，２ｇ）を橙色泡状物と して得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．６３．クロロホルム：メタノール：酢酸（９５： 　５　：　１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７　ＣＭ＋１）。

ｆ、ｌ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−エトキシカルボニル−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミド ｐ−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の実施例１．　ｅからの酸（１５，０ｇ）の溶 液をトリエチルアミン（４，７０ｍ１）とジフェニルホスホリルアジド（６，７ ０ｍ１）とによって処理した。この溶液を２時間、還流加熱し、ベンジルアルコ ール（３，１８ｍ１）によって処理した。この溶液を１６時間、還流加熱し、酢 酸エチルとＩＮ塩酸とに分配し、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ，ブライン ）、乾燥させ、蒸発させた。残渣にヘキサン：アセトンを加えて磨砕し、濾過し 、ベンジルウレタン（４，８０ｇ）を白色結晶として得た。濾液を蒸発させ、残 渣をクロマトグラフィーによって精製し、アセトン：ヘキサン（傾斜、４：１． ３：１，２：１）によって溶出して、付加的生成物（７−２０ｇ）を白色固体と して得た；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２２．　ヘキサン：アセトン（８：　２）；ＭＳ 　：ｍ／ｚ＝６４２　（Ｍ＋１）。

ｇ、２−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ− １，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドエタ ノール（２５０ｍｌ）中の実施例１．　ｆからのエステル（１１，８０ｇ）の溶 液を水（１２５ｍｌ）中の水酸化カリウム（１，１３ｇ）の溶液によって処理し た。この溶液を室温において３時間撹拌し、追加の水（５０ｍｌ）中ＫＯＨ（０ ，５７ｇ）溶液によって処理し、室温において１時間撹拌し、３５℃に加温し、 室温に冷却した。この溶液をＩＮ塩酸によって酸性化しくｐＨ２）　、グラ１″ ンによって希釈し、クロロホルムによって抽出した。−緒にした有機抽出物を乾 燥させ、蒸発させた。生成物をエタノール：水から再結晶させ、酸（８，７５ｇ ）を乳白色結晶として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２３．メタノール：クロロホル ム：酢酸（５：９５：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４　（Ｍ＋１）。

ｈ、２−　（３−ベンジル−２，４８−トｌオキソ−１，２３４７，８−ヘキサ ヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロに匹１ ト乙乱下 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例１１ｇからの酸（０，５００ｇ）と 、ベンジルアミン（０，１７８ｍ１）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（０，２２ｇ）との溶液を１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エ チルカルボジイミドヒドロクロリド（０，１７２ｇ）によって処理し、６時間撹 拌した。この混合物を酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ ，ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジメチルホルムアルデヒド（５ｍ ｌ）中に溶解し、１２０℃に２時間加熱し、酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩＮ 塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ，ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、二環式化合物（０ ，４９０ｇ）を得た；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．　５５．メタノール：クロロホル ム（５９５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９５　（Ｍ＋１）。

１．２−３−ペンシル−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘ キサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−３，３，３− トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドテト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例１．ｈの生成物（０，４８０ｇ）の溶液 をテトラブチルアンモニウムフルオリド（０，８２ｍ１．ＴＨＦ中１．０Ｍ）に よって処理し、室温において２時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルとＩＮ塩酸 とに分配し、有機層を洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　Ｎａ０Ｈ）、廃棄した。

−緒にした水性洗液をＩＮ　ＮａＯＨによって塩基性にして、クロロホルムによ って抽出し、クロロホルム層を乾燥させ（ＫｉＣＯｓ／Ｎａ２ＳＯ４，１＋　１ ）　、蒸発させて、アルコール（０，４４５ｇ、１００％以上）を固体として得 た。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．４０．メタノール：りｏｏホルム（５：　９５）；ＭＳ 　：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）。

実施例１．　ｄで用いる中間体ジメチル（２−エトキシカルボニル−３−ジメチ ルアミノ−２−プロピリデン）マロネートは次のように製造した。

ｊ、ジメチル　２−エトキシカルボニルエチリデン　マロネート無水酢酸（４７ ４ｇ）中の無水塩化亜鉛（２５８ｇ）の懸濁液を２時間撹拌した。この溶液をデ カントして、エチルピルベート（１２０ｇ）の滴加によって、続いてジメチルマ ロネート（１３６ｇ）の滴加によって処理した。得られた混合物を２時間還流さ せた。この物質を真空蒸留（１３６℃、１０１Ｐａ）によって精製して、生成物 （１８２ｇ）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：Ｒ１＝Ｏ−２５、ヘキサン：ア セトン（９：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝２３１　（Ｍ＋１）。

ジメチルホルムアルデヒド（５７ｍｌ）中の実施例１．ｊの生成物（３８，０ｇ ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２９，１ｍ１）との溶 液を８０℃に３時間加熱し、ブラインと酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層 をブラインによって洗浄し、−緒にした水性洗液を酢酸エチルによって抽出した 。−緒にした有機層を乾燥させ（Ｎ　ａ　ｚｓ　０４）　、蒸発させた。生成物 を四塩化炭素（５５０ｍｌ）から結晶化して、ジエン（３７，５ｇ）を黄色固体 として得た；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５４．りｃｙｏホルム・アセトン（１５：　１ ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝２８６　（Ｍ＋１）。

或いは、実施例１．　ｄで用いる２−（４−エトキシカルボニル−３−メトキシ カルボニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプ ロピル）アセトアミドは次のように製造することができる。

１、　２−クロロ−Ｎ−３，３３−）リフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプ ロピルプロピル　アセトアミド ０℃のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の３−アミノ−１，１，１−トリフ ルオロ−４−メチル−２−ペンタノールヒドロクロリド（１０，０ｇ）と４−メ チルモルホリン（１０，９ｍ１）との溶液をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中 の塩化クロロアセチル（３，８５ｍ１）の溶液の滴加によって処理した。この溶 液を０℃において３時間撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に入れ、洗浄 しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ，ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、アミド（ １２，２ｇ）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．７５．メタノール： クロロホルム（５：　９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８　（Ｍ＋１）。

ｍ、Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３３３−トリフルオロ−１−イ ソプロピルプロピル　−２−クロロアセトアミドツクｏｏメタン（４６ｍｌ）中 の実施例Ｌ　ｌ　（１１，４ｇ）と２．６−ルチジン（１０，７ｍ１）との溶液 をｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５，９ｍ１） の滴加によって処理した。この溶液を室温において３時間撹拌し、酢酸エチルに よって希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ１ブライン）、乾燥させ、蒸 発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン・酢酸エチル （傾斜、１００：０．９：１．８：２）によって溶出して、シリルエーテル（１ ０，３ｇ）を白色固体として得た；ＴＬＣ：Ｒ１＝０．　６２．ヘキサン：酢酸 エチル（４：　１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２　（”Ｃに関して、Ｍ＋１）。

ｎ、Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３３−トーフルオロー１− イソプロピルプロピル　−２−ヨードアセトアミドアセトン（５６ｍｌ）中のヨ ウ化ナトリウム（８，４５ｇ）と実施例１．ｍの生成物（５，Ｌｏｇ）との溶液 を室温において１６時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を洗浄し く飽和硫酸水素ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、ヨウ化物（６ ，１２ｇ）を白色固体として得た。ＴＬ、Ｃ：Ｒ。

＝０．　３７．ヘキサン：酢酸エチル（９：　１）；ＭＳ　二ｍ／ｚ＝４５４　 （Ｍ＋１）２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−３、３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミド ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の４−エトキシカルボニル−３−メトキシ カルボニル−２−ピリドン（６，２ｇ）と実施例１．　ｎからの生成物（１８゜ １ｇ）との溶液を１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ ６，４７ｍ１）によって処理し、室温において２４時間撹拌した。この反応混合 物を酢酸エチルによって希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン、ＩＮ　ＮａＯＨ 。

ブライン）、乾燥させ（Ｋｚｃｏｓ：Ｎａｔｉｏｌ、１　：　１）　、蒸発させ た。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、アセトン：ヘキサン（１二４ ）によって溶出して、アミド（８，８２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ： Ｒ，＝０゜５５、アセトン：ヘキサン（３：　７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１　Ｃ Ｍ＋１）。

実施例１．０で用いる中間体４−エトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル −２−ピリドンを次のように製造した：ｐ、４−エトキシカルボニル−１−４− メトキシベンジル　−３−メトキシカルボニル−２−ピリドン エタノール（１８６ｍｌ）中の実施例１．　ｋの生成物（３７，２ｇ）をｐ−メ トキシベンジルアミン（１８，８ｍ１）の滴加によって処理し、１．１時間、還 流加熱した。この溶液を蒸発させ：残渣を酢酸エチル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩 酸、ブライン）、乾燥させ（ＫｚＣＯｓ：Ｎａ２５Ｏｎ、１　：　１）　、蒸発 させて、１−（４−メトキシベンジル）化合物（４５，６ｇ）を褐色ガムとして 得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４２．りｏｏホルム：アセトン（１５：　１）；ＭＳ ：ｍ／ｚ＝３４６　（Ｍ＋１）。

４、　４−エトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−２−ピリドンアセト ニトリル：水（２７５ｍ１．１０：１）中の実施例１．　ｐの生成物（２４，０ ｇ）の溶液をセリツクアンモニウムニトレート（ｃｅｒｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｗ 　ｎｉｔｒａｔｅ）（１９０ｇ）によって処理し、室温において０．５時間撹拌 した。この溶液をクロロホルム（１リツトル）によって希釈し、濾過し、有機濾 液を洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマト グラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜、１００：０．９ ５：５）によって溶出し、ピリドン（６，３ｇ）を白色固体として得た；ＴＬＣ ：Ｒ，−０，４９゜メタノール−クロロホルム 実施豊スニ１１ 実施例１に述べた操作と同様な操作を用いて、式Ｉの下記化合物［式中、Ｒ２は 水素、Ｒｏはイソプロピル、Ｒ１は指定する意味を有する］を、特に指定する以 外は、式ＩＩの対応アルコールの酸化によって製造した。

ｍ：Ｒ’＝メチル：生成物を蒸発によって単離し、クロマトグラフィーによって 精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜．１００：０，９８：２．９７＝３） によって溶出して、標題化合物（０．１０６ｇ）を白色固体として得た；ＨＰＬ Ｃ．ｔ＊＝７．０１．Ｃｏｌ　Ａ．ＦＲ−２．水ニアセトニトリル（５：　１） ；ＭＳ　：ｍ／Ｚ＝４０３　（Ｍ＋１）　。ＣｔｓＨ＋ｙＦｘＮ＜Ｏｓ　・０． ６５ＨｚＯとしての分析二計算値：（：、４６．４１；Ｉ（、４．４５．Ｎ．１ ３．５３；実測値：（、　４６．　８６．Ｈ，　４．　５．８，Ｎ．　１３．　 １５。

実施ｕ．Ｒ’＝水素：抽出による後処理（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ　ｗｏｒｋ−ｕ ｐ）を用いなかった。反応混合物をクロロホルムによって希釈し、クロマトグラ フィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜．ｉｏｏ：ｏ，９７． ５＋２．５．９５：５．９０＋１０）によって溶出して、標題化合物（０．０４ ５ｇ）を白色固体として得た；ＨＰＬＣ．ｔ−＝５．２０．Ｃｏｌ　Ａ．ＦＲ＝ １．５．水ニアセトニトリル（８５　：１５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３８９　（Ｍ ＋１）。

Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ３Ｎ＜Ｏｓ・０．７０ＨｚＯとしての分析：計算値：（：、４４ ．９３．Ｈ。

４、１２．Ｎ．１３．９７．実測値：（：、４５．３１．Ｈ．４．５１；Ｎ，１ ３。

３９。

実施例Ａ：Ｒ’＝１−ナフチルメチル：反応物質を０℃において加え、室温に加 温した。反応混合物をクロロホルムによって希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸，ＩＮＮ ａＯＨ．ブライン）、−緒にした水性洗液（ａｑｕｅｏｕｓ　ｗａｓｈ）をＩＮ 塩酸によって酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。−緒にしたクロロホルム 抽出物と酢酸エチル抽出物を洗浄しくブライン）、乾燥させ、蒸発させた。この 物質をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトン（傾斜．　４： １．　３：１．　２：１）によって溶出した。クロマトグラフィーによる第２精 製とクロロホルム：エタノール（９８：２）による溶出とによって、標題化合物 （０．２００ｇ）を白色泡状物として得た；　ＴＬＣ　：　Ｒｒ＝０．　３　８ ．クロロホルム：メタノール（１：　１）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ＝５２９　（Ｍ＋１ ）、Ｃ＊ｓＨｚｓＦｓＮ＜Ｏｓ”　１．２０Ｈ！０としての分析：計算値：Ｃ， ５６．７７；Ｈ．４．６５；Ｎ．ｉｏ．１８；実測値：Ｃ．　５６．　９８；Ｈ ，　４．　５０．Ｎ．　１０．　０１。

実施例５，ＲＩ＝フェニル：クロロホルムの代わりに酢酸エチルを用い、抽出に よる後処理に炭酸水素ナトリウム洗浄を用いなか７た。この生成物をクロマトグ ラフィーによって精製し、クロロホルム：エタノール（９　６　：　４）によっ て溶出して、標題化合物（０．１２０ｇ）を白色泡状物として得た，ＴＬＣ：Ｒ ．−０、２３．クロロホルム；メタノール（９５：５）；ＨＰＬＣ．ｔ．＝７． ０６。

Ｃｏｌ　Ａ．　ＦＲ＝１．　５．水ニア七トニトリル（３　：　１）　；　ＭＳ 　：　ｍ／ｚ−４６５（Ｍ＋１）。Ｃｚ＋Ｈ＋ｓＦｓＮｎＯｓ・Ｑ，７５ＨｚＯ としての分析：計算値：Ｃ。

５２、７８，Ｈ．４．３２；Ｎ．１１．７２；実測値：Ｃ，　５２．　８５．Ｈ ．　４。

５４；Ｎ．１１．１４。

９例１・Ｒ　Ｉ　＝フェネチル：反応物質を０℃において加え、室温に加温した 。

クロロホルムの代わりに酢酸エチルを用い、抽出による後処理に炭酸水素ナトリ ウム洗浄を用いなかった。この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ク ロロホルム：メタノール（９８：２）によって溶出した。単離した物質をクロマ トゲラフイーによって再精製し、クロロホルム：メタノール（９９：１）によっ て溶出した。クロマトグラフィーによって最終精製し、ヘキサン：アセトン（３ ：１）によって溶出して、標題化合物（０，１５０ｇ）を白色固体として得た： ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４３．クロロホルム：メタノール（９５：　５）；ＨＰＬＣ 。

ｔ、＝５．　９８．　Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ＝１．　５．水ニアセトニトリル（３： ２）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ＝４９３　（Ｍ＋１）、ＣｚｓＨｚｓＦｓＮ４０ｓ”０． ８０Ｈ２０としての分析：計算値：（，５４，５０，Ｈ，４，８９，Ｎ、１１０ ５；実測値：Ｃ１５４，５１；Ｈ，４，８６；Ｎ、１０．８２゜実施！ロー：Ｒ ’＝２−　（１−ナフチル）エチル：クロロホルムの代わりに酢酸エチルを用い 、抽出による後処理に炭酸水素ナトリウム洗浄を用いなかった。この生成物をメ タノールによる磨砕によって精製して、標題化合物（０，１０１ｇ）を白色固体 として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４７．クロロホルム：メタノール（９５：５） ；ＨＰＬＣ，ｔ−＝１１．７３．Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ＝１．５．水ニアセトニドリ ル（３：　２）；　ＭＳ　：　ｍ／ｚ＝５４３　（Ｍ＋１）、ＣｚｙＨｚｓＦ３ Ｎ４０ｓ　・０．５０Ｈ２０としての分析：計算値＋（，５８，８０；Ｈ，４， ７５，Ｎ、１０．１６．実測値＋（，５８，７６；旦、　４．　７４．Ｎ、　９ ．−５８゜′ｌＵ！ＪＪｉ：　Ｒ’　−２−フェニルシクロプロピル：抽出によ る後処理に炭酸水素ナトリウム洗浄を用いなかった。この生成物をクロマトグラ フィーによって精製し、ヘキサン、アセトン（傾斜、３：１，２・１，１：Ｈ） によって溶出して、標題化合物（０，１１０ｇ）を白色泡状物として得た；　Ｔ 　Ｌ　Ｃ：　Ｒｒ＝　０．　４２゜クロロホルム：メタノール（９７：３）；Ｈ ＰＬＣ，ｔ−＝５．９５．Ｃｏ１Ａ、ＦＲ＝１．　５．水ニアセトニトリル（２ ：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−５０５（Ｍ＋１）６　Ｃ２４ＨｘｓＦｓＮａＯ１・ ０．５０Ｈ２０としテノ分析二計算値：Ｃ，５６゜１４、Ｈ，４，７１；Ｎ、１ ０．９１；実測値：Ｃ，５６，１５；Ｈ，４，８６；Ｎ、１０．１９゜ 実施ｆ！！［Ｒ’＝７エナシル：抽出による後処理に炭酸水素ナトリウム洗浄を 用いなかった。この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロホル ム：メタノール（傾斜、９８：２．９７：３，９５：５）によって溶出し、エタ ノール及びエーテルを加えて磨砕し、標題化合物（０，１１０ｇ）を固体として 得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２６．クロロホルム：メタノール（９５：５）；ＨＰ ＬＣ，ｔ＊＝８．　７０．　Ｃｏ　Ｉ　Ａ、ＦＲ＝１．　５．水ニアセトニトリ ル（７：３）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０７　（Ｍ＋１）、ＣｚｓＨｚ＋ＦｓＮ４０ ｓ”０．２０Ｈｚ０　・０．４０ＣｚＨｓＯＨとしての分析：計算値：Ｃ，５４ ，０９；Ｈ，４，５４，Ｎ。

１０．６；実測値：Ｃ，５４，１４，Ｈ，４，６４，Ｎ、１０．５０゜実施例１ ０．Ｒ’＝α、α−ジメチルフェネチル：抽出による後処理に炭酸水素ナトリウ ム洗浄を用いなかった。この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキ サン：アセトン（傾斜、４：１．３：１．２：１）によって溶出して、標題化合 物（０，１９０ｇ）を褐色泡状物として得た；ＴＬＣ：Ｒｔ＝０．６６゜クロロ ホルム：メタノール（９５：　５）；ＨＰＬＣ，ｔ−＝６．７８．Ｃｏ　ＩＡ、 ＦＲ＝１．　５．水ニアセトニトリル（５５：　４５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２ １（Ｍ＋１）、ＣｚｓＨ２ｔＦｓＮ４０ｓとしての分析：計算値：Ｃ，５７，５ ９；Ｈ。

５．２３：Ｎ、１０．７６；実測値：Ｃ，５７，５５；Ｈ，５，４６，Ｎ、１０ ゜４１゜ 実施例１↓、Ｒ’＝ｔ−ブトキシカルボニルメチル二抽出による後処理に炭酸水 素ナトリウム洗浄を用いず、２Ｎ塩酸ニブライン（１：　１）をＩＮ塩酸の代わ りに用いた。この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン ：メタノール（９８：２）によって溶出して、標題化合物（０，０３０ｇ）を乳 白色泡状物として得た。ＴＬＣ：Ｒ，−０，４８，クロロホルム：メタノール（ ９５：　５）；ＨＰＬＣ，ｔ＊−９，５８，Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ＝１．５．水ニア セトニトリル（７：　３）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ−４４７゜Ｃｘ＋ＨｉｓＦ３Ｎ４０ ７　・０．２０ＣｍＨ１４としテノ分析：計算値：Ｃ，５１，３１，Ｈ，５，３ ９；Ｎ、１０．７８；実測値：ｃ、　５１．　０８；Ｈ，５，３０，Ｎ、１０． 　３４゜実施例１又、Ｒ’−メトキシカルボニルメチル：抽出による後処理に炭 酸水素ナトリウム洗浄を用いず、２Ｎ塩酸ニブライン（１：　１）をＩＮ塩酸の 代わりに用いた。−緒にした水性洗液をＮａＣｌによって飽和させ、クロロホル ムによって抽出し、−緒にしたクロロホルム層を乾燥させ、蒸発させた。この生 成物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（傾斜 、９８：２．９７＋３）によって溶出して、標題化合物（０，１１０ｇ）を乳白 色泡状物として得た；　ＴＬＣ：　Ｒｔ＝０．　４６．クロロホルム：メタノー ル（９５：５）；ＨＰＬＣ，ｔ−＝７．１５．Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ−１，０，水ニ アセトニトリル（３：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４６１　（Ｍ＋１）、Ｃ＋ａＨ ｎＦｓｆ’ＬＯｖとしての分析−計算値：（，４６，９６，Ｈ，４，１６，Ｎ、 １２．１７．実測値：Ｃ９４７，２９：Ｈ，４，４０；Ｎ、１１．７６゜Ｗ、Ｒ ’＝ベンジルオキシカルボニルメチル：抽出による後処理において炭酸水素ナト リウム洗浄を用いず、２Ｎ塩酸ニブライン（１：　１）をＩＮ塩酸の代わりに用 いた。この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタ ノール（傾斜、９８：２．９７＋３）によって溶出して、標題化合物（０，２１ ０ｇ）を乳白色泡状物として得た；　ＴＬＣ：　Ｒ＋−０，４７，クロロホルム ：メタノール（９５：５）；ＨＰＬＣ，ｔ、＝８．９１．Ｃｏｌ　Ａ。

ＦＲ−１，５，水ニアセトニトリル（３：　１）：ＭＳ　：ｍ／ｚ−５３７（Ｍ ＋１）。Ｃｚ＜ＨｚｓＦｓＮ４０ｔとしての分析：計算値：Ｃ，５３，７３；Ｈ ，４，３２；Ｎ、１０．４４；実測値：（，５３，４４，Ｈ，４，４４，Ｎ、１ ０．３０゜実施例２〜１３で用いる中間体アルコールは次のように製造したニー ２．ａ〜１３．ａ 実施例１．　ｈで略述した操作と同様な操作を用いて、２−（３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ リジル）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフル オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、式ＩＩの対応アルコール［ 式中、Ｒ２は水素、Ｒｏはイソプロピル、Ｒ１は指定する基である］の下記ｔ− ブチルジメチルシリルエーテルに転化させた。

ｕ：　Ｒ’＝メチル：ペンシルアミンの代わりにメチルアミンヒドロクロリド（ ４当量）を用い、４−メチルモルホリン（５当量）を酸スキャベンジャ−（ａｃ ｉｄ　ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）として用いた。クロマトグラフィーによって精製し 、クロロホルム：メタノール（傾斜、１００：０．９９・１．９８：２，９７・ ３．９５：５）によって溶出して、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０，３ ４４ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３．メタノール：クロロ ホルム（５：　９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ−５１９（Ｍ＋１）。

叉施透１．ａ：Ｒ’＝水素＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びベンジルア ミンの代わりに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：アンモニア複合体を用いた 。最終生成物を蒸発によって単離し、ジメチルホルムアミド中１２０℃において 加熱後、クロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜 、１００：０．９７．５：２．５．９５：５）によって溶出して、ｔ−ブチルジ メチルシリルエーテル（０，２８５ｇ）を乳白色固体として得た；ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０．４３．メタノール：りｏｏホルム（１：　９）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０５ （Ｍ＋１）。

ｕ：　Ｒ’＝１−ナフチルメチル：ベンジルアミンの代わりに１−ナフチルメチ ルアミンを用い、抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ洗浄を用いなか った。この生成物（０，５８０ｇ）を、さらに精製することなく用いた。ＴＬＣ ：Ｒ，＝０．７１．り０１］＊／ｌｚム：　７１タノール（９７：３）；ＭＳ： ｍ／ｚ＝６４５　（Ｍ＋１）。

ｍ−且：Ｒ１＝フェニル：抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ洗浄を 用いず、ベンジルアミンの代わりにアニリンを用いた。この生成物（０゜４５０ ｇ）Ｇｉ、さらに精製すルコトなく用いた；ＴＬｃ：Ｒ１＝ｏ、３３．ヘキサン ゛アセトン（２：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５８１　（Ｍ＋１）。

実ｕ　：　Ｒ’　＝７エネチル：抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ 洗浄を用いず、ベンジルアミンの代わりに２−フェネチルアミンを用いた。

この生成物（０，５１０ｇ）を、さらに精製することなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ＋ ＝０．　７５．クロロホルム：メタノール（９７：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６ ０９　（Ｍ＋１）。

ｍニーａ：Ｒ’＝２−（１−ナフチル）エチル：ベンジルアミンの代わりに２− （１−ナフチル）エチルアミンを用いた。抽出による第２後処理においてｌＮＮ ａＯＨ洗浄を用いず、ＩＮ塩酸の代わりに水を用いた。この生成物（０゜４８０ 　ｇ）を、さらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５７．クロロホ ルム・メタノール（９７：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６５９　ＣＭ＋１）。　中 間体２−（１−ナフチル）エチルアミンは次のように製造した。

テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中２−（１−ナフチル）アセトアミド（１゜８ ５ｇ）の懸濁液を水素化アルミニウムリチウム（２０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ） の滴加によって処理した。ガス発生が止んだ後、混合物を２時間還流加熱し、０ ℃に冷却し、水（２，９ｍ１）の滴加によって処理し、濾過した。この濾液を蒸 発させ、クロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール：水酸 化アンモニウム（傾斜、１００：０：０．９：１：０．９：１：０．１）によっ て溶出し、生成物（０，２４０ｇ）を半固体として得た：ＴＬＣ：Ｒ，＝０．　 ０９．クロロホルム：メタノール（９５：　５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ ＋１）。

実施刑旦、互：Ｒ’　＝２−フェニルシクロプロピル：ベンジルアミンの代わり に塩酸２−フェニルシクロプロピルアミンを用い、４−メチルモルホリンを酸ス キャベンジャ−（２，１当量）として用いた。抽出による第２後処理において１ ノール：エーテルを加えて磨砕し、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０，３ ００ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５１．　クロロホルム：メタノール（９７ ：３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２１　（Ｍ＋１）。

Ｕ・Ｒ１＝フェナシル：ベンジルアミンの代わりにフェナシルアミンを用いた。

抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ洗浄を用いず、ＩＮ塩酸の代わり に水を用いた。この生成物（０，４９０ｇ）をさらに精製することなく用いた。

ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５０．クロロホルム：メタノール（９７：３）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６２３　（Ｍ＋１）。

ｍ工ａ：Ｒ’＝α、α−ジメチルフェネチル：ベンジルアミンの代わりにα、α −ジメチルフェネチルアミンを用いた。抽出による第２後処理においてｌＮＮａ ＯＨ洗浄を用いず、ＩＮ塩酸の代わりに水を用いた。この生成物（０，４４０ｇ ）をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒ，−０，７４，クロロホルム： メタノール（９７：　３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７　（Ｍ＋１）。

実施例１１．ａ：Ｒ’　＝ｔ−ブトキシカルボニルメチル：ペンジルアミンの代 わりにｔ−ブチルグリシンを用いた。抽出による第２後処理においてＩＮ　Ｎａ ＯＨ洗浄を用いず、ＩＮ塩酸の代わりに水を用いた。この生成物（０，４２０ｇ ）をさらに精製することなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５９．クロロホルム： メタノール（９７：　３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９　（Ｍ＋１）。

［：Ｒ’　＝メトキシカルボニルメチル：ベンジルアミンの代わりに塩酸メチル グリシンを用い、４−メチルモルホリン（２，１当量）を酸スキャベンジャ−と して用いた。抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ洗浄を用いず、ＩＮ 塩酸の代わりに水を用いた。この生成物（０，３９０ｇ）をさらに精製すること なく用いた。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．５５．クロロホルム：メタノール（９７：　３ ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５５７　（Ｍ＋１）。

実施例１１工ａ：Ｒ’＝ベンジルオキシカルボニルメチル：ベンジルアミンの代 わりに塩酸ベンジルグリシンを用い、４−メチルモルホリン（２，１当量）を酸 スキャベンジャ−として用いた。抽出による第２後処理においてＩＮ　ＮａＯＨ 洗浄を用いず、ＩＮ塩酸の代わりに水を用いた。この生成物（，０，５５０ｇ） をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．８２．　クロロホルム： メタノール（９５：　５）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６５３　（Ｍ＋１）。

２、ｂ〜１３．ｂ 前記と同様な操作を用いて、実施例２．　ａ〜１３、ａにおいて製造した対応ｔ −ブチルジメチルシリルエーテルから式Ｉの下記アルコール［式中、Ｒ２は水素 、Ｒｏはイソプロピル、Ｒ１は指定する基である］を製造した。

実施例２．ｂ：Ｒ’−メチル：抽出による後処理し、次に蒸発させる以外は、実 施例１．ｉに記載の操作と同様な操作を用いて、実施例２．　ａの生成物をアル コールに転化し、これをクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロ ロホルム（傾斜、ｏ：ｉｏｏ、３：９７）によって溶出して、生成物（０，２４ ３ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．２５．メタノール：クロロホ ルム（５：　９５）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ＝４０５　（Ｍ＋１）　。Ｃ＋５ＨｎＮａ ＯｓＦｓとしての分析：計算値・Ｃ，４７，５３；Ｈ，４，７４；Ｎ、１３．９ ；実測値、Ｃ１４７，２４；Ｈ，４，８１；Ｎ、１３．５２゜実施例」より　： 　Ｒ’＝水素二アセトニトリル：テトラヒドロ７ラン（７ｍｌ。

６：１）中の実施例３．　ａの生成物（０，２７０ｇ）の溶液をＨＦ　（０，５ ３５ｍ１．５０％水溶液）によって処理し、１９時間撹拌し、追加のＨＦ　（０ ，５３５ｍ１）によって処理し、２時間撹拌し、追加のＨＦ　（１ｍｌ）によっ て処理し、３時間撹拌し、メタノール（５ｍｌ）によって希釈し、１６時間撹拌 し、シリカゲル（１ｇ）で処理し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによ って精製し、溶離剤としてのクロロホルム・メタノール（傾斜、ｉｏｏ：ｏ、９ ７．５：２゜５、　９５　：　５．　Ｏ：　１００）によって溶出して、アルコ ール（０，１７０ｇ）を白色固体として得て、これをさらに特徴づけせずに用い た。

！・Ｒ１＝１−ナフチルメチル：テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の実施例４． 　ａの生成物（０，５７０ｇ）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ １，３３ｍ１．ＴＨＦ中１．０Ｍ）によって処理し、０℃において１時間撹拌し 、酢酸エチルによって希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン、飽和炭酸水素ナト リウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィー によって精製し、クロロホルム：メタノール（９７：３）によって溶出し、クロ ロホルム：メタノールから結晶化して、アルコール（０，４４３ｇ）を固体とし て得た。ＴＬＣ：Ｒ＋＝０．１８．メタノール：クロロホルム（３：９７）；Ｍ Ｓ：ｍ／ｚ＝５３１　（Ｍ＋１）。

Ｕ例５．ｂ：Ｒ’＝フェニル：実施例５．　ｂからの生成物に実施例４．　ｂに 述べた操作と同様な操作を実施したが、この場合には抽出による後処理に炭酸水 素ナトリウムを用いず、−緒にした水性洗液を塩化ナトリウムによって飽和させ 、クロロホルムによって抽出し、−緒にした酢酸エチル層とクロロホルム層とを 乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、クロロホル ム：メタノール（９５：５）によって溶出して、アルコール（０，３４０ｇ）を 白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１９．　クロロホルム　メタノール（ ９５：　５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４６７　（Ｍ＋１）。

実施例５．ｂ：Ｒ’−フェネチル：抽出による後処理に炭酸水素ナトリウムを用 いない以外は、実施例４−　ｂに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例６゜ この生成物を転化させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、クロロホル ム：メタノール（９７：３）によって溶出して、アルコール（０，３００ｇ）を 固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１６．クロロホルム：メタノール（９７： ３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５　（Ｍ＋１）。

実施例ニーｂ　：　Ｒ’＝２−　（１−ナフチル）エチル：炭酸水素ナトリウム を用いず、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４ ．　ｂに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例７．　ａの生成物を転化させ た物質をメタノールを加える磨砕によって精製して、アルコール（０，１３０ｇ ）を固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４３．　クロロホルム：メタノール（ ９５：５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５４５　（Ｍ＋１）。

実施泗旦−互：　Ｒ’　＝　２−フェニルシクロプロピル：炭酸水素ナトリウム を用いず、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４ ．　ｂに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例８．ａの生成物を転化させた 物質をメタノール及びエーテルを加える磨砕によって精製して、アルコール（０ ，２０７ｇ）を固体として得た；ＴＬＣ：ＲＩ＝０．１７．クロロホルム：メタ ノール（９５：　５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０７　＜Ｍ＋１）。

実施例９．ｂ、Ｒ’＝フェナシル、炭酸水素ナトリウムを用いず、抽出による後 処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４．　ｂに述べた操作と同 様な操作を用いて、実施例７．　ａの生成物を転化させた物質をクロロホルム： メタノール　エーテルからの結晶化によって精製して、ヘキサン：アセトン（傾 斜。

４１．３・１．２：１）によって溶出して、アルコール（０，２６０ｇ）を黄色 泡状物として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１５．クロロホルム　メタノール（９７ ：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２３　（Ｍ＋１）。

実施例１０．ｂ：Ｒ’−α、α−ジメチルフェネチル：炭酸水素ナトリウムを用 いず、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４゜ｂ に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１０．ａの生成物を転化させた物質 をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン、アセトン（傾斜、４：１゜３ ：１．２：１）によって溶出して、アルコール（０，２６０ｇ）を黄色泡状物と して得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１５．クロロホルム：メタノール（９７：３）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２３　（Ｍ＋１）。

！↓より：Ｒ’＝ｔ−ブトキシカルボニルメチル、炭酸水素ナトリウムを用いず 、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４゜ｂに述 べた操作と同様な操作を用いて、実施例１１．ａの生成物を転化させた物質をク ロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトン（傾斜、２：１゜１＝１ ）によって溶出して、アルコール（０，２１０ｇ）を固体として得た：ＴＬＣ： Ｒ，＝０．１４．クロロホルム：メタノール（９７：　３）：ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝ ４４９　（Ｍ＋１）。

ｕ　：　Ｒ’　＝メトキシカルボニルメチル：炭酸水素ナトリウムを用いず、抽 出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用い、−緒にした水性洗液をクロロホ ルムによって抽出し、−緒にした有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた以外は、実 施例４．　ｂに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１２．ａの生成物を転 化させた物質をりＦマドグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトン（傾斜 、１：１，１：２）によって溶出して、アルコール（０，２４０ｇ）を黄褐色固 体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．０８．　クロロホルム、メタノール（９７： ３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３　（Ｍ＋１）。

ｕ、、Ｒ’　＝ベンジルオキシカルボニルメチル：炭酸水素ナトリウムを用いず 、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに水を用いた以外は、実施例４．　ｂに 述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１３．ａの生成物を転化させた物質を クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトンの傾斜（傾斜、２：１ ．１°１）によって溶出して、アルコール（０，２４０ｇ）を乳白色固体として 得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３０．クロロホルム・メタノール（９５：５）；ＭＳ 　：＝ｍ／ｚ＝５３９　（Ｍ＋１）。

実施例１Ａ ２−３−２−モルホリノエチル　−２，４，８４リオキソ−１，２，３゜４、　 ７．　８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ− （３，３，３−１−リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル　アセ トアミド 炭酸水素ナトリウム洗浄を用いず、抽出による後処理にＩＮ塩酸の代わりに飽和 ＮＨ，ＣＩを用い、−緒にした水性洗液をＮａＯＨによって塩基性（ｐＨ８）に して、クロロホルムによって抽出し、−緒にしたクロロホルム層を乾燥させ、蒸 発させた以外は、実施例１に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１４゜ｂ の生成物を転化させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム 、メタノール：水酸化アンモニウム（９０：　１０　：　１）によって溶出した 。得られた物質をクロマトグラフィーによって再精製し、ヘキサン：アセトン（ 傾斜。

１：１．１・２．１：３．Ｏ：１）によって溶出した。この物質を再びクロマト グラフィーによって精製し、ジクロロメタン　メタノール（傾斜、ｉｏｏ：ｏ。

９９：１）によって溶出して、標題化合物（０−４０ｇ）を橙色油状物として得 た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２３．クロロホルム：メタノール：　ＮＨ４ＯＨ（９０ ：　１０　：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０２　（Ｍ＋１）、Ｃｘ５ＨｚｓＦｓ ＮｓＯａ・０．７０Ｈｚ測値　Ｃ，４９，１７；Ｈ，５，２９，Ｎ、１３．４０ ゜実施例１４で用いる中間体アルコールは次のように製造した。

ａ、２−３−２−モルホリノエチル　−２，４，８−トリオキソ−１，２゜３、 　４．　７．　８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル 　−Ｎ−２−【−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１ −イソプロピルプロピル　アセトアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例１１ｇからの酸（０，５００ｇ）と 、２−モルホリノエチルアミン（０，３１８ｍ１）と、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（０，２２０ｇ）との溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０，１７２ｇ）によって処 理し、室温において１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルによって希釈し 、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　Ｎａ０Ｈ）、酸性洗液を塩化ナトリウムによって飽 和させ、飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にして、クロロホルムによって 抽出した。−緒にしたクロロホルム層と酢酸エチル層とを乾燥させ、蒸発させた 。残渣をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、１２０℃において２時間 加熱し、クロロホルム中に入れ、ブラインによって洗浄し、乾燥させ、蒸発させ て、二環式化合物（０，４００ｇ）を褐色油状物として得て、これをさらに精製 せずに用いた。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４３．メタノール：クロロホルム（５・９５ ）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６１８　（Ｍ＋１）。

ｂ、２−３−２−モルホリノエチル　−２，４，８−トリオキソ−１，２゜３、 　４．　７．　８−ヘキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル 　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロ ピルアセトアミド 抽出による後処理にＩＮ塩酸も炭酸水素ナトリウムも用いなかったこと以外は、 実施例４．　ｂに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１４．ａの生成物を 転化させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトン（傾 斜。

１：１，１：２．Ｏ：１）によって溶出して、アルコール（０，２４０ｇ）を黄 褐色油状物として得た。ＴＬＣ：ＲＩ＝０．３１．クロロホルム：メタノール（ ９５：　５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０４　（Ｍ＋１）。

実施例１旦 ２−３−４−メトキシベンジル　−２，４，８−１−リオキソ−１２，３゜４、 　７．　８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ −（３，３，３−１−リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル　ア セトアミド 抽出による後処理にクロロホルムの代わりに酢酸エチルを用いる以外は、実施例 １に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１５．Ｃの生成物を転化させた物 質をクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜。

１００：０．９７．５：２．５）によって溶出して、標題化合物（０−１７０ｇ ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２９．クロロホルム：メタノール （９５：５）；ＨＰＬＣ，ｔ、＝８．３５．Ｃｏ１Ａ、ＦＲ＝２．水ニアセトニ トリル（７：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０９　（Ｍ＋１）、Ｃｘ５ＨｚｓＦｓ Ｎ＜Ｃｈとしての分析：計算値：Ｃ，５４，３３，Ｈ，４，５６；Ｎ、１１．０ ２；実測値：Ｃ９５３，９０，Ｈ，４，６０，Ｎ、１０．７５゜実施例１５で用 いる中間体アルコールは次のように製造した：ａ、２−３−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−４−４−メトキシベンジルアミノカルボニル　−２−オキソ−１ ，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−１−１−ブチルジメチルシリルオキシ−３， ３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例１９ｇからの酸（０，５５０ｇ）と 、４−メトキシベンジルアミン（０，２３４ｇ）と、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（０，２４１ｇ）との溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０，１８９ｇ）によって処理し 、室温において１６時間撹拌し、クロロホルム中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、Ｉ Ｎ　ＮａＯＨ、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィ ーによって精製し、アセトン：ヘキサン（傾斜、２５ニア５．３５：６５）によ って溶出して、アミド（０，５６６ｇ）　ヲ固体トして得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０ ．５２、メタノール：クロロホルム（５：　９５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７３３　 （Ｍ＋１）。

ｂ、ｍ−メトキシベンジル　−２，４，８−）リオキソ−１，２゜３．　４．　 ７．　８−ヘキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ− ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−）リフルオロ−１−イソプ ロピルプロピル）アセトアミド ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の実施例１５．ａの生成物（０，５５０ｇ） の溶液を１２０℃において２時間加熱し、蒸発させた。この物質をクロマトグラ フィーによって精製し、アセトン：ヘキサン（傾斜、２０　：　８０．　２５　 ：　７５゜３０ニア０）によって溶出して、二環式化合物（０，４６９ｇ）を乳 白色泡状物として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４９．アセトン：へキサン（３：　 ７）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２５　（Ｍ＋１）。

Ｃ１２−３−４−メトキシベンジル）−２，４，８−）リオキソ−１，２゜３、 　４．　７．　８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル 　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロ ピルアセトアミド 反応を０℃においてではなく室温において実施した以外は、実施例４．　ｂの操 作と同様な操作を用いて、実施例１５．、ｂの生成物（０，４６０ｇ）をアルコ ール（ｏ、３５０ｇ）に転化させて、さらに精製せずに用いた；ＴＬＣ：Ｒ＋＝ ０゜２３、アセトン　ヘキサン（１：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５１１　（Ｍ＋ １）。

実施例」」− ２−３−（４−メトキシベンジル　−２，４，８−トリオキソ−６−フェニル− １，２，３，４，７，８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７ −イル　−Ｎ−３，３’、３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプ ロピル　アセトアミド ジメチルスルホキシド：トルエン（１：　１，３０ｍ１）中の実施例１６．ｈか らのアルコール（０，７１０ｇ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノ−プロピ ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２，３２ｇ）によって処理し 、０℃に冷却し、２．２−ジクロロ酢酸（０，４０ｍ１）によって処理した。こ の反応混合物を室温において１６時間撹拌し、酢酸エチルとＩＮ塩酸とに分配し た。

有機層を洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン）、 乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、メタノー ル・クロロホルム（傾斜、１：９９，３：９７）によって溶出して、標題化合物 （０，３８ｇ）を乳白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３８．メタノール ：クロロホルム（３：９７）；ＨＰＬＣ，ｔ、＝４，３１．Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ＝ ２、水ニア七トニトリル（１：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５８５　（Ｍ＋１）、 ＣｚｓＨ２７Ｆ３Ｎ４０８・０．８０ＣＨ３０Ｈとしての分析：計算値：Ｃ，５ ８，６６；Ｈ。

４．９９．Ｎ、９．１８．実測値：Ｃ，５９，０４，Ｈ，５，３８；Ｎ、　ｓ、 　６８゜ 実施例１６で用いる中間体アルコールは次のように製造した：ａ、（α−クロロ ベンジリデン　ジメチルアンモニウムクロリドジクロロメタン（１５０ｍｌ）中 のＮ、　Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０，０ｇ）の溶液を塩化オキサリル（３ ０，０ｍ１）によって処理し、室温において３時間処理した。この溶液を蒸発さ せ、ヘキサンによって希釈し、固体が形成されるまで激しく撹拌し、溶媒をデカ ントした。残渣にヘキサンを加えて磨砕し、次にエーテルを加えて磨砕し、蒸発 させて、感湿性白色固体を得て、これを真空下で貯蔵し、さらに精製せずに用い た。

ｂ、ジメチル　２−エトキシカルボニル−３−ジメチルアミノ−３−フェニル− ２−プロベニリデン　マロネート ０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（ ８，０ｇ、６０％油分散液）の懸濁液を実施例１．１の生成物（４０，０ｇ）に よって処理し、室温において４，５時間撹拌し、０℃に冷却し、テトラヒドロフ ラン（１００ｍｌ）中の実施例１６．ａの生成物の懸濁液によって処理した。

この混合物を室温において１時間撹拌した。得られた物質をシリカゲル（１００ ｍｌ）に通して濾過し、濾液中に黄色物質が出現するまで、エーテルによって溶 出した。得られたエーテル溶液を蒸発させ、残渣にエーテルを加えて磨砕し、濾 過して、ジエン（１３，１ｇ）を黄色結晶として得た。濾液を蒸発させ、残渣を クロマトグラフィーによって精製し、エーテル：ヘキサン（１：　１）によって 溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、外部から熱を加えずに、付加的生成物 （８，５ｇ）が析出するまで蒸発させた。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．２９．エーテル： ヘキサン（７：　３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３６２　（Ｍ＋１）。

０．２−４−エトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−６− フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトア ミド 実施例１．ｂからの生成物（１８，０ｇ）と実施例１．　ｃからのアミン（１８ ゜０ｇ）との混合物を１２０℃、真空（１３３Ｐａ）下で８時間加熱し、追加の アミン（６，０ｇ）によって処理し、１２０℃、真空下で１６時間加熱し、室温 に冷却した。残渣をエーテル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、ＩＮ　ＮａＯＨ，ブ ライン）、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３：ＮａｚＳＯ＜、１　：　１）　、蒸発させた 。この物質をクロマトグラフィーによって精製し、エーテル、ヘキサン（傾斜、 ４０：６０゜５０：５０．５５：４５．６０：４０，７０・３０．１００：０） によって溶出し、得られた物質を第１カラムからの純粋物質と一緒にして、生成 物（１４，９ｇ）を固体として得た；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４１．アセトン：へキ サン（３：　７）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２７　（Ｍ＋１）。

ｄ、２−（３−カルボキシ−４−エトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニ ル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドピ リジン（２５０ｍｌ）中の実施例１６．０の生成物（１４，９ｇ）と無水Ｌｉ　 Ｉ　（７，４９ｇ）との溶液を４時間、還流加熱し、エーテルによって希釈し、 洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル中に入 れ、洗浄しく６Ｎ塩酸、ＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。この生 成物をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロロホルム（傾斜。

０：１００．　５：９５．　１０：９０．　１５：８５．　２０：８０．　３０ 　コ　７０．５０：５Ｑ）によって溶出して、酸（１３，１ｇ）を灰色泡状物と して得た；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５６．メタノール・クロロホルム：酢酸（５：　 ９５　：　１）　；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１　（Ｍ＋１）。

ｅ、２−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−エトキシカルボニル−２− オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−１−ブチ ルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トＩフルオロー１−イソブロピルブ旦頁 西と１皇上ヱｊ下 ｐ−ジオキサン（２００ｍｌ）中の実施例１６．ｄの酸（３１，１ｇ）と、ジフ ェニルホスホリルアジド（６，９１ｍ１）と、トリエチルアミン（４，７４ｍり と、ベンジルアルコール（３，７７ｍ１）との溶液を４時間、還流加熱し、蒸発 させた。残渣をエーテル中に入れ、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン、ＩＮ　ＮａＯ Ｈ，ブライン）、乾燥させ（ＫｚＣＯ３：ＮａｚＳＯ４，１：　１）　、蒸発さ せた。

この物質をクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル、ヘキサン（１５： ８５）によって溶出して、生成物（１２，８ｇ）を黄褐色半固体として得た：Ｔ ＬＣ：０．３６．酢酸エチル：ヘキサン（３：　７）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７１８ 　（Ｍ＝６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル　−Ｎ−２−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ ルアセトアミド ０℃のエタノール：水（２７０ｍ１．１００：３５）中の実施例１６．ｅの生成 物（１１，０ｇ）の溶液をＬ　ｉ　０Ｈ−Ｈ２Ｏ（０，６７４ｇ）によって処理 し、４時間撹拌し、追加のＬ　ｉ　０Ｈ−ＨｚＯ（０，６７４ｇ）によって処理 し、エーテルによって希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン）、乾燥させ、蒸発 させた。

この生成物をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロロホルム： 酢酸（傾斜、Ｏ：１００：０．２．５：９７．ｓ：ｏ、５：９５：０．５：９５ ：１）によって溶出して、酸（５−６ｇ）を乳白色泡状物として得た。ＴＬＣ： Ｒ，＝０．　３０．メタノール　りｏｏホルム（１：９）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６ ９０（Ｍ＋１）。

ｇ、２−３−（４−メトキシベンジル　−２，４，８〜トリオキソー６−フェニ ル−１，２３，４，７，８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン− ７−イル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフル オロ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミドジメチルホルムアミド（１５ｍ ｌ）中の実施例１６．ｆの酸（１，５０ｇ）と、４−メトキシベンジルアミン（ ０，５７ｍ１）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物との溶液を１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０ ，５０１ｇ）によって処理し、室温において１６時間撹拌した。この混合物を酢 酸エチル中に溶解し、洗浄しくＩＮ塩酸、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム、 ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ） 中に溶解し、１２０℃において２．５時間加熱し、酢酸エチル中に入れ、洗浄し くＩＮ塩酸、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発 させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：アセトン（８ ：　２）によって溶出して、二環式化合物（０，９４０ｇ）を淡黄色泡状物とし て得た；　ＴＬＣ：　Ｒｔ＝０．　３５．ヘキサン・アセトン（８：２）；ＭＳ ：ｍ／ｚ＝７０１　（Ｍ＋１）。

ｈ、ｚ−メトキシベンジル　−２，４，８−トリオキソ−６−フェニル−１，２ ，３，４，７，８−へキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル 　−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ ル　アセトアミド テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の実施例１６１ｇの生成物（０，９２０ｇ） の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（１，５８ｍ１．ＴＨＦ中１．０ Ｍ）によって処理し、室温において２時間撹拌し、蒸発させた。この物質をクロ マトグラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜、９７：３゜ ９５：５）によって溶出して、生成物（０，７３０ｇ）を乳白色固体として得た 、ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２０．メタノール：クロロホルム（５：　９５）；ＭＳ： ｍ／ｚ＝５８７　（Ｍ、＋１）。

実施例１ユ ２−３−メチル−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−へキサヒ ドロピリド　３４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−３３３−ト１フルオロー １−イソプロピル−２−オキソプロピル　アセトアミド洗液としてＩＮ塩酸、飽 和炭酸水素ナトリウム：ブラインの代わりにＩＮ塩酸ニブライン（１１）を用い る以外は、実施例１６に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１７．ｂの生 成物を転化させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロ ロホルム（２：９８）によって溶出して、標題化合物（０，１９７ｇ）を白色固 体として得た。ＴＬＣ：Ｒず＝０．　４０．メタノール：クロロホルム（５：９ ５）；ＨＰＬＣ，ｔ−＝４．７６、Ｃｏｌ　Ａ、ＦＲ＝２．水、アセトニトリル （６５：　３５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４７９　（Ｍ＋１）。

３１０゜Ｃ２□Ｈｚ　ｌＦ　ｓ　Ｎ　４０　ｍ・１．２Ｈ２０としての分析：計 算値：Ｃ，５２，８４Ｈ，４，７１，Ｎ、１１．２０；実測値：（，５２，８１ ；Ｈ，４，７２，Ｎ。

１０．７９゜ 実施例１７で用いる中間体アルコールは次のように製造した：ａ、２−３−メチ ル−２，４，８−トリオキソ−６−フェニル−１２３゜４７．８−へキサヒドロ ピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−２−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−３，３３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　アセトア ミド ４−メトキシペンシルアミンの代わりに塩酸メチルアミンを用い、酸スキャベン ジャ−として４−メチルモルホリン（５当量）を用いた以外は、実施例１６゜ｇ に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１６．ｆの生成物を二環式化合物（ ０，６１０ｇ）に転化させ、さらに精製せずに用いた。ＴＬＣ：Ｒ１＝０．５４ 、ヘキサン・アセトン（４：’６）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝５９５　（Ｍ＋１）。

ｂ、Ｂ−メチル−２４，８−トリオキソ−６−フェニル−１２３４、７，８−ヘ キサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−３３３４１フ ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル　アセトアミド 実施例１６．ｈに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１７．ａの生成物を 転化させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロロホル ム（５・９５）によって溶出して、アルコール（０，３３０ｇ）を白色固体とし て得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２９．メタノール：クロロホルム（５・９５）；Ｍ Ｓ　：ｍ／ｚ＝４８１　（Ｍ＋１）ＩＩ　ＣｚｚＨｚｓＦｓＮ＜Ｏｓ・１．６Ｈ ２０としての分析：計算値：Ｃ，５１，８８，Ｈ，５，１８；Ｎ、１１．’ＯＯ ，実測値：Ｃ１５１，７９；Ｈ，４，９６；Ｎ、１０．８１゜実施例１旦 ２−３−　α、α−ジメチルフェネチル　−２，４，８−トリオキソ−６−フェ ニル−１２３，４，７８−へキサヒドロビード　３４−ｄ　ピリミジン−７−イ ル　−Ｎ−３，３，３−）リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル 　アセトアミド 実施例１６に述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１８．ｂの生成物を転化 させた物質をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：クロロホルム（ １：９９）によって溶出して、標題生成物（０，２１５ｇ）を黄色固体として得 た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４２．メタノール：クロロホルム（２，５：　９７−５ ）；ＨＰＬＣ，ｔ＊＝６．０９．Ｃｏ　Ｉ　Ａ、ＦＲ＝３．水ニア七ト二トリル （１：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９７　（Ｍ＋１）、Ｃｓ＋ＨｓｌＦｓＮ４０ ｍ”０．５Ｈ２０としての分析：計算値：Ｃ，６１，４８，Ｈ，５，３２；Ｎ、 ９．２５：実測値：Ｃ，６１，３５；Ｈ，５，３４；Ｎ、８．９８゜実施例１７ で用いる中間体アルコールは次のように製造した：ａ、２−３−（α、α−ジメ チルフェネチル　−２，４８−トリオキソ−６−フェニル−１，２，３，４，７ ，８−ヘキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−２− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３゜３−トリフルオロ−１−イソプロピ ルプロピル　アセトアミド４−メトキシベンジルアミンの代わりにα、α−ジメ チルフェネチルアミンを用いる以外は、実施例１６１ｇに述べた操作と同様な操 作を用いて、実施例１６゜ｆの生成物を転化させた物質をクロマトグラフィによ って精製し、エーテル：ヘキサン（傾斜、７０　：　３０．８０　：　２０）に よって溶出して、二環式化合物（０゜５２０　ｇ）を黄色油状物として得た。Ｔ ＬＣ：Ｒ，＝０．５１．メタノール：りｏｏホルム（２，５：９７．５）；ＭＳ ：ｒｎ／ｚ＝７１３　（Ｍ＋１）。

低Ｒ１物質（０，２１０ｇ）も回収され、実施例１８．ｂからの生成物と同じ物 質であると判明した。

ｂ、２−３−　α　α−ジメチルフェネチル　−２，４８−）１オキソ−６−フ ェニル−１２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド　３４−ｄ　ピリミジン− ７−イル　−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピ ルプロピル　アセトアミド最初に単離された生成物を洗浄しくＩＮ塩酸、ブライ ン、飽和炭酸水素ナトリウム）、乾燥させ、蒸発させたこと以外は、実施例１６ ．ｈに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１８．ａの生成物を転化させた 物質を実施例１８．ａからの低Ｒ，物質と一緒にし、クロマトグラフィーによっ て精製し、アセトン：へキサン（３５：６５）によって溶出して、アルコール（ ０，２９５ｇ）を淡黄褐色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３３．メタノー ル：クロロホルム（２，５：　９７．５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９９　（Ｍ＋１ ）。

実施例１盈 ２−３−アセトニル−２，４，８−トリオキソ−１，２３４，７８−ヘキサヒド ロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イル　−Ｎ−３３，３−トリフルオ ロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル　アセトアミドカルボジイミドとジ クロロ酢酸との第２等量を１６時間後に加え、混合物をさらに２４時間撹拌し、 抽出による後処理に炭酸水素ナトリウムを用いなかったこと以外は、実施例１に 述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１９．ｂの生成物を転化させた物質を クロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム：メタノール（傾斜、９９： １．９８：２．９５：５）によって溶出して、標題化合物（０，０８６ｇ）を白 色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．７４．クロロホルム：メタノール（８５ ：１５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−４４５（Ｍ＋１）、Ｃ＋ａＨ＋ｅＦｘＮ＜Ｏｓ・０ ．２Ｃ６ＨＩ４・０．２Ｈ２０としての分析：計算値：（、４８，８２；Ｈ，４ ，９１；Ｎ、１１．８６；実測値：（：、４８．８０；Ｈ，４，７８，Ｎ。

１１．７４゜ 実施例１９で用いる中間体アルコールは次のように製造したニー１−ブチルジメ チルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル　ア セトアミド ４−メトキシベンジルアミンの代わりに２−ヒドロキシプロピルアミンを用いる こと以外は、実施例１５．ａに述べた操作と同様な操作を用いて、実施例１゜ｇ の生成物をアミド（０，４８０ｇ）に転化させ、これをさらに精製せずに用いた 。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２１．クロロホルム：メタノール（９５：　５）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝５６３　（Ｍ＋１）。

５．２−３−２−ヒドロキシプロピル　−２，４，８−トリオキソ−１，２゜３ 、　４．　７．　８−ヘキサヒドロピリド　３．　４−ｄ　ピリミジン−７−イ ル　−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロ ピルアセトアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例１９．ａの生成物（０，４５０ｇ） の溶液を１２０℃において３時間加熱し、０℃に冷却し、テトラブチルアンモニ ウムフルオリド（ｌ　１ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）によって処理し、０℃におい て０．５時間撹拌し、ブラインとクロロホルムとに分配し、洗浄しくブライン） 、乾燥させ、蒸発させた。この物質をクロマトグラフィーによって精製し、クロ ロホルム、メタノール（９：　１）によって溶出し、クロマトグラフィーによっ て再精製し、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（８５：１５　： 　１）によって溶出して、アルコール（０，４８０ｇ）を橙色泡状物として得た 。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．　１２．クロロホルム：メタノール（９：　１）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝４４９　（Ｍ＋１）。

実施雌λ立二又旦 スキームＩＩに略述した経路と同様な合成経路を用いて、式Ｉの下記化合物［式 中、Ｒ１とＲ２は指定する意味を有する］を製造した。

ｍ　：　Ｒ’　＝ベンジルオキシカルボニル；Ｒ２＝フェニル：ＣＢＨ２□Ｆ　 ｓ　Ｎ　４０７−０．６Ｈ２０としテノ分析：計算値：（，５７，８０；Ｈ，４ ，５６，Ｎ。

８．９８；実測値：（：、　５７．８１；Ｈ，４，５４，Ｎ、　８．５０゜実施 医λ１　：Ｒ１＝Ｎ−メチルカルバモイルメチル：Ｈ１＝フェニル：　Ｃ！、Ｈ □Ｎｓ　Ｏａ　Ｆ　ｓ・１．０Ｈ２０としての分析：計算値・Ｃ，５１，７４； Ｈ，４，７８；Ｎ、１２．５７；実測値：Ｃ，５２，７５，Ｈ，４，８４，Ｎ、 １１．４４゜実施何又又：Ｒ’＝Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル：Ｒ−フェニ ル：Ｃ２゜Ｈ□Ｎ５Ｆｘ・２．０Ｈ２０としての分析：計算値：Ｃ，５５，６４ ，Ｈ，４，９８；Ｎ、１０．８１．実測値：Ｃ，５５，７４，Ｈ，５，０７，Ｎ 、　１０．０４゜実施器ス旦：Ｒ’＝水素；Ｒ”＝Ｖｘ二）Ｌｔ：Ｃｚ＋Ｈ＋ｅ Ｎ４０ｓＦｓ・１．ＩＨ！Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５２，０９，Ｈ，４， ４１，Ｎ、１１．５７；実測値：Ｃ，５２，０１，Ｈ，４，５５；Ｎ、１１．０ １゜実施伝ス４　：Ｒ’＝２−二トキシエチル：Ｒズ＝フェニル：　ＣｚｓＨｚ ｔＮ＜０ｓＦｓ・１．０Ｈ２０としての分析：計算値：Ｃ，５４，１５，Ｈ，５ ，２７，Ｎ、１０゜１０：実測値：（，５４，０４，Ｈ，５，３４；Ｎ、９．６ ９゜実施雌ス旦：Ｒ’＝ｈルｙｔ：＋シｉｆｋ；Ｒ’＝水素：　Ｃ＋ｙＨｕＮ＜ ０ｙＦｓ・１．７Ｈ，０としての分析：計算値：Ｃ，４２，８２，Ｈ，４，３１ ，Ｎ、１１．　７５、実測値：Ｃ，４２，９１，Ｈ，４，０４；Ｎ、１１．１８ ゜実施型ス旦：Ｒ１＝ジメチルアミノ：Ｒ２＝フェニル：ＴＬＣＲ１０，４９１ ０％メタノール：ＣＨＣｌ５゜ 実施例又ユニＲ１＝モルホリノメチル：Ｒ２＝フェニル：ＴＬＣＲｔｏ、３４１ ０％メタノール：ＣＨＣｌ、。

５Ｈ２０としての分析二計算値・Ｃ，４ｇ、　７７；Ｈ，４，８０；Ｎ、１２． ３６；実測値：Ｃ，４８，７５；Ｈ，４，７０，Ｎ、１２．０１゜■ Ｉ スキームｌ Ｉ スキーム夏■ ｌ１１ｂ ■ ■ ■夏 蓼−−Ａ、Ｎ・　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１０１３８０フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１００　 ＡＢＳ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ 、ＰＴ、Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ ＦＩ Ａ６１Ｋ　３７１０２　ＡＣＢ （７２）発明者　ワーナー、ピーター イギリス国チェシャー　ニスケイ１０・２ティーズイー、マックレスフィールド 、バーンサイド・ウェイ　２５ （７２）発明者　ウォラニン、ドナルド・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州 ０６４７７、オレンジ、ロングメト−・ロード　３２０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ（式は請求の範囲の末尾に記載する）：式中、 Ｒ０は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル； Ｒ１は水素、ＮＲｅＲｆ；又は Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェナシル、 アリール、アセトニル又はヘテロアリールであり、これらの如何なる基も、ヒド ロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４） アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、 シアノ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ５、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＯＲ６、Ｎ ＲｇＣＯＯＲ６、ＮＲｈＣＯＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲＩＲｍ 、ＳＯ２ＮＲｎＣＯＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、アリール及びヘテロアリール から成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ；Ｒ１又はその 置換基のアリール又はヘテロアリール部分は１個以上のハロゲノ、ニトロ、（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を有 することができ；Ｒａ〜Ｒｎは独立的に水素、ベンジル又は（Ｃ１−Ｃ４）アル キルであるか；又は、独立的に、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮ ＲＩＲｍは１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ若しくは１−ピペラジニ ルから成る群から選択される環状ラジカルであり、これらは４−位置に（Ｃ１− Ｃ４）アルキル若しくはハロゲノ置換基を有することができる；又は、独立的に 、基ＮＲｅＲｆは２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジ ン−２−オン−３−イル、２−ベンゾオキサゾリノン−３−イル、フタルイミド 及びシス−ヘキサヒドロフタルイミドから成る群から選択される環状ラジカルで あり；Ｒ３〜Ｒ５は独立的にトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又 はヘテロアリールは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アル コキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の 置換基を有することができ； Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか ；又は式Ｂ・Ｙ−［式中、Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、アリール又 はヘテロアリール置換基を有することができ、Ｂ又はＢ上のアリール若しくはヘ テロアリール置換基は独立的にハロゲノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ １−Ｃ４）アルコキシ、低級アシルオキシ、ＳＯ２Ｒｏ、ＣＯＯＲｑ、ＣＯＮＲ ｒＲｓ、から成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ；Ｒｑ −Ｒｓは独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｏは（Ｃ１−Ｃ４ ）アルキルであり；Ｙは直接結合、メチレン、エチレン又はトランス−ビニレン である］で示されるラジカルである；但し、環状ケタールの部分として存在する 場合を除いて又は窒素がカルボニル基を有する場合を除いて、１個より多くの窒 素又は酸素に結合する脂肪族炭素は存在しない、 で示される化合物、又は酸性若しくは塩基性である式Ｉ化合物に関しては、それ らの薬剤学的に受容される塩。
2. ２．Ｒ１が水素であるか；又は Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェナシル、 アリール又はヘテロアリールであり、これらの如何なる基も、ヒドロキシ、（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ 、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、シアノ、ＳＯ ２Ｒ５、ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ５、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＯＲ６、ＮＲｇＣＯＯＲ ６、ＮＲｈＣＯＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳ０２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲＩＲｍ、ＳＯ２ＮＲ ｎＣＯＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、アリール及びヘテロアリールから成る群か ら選択される１個以上の置換基を有することができ；Ｒ１又はその置換基のアリ ール又はヘテロアリール部分は１個以上のハロゲノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を有することがで き；Ｒａ〜Ｒｎは請求項１で定義した通りである、 請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ０がエチル又はイソプロピルであり；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり； （Ｃ１−Ｃ６）アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、 ヘキシル又は４−メチルペンチルであり；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルがシク ロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；アリールがフェニル、 インデニル、ナフチル又は４−ハロフェニルであり；ヘテロアリールがフリル、 イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（若しくはそのＮ−オキシド）、チエニ ル、ピリミジニル（若しくはそのＮ−オキシド）、インドリル又はキノリニル（ 若しくはそのＮ−オキシド）であり；低級アシルオキシがアセトキシであり；（ Ｃ１−Ｃ４）アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又 はｔ−ブトキシであり、ハロゲノがブロモ、クロロ又はフルオロであり；Ｒａ、 Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｎが、独立的に、水素、メチル又はエチルであり ；Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲＩ及びＲｍが、独立的に、メチル、 エチル、イソプロピルであり；ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮＲＩ Ｒｍが、独立的に、モルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は１−ピペラ ジニルであり；Ｒ３〜Ｒ６が、独立的に、メチル、エチル、イソプロピル又はフ ェニルであり；Ｒ１が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、フェ ネチル、α，α−ジメチルフェネチル、メチル、ベンジルオキシカルボニルメチ ル又は４−メトキシベンジルであり；Ｒ２が水素又はフェニルである請求項１又 は２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ０がイソプロピルであり；Ｒ１が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチ ル）エチル、α，α−ジメチルフェネチル又はベンジルオキシカルボニルメチル である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、α，α−ジメチ ルフェネチル又はベンジルオキシカルボニルメチルであり、Ｒ２が水素である請 求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ１が１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、α，α−ジメチ ルフェネチル又はベンジルオキシカルボニルメチルであり、Ｒ２がフェニルであ り、このフェニルが１個又は２個のハロゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒ ドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニル又はカルボキシ置換基 を有することができる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. ７．（ａ）式Ｉの酸性化合物に関しては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩 、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、又は適当な有機塩基から製造される塩； （ｂ）式Ｉの塩基性化合物に関しては、薬剤学的に受容されるアニオンを供給す る酸によって製造される酸付加塩 から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の塩。
8. ８．請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される 塩の製造方法において、下記工程；（Ａ）式ＩＩの対応アルコールを酸化する工 程；（Ｂ）アリール又はヘテロアリール基にヒドロキシ置換基を有する式Ｉ化合 物に関しては、アリール又はヘテロアリール基に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は 低級アシルオキシ置換基を有する対応式Ｉ化合物のアルキルエーテル又はアシル オキシエステルを開製する工程； （Ｃ）Ｒａ又はＲｇが水素である式ＣＯＯＲａ又はＣＯＯＲｇの基（カルボキシ 基）を有する式Ｉ化合物に関しては、除去するのに好都合な酸保護基で製造され た対応エステルのエステル基を分解する工程；（Ｄ）アミノＮ−Ｈ残基を含む式 Ｉ化合物に関しては、通常の窒素保護基を有する対応化合物から窒素保護基を、 通常方法を用いて除去する工程；（Ｅ）ヘテロアリールＮ−オキシド基を有する 式Ｉ化合物に関しては、ヘテロアリール基を有する対応式Ｉ化合物を、通常の酸 化体を用いて酸化する工程；（Ｆ）第１級アミノ基を有する式Ｉ化合物に関して は、ニトロ基を有する対応化合物を、通常の還元方法を用いて還元する工程を特 徴とし、上記工程のいずれに関しても、式Ｉ化合物の酸性化合物又は塩基性化合 物の薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、この後に、このような式Ｉ 化合物の酸形又は塩基形を生理的に受容される対イオンを供給する塩基又は酸と 反応させるか又は他の任意の通常操作を実施することを特徴とする方法（化学式 Ｉ及びＩＩは以下に記載し、これらの式中、Ｒ０〜Ｒ６、Ｒａ〜Ｒｏ、Ｒｑ〜Ｒ ｓ、Ｂ及びＹは、より具体的に記載する場合を除いて、請求項１〜７のいずれか において定義された意味を有する）。
9. ９．Ｒ０〜Ｒ６、Ｒａ〜Ｒｏ、Ｒｑ〜Ｒｓ、Ｂ及びＹが請求項１における通りに 定義される式ＩＩ（以下に記載）化合物、又はその塩。
10. １０．請求項１において定義される化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、 薬剤学的に受容される稀釈剤又はキャリヤーを含む薬剤組成物。 式▲数式、化学式、表等があります▼発明の詳細な説明