JP2002528556A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
医学的異常を処置するためのそれらの使用に関する。
である。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク
質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の
代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。
成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くこと
がある。
かのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。
成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)によって刺激す
ることができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場
合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下
垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモン
の放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、L−3
,4ジヒドロキシフェニルアラニン(L−ドーパ)、グルカゴン、バソプレッシ
ン、PACAP(下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド)、ムスカリン受容体
作用薬及び合成ヘキサペプチド、GHRP(成長ホルモン放出ペプチド)は、下
垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのGHRH及び/又は
ソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成
長ホルモンを放出させる。
ンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接
作用する天然の分泌促進物質、例えばGHRH及びPACAPは、非経口投与が
好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
、例えばEP 18 072,EP 83 864,WO8302272,WO
8907110,WO8901711,WO8910933,WO880978
0,WO9118016,WO9201711,WO9304081,WO94
13696,WO9517423,WO9514666,WO9615148,
WO9622997,WO9635713,WO9700894,WO9722
620,WO9723508,WO9740023、及びWO9810653に
おいて既に提案されてきた。
らの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有す
る新規化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び/又は
選択的であり、そして例えばLH,FSH,TSH,ACHT、バソプレッシン
、オキシトシン、コルチゾール及び/又はプロラクチンの放出の様な副作用を全
くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物(成長ホルモン分
泌促進物質)を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有
する化合物を提供することもまた目的である。本発明の更なる目的は、比較的短
い血漿の消失の半減期を有する化合物を提供することである。本発明のより更な
る目的は、比較的短い血漿の消失の半減期と一緒に、経口での優良な生物学的利
用能を有する化合物を提供することである。
troでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供が
ある。
垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用する
ことが出来る。
を増大させるためにin vivoで投与することが出来る。
ルで置換され; a及びbは独立して1又は2であり; Gは
独立して水素、ハロゲン、アリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであ
り; DはR7−NH−(CR8R9)p−(CH2)m−M−(CHR10)q−(CH2) n − 〔ここで、R7 ,R8 ,R9 及びR10 は独立して水素又はC1-6 アルキルであ
り、これは任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又はアリールで置換され; R7 とR8 又はR7 とR9 又はR8 とR9 は任意に−(CH2 )i −U−(C
H2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、
−S−又は原子価結合である)を形成してもよく; m及びnは独立して0,1,2、又は3であり; p及びqは独立して0又は1であり; Mは−CR11 =CR11a −、アリーレン、−O−又は−S−であり; R11 及びR11aは独立して水素、又はC1-6 アルキルであり、これは任意にア
リールで置換される〕であり; Eは−CONR12R13 (ここで、R12はC1-6 アルキルであり; R13はヘタリール又はヘタリールで置換されるC1-6 アルキルである)である}
の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
性体又はそのラセミ混合物の形態で光学異性体のいずれかを含んで成ることもあ
る。1又は複数のキラル炭素原子が存在するときはいつでも、その様な1又は複
数の中心はR及び/又はS配置、あるいはR及びSの混合物中に存在することが
できる。
重結合を持つことがあり、それは特別な幾何異性体が記載されなくても、可能な
立体異性体(E又はZ異性体)が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
ルキル、特にメチルである。
ルキル、特にメチルである。
リール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである。1つの態様において、R 27 は水素である。第2の態様において、R28は水素である。第3の態様において
、R29は水素である。更なる態様においてR30は水素である。より更なる態様に
おいて、R31は水素である。上記の式Iの化合物において、Gは好ましくはフェ
ニル又はナフチルであり、特に2−ナフチルである。
リール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである。1つの態様において、R 32 は水素である。第2の態様において、R33は水素である。第3の態様において
、R34は水素である。更なる態様において、R35は水素である。より更なる態様
において、R36は水素である。上記の式Iの化合物において、Jは、好ましくは
ナフチル、チエニル又はフェニルであり、特にフェニルである。
CH2)m−M−(CHR10)q−(CH2)n− であり、 ここでR7 ,R8 ,R9 及びR10は独立して水素又はC1-6 アルキルであり、
これは任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はアリールで置換され; m及びnは独立して0,1,2又は3であり; p及びqは独立して0又は1であり; Mは−CR11=CR11a −、アリール、−O−、又は−S−であり; R11及びR11a は独立して水素、又は任意にアリールで置換されるC1-6 アル
キルである。1つの態様において、R7 は水素である。第2の態様において、R 7 はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。第3の態様に
おいて、R8 は水素である。更なる態様において、R8 はC1-6 アルキル、例え
ばC1-4 アルキル、特にメチルである。より更なる態様において、R9 は水素で
ある。更なる態様において、R9 はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特
にメチルである。より更なる態様において、R10は水素である。更なる態様にお
いて、R10はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。更な
る態様において、nは0である。より更なる態様において、qは0である。更な
る態様において、mは1である。より更なる態様において、pは1である。更な
る態様において、Mは−CR11=CR11a −である。より更なる態様において、
Mは−CH=CH−である。更なる態様において、MはC(CH3)=CH−であ
る。より更なる態様において、R11は水素である。更なる態様において、R11は
C1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。より更なる態様に
おいて、R11a は水素である。更なる態様において、R11a はC1-6 アルキル、
例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。上記の式Iの化合物において、Dは
好ましくはH2N−C(CH3)2−CH2−CH=CH−、特にH2N−C(CH3 )2−CH2−CH=CH−のE異性体である。
態様において、R12はC1-4 アルキル、特にメチルである。第2の態様において
R13はピリジニルで置換したC1-6 アルキル、例えばピリジニルで置換したC1- 4 アルキル、特にピリジニルで置換したエチルである。第3の態様において、R 13 は2−ピリジニルで置換したエチルである。更なる態様において、R13は4−
ピリジニルで置換したエチルである。上記の式Iの化合物において、Eは好まし
くは−CON(CH3)R13であり、ここでR13は2−(4−ピリジニル)−エチ
ル又は2−(2−ピリジニル)−エチルである。
CH=CH−であり;そして Eは−CON(CH3)R13であり、 ここで、R13はピリジニルで置換したC1-6 アルキルである。
明の範囲内に含まれる。
−2−エン酸N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)
−1−〔N−メチル−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−
2−フェニルエチル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド
1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)1−〔N−メチル−(2−(4−ピ
リジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2
−(2−ナフチル)エチル〕アミド
定することを意図したものではないが、本発明の化合物がどの様に製造されうる
かについての手引きとしてのみ参照されるべきである。
保護した酸とを、カップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、又は3−ヒドロキシ−1,2
,3−ベンゾトリアゾール−4(3H)−オン及び試薬、例えばN−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピル
カルボジイミドを用いて、又は用いずに、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド又はジクロロメタン中でカップリングさせることで合成されうる(
スキーム1を参照のこと)。生成物は、当業者に知られ、そして文献、例えばT.
W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition
, Wiley, New Yorkに記載の方法によって、前記酸の窒素部位で脱保護されうる
。前記生成物は、カップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、又は3−ヒドロキシ−1,2
,3−ベンゾトリアゾール−4(3H)−オン及び試薬、例えばN−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピル
カルボジイミドを用いて、又は用いずに、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な保護した酸とカップリングする。
前記生成物は、当業者に知られ、そして文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts P
rotective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New Yorkに記
載の方法によって、前記酸の窒素部位で脱保護されうる。前記生成物は、カップ
リング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−
アザベンゾトリアゾール、又は3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾー
ル−4(3H)−オン及び試薬、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドを用いて
、又は用いずに、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジクロ
ロメタン中で、適当な保護した酸とカップリングする。全ての保護基が、当業者
に知られ、そして文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in
organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New Yorkに記載の方法によって、除
去されうる。
のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的
減成に対して向上した耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン
放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的減成に対して増
大した耐性は、先行の文献において示唆されたペプチドのものと比較して、それ
らの生物学的利用能が向上したことが予期される。
を有する:
レン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さ
のそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの
2価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並び
にそれらの2価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの
例は、C3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばシクロプ
ロピレンである。
いて、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意味する。直鎖アルコ
キシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘ
キソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、sec−ブトキシ
、tert−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アル
コキシの例は、C3-6 シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1- 6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換さ
れた、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。
を意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC 1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換
されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
を意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC 1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換
された、ピリジル、1−H−テトラゾル−5−イル、チアゾリル、イミダゾリル
、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイ
ソチアゾリルから成る群から選択される。
(I)を含むことを意味する。
の化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マン
デル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サ
リチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルフ
ァミン酸、フマル酸及び/又は水と、式Iの化合物とを反応させることによって
調製されたそれらを含む。
な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの
塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形
態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
活性成分として一般式Iの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬
組成物に関する。
of Pharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。
前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液
又は局所的適用において提示されてもよい。
る。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチ
レン又は水である。
モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウと
の混合で含んでいてもよい。
小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそ
れはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化
するであろうが、通常約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用されるならば
、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、
例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
セリド。
に溶解又は懸濁された式Iの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例え
ばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着増強剤、例えばレシチン(ホスファ
チジルコリン)若しくはシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様
な添加剤を含むことがある。
を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃
度の増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおい
て又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。更に、一般式I
の化合物は経口での高い効きめを有する。
刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は
希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Iの化合物又は医薬として許容されるそ
の塩を含んで成る。
法に関し、この方法は一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効
量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
るための薬剤の調製のための、一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその
塩の使用に関する。
あり、そして多いことは公知である。従って、式Iの化合物は、下垂体からの成
長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホ
ルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Iの化合物は
、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激;糖質コルチコイドの異化的副作
用の予防、骨粗鬆症の予防及び処置、慢性疲労症候群(CFS)の処置、急性疲
労症候群(CFS)及び選別外科手術による筋肉の損失の処置、免疫系の刺激、
創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全
の延展、消耗性の二次的骨折の処置、成長遅延の処置、腎不全又は機能不全に由
来する成長遅延の処置、心筋病の処置、慢性肝臓病に関係するるいそうの処置、
血小板減少の処置、クローン病に関係する成長遅延の処置、短腸症候群の処置、
慢性閉塞的肺病(COPD)の処置、移植に関係する合併症の処置、生理学的低
身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の処
置、肥満及び肥満に関係する成長遅延の処置、食欲不良の治療、プラダー−ヴィ
リ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の処置;部分的な成長ホルモン
不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大;火傷の患者の、回復の加速及び
入院の減少;子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症
候群の処置;拍動性成長ホルモン放出の誘導;ストレスを受けた患者における成
長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、ア
ルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の処置、肺機能障害及びベンチ
レーター依存症に関係する異化の処置、心不全又は関連の血管機能障害の処置、
欠陥のある心機能の処置、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対
する保護又は逆流発生の予防、慢性的な透析における成体の処置、大手術の後の
タンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はAIDSによる悪液
質及びタンパク質損失の減少;膵臓島細胞症を含む高インスリン症の処置、排卵
誘導の佐剤処置;胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免
疫抑制された患者の処置、筋肉欠乏の処置、AIDSに関連するるいそうの処置
;筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代
謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物
摂取の制御、ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常
の処置、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、家畜におけるミ
ルクの生産の増大、代謝性症候群(X症候群)の処置、哺乳類、例えばヒトにお
けるNIDDMを含む、インスリン抵抗性の処置、REM睡眠の大きな増大及び
REM潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、低体温症の処置、加齢に関係する
衰弱の処置、充血性の心不全の処置、股関節部の骨折の処置、低下したT4/T8細
胞比を有する個体の免疫欠乏の処置、筋萎縮の処置、高齢者の筋骨格障害の処置
、プロテインキナーゼB(PKB)の活性の増強、全体的な肺の機能の向上、睡
眠障害の処置、喘息に関係する成長遅延の処置、若年性リウマチ様関節炎に関係
する成長遅延の処置、及び嚢胞性線維症に関係する成長遅延の処置に有用である
。
治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常1日当たり0.0001〜
100mg/kg体重の投与量レベルが、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得る
ために患者及び動物に投与される。更に、式Iの化合物は、上記の投与量レベル
で投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例え
ばLH,FSH,TSH,ACTH、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾ
ル及び/又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与
に適当な投与量形態は、式Iの化合物を約0.0001mg〜約100mg、好まし
くは約0.001mg〜約50mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜら
れて含んで成る。
場合、適当には0.01〜500mg/日、例えば投与量当たり約5〜50mg
,例えば約10mgである。
ば抗生物質作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Iの化合物をに含
んで成っていてもよい。
あらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であ
り、経口の経路が好まれる。
御を研究するためのin vitroでの手段に有用なことがある。
vivoでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前
及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる
。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患
者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
の成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び毛の生産を増大す
るためである。
ばGHRP(2又は6)、GHRH及びその類似体、成長ホルモン及びその類似
体又はIGF−1及びIGF−2を含むソマトメジンとの組合わせである。
それらの効力及び能力を、in vitroで評価されることがあり、そしてそ
の様な評価は後述した様に行われることがある。
5, pp. 952-957の改良である。雄の、アルビノのSparague-Dawley ラット(25
0+/−25グラム)をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。
前記ラットを集団かご(4匹の動物/かご)の中で飼育し、そして12時間の光
周期で室内に放置した。室温は19〜24℃、湿度は30〜60%で変化した。
っている組織を、氷冷の単離緩衝液(0.25%D−グルコース、2%非必須ア
ミノ酸(Gibco 043−01140)及び1%牛血清アルブミン(BSA
)(Sigma A−4503)を添加した。Geyの培地(Gibco 04
1−04030))中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして3
.8mg/mlのトリプシン(Worthington #3707TRL−3)及
び330mg/mlのDNアーゼ(Sigma D−4527)を添加した単離緩衝
液に移した。この混合物をO2 /CO2 の95/5%環境において、37℃で3
5分間、70回転/分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で3
回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して
単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロ
ンフィルター(160mm)を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン
阻害剤(0.75mg/ml,Worthington #2829)を添加した単
離緩衝液で3回洗浄し、そして最終的に培養培地;25mM HEPES(Sig
ma H−3375)、4mMグルタミン(Gibco 043−05030H)
、0.075%重炭酸ナトリウム(Sigma S−8875)、0.1%非必
須アミノ酸、2.5%牛胎児血清(FCS,Gibco 011−06290)
、3%馬血清(Gibco 034−06050)、10%新鮮ラット血清、1
nM T3 (Sigma T−2752)及び40mg/lデキサメタゾン(Sig
ma D−4902)を添加した、pH7.3のDMEM(Gibco 041−
01965)中に、2×105 細胞/mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞
を、200ml/穴でマイクロタイタープレート(Nunc,Denmark)に
接種し、そして37℃及び8%CO2 で3日間培養した。
0.25%D−グルコース(Sigma G−5250)及びpH7.3の25mM
HEPES(Sigma H−3375)を添加したハンクスの平衡塩溶液(
Gibco 041−04020))で2回洗浄し、そして37℃で1時間プレ
インキュベートした。前記緩衝液を90mlの刺激緩衝液(37℃)に交換した。
10mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを37℃及び5%CO2 で
15分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてrGH SPA試
験系においてGH含有量を解析した。
量−応答の関係を、上記のHillの方程式(FigP,Biosoft)を用
いて構築した。効果(放出された最大のGH,Emax )をGHRP−6のEmax
の%で表した。効能(EC50)をGH放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度と
して決定した。
ることがある:
の酵素溶液(約1:5の酵素:基質の比(w/w)を生じる)に加える。前記溶
液を37℃で一晩放置する。10mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対
して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローイン
ジェクション電子スプレー質量分析計(ESMS)を用いて行う。ゼロ試料と比
べて20%以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び
部位を正確に同定するために、HPLC及び質量分析計で解析する。
−14及びグルカゴン)を、ペプチドを減成する様々な溶液の能力を確かめるた
めに安定試験に含めた。
グルカゴン)を、Sigma(MO,USA)から購入した。
びにカルボキシルペプチダーゼY及びB)は、全てBoehringer Mannhein GmbH (
Mannheim, Germany)から購入した。
の100mM重炭酸アンモニウム(全て濃度は0.025mg/ml)。
の50mm酢酸アンモニウム(全て濃度は0.025mg/ml)。
アンモニウム(0.025mg/ml)。
ン供給源を備えたSciex APIIII 三重四極子LC−MCS装置(Sciex
instruments, Thornhill, Ontario)及びBio−Ion 20飛行時間プラズマ
吸着装置(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala,Swede
n)。
問題の分子イオンを監視する単一イオンを用いる、APIIII 装置上で行った。
100ml/分の液流(MeOH:水1:1)をABI 140B HPLC装置
(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) によって調
節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてSIM監視を
、最も強力な分子イオン(多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当
した)を用いて行った。
置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計(PDMS)の使用を含んだ
。これによって決定した質量の精度は、通常0.1%より良い。
HPLCカラム(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) を用いて、標準
的なアセトニトリル:TFAの分離勾配により行った。使用したHPLCシステ
ムはHP1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) であった。
下) −:不安定(減成溶液における、24時間後のSIMシグナルの減少が20%
以上)
であると考えられる。
示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
(MS)のいずれかによって確認した。NMRシフト(d)を100万当たりの
部分(ppm )で与え、そして選択したピークのみを与える。mpは融解点であり
、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C. Still等のJ. Org
. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、シリカゲル60上で行っ
た。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知ら
れている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。
いて、218TP54 4.6mm×250mm 5m C−18シリカカラム(Th
e Separations Group, Hesperia) 上で、これを1mL/分で42℃で溶出して行
った。前記カラムを0.1M硫酸アンモニウムから成り、4M硫酸でpH2.5に
調節した緩衝液中の5%アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、
前記試料を前記の同一の緩衝液中の5%〜60%のアセトニトリルの勾配によっ
て、50分間溶出した。
いて、218TP54 4.6mm×250mm 5m C−18シリカカラム(Th
e Separations Group, Hesperia) 上で、これを1mL/分で42℃で溶出して行
った。前記カラムを5%(アセトニトリル+0.1%TFA)/TFA水溶液/
水(0.1%)で平衡化した。インジェクション後、前記試料を5%〜60%の
勾配の(アセトニトリル+0.1%TFA)/前記と同一の水性緩衝液によって
、50分間溶出した。
, 906 の様に調製した。
テル:
ヒドロフラン(10mL)中の3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メ
チルブタン酸(2.50g,11.5mmol)及びトリエチルアミン(1.92mL
,13.8mmol)の溶液に加えた。前記溶液を40分間0℃で撹拌した。形成し
た沈澱を濾過し、そしてテトラヒドロフラン(20mL)で洗浄した。液体を直ち
に0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(14.4mL,28.8mmol)中の水素
化ホウ素リチウムの2M溶液を一滴ずつ加えた。前記溶液を0℃で2時間撹拌し
、そして次に4時間以上かけて室温にまで加温した。それを0℃に冷却した。メ
タノール(5mL)を慎重に加えた。1Nの塩酸(100mL)を加えた。溶液を酢
酸エチル(2×100mL,3×50mL)で抽出した。一緒の有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した
。溶媒を真空で除去した。粗製生成物をシリカ(110g)上で、酢酸エチル/
ヘプタン 1:2を用いてクロマトグラフィーし、1.84gの3−ヒドロキシ
−1,1−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。 1 H−NMR(CDCl3):δ 1.33(s,6H);1.44(s,9H)
;1.88(t,2H);1.94(br,1H);3.75(q,2H);4
.98(br,1H).
オキサリル(1.1mL,12.9mmol)の溶液に−78℃で加えた。混合物を1
5分間、−78℃で撹拌した。ジクロロメタン(10mL)中の3−ヒドロキシ−
1,1−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.75g
,8.6mmol)の溶液を、一滴ずつ15分にわたって加えた。前記溶液を、−7
8℃で更に15分間撹拌した。トリエチルアミン(6.0mL,43mmol)を加え
た。前記溶液を−78℃で5分間撹拌し、そして次に室温まで加温した。前記溶
液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、そして1N塩酸(100mL)で抽出
した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。一緒の有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した
。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ(140g)上で、酢酸エチル
/ヘプタン(1:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.
10gの3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナール
を与えた。 MHz−1H−NMR(CDCl3):δ 1.39(s,6H);1.45(s
,9H);2.85(d,2H);4.73(br,1H);9.80(t,1
H).
キサ−2−エノアート:
ラン(30mL)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(1.10g,9.
8mmol)を加えた。溶液を40分間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン(6mL
)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナール(
1.10g,5.5mmol)の溶液を加えた。前記溶液を室温で75分間撹拌した
。それを酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(100mL)で希釈した。層を分
離した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。一緒の有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真
空で除去した。粗製生成物を、シリカ(90g)上で、酢酸エチル/ヘプタン(
1:4)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.27gのエチ
ル(2E)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ
−2−エノアートを与えた。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.30(s,6H);1.30(t,3H)
;1.46(s,9H);2.62(d,2H);4.27(q,2H);4.
42(br,1H);5.88(d,1H);6.94(td,1H).
2−エン酸:
ヘキサ−2−エノアート(1.233g,4.54mmol)をジオキサン(20mL
)中で溶解した。水酸化リチウム(0.120g,5.00mmol)を固体で加え
た。水(10mL)を、澄んだ溶液になるまで加えた。前記溶液を16時間室温で
撹拌した。前記溶液を水(70mL)で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエ
ーテル(2×100mL)で抽出した。水層を1Nの硫酸水素ナトリウム溶液(pH
=1)で酸性化し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(3×70mL)で抽
出した。有機層を混合し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で
除去し、1.05gの(2E)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)
−5−メチルヘキサ−2−エン酸を与えた。粗製生成物は、更なる合成のために
使用した。1 H−NMR(DMSO d6):δ 1.15(s,6H);1.35(s,9
H);2.53(d,2H);5.75(d,1H);6.57(br,1H)
;6.75(td,1H);12.15(s,1H).
R)−1−(N−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(2
−ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)
−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド
エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチル
エステル
)−3−フェニルプロピオン酸(11.2g,40mmol)、1−ヒドロキシ−7
−アザベンゾトリアゾール(5.4g,40mmol)及びN−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(7.7g,40mmol)を、
ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。反応混合物を15分間撹拌した。エ
チルジイソプロピルアミン(6.85mL,40mmol)及び2−(2−メチルアミ
ノエチル)ピリジン(5.54mL,40mmol)を加えた。前記反応混合物を16
時間撹拌した。前記反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×150mL)
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。
粗製生成物を、シリカ(400g)上で、溶出液として酢酸エチルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、10.9gのN−メチル−N−{(
1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(2−ピリジル)エチル)カルバモイル
〕−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.12,1.20,1.30及び1.35(
全てs,共に9H);2.75−3.20(m,共に10H);3.50−4.
00(m,共に2H);4.95,5.23及び5.39(m,t及びt,共に
1H);7.00−7.30(m,共に7H);7.55(m,1H);8.5
1(br m,1H).
−ピリジル)エチル)プロピオンアミド
)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルをジクロロメタン(75mL)中で溶解した。トリフルオロ酢酸(75
mL,0.978mol)を撹拌溶液に加えた。反応混合物を40分間撹拌した。溶媒
を真空で除去した。生成物をジクロロメタン(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液(20mL)中で溶解した。反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中
和した。ジクロロメタン(100mL)を加え、そして水層をジクロロメタン(2
×150mL)で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒
を真空で除去し、7.9gの(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3
−フェニル−N−(2−(2−ピリジル)エチル)プロピオンアミドを与えた。 1 H−NMR(CDCl3):δ 2.10及び2.27(共にs,共に3H);
2.51及び2.87(共にs,共に3H);2.60−3.20(m,共に4
H);3.50−3.75(m,共に3H);6.97−7.3(m,共に7H
);7.57(m,1H);8.50(dd,1H).
メチル−N−(2−(ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチ
ル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸tert−ブ
チルエステル
)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(11.2g,34mmol)、1−ヒドロ
キシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.2g,38mmol)及びN−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.9g,36mm
ol)をジクロロメタン(100mL)中で溶解した。反応混合物を15分間撹拌し
た。エチルジイソプロピルアミン(7.0mL、41mmol)を加えた。(2R)−
N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−フェニル−N−(2−(2−ピリジル
)エチル)プロピオンアミド(7.9g,27mmol)をジクロロメタン(20mL
)に溶解し、そして加えた。反応混合物を16時間撹拌した。前記反応混合物を
アミノメチル樹脂(17.3g,13.5mmol)に加えた。前記反応混合物を6
時間撹拌した。前記反応混合物を濾過した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液(2×150mL)で洗浄した。前記有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。
溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ(400g)上で、酢酸エチルを
溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、14.9g
のN−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)−1−〔N
−メチル−N−(2−(ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエ
チル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸tert−
ブチルエステルを与えた。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.07,1.15,1.33及び1.40(
全てs,共に9H);1.80−3.75(m,共に17H);5.00,5.
35,5.59,5.70及び5.85(m,共に2H);6.85−7.80
(m,共に15H);8.40−8.57(m,共に1H).
チル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニ
ルエチル}−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
メチル−N−(2−(ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチ
ル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸tert−ブ
チルエステル(14.9g,24.5mmol)を、ジクロロメタン(75mL)中で
溶解した。トリフルオロ酢酸(75mL,0.978mmol)を、撹拌した溶液に加
えた。反応混合物を40分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。生成物をジクロ
ロメタン(50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)中で溶解した。
混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。ジクロロメタン(100mL)を
加え、水層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。一緒の有機層で硫酸
マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、11.9gの(2R)−N−
メチル−2−(メチルアミノ)−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2
−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}−3
−(2−ナフチル)プロピオンアミドを与える。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.77,1.87及び1.97(全てs,共
に4H);2.60(s,3H);2.70−3.20(m,共に9H);3.
52,3.70及び4.10(t,m及びm,共に2H);5.72−5.89
(m,1H);6.90−7.80(m,共に15H);8.50(dd,1H
).
−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イ
ル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2−(2
−ナフチル)エチル〕カルバモイル}ブタ−3−エニル)カルバミン酸tert
−ブチルエステル
−2−エン酸(2.87g,11.8mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾ
トリアゾール(1.6g,11.8mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.26g,11.8mmol)をジク
ロロメタン(30mL)中に溶解した。反応混合物を15分間撹拌した。エチルジ
イソプロピルアミン(2.0mL,11.8mmol)を加えた。(2R)−N−メチ
ル−2−(メチルアミノ)−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(
ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}−3−(
2−ナフチル)プロピオンアミド(6.0g,11.8mmol)をジクロロメタン
(10mL)で溶解し、そして加えた。前記反応混合物を16時間撹拌した。前記
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。水層をジク
ロロメタン(100mL)で抽出した。一緒の有機層をジクロロメタン(100mL
)で抽出した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ(400g)上で
、酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、5.28gの((3E)−1,1−ジメチル−4−{N−メチル−N−〔(
1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(
ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモ
イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}ブタ−3−エニル)カル
バミン酸tert−ブチルエステルを与えた。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.17−1.29(m,6H);1.40(
s,9H);2.40−3.10(m,共に16H);3.37−3.75(m
,共に3H);4.40(br m,1H);5.55−5.37(m,共に2
H);6.03−6.19(m,1H);6.70−7.80(m,共に15H
);8.36−8.55(m,共に1H).
−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イ
ル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2−(2
−ナフチル)エチル〕カルバモイル}ブタ−3−エニル)カルバミン酸tert
−ブチルエステル(5.28g,7.2mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中
で溶解した。溶液を−10℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(50mL)を、撹拌
した溶液に加えた。反応混合物を、45分間、−10℃で撹拌した。前記反応混
合物を、氷、炭酸水素ナトリウム及び水の溶液に加えた。前記反応混合物を炭酸
水素ナトリウムで中和した。ジクロロメタン(400mL)を加えた。水層をジク
ロロメタン(300mL)で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水
した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ(40g)上で、15%溶
液/7%アンモニウム/エタノール/ジクロロメタンを溶出液として用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、3.2gの表題の化合物を与えた。 1 H−NMR(CDCl3):δ 0.80−1.20(m,共に6H);2.0
5−3.10(m,共に17H);3.25−3.70(m,共に3H);5.
62,5.70及び5.85(m,m及びm,共に2H);6.03−6.17
(m,1H);6.80−7.78(m,共に15H);8.38−8.58(
m,1H) MS:634.2 HPLC:28.243min(A1) 28.963min(B1)
析によって、その酢酸塩へと変化させた。
R)−1−(N−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−(2−(4−ピ
リジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2
−(2−ナフチル)エチル〕アミド
、4−〔2−(メチルアミノ)エチル〕ピリジン、(2R)−2−(N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸
、(2R)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ
)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸及び(2E)−5−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸を用いて製造した。1 H−NMR(CDCl3):δ 1.15(m,共に6H);1.95−3.7
0(m,共に20H);5.59,5.88及び6.15(全てm,共に3H)
;6.78−8.56(m,共に16H) MS:634.4 HPLC:27.597min.(A1) 28.949min.(B1)
−メチル−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)カルバモイル〕−2−フ
ェニルエチル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸t
ert−ブチルエステル
)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(1.33g,4mmol)、1−ヒドロキ
シ−7−アザベンゾトリアゾール(549mg,4mmol)及びN−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(775mg,4mmol)を
、ジクロロメタン(10mL)中で溶解した。反応混合物を15分間撹拌した。エ
チルジイソプロピルアミン(0.692mL,4mmol)を加えた。(2R)−N−
メチル−2−(メチルアミノ)−3−フェニル−N−(2−(ピリジン−4−イ
ル)−エチル)プロピオンアミド(1.2g,4mmol)をジクロロメタン(15
mL)に溶解し、そして加えた。前記反応混合物を16時間撹拌した。ジクロロメ
タン(100mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で
洗浄した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。一緒の有機層を硫
酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ(
40g)上で、酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、1.16gのN−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル
−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチ
ル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2−(2−ナフチ
ル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
比較した。
と比べて、経口での優良な生物学的利用能及びより短い血漿の半減期を示す。
間の洗浄によって離した。
0,0.75,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0、及び6.0
時間以上後に、直ちに回収した。
用した。
nNonlin, version 1.1 (Scientific Consulting Inc., Apex, NC, USA)を用いた
非区画(non-compartmental)法で計算した。
Claims (15)
- 【請求項1】 一般式I 【化1】 {ここで、 R1 及びR2は独立して水素又はC1-6 アルキルであり、これが任意にアリー
ルで置換され; a及びbは独立して1又は2であり; Gは 【化2】 であり; Jは 【化3】 であり; ここでR27 ,R28 ,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35及びR36は
独立して水素、ハロゲン、アリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであ
り; DはR7−NH−(CR8R9)p−(CH2)m−M−(CHR10)q−(CH2) n − 〔ここで、R7 ,R8 ,R9 及びR10 は独立して水素又はC1-6 アルキルであ
り、これは任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又はアリールで置換され; R7 とR8 又はR7 とR9 又はR8 とR9 は任意に−(CH2 )i −U−(C
H2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、
−S−又は原子価結合である)を形成してもよく; m及びnは独立して0,1,2、又は3であり; p及びqは独立して0又は1であり; Mは−CR11 =CR11a −、アリーレン、−O−又は−S−であり; R11 及びR11aは独立して水素、又はC1-6 アルキルであり、これは任意にア
リールで置換される〕であり; Eは−CONR12R13 (ここで、R12はC1-6 アルキルであり; R13はヘタリール又はヘタリールで置換されるC1-6 アルキルである)である}
の化合物又は医薬として許容されるその塩。 - 【請求項2】 R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R2がメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 【請求項4】 aが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物
。 - 【請求項5】 bが1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物
。 - 【請求項6】 Gがナフチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の
化合物。 - 【請求項7】 Jがフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の
化合物。 - 【請求項8】 Mが−CR11 =CR11a −である、請求項1〜7のいずれ
か1項に記載の化合物。 - 【請求項9】 DがH2N−C(CH3)2−CH2−CH=CH−である、請
求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項10】 Eが−CON(CH3)R13〔ここで、R13はピリジニル
で置換されるエチルである〕である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項11】 DがH2N−C(CH3)2−CH2−CH=CH−であり;
そして Eが−CON(CH3)R13〔ここで、R13はピリジニルで置換されるC1-6
アルキルである〕である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項12】 (2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N
−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メ
チル−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエ
チル}カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド 【化4】 (2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−〔(
1R)−1−(N−メチル−N−{(1R)1−〔N−メチル−(2−(4−ピ
リジニル)エチル)カルバモイル〕−2−フェニルエチル}カルバモイル)−2
−(2−ナフチル)エチル〕アミド 【化5】 から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容される
その塩。 - 【請求項13】 活性成分として、請求項1〜12のいずれか1項に記載の
化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容されるその担体又は
希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 - 【請求項14】 哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法
であって、前記の哺乳類に、請求項1〜12に記載の化合物又は医薬として許容
されるその塩あるいは請求項13に記載の組成物を有効量投与することを含んで
成る方法。 - 【請求項15】 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬と
して許容されるその塩の、哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する
ための薬剤の製造のための使用。
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