KR20010075496A - 치환된1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)-프로판올유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물및 이의 용도 - Google Patents

치환된1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)-프로판올유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)프로판올 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 치환된 1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)프로판올 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체, 및 이의 제조 방법을 기술한다. 당해 화합물은, 예를 들어, 과지혈증 치료제로서 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
라디칼은 명세서에서 정의된 의미와 같다.

Description

치환된 1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)-프로판올 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 용도{Substituted 1,3-diaryl-2-pyridine-2-yl-3-(pyridine-2-ylamino)-propanol derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the same and their use}
본 발명은 치환된 1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)프로판올 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.
지방축적증 및 지질 대사 장해 치료용 활성 화합물의 몇몇 부류가 이미 기술되어 있다:
- 중합체성 흡착제, 예를 들어, 콜레스티라민
- 벤조티아제핀(WO 93/16055)
- 담즙산 이량체 및 공액체(EP 0 489 423)
- 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복스아미드(EP 0 557 879)
본 발명은 치료학적으로 유용한 과지혈증성 작용을 나타내는 추가의 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 1,3-디아릴-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)프로판올 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
Z는 -NH-(C1-C16-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C16-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이고,
A1, A2, A3및 A4는 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이며,
E는 -SO2-R4또는 -CO-R4이고,
R1은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
R2는 H, OH, CH2OH 또는 OMe이고,
R3은 H, F, 메틸 또는 OMe이며,
R4는 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이고,
R5는 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C6-알킬렌)-R7, -(C1-C6-알케닐렌)-R7, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
R6은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고,
R7은 H, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
l, q, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1(여기서, l+q+m+n+o+p는 1 이상이다)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은,
Z가 -NH-(C1-C16-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C16-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이거나,
A1, A2, A3및 A4가 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이거나,
E가 -SO2-R4또는 -CO-R4이거나,
R1이 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이거나,
R2가 H, OH, CH2OH 또는 OMe이거나,
R3이 H, F, 메틸 또는 OMe이거나,
R4가 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이거나,
R5가 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C6-알킬렌)-R7, -(C1-C6-알케닐렌)-R7, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이거나,
R6이 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나,
R7이 H, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이거나,
l이 0 또는 1이거나,
m 및 n이 0이거나,
o가 1이거나,
p가 0 또는 1이거나,
q가 0 또는 1인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
Z가 -NH-(C1-C12-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C12-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이거나,
A1, A2, A3및 A4가 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이거나,
E가 -SO2-R4또는 -CO-R4이거나,
R1이 페닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴(여기서, 환은 -(C1-C6)-알킬에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이거나,
R2가 H, OH, CH2OH 또는 OMe이거나,
R3이 H, F, 메틸 또는 OMe이거나,
R4가 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이거나,
R5가 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 2회 이하 치환될 수 있다)이거나,
R6이 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나,
l, m 및 n이 0이거나,
o가 1이거나,
p가 0 또는 1이거나,
q가 0 또는 1인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미하는 것으로 해석한다.
용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는, 예를 들어, 하기 화합물의 입체이성체 형태, 즉 D-형태 또는 L-형태를 의미한다.
알라닌 글리신 프롤린
시스테인 히스테인 글루타민
아스파르트산 이소로이신 아르기닌
글루탐산 라이신 세린
페닐알라닌 로이신 트레오닌
트립토판 메티오닌 발린
티로신 아스파라긴
2-아미노아디프산 2-아미노이소부티르산
3-아미노아디프산 3-아미노이소부티르산
베타-알라닌 2-아미노피멜산
2-아미노부티르산 2,4-디아미노부티르산
4-아미노부티르산 데스모신
피페리딘산 2,2-디아미노피멜산
6-아미노카프로산 2,3-디아미노프로피온산
2-아미노헵탄산 N-에틸글리신
2-(2-티에닐)-글리신 3-(2-티에닐)-알라닌
페니실라민 사르코신
N-에틸아스파라긴 N-메틸이소로이신
하이드록시라이신 6-N-메틸라이신
알로-하이드록시라이신 N-메틸발린
3-하이드록시프롤린 노르발린
4-하이드록시프롤린 노르로이신
이소데스모신 오르니틴
알로-이소로이신 3-(2-나프틸)알라닌
아자글리신 N-사이클로헥실글리신
2,4-디아미노부티르산
아미노산의 약기된 철자는 일반적으로 통상적인 철자법[참조: Schroder, Lubke, The Peptides, Volume I, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of organic chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974]에 따른다. 아미노산 pGlu는 피로글루타민을 나타내고, Nal은 3-(2-나프틸)알라닌을 나타내고, Azagly-NH2는 화학식 NH2-NH-CONH2의 화합물을 나타내고, D-Asp는 아스파르트산의 D-형태를 나타낸다. 펩타이드는 이의 화학적 성질을 띠는 산 아미드이고 가수분해시 아미노산으로 분해된다.
또한, 본 발명은, 다음 반응식(반응식 1 내지 6)을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 유리 아미노 그룹으로부터의 단계에서 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물로부터 출발하거나, 펩타이드 화학의 일반적 방법[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/1,2]에 의해 단편을 커플링시켜 제조한다. 펩타이드 커플링은, 예를 들어, TOTU[참고문헌: G. Breipohl, W. Konig EP 0460446; W. Konig, G. Breipohl, P. Pokorny, M.Birkner in E. Giralt and D. Andreu (Eds.) Peptides 1990, Escom, Leyden, 1991, 143-145]를 사용하여 활성 에스테르 및 아자이드를 경유하는 혼성 무수물 방법에 의해, 또는 특히 반응을 가속화시키고 라세미화를 방해하는 물질, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진 또는 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드를 첨가하고, 추가로 1-하이드록시벤조트리아졸의 활성 유도체 또는 인산, 포스폰산 및 포스핀산의 무수물을 -10℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 사용하는 카보디이미드 방법에 의해 수행할 수 있다.
이에 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드이다. 성분의 용해성이 허용되는 경우, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매, 또는 언급된 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 언급된 방법은, 예를 들어, 문헌[참조: Meinhofer-Gross: "The Peptides" Academic Press, Volume I, (1979)]에 기술되어 있다.
부반응을 방지하기 위해서나 특정 펩타이드의 합성을 위해 필요한 경우, 아미노산의 측쇄 내의 작용성 그룹을 추가로 적합한 보호 그룹[예를 들어, 참고문헌: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"]에 의해 보호하며, 여기서, 보호 그룹으로는 Arg(BOC)2, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(But)를 주로 사용한다.
촉매 수소화에 의해 분해할 수 있는 벤질옥시카보닐(Z) 라디칼, 약산에 의해 분해할 수 있는 2-(3,5-디메틸옥시페닐)프로필(2)옥시카보닐(Ddz) 또는 트리틸(Trt) 라디칼, 및 2급 아민에 의해 분해할 수 있는 9-플루오레닐-메틸옥시카보닐(Fmoc) 라디칼을 아미노-보호 그룹으로서 바람직하게 사용한다. 시스테인의 SH 그룹은 다수의 보호 그룹에 의해 차단할 수 있다. 여기서, 트리틸(Trt) 라디칼 및 S-3급-부틸(StBu) 라디칼이 바람직하다. 트리틸 라디칼을 요오드 산화에 의해 분해하여 시스테인을 형성시킬 수 있거나, 산 분해를 감소시켜 시스테인 화합물을 수득할 수 있다[참조: Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247].
한편, S-3급-부틸 라디칼은 가장 바람직하게는 트리부틸포스핀에 의해 환원적으로 분해된다[참조: Aust. J. Chem. 19 (1966) 2355-2360]. 측쇄 내에서의 OH 및 COOH 작용기는 가장 바람직하게는 산 조건하에 분해될 수 있는 3급-부틸(tBu) 라디칼에 의해 보호된다[참조: Meienhofer-Gross: "The Peptides", Volume 3].
화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물은 다음과 같이 제조한다:
o-, m- 또는 p-치환된 이민(II)을 케톤(III)과 반응시켜 화합물(IV)을 수득한다. 반응은, 예를 들어, 2종의 화합물을 대량으로 용매 부재하에 혼합한 다음, 혼합물을 가열하거나, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 디글림 또는 테트라데칸과 같은 적합한 용매 중에서 20 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
케토 화합물(IV)을, 예를 들어, 메탄올, THF 또는 THF/물과 같은 적합한 용매 중에서 NaBH4또는 다른 적합한 환원제를 사용하여 -30℃ 내지 +40℃에서 환원시켜 하이드록시 화합물(V)을 수득한다. 2개의 이성체 혼합물(라세미체)은 통상적으로 환원시 주 생성물로서 수득된다. 상이한 라세미체는 분별 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 서로 분리할 수 있다. 화합물(V)에서 니트로 그룹은 공지된 방법, 예를 들어, Pd 또는 목탄상 Pd 및 메탄올 중의 H2를 사용한 촉매 수소화에 의해 환원시킬 수 있다.
이와 같이 수득된 라세미 화합물(VI)은 이의 에난티오머로 추가로 분리할 수 있다. 화학물(VI)의 에난티오머(VII)로의 라세미체 분해는, 광학 활성 보조 시약[참조: J. Org. Chem. 44, 1979, 4891]을 사용하여, 키랄 칼럼재 상에서의 크로마토그래피 또는 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
화합물(VI) 또는 화합물(VII)로부터 출발하는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조법
공정 A
화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물을 아미노알칸카복실산의 유도체와 반응시킨다. 펩타이드 커플링 방법을 당해 공정에서 사용한다. 아미노알칸카복실산, 예를 들어, 글리신, β-알라닌 또는 ω-아미노운데칸산을 Fmoc 그룹으로 보호하고, 예를 들어, 상응하는 니트로- 또는 아지도카복실산을 사용할 수도 있다. 보호 그룹을 제2 단계에서 분해한 후, 또는 상응하게는 아지도 또는 니트로 그룹의 환원 후, 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물을 펩타이드 커플링 방법에 의해 아미노-보호된 아미노산, 예를 들어, Fmoc-보호된 아미노산과 반응시킬 수 있고, 측쇄를 보호하지 않거나 적합한 직교 보호 그룹으로 보호할 수 있다. 커플링 반응 후, 아미노 작용기의 보호 그룹이 Fmoc인 경우, 예를 들어, DMF 중의 피페리딘을 사용하여 분해한다. 이로부터 수득된 화합물(IX)을 1 내지 3가지의 추가 반응 순서 - 아미노산 커플링, 아미노-보호 그룹의 분해 -로 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 4개 이하의 아미노산의 측쇄, A1내지 A4의 보호 그룹은 각각의 반응 순서 후에 각각 또는 모든 커플링 반응 후에 함께 분해될 수 있거나, 이들 전체 또는 일부는 또한 본 발명에 따르는 화합물(X) 상에 잔류할 수 있다.
공정 B
화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물의 유리 아미노 작용기를, 또한 통상의 아미드 형성법에 의해 카복실산과 반응시킨다. 부반응을 야기시킬 수 있는 출발 화합물의 작용성 그룹은 보호된 형태로 존재하여야만 하며, 필요한 경우, 카복실산과의 반응 후에 분해할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물(XI)을 이로부터 수득한다.
공정 C
공정 B와 유사하게, 설폰아미드 유도체(XII)를 화학식 VI 내지 화학식 IX의 화합물로부터 수득한다. 제조를 위해, 출발 화합물의 아미노 작용기를, 예를 들어, 적합한 용매 중의 보조 염기의 존재하에 설폰산 클로라이드와 반응시킬 수 있다.
공정 D
디카복실산 모노알킬 에스테르를 화합물(VI) 또는 화합물(VII)과 반응시켜 화합물(XIII)(여기서, X는 특허청구의 범위에 따른 알킬 또는 페닐 라디칼이다)을 수득할 수 있다. 당해 반응은 통상의 펩타이드 커플링 방법에 의해 수행한다. 다음, 알킬 에스테르 작용기를 카복실산으로 가수분해하여 화학식 XIV의 화합물을 수득한다. 또한, 화합물(XIV)은, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 아민을 염기의 존재하에 디카복실산 무수물, 예를 들어, 석신산 무수물과 반응시켜 이로부터 직접 수득할 수 있다. 화합물(XIV)의 카복실산 작용기를, 보호 그룹이 측쇄 내에 보유될수 있는 아미노산 알킬 에스테르와 반응시킬 경우, 화학식 XV의 화합물이 수득된다. 화학식 XVI의 화합물을 알킬 에스테르 작용기의 가수분해에 의해 이로부터 차례로 제조할 수 있다.
또한, 공정 A 내지 D는, 반응에 따르는 화합물이 고체 상에서의 반응에 의해 제조될 수 있도록 동일한 방식으로 변형시킬 수 있다. 이는 일반적 예로써 공정 E에 제시한다.
공정 E
화학식 V의 화합물을 개질된 폴리스티렌 수지에 커플링시킨다. 이를 위해, Carboxy-Tentagel(Rapp, Tubingen)의 카복실 그룹을 화학식 VI의 OH 작용기와 에스테르화 방법, 예를 들어, DCC 또는 DMAP에 의해 반응시킨다. 이와 같이 수득된 화합물(XVII)의 니트로 그룹을 적합한 방법, 예를 들어, SuCl2환원 방법에 의해 아미노 작용기로 전환시킨다. 고체 상에 결합된 유도체(XVIII)에서, 측쇄 (E)7-(A4)p-(A3)o-(A2)n-(A1)m-(Z)e를 이미 기술된 펩타이드 커플링 방법과 유사하게 목적하는 길이로 증가시킨다.마지막 단계에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 염기성 조건하에 에스테르 그룹의 가수분해에 의해 고체 상으로부터 분해한다.
기술된 공정에서 아미산 측쇄의 보호 그룹으로서 기술된 라디칼은 본 발명에 따르는 화합물내에 잔류할 수 있거나, 공지된 방법[참조: T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"]에 의해 분해할 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을 임의로 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 기능성인 유도체로 전환시킬 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 수중 용해도가 출발 화합물 또는 염기 화합물과 비교하여 보다 높기 때문에, 약제학적으로 허용되는 염이 의약 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 부가 염은, 무기산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산의 염, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산 또는 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 의약 목적을 위해서는, 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염도 또한 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유리한 중간체 생성물 및/또는 비-치료학적 용도, 예를 들어, 시험관내 용도를 위한 유리한 중간체 생성물로 본 발명의 범주내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 기능성인 유도체"는 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여할 경우 상기 화합물 또는 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성시킬 수 있는 에스테르를 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물의 전구약물은 본 발명의 또 다른 국면이다. 이러한 전구약물을 생체내에서 대사시켜 본 발명에 따르는 화합물을 수득할 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체가 활성이거나 활성이지 않을 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 각종 다양한 형태, 예를 들어, 비결정질 및 결정질의 다양한 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다양한 형태는 본 발명의 범주내에 포함되고, 본 발명의 추가 국면이다.
이하 명세서에서 "화학식 I의 화합물(들)"로 불리는 모든 화합물은 상기한 바와 같은 화학식의 화합물(들), 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물및 생리학적으로 기능성인 유도체를 의미한다.
목적하는 생화학적 효과를 달성하기에 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다.
일반적으로, 1일 투여량은 체중 kg당 매일 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg)의 범위내, 예를 들어, 3-10mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은, 예를 들어, 0.3-1.0mg/kg의 범위내이고, 이는 10-100ng/kg/분의 주입량으로서 적합하게 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입액은, 예를 들어, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로는 1ng 내지 10mg을 포함한다. 단일 투여량은, 예를 들어, 활성 화합물을 1mg 내지 10g 포함할 수 있다. 이와 같이, 주사용 앰퓰은, 예를 들어, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여용 단일 투여 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들어, 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기한 중량 데이터는 염으로부터 유도된 벤조티아제핀 이온의 중량을 의미한다. 상기한 질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물로서 그 자체로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로 허용되는 부형제와 함께 배합된 형태로 존재한다. 부형제는 물론 조성물의 다른 성분과 상용성이며 환자의 건강을 손상하지 않는 의미에서 허용되어야만 한다. 부형제는 고체 또는 액체이거나 둘다일 수 있고, 바람직하게는 활성 화합물을 0.05 내지 95중량% 포함할 수 있는 단일 투여 제형로서, 예를 들어, 정제로서 화합물과 제형화된다. 추가의 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I에 따르는 화합물을 추가로 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 성분들을 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제와 혼합함을 실질적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중 특정 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들어, 설하) 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이나, 각각의 경우에 가장 적합한 투여 방식은 치료할 질환의 특성 및 중증도, 및 사용되는 화학식 I에 따르는 특정 화합물의 특성에 따라 달라진다. 제피 제형 및 제피 서방성 제형도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다. 산과 위액에 내성인 제형이 바람직하다. 산과 위액에 내성인 적합한 제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
적합한 경구 투여용 약제학적 화합물은, 각각 화학식 I에 따르는 화합물의 특정량을 포함하는 단일 단위, 예를 들어, 캡슐제, 카세이, 석킹(sucking) 정제 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 화합물 및 부형제(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 액체 및/또는 미분 고체 부형제와 균일 및 균질 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형시킴으로써 제조한다. 따라서, 예를 들어, 화합물의 분말 또는 과립을, 임의로 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축시키거나성형시켜 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는, 화합물을 자유-유동 형태, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1종(또는 그 이상)의 표면-활성/분산 제제와 혼합된 산제 또는 입제로 적합한 장치로 정제화시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는, 불활성 액체 희석젤 습윤화시킨 분상 화합물을 적합한 장치로 성형화시켜 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I에 따르는 화합물을 향미 물질, 통상적으로 수크로즈, 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 포함하는 석킹 정제, 및 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤, 또는 수크로즈 및 아라비아 고무 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는, 예정된 수용체의 혈액과 바람직하게 등장성인 화학식 I에 따르는 화합물의 멸균 수성 제형을 포함한다. 이들 제형은 바람직하게는 정맥내 투여하나, 주사물로서 피하, 근육내 또는 피내로 투여할 수 있다. 이들 제형은, 바람직하게는, 화합물을 물과 혼합한 다음, 생성된 용액을 멸균시키고, 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-투여 좌제 형태이다. 이들은, 화학식 I에 따르는 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 부형제, 예를 들어, 카카오 버터와 혼합하고, 이어서 형성된 혼합물을 주형에 유입하여 제조할 수 있다.
피부 상에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적으로 조성물은 바람직하게는 연고, 트림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 이들 물질 중 2종 이상의 배합물을 부형제로서 사용할 수 있다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물 중 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀착 접촉에 적합한 단일 패치 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는 접착 프로모터에 용해되고/거나 분산되거나 중합체 중합체에 분산된 임의로 완충된 수용액 중에 활성 화합물을 포함한다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특정 가능성으로서, 활성 화합물을, 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 전기 수송 또는 이온도입에 의해 방출할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 이성체 혼합물 및 화학식 I의 순수한 에난티오머에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체는 지질 대사 장해, 특히 과지혈증 치료에 이상적인 약제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 혈청 콜레스테롤 수준을 좌우하여 동맥경화증을 예방하는 데 적합하다. 다음 발견은 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 입증한다.
래빗의 회장의 쇄자연 막 소포에의 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제율을 측정함으로써, 본 발명의 따르는 화합물의 생리학적 시험을 수행한다. 억제 시험은 다음과 같이 수행한다:
1. 래빗의 회장으로부터의 쇄자연 막 소포의 제조
소장의 장 세포로부터의 쇄자연 막 소포를 소위 Mg2+침전법에 의해 제조한다. 뉴질랜드산 수컷 래빗(2 내지 2.5kg 체중)을, T61R0.5ml, 테트라카인 HCl 2.5mg, 엠부트라마이드 100mg 및 메베조늄 요오다이드 25mg의 수용액을 정맥내 주사하여 희생시킨다. 소장을 제거하여 빙냉 생리 식염수로 세정한다. 소장의 말단 7/10(구강-직장 방향으로 측정, 즉, 활성 Na+-의존성 담즙산 수송 시스템을 포함하는 말단 회장)을 쇄자연 막 소포의 제조에 사용한다. 장을 -80℃ 질소하의 플라스틱 백내에서 동결시킨다. 막 소포의 제조를 위해, 동결된 장을 30℃ 수조에서 해동시킨다. 점막을 스크레이핑하여, 빙냉 12mM Tris/HCl 완충액(pH 7.1)/300mM 만니톨, 5mM EGTA/페닐메틸설포닐 플로라이드 10mg/ℓ/대두로부터의 트립토판 억제제(32U/mg) 1mg/ℓ/소의 폐로부터의 트립신 억제제(193U/mg) 0.5mg/ℓ/바시트라신 5mg/ℓ 60ml에 현탁시킨다. 빙냉 증류수 300ml로 희석시킨 후, Ultraturrax(18-로드, IKA Werk Staufen, Germany)를 이용하여 빙냉에 의한 최대 산출량 75%에서 3분간 혼합물을 균질화시킨다. 1M MgCl2용액(최종 농도 10mM) 3ml를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 정확히 1분간 정치시킨다. 쇄자연 막을 제외하고는, Mg2+를 첨가하여 세포 막을 응집시켜 침전시킨다. 3000 x g(5000rpm, SS-34 로터)에서 15분 동안 원심분리한 후, 침전물을 따라내고, 쇄자연 막을 함유하는 상청액을 48000 x g(20000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 원심분리한다. 상청액을 따라내고, Potter Elvejhem 호모나이저(Braun, Melsungen, 900rpm, 10스트로크)를 이용하여 침전물을 12mM Tris/HCl 완충액(pH 7.1)/60mM 만니톨, 5mM EGTA 60ml에 재균질화시킨다. 1M MgCl2용액 0.1ml를 가하여 0℃에서 15분 동안 배양한 후, 3000 x g에서 15분 동안 다시 원심분리한다. 이어서, 48000 x g(20000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 다시 원심분리한다. 침전물을 10mM Tris/Hepes 완충액(pH 7.4)/300mM 만니톨에 용해시킨 다음, Potter Elvejhem 호모나이저로 1000rpm에서 20스트로크에 의해 균질하게 재현탁시킨다. 48000 x g(20000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 원심분리한 후, 침전물을 Tris/Hepes 완충액(pH 7.4)/280mM 만니톨(최종 농도 20mg/ml) 0.5 내지 2ml에 용해시킨 다음, 27-게이지 니들의 투베르쿨린 주사기를 이용하여 재현탁시킨다. 소포는 제조 후에 직접 이송 연구에 사용하거나 액체 질소내에 4mg 분취물로 -196℃에서 보관한다.
2. 회장의 쇄자연 막 소포에의 Na+-의존성 [3H]타우로콜레이트 흡수의 억제
상기한 쇄자연 막 소포에의 기질의 흡수를 소위 막 여과 기술에 의해 측정한다. 소포 현탁액 10㎕(단백질 100㎍)를, 상응하는 리간드(90㎕)를 포함하는 배양 배지를 함유하는 폴리스티렌 배양 튜브(11 x 70mm)의 벽에 소적으로서 피펫팅한다. 배양 배지는 0.75㎕ = 0.75μCi[3H(G)]-타우로콜레이트(비 활성: 2.1Ci/mmol)/10mM 타우로콜레이트 0.5㎕/나트륨 수송 완충액(10mM Tris/Hepes(pH 7.4)/100mM만니톨/100mM NaCl)(Na-T-P) 8.75㎕ 또는 칼륨 수송 완충액(10mM Tris/Hepes(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCl)(K-T-P) 8.75㎕, 및 실험에 따라 Na-T 완충액 또는 K-T 완충액에 용해된 당해 억제제 용액 80㎕를 포함한다. 배양 배지는 폴리비닐리덴플루오라이드 막 필터(SYHV LO 4NS, 0.45㎛, 4mm ø, Millipore, Eschborn, Germany)를 통하여 여과한다. 수송 측정은, 소포를 배양 배지와 혼합함으로써 개시한다. 배양 뱃치 중의 타우로콜레이트의 농도는 50μM이다. 바람직한 배양 시간(통상적으로 1분간) 후, 빙냉 정지액(10mM Tris/Hepes(pH 7.4)/150mM KCl) 1ml를 첨가하여 수송을 종료한다. 형성된 혼합물을 즉시 셀룰로즈 니트레이트의 막(ME 25, 0.45㎛, 직경 25mm, Schleicher & Schuell, Dassell, Germany) 상에서 25 내지 35mbar의 진공하에 흡인 여과한다. 필터는 빙냉 정지액 5ml로 세정한다.
방사능 표지된 타우로콜레이트 흡수율을 측정하기 위해, 막 필터를 신틸레이터 Quickszint 361(Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany) 4ml로 용해시키고, TriCarb 2500 측정 장치(Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany)를 이용한 액체 신틸레이션 측정에 의해 방사능을 측정한다. 측정된 수치는 표준 샘플의 보조하에 장치의 보정 후 및 존재하는 화학발광에 대한 교정 후에 dpm(decompositions per minute: 분당 분해율)으로서 수득한다.
대조 수치는 각각 Na-T-P 및 K-T-P에서 측정한다. Na-T-P 및 K-T-P에서의 흡수 차이는 Na+-의존성 수송 용량을 제공한다. Na+-의존성 수송 용량이 대조군을 기초로 하여 50% 억제되는 억제제의 농도를 IC50Na+로 명시한다.
약리학적 데이터는, 본 발명에 따르는 화합물의 말단 소장내에서의 장의 담즙산 수송 시스템과의 상호작용을 조사하는 시험 시리즈를 포함한다. 결과는 표 1에 요약한다.
표 1은 래빗 회장의 쇄자연 막 소포에의 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제율의 측정치를 제시한다. 타우로케노데옥시콜레이트(TCDC)로서의 참조 물질 대 특정 시험 물질의 IC50Na값의 비율을 기재한다.
실시예 1로부터의 화합물 IC50Na-TCDC[μmol]IC50Na-물질[μmol]
2c 1.06
3 0.88
6 0.77
7 0.87
14 0.21
15 0.94
16 0.16
17 1.26
18 0.69
19 1.05
20 0.30
21 0.17
22 0.82
31 1.13
33 0.52
34 0.81
35 0.36
36 0.36
38 0.38
실시예 1로부터의 화합물 IC50Na-TCDC[μmol]IC50Na-물질[μmol]
41 0.61
44 1.05
45 1.03
47 1.00
49 0.86
50 0.67
52 1.11
53 0.46
56 1.15
57 0.79
60 0.62
61 0.66
62 0.99
64 0.39
65 0.84
66 0.93
69 1.00
73 0.92
74 0.70
77 0.22
78 0.27
82 0.79
83 0.24
87 0.84
89 0.90
91 0.92
93 1.10
94 0.40
143 0.26
144 1.16
145 1.19
146 0.87
148 0.36
149 0.34
132 0.82
117 0.78
120 0.76
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이지, 이들 실시예에서 기술된 생성물 및 양태에 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
a.
n-헥산 중의 15% n-부틸리튬 366ml를 테트라하이드로푸란 770ml 중의 피콜린 50g(0.54mol)에 -55℃에서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, -55℃로 다시 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 570ml 중의 N,N-디메틸벤즈아미드 77g(0.52mol)을 서서히 적가한 다음, 실온으로 가온하여 추가 1시간 동안 교반한다. 1N 염산 550ml를 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한 다음, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 증류시켜 생성물 47.5g(47%)을 수득한다. 비점: 134-136℃/0.28mbar.
b.
σ-니트로벤즈알데히드 20.0g(0.13mol), 2-아미노피리딘 12.5g(0.13mol) 및 p-톨루엔설폰산 0.3g을, 물 분리기를 사용하여 톨루엔 150ml 중에서 2.5시간 동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시킨 다음, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 건조시킨다.
수율: 생성물 18.1g(60%)
융점: 93-95℃
C12H9N3O2(227) MS(FAB) 228 M+H+
c.
실시예 1a로부터의 케톤 12.0g(61mmol) 및 실시예 1b로부터의 이민 15.0g(66mmol)을 증기욕 상에서 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 가열하에 에탄올에 용해시킨다. 냉각 후, 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 생성물 11.8g(46%)
C25H20N4O3(424.2)MS(FAB) 425 M+H+
d.
실시예 1c로부터의 케토 화합물 8.0g(18.8mmol)을 10:1 테트라하이드로푸란/물 300ml에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 4.67g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시킨 다음, 2N 염산 100ml를 잔사에 가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 증기욕 상에서 가열한다. 냉각 후, 4N NaOH 용액을 사용하여 혼합물을 염기성을 만든 다음, 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 크로마토그래피시킨다. 2종의 라세미 화합물을 생성물로서 수득한다.
제1 분획: 비극성 라세미체(실시예 1d/1) 3.9g(48%)
C25H22N4O3(426.2) MS(FAB) 427 M+H+
제2 분획: 극성 라세미체(실시예 1d/2) 2.5g(31%)
C25H22N4O3(426.2) MS(FAB) 427 M+H+
e.
실시예 1d/1로부터의 비극성 라세미체 2.5g(5.86mmol)을 메탄올 300ml에 용해시킨 다음, Pd/C 10% 약 20mg을 가하여 H2대기하에 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과한 다음, 용액을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 7:13) 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 생성물 1.9g(82%)
C25H24N4O(396.22) MS(FAB) 397 M+H+
f.
실시예 1e로부터의 라세미 화합물 100mg을 분취 HPLC에 의해 에난티오머로 분리한다. 4:1 n-헥산/에탄올을 사용하여 CSP-Chiralpak 칼럼(Daicel, Dusseldorf) 상에서 분리한다. (-)-에난티오머(실시예 1f/1) 40mg을 제1 분획으로 수득하고, (+)-에난티오머(실시예 1f/2) 40mg을 제2 분획으로 수득한다.
g.
실시예 1e로부터의 아미노 화합물(비극성 라세미체) 4.0g(10.1mmol), N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH 4.85g(10.3mmol), TOTU 4.0g(12.2mmol) 및 트리에틸아민 2.7ml를 디메틸포름아미드 300ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 주입한 다음, 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. Fmoc 그룹을 분해하기 위해, 잔사를 2:1 디메틸포름아미드/피페리딘 150ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이를 물에 주입한 다음, 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1) 상에서 크로마토그래피시켜 생성물 4.0g(63.5%)을 수득한다.
C36H44N6O4(624.3) MS(FAB) 625 M+H+
h.
생성물 4.74g(43%)을 실시예 1g로부터의 화합물 8.0g(12.8mmol) 및 N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH 6.4g(13.7mmol)으로부터 실시예 1g에 기술된 공정에 의해 수득한다.
C47H64N8O7(852.5) MS(FAB) 853.5 M+H+
실시예 2
a.
실시예 1e로부터의 아미노 화합물(비극성 라세미체) 2.5g(6.31mmol), Fmoc-L-프롤린 2.2g(6.52mmol), TOTU 2.5g(7.62mmol) 및 트리에틸아민 1.7ml를 디메틸포름아미드 100ml에 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1/2 용적으로 증발시킨 다음, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 7:3) 상에서 크로마토그래피시킨 후, 생성물 3.85g(85%)을수득한다.
상기 Fmoc-보호된 중간체 생성물(3.6g)을 1:10 피페리딘/DMF 110ml에 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시킨 다음, 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1, 이어서 9:1) 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 1.8g(72.5%)
C30H31N5O2(493.2) MS(FAB) 494 M+H+
b.
실시예 2a로부터의 화합물 1.7g(3.44mmol)을 DMF 150ml 중의 Fmoc-L-페닐알라닌 1.4g(3.61mmol), TOTU 1.9g(5.80mmol) 및 트리에틸아민 1.0ml와 함께 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 4:1) 상에서 크로마토그래피시킨다. 2종의 분획을 수득한다:
제1 분획: 비극성 부분입체 이성체(실시예 2b/1) 1.28g(43%)
C54H50N6O5(862.4) MS(FAB) 863.4 M+H+
제2 분획: 극성 부분입체 이성체(실시예 2b/1) 0.82g(28%)
C54H50N6O5(862.4) MS(FAB) 863.4 M+H+
c.
실시예 2b/2로부터의 화합물 0.8g(0.93mmol)을 10:1 DMF/피페리딘 33ml에 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1, 이어서 9:1) 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 0.35g(59%)
C39H40N6O3(640.3) MS(FAB) 641.3 M+H+
표 2의 실시예의 화합물은, 실시예 1e 및 1f의 화합물로부터 출발하여 실시예 1g 및 실시예 2a와 유사하게 수득한다.
실시예 아미노 라디칼 A1 실험식(분자량) MS(FAB)
3 Gly C27 H27 N5 O2 (453.5) 454.5 M+H+
4 L-Tyr(t-But) C38 H41 N5 O3 (615.7) 616.7 M+H+
5 L-Ser(t-But) C32 H37 N5 O3..(539.6) 540.6 M+H+
6 L-Lys(BOC) C36 H44 N6 O4..(624.7) 625.7 M+H+
7 L-Tyr C34 H33 N5 O3..(559.6) 560.6 M+H+
8 L-Ser C28 H29 N5 O3..(483.6) 484.6 M+H+
9 L-Lys C31 H36 N6 O2..(524.7) 525.7 M+H+
10 L-Arg(BOC)2 C41 H52 N8 O6..(752.9) 753.9 M+H+
11 L-오르니틴(BOC) C35 H42 N6 O4..(610.7) 611.7 M+H+
12 2,4-디아미노부티르산(BOC) C34 H40 N6 O4..(596.7) 597.7 M+H+
표 3의 실시예의 화합물을 실시예 1e 및 1f의 화합물로부터 출발하여 실시예 1h 및 실시예 2c와 유사하게 수득한다.
실시예 아미노산 라디칼 A1 아미노산 라디칼 A2 실험식(분자량) MS(FAB)
13(극성) Gly Gly C29 H30 N6 O3(510.6) 511.6 M+H+
14(비극성) L-Lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7(853.1) 854.1 M+H+
15(극성) L-Lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7(853.1) 854.1 M+H+
16(비극성) L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6(760.0) 761.0 M+H+
17(극성) L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6(760.0) 761.0 M+H+
18(비극성) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10 O5(781.0) 782.0 M+H+
19(극성) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10 O5(781.0) 782.0 M+H+
20 L-Phe L-Ser(BOC) C41 H46 N6 O(686.8) 687.8 M+H+
21 L-Phe L-Phe C43 H42 N6 O3(690.8) 691.8 M+H+
22 L-Phe L-Lys(BOC) C445 H53 N7 O5(772.0) 773.0 M+H+
실시예 95
화학식 VI 또는 화학식 VIII의 아민 1.6g 및 12-니트로도데칸산 0.98g을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 1.6g, 에틸 (하이드록시이미노)시아노아세테이트 0.6g 및 N-에틸모르폴린 1.6ml를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면(TLC), 반응 혼합물을 물 500ml 및 메틸렌 클로라이드 200ml와 함께 교반하여 추출한 다음, 유기 상을 분리하여, 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(CC; SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄 = 2:1)시킨 후, 아미드를 점성 오일로서 수득한다. 실험식: C37H45N5O4; (623.4); MS(FAB): 624.4 M+H+
실시예 96
아미드 2.2g을 에탄올 200ml에 용해시키고, 촉매량의 라니 니켈(수성 현탁액) 첨가 후, 오리형 진탕 용기 내에서 실온 및 표준압하에 수소화시킨다. 혼합물을 청정화 층 상에서 흡인 여과시키고, 농축시킨 다음, CC(SiO2, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 90:10:1) 후, 실시예 95의 화합물을 수득한다. 실험식: C37H47N5O2(593.8) MS(FAB): 595 M+H+
실시예 97
실시예 96의 화합물 1.2g, 차이나 산 390mg 및 N-하이드록시벤조트리아졸 330mg을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨 다음, 디사이클로헥실카보디이미드 500mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 약 500ml에 용해시키고, NaHCO3용액, 2N 시트르산, NaHCO3용액 및 물과 함께 연속적으로 진탕시켜 추출한 다음, 건조시키고 농축시킨다. 칼럼 여과(에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1) 후, 융점이 95℃인 실시예 3의 화합물을 수득한다. 실험식: C44H47N5O7(768), MS(FAB): 768.4 M+H+
실시예 98
실시예 96의 화합물 593mg 및 상기한 카복실산 265mg을 DMF 20ml에 용해시킨다. TOTU 600mg, 에틸 하이드록시-이미노-시아노아세테이트 300mg 및 N-에틸모르폴린 1ml를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면(TLC), 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 각각 물 및 NaHCO3용액으로 2회 세척한 다음, 유기 상을 농축시키고, 잔사를 CC(SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)에 의해 정제한다. 융점이 105℃인 실시예 4의 아미드를 수득한다. 실험식: C52H56N8O3(840.5); MS: 842(M+H+).
다음 물질을, 실시예 2의 아민 및 상응하는 카복실산으로부터 실시예 4와 유사하게 제조한다:
실시예 R1 아미노산 라디칼 A1 실험식(분자량) MS
133 3,5-디메틸이속사졸-4-일 D-Lys(BOC) C35H45N7O5(643.8) 644.4(FAB), M+H+
134 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) C35H45N7O4S(659.9) 660.4(ESI), M+H+
135 2,5-디메틸옥사졸-4-일 D-Lys(BOC) C35H45N7O5(643.8) 644.4(FAB), M+H+
실시예 R1 아미노산라디칼 A1 아미노산라디칼 A2 실험식(분자량) MS
143(고도로 비극성) 3,5-디메틸이속사졸-4-일 L-프롤린 L-페닐알라닌 C38H41N7O4(659.8) 660.3(ESI), M+H+
144(고도로 비극성) 3,5-디메틸이속사졸-4-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O8(872.1) 772.4(FAB), M+H+
145(고도로 비극성) 2,5-디메틸옥사졸-4-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O8(872.1) 772.5(FAB), M+H+
146(고도로 비극성) 5-메틸이속사졸-3-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C45H63N9O8(858.1) 858.5(FAB), M+H+
147(고도로 비극성) 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O7S(888.2) 888.6(ESI), M+H+
148비극성 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O7S(888.2) 888.4(FAB), M+H+
149(적당히 극성) 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O7S(888.2) 888.6(ESI), M+H+
150S983499(극성) 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) D-Lys(BOC) C46H65N9O7S(888.2) 888.4(FAB), M+H+
151(고도로 비극성) 2,4-디메틸티아졸-5-일 D-Lys(BOC) L-페닐알라닌 C44H54N8O5S(807.0) 807.5(ESI), M+H+
32(고도로 비극성) 2,4-디메틸티아졸-5-일 L-프롤린 L-페닐알라닌 C38H41N7O3S(675.9) 676.4(FAB), M+H+

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Z는 -NH-(C1-C16-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C16-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이고,
    A1, A2, A3및 A4는 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이며,
    E는 -SO2-R4또는 -CO-R4이고,
    R1은 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R2는 H, OH, CH2OH 또는 OMe이고,
    R3은 H, F, 메틸 또는 OMe이며,
    R4는 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이고,
    R5는 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C6-알킬렌)-R7, -(C1-C6-알케닐렌)-R7, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬,COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R6은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고,
    R7은 H, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    l, q, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1(여기서, l+q+m+n+o+p는 1 이상이다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z가 -NH-(C1-C16-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C16-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이고,
    A1, A2, A3및 A4가 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이며,
    E가 -SO2-R4또는 -CO-R4이고,
    R1이 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R2가 H, OH, CH2OH 또는 OMe이고,
    R3이 H, F, 메틸 또는 OMe이며,
    R4가 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이고,
    R5가 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C6-알킬렌)-R7, -(C1-C6-알케닐렌)-R7, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R6이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고,
    R7이 H, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    l이 0 또는 1이고,
    m 및 n이 0이며,
    o가 1이고,
    p가 0 또는 1이며,
    q가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 -NH-(C1-C12-알킬)-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C12-알킬)-(C=O)- 또는 -(C=O)-페닐-(C=O)-이고,
    A1, A2, A3및 A4가 각각 독립적으로 아미노산 라디칼 또는 아미노산-보호 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 아미노산 라디칼이며,
    E가 -SO2-R4또는 -CO-R4이고,
    R1이 페닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴(여기서, 환은 -(C1-C6)-알킬에 의해 3회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R2가 H, OH, CH2OH 또는 OMe이고,
    R3이 H, F, 메틸 또는 OMe이며,
    R4가 -(C1-C16-알킬), -(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-R5, -(C=O)-(C0-C16-알킬렌)-NH-R5, -(C1-C8-알케닐렌)-R5, -(C1-C8-알키닐), -(C1-C4-알킬렌)-S(O)0-2-R5, -(C1-C4-알킬렌)-O-R5또는 -(C1-C4-알킬렌)-NH-R5이고,
    R5가 -COO-R6, -(C=O)-R6, -(C1-C7)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 디하이드로피리미딘-2,4-디온-6-일, 크로마닐, 프탈이미도일 또는 티아졸릴(여기서, 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 피리딜에 의해 2회 이하 치환될 수 있다)이며,
    R6이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고,
    l, m 및 n이 0이며,
    o가 1이고,
    p가 0 또는 1이며,
    q가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 지질 저하 활성 화합물을 포함하는 약제.
  6. 지질 대사 장해 예방용 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  7. 과지혈증 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  8. 동맥경화증 예방용 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  9. 지질 대사 장해 예방용 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 지질 저하 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  10. 과지혈증 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 지질 저하 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  11. 동맥경화증 예방용 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 지질 저하 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  12. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 성형시킴을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 방법.
  13. 지질 대사 장해 예방용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 과지혈증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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