HU226688B1 - Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU226688B1
HU226688B1 HU0103533A HUP0103533A HU226688B1 HU 226688 B1 HU226688 B1 HU 226688B1 HU 0103533 A HU0103533 A HU 0103533A HU P0103533 A HUP0103533 A HU P0103533A HU 226688 B1 HU226688 B1 HU 226688B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
conh
phenyl
alkylene
Prior art date
Application number
HU0103533A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Kirsch
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Werner Kramer
Eugen Falk
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0103533A2 publication Critical patent/HUP0103533A2/hu
Publication of HUP0103533A3 publication Critical patent/HUP0103533A3/hu
Publication of HU226688B1 publication Critical patent/HU226688B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme 40 oldal (ezen belül 9 lap ábra)
HU 226 688 Β1
OH-, CF3-, -ΝΟ2, -CN, -OCF3, -(CT-CeJ-alkil, -O-(Ci-C6)-alkil, -S-jC^Cgj-alkil, -SO-(C-|-C6)-alkil, -SO2-(Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COOÍC^CeJ-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONH(C1-Ce)-alkil, -CONK^-CgJ-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C1-C6)-alkil, -NH-CO-fenil;
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
R4 jelentése -(C5-C16-alkil), -(C0-C16-alkilén)-R5,
-(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C1-C8-alkenilén)-R5, -(C^Caalkinil), -(C1-C4-alkilén)-S(0)o_2-R5, -(C.|-C4-alkilén)-O-R5, -(C1-C4-alkilén)-NH-R5;
R5 jelentése -COOR6, -(C=O)-R6, -(C^Cg-alkilén)—R7, -(C^Cg-alkenilénj-R7, -(C-,-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -NO2, -CN, -OCF3, -(C^Cgj-alkil, -O-^-CgJ-alkil, -S-íCi-Cgj-alkil, -SO-(C.,-Cg)-alkil, -SOj-jC-i-Cgj-alkil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)cikloalkil, -COOH, -COO^-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONH^-Cg)alkil, —CON[(C-|—C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO-jC^Cgj-alkil, -NH-CO-fenilvagy piridilcsoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, (C^—C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil- vagy tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH, CF3-, -NO2, -CN, -OCF3, -(C^Cgj-alkil, -O-(C-,-C6)-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-jC^Cgj-alkil, -SO2-(C.,-C6)alkil, (C1—Cg)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COO(Ci-C6)-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONHtC^Cgí-alkil, -CONKC^Cgj-ak kil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C-t—Cg)-alkil, -NH-CO-fenil-csoporttal;
I, q, m, n, o, p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 azzal a megszorítással, hogy l+q+m+n+o+p>1.
A találmány 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékokra, gyógyászatilag elfogadható sóikra és fiziológiailag funkcionális származékaikra vonatkozik.
Az adipositas és a lipidanyagcsere zavarai kezelésére már több hatóanyagfajta ismert:
- polimer adszorbensek, így például kolesztiramin,
- benzo-tiazepinek (WO 93/16055),
- epesavdimerek és -konjugátumok (EP 0 489 423),
- 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsavamidok (EP 0 557 879).
A találmány feladata további olyan vegyületek megtalálása volt, amelyeknek terápiásán felhasználható hipodipidémiás hatása van.
A találmány (I) általános képletű 1,3-diaril-2-piridin2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékokra vonatkozik, amelyek képletében
Z jelentése -ΝΗ-(0·|-0ι6-3ΜΙ)-(0=Ο)-,
-(0=0)-(^-0-,6-81^1)-(0=0)-, —(C=0)-fenil-(C=0)— képletű csoport;
A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradékot, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradékot jelent,
E jelentése -SO^R4 vagy -CO-R4 általános képletű csoport,
R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidinilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C-,-C8)-alkii, -O-(C1-C6)-alkil, -S-^-Cgj-alkil, -SO-^-Cgj-alkil, -SO2-(C-|-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH,
-COOjC^Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONH(C.|-C6)-alkil, -CON[(C5-C6)-al30 kil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C-,—C6)-alkil, -NH-CO-fenil;
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
R4 jelentése —(C5—C16-alkil), -(C0-C16-alkilén)-R5,
-(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C-|-C8-alkenilén)-R5, -(C·,-C8alkinil), -(CTC^alkilénJ-StOjo^-R5, -(C^C^alkilén)-O-R5,-(Ci-C4-alkilén)-NH-R5;
R5 jelentése -COOR6, -(C=O)-R6, -(C^Cg-al40 kilén)—R7, -(^-Cg-alkenilénj-R7, -{C1-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituál45 tak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-N02, -CN, -OCF3, -(Ci-Cg)-alkil, -O-(C-,-C6)-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-^-Cgj-alkil, -SO2-(C.,-C6)alkil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COOíCi-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil,
-CONH2, -CONHjC^Cgj-alkil, -CON[(C.,-C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C1-C6)-alkil, -NH-CO-fenil- vagy piridilcsoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, (C4—C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoilvagy tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH, CF32
HU 226 688 Β1
-N02, -CN, -OCF3, -(C1-C6)-alkil, -O^C^CeJ-alkil, -S-(C.,-C6)-alkil, -SO-^-CgJ-alkil, -SO2(C·)-C6)-alkil, (Ci~C6)-alkil, (C3—C6)-cikloalkil, -COOH, -COO(C1-C6)-alkil, -COO(C3-C6)cikloalkil, -CONH2, -CONH^-Cgj-alkil, -CONK^-CeJ-alkilfc, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO-^-CeO-alkil, -NH-CO-fenil-csoporttal;
I, q, m, n, o, p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 azzal a megszorítással, hogy l+q+m+n+o+p>1.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira és fiziológiailag funkcionális származékaira is vonatkozik.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több csoportnak a jelentése az alábbi:
Z -NH-(C1-C16-alkil)-(C=O)-,
-(0=0)-(0^6-3^1)-(0=0)-,
-(C=O)-fenil-(C=O)- képletű csoport;
A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradék, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradék;
E jelentése -SO^R4 vagy -CO-R4 általános képletű csoport,
R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidinilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(Ci-C6)-alkil, -O-(Ci-C6)-alkil, -S-^-Cgbalkil, -SO-(C.,-C6)-alkil, -SOz-^-C^-alkil, (Cs-CeJ-cikloalkil, -COOH, -COO^-CgJ-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONHíCi-Cgj-alkil, -CONKC^CgJ-alkii]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(Ci-Cgj-alkil, -NH-CO-fenil;
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
R4 jelentése —(C5—C16-alkil), -(Co-C16-alkilén)-R5,
-(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C^Cg-alkenilénj-R5, -(C^Cgalkinil), -(C^C^alkilénj-SÍOjo^R5, -(C^C^alkilén)-O-R5, -(C^C^alkilénj-NH-R5;
R5 jelentése -COOR6, -(C=O)-R6, -(Ci-C6-alkilén)-R7, -(C^Cg-alkenilénj-R7, -(C1-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-N02, -CN, -OCF3, -(^-Cgj-alkil, -O-(C1-C6)-alkil, -S-ÍC^Cgj-alkil, -SO-(C.,-C6)-alkil, -SO^^-Cg)alkil, (C1—C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COO(C-|-C6)-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONHÍCi-CgJ-alkil, -CONK^-Cgbalkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C1—Ce)-alkil, -NH-CO-fenil- vagy piridilcsoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, (C3—C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoilvagy tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C1-C6)-alkil, -O-(C-,-C6)-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-(C.,-C6)-alkil, -SO2(C1-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COOíCT-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)cikloalkil, -CONH2, -CONH^-Cgj-alkil, -CON[(Ci-C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO-^-Cgj-alkil, -NH-CO-fenil-csoporttal;
I értéke 0 vagy 1, m és n értéke 0, o értéke 1, p értéke 0 vagy 1, és q értéke 0 vagy 1, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több csoport jelentése az alábbi:
Z -NH-(C1-C12-alkil)-(C=O)-,
-(C=O)-(C5-C12-alkil)-(C=O)-,
-(C=O)-fenil-(C=O)- képletű csoport;
A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradék, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradék;
E -SO2-R4 vagy -CO-R4 képletű csoport;
R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoporttal;
R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
R4 jelentése -(C5-C16-alkil), -(C0-Ci6-alkilén)-R5,
-(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C^Cg-alkenilénJ-R5, -(C^Cgalkinil), -(C-j-C^alkilénj-SíO^-R5, -(C^C^alkilén)-O-R5, -(Ci-C4-alkilén)-NH-R5;
R5 jelentése -COOR6, -(C=0)-R6, -(C1-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, mely csoportok egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -NO2, -CN, -OCF3, -(Cd-C6)-alkil, -O-íC^Cgj-alkil, -COOH, -COO^-Cgj-alkil-, -CONH2, -C0NH(C.,-C6)-alkil-, -CONKC^CgJ-alkiljj, -CONH(C3-C6)-cikloalkil-, -NH2, -NH-CO-í^-Cgj-alkil-, -NH-CO-fenilvagy piridilcsoporttal;
R6 H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
I, m és n értéke 0, o értéke 1, p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag elviselhető sóik.
Az „alkilcsoport” fogalmon egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogénláncot értünk.
HU 226 688 Β1
Az aminosav, illetve aminosavcsoport például az alábbi vegyületek sztereoizomer formái, azaz D- vagy L-formái:
alanin glicin prolin
cisztein hisztidin glutamin
aszparaginsav izoleucin arginin
glutaminsav lizin szerin
fenil-alanin leucin treonin
triptofán metionin valin
tirozin aszparagin
2-amido-adipinsav 2-amino-izovajsav
3-amido-adipinsav 3-amino-izovajsav
β-alanin 2-amino-pimelinsav
2-amino-vajsav 2,4-diamino-vajsav
4-amino-vajsav dezmozin
piperidinsav 2,2-diamino- pimelinsav
6-amino-kapronsav 2,3-diamino- propionsav
2-amino-heptánsav N-etil-glicin
2-(2-tienil)-glicin 3-(2-tienil)-alanin
penicillamin szarkozin
N-etil-aszparagin N-metil-izoleucin
hidroxi-lizin 6-N-metil-lizin
allo-hidroxi-lizin N-metil-valin
3-hidroxi-prolin norvalin
4-hidroxi-prolin norleucin
izodezmozin ornitin
allo-izoleucin 3-(2-naftil)-alanin
azaglicin 2,4-diamino-vajsav N-ciklohexil-glicin
Az aminosavak rövidített írása az általánosan szokásos írásmódot követi (lásd például Schröder, Lübke, The Peptides, I. köt., New York 1965, XXII-XXIII. oldal; Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/1. és 2. köt., Stuttgart 1974).
A pGlu aminosav piroglutamilt, Nal 3-(2-naftil)-alanint, az agly-NH2 az NH2-NH-CONH2 képletű vegyületet és D-Asp az aszparaginsav D-formáját jelenti. A peptidek kémiai természetük szerint savamidok, és hidrolízis során aminosawá bomlanak.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokra is vonatkozik, mely eljárások az 1-6. reakcióvázlatokkal jellemezhetők.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a peptidkémia általánosan ismert módszerei segítségével, lépésenként a szabad aminocsoporttól kezdve vagy szegmensek kondenzálásával (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/1, 2. köt.). A peptidkapcsolás például TOTU-val [irodalmat lásd: G. Breitpohl, W. König EP 0460446; W. König, G. Breitpohl, P. Pokorny, M. Birkner az alábbi kiadványban: E. Giralt and D. Andreu (kiadók) Peptides 1990, Escorn, Leiden, 1991, 143-145], a vegyes anhidridek módszerével, aktív észtereken vagy azidokon keresztül, vagy a karbodiimid-módszerrel lehetséges, különösen reakciógyorsító és racemálódásgátló anyagok adagolásával, mint amilyenek például az 1 -hidroxibenztriazol, N-hidroxi-szukcin-diimid, 3-hidroxi-4-oxo3,4-dihidro-1,2,3-benzo-triazin, N-hidroxi-5-norbornén2,3-dikarboximid; továbbá az 1-hidroxi-benztriazol aktív származékainak vagy foszfor-, foszfon- és foszfinsavak anhidridjeinek alkalmazásával, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -5 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.
Alkalmas oldószerek például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy dimetilszulfoxid. Ha a komponensek oldhatósága azt lehetővé teszi, oldószerként diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy a felsoroltak elegyét is alkalmazhatjuk. A fent említett módszereket például Meinhofer-Gross „The Peptides” c. könyve [Academic Press, Vol. 1 (1979)] írja le.
Amennyiben mellékreakciók elnyomása vagy különleges peptidek szintézise céljából szükséges, az aminosavak oldalláncaiban lévő reakcióképes csoportokat alkalmas védőcsoportokkal védhetjük (lásd például T. W. Greene, „Protectíve Groups in Organic Synthesis”). Elsősorban az alábbi csoportok jöhetnek számításba: Arg(BOC)2, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(CI-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) vagy Tyr(But).
Amino-védőcsoportként előnyösen a katalitikus hidrogénezéssel lehasítható benzil-oxi-karbonil-(Z)-csoport, a gyenge savval lehasítható 2-(3,5-dimetil-oxifenil)-propil-(2)-oxi-karbonil-(Ddz-) vagy tritilcsoport (Trt) és a szekunder aminnal lehasítható 9-fluorenilmetil-oxi-karbonil-csoport (Fmoc) alkalmazható. A tisztein SH-csoportja védőcsoportok egész sorával blokkolható, előnyösen a tritilcsoporttal (Trt) vagy az S-tercbutil-csoporttal (StBu). A tritilcsoport jódos oxidálással a cisztinvegyület keletkezése közben vagy redukáló savas bontással a ciszteinvegyület képződése közben lehasítható (Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247).
Az S-terc-butil-csoport lehasítása a legjobban tributil-foszfinos redukálással sikerül [Aust. J. Chem. 19 (1966), 2355-2360]. Az oldalláncokban lévő OH- és COOH-csoportok a legjobban a savasan lehasítható terc-butil-csoporttal (tBu) védhetők (lásd: MeinhoferGross: „The Peptides”, 3. köt.).
A (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A (IV) típusú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) típusú ο-, m- vagy p-szubsztituált imineket egy (III) általános képletű ketonnal reagáltatunk. A reagáltatást például a két vegyület oldószer nélküli összekeverésével, majd ezt követő melegítéssel végezhetjük. Reagáltathatjuk a kiindulási anyagokat azonban alkalmas oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, toluolban, diglimban vagy tetradekánban is, 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten is.
A (IV) típusú ketovegyületet alkalmas oldószerben, például metanolban, tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán és víz elegyében nátrium-bór-hidriddel vagy más alkalmas redukálószerrel -30 °C és +40 °C közötti
HU 226 688 Β1 hőmérsékleten (V) típusú hidroxivegyületté redukáljuk. A redukálás során többnyire két izomerelegy (racemátok) keletkezik főtermékként. A különböző racemátok frakcionált kristályosítással vagy kovasavgélen végzett kromatografálással szétválaszthatok. Az (V) típusú vegyületek nitrocsoportját ismert módon, például palládium vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, metanolban végzett hidrogénezéssel redukálhatjuk.
Az így kapott (VI) típusú racém vegyület enantiomerjeit szétválaszthatjuk. A (VI) típusú vegyület (VII) típusú enantiomerjeit szolgáltató rezolválása például királis oszlopon végzett kromatografálással vagy optikailag aktív segédreagensekkel végzett, az irodalomból ismert eljárások szerint történhet (vö.: J. Org. Chem. 44, 1979, 4891).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a (VI) vagy (VII) típusú vegyületekből kiindulva az
A) eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 2. reakcióvázlat szemléltet.
A (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket amino-alkánkarbonsavak származékaival reagáltatjuk, peptidkapcsolási módszerek segítségével. Az aminoalkánkarbonsav, például glicin, β-alanin vagy ω-aminoundekánsav, Fmoc-csoporttal védett, például a megfelelő nitro- vagy azidokarbonsavak is alkalmazhatók. Miután egy második lépésben a védőcsoportot lehasítottuk, illetve az azido- vagy nitrocsoportot redukáltuk, (Vili) általános képletű vegyületet kapunk. A (VI), (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyületeket az aminocsoportban védett, például Fmoc-csoporttal védett aminosawal peptidkapcsolási módszerekkel reagáltathatjuk. Az oldalláncok lehetnek alkalmas ortogonális védőcsoportokkal védettek vagy nem védettek. A kapcsolás után az aminocsoport védőcsoportját lehasítjuk, Fmoc esetén például piperidinnel dimetil-formamidban. Az így kapott (IX) típusú vegyületek egy, két vagy három további reakciósorozatban - aminosavkapcsolás, a védőcsoport lehasítása - (X) általános képletű vegyületté alakíthatók. A legfeljebb 4 aminosav (A1-A4) oldalláncainak védőcsoportjait minden reakciósor után különkülön vagy az összes kapcsolási reakció után együttesen lehasíthatjuk, vagy részben vagy teljesen a találmány szerinti (X) általános képletű vegyületeken hagyhatjuk.
B) eljárás (3. reakcióvázlat)
A (VI), (VII), (Vili), (IX) vagy (X) általános képletű vegyületek szabad aminocsoportjait karbonsavakkal szintén szokásos amidképző módszerek szerint - reagáltatjuk. A kiindulási vegyületek olyan reakcióképes csoportjai, amelyek esetleg mellékreakciókba léphetnek, védeni kell; a karbonsavval végzett reagáltatás után a védőcsoportot szükség esetén lehasíthatjuk, így a (XI) típusú találmány szerinti vegyületek keletkeznek.
C) eljárás (4. reakcióvázlat)
A B) eljárásra analóg módon a (VI)—(IX) általános képletű vegyületekből a (XII) általános képletű szulfonamidszármazékok állíthatók elő. A kiindulási vegyületek aminocsoportját például szulfonsav-kloriddal segédbázis jelenlétében alkalmas oldószerben reagáltatjuk.
D) eljárás (5. reakcíóvázlat)
A (XIII) típusú vegyületek dikarbonsav-monoalkilészterek és (VI) vagy (VII) típusú vegyületek reagáltatásával állíthatók elő (az X tag az igényeknek megfelelően alkil- vagy fenilcsoport). A reagáltatást szokásos peptidkapcsolási módszerekkel végezzük. Utána az alkil-észter-csoportot karbonsavvá elszappanosítjuk -> (XIV) képletű vegyület. A (XIV) általános képletű vegyületek a (VI) vagy (VII) típusú aminokból közvetlenül is állíthatók elő dikarbonsavanhidriddel, például borostyánkősavanhidriddel bázis jelenlétében végzett reagáltatással. Ha a (XIV) általános képletű vegyületek karbonsavcsoportját az oldalláncban védőcsoportot hordozó aminosav-alkil-észterrel reagáltatjuk, (XV) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekből szintén az alkil-eszter-csoport elszappanosításával - a (XIV) általános képletű vegyületek nyerhetők. Értelemszerűen az A)-D) eljárások úgy is módosíthatók, hogy a találmány szerinti vegyületek szilárd fázison végzett reagáltatással jönnek létre. Ezt az E) eljárás kapcsán általános példával mutatjuk be.
E) eljárás (6. reakcióvázlat)
Az (V) általános képletű vegyületet módosított polisztirolgyantához kapcsoljuk. A Carboxy-Tentagelgyanta (gyártja: Rapp cég, Tübingen) karboxilcsoportját észterezési - például DCC, DMAR - módszerekkel reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyület OH-csoportjával. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyület nitrocsoportját alkalmas módon, például SnCI2 redukálással aminocsoporttá alakítjuk. A szilárd fázishoz rögzített (XVIII) általános képletű származékon a már leírt peptidkapcsolási módszerekkel az (E)7-(A4)p(A3)0-(A2)„-(A1)m-(Z)e képletű oldalláncot a kívánt hosszúságig felépítjük. Az utolsó lépésben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az észtercsoport bázikus körülmények között történő elszappanosításával lehasítjuk a szilárd fázisról.
A leírt eljárásokban az aminosav-oldalláncok védőcsoportjaiként említett csoportok megmaradhatnak a találmány szerinti vegyietekben, vagy ismert módszerek segítségével lehasíthatók (lásd: T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis”).
A fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy fiziológiailag funkcionális származékká alakíthatók.
Gyógyászatilag elfogadható sók a kiindulási, illetve alapvegyületekhez képest nagyobb oldhatóságuk alapján különösen alkalmasak a gyógyászati felhasználásra. A sóknak gyógyászatilag elfogadható anionjával vagy kationjával kell rendelkeznie. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói lehetnek szervetlen savak, így sósav, hidrogén-bromid, foszfor-, metafoszfor-, salétrom-, szulfon- és kénsav sói, továbbá szerves savak, így például ecetsav, ben5
HU 226 688 Β1 zolszulfon-, benzoe-, citrom-, etánszulfon-, furnér-, glükon-, glikol-, izotion-, tej-, laktobion-, malein-, alma-, metánszulfon-, borostyánkő-, ρ-toluolszulfon-, borkővagy trifluor-ecetsav sói. Gyógyászati célokra különösen előnyös a hidroklorid. Gyógyászatilag elfogadható bázikus sók például az ammóniumsók, alkálifémsók (így nátrium- és káliumsók) és alkáliföldfémsók (például magnézium- és kalciumsók).
Gyógyászatilag el nem fogadható anionnal képzett sók szintén a találmány tárgyát képzik hasznos közbenső termékként a gyógyászatilag elfogadható sók előállításában vagy tisztításában és/vagy nem terápiás (például in vitro) alkalmazásokhoz.
Az itt használt „fiziológiailag funkcionális származék” a találmány szerinti vegyületek bármely olyan fiziológiailag elfogadható származékát, például észterét jelöli, amely emlősnek, például embernek beadva képes - közvetve vagy közvetlenül - képes ilyen vegyületet vagy aktív anyagcseretermékét szolgáltatni.
A találmány egy további szempontja a találmány szerinti vegyületek prodrugjai (elővegyületei). Az ilyen prodrug a szervezetben in vivő találmány szerinti vegyületté alakulhat. A prodrugnak magának is lehet hatása, vagy sem.
A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf formákban is lehetnek jelen, például amorf és kristályos polimorf formákban. A találmány szerinti vegyületek összes polimorf formája a találmány tárgyához tartozik, és a találmány egy további szempontját képzi.
Az alábbiakban az „(I) általános képletű vegyületek-re történő hivatkozások a fent leírt (I) általános képletű vegyületekre, valamint sóikra, szolvátumaikra és fiziológiailag funkcionális származékaikra vonatkoznak.
Az (I) általános képletű vegyületnek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges dózisa számos tényezőtől függ, például az adott vegyülettől, a tervbe vett alkalmazástól, a beadás módjától és a beteg klinikai állapotától. Általában a napi dózis 0,3 mg és 100 mg közötti (jellemzően 3 mg-50 mg), egy testtömegkilogrammra számítva, például 3-10 mg/kgxnap. Egy intravénás dózis lehet például 0,3 mg-1,0 mg/kg, és előnyösen infúzió alakjában adható be 10 ng-100 ng/kgxperc ütemben. Ilyen célra szánt alkalmas infúziós oldatok például egy ml-ben 0,1 ng-10 mg, jellemzően 1 ng-10 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az egyszeri dózis lehet például 1 mg-10 g hatóanyag. Injekciós ampullák, például 1-100 mg, orálisan beadható egyszeri dózisok, így tabletták vagy kapszulák, például 1,0-1000 mg, jellemzően 10-600 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Gyógyászatllag elfogadható sók esetén a fenti adatok a só benzo-tiazepin-ionjának tömegére vonatkoznak. A fent említett állapotok megelőzésére és kezelésére az (I) általános képletű vegyületek önmagukban is alkalmazhatók, de előnyösen a hatóanyag elfogadható hordozóval együtt gyógyászati készítmény alakjában van jelen. A hordozónak természetesen elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény egyéb alkotóival kompatibilis és a beteg egészségére nem ártalmas. A hordozó lehet szilárd anyag vagy folyadék, vagy szilárd anyag és folyadék, és előnyösen egyszeri dózisként van kialakítva, például tablettaként, amely 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. A készítmény további gyógyászatilag aktív anyagot, ezen belül további (I) általános képletű vegyületeket is tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az ismert gyógyszergyártási módszerek valamelyikével állíthatók elő, amelyek lényegében a hatóanyag és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagok összekeverésében állnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az orális, rektális, helyi, perorális (például szublingvális) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) alkalmazásra alkalmasak, habár a legalkalmasabb beadási mód minden egyes esetben a kezelni kívánt állapot milyenségétől és súlyosságától és az adott (I) általános képletű vegyülettől függ. A találmány szerinti készítmények lehetnek bevonattal ellátva, vagy késleltetett hatóanyag-leadású, bevont készítmények is. A savval és gyomornedvvel szemben rezisztens készítményeket előnyben részesítjük. A gyomomedwel rezisztens bevonatok lehetnek cellulóz-acetát-ftalát-, polivinil-acetát-ftalát-, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-alapúak, vagy metakrilsav és metakrilsav-metil-észter anionos polimeijeiből állnak.
Az orális beadásnak szánt készítmények elkülönült egységekben, például tabletták, kapszulák, ostálykapszulák, szopogatásra való tabletták lehetnek jelen, amelyek az (I) általános képletű vegyület egy határozott mennyiségét tartalmazzák; további készítmények például porok vagy granulátumok; vizes vagy nemvizes folyadékkal képzett oldatok vagy szuszpenziók; „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú emulziók. Ezek a készítmények, ahogy ezt már említettük, minden alkalmas gyógyszergyártási módszerrel állíthatók elő, amelynek során a hatóanyag és a hordozó (amely egy vagy több alkotóból állhat) érintkezésbe kerül. Általában a készítmények a hatóanyag és egy folyékony és/vagy finom eloszlású szilárd hordozó egyenletes és homogén összekeverésével készülnek, utána a termék szükség esetén még alakítható. Tabletták például úgy készíthetők, hogy a hatóanyagot és adott esetben az egy vagy több járulékos alkotót tartalmazó port vagy granulátumot préseljük vagy formázzuk. Préselt tabletták például a hatóanyagot, adott esetben kötőanyagot, csúsztatószert, közömbös hígítóanyagot és/vagy egy vagy több felületaktív/diszpergálószert tartalmazó ömleszthető por vagy granulát alkalmas gépen végzett tablettázásával állíthatók elő. Formázott tabletták esetén a por alakú, közömbös hígítószerrel nedvesített vegyületet alkalmas gépen formázzuk.
Perorális, például szublingvális alkalmazásnak szánt készítmények lehetnek például szopogatni való tabletták, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és ízanyagot, általában szacharózt és gumiarábikumot vagy tragantot tartalmaznak; lehetnek pasztillák is, ezek a vegyületet közömbös alapanyagban, így zselatinban, glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikumban tartalmazzák.
HU 226 688 Β1
Parenterális alkalmazásnak szánt gyógyászati készítmények előnyösen az (I) általános képletű vegyületek steril vizes készítményei, amelyek előnyösen izotoniásak a kezelni kívánt alany vérével. Ezek a készítmények előnyösen intravénásán alkalmazhatók, habár szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális alkalmazás is lehetséges. A készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet vízzel összekeverjük, és a kapott oldatot sterillé és vérrel izotoniássá tesszük. Injektálható találmány szerinti készítmények általában 0,1-5 tömeg% aktív vegyületet tartalmaznak.
Rektális alkalmazásra előnyösek az egy egyszeri adagot tartalmazó végbélkúpok. A kúpokat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy vagy több szokásos szilárd hordozóval, például kakaóvajjal összekeverjük, és a kapott keveréket formázzuk.
Helyi (bőrön való) alkalmazásra a készítmény előnyösen kenőcs, krém, oldat, paszta, spray, aeroszol vagy olaj. Hordozóanyagként vazelin, lanolin, polietilénglikolok, alkoholok vagy a felsoroltak tetszés szerinti elegyei jöhetnek számításba. A hatóanyag koncentrációja általában 0,1-15 tömeg%, például 0,5-2 tömeg%.
A transzdermális adagolás is lehetséges. A transzdermális készítmény lehet például tapasz, amely képes a beteg bőrével hosszú időn át érintkezni. Az ilyen tapaszok a hatóanyagot adott esetben pufferolt vizes oldatban tartalmazzák, oldva és/vagy diszpergálva tapadásfokozó anyagban vagy diszpergálva polimerben. A hatóanyag koncentrációja előnyösen kb. 1 tömeg% és 35 tömeg%, különösen előnyösen kb. 3 tömeg% és 15 tömeg% közötti. Különleges lehetőség, ha a hatóanyag elektrotranszporttal vagy iontoforézissel szabadul fel [Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986)].
A találmány tárgyához továbbá az (I) általános képletű vegyületek izomerelegyei, valamint tiszta enantiomerjei is tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető sóik és fiziológiailag funkcionális származékaik ideális hatóanyagok lipidanyagcsere-zavarok, különösen hiperlipidémia kezelésére. Az (I) általános képletű vegyület a szérum koleszterinszintjének befolyásolására, valamint arterioszklerotikus jelenségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az alábbi vizsgálati eredmények a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatását bizonyítják.
A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálatához a [3H]-taurokolát házinyúl íleumának kefeperemes membránvezikulumaiba való felvételének gátlását határoztuk meg az alábbiak szerint.
1. Kefeperemes membránvezikulumok kipreparálása házinyúl ileumából A kefeperemes membránvezikulumokat az ún.
Mg2+-kicsapásos módszerrel preparáltuk ki. Hímnemű új-zélandi házinyulakat (2-2,5 kg testtömeg) 0,5 ml T61® tetrakainoldat (2,5 mg tetrakain-HCI, 100 mg embutramid és 25 mg mebezónium-jodid vizes oldata) intravénás beadásával megöltünk. A vékonybelet kivettük és jéghideg fiziológiai konyhasóoldattal öblítettük. A vékonybél terminális 7/10 részét (orális-rektális irányban mérve, azaz a terminális ileumot, amely az aktív, Na+-függő epesavtranszport-rendszert tartalmazza) használtuk. A beleket műanyag szatyorban -80 °C-on befagyasztottuk nitrogén alatt. A membránvezikulumok kipreparálására a fagyasztott beleket 30 °C-os vízfürdőn felolvasztottuk. A mukózát lekapartuk és 60 ml jéghideg 12 mM trisz/HCI pufferben (pH=7,1) [300 mM mannit, 5 mM EGTA, 10 mg/l fenilmetil-szulfonil-fluorid, 1 mg/l tripszininhibitor (szójababból, 32 U/mg), 0,5 mg/l tripszininhibitor (marhatüdőből, 193 U/mg), 5 mg/l bacitracin] szuszpendáljuk. A szuszpenziót 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd turmixban (18 rúd, IKA cég, Staufen, NSZK) a maximális teljesítmény 75%-a mellett 3 percen át jeges hűtés mellett homogenizáljuk. 3 ml 1 M MgCI2-oldat adagolása után (10 mM végkoncentráció) az oldatot pont egy percen át 0 °C-on állni hagyjuk. A Mg2+ hatására a sejtmembránok összetapadnak és kicsapódnak, kivéve a kefeperemes membránokat. A csapadékot 15 percen át centrifugáljuk 3000 g mellett (5000 perc-1 SS-34-rotor), utána a kefeperemes membránokat tartalmazó felülúszót elválasztjuk, és további 30 percen át 48 000 g mellett (20 000 perc-1, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszó részt kiöntjük, és a csapadékot 60 ml 12 mM trisz/HCI pufferben (pH=7,1, 60 mM mannit, 5 mM EGTA) Potter Elvejhem homogenizátorral (Braun, Melsungen, 900 perc-1, 10 löket) homogenizáljuk. 0,1 ml 1 M MgCI2+-oldat adagolása után az oldatot 0 °C-on inkubáljuk, utána újabb 15 percen keresztül 3000 g mellett centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufferben (pH=7,4, 300 mM mannit) felvesszük, és a Potter Elvejhem homogenizátor 1000 perc-1 mellett 20 löketével újra szuszpenzióba visszük. A szuszpenziót 48 000 g mellett 30 percen át centrifugáljuk (20 000 perc-1, SS-34-rotor), a csapadékot 0,5-2 ml Tris/Hepes-pufferben (pH=7,4 280 mM mannit/végkoncentráció 20 mg/ml/) felvesszük és tuberkulinfecskendő, valamint 27-es Gauge-tű segítségével újból szuszpenzióba visszük. A vezikulumokat részben transzportvizsgálatokhoz használjuk fel, részben 196 °C-on 4 mg-os adagokban folyékony nitrogénben tároljuk.
2. A Na+-függő [3H]-taurokolátnak az ileum kefeperemes membránvezikulumaiba való felvételének gátlása
A szubsztrátumoknak a kefeperemes membránvezikulumokba való felvételét az ún. membránszűrés technikája segítségével határoztuk meg. 10 μΙ vezikulumszuszpenziót (100 pg protein) cseppként polisztirolból készült inkubációs csövecske (11 *70) falára helyezünk; a csövecskében a megfelelő ligandumokat tartalmazó inkubációs közeg van (90 μΙ). Az inkubációs közeg az alábbiakat tartalmazza: 0,75 μΙ=0,75 pCi [3H(G)]-taurokolát (fajlagos aktivitása: 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΙ 10 mM taurokolát, 8,75 μΙ nátriumtranszport-puffer (10 mM Tris/Hepes, pH=7,4), 100 mM mannit, 100 mM NaCI (Na-T-P), illetve 8,75 μΙ káliumtranszport-puffer [10 mM Tris/Hepes-puffer (pH=7,4)], 100 mM mannit, 100 mM KCI (K-T-P) és 80 μΙ az adott inhibitoroldatból, a kísér7
HU 226 688 Β1 lettől függően Na-T-pufferben vagy K-T-pufferben oldva. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid-membránszűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, 4 mm 0, millipore, Eschbom, NSZK) szűrjük. A vezikulumokat az inkubációs közeggel összekeverve a transzportmérést beindítjuk. Az elegy taurokolátkoncentrációja 50 μΜ volt. A szokásos inkubációs idő (általában egy perc) elteltével a transzportot 1 ml jéghideg stopoldattal (10 mM Tris/Hepes, pH=7,4; 150 mM KCI) megszakítjuk. Az elegyet azonnal 2500-3500 Pa vákuum mellett cellulóz-nitrát-szűrőn (ME 25, 0,45 pm, 25 mm átmérő, Schleicher & Schuell, Dassell, NSZK) leszívatjuk. A szűrőt 5 ml jéghideg stopoldattal kimossuk.
A radioaktívan jelzett taurokolát felvett mennyiségének a mérése céljából a membránszűrőt 4 ml Quickszint 361 szcintillátor folyadékban (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, NSZK) feloldjuk, és a radioaktivitást folyadékszcintillációs méréssel határozzuk meg TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, NSZK) műszerrel. A mért értékeket etalonminták segítségévei végzett hitelesítés, valamint esetleg meglévő kemoluminiszcenc korrigálása után dpm (decompositions per minute) alakjában kapjuk.
A kontrollértékeket Na-Τ-Ρ-, illetve K-T-P-pufferben határozzuk meg. A Na-T-P-pufferben és a K-T-P-pufferben mért felvétel közötti különbség a Na+-függő transzportrészt adja. IC50 Na+-nak azt az inhibitorkoncentrációt nevezzük, amelynél a Na+-függő transzportrész a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal csökkent.
A farmakológiai adatok olyan tesztsorozatot ölelnek fel, amelyben a találmány szerinti vegyületek és a terminális vékonybélben lévő belső epesavtranszportrendszer interakcióját vizsgáltuk. Az eredményeket az
1. táblázatban foglaltuk össze.
Az 1. táblázat a [3H]-taurokolát-felvétel gátlásának (házinyúl ileum kefeperemes vezikulumain) mért értékeit mutatja a referenciaanyag taurodezoxikolátként megadott IC50Na-értékének és az adott tesztanyag értékének hányadaként.
1. táblázat
Példa száma 'CsoNa'TCDC (pmol) IC50Na-Ve9yÜlet (μ™1)
2c. 1,06
3. 0,88
6. 0,77
7. 0,87
14. 0,21
15. 0,94
16. 0,16
17. 1,26
18. 0,69
19. 1,05
20. 0,30
21. 0,17
Példa száma 'θδΟΝβ'ΤθΟΟ (μίτιοί) ,C50Na-vegyület
22. 0,82
31. 1,13
33. 0,52
34. 0,81
35. 0,36
36. 0,36
38. 0,38
41. 0,61
44. 1,05
45. 1,03
47. 1,00
49. 0,86
50. 0,67
52. 1,11
53. 0,46
56. 1,15
57. 0,79
60. 0,62
61. 0,66
62. 0,99
64. 0,39
65. 0,84
66. 0,93
69. 1,00
73. 0,92
74. 0,70
77. 0,22
78. 0,27
82. 0,79
83. 0,24
87. 0,84
89. 0,90
91. 0,92
93. 1,10
94. 0,40
143. 0,26
144. 1,16
145. 1,19
146. 0,87
148. 0,36
149. 0,34
132. 0,82
117. 0,78
120. 0,76
HU 226 688 Β1
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük anélkül, hogy a példákban szereplő termékekre és kiviteli módokra korlátoznánk.
1. példa
a) g (0,54 mól) pikolin 770 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -55 °C-on 366 ml 15%-os n-hexános n-butil-iítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, utána újra -55 °C-ra hűtjük. Az elegyhez lassan 77 g (0,52 mól) Ν,Ν-dimetil-benzamid 570 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és még 1 órán át keverjük. 550 ml 1 N sósav adagolása után a reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék desztillálásával 47,5 g (47%) (1a) képletű terméket kapunk, op.: 134-136 °C/28 Pa.
b)
20,0 g (0,13 mól) σ-nitro-benzaldehid, 12,5 g (0,13 mól) 2-amino-piridin és 0,3 g p-toluolszulfonsav 150 ml toluollal készített elegyét vízleválasztó feltét alatt 2,5 órán át tornaijuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, és a kivált csapadékot leszívatjuk, majd szárítjuk.
Hozam: 18,1 g (60%) (1b) képletű termék, op.:
93-95 °C.
C12H9N3O2 (227), MS (FAB) 228 M+H+.
c)
12,0 g (61 mmol) (1a) képletű keton és 15,0 g (66 mmol) (1b) képletű imin elegyét gőzfürdőn 45 percen át melegítjük. Utána a reakcióelegyet melegítés közben etanolban oldjuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, majd etanolból átkristályosítjuk.
Hozam: 11,8 g (1c) képletű termék.
C25H20N4O3 (424,2), MS (FAB) 425 M+H+.
d)
8,0 g (18,8 mmol) (1c) képletű ketovegyület tetrahidrofurán és víz 10:1 arányban készült elegyének 300 ml-ével készített oldatához 4,67 h nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána az oldatot bepároljuk, a maradékhoz 100 ml 2 N sósavat adunk, és az elegyet gőzfürdőn melegítjük, míg minden oldatba nem ment. Lehűlés után az elegyet 4 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 1:1). Termékként két (1d) képletű racemátot kapunk.
1. frakció: 3,9 g (48%) nempoláros racemát [1d)/1. példa].
C25H22N4O3 (426,2), MS (FAB) 427 M+H-.
2. frakció: 2,5 g (31%) poláros racemát [1d)/2. példa]. C25H22N4O3 (426,2), MS (FAB) 427 M+H-.
e)
2,5 g (5,86 mmol) 1d)/1. példa szerinti nempoláros racemát 300 ml metanollal készített oldatához kb. 20 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten H2-légkör alatt hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (n-heptán/etil-acetát 7:13).
Hozam: 1,9 g (82%) (1 e) képletű termék.
C25H24N4O (396,22), MS (FAB) M+H-.
f)
100 mg 1e) példa szerinti racém vegyületet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán enantiomerjeire bontjuk CSP-Chiralpak-oszlopon (gyártja: Daicel cég, Düsseldorf) n-hexán és etanol 4:1 arányú elegyével. Első frakcióként 40 mg (-)-enantiomert [1f)/1. példa], második frakcióként 40 mg (1f) képletű (+)enantiomert [1f)/2. példa] kapunk.
9)
4,0 g (10,1 mmol) 1e) példa szerinti aminovegyület (nempoláros racemát), 4,85 g (10,3 mmol) N-Fmoc-DLyd(BOC)OH, 4,0 g (12,2 mmol) TOTU és 2,7 ml trietil-amin 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot a Fmoc-csoport lehasítása végett dimetil-formamid/piperidin 2:1 arányú elegyének 150 ml-jében oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás (diklór-metán/metanol 9:1) 4,0 g (63,5%) (1 g) képletű terméket eredményez.
C36H44N6O4 (624,3), MS (FAB) 625 M+H-.
h)
Az 1g) példa szerinti vegyület 8,0 g-jából (12,8 mmol) és 6,4 g (13,7 mmol) N-Fmoc-DLys(BOC)OH-ból az 1 g) példában leírt eljárással 4,74 g (43%) (1 h) képletű terméket állítunk elő. θ47Η64Ν8θ7· MS (FAB) 853,5 M+H-.
2. példa
a) 2,5 g (6,31 mmol) 1 e) példa szerinti aminovegyület (nempoláros racemát), 2,2 g (6,52 mmol) Fmoc-Lprolin, 2,5 g (7,62 mmol) TOTU és 1,7 ml trietil-amin 100 dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet felére bepároljuk, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (etil-acetát/n-heptán 7:3), 3,85 g (85%) terméket kapunk.
Ezt a Fmoc-védett közbenső terméket (3,6 g) piperidin és dimetil-formamid 1:10 arányú elegyének
HU 226 688 Β1
110 ml-jében oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 19:1, majd 9:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Hozam: 1,8 g (72,5%) (2a) képletű termék.
C3oH31N502 (493,2), MS (FAB): 494 M+H~.
b) 1,7 g (2a) képletű vegyület, 1,4 g (3,61 mmol) Fmoc-L-fenil-alanin, 1,9 g (5,80 mmol) TOTU és 1,0 ml trietil-amin 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etil-acetát és n-heptán 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Két frakciót kapunk:
1. frakció: 1,28 g (43%) nempoláros diasztereomer [2b)/1. példa].
θ54Η50Ν6Ο5 (862,4), MS (FAB): 863,4 M+H“.
2. frakció: 0,82 g (28%) poláros diasztereomer [2b)/2.
példa].
θ54Η50Ν6Ο5 (862,4), MS (FAB): 863,4 Μ+Η“.
0,8 g (0,93 mmol) 2b)/2. példa szerinti vegyület dimetil-formamid és piperidin 10:1 arányú elegyének 33 ml-jével készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 19:1, majd 9.Ί ará10 nyú elegyével kromatografáljuk.
Hozam: 0,35 g (59%) (2c) képletű termék.
C39H40N6O3 (640,3), MS (FAB): 641,3 M+H.
Az 1g) és 2a) példára analóg módon, az 1 e) és 1f) példa szerinti vegyületből kiindulva a 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.
2. táblázat (Tab2) általános képletű vegyületek
Példa A1 aminosavcsoport összegképlet (móltömeg) MF (FAB)
3. Gly C27 H27 N5 02 (453,5) 454,5 M+H-
4. L-Tyr (t-But) C38 H41 N5O3 (615,7) 616,7 M+H
5. L-Ser (t-But) C32 H37 N5 03 (539,6) 540,6 M+H-
6. L-Lys (BOC) C36 H44 N6 04 (624,7) 625,7 M+H-
7. L-Tyr C34 H33 N5 03 (559,6) 560,6 M+H-
8. L-Ser C28 H29 N5 03 (483,6) 484,6 M+H-
9. L-Lys C31 H36 N6 02 (524,7) 525,7 M+H-
10. L-Arg (BOC)2 C41 H52 N8 06 (752,9) 753,9 M+H-
11. L-ornitin (BOC) C35 H42 N6 04 (610,7) 611,7 M+H-
12. 2,4-diamino-vajsav (BOC) C34 H40 N6 04 (596,7) 597,7 M+H-
Az 1 h) és 2c) példára analóg módon, az 1e) és 1f) 35 példa szerinti vegyületből kiindulva a 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.
3. táblázat (Tab3) általános képletű vegyületek
Példa A1 aminosav A2 aminosav összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
13. (poláros) Gly Gly C29 H30 N6 03 (510,6) 511,6 M+H-
14. (nempoláros) L-Lys (BOC) L-Lys (BOC) C47 H64 N8 07 (853,1) 854,1 M+H-
15. (poláros) L-Lys (BOC) L-Lys (BOC) C47 H64N8 07 (853,1) 854,1 M+H-
16. (nempoláros) L-Lys (BOC) L-Ser (BOC) C43 H57 N7 06 (760,0) 761,0 M+H-
17. (poláros) L-Lys (BOC) L-Ser (BOC) C43 H57 N7 06 (760,0) 761,0 M+H-
18. (nempoláros) L-Lys (BOC) L-Arg C42 H56N10O5 (781,0) 782,0 M+H-
19. (poláros) L-Lys (BOC) L-Arg C42 H56N10O5 (781,0) 782,0 M+H-
20. L-Phe L-Ser (BOC) C41 H46 N6 0 (686,8) 687,8 M+H-
HU 226 688 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa A1 aminosav A2 aminosav Összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
21. L-Phe L-Phe C43 H42 N6 03 (690,8) 691,8 M+H-
22. L-Phe L-Lys (BOC) C45 H53 N7 05 (772,0) 773,0 M+H-
4. táblázat
Képlet Összegképlet Móltömeg MS (FAB)
____ ChW
30. °γΝ A y oh ίιΎΊ C30 H28 N6 04 536,6 537,6 M+H*
I c Í1 i
7|
31. T OH N ll fii C30 H28 N4 02 476,6 477,6 M+H*
Λό
CXJ
nX L
32. I OH N N'^O C33 H36 N4 02 S2 584,8 585,8 M+H*
[Γ : rii
ö
íXl
OH N ΑΧΓ
33. C33 H29 Cl N4 02 549,1 550,1 M+H*
|| : i rii
ö
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
34. OH N cojó C31 H28 N4 02 S 520,7 521,7 M+H*
35. 9 A σϊύτχ» H.C''0 C36 H36 N4 04 588,7 589,7 M+H*
36. 9, oójúV0’ C35 H31 Cl N4 03 591,1 592,1 M+H*
37. „9 Α~χΟ °őO C34 H32 N4 04 S 592,7 593,7 M+H*
38. ;9.w rYiYS uou C34 H29 F3 N4 02 582,6 583,6 M+H*
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
Nyíl OH N ,A-Á^
39. C31 H32 N4 04 524,6 525,6 M+H+
ΠγΊι
V Λ
f- Ίι
ΝΎ -í* 8
OH N Ϊ 1
40. Ά1 C34 H38 N4 02 534,7 535,6 M+H+
J íS u u
u
r Jl
Ύ n
OH N
41. 1 x C31 H28 N4 02 S 520,7 521,7 M+H+
|f : ríi
Á
u
A
0
(l N 1 N OH
42. Jl Ϊ rt fi Ά C34 H29 F N4 02 544,6 545,6 M+H+
A
F
8 llyN
XN N OH
43. Ϊ C33 H29 N5 05 575,6 576,6 M+H+
fY í 71
Οχ XN | U 1 J A N V II
0 Ax,, l)
HU 226 688 Β1
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet Összegképlet Móltömeg MS (FAB)
49. 0ró ( c Ά, r N OH C33 H37 N5 04 567,7 568,7 M+H*
1 II
M
M
50. 0 ϊ» C29 H30 N4 03 482,6 483,6 M+H*
A \ I lí
u 1 |l
kJ
A
9 AN
Il i* N OH
51. Ar ιό ΊΑ C34 H30 N4 03 542,6 543,6 M+H*
HO Ón
kJ
A
0
Il Ϊ I N_OH
52. II I ÓÓr fi C35 H32 N4 04 572,7 573,7 M+H*
Ho/r r^íi1 U
°ch3
f
fN
53. Λ N OH C32 H28 N4 02 S 532,7 533,7 M+H*
<ΓΤ ifi T lí
V-S kJ l |l fí^N 1 II
M
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
A
0 G>n
fi N I N OH
54. |f II í| A A A C38 H32 N4 02 576,7 577,7 M+H*
A, H ll fi Ί?
JJ kx. IJ
ff
TN
f| XN N OH
55. CH, A Jl rV A C36 H32 N4 04 584,7 585,7 M+H*
oK I) u A* |l 'N u -íJ
kix i|
A
° A
r Λ N 1 N OH
56. fN' I o i C31 H28 N6 02 S 548,7 549,7 M+H*
γ x° íi Ί A
,N {Τ' XN íl A
k^ JJ
8 k A
H,C. „ .0 Jl T
γ KN N OH
57. Ii o C31 H30 N4 04 522,6 523,6 M+H*
n II Ás
U r y n x II
IJ
A
jj
η,Α A A N_N OH
58. C31 H30 N4 02 490,6 491,6 M+H*
íl A-A A
[I A aN i|
u
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
íí A
Ϊ L sX>N
I N OH
59. .o 1Ϊ íYl C34 H32 N4 04 560,7 561,7 M+H+
s J u PA
χθ
H,CX
jl
“V Jl 0
OH N Nx V
60. z C33 H34 N4 02 518,7 519,7 M+H+
1) l
M Nx s ^x Jj <
k xh,
f
J a
OH N N ^1
61. J< >CH, C32 H30 N6 02 S 562,7 563,7 M+H+
Ίι YY
N' -s J1 M
k Y
A Λ
Ξν
OH N Ao
62. C30 H27 N5 02 489,6 490,6 M+H+
Y ’ l A
IJ tY s u
k
A
0 II YN
Ά 1 N OH
63. 1 1 1 z C34 H30 CI2 N4 02 S 629,6 530,6 M+H+
H,CL x xS
Y ( A
A xí> k
Cl Cl f^ N v II
kY
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
8 Γ
A c N I N OH
64. kA ΎΝ r o k. k/ T Y C35 H33 N5 04 587,7 588,7 M+H+
Y· N
Π
\
65. NO, ó -s-n N OH Y C31 H27 N5 05 S 581,7 582,6 M+H+
o X XN II V
IJ
y
66. O 0 IX u k OH π Y, C35 H36 N4 03 S 592,8 593,8 M+H+
Cl Y [I XN II
k^ I)
67. FÁ 0 0 'V'' jX; V N Y OH (Γ Y C32 H27 F3 N4 04 S 620,6 521,6 M+H+
kx. Π
0 0 's < N Q V
68. J u Ά C39 H37 N7 03 S 683,8 584,8 M+H+
H,CX A ’ N I CH, •J ő
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet Összegképlet Móltömeg MS (FAB)
jSqT * X
N OH
69. C35 H38 N4 04 S 610,8 611,6 M+H+
Γ XN u
I)
cr o Q
70. ív-θ'' I N j Uf X, 0 C34 H29 N5 03 S 587,7 588,7 M+H+
W1
CH,
<fH>O 0
N OH
71. /Xf C33 H31 Cl N4 03 S 599,2 600,2 M+H+
[1
I < zZ CHj V N H sX
IJ
%? V ιΓΥ V \
N OH
72. H X C34 H34 N4 03 S 578,7 579,7 M+H*
Y G CH, V (1 íí
1)
ί**\
0 0 N—
\\ /, N '
l<V NK N OH
73. cU X II C31 H27 F N4 03 S 554,6 555,6 M+H*
Π
I N l
J
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
OH 0 0 N— )
C Λ Z% N OH
74. I J X 1 lí C31 H26 CI2 N4 04 S 621,5 522,5 M+H+
Ϊ JL IL II
M
°γ°ο.,ρ V
z WS^N N OH
75. V C31 H26 N6 07 S 626,6 627,6 M+H+
0 Λ zz T Ύ
N i 1 1
II o w 1
M1
Cl o o <\ ff
\\// N \
fí Az S-N J OH
76. C31 H26 CI2 N4 03 S 605,5 606,5 M+H+
íí^ T Ti X
Cl M 1 (1 Xn
0 o 4.)
\V/ \
77. H,C N i N\ 1 OH C28 H30 N4 03 S 502,6 503,6 M+H+
CHS 1 ΊΓ Xs
1 U II
u
\
F 0 0 M-- ff
F> J \\// N \
F' X yzV>< N OH
78. A C33 H26 F6 N4 03 S 672,6 573,6 M+H+
u II
FX XF
F V
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
79. H>C'o o o O I N-\ v ÖrO Br C32 H29 Br N4 04 S 645,6 646,6 M+H+
80. 0 0Q N N OH C41 H56 N4 03 S 685,0 686,0 M+H+
81. s wQ Br^ / \/S »J> QH C29 H25 Br N4 03 S2 621,6 622,6 M+H+
82. S %/° C29 H25 Cl N4 03 S2 577,1 578,1 M+H+
83. í*H? 0 /\ΙΧΗγ/δ''Ν N 9H £n CHj rj C39 H42 N4 04 S 662,9 663,9 M+H+
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
/ ==\
0. 0 0 0 U
\λ// § \\// ίΛ
rTV'8'· w N oh
84. I T C35 H30 N4 05 S3 682,8 683,8 M+H+
_ U / ’l
A
\
.0 /
h3c r o O X. /
\\// N Λ
N N OH
85. I 033 H30 N4 05 S 594,7 595,7 M+H+
X Ίί
r=\
0 0 M
❖// N—>
H3C'v/\ N OH
86. ίΓ^ι C33 H40 N4 03 S 572,8 573,8 M+H+
M u
ΛΛ
0 0
Ν-Λ,
lí ^V'n N OH
87. C35 H36 N4 04 S 608,8 609,8 M+H+
0 í 1
XX
M
Λ=\
0 0 V
|| l \V/ N—\
> Ss N N OH 1
88. V •V C35 H30 N4 03 S 586,7 587,7 M+H+
u r N H A
Íj
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
\
H,CX x íY v NVvs^n, 4 N OH
89. l ch3 A C37 H35 N5 03 S 629,8 630,8 M+H*
Μ Λ
9¾. y
0. ,.0' Ϊ %/,° Q N OH
90. A u X C32 H26 F3 N5 05 S 649,6 650,6 M+H*
fY F í 0 X 'N II
Y- π
/T=\
o o M \\// N-^\ OH
91. HOv 11 'X C32 H28 N4 05 S 580,7 581,7 M+H*
T o u Π N II
X u
Y\
H,C_ r,? X» u N OH
92. J. I , X C36 H38 N4 03 S 606,8 607,8 M+H*
Y l^CHs CH, M ν' |í 'N H
H
/Y
~ 0 0 kA. u OH
93. N . 1 ps 'í N X C31 H30 N6 04 S2 614,7 615,7 M+H*
H,C Y 0 M X V |í 'N Jj
HU 226 688 Β1
4. táblázat (folytatás)
Képlet összegképlet Móltömeg MS (FAB)
94. o o Q A ÍJA LA ο O C32 H30 N4 05 S2 614,7 615,7 M+H+
95. példa
1,6 g (VI) vagy (VII) képletű amin (R1=fenil) és 0,98 g 12-nitro-dodekánsav 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,6 g O-[(etoxi-karbonil)-ciano-metilén-amino]-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluorborátot (TOTU-t), 0,6 g etil-hidroxi-imino-cián-acetátot és 1,6 ml N-etil-morfolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kb. 2 órán át keverjük. A reakció befejeztével (vékonyréteg-kromatográfiás követés) a reakcióelegyet 500 ml vízzel és 200 ml diklór-metánnal kikeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítással (Siö2, etil-acetát/n-heptán 2:1) a (95) képletű amidot kapjuk sűrű olaj alakjában. Összegképlet: C37H45N5O4; MS (FAB): 624,4 M+H+.
96. példa
2.2 g (95) képletű amid 200 ml etanollal készített oldatához katalitikus mennyiségű Raney-nikkelt adunk vizes szuszpenzió alakjában, és az elegyet rázókacsában szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott (96) képletű vegyület összegképlete C37H47N5O2 (593,8), MS (FAB): 595 M+H+.
97. példa
1.2 g (96) képletű vegyület, 390 mg kinasav és 330 mg N-hidroxi-benzo-triazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 500 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Szűrés és betöményítés után a maradékot kb. 500 ml etil-acetátban felvesszük és NaHCO3-oldattal, 2 N citromsavval, majd NaHCO3-oldattal és végül vízzel kirázzuk, szárítjuk, majd betöményítjük. Etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével végzett oszlopszűrés után kapjuk a (97) képletű vegyületet, amely 95 °C-on olvad.
Összegképlet: C44H47N5O7 (768), MS (FAB):
768,4 M+H+.
98. példa
593 mg (96) képletű vegyület és 265 mg a (98) képlet felett ábrázolt karbonsav 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 600 mg TOTU-t, 300 mg etil-hidroxi-imino-cián-acetátot és 1 ml N-etilmorfolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át keverjük. A reakció befejeztével (DC) az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 2* vízzel és 2* NaHCO3-oldattal mossuk, a szerves fázist betöményítjük, és a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével tisztítjuk. A kapott (98) képletű amid 105 °C-on olvad.
Összegképlet: C52H56N8O3 (840,5), MS: 842 (M+H+).
A 98. példára analóg módon a 96. példa szerinti aminból és a megfelelő karbonsavból az 5. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.
5. táblázat (Tab5) általános képletű vegyületek
Példa R4-COOH összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
99. C40 H48 N6 0 3 660,4 661,5 (M+H+)
A \ OH
HU 226 688 Β1
5. táblázat (folytatás)
Példa R4-COOH összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
100. pY0H A 0 HN O A C43 H57 N7 04 735,5 737 (M+H+)
101. HO HO \ λ0Η 0 C42 H55 N5 0 5 709,4 711 (M+H+)
102. á 0 C39 H47F2N5 03 671,4 673 (M+H+)
103. OH A 0 C46 H53 N5 0 5 755,4 757 (M+H+)
104. OyOH Λνη’ C43 H51 N7 03 713,4 715(M+H+)
105. O^OH A NHj C44 H53 N7 03 727,4 729 (M+H+)
106. OH C42 H51 N5 0 5 705,4 707 (M+H+)
HU 226 688 Β1
5. táblázat (folytatás)
Példa R4-COOH összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
107. j? 0Α^γΝ-ΝΛΝΗ, C43 H56 N8 04 748,4 750 (M+H*)
108. °Y°V ÓA C45 H52 N6 04 740,4 741 (M+H*)
109. OH Λ °A_íj K 0 C43 H55 N7 05 749,4 751 (M+H*)
110. ?H\ .0 C40 H51 N5O5S713.4 715 (M+H*)
111. C47 H56N10O6 856,4 858 (M+H*)
112. °γ°Η π^'-Λ-'ν0 C42 H50 N8 04 S 762,4 764 (M+H*)
113. OHO °Α=λ%_ C43 H53N5 05 719,4 721 (M+H*)
114. O^OH X*NH O^N^O H C42 H51 N7 0 5 733,4 735 (M+H*)
HU 226 688 Β1
5. táblázat (folytatás)
Példa R4-COOH Összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
115. °H HnV 0 C43 H53 N7 04 S 763,4 765 (M+H+)
116. HO C48 H57 N7 04 795,5 797 (M+H+)
117. HO M H C43 H51 N7 03 713,4 715(M+H+)
118. C46 H55 N9 05 813,4 815 (M+H+)
119. O^OH NH N«s/ C42 H51 N7 0 3 701,4 703 (M+H+)
120. \ χ-φ 0 / C48 H57 N5 06 799,4 801 (M+H+)
121. fV0H νΛο 0 I C43 H56 N6 04 720,4 722 (M+H+)
HU 226 688 Β1
5. táblázat (folytatás)
Példa R4-C00H Összegképlet (móltömeg) MS (FAB)
122. O <5*--' 0 C42 H50 N6 04 S2 766,3 768 (M+H*)
123. C41 H52 N6 04 692,4 694 (M+H*)
124. Xa; C41 H50 N6 04 690,4 692 (M+H*)
125. HO C46 H53 N5 04 739,4 741 (M+H*)
6. táblázat (Tab6) általános képletű vegyület
Példa R1 A1 aminosavcsoport Összegképlet (móltömeg) MS
133. 3,5-dimetil-izoxazol-4-il D-Lys (Boc) θ35^45^7θ5 (643,8) 644,4 (FAB) M+H+
134. 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) C35H45N7O4S 660,4 (ESI) M+H*
135. 2,5-dimetil-oxazol-4-il D-Lys (Boc) O35H45N7O5 644,4 (FAB) M+H+
7. táblázat (Tab7) általános képletű vegyületek
Példa R1 A1 aminosav A2 aminosav Összegképlet (móltömeg) MS
143. (erősen nempoláris) 3,5-dimetil-izoxazol-4-il L-prolin L-fenil-alanin C38H41 n7o4 (659,8) 660,3 (ESI) M+H*
144. erősen nempoláris 3,5-dimetil-izoxazol-4-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) ^46^65^9^8 (872,1) 772,4 (FAB) M+H*
145. erősen nempoláris 2,5-dimetil-oxazol-4-il- D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) ^46^65^9^8 (872,1) 772,5 (FAB) M+H*
146. erősen nempoláris 5-metil-izoxazol-3-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) θ45^63^9θβ (858,2) 858,5 (FAB) M+H*
147. (erősen nempoláris) 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) θ46^65^9θ7^ (888,2) 888,6 (ESI) M+H*
148. nempoláros 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) θ46^65^9θ7® (888,2) 888,4 (FAB) M+H*
149. közepesen poláros 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) θ46^ΐ65^9θ73 (888,2) 888,6 (ESI) M+H*
150. S983499 poláros 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) D-Lys (Boc) C46H65N9O7S (888,2) 888,4 (FAB) M+H*
HU 226 688 Β1
5. táblázat (folytatás)
Példa R1 A1 aminosav A2 aminosav összegképlet (móltömeg) MS
151. erősen nempoláros 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys (Boc) L-fenil-alanin C^H^NgOgS (807,0) 807,5 (ESI) M+H*
152. erősen nempoláris 2,4-dimetil-tiazol-5-il L-prolin L-fenil-alanin C36H41N7O3S (675,9) 676,4 (FAB) M+H*

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Z jelentése -NH-(C1-C16-alkil)-(C=O)-, -(0=0)-(0^6-31^1)-(0=0)-,
    -(C=O)-fenil-(C=O)- képletű csoport;
    A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradékot, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradékot jelent,
    E jelentése -SO^R4 vagy -CO-R4 általános képletű csoport,
    R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidinilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C^Cgj-alkil, -O-(C1-C6)-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-tC^Cgj-alkil, -SO^C^Cgj-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COO(Ci-Cg)-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONHfC^Cgj-alkil, -CONK^-Cgj-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C1-Ce)-alkil, -NH-CO-fenil;
    R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
    R4 jelentése -(C5-C3e_a,kil)> -(C0-C16-alkilén)-R5,
    -(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C^Cg-alkenilénj-R5, -(C.,-C8alkinil), —(C7—C4-alkilén)—S(0)o_2—R5, -(C.j-C4-alkilén)—0—R5, -(C^C^alkilénJ-NH-R5;
    R5 jelentése -COOR6, -(C=O)-R6, -(C^Cg-alkilen)—R7, —(C^—Cg-alkenilén)—R7, —(C-j—C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF^, -N02, -CN, -OCF3, -(C1-Ce)-alkil, -O-jC^Cgj-alkil, -S-ÍC^Cgj-alkil, -SO-(C1-C6)-alkil, -SOj-^-Cg)alkil, (C^Cgj-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COO^-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONH^-Cgj-alkil, -CONK^-CgJ-al· kilj2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C1-Cg)-alkil, -NH-CO-fenil- vagy piridilcsoporttal;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, (Cj-Cyj-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil- vagy tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehet15 nek fluor-, klór-, brómatommal, OH, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C^Cgj-alkil, -O-(C1-C6)-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-(C-,-C6)-alkil, -SO2-(C.,-C6)alkil, (Ci-Cg)-alkil, (C3—C6)-cikloalkil, -COOH, -COOÍC^Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil,
    20 -CONH2, -CONHíC-t-Cgj-alkil, -CON[(C.,-C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C·)-Cg)-alkil, -NH-CO-fenil-csoporttal;
    I, q, m, n, o, p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 azzal a megszorítással, hogy l+q+m+n+o+p>1,
    25 valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy képletükben Z -NH-(C1-C16-alkil)-(C=O)-,
    30 -(C=O)-(C1-C16-alkil)-(C=O)-,
    -(C=O)-fenil-(C=O)- képletű csoport;
    A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradék, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradék;
    35 E jelentése -SO^R4 vagy -CO-R4 általános képletű csoport,
    R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidinilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan
    40 szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C^Cgj-alkil, -O-ÍC^Cgj-alkil, -S-(C1-C6)-alkil, -SO-(C.,-C6)-alkil, -SO2-(C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COO^-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil,
    45 -CONH2, -CONHfC^Cgj-alkil, -CONK^-Cgj-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(C^Cgj-alkil, -NHCO-fenil;
    R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
    R4 jelentése —(C5—C16-alkil), -(C0-C16-alkilén)-R5,
    -(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C^Cg-alkenilénj-R5, -(C^Cgalkinil), —(C-(—C4-alkilén)—S(O)0_2—R5, -(Ct-C4-alkiién)-O-R5, -(C1-C4-alkilén)-NH-R5;
    R5 jelentése -COOR6, -(C=O)-R6, -(C^Cg-alkilén)—R7, -(C^Cg-alkenilénj-R7, -(C^Cyj-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituál29
    HU 226 688 Β1 tak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-,
    -NO2, -CN, -OCF3, -(C1-C6)-alkil, -O-^-Cgj-alkil, —S-(C-,—C6)-alkil, -SO-(C1-Ce)-alkil, -SO2-(C.,-C6)alkil, (C^CeJ-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COOíC^CeJ-alkil, -COO(C3-C6)-cikloalkil, -CONH2, -CONH(C.,-C6)-alkil, -CON[(C.,-C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO(Ci—C6)-alkil, -NH-CO-fenil- vagy piridilcsoporttal;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, (C1-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoilvagy tiazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH, CF3-, -NO2, -CN, -OCF3, -(C^CeJ-alkil, -O-(Ci-C6)-alkil, -S-(C.,-C6)-alkil, -SO-(C.,-C6)-alkil, -SO2(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, -COOH, -COC^C-j-Cgj-alkil, -COO(C3-C6)cikloalkil, -CONH2, -CONHtC^Cgj-alkil, -CON[(Ci-C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil, -NH2, -NH-CO-(C.,-C6)-alkil, -NH-CO-fenil-csoporttal;
    I értéke 0 vagy 1, m és n értéke 0, o értéke 1, p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiailag funkcionális származékai.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy képletükben Z -NH-(C1-C12-alkil)-(C=O)-,
    -(0=0)-(0.,-0.,2-3^1)-(0=0)-,
    -(C=O)-fenil-(C=O)- képletű csoport;
    A1, A2, A3 és A4 egymástól függetlenül aminosavmaradék, aminosav-védőcsoportokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminosavmaradék;
    E -SO2-R4 vagy -CO-R4 képletű csoport;
    R1 jelentése fenil-, tiazolil-, oxazolilcsoport, amely csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoporttal;
    R2 jelentése H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 jelentése H, F, metil- vagy OMe-csoport;
    R4 jelentése -(C5-C16-alkil), —(Co—C16-alkilén)—R5,
    -(C=O)-(C0-C16-alkenilén)-R5, -(C=O)-(C0-C16alkilén)-NH-R5, -(C^Cg-alkenilénj-R5, -(C.,-C8alkinil), -(C1-C4-alkilén)-S(O)0_z-R5, -(C1-C4-alkilén)-O-R5, -(C.,-C4-alkilén)-NH-R5;
    R5 jelentése -C00R6, -(C=O)-R6, -(Ci-C7)-cikloalkil-, fenil-, naftil-, tienil-, tiofenil-, furanil-, piridil-, pirimidil-, dihidropirimidin-2,4-dion-6-il-, kromanil-, ftálimidoil-, tiazolilcsoport, mely csoportok egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak lehetnek fluor-, klór-, brómatommal, OH-, CF3-, -N02, -CN, -OCF3, -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-Ce)-alkil, -COOH, -COO(C.,-C6)-alkil-, -CONH2, -CONH(C.,-C6)-alkil-, —CON[(C4—C6)-alkil]2, -CONH(C3-C6)-cikloalkil-, -NH2, -NH-CO-^-Cgj-alkil-, -NH-CO-fenilvagy piridilcsoporttal;
    R6 H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    I, m és n értéke 0,
    0 értéke 1, p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag elviselhető sóik.
  4. 4. Gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több 1-3. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több 1-3. igénypont szerinti vegyületet és egy vagy több lipidcsökkentő hatóanyagot tartalmaznak.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek lipidanyagcsere-zavarok megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazáshoz.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hiperiipidémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményként! alkalmazásához.
  8. 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek arterioszklerotikus jelenségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményként! alkalmazásához.
  9. 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és legalább egy további lipidcsökkentő hatóanyag kombinációja lipidanyagcsere-zavarok megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazáshoz.
  10. 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és legalább egy további lipidcsökkentő hatóanyag kombinációja hiperiipidémia kezelésére való alkalmazáshoz.
  11. 11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és legalább egy további lipidcsökkentő hatóanyag kombinációja arterioszklerotikus jelenségek megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazáshoz.
  12. 12. Eljárás egy vagy több 1-3. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hordozóval összekeverjük, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  13. 13. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása lipidanyagcsere-zavarok megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  14. 14. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása hiperiipidémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU0103533A 1998-10-02 1999-09-18 Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU226688B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845406A DE19845406C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PCT/EP1999/006933 WO2000020393A1 (de) 1998-10-02 1999-09-18 Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103533A2 HUP0103533A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103533A3 HUP0103533A3 (en) 2003-01-28
HU226688B1 true HU226688B1 (hu) 2009-06-29

Family

ID=7883187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103533A HU226688B1 (hu) 1998-10-02 1999-09-18 Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6596728B1 (hu)
EP (1) EP1117642B1 (hu)
JP (1) JP4544746B2 (hu)
KR (1) KR100609255B1 (hu)
CN (1) CN1173951C (hu)
AR (1) AR021845A1 (hu)
AT (1) ATE267809T1 (hu)
AU (1) AU757689B2 (hu)
BR (1) BR9915027B1 (hu)
CA (1) CA2345985C (hu)
CZ (1) CZ299569B6 (hu)
DE (2) DE19845406C2 (hu)
DK (1) DK1117642T3 (hu)
ES (1) ES2219066T3 (hu)
HK (1) HK1051533A1 (hu)
HU (1) HU226688B1 (hu)
ID (1) ID29249A (hu)
PL (1) PL205034B1 (hu)
PT (1) PT1117642E (hu)
RU (1) RU2224748C2 (hu)
TR (1) TR200100896T2 (hu)
WO (1) WO2000020393A1 (hu)
ZA (1) ZA200102587B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL156548A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
CN1638801A (zh) * 2001-08-22 2005-07-13 安万特医药德国有限公司 芳基取代的丙醇胺衍生物与其他活性成分的联用产品及其应用
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2541989C (en) * 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
EP2995317A1 (en) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
MX354242B (es) 2011-10-28 2018-02-20 Lumena Pharmaceuticals Inc Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
CN107375291A (zh) 2011-10-28 2017-11-24 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
MX2015013193A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal.
JP2016514678A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー バレット食道と胃食道逆流性疾患を処置するための胆汁酸再利用阻害剤
JP6361168B2 (ja) * 2013-06-17 2018-07-25 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、液晶表示素子の製造方法、重合体及び化合物
JP2022519905A (ja) 2019-02-12 2022-03-25 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁酸塩排出ポンプ欠損症の患者における遺伝子型およびａｓｂｔｉに対する用量依存的反応

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ES2223091T3 (es) 1997-04-04 2005-02-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivados de propanolamina hipolipidemicos.
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BR9915027B1 (pt) 2010-09-08
CA2345985C (en) 2010-06-29
CZ20011152A3 (cs) 2001-07-11
ATE267809T1 (de) 2004-06-15
EP1117642B1 (de) 2004-05-26
AU757689B2 (en) 2003-03-06
DE19845406A1 (de) 2000-04-13
CN1173951C (zh) 2004-11-03
ES2219066T3 (es) 2004-11-16
TR200100896T2 (tr) 2001-09-21
HUP0103533A2 (hu) 2002-02-28
CN1391558A (zh) 2003-01-15
CA2345985A1 (en) 2000-04-13
US6596728B1 (en) 2003-07-22
KR20010075496A (ko) 2001-08-09
HK1051533A1 (en) 2003-08-08
PL347096A1 (en) 2002-03-25
HUP0103533A3 (en) 2003-01-28
DE19845406C2 (de) 2001-10-18
WO2000020393A1 (de) 2000-04-13
BR9915027A (pt) 2001-07-17
AU6192699A (en) 2000-04-26
ZA200102587B (en) 2001-11-05
PT1117642E (pt) 2004-09-30
RU2224748C2 (ru) 2004-02-27
ID29249A (id) 2001-08-16
PL205034B1 (pl) 2010-03-31
JP2002526530A (ja) 2002-08-20
KR100609255B1 (ko) 2006-08-04
CZ299569B6 (cs) 2008-09-03
JP4544746B2 (ja) 2010-09-15
DK1117642T3 (da) 2004-08-09
EP1117642A1 (de) 2001-07-25
DE59909606D1 (de) 2004-07-01
AR021845A1 (es) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2369070C (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof
HU228987B1 (hu) Arilcsoporttal szubsztituált propanolamin-származékok, eljárás elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JP3112327B2 (ja) Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類
HU226688B1 (hu) Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT74385A (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
SI9620037A (sl) Novi trombinski inhibitorji
JPH07508748A (ja) ヒト白血球エラスターゼに対する阻害剤としてのフッ素含有ジペプチド
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
JP2005500253A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
WO1991012245A1 (fr) Compose de 4h-3,1-benzoxazine-4-one et composition inhibitrice d&#39;elastase le renfermant
JP2003504369A (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
WO1999032459A1 (fr) Inhibiteurs de la chymase
JPH06172287A (ja) アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
EP3938377A1 (en) Cyclic peptide antibiotics
JPH029863A (ja) トリ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
JPH05117280A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
WO2024013395A1 (en) Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
JPH0570467A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
MXPA01003145A (en) Propanolamine derivatives substituted with heterocyclic compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions containing said compounds and the use thereof
JP2007509127A (ja) ホスホジエステラーゼ−４阻害剤としてのアザベンゾジアゼピン
JPS61189297A (ja) 降圧剤
JPS5865296A (ja) 抗菌性化合物及びその組成物
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees