JP3007613B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

成長ホルモン放出特性を有する化合物

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JP3007613B2
JP3007613B2 JP10-247935A JP24793598A JP3007613B2 JP 3007613 B2 JP3007613 B2 JP 3007613B2 JP 24793598 A JP24793598 A JP 24793598A JP 3007613 B2 JP3007613 B2 JP 3007613B2
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methyl
ethyl
methylcarbamoyl
naphthyl
amino
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クルセ ハンセン，トマス
ペシュケ，ベルント
ラウ，イェスパー
フリードリッヒ ルント，ベーレント
アンケルセン，ミハエル
ワトソン，ブレット
マズセン，キェールド
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Novo Nordisk AS
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物、それ
らを含有する組成物および成長ホルモンの欠乏に起因す
る身体障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】成長ホルモンは成長することのできるあ
らゆる組織の成長を刺激するホルモンである。その上、
成長ホルモンは、代謝過程に対して多数の作用、例えば
タンパク質合成および遊離脂肪酸動員の刺激を果たすこ
と並びに炭水化物代謝から脂肪酸代謝へのエネルギー代
謝の変換を引き起こすことが知られている。成長ホルモ
ンの欠乏は様々な深刻な身体障害、例えば小人症を引き
起こし得る。
【０００３】成長ホルモンは下垂体から放出される。こ
の放出は直接的にまたは間接的に多数のホルモンと神経
伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモンの放出
は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激され
そしてソマトスタチンにより阻害される。どちらの場合
もホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用
は下垂体にある特異的な受容体によって主に媒介され
る。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する別の化
合物も記載されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，
４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グ
ルカゴン、バソプレッシン、PACAP （下垂体アデニリル
シクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン性受容体アゴ
ニストおよび合成ヘキサペプチドGHRP（成長ホルモン放
出ペプチド）は、下垂体への直接作用によるかまたは視
床下部からのGHRHおよび／またはソマトスタチンの放出
に影響を及ぼすことにより、内因性成長ホルモンを放出
させる。
【０００４】成長ホルモンのレベルを高めることが望ま
れるような障害または状態では、成長ホルモンのタンパ
ク質性が非経口投与以外は全て実行不可能にする。更
に、他の直接作用する天然分泌促進物質、例えばGHRHお
よびPACAP はもっと長鎖のポリペプチドであり、その理
由のために非経口投与が好ましい。
【０００５】哺乳類における成長ホルモンのレベルを増
加させるための或る種の化合物の使用は、例えば欧州特
許第18 072号、欧州特許第83 864号、国際公開第89/071
10号、同第89/01711号、同第89/10933号、同第88/9780
号、同第83/02272号、同第91/18016号、同第92/01711
号、同第93/04081号、同第95/17422号、同第95/17423号
および同第95/14666号公報において既に提案されてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】成長ホルモン放出化合
物の組成は、それらの成長ホルモン放出活性およびそれ
らの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）にとっ
て重要である。従って、本発明の目的は、この種類の既
知化合物に対して改善された性質を有する、成長ホルモ
ン放出性質を有するペプチド模倣性の化合物を提供する
ことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、試験管
内で通常の実験条件下で下垂体細胞に直接作用してそこ
から成長ホルモンを放出させる化合物が提供される。
【０００８】それらの成長ホルモン放出化合物は、特
に、成長ホルモンの分泌がどのように下垂体レベルで調
節されるのかを理解するためのユニークな研究手段とし
て試験管内で利用することができる。更に、本発明の成
長ホルモン放出化合物は、成長ホルモンの放出を増加さ
せるために生体内に投与することもできる。
【０００９】従って、本発明は、一般式Ｉ
【化２７】 ｛上式中Ｒ1 およびＲ2 は独立に水素であるか、または
アリールで置換されることがあるＣ1-6 アルキルであ
り；ａおよびｂは独立に１または２であり；Ｇは水素、
−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ27、
【化２８】 であり；Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ32、
【化２９】 であり；ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，
Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35およびＲ36は独立に水素、ハロゲン、
アリール、Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであ
り；ｋおよびｌは独立に０，１または２であり；
【００１０】Ｅが
【化３０】 〔ここでＸは−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｏ−または−Ｓ−であ
り、Ｖは−Ｃ（Ｒ16）＝または−Ｎ＝であり、Ｙは−Ｃ
（Ｒ17）＝または−Ｎ＝であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ18）＝ま
たは−Ｎ＝であり、Ｒ15は水素であるか、またはアリー
ルで置換されることがあるＣ1-6 アルキルであり、
Ｒ16，Ｒ17およびＲ18は独立に水素、−ＣＯＯＲ19、−
ＣＯＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2 ）w ＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ
2 ）w ＯＲ19、−（ＣＨ2 ）w Ｒ19またはハロゲンであ
り、Ｒ12，Ｒ13，Ｒ19，Ｒ20およびＲ21は独立に水素で
あるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ
22）Ｒ23、−ＣＦ3 、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカ
ルボニルオキシもしくはアリールにより置換されること
があるＣ1-6 アルキルであり、あるいはＲ13は
【化３１】 であり、ここでＱは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、Ｋお
よびＬは独立に−ＣＨ2 −，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ
−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は
水素またはＣ1-6 アルキルであり、ｔおよびｕは独立に
０，１，２，３または４であり、Ｒ13a はアリールによ
り置換されたＣ1-6 アルキルであり、Ｒ14はＣ1-6 アル
キルでありＲ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6 ア
ルキルであり、ｖおよびｗは独立に０，１，２または３
である〕である時には、
【００１１】Ｄは
【化３２】 〔ここでＲ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびＲ
9 は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミ
ノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより
置換されることがあるＣ1-6 アルキルであり；ｎ，ｍお
よびｑは独立に０，１，２または３であり；ｐは０また
は１であり；Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリール、−
Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ11およびＲ11a は独立に水
素であるかまたはアリールにより置換されることがある
Ｃ1-6 アルキルであり；ただしＲ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 および
Ｒ6 のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提
とする〕であり；あるいは
【００１２】Ｅが
【化３３】 〔ここでＲ12およびＲ13は独立に水素であるか、または
ハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−Ｃ
Ｆ3 、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコ
キシカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルオキシも
しくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6 アル
キルであり、あるいはＲ13は
【化３４】 であり、ここでＱは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、Ｋお
よびＬは独立に−ＣＨ2 −，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ
−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は
水素またはＣ1-6 アルキルであり、ｔおよびｕは独立に
０，１，２，３または４であり、Ｒ13a はアリールによ
り置換されたＣ1-6 アルキルであり、Ｒ14はＣ1-6 アル
キルであり、Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6
アルキルであり、ｖおよびｗは独立に０，１，２または
３である〕である時には、
【００１３】Ｄは
【化３５】 〔ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 およびＲ10は独立に水素であ
るかまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシ
ルによりもしくはアリールにより置換されることがある
Ｃ1-6 アルキルであり、あるいはＲ7 とＲ8 またはＲ7
とＲ9 またはＲ8 とＲ9 が場合により一緒になって−
（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成し、ここでｉ
およびｊは独立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，
−Ｓ−または原子価結合であり、ｎおよびｍは独立に
０，１，２または３であり、ｏおよびｐは独立に０また
は１であり、Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリール、−
Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ11およびＲ11a は独立に水
素であるか、またはアリールにより置換されることがあ
るＣ1-6 アルキルである〕である｝により表される化合
物、または医薬上許容されるその塩に関し、そして式Ｉ
の化合物は、分割された、純粋なもしくは部分的に精製
された光学異性体の形またはそれらのラセミ体混合物の
形の、任意の光学異性体を含んで成る。
【００１４】
【発明の実施の形態】上記式Ｉの化合物において、Ｄは
好ましくは、３−（１−アミノエチル）フェニル、４−
アミノ−４−エチルヘキサ−１−エニル、（１Ｅ）−２
−（アゼチジン−３−イル）エテニル、ピペリジン−４
−イリデニル、２−メチルピペリジン−４−イル、２−
メチルピペリジン−３−イル、２−メチルピペリジン−
５−イル、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−イル）メチル、４−アミノシクロヘキシル、２
−ピペリジルメトキシメチル、４−ピペリジルオキシメ
チル、２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロ
プロピル、〔（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メト
キシ〕メチル、（１Ｅ）−４−アミノ−１−ベンジル−
４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ
−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノ−２−
メチルプロポキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジ
ニル）メトキシメチル、（２Ｒ）−（２−ピロリジニ
ル）メトキシメチル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−
ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−
４−（メチルアミノ）ペンタ−１−エニル、（１Ｚ）−
４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）
−４−（（２Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−
メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノブトキシ）メ
チル、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−アミノ
メチルフェニル、３−（１−アミノ−１−メチルエチ
ル）フェニル、２−（１−アミノシクロプロピル）エテ
ニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニ
ル、３−（１−アミノシクロプロピル）−１−プロペニ
ルまたは２−（１−アミノシクロブチル）エテニルであ
る。
【００１５】上記式Ｉの化合物中、Ｅは好ましくはメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、２−メトキシエチルカルバモイル、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（２
Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（シクロ
プロピルメチル）カルバモイル、〔２−（アセトキシ）
−２−メチルプロピル〕カルバモイル、フェニルエチル
カルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、（３−アセ
トキシプロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロ
ピル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、
〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル〕カルバモ
イル、３−シクロプロピルチオウレイド、Ｎ−メチル−
Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）メチル、（２，２，２
−トリフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロピル
カルバモイル、〔（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）メトキシ〕メチル、３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、メチルスル
ホニルアミノメチル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シプロピルカルバモイル、２−（１−メチルピロリジン
−２−イル）エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕カルバモイル、Ｎ
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルま
たは３−シクロプロピルチオウレイドである。
【００１６】上記式Ｉの化合物中、Ｇは好ましくは２−
ナフチル、１−ナフチル、２−ベンジルオキシ、ビフェ
ニル−４−イル、３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、４−
メトキシフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタ
フルオロフェニルである。
【００１７】上記式Ｉの化合物中、Ｊは好ましくはフェ
ニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、
４−ヨードフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２
−チエニル、４−メトキシフェニル、２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル、２−ナフチルまたは１−
ナフチルである。
【００１８】上記式Ｉの化合物中、Ｒ1 は好ましくは水
素、メチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ1
は水素またはメチルである。上記式Ｉの化合物中、Ｒ2
は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。上記式
Ｉの化合物中、ａは好ましくは１である。上記式Ｉの化
合物中、ｂは好ましくは１である。
【００１９】本発明の好ましい化合物は下記のものであ
る： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化３６】
【００２０】（２Ｅ）−３−（３−アゼチジニル）アク
リル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化３７】
【００２１】２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化３８】
【００２２】２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）
シクロプロパンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３９】
【００２３】２−（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化４０】
【００２４】２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化４１】
【００２５】２−メチルピペリジン−３−カルボン酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化４２】
【００２６】２−メチルピペリジン−５−カルボン酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化４３】
【００２７】２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イル）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化４４】
【００２８】４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化４５】
【００２９】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４６】
【００３０】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（フェネチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）アミド：
【化４７】
【００３１】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−（アセチルアミノメチル）−２−フェニルエチル〕
−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４８】
【００３２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルスルホニルアミ
ノメチル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化４９】
【００３３】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化５０】
【００３４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２
−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化５１】
【００３５】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（Ｎ−
テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイ
ル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミド：
【化５２】
【００３６】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ド：
【化５３】
【００３７】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（３−（２−オキ
ソピロリジン−１−イル）プロピル）カルバモイル）−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）アミド：
【化５４】
【００３８】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチ
ル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ド：
【化５５】
【００３９】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−
イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミ
ド：
【化５６】
【００４０】（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）カルバモイ
ル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミド：
【化５７】
【００４１】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−
Ｎ−メチルアミド：
【化５８】
【００４２】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カル
バモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−
（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化５９】
【００４３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミド：
【化６０】
【００４４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化６１】
【００４５】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１
−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−
（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化６２】
【００４６】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−
イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メ
チルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化６３】
【００４７】（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６４】
【００４８】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナ
フチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチル
アセテート：
【化６５】
【００４９】（２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５
−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６６】
【００５０】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナ
フチル）エチル）アミド：
【化６７】
【００５１】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロ
ピオンアミド：
【化６８】
【００５２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化６９】
【００５３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２
−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化７０】
【００５４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テ
トラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）
エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル
アミド：
【化７１】
【００５５】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナ
フチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化７２】
【００５６】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化７３】
【００５７】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）アミド：
【化７４】
【００５８】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセ
チル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ド：
【化７５】
【００５９】４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化７６】
【００６０】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキ
シ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピ
オンアミド：
【化７７】
【００６１】２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ
−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチ
ル）エチル｝アミド：
【化７８】
【００６２】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−
Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニル
プロピオンアミド：
【化７９】
【００６３】（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチル
スルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ
−メチルヘキサ−２−エンアミド：
【化８０】
【００６４】３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ア
ミド：
【化８１】
【００６５】５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２
−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエ
チル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）メチルアミド：
【化８２】
【００６６】（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−
２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）メチルカル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミ
ド：
【化８３】
【００６７】５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２
−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエ
ニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）メチルアミド：
【化８４】
【００６８】（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−
（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ
−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオ
ンアミド：
【化８５】
【００６９】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）ア
ミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）
−３−フェニルプロピオンアミド：
【化８６】
【００７０】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ア
セチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）
プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化８７】
【００７１】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミド：
【化８８】
【００７２】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキ
シ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピ
オンアミド：
【化８９】
【００７３】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセ
チル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ド：
【化９０】
【００７４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化９１】
【００７５】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化９２】
【００７６】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
フェニルエチル）アミド：
【化９３】
【００７７】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化９４】
【００７８】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
フェニルエチル）アミド：
【化９５】
【００７９】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化９６】
【００８０】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化９７】
【００８１】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ニル）エチル）アミド：
【化９８】
【００８２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化９９】
【００８３】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチ
ル）アミド：
【化１００】
【００８４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）アミド：
【化１０１】
【００８５】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミ
ド：
【化１０２】
【００８６】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化１０３】
【００８７】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）ア
ミド：
【化１０４】
【００８８】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−
〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニ
ルエチル）アミド：
【化１０５】
【００８９】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１０６】
【００９０】（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノ
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１０７】
【００９１】（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１０８】
【００９２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−（（（テトラヒドロ
フラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カ
ルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化１０９】
【００９３】５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２
−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イ
ル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１１０】
【００９４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１１１】
【００９５】（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノ
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１
Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカル
バモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１１２】
【００９６】（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−
メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１１３】
【００９７】５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチ
ルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチ
ルアミド：
【化１１４】
【００９８】５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エ
チルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１１５】
【００９９】５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２
−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（３，４−
ジフルオロフェニル）エチル）メチルカルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１１６】
【０１００】５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−
（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１１７】
【０１０１】（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチル
ヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）アミド：
【化１１８】
【０１０２】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−ア
ミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチル
アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−
シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１１９】
【０１０３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔｛２−アミノ−２
−メチルプロポキシ｝アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド：
【化１２０】
【０１０４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリ
フルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エン
アミド、およびその酢酸塩；（２Ｅ）−５−アミノ−５
−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；（２
Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン
酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（３，
４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；（２Ｅ）−４
−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロ
ピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
−メチルアミド；（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブ
チル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェ
ニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
【０１０５】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エ
チル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベ
ンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブト
キシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−
２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル
カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−
（２−ナフチル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ド；
【０１０６】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エ
チル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）エチル）ベンズアミド；３−（１−アミノ
メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズ
アミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−
アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンア
ミド；（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１０７】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エ
チル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチ
ル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）
ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブ
トキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プ
ロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）
−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３
−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミ
ド；（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エ
ン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベン
ジルオキシ）エチル）アミド；
【０１０８】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エ
チル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）
エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）
エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イ
ル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビ
フェニル−４−イル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）
プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミ
ノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−
（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；（２Ｅ）
−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−
イル）エチル）アミド；
【０１０９】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフ
ェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）
プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミ
ノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
【０１１０】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；３−アミ
ノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）
−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）
ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブ
トキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）プロピオンアミド；
【０１１１】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキ
シ）エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
ロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジル
オキシ）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−
３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキ
シ）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−
アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
【０１１２】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４
−イル）エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビ
フェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）
−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ
−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニ
ル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオ
ンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−
ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−
３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２
−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４
−イル）プロピオンアミド；（２Ｅ）−５−アミノ−５
−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エ
チル）アミド；
【０１１３】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カ
ルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ
−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンア
ミド；（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１１４】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カ
ルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズ
アミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオ
ンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−
メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）
プロピオンアミド；
【０１１５】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カ
ルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）
ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
モイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベン
ズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェ
ニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオ
ンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−
ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル
−４−イル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３
−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
【０１１６】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４
−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）
プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミ
ノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；（２Ｅ）−
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド；
【０１１７】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；３−アミ
ノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）
−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）
ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブ
トキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４
−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）プロピオンアミド；（２Ｅ）−５
−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１１８】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキ
シ）エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジル
オキシ）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４
−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキ
シ）プロピオンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−
アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；（２
Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベ
ンジルオキシ）エチル）アミド；
【０１１９】３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４
−イル）エチル）ベンズアミド；３−アミノメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビ
フェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；（２Ｒ）
−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ
−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオ
ンアミド；（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−
ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；また
は（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）
メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エン
アミド。
【０１２０】式Ｉの化合物は、それらが非天然であるた
め、特に天然のアミド結合が非天然アミド結合模倣物に
より置き換えられているため、酵素によるタンパク質分
解に対して高められた耐性を示すと思われる。既知のホ
ルモン放出ペプチドと比べて本発明の化合物が縮小され
たサイズと高められたタンパク質分解に対する耐性を合
わせ持つことは、先行文献中に提案されるペプチドのも
のに比べてそれらの生物学的利用能を高めると予想され
る。
【０１２１】上記構造式中と本明細書全体を通して、下
記の用語は指摘のような意味を有する：上述したＣ1-6
アルキル基は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいず
れかである表示の長さのアルキル基を包含するものであ
る。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。分枝鎖ア
ルキル基の例はイソプロピル、 sec−ブチル、tert−ブ
チル、イソペンチルおよびイソヘキシルである。環状ア
ルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルである。
【０１２２】特に好ましいＣ1-6 アルキル基はＣ1-3 ア
ルキル基である。好ましいＣ1-3 アルキル基はメチル、
エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。上
述したＣ1-6 アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖または
環状構造のいずれかである表示の長さのアルコキシ基を
包含するものである。直鎖アルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよ
びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシ基の例はイソプ
ロポキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペン
トキシおよびイソヘキソキシである。環状アルコキシの
例はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シク
ロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
特に好ましいＣ1-6 アルコキシ基はＣ1-3 アルコキシ基
である。好ましいＣ1-3 アルコキシ基はメトキシ、エト
キシ、イソプロポキシおよびシクロプロポキシである。
【０１２３】本明細書中、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル
なる語は、カルボニル成分に結合した上記に定義したＣ
1-6 アルコキシ基を包含するものである。本明細書中、
Ｃ1-6 アルコキシカルボニルオキシなる語は、カルボニ
ルオキシ成分に結合した上記に定義したＣ1-6 アルコキ
シ基を包含するものである。
【０１２４】本明細書中、「アリール」なる語は、芳香
族環、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリ
ニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、フラニルま
たはオキサジアゾリルから成る群より選択された炭素環
式および複素環式芳香族環であって、場合によりハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6
アルコキシにより置換されることがある芳香族環を包含
する。アリールは好ましくは、ハロゲンにより、アミノ
により、ヒドロキシにより、Ｃ1-6 アルキルによりもし
くはＣ1-6 アルコキシにより置換されることがある、フ
ェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリ
ル、オキサジアゾリルまたはナフチルである。
【０１２５】「ハロゲン」なる語はCl，Ｆ，BrおよびＩ
を包含する。
【０１２６】本発明の化合物は１または複数の不斉中心
を有することができ、分離された、純粋なもしくは部分
精製された立体異性体としての立体異性体またはそれの
ラセミ体混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１２７】式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩
としては、該化合物を無機または有機酸と、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン
酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メ
タンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸ま
たはフマル酸と反応させることによって調製されるもの
が挙げられる。
【０１２８】別の面では、本発明は、医薬上許容される
担体（キャリヤー）または希釈剤と共に、一般式Ｉの化
合物またはそれの医薬上許容される塩を活性成分として
含んで成る医薬組成物に関する。
【０１２９】本発明の化合物を含有する医薬組成物は、
常用技術により、例えばRemington's Pharmaceutical S
ciences, 1985 に記載されたようにして、調製すること
ができる。該組成物は常用の剤形、例えばカプセル剤、
錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁液剤または局所用剤形
であることができる。
【０１３０】使用される医薬担体または希釈剤は、常用
の固形または液状担体であることができる。固形担体の
例は乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの
低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸
アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。
【０１３１】同様に、担体または希釈剤として、当該技
術分野において知られている任意の持効性材料、例えば
単独のまたはワックスと混合したグリセリルモノステア
レートもしくはグリセリルジステアレートを挙げること
ができる。
【０１３２】固形担体を経口投与用に使う場合、製剤は
錠剤に成形するか、粉末もしくはペレットの形で硬質ゼ
ラチンカプセル中に入れるか、またはそれをトローチも
しくはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の
量は広範囲に異なるだろうが、通常は約25mg〜約１ｇで
あろう。液状担体を使う場合、製剤はシロップ剤、乳
剤、軟質ゼラチンカプセル剤または無菌注射液剤、例え
ば水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液の形態
であることができる。
【０１３３】常用の錠剤成形技術により製造することが
できる典型的な錠剤は下記の成分を含有することができ
る： コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 100 mg コロイド状二酸化ケイ素 (Aerosil) 1.5 mg 微結晶セルロース (Avicel) 70 mg 改質セルロースガム (Ac-Di-Sol) 7.5 mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約 9 mg * Mywacett 9-40 T 約0.9 mg * フィルムコーティング用の可塑剤として使われるアシル化モノグリセリド。
【０１３４】経鼻投与用には、製剤はエアゾール投与用
の液状担体、特に水性担体中に溶解または懸濁された式
Ｉの化合物を含有することができる。担体は添加剤、例
えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性
剤、吸収促進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリ
ン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例え
ばパラベンを含んでもよい。
【０１３５】一般に、本発明の化合物は１回量あたり50
〜200 mgの活性成分と医薬上許容される担体とを含んで
成る１回量剤形に調剤される。本発明の化合物の用量
は、薬剤として患者（例えばヒト）に投与される時、好
ましくは0.1 〜500 mg／日、例えば約５〜約50mg、例え
ば約10mg／分量である。
【０１３６】本発明の化合物は重要な薬理学的性質を有
し、一般式Ｉの化合物が生体内で内因性成長ホルモンを
放出させる能力を有することが証明された。従って、該
化合物は、増加された血漿成長ホルモンレベルを必要と
する状態の処置に、例えば成長ホルモンを欠損している
ヒトにまたは高齢患者にまたは家畜に、使用することが
できる。
【０１３７】よって、特定の面によれば、本発明は、下
垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組
成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共
に活性成分として一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上
許容される塩を含んで成る組成物に関する。
【０１３８】別の面では、本発明は下垂体からの成長ホ
ルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要とす
る被検者に一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容さ
れる塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関す
る。更に別の面では、本発明は、下垂体からの成長ホル
オンの放出を刺激する薬剤の調製のための、一般式Ｉま
たはそれの医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１３９】ヒトにおける成長ホルモンの現在のおよび
潜在的用途が多様であり且つ無数であることは、当業者
にとって周知であろう。よって、式Ｉの化合物は下垂体
からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与するこ
とができ、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用
途を有するであろう。成長ホルモンの使用目的は次のよ
うに要約することができる：高齢者における成長ホルモ
ン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化副作用の予防、
オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷
治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅
滞に起因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホル
モン欠損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に
関連した不足状態の治療、肥満または肥満に関連した成
長遅滞の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナ
ー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の
促進および入院の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異
常、高コルチコイド症およびクッシング症候群の治療；
拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における
成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候
群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損傷
治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼
吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減
衰、癌やエイズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパ
ク質低下および悪液質の減少；膵島細胞症を含む高イン
スリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療
法；胸腺の発育を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機
能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、
運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常
性、腎恒常性の維持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成
長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生動物に
おける高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジに
おける増毛の刺激。
【０１４０】上記適用のための用量は、使用する式Ｉの
化合物、投与の形式、および所望する療法に依存して異
なるだろう。しかしながら、一般に、内因性成長ホルモ
ンの効果的放出を得るために0.0001〜100 mg／kg体重／
日の用量レベルが患者および動物に投与される。普通、
経口、経鼻、肺または経皮投与に適する剤形は、医薬上
許容される担体または希釈剤と混合した約0.0001mg〜約
100 mg、好ましくは約0.001 〜約50mgの式Ｉの化合物を
含んで成る。
【０１４１】式Ｉの化合物は、医薬上許容される酸付加
塩の形で、または適当な場合にはアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩もしくは低級アルキルアンモニウ
ム塩として、投与することができる。そのような塩の形
態は遊離塩基の形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと
思われる。所望により、本発明の医薬組成物は、別の活
性を示す１または複数の化合物（例えば抗生物質または
別の薬理活性物質）と組み合わせて式Ｉの化合物を含ん
で成ることができる。
【０１４２】投与経路は、活性化合物を適当なまたは所
望の作用部位に効率的に運ぶ任意の経路、例えば経口、
経鼻、肺、経皮または非経口であることができるが、経
口経路が好ましい。式Ｉの化合物は医薬用途の他に、成
長ホルモンの放出の制御を研究するための有用な試験管
内手段であることができる。
【０１４３】式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放
出能力を評価するための有用な生体内手段であることも
できる。例えば、それらの化合物をヒトに投与する前と
後に採取した血清試料を、成長ホルモンについてアッセ
イすることができる。各血清試料中の成長ホルモンの比
較はそのまま、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の
能力を決めるだろう。式Ｉの化合物は、それらの成長の
速度および度合いを増加させるために、並びに乳生産を
増加させるために、商業的に重要な動物に投与すること
ができる。
【０１４４】式Ｉの成長ホルモン分泌性化合物の更なる
使用は、別の分泌促進薬、例えばＧＨＲＰ（２または
６）、ＧＨＲＨおよびそれの類似体、成長ホルモンおよ
びそれの類似体、またはソマトメジン（ＩＧＦ−１およ
びＩＧＦ−２を含む）、との併用である。
【０１４５】薬理学的方法 式Ｉの化合物は、ラット下垂体始原培養物において成長
ホルモンを放出させるそれらの効力および活力について
試験管内で評価することができる。
【０１４６】ラット下垂体細胞の単離は、O. Sartor
他, Endocrinology 116, 1985, 952-957頁の変形であ
る。雄のAlbino Sprague-Dawley ラット（250 ±25グラ
ム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入
した。それらのラットをグループに分けてカゴに入れ
（４匹／カゴ）、12時間の光周期で室内に置いた。室温
は19〜24℃であり、湿度は30〜60％であった。
【０１４７】ラットを断頭し、下垂体を切除した。神経
中葉を除去し、残りの組織を氷冷した単離緩衝液〔0.25
％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Gibco 043-01
140）および１％ウシ血清アルブミン(BSA) （Sigma A-4
503）を補足したゲイ培地（Gibco 041-04030 ）〕中に
即座に入れた。組織を小片に切り、3.8 mg／mlのトリプ
シン（Worthington #3707 TRL-3 ）と330 mg／mlのＤＮ
アーゼ（Sigma D-4527）を補足した単離緩衝液に移し
た。この混合物をO2／CO2 の95/5％雰囲気下で37℃にて
35分間、70回転／分でインキュベートした。次いでこの
組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。標準パスツールピ
ペットを使って、該組織を吸引して単一細胞にした。分
散後、ナイロンフィルター（160 mm）を通して細胞を濾
過し、未消化の組織を除去した。細胞懸濁液をトリプシ
ンインヒビター（0.75mg／ml、Worthington # 2829）が
補足された単離緩衝液で３回洗浄し、そして最後に25 m
M HEPES (Sigma H-3375)、4 mMグルタミン（Gibco 043-
05030H）、0.075 ％炭酸水素ナトリウム（Sigma S-887
5）、0.1 ％非必須アミノ酸、2.5 ％ウシ胎児血清（Ｆ
ＣＳ，Gibco 011-06290 ）、３％ウマ血清（Gibco 034-
06050 ）、10％新鮮ラット血清、１ nM Ｔ3 (Sigma T-2
752)および40mg／l デキサメタゾン（Sigma D-4902）pH
7.3が補足されたＤＭＥＭ（Gibco 041-01965 ）培地中
に、２×105 細胞／mlの密度で再懸濁した。細胞をマイ
クロタイタープレート（Nunc, デンマーク）中に200-ml
／ウエルで接種し、そして37℃および８％CO2 において
３日間培養した。
【０１４８】化合物の試験 培養後、細胞を刺激緩衝液〔１％ＢＳＡ（Sigma A-450
3) 、0.25％Ｄ−グルコース（Sigma G-5250) および25
mM HEPES (Sigma H- 3375) が補足されたハンクス平衡
塩類溶液 (Gibco 041-04020), pH7.3 〕で２回洗浄し、
次いで37℃で１時間予備インキュベートした。緩衝液を
90mlの刺激緩衝液（37℃）と交換した。10mlの試験化合
物溶液を添加し、プレートを37℃および５％CO2 で15分
間インキュベートした。培地をデカンテーションし、rG
H SPA 試験システムにおいてＧＨ含量について分析し
た。
【０１４９】全ての化合物を10 pM 〜100 mMの範囲の用
量で試験した。ヒルの等式を使って用量応答関係を作成
した（Fig P, Biosoft）。効力（最大ＧＨ放出，
Ｅmax ）はＧＨＲＰ−６のＥmax の％で表した。活力
（ＥＣ50）は、ＧＨ放出の最大刺激の半量を誘導する濃
度として決定した。
【０１５０】式Ｉの化合物はそれらの代謝安定性につい
て評価することができる。化合物を１mg／mlの濃度で水
に溶かした。この溶液25mlを175 mlの各酵素溶液に添加
した（酵素：基質比(w/w) が約１：５になるように）。
得られた溶液を37℃で一晩放置した。様々な分解溶液10
mlを、分子イオンの特定イオンモニタリングを用いるフ
ローインジェクション電子衝撃質量分析法（ESMS）を使
って、対応するゼロ試料に対して分析した。ゼロ試料に
比べて20％より大きくシグナルが減少したならば、分解
の程度および部位を正確に同定するために、この溶液の
残りをHPLCと質量分析法により分析した。
【０１５１】ペプチドを分解する種々の溶液の能力を確
かめるために、幾つかの標準ペプチド（ACTH 4-10 、ア
ンギオテンシン 1-14 およびグルカゴン）を安定性試験
に含めた。
【０１５２】標準ペプチド（アンギオテンシン 1-14 、
ACTH 4-10 およびグルカゴン）はSigma (MO, USA) から
購入した。酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラス
ターゼ、アミノペプチダーゼＭ、並びにカルボキシペプ
チダーゼＹおよびＢ）は全て、Boehringer Mannheim Gm
bH(Mannheim, Germany)から購入した。
【０１５３】膵酵素混合物：100 mM炭酸水素アンモニウ
ム pH 8.0 中のトリプシン、キモトリプシンおよびエラ
スターゼ（各酵素の濃度0.025 mg／ml）。 カルボキシペプチダーゼ混合物：50 mM 酢酸アンモニウ
ム pH4.5中のカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ（各酵
素の濃度0.025 mg／ml）。 アミノペプチダーゼＭ溶液：100 mM炭酸水素アンモニウ
ム pH8.0中のアミノペプチダーゼＭ（0.025 mg／ml）。
【０１５４】質量分析は２つの異なる質量分析計を使っ
て実施した。電子射撃イオン源を装着したSciex API II
I 三重四極子LC-MS 機器（Sciex Instruments, Thornhi
ll,Ontario ）、およびBio-lon 20飛行時間型プラズマ
脱着機器（Bio-lon Nordic AB, Uppsala, Sweden）。
【０１５５】化合物の定量（分解前後の）は、分析物の
フローインジェクションを使って問題の分子イオンの単
一イオンモニタリングによりAPI III 機器上で行った。
100ml／分の液体流量（MeOH：水 １：１）をABI 140B
HPLC 装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisio
ns, Foster City, CA）により収集した。機器パラメー
ターを標準作業条件に設定し、最強の分子イオン（大部
分、これは二重に帯電した分子イオンに相当する）を使
ってＳＩＭモニタリングを行った。
【０１５６】分解生成物の同定は更にプラズマ脱着式質
量分析法（PDMS）の使用を含み、これにはニトロセルロ
ースコーティングしたターゲット上への試料の適用と標
準の機器セッティングを使った。これによって決定され
た質量の正確度は通常0.1 ％より良であった。
【０１５７】分解生成物の分離と単離は、HY-TACH C-18
逆相4.6 mm×105 mm HPLC カラム（Hewlett-Packard Co
mpany, Palo Alto, CA）を使って標準アセトニトリル：
ＴＦＡ分離勾配を使って実施した。使用したHPLCシステ
ムはHP 1090M（Hewlett-Packard Company, Palo Alto,
CA）であった。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】本明細書中に記載されるいずれかの新規特
徴または特徴の組合せは本発明にとって重要であると見
なされる。
【０１６０】
【実施例】式Ｉの化合物およびそれらを含有する製剤の
調製方法を下記の実施例において更に説明する。しかし
ながら、この実施例は限定であると解釈してはならな
い。
【０１６１】化合物の構造は元素分析（ＭＡ）、核磁気
共鳴分析（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）のいずれか
により確認される。ＮＭＲシフト（ｄ）は百万分率（pp
m ）で与えられ、抜粋したピークだけが与えられる。ｍ
ｐは融点であり、℃で与えられる。カラムクロマトグラ
フィーはW.C. Still他, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923
-2925 により記載された技術を使って、Merck 製シリカ
ゲル60（Art 9385）上で実施した。出発物質として使用
した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自体既
知の方法により容易に調製することができる化合物であ
る。
【０１６２】略号： ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー DMSO：ジメチルスルホキシド CDCl3 ：ジュウテリオクロロホルム ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド min ：分 ｈ：時間
【０１６３】HPLC分析： 方法Ｂ１。 214 nmでのＵＶ検出とVydac 218TP54 4.6 mm×250 mm 5
μ C-18 シリカカラム（The Separation Group, Hesper
ia）を使って１ml／分で溶出させることにより、RP-HPL
C 分析を行った。２溶媒系を使った：溶媒系Ｉ：0.1 ％
トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：0.1 ％
トリフルオロ酢酸／水。溶媒系Ｉ５％と溶媒系II95％か
ら成る混合物を使ってカラムを平衡化した。試料の注入
後、溶媒系II中の５％→60％溶媒系Ｉの勾配を50分間に
渡り適用した。次いでこの勾配を15分間かけて100 ％溶
媒系Ｉへと延長し、その後この100 ％系を使って５分間
の定組成溶離を行った。
【０１６４】方法Ａ１。 Vydac 218TP54 4.6 mm×250 mm 5μ C-18 シリカカラム
（The Separation Group, Hesperia）上で214, 254, 27
6 および301 nmでのＵＶ検出を使って、42℃にて１ml／
分で溶出させることによりRP分析を行った。４Ｍ硫酸で
pH 2.5に調整した、0.1 M 硫酸アンモニウムから成る緩
衝液中の５％アセトニトリルを使って、カラムを平衡化
した。試料注入後、50分間に渡る同緩衝液中の５％→60
％アセトニトリルの勾配により試料を溶出させた。
【０１６５】実施例１：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド塩酸塩：
【化１２１】
【０１６６】３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピ
ルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１２２】
【０１６７】段階Ａ：０℃において、クロロ蟻酸エチル
（1.10 ml, 11.5 ミリモル）をテトラヒドロフラン（10
ml）中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チルブタン酸（2.50 g, 11.5ミリモル）とトリエチルア
ミン（1.92 ml, 13.8 ミリモル）の溶液に滴下添加し
た。この溶液を０℃で40分間攪拌した。生成した沈澱を
濾過し、テトラヒドロフラン（20ml）で洗浄した。濾液
をすぐに０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素
化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（14.4 ml, 28.8 ミリモ
ル）を滴下添加した。その溶液を０℃で２時間攪拌し、
次いで４時間に渡り室温まで温めた。次いでそれを０℃
に冷却した。メタノール（５ml）を注意深く加えた後、
１Ｎ塩酸（100 ml）を添加した。その溶液を酢酸エチル
（２×100 ml、３×50ml）で抽出した。合わせた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去し
た。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン 1:2を使ったシリ
カ（110 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、1.84 gの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピ
ルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3): d 1.33 (s, 6H); 1.44 (s, 9H); 1.88
(t, 2H); 1.94 (br, 1H); 3.75 (q, 2H); 4.98 (br, 1
H)。
【０１６８】３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−メチルブタナール：
【化１２３】
【０１６９】段階Ｂ：DMSO（1.22 ml, 17.2 ミリモル）
を−78℃のジクロロメタン（15ml）中の塩化オキサリル
（1.1 ml, 12.9ミリモル）の溶液に添加した。この混合
物を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン
（10ml）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピ
ルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.75 g, 8.8 ミ
リモル）の溶液を15分間に渡り滴下添加した。該溶液を
−78℃で更に15分間攪拌した。トリエチルアミン（6.0
ml, 43ミリモル）を添加し、溶液を−78℃で５分間攪拌
した後、室温に温めた。それをジクロロメタン（100 m
l）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）で抽出した。水性相
をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留
去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン (1:3)を使っ
たシリカ（140 ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、1.10 gの３−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタナールを得た。 MHz-1H-NMR (CDCl3): d 1.39 (s, 6H); 1.45 (s, 9H);
2.85 (d, 2H); 4.73 (br, 1H); 9.80 (t, 1H)。
【０１７０】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエス
テル：
【化１２４】
【０１７１】段階Ｃ：トリエチルホスホノアセテート
（1.96 ml, 9.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（30m
l）に溶かした。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.1
0 g, 9.8ミリモル）を添加した。溶液を室温で40分間攪
拌した。そこにテトラヒドロフラン（６ml）中の３−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタ
ナール（1.10 g, 5.5 ミリモル）の溶液を加えた。得ら
れた溶液を室温で75分間攪拌し、それを酢酸エチル（10
0 ml）と１Ｎ塩酸（100 ml）で希釈し、二相を分離し
た。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真
空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン (1:
4)を使ったシリカ（90ｇ）上でのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、1.27 gの（２Ｅ）−５−（tert−
ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−
エン酸エチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3): d 1.30 (s, 6H); 1.30 (t, 3H); 1.46
(s, 9H); 2.62 (d, 2H); 4.27 (q, 2H); 4.42 (br, 1
H); 5.88 (d, 1H); 6.94 (td, 1H)。
【０１７２】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
【化１２５】
【０１７３】段階Ｄ：（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エ
チルエステル（1.233 g, 4.54 ミリモル）をジオキサン
（20ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム （0.120
g, 5.00 ミリモル）を固体として加えた。透明な溶液が
得られるまで水（10ml）を加えた。その溶液を室温で16
時間攪拌し、水（70ml）で希釈し、そしてtert−ブチル
メチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。水性相を１
Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、そ
してtert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出し
た。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を真空中で留去して1.05 gの（２Ｅ）−５−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２
−エン酸を得た。粗生成物をそのまま次の合成に使っ
た。1 H-NMR (DMSO d6): d 1.15 (s, 6H); 1.35 (s, 9H); 2.
53 (d, 2H); 5.75 (d, 1H); 6.57 (br, 1H); 6.75 (td,
1H); 12.15 (s, 1H) 。
【０１７４】Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチル
カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸te
rt−ブチルエステル：
【化１２６】
【０１７５】段階Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（1.22 g, 4.4 ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.
59 g,4.4 ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.88
g, 4.6 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2
5ml）中に溶かし、30分間攪拌した。メチルアミン（メ
タノール中40％溶液 0.51g, 6.6ミリモル）を加え、混
合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（80ml）と水（100
ml）を加えて、相を分離した。有機相を水酸化ナトリウ
ム（20ml, １Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（50ml，10％）
および水（50ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫
酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去して1.39 gのＮ
−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3): d 1.25, 1.35 (2 s(br), 9H); 2.73-
2.94 (m, 7H); 3.30-3.50(m, 1H); 4.68, 4.90 (2 m, 1
H); 5.90, 6.12 (2 s(br), 1H); 7.12-7.25 (m,5H) 。
【０１７６】（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−
３−フェニルプロピオンアミド：
【化１２７】
【０１７７】段階Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（1.39 g, 7.23ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（５ml）と塩化メチレン（10ml）の
混合物に溶かし、45分間攪拌した。真空中で揮発分を除
去し、残渣を酢酸エチル（100 ml）と水（100 ml）の混
合物と共に攪拌した。炭酸水素ナトリウム（50ml, 飽
和）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、そして真空中で溶媒を除去して330 mgの
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニル
プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3): d 2.1 (s(br), 3H); 2.32 (s, 3H);
2.77 (dd, 1H); 2.81 (2s, 3H); 3.21 (dd, 1H); 3.32
(dd, 1H); 7.12 (s(br),1H); 7.20-7.34 (m, 5H)。
【０１７８】Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１２８】
【０１７９】段階Ｇ：（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸（548 mg, 1.66ミリモル）を塩化メチレン（５ml）
に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール（227 mg, 1.66ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ml）と一緒に添加した。次いで１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（351 mg, 1.83ミリモル）を加え、溶液を15
分間攪拌した。塩化メチレン（４ml）中に溶かした
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニル
プロピオンアミド（320 mg, 1.66ミリモル）とジイソプ
ロピルエチルアミン（0.28 ml, 1.66 ミリモル）を加
え、混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加
え、有機相を水（100 ml）、硫酸水素ナトリウム（50m
l, ５％）および炭酸水素ナトリウム（50ml, 飽和）で
順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／塩化メチ
レン（１：１）を使ったクロマトグラフィー（シリカ、
２×45cm）により精製して604 mgのＮ−メチル−Ｎ−
｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸
tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d 1.05, 1.31, 1.56 (3 s, 9H); 2.28-
3.37（複数のm, 13H); 5.04, 5.17, 5.29, 5.48 (4 dd,
2H); 7.05-7.79 (m, 12H)。
【０１８０】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンア
ミド：
【化１２９】
【０１８１】段階Ｈ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（600 mg, 1.19ミリモル）をトリフルオロ酢酸／
塩化メチレン（１：１，５ml）中で10分間攪拌し、次い
で揮発分を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル
（２×５ml）を使って粉砕し、メタノール（２ml）中に
溶かし、その溶液を炭酸水素ナトリウム（10ml）および
酢酸エチル（15ml）と混合した。有機相を分離し、乾燥
して（硫酸マグネシウム）、420 mgの（２Ｒ）−Ｎ−メ
チル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)：（抜粋した値）d 1.69 (s, 3H); 2.08
(d, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.76 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1
H); 3.12 (dd, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.72 (dd,1H); 4.
95 (q(br), 1H); 5.50 (dd, 1H)。
【０１８２】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸te
rt−ブチルエステル：
【化１３０】
【０１８３】段階Ｉ：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（200 mg, 0.82ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール（112 mg, 0.82ミリモル）および
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（173 mg，0.90ミリモル）を、塩化メ
チレン（10ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１m
l）の混合物に溶かし、15分間攪拌した。そこに塩化メ
チレン（５ml）中に溶かしたＮ−メチル−２−メチルア
ミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオ
ンアミド（332 mg, 0.82モル）とジイソプロピルエチル
アミン（0.14ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩
攪拌した。この混合物を塩化メチレン（50ml）で希釈
し、水（50ml）、炭酸水素ナトリウム（30ml，飽和）お
よび硫酸水素ナトリウム（30ml, ５％）で順次洗浄し
た。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
（シリカ、２×40cm）により精製して、450 mgの（（３
Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：（抜粋した値）d 1.20, 1.22, 1.24,
1.30, 1.41, 1.55 (6 s,15H); 4.30, 4.40 (2 s(br), 1
H); 5.08, 5.18, 5.32, 5.60, 5.87 (5 dd, 2H); 6.05
(dd, 1H); 6.75 (m, 1H) 。
【０１８４】段階Ｊ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−
４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（403 mg, 0.63ミリモル）をトリフルオロ酢酸（４
ml）と塩化メチレン（４ml）の混合物中で10分間攪拌し
た。揮発分を真空中で除去し、粗生成物を、溶離剤とし
て塩化メチレン、エタノールおよびアンモニア（水中25
％）の混合物 (80/18/2)を使ったシリカ（400 ｇ）上で
のクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物
を酢酸エチル中の３Ｍ塩酸に溶かし、蒸発せしめ、次い
で塩化メチレン中に再溶解し、そして２回蒸発させ、14
0 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.05, 1.10, 1.15, 1.16 (4 s, 6
H); 2.07 (s (br), 3H); 5.12, 5.32, 5.40, 5.60, 5.9
1 (5 dd, 2H); 6.05, 6.14 (2 d, 1H); 6.80 (m, 1H)。 HPLC：Ｒt ＝29.02 分（方法Ａ１） ESMS：m/z ＝529 (100％) (M+H) +
【０１８５】実施例２：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１
Ｒ）−１−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−
２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３１】
【０１８６】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−メトキシエチ
ルアミンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク、回転異性体の混合
物）：d 1.05, 1.10 (2 d,6H); 3.34 (s, 3H); 6.02
(d, 1H) HPLC：Ｒt ＝30.47 分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝573.3 (100％) (M+H) +
【０１８７】実施例３：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１
Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３２】
【０１８８】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階Ｅのメチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク、回転異性体の混合
物）：d 3.90(m, 1H); 5.55 (dd, 1H); 5.58 (d, 1H) HPLC：Ｒt ＝29.03 分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝573.5 (100％) (M+H) +
【０１８９】実施例４：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テ
トラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）アミド：
【化１３３】
【０１９０】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−（メチルアミ
ノ）テトラヒドロフランを使った。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク、回転異性体の混合
物）：d 1.06, 1.09 (2 d,6H); 2.78 (d, 2H); 5.25-5.
62 (m, 2H); 6.05 (m, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝33.65 分（方法Ａ１）
【０１９１】実施例５：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１
Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）
−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３４】
【０１９２】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階Ｅのメチルアミンの代わりにシクロプロピルメ
チルアミンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク、回転異性体の混合
物）：d 0.08-0.20 (m, 2H); 1.05, 1.15 (2 s, 6H);
6.02, 6.05 (2 d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝35.7分（方法Ａ１）。
【０１９３】実施例６：（２Ｅ）−３−（アゼチジン−
３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２
−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アクリルアミド：
【化１３５】
【０１９４】３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル
【化１３６】
【０１９５】アゼチジン−３−カルボン酸（10.0 g, 9
8.9ミリモル）をテトラヒドロフラン（120 ml）と水（2
0ml）に溶かした。そこに水酸化ナトリウム水溶液（10
ml,１Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート
（25.9 g, 118.7 ミリモル）をテトラヒドロフラン（80
ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。
反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発
させた。残渣に水（100ml）と水酸化ナトリウム水溶液
（100 ml, １Ｎ）を加え、水性相をジエチルエーテル
（２×100 ml）で抽出した。水性相を硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（１Ｍ）を使ってpH 2まで酸性にした。ジエチ
ルエーテル（200 ml）を加え、有機相を乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、真空中で蒸発させて、20 gの３−カルボ
キシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.43 (s, 9H); 3.37 (p, 1H); 4.14
(d, 4H); 10.05 (s, 1H) 。
【０１９６】３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３７】
【０１９７】３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル（5.0 g, 24.8 ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフランに溶かした。それにトリエチルア
ミン（4.1 ml, 29.8ミリモル）を加え、反応混合物を０
℃に冷却した。クロロ蟻酸エチル（2.4 ml, 24.8ミリモ
ル）を加え、反応混合物を０℃で40分間攪拌した。次い
で反応混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥テトラヒドロ
フラン（30ml）で洗浄した。合わせた濾液を０℃に冷却
し、反応混合物に水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロ
フラン中 2.0Ｍ，31 ml, 62.1 ミリモル）を滴下添加
し、次いでそれを室温まで加温し、12時間攪拌した。反
応混合物を０℃に冷却し、メタノール（10ml）を滴下添
加した。炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml, 10％）を
加え、反応混合物を酢酸エチル（４×100 ml）で抽出し
た。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10
0 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
真空中で蒸発せしめて、3.43 gの３−ヒドロキシメチル
アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.43 (s, 9H); 2.7 (p, 1H); 3.63-
3.70 (m, 2H); 3.74 (d,1H); 3.88 (d, 1H); 3.9-4.0
(m, 2H) 。
【０１９８】３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル：
【化１３８】
【０１９９】塩化オキサリル（2.1 ml, 24.0ミリモル）
を塩化メチレン（30ml）に溶かし、−78℃に冷却した。
そこにジメチルスルホキシド（2.3 ml, 32.0ミリモル）
を加えた。この反応混合物に塩化メチレン（20ml）中の
３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（3.0 g, 16.0 ミリモル）の溶液を滴
下添加した。トリエチルアミン（11.1 ml, 80.1 ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温に温めた。塩化メチレ
ン（200 ml）と塩酸（200 ml, １Ｎ）を加えた。水性相
を塩化メチレン（100 ml）で抽出した。合わせた有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発せしめ
た。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (4:1)
を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィー
により精製して、1.11 gの３−ホルミルアゼチジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3): d 1.43 (s, 9H); 3.37 (p, 1H); 4.05
-4.15 (m, 4H); 9.82 (s, 1H) 。
【０２００】３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビ
ニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化１３９】
【０２０１】トリエチルホスホノアセテート（1.9 ml,
9.72ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶かし
た。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.1 g, 9.72 ミ
リモル）を滴下添加した。３−ホルミルアゼチジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 5.40 ミリ
モル）をテトラヒドロフラン（６ml）に溶かし、その溶
液を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温
で１時間攪拌した。酢酸エチル（100 ml）と塩酸（100
ml，１Ｎ）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル
（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、そして真空中で蒸発させた。残渣を、溶離
剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ
（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、1.0 g の３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビ
ニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d : 1.24 (t, 3H); 1.48 (s, 9H); 3.2
2-3.32 (m,1H); 3.75 (dd, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.15
(q, 2H); 5.8 (d, 1H); 7.02 (dd, 1H)。
【０２０２】３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ア
ゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１４０】
【０２０３】３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビ
ニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（0.95 g, 3.72ミリモル）を１，４−ジオキサン（15
ml）に溶かし、そこに水酸化リチウム（0.098 g, 4.1ミ
リモル）と水（10ml）を加えた。反応混合物を室温で12
時間攪拌し、水（70ml）を加え、tert−ブチルメチルエ
ーテル（70ml）で洗浄し、そして相を分離した。水性相
を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）でpH 2に調整し、
tert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
溶媒を真空中で蒸発させて0.76 gの３−（（Ｅ）−２−
カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d : 1.43 (s, 9H); 3.31-3.42 (m, 1
H); 3.84 (dd, 2H); 4.16(t, 2H); 5.88 (d, 1H); 7.18
(dd, 1H)。
【０２０４】３−（２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メ
チル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル）−２−フェ
ニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル：
【化１４１】
【０２０５】３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ア
ゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.28
g, 1.24ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし
た。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.17 g, 1.24ミリモル）およびＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.26 g, 1.36ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−
（１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.50 g, 1.
24ミリモル）（実施例１に記載のように調製）を塩化メ
チレン（３ml）に溶かし、それを反応混合物に添加し
た。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.21 ml, 1.2
4 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌し
た。塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（10
ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10ml，10％）、炭酸
水素ナトリウム水溶液（10ml, 飽和）および水（10ml）
で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として塩化
メチレン中の2.5 ％（エタノール中７％アンモニア）を
使ったシリカゲルカラム（2.5 ×20cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、0.49 gの３−（（Ｅ）−２
−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルを得た。 1 H-NMR (CDCl3): d 1.41, 1.45 (2 s, 9H); 1.55, 1.58
(2 s, 3H); 2.21 (d, 1H); 2.54 (s, 1H); 2.72-2.81
(m, 3H); 2.83-2.96 (m,1H); 3.0 (d, 3H); 3.02-3.42
(m, 3H); 3.68-3.82 (m, 2H); 4.06 (q, 1H); 4.14 (q,
1H); 5.11, 5.31(2 m, 1H); 5.58, 5.88 (2 dd, 1H);
6.03 (d, 1H); 6.88, 6.91 (2 dd, 1H);7.0-7.23 (m, 5
H); 7.3-7.58 (m, 3H); 7.65-7.81 (m, 3H) 。
【０２０６】３−（（Ｅ）−２−（メチル（（１Ｒ）−
１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.45 g, 0.73ミ
リモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かした。そこにト
リフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を７分間攪
拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／
炭酸ナトリウム水溶液（50 ml, pH ９）および炭酸ナト
リウムをpH 8になるまで反応混合物に添加した。有機相
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ
て、0.29 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) d（抜粋したピーク）：2.25, 2.26, 2.
28 (3 s, 3H); 5.12, 5.31, 5.59, 5.88 (4 dd, 2H);
6.00 (dd, 1H; J1=15 Hz; J2=2.5 Hz); 6.91 (m,1H) 。 ESMS：m/z 513.2 (M+H)+ HPLC：ｒt ＝29.40 分（Ａ１）
【０２０７】実施例７ （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル
カルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル
（（ピペリジン−４−イリデン）アセチル）アミノ）−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１４２】
【０２０８】４−オキソピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル：
【化１４３】
【０２０９】ピペリジン−４−オン塩酸塩（10.0 g, 7
4.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に溶か
し、そこに水酸化ナトリウム水溶液（74 ml, 74.3 ミリ
モル,１Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト（19.5 g, 89.2ミリモル）をテトラヒドロフラン（50
ml）に溶かし、それを滴下添加した。反応混合物を室温
で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を酢
酸エチル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を
硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml, 10％）で洗浄し、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘプ
タンから結晶化させ、真空乾燥して、10.9 gの４−オキ
ソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを
得た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.50 (s, 9H); 2.44 (t, 4H); 3.71
(t, 4H)。
【０２１０】４−カルボキシメチレンピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１４４】
【０２１１】４−オキソピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル（8.0 g, 40.2ミリモル）をトルエ
ン（80ml）に溶かした。カルボエトキシメチレントリフ
ェニルホスホラン（17.5 g, 50.2ミリモル）を加え、反
応混合物を還流させながら12時間加熱した。次いでそれ
を真空中で蒸発させ、その残渣を、溶離剤としてジエチ
ルエーテル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカゲルカラム
（4.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、9.5 g （35.7ミリモル）の４−エトキシカルボニル
メチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テルを得た。前記化合物を１，４−ジオキサン中に溶か
し、０℃に冷却した。水酸化リチウム（2.73 g, 114 ミ
リモル）を水（20ml）に溶かし、それを加えた。反応混
合物を室温で12時間攪拌し、そこに酢酸エチル（200 m
l）と水（100 ml）を加えた。次いで硫酸水素ナトリウ
ム（10％水溶液）を加えてpH 2に調整した。有機相を水
（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真
空中で蒸発させて、5.49 gの４−カルボキシメチレンピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.47 (s, 9H); 2.31 (t, 2H); 2.94
(t, 2H); 3.50 (dt, 4H); 5.75 (s, 1H); 10.75 (s, 1
H)。
【０２１２】４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４５】
【０２１３】４−カルボキシメチレンピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル（0.60 g, 2.45ミリモ
ル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そこにＮ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（0.26 g, 1.36ミリモル）を加え、反応混合
物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２
−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド（0.5 g, 1.24 ミリモル,実施例
１に記載の通りに調製）を添加し、そして反応混合物を
室温で12時間攪拌した。反応混合物を水（50ml）、硫酸
水素ナトリウム水溶液（50ml，10％）、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（50ml, 飽和）で順次洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤
として酢酸エチルを使ったシリカ（２×20cm）上でのク
ロマトグラフィーにより精製して、0.270 g の４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.42 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.5
2, 1.55 (2 s, 9H); 2.05-2.18 (m, 1H); 2.34-2.42
(m, 2H); 2.71-2.80 (m, 3H); 2.80-2.89 (m, 1H);2.90
-3.01 (m, 3H); 3.02-3.36 (m,3H); 5.16,5.36 (2 m, 1
H); 5.57, 5.90 (2t, 1H); 6.90-7.25 (m, 6H); 7.28-
7.53 (m, 3H); 7.61-7.82 (m, 3H) 。
【０２１４】４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.27
ｇ, 0.43ミリモル）を塩化メチレン（８ml）中に溶か
し、そこにトリフルオロ酢酸（８ml）を加え、反応混合
物を10分間攪拌した。次いで塩化メチレン（30ml）と炭
酸水素ナトリウム水溶液（10ml, 飽和）を加えた。固体
の炭酸水素ナトリウムを加えてpH 8に調整した。有機相
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめる
と、0.17 gの表題化合物が得られた。1 H-NMR (CDCl3) d（回転異性体、抜粋したピーク）：5.
18, 5.38, 5.58, 5.90 (4 dd, 2H); 5.49, 5.52 (2 s,
1H) 。 ESMS：m/z 527.4 (M+H)+ HPLC：ｒt ＝28.62 分（方法Ａ１）
【０２１５】実施例８ （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化１４６】
【０２１６】メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモ
イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１４７】
【０２１７】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（5.0 g,
17.9 ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そ
こに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.42 g, 17.9
ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.58 g, 18.8ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミン
（1.72 g, 17.1ミリモル）とジイソプロピルエチルアミ
ン（3.2 ml, 18.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で12時間攪拌した。塩化メチレン（200 ml）を加え、反
応混合物を水（100 ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液
（10％, 100 ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和,
100 ml）、水（100 ml）で順次洗浄し、そして乾燥した
（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使った
シリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精
製して、5.62 gのメチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１
−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバ
モイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを
得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.28, 1.38 (2 s, 9H); 1.40-1.57
(m, 1H); 1.76-2.01 (m,3H); 2.70-2.80 (m, 3H); 2.86
-2.96 (m, 1H); 3.15-3.61 (m, 3H); 3.67-3.75(m, 1
H); 3.76-3.85 (m, 1H); 3.86-3.99 (m, 1H); 4.72, 4.
92 (2 m, 1H); 6.26, 6.4 (2 m, 1H); 7.14-7.29 (m, 5
H)。
【０２１８】（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニ
ル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロ
ピオンアミド：
【化１４８】
【０２１９】メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモ
イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.
5 g, 15.2 ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶か
し、そこにトリフルオロ酢酸（20ml）を加えた。反応混
合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレン（100 ml）
と炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9,
50ml）を添加し、そしてpH８になるまで固体の炭酸水素
ナトリウムを添加した。水性相を塩化メチレン（100 m
l）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。真空中で溶媒を除去して、3.62 gの（２Ｒ）
−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テト
ラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.46-1.57 (m, 1H); 1.62 (s, 1H);
1.82-2.01 (m, 3H); 2.29 (d, 3H); 2.65-2.74 (m, 1
H); 3.16-3.27 (m, 3H); 3.49-3.58 (m, 1H); 3.7-3.78
(m, 1H); 3.8-3.88 (m, 1H); 3.9-3.98 (m, 1H); 7.19
-7.34 (m, 5H); 7.43 (s, 1H)。
【０２２０】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−
２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化１４９】
【０２２１】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
（4.14 g, 12.58 ミリモル）を塩化メチレン（40ml）中
に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（1.71 g, 12.6ミリモル）とＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩（2.52 g, 13.2ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−２−メチルアミ
ノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニ
ル）メチル）プロピオンアミド（3.0 g, 11.4 ミリモ
ル）とジイソプロピルエチルアミン（2.15 ml, 12.6 ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した
後、塩化メチレン（200 ml）を加えた。反応混合物を水
（200 ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶
液（pH 9, 100 ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10
％, 100 ml）および水（100 ml）で順次洗浄し、そして
乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去
し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)
を使ったシリカ（４×40cm）上でのクロマトグラフィー
（4 ×40cm）により精製して、4.27 gのメチル−（（１
Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバ
モイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.01 (s, 2H); 1.24および1.27 (2
s, 9H); 1.54-1.64 (m,1H); 1.65-1.99 (m, 2H); 2.24
(t, 2H); 2.7-2.8 (m, 1H); 2.82, 2.88 (2 d,3H); 2.9
5 (s, 3H); 3.00-3.44 (m, 2H); 2.45-2.98 (m, 3H);
4.96-5.10 (m,1H); 5.30-5.45 (m, 1H); 5.95, 6.17 (2
m, 1H); 7.02-7.10 (m, 1H); 7.11-7.23 (m, 4H); 7.3
4-7.47 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.68-7.8 (m, 4H) 。
【０２２２】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化１５０】
【０２２３】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−
２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル（4.2 g, 7.32 ミリモル）を塩化メチ
レン（20ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（20m
l）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。塩化
メチレン（100 ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリ
ウム水溶液（pH 9, 100 ml）および固体の炭酸水素ナト
リウムを反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ
て、3.5 g の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
【０２２４】（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−
イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキ
シ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１５１】
【０２２５】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.5g, 2.06 ミリモル）
を塩化メチレン（10ml）に溶かした。その溶液に１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2 g,1.51ミ
リモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.30 g, 1.58ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次い
で（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２
−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバ
モイル）エチル）プロピオンアミド（0.65 g, 1.37ミリ
モル）とジイソプロピルエチルアミン（0.26ml, 1.51
ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した
後、塩化メチレン（100 ml）を加えた。反応混合物を硫
酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）、炭酸水素ナト
リウム水溶液（飽和, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥
した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残
渣をシリカを通して濾過して、0.76 gの（１，１−ジメ
チル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバ
モイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d：0.89-0.95 (m, 3H); 1.1 & 1.15 (2
s, 3H); 1.41 & 1.43 (2 s, 9H); 1.68-2.0 (m, 4H);
2.22 (s, 1H); 2.26 (s, 1H); 2.82 & 2.86 (2 d, 3H);
2.88-2.97 (m, 2H); 2.99 (d, 3H); 3.06-3.36 (m, 3
H); 3.45-3.95 (m,5H); 5.05 & 5.16 (2 m, 1H); 5.33
(s, 1H); 5.37-5.5 (m, 1H); 5.81 & 5.91(2 q, 1H);
6.89-7.1 (m, 2H); 7.13-7.24 (m, 4H); 7.34-7.47 (m,
3H); 7.63(s, 1H); 7.69-7.79 (m, 3H) 。
【０２２６】（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−
イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキ
シ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.76
g, 1.08ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、
そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を
室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水
素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）お
よび固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加して
pH８に調整した。水性相を塩化メチレン（２×50ml）で
抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空中で蒸発せしめて0.6 g の表題化合物を得
た。1 H-NMR (CDCl3) d（回転異性体；抜粋したピーク）：1.
00, 1.02, 1.03, 1.09 (4 s, 6H); 5.07, 5.15, 5.78,
5.97 (4 dd, 1H); 5.42 (m, 1H) 。 ESMS：m/z ＝ 602.9 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 33.30（方法Ａ１）
【０２２７】実施例９ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テト
ラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カ
ルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１５２】
【０２２８】（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）
カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１５３】
【０２２９】ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（30.0
g, 146 ミリモル）をテトラヒドロフラン（400 ml）に
懸濁し、そこに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，146 m
l）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（38.3
g, 175 ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に
溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混
合物を室温で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１
Ｎ，146 ml）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌し
た後、水（200 ml）と酢酸エチル（200 ml）を加えた。
水性相を酢酸エチル（４×200 ml）で抽出した。合わせ
た有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒
を除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ
ン (1:3)を使ったシリカ（６×40cm）上でのクロマトグ
ラフィーにより精製して、28.4 gの（１，１−ジメチル
−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.34 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.14
(s, 3H); 2.86 (s, 2H); 4.85 (s, 1H)。
【０２３０】（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエス
テル：
【化１５４】
【０２３１】トリエチルホスホノアセテート（4.7 g, 2
0.9 ミリモル）をテトラヒドロフラン（36ml）に溶かし
た。カリウムtert−ブトキシド（2.3 g, 20.9 ミリモ
ル）を添加し、そして反応混合物を室温で40分間攪拌し
た。（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（2.5 g, 11.6 ミリモル）を
テトラヒドロフラン（15ml）に溶かし、その溶液を反応
混合物に滴下添加し、反応混合物を加熱して12時間還流
させた。酢酸エチル（100 ml）と塩酸（１Ｎ，100 ml）
を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×50m
l）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム
水溶液（飽和，100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として
酢酸エチル／ヘプタン(1:2) を使ったシリカ（３×40c
m）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.0 g
の（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，
５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3) d : 1.25 (t, 3H); 1.30 (s, 6H); 1.4
4 (s, 9H); 2.21 (s, 3H); 2.58 (s, 2H); 4.14 (q, 2
H); 4.48 (s, 1H); 5.65(s, 1H)。
【０２３２】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸：
【化１５５】
【０２３３】（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエス
テル（1.95 g, 6.83ミリモル）を１，４−ジオキサン
（25ml）と水（15ml）に溶かした。そこに水酸化リチウ
ム（0.18 g, 7.52ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で12時間攪拌した。水（150 ml）とtert−ブチルメチル
エーテル（150 ml）を加えた。硫酸水素ナトリウム水溶
液（10％）を使って水性相をpH 2.5まで希釈し、tert−
ブチルメチルエーテル（３×100 ml）で抽出した。合わ
せた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空
中で蒸発させた。残渣をヘプタン（20ml）から再結晶し
て、0.6 g の（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3) d : 1.29 (s, 6H); 1.44 (s, 9H); 2.2
3 (s, 3H);2.62 (s, 2H); 4.45 (s, 1H); 5.66 (s, 1
H)。
【０２３４】（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒド
ロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバ
モイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチル
エステル：
【化１５６】
【０２３５】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.3 g,
1.17 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。
そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（0.12 g, 0.85ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.17 g, 0.89ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。
【０２３６】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.37
g, 0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.1
5 ml, 0.85 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12
時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合
物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30
ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）および
水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.5 ×
30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.21
gの（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体；抜粋したピーク）d : 1.
15, 1.21 (2 s, 6H); 1.30, 1.41 (2 s, 9H) 。
【０２３７】（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒド
ロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバ
モイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチル
エステル（0.20 g, 0.28ミリモル）を塩化メチレン（３
ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加
え、反応混合物を室温で６分間攪拌した。塩化メチレン
（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液
（pH 9，50ml）および固体の炭酸ナトリウムを反応混合
物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.155 g の表題
化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：1.
36, 1.41 (2 s, 6H); 4.38, 5.12, 5.31, 6.25 (4 m, 2
H)。 ESMS：m/z 613.7 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝34.47 （方法Ａ１）
【０２３８】実施例10 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミド：
【化１５７】
【０２３９】（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（te
rt−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸：
【化１５８】
【０２４０】（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（7.0 g, 23.
7 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そ
こにヨードメタン（11.9 ml, 189ミリモル）を添加し
た。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱
油中60％）（2.73 g, 71ミリモル）を加えた。反応混合
物を攪拌せずに０℃にて３日間置いておいた。pH 2.5に
なるまでクエン酸（５％）を加えた。テトラヒドロフラ
ンを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（３×100 m
l）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空中で蒸発せしめた。残渣をジエチルエーテル
（20ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（10
ml）とヘプタン（100 ml）を加えた。反応混合物を攪拌
せずに０℃にて３日間置いておいた。反応混合物を濾過
して、5.78 gの（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−
（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン
酸を得た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.40, 1.42 (2 s, 9H); 2.91, 2.97
(2 s, 3H); 3.90, 3.91(2 s, 2H); 4.55 (2 d, 2H);
3.83, 4.90 (2 t, 1H); 7.25-7.38(芳香族 5H)。
【０２４１】Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−
Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１５９】
【０２４２】（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（te
rt−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸
（0.39 g, 1.25ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶
かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.16
g, 1.14ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.23 g, 1.
20ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌し
た。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロ
ピオンアミド（0.2 g, 1.04 ミリモル、実施例１に記載
の通りに調製）とジイソプロピルエチルアミン（0.2 m
l, 1.14ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間
攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を
水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30m
l）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）および
水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.
5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、
0.241 g のＮ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ
−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。 1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）ｄ：1.42, 1.45 (2
s, 9H); 2.71, 2.78 (2d, 3H); 2.84, 2.92 (2 s, 3H);
4.11, 4,30 (2 d,1H); 4.43, 4.57 (2 t, 1H)。
【０２４３】（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチ
ル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メ
チルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオン
アミド：
【化１６０】
【０２４４】Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−
Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.23
g, 0.476 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶か
し、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。反応混
合物を室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、
炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9）お
よび固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加して
pH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空中で蒸発させて、0.182 g の（２Ｒ）−３−
ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋データ）
ｄ：2.18 (d, 3H); 2.92-2.95 (d & s, 6H); 3.31-3.45
(m, 4H); 3.65 (t, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.48 (d, 1
H); 4.65 (dd, 1H) 。
【０２４５】（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カ
ルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−
１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化１６１】
【０２４６】（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.12
g, 0.49ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし
た。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.07 g, 0.49ミリモル）およびＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.1 g, 0.51 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−
メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピ
オンアミド（0.17g, 0.44ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（0.084 ml, 0.49ミリモル）を加え、
反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）および硫酸水素ナ
トリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄し、そして乾燥し
た（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その
残渣を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル (1:1)
を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィ
ーにより精製して0.275 g の（（３Ｅ）−４−（Ｎ−
（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋データ）
ｄ: 1.25 (s, 3H); 1.27(s, 3H); 1.41 (s, 9H); 2.05
(s, 3H); 2.78 (d, 3H); 3.07 (s, 3H); 4.32 (d, 1H);
4.41 (d, 1H); 5.05 (dd, 1H); 5.51 (dd, 1H); 6.30
(d, J=17 Hz, 1H); 6.79 (m, 1H) 。
【０２４７】（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カ
ルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−
１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル（0.275 g, 0.452ミリモル）を塩化メ
チレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸
（３ml）を加え、反応混合物を室温で７分間攪拌した。
塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナト
リウム水溶液（pH 9，30ml）および炭酸ナトリウム（固
体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、
0.13 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋データ）
ｄ：1.27 (s, 3H); 1.28(s, 3H); 2.84 (d, 3H); 2.95
(s, 3H); 3.08 (s, 3H); 4.32 (d, 1H); 4.40 (d, 1H);
5.12 (dd, 1H); 6.34 (d, J= 18 Hz, 1H) 。 ESMS：m/z 509.7 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 23.45分（方法Ａ１）
【０２４８】実施例11 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）
−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフ
チル）プロピオンアミド：
【化１６２】
【０２４９】（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カル
バミン酸 tert−ブチルエステル：
【化１６３】
【０２５０】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.36g, 1.49ミリモル）
を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2 g, 1.49 ミリモ
ル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（0.3 g, 1.56 ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カル
バモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−
メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
（0.60 g, 1.35ミリモル）とジイソプロピルエチルアミ
ン（0.26 ml, 1.49 ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）お
よび硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶
媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ
ン (1:1)を使ったシリカ（3.5 ×40cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、0.64 gの（２−（（Ｎ−
（（１Ｒ）−１−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピ
ルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメ
チルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体，抜粋したピーク）ｄ：-
0.11 (m, 1H);0.19 (m, 1H); 0.45 (m, 1H); 0.95, 1.1
7, 1.25, 1.27, 1.40, 1.43, 1.58 (7 s, 15H); 2.29,
2.81, 2.91, 3.03 (4 s, 6H) 。
【０２５１】（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモ
イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル（0.64 g, 0.951 ミリモ
ル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフル
オロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌し
た。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸
ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリ
ウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。
有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せ
しめて、0.48 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) d（回転異性体；抜粋したピーク）：0.
55, 0.57, 0.80, 0.82 (4 s, 6H); 2.09, 2.62, 2.75,
2.84 (4 s, 6H); 3.68, 3.82 (2 d, 3.69 の一重線(s)
と合わせて2H）; 4.92, 5.22, 5.30, 5.38, 5.65 (5 d
d, 3H) 。 ESMS：m/z ＝ 572.0 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 35.52分（方法Ａ１）
【０２５２】実施例12 （２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミド：
【化１６４】
【０２５３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸：
【化１６５】
【０２５４】（本発明の当該実施例および他の実施例に
おけるＮ−メチル化は、Can. J. Chem. 1977, 55, 906
に従って実施することができる）。（２Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸（5.0 g, 17.5 ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（7.
2 ml, 115 ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷
却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液；1.41
g, 42.0ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間
攪拌した。酢酸エチル（50ml）を添加し、次いで水（20
ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真空中で除去し、残
渣をエーテル（30ml）と水（100 ml）で希釈した。有機
相を炭酸水素ナトリウム水溶液（水性、50ml）で抽出し
た。合わせた水性相にpH３までクエン酸（５％）を添加
した後、酢酸エチル（３×50ml）を加え、相を分離し
た。合わせた有機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（５％，２×50ml）および水（50ml）で順次
洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中
で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶
かし、そこにジシクロヘキシルアミン（9.0 ml）を加え
た。反応混合物を濾過して、5.57 gの（２Ｒ）−２−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸をジシク
ロヘキシルアンモニウム塩として得た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.27, 1.35 (2 s, 9H); 2.21, 2.25
(2 s, 3H); 3.03 (m, 2H); 4.26, 4.37 (2 dd, 1H);
6.9-7.3 (芳香族 4H)。
【０２５５】Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メ
チルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１６６】
【０２５６】ジシクロヘキシルアンモニウム塩としての
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピ
オン酸（5.57 g, 18.73 ミリモル）を塩化メチレン（30
ml）に溶かし、その溶液を硫酸水素ナトリウム水溶液
（10％, 30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、濾過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（2.53g, 18.73ミリモル）とＮ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（3.75 g, 19.6ミリモル）を加え、混合物を
室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40
％, 0.53 g, 17.0ミリモル）とジイソプロピルエチルア
ミン（3.2 ml, 18.7ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液（50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10
％, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカカラ
ム（3.5 ×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製
して、2.4 g のＮ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−
メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d：1.25, 1.35, 1.38 (3 s, 9H); 2.74
(s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.80-3.55 (m, 2H); 4.35,
4.82, 5.00, 5.12 (4 dd); 6.9-7.3(芳香族,4H)。
【０２５７】（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）
−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミ
ド：
【化１６７】
【０２５８】Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メ
チルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.4 g, 7.73
ミリモル）を塩化メチレンに溶かし、そこにトリフルオ
ロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌
した。塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭
酸ナトリウム水溶液（pH 9，30ml）および炭酸水素ナト
リウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整し
た。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸
発させて、1.1 g の（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオン
アミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)ｄ：2.31 (s, 3H); 2.80 (d, 3H); 2.86
(dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.28 (dd, 1H); 7.0-7.30
( 芳香族 4H)。
【０２５９】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−
ブチルエステル：
【化１６８】
【０２６０】tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（0.
18 g, 2.39ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶か
し、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.32
g, 2.39ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.55 g, 2.
87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌し
た。（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メ
チル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド（1.0 g,
4.78 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.9
ml, 5.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間
攪拌した。２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（0.78 g, 2.
39ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（0.33g, 2.39ミリモル）およびＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩（0.55 g, 2.87ミリモル）の混合物を塩化メチレン
（20ml）に溶かし、それを前記反応混合物に添加した。
反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50
ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリ
ウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸
ナトリウム水溶液（pH 9, 30ml）および水（30ml）で順
次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空
中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／
ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのク
ロマトグラフィーにより精製して、0.86 gのＮ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−
Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：1.
34 (s, 9H); 2.35 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 5.03-5.45
(4 m, 2H) 。
【０２６１】（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）−
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）
プロピオンアミド：
【化１６９】
【０２６２】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−
ブチルエステル（0.85 g, 1.63ミリモル）を塩化メチレ
ン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）
を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合
物に塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸
ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリ
ウム（固体）を添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥
し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ、0.669
ｇの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−
メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：2.
02 (d, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.78 (dd, 1H); 5.55 (dd,
1H)。
【０２６３】（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）
−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ
モイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−
１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル：
【化１７０】
【０２６４】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.19g, 0.78ミリモル）
を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12 g, 0.86ミリモ
ル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（0.17 g, 0.90ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−
（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メ
チルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
（0.33 g, 0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミ
ン（0.17 ml, 0.86 ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反
応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10
％, 50ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 50
ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウ
ム）。真空中で溶媒を除去して、0.47 gの（２−
（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メ
チルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メ
チルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体，主異性体についての抜粋
したピーク）ｄ：1.03 (s, 3H); 1.06 (s, 3H); 2.78
(s, 3H); 2.80 (d, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.95 (d,1H);
5.00 (d, 1H); 5.70 (dd, 1H); 5.85 (dd, 1H)。
【０２６５】（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）
−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ
モイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−
１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（0.46 g, 0.707 ミリモル）を塩化メチレン（３
ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加
え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン
（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液
（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反
応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、0.275 g
の表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：0.
76, 0.99 (2 d, 6H); 2.30, 2.80 (2 d, 3H); 2.47, 2.
78, 2.94, 2.97 (4 s, 6H); (3.90(d), 3.94(s),4.05
(d), 2H); 5.27, 5.37, 5.67, 5.86 (4 dd, 2H); 6.96-
7.82 (芳香族 12H) 。 PDMS：m/z ＝ 550.7 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 31.28分（方法Ａ１）
【０２６６】実施例13 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチル
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチル
アミド：
【化１７１】
【０２６７】（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸：
【化１７２】
【０２６８】２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.0 g, 17.
7 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そ
こにヨードメタン（8.8 ml, 141 ミリモル）を添加し、
反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（2.1
g, 53.0 ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を室温
で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を
加えた後、水（20ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真
空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（30ml）と水
（100 ml）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（50ml）で抽出した。合わせた有機相に、pH 3
になるまでクエン酸（５％）を加え、次いでそれを酢酸
エチル（２×50ml）で抽出し、そして相を分離した。有
機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５
％，２×50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして
乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去
し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、そこに
ジシクロヘキシルアミン（10ml）を加えた。塩化メチレ
ン（30ml）を添加し、沈澱が溶解するまで混合物を加熱
した。ジエチルエーテル（20ml）とヘプタン（20ml）を
添加し、反応混合物を攪拌せずに12時間置いておいた
後、それを濾過して、ジシクロヘキシルアンモニウム塩
として5.7 g の（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体の混合物）ｄ：1.21, 1.31
(2 s, 9H); 2.75, 2.84(2 s, 3H); 2.86-3.02 (m, 1
H); 3.28-3.42 (m, 1H); 4.65, 4.85 (2 dd, 1H);6.85-
7.00 (m, 2H); 7.10-7.25 (m, 2H) 。
【０２６９】（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７３】
【０２７０】（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩
（3.00g, 10.1ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶
かし、それを硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）
で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾
過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.
40 g, 10.1ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.0 g, 1
0.6 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌
した。メチルアミン（メタノール中40％, 0.75 g, 9.17
ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（1.7 ml, 1
0.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌
した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和,
50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）
で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。
真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（3 ×40cm）上での
クロマトグラフィーにより精製して、1.06 gの（（１
Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカ
ルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチル
エステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)ｄ：1.29, 1.37 (2 s, 9H); 2.74 (s, 3
H); 2.8 (s, 3H); 2.82-2.95 (m, 1H); 3.36-3.48 (m,
1H); 4.63, 4.86 (m, 1H); 5.89, 6.14 (2 s, 1H); 6.9
-7.0 (m, 2H); 7.1-7.21 (m, 2H)。
【０２７１】（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）
−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミ
ド：
【化１７４】
【０２７２】（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカル
バミン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 3.22 ミリモ
ル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフル
オロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪
拌した。反応混合物に塩化メチレン（30ml）、炭酸水素
ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 30ml）およ
び炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH 9に調整し
た。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸
発せしめて、0.62 gの（２Ｒ）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノプロピオンア
ミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)ｄ：1.31 (s, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.65
-2.73 (m, 1H); 2.82 (d, 3H); 3.12-3.20 (m, 2H); 6.
96-7.02 (m, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.14-7.20 (m,2H)。
【０２７３】（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４
−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７５】
【０２７４】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
（1.0 g, 3.1ミリモル）を塩化メチレン（20ml）中に溶
かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（0.43 g, 3.1 ミリモル）とＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.63 g, 3.3 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（４−フルオロ
フェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピ
オンアミド（0.6 g, 2.9ミリモル）とジイソプロピルエ
チルアミン（0.54 ml, 3.1ミリモル）を加え、反応混合
物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加
え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶
液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウ
ム水溶液（pH 9, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空
中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ
ン (2:1)を使ったシリカ（4.0 ×30cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、1.07 gの（（１Ｒ）−１−
（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−
（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.34 (s, 9H);2.23 (d, 3H); 2.76 (s, 3H);
2.87 (s, 3H); 5.70(dd, 1H); 5.95 (dd, 1H) 。
【０２７５】（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチ
ル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフ
チル）プロピオンアミド：
【化１７６】
【０２７６】（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４
−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0
g, 1.92 ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、
そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を
室温で15分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水
素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）お
よび炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加し
てpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空中で蒸発せしめて、0.75 gの（２Ｒ）−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチ
ルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミ
ノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)ｄ：1.81 (s, 3H); 2.07 (d, 3H); 2.54
(s, 3H); 2.68-2.77 (m, 1H); 2.88-2.97 (m, 1H); 3.
18 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.8 (dd, 1H); 4.95 (s,
1H); 5.43 (dd, 1H); 6.72 (t, 1H); 6.90 (t, 2H);
7.12 (dd, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.
62 (s, 1H); 7.70-7.83 (m, 2H)。
【０２７７】（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−
２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチ
ルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化１７７】
【０２７８】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.22 g,
0.89ミリモル；実施例１と同様に調製）を塩化メチレン
（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザ
ベンゾトリアゾール（0.13 g, 0.98ミリモル）と、Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（0.2 g, 1.02 ミリモル）を加え、反応
混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メ
チルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチル
アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38
g, 0.89 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.
17ml, 0.98ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時
間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物
を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50m
l）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH
9,50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥し
た（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、溶離
剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ上
でのクロマトグラフィー（4.0 ×30cm）により残渣を精
製して、0.34 gの（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１
Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカル
バモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメ
チルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：0.85 (s, 3H);0.87 (s, 3H); 1.42 (s, 9H);
2.12 (d, 3H); 2.72(s, 3H); 2.96 (s, 3H); 5.75 (dd,
1H); 5.92 (dd, 1H); 6.12 (dd, 1H)。
【０２７９】（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイ
ルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチル
ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（0.33 g, 0.51ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶
かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応
混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25m
l）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH
9，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混
合物に添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.18gの表題
化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.15 (s, 6H);2.14 (d, 3H); 2.73 (s, 3H);
3.09 (s, 3H); 5.23 (dd, 1H); 5.90 (dd, 1H);6.12 (d
d, 1H) 。 PDMS：m/z 547.4 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 32.05分（方法Ａ１）
【０２８０】実施例14 （２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミド：
【化１７８】
【０２８１】（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）
−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモ
イルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１
−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化１７９】
【０２８２】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.22g, 0.89ミリモル）
を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13 g, 0.98ミリモ
ル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（0.20 g, 1.02ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−
（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メ
チルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
（0.38 g, 0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミ
ン（0.17 ml, 0.98 ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反
応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナト
リウム水溶液（pH 9, 50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶
液（10％, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そし
て乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去
して、0.53 gの（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１
Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカル
バモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−
１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.20 (s, 3H);1.25 (s, 3H); 1.44 (s, 9H);
2.18 (d, 2H); 2.59 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.77 (d,
3H); 4.02 (s, 2H); 5.25(dd, 1H); 5.82 (dd, 1H) 。
【０２８３】（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）
−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ
モイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−
１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（0.53 g, 0.81ミリモル）を塩化メチレン（３m
l）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加
え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン
（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液
（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反
応混合物に添加してpH9に調整した。有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.26 g
の表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：0.99 (s, 3H);1.09 (s, 3H); 2.25 (d, 3H);
2.28 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 5.31 (d
d, 1H); 5.83 (dd, 1H)。 PDMS：m/z ＝ 550.6 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 31.83分（方法Ａ１）
【０２８４】実施例15 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（メ
チル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルアミド：
【化１８０】
【０２８５】（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−
４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）プロピオン酸：
【化１８１】
【０２８６】３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）
−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
（5.0 g, 14.66ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
（45ml）中に溶かし、そこにヨードメタン（7.3 ml, 11
7.3 ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し
た。水素化ナトリウム（1.75 g, 44.0ミリモル）を加
え、反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物に
酢酸エチル（50ml）を加えた後、水（20ml）を滴下添加
した。溶媒を真空中で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（飽和，50ml）に溶かし、ジエチルエーテル
（30ml）で洗浄した。クエン酸（５％）を使って水性相
をpH 3にまで酸性化し、次いでそれを酢酸エチル（３×
50ml）で抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液
（５％，75ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。真空中で溶媒を除去して、3.85 gの（２Ｒ）
−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピオン酸を得た。1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) （回転異性体の混合物）ｄ：
1.47 (s, 4.5H); 1.49 (s, 4.5 H); 2.54 (s, 1.5H);
2.56 (s, 1.5H); 3.00- 3.40 (bm, 1H); 3.45-3.91 (b
m, 1H); 4.53-4.55 (m, 0.5H); 4.55- 4.58 (m, 0.5H);
7.3-7.6 (m, 9H)。
【０２８７】（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル
−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカ
ルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチ
ル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８２】
【０２８８】（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−
４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）プロピオン酸（1.50 g, 4.23ミリモ
ル）を塩化メチレン（20ml）に溶かした。そこに１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（0.57 g, 4.23ミリモル）
とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル
カルボジイミド塩酸塩（0.89 g, 4.65ミリモル）を加
え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−
２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（0.
81 g, 4.23ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン
（0.73 ml, 4.23 ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加えた後、
反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液
（飽和, 50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10
％, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥
した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残
渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使っ
たシリカ（4 ×25cm）上でのクロマトグラフィーにより
精製して、1.02 gの（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフ
ェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メ
チルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.15 (s, 6H);1.31および1.34 (2 s, 9H); 2.2
4 (d, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 4.98(m, 1
H); 5.38 (m, 1H)。
【０２８９】３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）
−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオ
ンアミド：
【化１８３】
【０２９０】（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル
−４−イル）−１− （メチル（（１Ｒ）−１−メチル
カルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エ
チル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0
g, 1.8ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そ
こにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室
温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（40m
l）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH
9, 40ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加し
てpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空中で除去して、0.76 gの（２Ｒ）−３
−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−
２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバ
モイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.71 (s, 3H);2.58 (s, 3H); 2.69 (d, 3H);
5.52 (dd, 2H) 。
【０２９１】（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−
（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−
１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化１８４】
【０２９２】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.24 g,
0.98ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶かした。
そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（0.13 g, 0.98ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.2
g, 1.02 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間
攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニ
ル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）プロピオンアミド（0.38 g, 0.89ミリモル）とジ
イソプロピルエチルアミン（0.17 ml, 0.98 ミリモル）
を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチ
レン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水
素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウ
ム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）および水（50
ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウ
ム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢
酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ上でのクロマ
トグラフィー（4 ×20cm）により精製して、0.46 gの
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフ
ェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メ
チルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチル
ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.22 (s, 3H);1.23 (s, 3H); 1.42 (s, 9H);
2.75 (d, 3H); 2.82 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.54 (d
d, 1H); 5.82 (dd, 1H); 6.12 (d, J=17 Hz, 1H) 。
【０２９３】（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−
（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−
１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル（0.45 g, 0.69ミリモル）を塩化メチ
レン（10ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（10
ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化
メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウ
ム水溶液（pH 9，50ml）および炭酸水素ナトリウム（固
体）を反応混合物に添加してpH 9に調整した。有機相を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、
0.22 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.18 (s, 6H);2.75 (d, 3H); 2.78 (s, 3H);
2.97 (s, 3H); 5.45 (dd, 1H); 5.75 (dd, 1H);6.08
(d, J=17 Hz, 1H) 。 ESMS：m/z 555.8 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 34.45分（方法Ａ１）
【０２９４】実施例16 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化１８５】
【０２９５】（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４
−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブ
タ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８６】
【０２９６】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.30
g, 1.17ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし
た。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.16 g, 1.17ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.
26g, 1.28ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分
間攪拌した。次いでＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェ
ニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
（0.47 g, 1.67ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶
かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.20 m
l, 1.66 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間
攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水
（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 10ml）お
よび炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 10ml）で順次洗
浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真
空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン
12:1)を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（3 ×
30cm）により残渣を精製して、0.37 gの（（３Ｅ）−
１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１
−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.16 (s, 3H);1.17 (s, 3H); 1.42 (s, 9H);
1.68 (s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s,
3H); 5.21 (dd, 1H); 5.51 (s,1H); 5.59 (dd, 1H) 。
【０２９７】（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４
−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブ
タ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（0.37 g, 0.56ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶
かした。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応
混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（２m
l）、水（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を
反応混合物に添加してpH＝９に調整した。水性相を塩化
メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥
し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、0.
17 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.18 (s, 3H);1.19 (s, 3H); 1.67 (s, 3H);
2.75 (d, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.52 (d
d, 1H); 5.62 (s, 1H); 5.86 (dd, 1H)。 HPLC：Ｒt ＝ 31.78分（方法Ａ１） PDMS：m/z 542.8 (M+H)+
【０２９８】実施例17 ２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノ
イル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
ロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテー
ト：
【化１８７】
【０２９９】２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
酢酸エチルエステル：
【化１８８】 （tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（4.00 g, 2
2.8ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に溶かし、そ
の溶液にエタノール（1.60 ml, 27.40ミリモル）と４−
ジメチルアミノピリジン（0.31 g, 25.1ミリモル）を加
えた。その溶液を０℃に冷やし、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（4.81 g, 25.11 ミリモル）を加えた。生じた溶液を室
温まで温めながら16時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチ
ル（150 ml）と10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 m
l）で希釈し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（４
×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタン (1:4)を使ったシリカ（100
g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製して、4.25 gの２−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）酢酸エチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.30 (t, 3H); 1.47 (s, 9H); 3.90
(d, 2H); 4.21 (q, 2H); 5.06 (br, 1H) 。
【０３００】２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８９】
【０３０１】２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
酢酸エチルエステル（4.17 g, 20.52 ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（60ml）に溶かし、−78℃に冷却した。
その溶液にトルエン／テトラヒドロフラン中の塩化メチ
ルマグネシウムの22％溶液（Chemmetallgesellschaftか
ら購入、27.1ml, 67.72 ミリモル）を滴下添加した。反
応混合物を−78℃で1.5 時間攪拌し、次いで室温まで温
めた。10％塩化アンモニウム水溶液（200 ml）を滴下添
加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×10
0 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（200 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸
エチル／ヘプタン (1:1)を溶離剤として使ったシリカ
（110 g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、1.31 gの２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.21 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 1.34
(d, 2H); 5.00 (br, 1H) 。
【０３０２】２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化１９０】
【０３０３】２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカル
バミン酸tert−ブチルエステル（510 mg, 2.69ミリモ
ル）をジクロロメタン（７ml）に溶かし、それを０℃に
冷却した。次いでその溶液にエチルジイソプロピルアミ
ン（0.70ml, 4.04ミリモル）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（33 mg, 0.27 ミリモル）および無水酢酸（0.33 m
l, 3.50 ミリモル）を順に添加した。反応混合物を室温
までゆっくり温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エ
チル（30ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（30ml）で抽出した。
水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶
媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:2)
を使ったシリカ（100 ｇ）上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して550 mgの２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテー
トを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.45 (s, 9H); 1.46 (s, 6H); 2.00
(s, 3H); 3.35 (d, 2H); 4.96 (br, 1H) 。
【０３０４】２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセ
テート塩酸塩
【化１９１】
【０３０５】２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
−１，１−ジメチルエチルアセテート（508 mg, 2.2 ミ
リモル）を酢酸エチル（６ml）に溶かし、そこに酢酸エ
チル中の３Ｍ塩化水素（４ml，12ミリモル）を添加し
た。反応混合物を室温で20時間攪拌した。沈澱を濾過
し、ジエチルエーテル（50ml）で洗浄した。それを真空
乾燥して、246 mgの２−アミノ−１，１−ジメチルエチ
ルアセテート塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO d6)：d 1.45 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 3.
09 (s, 2H); 8.25 (br,3H) 。
【０３０６】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテ
ート：
【化１９２】
【０３０７】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸（391 mg, 1.4 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（189 mg, 1.4 ミリモル）とＮ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカル
ボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で10分間攪
拌した。２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテー
ト塩酸塩（237 mg, 1.4 ミリモル）を固体のまま添加し
た。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.53 ml, 3.1
ミリモル）を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌し
た。それを酢酸エチル（200 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で
洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し
た。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
した。真空中で溶媒を除去し、そして溶離剤として酢酸
エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（80 g）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
て、442 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテ
ートを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.30および1.35（共にｓ，合わせて
6H); 1.41 (s, 9H); 1.98 (s, 3H); 2.70-3.05 (m, 4
H); 3.30-3.65 (m, 3H); 4.75-4.95 (m, 1H); 6.65(br,
1H); 7.15-7.35 (br, 3H) 。
【０３０８】１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−
メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチ
ルアセテート：
【化１９３】
【０３０９】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテ
ート（426 mg, 1.1 ミリモル）をジクロロメタン（２m
l）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフ
ルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間
攪拌した。20℃において溶媒を減圧除去した。残渣をジ
クロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去し
た。この後者の手順を２回繰り返した。粗生成物を、溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アン
モニア(100:10:1)を使ったシリカ（45 g）上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、312 mgの１，
１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３
−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得
た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.43 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 2.30
(s, 3H); 2.67 (dd, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.53 (ABX,
2H); 7.15-7.45 (m, 5H); 7.61 (br, 1H) 。
【０３１０】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，
１−ジメチルエチルアセテート：
【化１９４】
【０３１１】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（373 mg, 1.13ミリモル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２m
l）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール（153 mg, 1.13ミリモル）を添加し、
溶液を０℃に冷却した。次いでＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（21
7 mg, 1.13ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で10分
間攪拌した。１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−
メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチ
ルアセテート（301 mg, 1.03ミリモル）をジクロロメタ
ン（２ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次
いでエチルジイソプロピルアミン（0.18 ml, 1.03 ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温まで温めながら20時間
攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ
塩酸で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×30ml）で抽
出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（85 g）上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、
547 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−
ジメチルエチルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) d ：0.98および1.23 (共に
s,合わせて9H); 1.95 および2.03 (共にs,合わせて3H);
2.18 および2.25 (共にs,合わせて3H); 5.05 および
5.35-5.55 (共にm,合わせて2H) 。
【０３１２】１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３
−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート：
【化１９５】
【０３１３】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，
１−ジメチルエチルアセテート（511 mg, 0.85ミリモ
ル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃
に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、
その溶液を０℃で15分間攪拌した。温めずに溶媒を真空
中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶か
し、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回繰り返
した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％
水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（30 g）上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製して、160mgの１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−
フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得
た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ｄ：0.82 & 0.90 (s & m,
合わせて6H); 1.86 & 1.91（共にs,合わせて3H）; 2.01
& 2.35 （共にs,合わせて3H）; 2.75 & 2.95 （共にs,
合わせて3H）; 4.60 & 5.50 （共にdd, 合わせて1H）。
【０３１４】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）
−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化１９６】
【０３１５】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（81 mg,
0.33 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２m
l）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（45 mg,
0.33 ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次
いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（69 mg, 0.36 ミリモル）を加
えた。ジクロロメタン（２ml）中の１，１−ジメチル−
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−
２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニ
ル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチ
ルアセテート（152 mg, 0.30ミリモル）の溶液とエチル
ジイソプロピルアミン（0.05 ml, 0.30 ミリモル）を順
次添加した。生じた溶液を室温まで温めながら16時間攪
拌した。それを酢酸エチル（150 ml）で希釈し、１Ｎ塩
酸（100ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で
除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン〔最初は1:
1(250ml) 、次いで2:1 〕を使ったシリカ（40 g）上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
して、221 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）
−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ
−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル
アミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ｄ：5.25, 5.45, 5.60およ
び5.90（全てdd, 合わせて2H）; 5.92-6.07 (m, 1H);
6.60-6.85 (m, 1H)。
【０３１６】２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）
−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（199 mg,0.2
7ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶
液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）
を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で溶
媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）
に溶かし、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回
繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（25
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製して、75mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値）ｄ：0.95, 0.96, 0.98, 0.
99, 1.16, 1.20, 1.35および1.40（全てｓ，合わせて12
H）; 1.90および1.95（共にｓ，合わせて3H）;2.83お
よび2.84（共にｓ，合わせて3H）; 2.98および3.03（共
にｓ，合わせて3H）; 5.25, 5.45, 5.57および5.90（全
てdd，合わせて2H）; 6.95-6.10 (m, 1H);6.65-6.90
(m,1H) 。 HPLC（Ａ１）：Ｒt ＝ 36.15分 MS：630 ±1 (M+H) +
【０３１７】実施例18 （２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキ
サ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）アミド：
【化１９７】
【０３１８】（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エ
ン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチルアミド：
【化１９８】
【０３１９】（２Ｅ）−２−ベンジル−５−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
（0.125 g, 0.38 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に
溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール（0.05 g, 0.37ミリモル）およびＮ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（0.08 g, 0.41ミリモル）を加え、反応混合物を
室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メ
チルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル
−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロ
ピオンアミド（0.151 g, 0.37 ミリモル）を塩化メチレ
ン（５ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次
いでジイソプロピルエチルアミン（0.064 ml, 0.37ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩
化メチレン（５ml）を加え、反応混合物を水（10ml）、
硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，10ml）および炭酸水
素ナトリウム水溶液（pH 8, 10ml）で順次洗浄し、そし
て乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去
し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン
(1:1)を使ったシリカ（2.0 ×20cm）上でのクロマトグ
ラフィーにより精製して、0.08 gの（２Ｅ）−２−ベン
ジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−
メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチルアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：0.96 (s, 3H);1.11 (s, 3H); 1.38 (s, 9H);
2.65 (d, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 4.80 (m,
1H); 5.30 (m, 3H); 5.80 (t, 1H)。
【０３２０】（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エ
ン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチルアミド（0.10 g, 0.14ミリモル）を塩化メ
チレン（２ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（１
ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化
メチレン（３ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を
pH 8になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×
10ml）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥した（硫
酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、0.09 gの
表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：0.89 (s, 3H);0.92 (s, 3H); 2.38 (d, 3H);
2.45 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.21 (m, 1H); 5.45 (m,
1H)。 ESMS：m/z 618.2 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 37.53分（方法Ａ１）
【０３２１】実施例19 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチ
ルアミド：
【化１９９】
【０３２２】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル：
【化２００】
【０３２３】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
（2.00 g, 6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶
かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（0.83 g, 6.07ミリモル）とＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（1.28 g, 6.68ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メ
チルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（1.17 g,
6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加
した。ジイソプロピルエチルアミン（1.04 ml, 6.07 ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。
塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（20m
l）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および
炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空
中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチ
レン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、0.77 gのメチル（（１Ｒ）
−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフ
チル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.39 (s, 9H);2.30 (s, 3H); 2.75 (s, 3H);
3.68 (dd, 1H); 5.35 (dd, 1H)。
【０３２４】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
ニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミ
ド：
【化２０１】
【０３２５】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（0.77 g, 1.52ミリモル）
を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そこにトリフルオロ
酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌し
た。水（５ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭
酸水素ナトリウム水溶液をpH 8になるまで添加した。有
機相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、そして乾燥
した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、
0.64 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル
エチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミドを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.69 (s, 3H);2.05 (s, 3H); 2.57 (d, 3H);
3.91 (dd, 1H); 5.45 (dd, 1H)。
【０３２６】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチ
ル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸te
rt−ブチルエステル：
【化２０２】
【０３２７】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19 g,
0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そ
こに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.
108 g, 0.795ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17g,
0.87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪
拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミ
ノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フ
ェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミ
ド（0.32 g, 0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に
溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.14
ml, 0.80 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時
間攪拌した。塩化メチレン（５ml）を加え、反応混合物
を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30m
l）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）で順次
洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を
真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化
メチレン(1:1) を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロ
マトグラフィーにより精製して、0.26 gの（（３Ｅ）−
１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−
２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３
−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.31 (s, 3H);1.32 (s, 3H); 1.48 (s, 9H);
2.45 (d, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.92 (s, 3H); 5.22 (d
d, 1H); 6.03 (dd, 1H); 6.14 (d, 1H)。
【０３２８】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチ
ル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（0.25 g, 0.40ミリモル）を塩化メ
チレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２
ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化
メチレン（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を
反応混合物に添加してpH 8に調整した。反応混合物を塩
化メチレン（３×10ml）で抽出した。合わせた有機相を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.
21 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.22 (s, 3H);1.23 (s, 3H); 2.82 (d, 3H);
2.92 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 5.22 (dd, 1H); 5.92 (d
d, 1H); 6.12 (d, 1H)。 ESMS：m/z 529.2 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 30.90分（方法Ａ１）
【０３２９】実施例20 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
ニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミ
ド：
【化２０３】
【０３３０】（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバ
モイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル
エステル：
【化２０４】
【０３３１】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.14g, 0.54ミリモル）
（実施例33に記載の通り調製）を塩化メチレン（10ml）
に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（0.07 g, 0.54ミリモル）とＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次い
で（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド（0.21
g, 0.54ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして
添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、塩化メチ
レン（10ml）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫
酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素
ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして
乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去
し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:
1)を使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィ
ーにより精製して、0.27 gの（１，１−ジメチル−２−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）
エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン
酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ 1.39 (s, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.45 (s, 9H);
2.52 (s, 3H); 2.71 (d, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.27 (d
d, 1H); 5.95 (dd, 1H) 。
【０３３２】（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバ
モイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル
エステル（0.26 g, 0.41ミリモル）を塩化メチレン（３
ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加
え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン
（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭
酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8
に調整した。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で抽出
し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶
媒を真空中で除去して0.25 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.18 (s, 3H);1.23 (s, 3H); 2.48 (s, 3H);
2.53 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 4.54 (dd, 1H); 5.25 (d
d, 1H)。 ESMS：m/z 533.2 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 30.68分（方法Ａ１）
【０３３３】実施例21 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチ
ルアミド：
【化２０５】
【０３３４】（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチル
アミノ）プロピオン酸：
【化２０６】
【０３３５】（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピオン酸（2.65 g, 8.25ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン中に溶かし、そこにヨウ化メチルを添加し、反
応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中
60％, 0.80 g, 24.8ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で48時間攪拌した。酢酸エチル（25ml）と水（10ml）
を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテ
ル（15ml）と水（15ml）に溶かした。有機相を炭酸水素
ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で洗浄した。pH 3にな
るまで水性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エ
チル（４×20ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２
×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％, 30ml）お
よび水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マ
グネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル
（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（５
ml）を加えた。沈澱した結晶を濾過し、エーテル（２×
10ml）で洗浄し、そして水（30ml）に溶かした。そこに
硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）と酢酸エチル
（40ml）を加え、水性相を酢酸エチル（４×30ml）で抽
出し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真
空中で除去して、3.75 gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシ
カルボニルメチルアミノ）プロピオン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.45 (s, 9H);2.81 (s, 3H); 3.21-3.61 (m, 2
H); 4.88 (dd, 1H); 7.18 (s, 1H)。
【０３３６】（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチル
カルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エ
チル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２０７】
【０３３７】（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチル
アミノ）プロピオン酸（2.00 g, 5.96ミリモル）を塩化
メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール（0.81 g, 5.96ミリモル）と
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（1.26 g, 6.56ミリモル）を加え、
反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メ
チル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミ
ド（1.15 g, 5.96ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に
溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン
（1.02 ml, 5.96 ミリモル）を加え、反応混合物を48時
間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水
（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、
炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）で順次洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶
媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メ
チレン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマ
トグラフィーにより精製して、0.89 gの（（１Ｒ）−２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチ
ル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル
エチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）d 1.43 (s, 9H); 2.26 (d, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.
76 (s, 3H); 4.96 (dd,1H); 5.05 (dd, 1H) 。
【０３３８】（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）プロピオンアミド：
【化２０８】
【０３３９】（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチル
カルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エ
チル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.89
g, 1.70ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、
そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を
室温で45分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メ
チレン（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）お
よび炭酸水素ナトリウム（固体）をpH 8になるまで添加
した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合
わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空
中で蒸発せしめて、0.66 gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチ
ルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.71 (s, 3H);2.38 (s, 3H); 2.62 (d, 3H);
3.82 (dd, 1H); 5.47 (dd, 1H)。
【０３４０】（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１
−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモ
イル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチ
ルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化２０９】
【０３４１】（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19
g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし
た。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.11 g, 0.78ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.
16 g, 0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分
間攪拌した。次いで３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
プロピオンアミド（0.32 g, 0.78ミリモル）を塩化メチ
レン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチ
ルアミン（0.13 ml, 0.78 ミリモル）を加え、反応混合
物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加
え、反応液を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液
（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽
和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として
酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（2 ×
20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.26
gの（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル−１−メ
チルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチル
ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.25 (s, 3H);1.27 (s, 3H); 1.38 (s, 9H);
2.47 (s, 3H); 2.72 (d, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.06 (d
d, 1H); 5.67 (dd, 1H); 6.08 (d, 1H)。
【０３４２】（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１
−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモ
イル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチ
ルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルを塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオ
ロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌
した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、
炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナト
リウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整し
た。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わ
せた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真
空中で除去して0.13 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.25 (s, 6H);2.47 (s, 3H); 2.75 (d, 3H);
2.96 (s, 3H); 4.98 (dd, 1H); 5.89 (dd, 1H);6.10
(d, 1H)。 PDMS：m/z 535.7 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 30.87分（方法Ａ１）
【０３４３】実施例22 （２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）アセチル）メチルアミノ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピ
オンアミド：
【化２１０】
【０３４４】（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１
Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキ
シ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブ
チルエステル：
【化２１１】
【０３４５】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸（0.193 g, 0.78 ミリモ
ル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.11 g, 0.78
ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.16 g, 0.86ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次
いで（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロ
ピオンアミド（0.32g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン
（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエ
チルアミン（0.13 ml, 0.78 ミリモル）を添加し、反応
混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（10m
l）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナ
トリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した
（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣
を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使
ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、0.44 gの（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル
（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メ
トキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.42 (s, 9H);
2.70 (s, 3H); 2.78 (d, 3H); 2.97 (s, 3H); 4.99 (d
d, 1H); 5.88 (dd, 1H) 。
【０３４６】（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル（（１
Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキ
シ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブ
チルエステル（0.435 g, 0.68 ミリモル）を塩化メチレ
ン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）
を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（５m
l）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、炭酸水素ナト
リウム水溶液（飽和）および固体の炭酸水素ナトリウム
をpH 8になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３
×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.36 gの表題化合物
を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.25 (s, 6H);2.65 (s, 3H); 2.75 (s, 3H);
2.98 (s, 3H); 4.68 (dd, 1H); 5.79 (dd, 1H)。 HPLC：Ｒt ＝ 30.35分（方法Ａ１） PDMS：m/z 538.1 (M+H)+
【０３４７】実施例23 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェ
ニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１
−ナフチル）エチル）アミド：
【化２１２】
【０３４８】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン
酸：
【化２１３】 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−ナフ
チル）プロピオン酸（5.0 g, 0.015ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（40ml）中に溶かし、そこにヨードメタン
（7.6 ml, 0.12ミリモル）を添加した。反応混合物を０
℃に冷却し、水素化ナトリウムを加え、反応混合物を48
時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を滴下
添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（30
ml）と水（20ml）を加えた。有機相を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（pH 8, 30ml）で洗浄した。pH 3になるまで水
性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エチル（３
×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×40m
l）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％, 40ml）および
水（40ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネ
シウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（10
ml）とジシクロヘキシルアミン（8.5 ml）を加えた。沈
澱した結晶を濾過し、水（20ml）に溶かした。pH2にな
るまで塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×40
ml）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で
蒸発せしめて、3.97 gの（２Ｒ）−２−（tert−ブトキ
シカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.01 (s, 9H); 2.76 (s, 3H); 3.32
(dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.95 (dd, 1H); 7.30-8.10
(芳香族 7H)。
【０３４９】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−
２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化２１４】
【０３５０】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
（0.68 g, 2.06ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶
かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール（0.28 g, 2.06ミリモル）とＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.43 g, 2.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
15分間攪拌した。（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フ
ェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）
プロピオンアミド（0.54 g, 2.058 ミリモル）を塩化メ
チレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロ
ピルエチルアミン（0.35 ml, 2.06 ミリモル）を加え、
反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10
ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリ
ウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液
（pH 8, 30ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシ
ウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として
酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（5 ×
50cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.08
gのメチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）
メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−
（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。 1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）d 0.71 (s, 9H); 1.64 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.
83 (d, 2H); 2.85 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.44 (dd,
1H)。
【０３５１】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化２１５】
【０３５２】メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−
２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル（0.84 g, 1.46ミリモル）を塩化メチ
レン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２m
l）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水
（３ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭酸水素
ナトリウム（固体）をpH 8になるまで添加した。反応混
合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で蒸発
せしめて、0.68 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチル
アミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）
メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.75 (s, 3H);2.08 (s, 3H); 2.40 (d, 2H);
2.95 (d, 3H); 4.45 (m, 1H); 5.45-5.50 (m, 2H) 。
【０３５３】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メ
チル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１
−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）ブタ−３−
エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２１６】
【０３５４】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.344 g,
1.41 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。
そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（0.19 g, 1.41ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.29
8 g, 1.56 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分
間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチル
アミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）
メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.
67 g, 1.42ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし
て添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.242 ml,
1.41ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌
した。塩化メチレン（20ml）を添加し、反応混合物を水
（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、
炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 30ml）で順次洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空
中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチ
レン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、0.81 gの（（３Ｅ）−１，
１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル
（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カル
バモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）d 1.28 (s, 9H); 1.47 (s, 6H); 2.90 (d, 3H); 6.
06 (d, 1H)。
【０３５５】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メ
チル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１
−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.80 g, 1.15
ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにト
リフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５
分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）および炭酸水素ナ
トリウム（固体）を添加してpH 8に調整した。反応混合
物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機
相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ
て、0.50 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）d 1.25 (s, 6H); 2.25 (d, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.
89 (d, 3H); 3.18 (s, 3H); 5.90 (dd, 1H); 6.65 (d,
1H) 。 PDMS：m/z 599.8 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝ 33.50分（方法Ａ１）
【０３５６】実施例24 ３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノ
イル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
ロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２１７】
【０３５７】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メ
チルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２１８】
【０３５８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中
のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニン（1.30 g, 4.65ミリモル）の溶液に３−
アミノプロパン−１−オール（0.39 ml, 5.12 ミリモ
ル）を室温で添加した。そこに１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール一水和物（0.63 g, 4.65ミリモル）とＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（0.89 g,4.65ミリモル）を順次加え、
反応混合物を室温で22時間攪拌した。それを10％硫酸水
素ナトリウム溶液（300 ml）で希釈し、酢酸エチル（４
×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、そしてジク
ロロメタン／メタノール (10:1) を使ったシリカ（45
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製して、1.01 gのＮ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを
得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.30および1.40（共にｓ，合わせて
9H）; 1.65および1.72（共にbr，合わせて2H）; 2.77
(s, 3H); 2.90-3.75 (m, 6H); 4.75 および4.86（共に
ｍ，合わせて1H）; 6.50 (m, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H)
。
【０３５９】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２１９】
【０３６０】ジクロロメタン（10ml）中のＮ−（（１
Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−
ブチルエステル（965 mg, 2.86ミリモル）の溶液を０℃
に冷却した。その溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（35mg, 0.29ミリモル）、トリエチルアミン（0.60 m
l, 4.29 ミリモル）および無水酢酸（0.32 ml, 3.43 ミ
リモル）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり温
めながら５時間攪拌した。それをジクロロメタン（100
ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
た。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。
有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶
媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン
(1:3 から1:1)を使ったシリカ（90 g）上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、890 mgの３−
（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）
プロピルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.25および1.39（共にｓ，合わせて
9H）; 1.85 (m, 2H); 2.06および2.07（共にｓ，合わせ
て3H）; 2.76 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.35 (m,3H);
4.00-4.20 (m, 2H); 4.70 および4.87（共にｍ，合わせ
て1H）; 6.22および6.37（共にbr，合わせて1H）; 7.10
-7.35 (m, 5H) 。
【０３６１】３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−
３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテー
ト：
【化２２０】
【０３６２】ジクロロメタン（３ml）中の３−（（２
Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピ
ルアセテート（862 mg, 2.28ミリモル）の溶液を０℃に
冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、該溶
液を10分間攪拌した。加熱せずに溶媒を真空中で除去し
た。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真
空中で除去した。この操作を２回繰り返した。粗生成物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水
性アンモニア(100:10:1)を使ったシリカ（70 g）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、602 mg
の３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.85 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.80
(s, 3H); 2.72 (dd, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.35 (m, 2
H); 4.10 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H)。
【０３６３】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プ
ロピルアセテート：
【化２２１】
【０３６４】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（659 mg, 2.0 ミリモル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３m
l）中に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（272 mg, 2.
0ミリモル）を添加し、10分後にＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（460 mg, 2.4 ミリモル）を加え、反応混合物を10分間
攪拌した。ジクロロメタン（４ml）中の３−（（２Ｒ）
−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルア
ミノ）プロピルアセテート（567 mg, 2.0 ミリモル）の
溶液を添加した。溶液の温度を室温まで温めながら16時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（150 ml）で希釈
し、10％硫酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗浄し
た。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機相
を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
真空中で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン
(2:1)を使ったシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して973 mgの３−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 4.99, 5.11, 5.18, 5.35および5.42
（全てdd, 合わせて2H）; 5.75および6.15 (共にｔ，合
わせて1H）。
【０３６５】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル
アミノ）プロピルアセテート：
【化２２２】
【０３６６】０℃において、ジクロロメタン（３ml）中
の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−
３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセ
テート（885 mg, 1.50ミリモル）の溶液にトリフルオロ
酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。20
℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン
（40ml）に溶かした。この操作を２回繰り返した。ジク
ロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:1
0:1）を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製して、497 mgの３−
（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルア
セテートを得た。1 H-NMR (DMSO-d6)：d 1.65 (m, 2H); 2.01および2.02
（共にｓ，合わせて3H）;4.67および5.35（共にdd, 合
わせて1H）。
【０３６７】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）
−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）プロピルアセテート：
【化２２３】
【０３６８】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（277 mg, 1.14
ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール（155 mg, 1.14ミリモル）をジクロロメタン（３m
l）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中に溶か
し、該溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸
塩（254 mg, 1.32ミリモル）を加え、該溶液を０℃で10
分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の３−
（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ
−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルア
セテートの溶液を添加した。生じた溶液をゆっくり室温
まで温めながら18時間攪拌した。それを酢酸エチル（10
0 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で抽出し
た。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、合わせ
た有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真
空中で除去し、酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシ
リカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製して、427 mgの３−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２
−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.80 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 6.0
5 (m, 1H); 6.75 (m, 1H) 。
【０３６９】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）
−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）プロピルアセテート（412 mg, 0.58ミリモル）をジ
クロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し
た。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、該溶液を
０℃で８分間攪拌し、そして20℃の水浴温度で溶媒を真
空中で除去した。残渣をジクロロメタン（30ml）に溶か
し、溶媒を真空中で除去した。この後者の操作を２回繰
り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／
25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（35
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製した。該生成物を酢酸エチル（３ml）中に溶か
し、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7 ml）を添加し
た。溶媒を真空中で除去し、生成物を一晩真空乾燥し
て、塩酸塩として0.21 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)（抜粋した値）ｄ 1.70 (m, 2H); 4.0
0 (m, 2H) 。 MS：実測値：616.3 ±1 [M+1] + HPLC：Ｒt ＝ 20.47分（方法Ａ１）
【０３７０】実施例25 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化２２４】
【０３７１】３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−
２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナ
フチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート塩酸塩
（140 mg, 0.21ミリモル）を１，４−ジオキサン（３m
l）中に溶かした。水（1.5 ml）中の水酸化リチウム（1
8 mg, 0.74 ミリモル）の溶液を添加した後、透明な溶
液が得られるまで水を加えた。反応混合物を室温で16時
間攪拌した。それを水（30ml）で希釈し、tert−ブチル
メチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣を
水（15ml）と酢酸（0.8 ml）に溶かし、得られた溶液を
凍結乾燥して、105 mgの表題化合物の酢酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)（抜粋した値）ｄ 0.95 (s, 6H); 1.5
5 (m, 3H); 3.42 (m, 2H) 。 HPLC：Ｒt ＝ 30.97分（方法Ａ１）
【０３７２】実施例26 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）アミド：
【化２２５】
【０３７３】（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロパン−１−オール：
【化２２６】 （２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパ
ン−１−オールは、M.J. McKennon およびA.I. Meyers,
J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571 と同様に調製し
た。m.p. 69-69℃〔文献：A.I. Meyers, J. Org. Chem.
1993 (58), 3568-3571 ：71-74 ℃；A. Karim, A. Mor
treux, F. Petit, G. Buono, G. Pfeiffer, C. Siv.,
J. Organomet. Chem. 1986, 317, 93：68℃, （２Ｓ）
−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−
オールについて〕。
【０３７４】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−
ブチルエステル：
【化２２７】
【０３７５】（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フ
ェニルプロパン−１−オール（6.00 g, 36.3ミリモル）
をテトラヒドロフラン（80ml）に溶かし、そこに１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（36.3 ml, 36.3 ミリモル）を加え
た。テトラヒドロフラン（60ml）中のジ−tert−ブチル
ジカーボネート（9.50 g, 43.6ミリモル）の溶液をゆっ
くりと滴下添加した。その溶液を室温で16時間攪拌し、
水（200 ml）と酢酸エチル（200 ml）を加え、相を分離
した。水性相を酢酸エチル（２×100 ml）で洗浄した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
真空中で除去した。酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使っ
てシリカ（170 g ）上で生成物を精製して、7.85 g（81
％）のＮ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フ
ェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル
エステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ＝1.32-1.40 (br, 9H); 2.55-2.95
(m, 5H); 3.65-3.67 (br, 2H); 4.10-4.35 (br, 1H);
7.05-7.35 (m, 5H)。
【０３７６】（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エ
チルエステル：
【化２２８】
【０３７７】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（3.98
g, 15.0ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（150 m
l）に溶かし、この溶液を75〜80℃に温めた。酢酸ロジ
ウム（II）（0.1 g, 0.4ミリモル）を添加した。次いで
ジクロロメタン（100 ml）中のジアゾ酢酸エチル（2.4m
l, 22.5ミリモル）の溶液を６時間に渡り添加した。３
時間後、追加の酢酸ロジウム（II）（0.1 g, 0.4ミリモ
ル）を加えた。ジアゾ酢酸エチルの添加終了後、溶液を
室温に戻した。その溶液をセライトのプラグを通して濾
過し、真空中で濾液から溶媒を除去した。粗生成物をシ
リカ（100 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、1.53 gの（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エ
チルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ＝1.28 (m, 3H); 1.39および1.48
（共にｓ，合わせて9H）;2.65-2.95 (m, 9H); 3.58 (m,
1H); 3.67 (br, 1H); 3.98-4.27 (m, 4H); 4.35-4.55
(br, 1H); 7.10-7.30 (m, 5H)。
【０３７８】（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸：
【化２２９】
【０３７９】（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エ
チルエステル（0.60 g, 1.71ミリモル）をジオキサン
（５ml）に溶かした。そこに水（２ml）に溶かした水酸
化リチウム（0.05 g, 2.20ミリモル）の溶液を加えた。
得られた溶液を室温で56時間攪拌し、酢酸エチル（10m
l）と水（２ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸
エチル（10ml）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（20ml）で抽出した。合わせた水性相
を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（pH 2）、酢
酸エチル（２×20ml）で抽出した。それらの酢酸エチル
相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真
空中で除去して0.38ｇの粗製（（２Ｒ）−２−（tert−
ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロ
ポキシ）酢酸を得、それを次の段階に使った。1 H-NMR (DMSO d6)：ｄ＝1.15および1.27（共にｓ，合わ
せて9H）; 2.55-2.70 (m, 5H); 3.45-3.65 (m, 2H); 4.
00-4.10 (m, 2H); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.30-4.50 (m,
1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 13.60 (br, 1H)。
【０３８０】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３０】
【０３８１】−13℃において、テトラヒドロフラン（25
ml）中の（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）
酢酸（2.0 g, 6.18 ミリモル）とＮ−メチルモルホリン
（0.68 ml, 6.18 ミリモル）の溶液に、クロロ蟻酸イソ
ブチル（0.80 ml, 6.19 ミリモル）をゆっくり添加し
た。該溶液をこの温度で15分間攪拌した。そこにアセト
アミドオキシム（0.92 g, 12.36 ミリモル）を固体とし
て加え、その直後に、反応混合物にＮ−メチルモルホリ
ン（0.68 ml, 6.18 ミリモル）を加えた。反応混合物を
−13℃で45分間、室温で3.5 時間、そして還流温度で16
時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチ
ル（100 ml）で希釈した。それを水と10％硫酸水素ナト
リウム溶液（10ml／40ml）で抽出した。水性相を酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エ
チル／ヘプタン (1:1)を用いたシリカ（90 g）上でのク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.17 gの
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）
メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.31 および1.39（共にｓ，合わせ
て9H）; 2.43 (s, 3H);2.65-2.95 (m, 5H); 3.65 (m, 1
H); 3.76 (m, 1H); 4.43 および4.53（共にbr，合わせ
て1H）; 4.70-4.80 (m, 2H); 7.10-7.35 (m, 5H)。
【０３８２】３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メ
チルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−
１，２，４−オキサジアゾール：
【化２３１】
【０３８３】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル（1.13 g, 3.13ミリモ
ル）をジクロロメタン（３ml）に溶かし、該溶液を０℃
に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、
反応混合物を０℃で５分間攪拌した。温めずに溶媒を真
空中で除去した。残渣をジクロロメタン（100 ml）に溶
かし、そして溶媒を真空中で除去した。この操作を２回
繰り返した。ジクロロメタン／メタノール／25％水性ア
ンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（70 g）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
て、0.75 gの３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メ
チルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−
１，２，４−オキサジアゾールを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 2.40 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.75
(dd, 1H); 2.85 (dd, 2H); 2.93 (m, 1H); 3.48 (dd,
1H); 3.56 (dd, 1H); 4.70 (AB, 2H); 7.15-7.35(m, 5
H)。
【０３８４】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化２３２】
【０３８５】（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（701 mg, 2.68ミリモル）をジクロロメタン
（４ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に溶
かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール（365 mg, 2.68ミリモ
ル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（617 mg, 3.22ミリモル）を
連続して加え、該溶液を０℃で15分間攪拌した。次いで
ジクロロメタン（４ml）中の３−メチル−５−（（（２
Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキ
シ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（701 m
g, 2.688 ミリモル）の溶液を添加し、温度をゆっくり
と室温まで上げながら反応混合物を16時間攪拌した。そ
れを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和食塩水（50m
l）と水（50ml）の混合物で抽出した。水性相を酢酸エ
チル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。溶離剤として
酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（90 g）上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製して、1.23 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキ
シ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルを得た。 1 H-NMR (CDCl3)：d 0.95, 1.02, 1.13および1.26（全て
ｓ，合わせて9H）; 2.35-2.45 (m, 3H); 7.00-7.80 (m,
12H) 。
【０３８６】（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニル
エチル）アミド：
【化２３３】
【０３８７】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル（1.21 g, 2.12ミリモル）をジクロロメタン（４ml）
に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオ
ロ酢酸（４ml）を加え、該溶液を０℃で12分間攪拌し、
そして温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロ
ロメタン（150 ml）に溶かし、真空中で溶媒を除去し
た。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（200:
10:1）を使ったシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製して、497 mgの（２
Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミドを得
た。1 H-NMR (DMSO d6)：d 1.67および1.92（共にｓ，合わせ
て3H）; 2.32および2.34（共にｓ，合わせて3H）; 2.71
および2.86（共にｓ, 合わせて3H）; 4.60および4.79
（共にｓ，合わせて2H）; 7.05-7.90 (m, 12H)。
【０３８８】（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸
tert−ブチルエステル：
【化２３４】
【０３８９】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（258 mg,
1.06ミリモル）をジクロロメタン（３ml）とＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３ml）に溶かし、そこに１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（144 mg, 1.06ミ
リモル）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（260 mg, 1.36ミリモル）を加え、反応混合物
を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３m
l）中の（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチ
ル）アミド（456 mg, 0.97ミリモル）の溶液を加え、反
応混合物を室温で16時間攪拌した。それを酢酸エチル
（150 ml）で希釈し、飽和食塩水（150 ml）で洗浄し
た。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除
去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使
ったシリカ（60 g）上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製して、514 mgの（３Ｅ）−１，
１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキ
シ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３
−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3) d 1.05-1.50 (m, 15H); 6.05 (m, 1H);
6.55 および6.74（共にｍ，合わせて1H）; 7.05-7.85
(m, 12H)。
【０３９０】（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フ
ェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸
tert−ブチルエステル（464 mg, 0.66ミリモル）をジク
ロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し
た。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合
物を０℃で７分間攪拌し、そして溶媒を真空中で除去し
た。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、真空中で
溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アン
モニア（100:10:1）を使ったシリカ（30ｇ）上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し
た。得られた生成物を酢酸エチル（３ml）に溶かし、そ
こに酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7 ml）を添加し
た。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）
に溶かし、再び溶媒を真空中で除去して、塩酸塩として
285 mgの表題化合物を得た。 HPLC：Ｒf ＝35.40 分（方法Ａ１）1 H-NMR (DMSO-d6)：d 1.03, 1.04および1.15（全てｓ，
合わせて6H）; 2.35および2.36（共にｓ，合わせて3
H）。 MS：598.3 （ [M+1]+ ） C35H44N5ClO4・2H2O 計算値：Ｃ62.72 ；Ｈ7.22；Ｎ10.45 実測値：Ｃ62.72 ；Ｈ7.04；Ｎ10.30
【０３９１】実施例27 ２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝ア
ミド：
【化２３５】
【０３９２】（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２
−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチル
エステル：
【化２３６】
【０３９３】−20℃において、ジクロロメタン（40ml）
中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−（２−ナフチル）アラニン（3.0 g, 9ミリモ
ル）とＮ−メチルモルホリン（0.91 g, 9.0 ミリモル）
の溶液にクロロ蟻酸イソブチル（1.22 g, 9.0 ミリモ
ル）を滴下添加した。−20℃で15分後、アセトアミドオ
キシム（1.33 g, 18ミリモル）を加え、次いでＮ−メチ
ルモルホリン（0.91 g, ９ミリモル）を加えた。−20℃
で30分後、反応混合物を20℃に温め、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（40ml）で希釈した。ジクロロメタンを減
圧蒸発せしめ、反応混合物を120 ℃で16時間加熱した。
それを水（120 ml）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（180
ml）で抽出した。有機相を集め、水（40ml）で洗浄し、
そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。該溶液を真空中
で濃縮して、3.5 g の粗製（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸
tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに使用
した。
【０３９４】（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２
−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩：
【化２３７】
【０３９５】（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−
（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（3.3 g, 9.0ミリモル）を酢酸エチル中の塩化水
素の飽和溶液（75ml）に溶かした。20℃で３時間後、反
応混合物を濾過して、1.52 gの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩
酸塩を得た。 m.p. 198-202℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：d 2.35 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 3.
43 (dd, 1H); 3.80 (dd,1H); 5.29 (dd, 1H); 7.30 (d,
1H); 7.45-7.90 (m, 7H)。 HPLC：Ｒt ＝16.3分（方法Ａ１） C16H17N3O1・HCl についての 計算値：Ｃ63.26 ；Ｈ5.97；Ｎ13.83 ％ 実測値：Ｃ63.37 ；Ｈ6.11；Ｎ13.53 ％。
【０３９６】｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕
カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３８】
【０３９７】Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12 g, 5.85ミリ
モル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（0.8g, 5.85 ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（45ml）中の（Ｒ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−（２−ナフチル）アラニン（1.84 g, 5.85ミリ
モル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩
酸塩（1.27 g, 4.18ミリモル）とトリエチルアミン（0.
42 g, 4.18ミリモル）の混合物を添加した。20℃で18時
間後、反応混合物を水（200 ml）に注ぎ入れ、酢酸エチ
ル（110 ml）で数回抽出した。合わせた有機相を水性ク
エン酸（10％, 40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３×40ml）および水（３×40ml）で洗浄した。乾燥
（硫酸マグネシウム）した後、真空中で溶媒を濃縮し
て、2.4 g の粗製の｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製
せずに次の段階に使った。
【０３９８】（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（トリフルオ
ロ酢酸塩として）：
【化２３９】
【０３９９】｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕
カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（2.4 g, 4.2ミリモル）を
20℃においてトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタ
ン（40ml）の混合物中に溶かした。10分後、反応混合物
を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（80ml）から
同時蒸発せしめた。残渣を酢酸エチルから結晶化させ
て、1.19 gの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドのトリフルオ
ロ酢酸塩を得た。 m.p. 190-191℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：d 2.33 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.
00-3.15 (m, 2H); 3.45(dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 4.71
(t, 1H); 7.25-7.95 (m, 14H) 。 HPLC：Ｒt ＝24.3分（方法Ａ１） C29H28N4O2・CF3COOH についての 計算値：Ｃ 64.35；Ｈ 5.05 ；Ｎ 9.68 ％ 実測値：Ｃ 64.30；Ｈ 5.13 ；Ｎ 9.44 ％。
【０４００】２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボ
ン酸１−tert−ブチルエステル：
【化２４０】
【０４０１】塩酸（１Ｎ，50ml）中の２−クロロ−４−
カルボキシ−６−メチルピリジン（5.1 g, 3.0ミリモ
ル）の懸濁液を、木炭上のパラジウム（20％Pd／Ｃ，0.
95 g）の存在下で150 psi の水素圧で60℃にて18時間水
素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗
生成物を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，53ml）中に溶か
し、そこにテトラヒドロフラン（30ml）中のジ−tert−
ブチルオキシカルボニル（6.35 g, 29.1ミリモル）の溶
液を添加した。室温で３日後、反応混合物をpH 10 にて
ジエチルエーテル（50ml）で抽出した。水性相を硫酸
（１Ｎ，30ml）でpH2に調整し、酢酸エチル（30ml）で
抽出した。有機相を水（４×15ml）で洗浄し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。残渣
を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタン (1:1)を使った
シリカ（105 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製
して、1.8 g の２−メチルピペリジン−１，４−ジカル
ボン酸１−tert−ブチルエステルを得た。 m.p. 109-112℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：d 1.13 (d, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.
70 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 3.12 (m, 1
H); 3.31 (s, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.15(m, 1H);12.25
(s, 1H)。 C12H21N1O4についての 計算値：Ｃ 59.24；Ｈ 8.70 ；Ｎ 5.76 ％ 実測値：Ｃ 59.39；Ｈ 9.13 ；Ｎ 5.58 ％。
【０４０２】４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２
−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２４１】
【０４０３】Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.46 g, 2.42ミリ
モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（0.37 g, 2.41ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８ml）中の２−メチルピペリジン−１，４−ジ
カルボン酸１−tert−ブチルエステル（0.59 g, 2.42ミ
リモル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２
−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオ
ンアミド（トリフルオロ酢酸塩として）（1.0g, 1.73
ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.22 g, 1.
73ミリモル）の溶液を添加した。20℃で18時間後、反応
混合物を水（100 ml）に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回
（計60ml）抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸
（10％, 20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20m
l）および水（３×20ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグ
ネシウム）した後、真空中で溶液を濃縮して、1.25g の
粗製の４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナ
フチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に
精製せずに次の段階に使った。 HPLC：Ｒt ＝35.8分（方法Ａ１）
【０４０４】４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２
−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.25 g, 1.81
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ml）とジクロロメタ
ン（５ml）の混合物中に溶かした。20℃で10分後、反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（45ml）でクエン
チングし、ジクロロメタン（60ml）で抽出した。有機相
を集め、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で
濃縮した。残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロ
メタン (1:9)中の10％アンモニア混合物を使ったシリカ
ゲル（105 g)上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、0.90 gの表題化合物を与え、それを最終的に10％酢
酸中で凍結乾燥した。 HPLC：Ｒt ＝24.3分（方法Ａ１）
【０４０５】実施例28 ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイ
ル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２４２】
【０４０６】４−tert−ブトキシカルボニルアミノシク
ロヘキサンカルボン酸：
【化２４３】
【０４０７】ジオキサン（40ml）と水（20ml）の中の４
−アミノシクロヘキサンカルボン酸（3.0 g, 20.95ミリ
モル）の懸濁液に、20mlの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
を加えた。次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（5.
0 g, 23.05ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。
混合物を溶媒30mlにまで真空中で濃縮し、酢酸エチル60
mlを加え、０℃に冷却した。該混合物を硫酸水素ナトリ
ウムでpH 2に酸性化し、水性相を酢酸エチル（２×100
ml）で抽出した。合わせた有機相を水（100 ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮
して、4.13 gの４−tert−ブトキシカルボニルアミノシ
クロヘキサンカルボン酸を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)：ｄH 1.3 (s, 9H); 1.3-1.6 (m, 5
H); 1.9 (m, 3H); 2.3 (m,1H); 6.7 (m, 1H) 。
【０４０８】（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）
カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２４４】
【０４０９】５mlのジクロロメタン中の４−tert−ブト
キシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（115
mg, 0.47ミリモル）の懸濁液に、0.5 mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ
トリアゾール（64 mg, 0.47ミリモル）を添加した。次
いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（100 mg, 0.52ミリモル）を加
え、該溶液を20分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメ
タン中のジイソプロピルエチルアミン（120 mg,0.94ミ
リモル）とＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２
−ナフチル）プロピオンアミド（191 mg,0.47ミリモ
ル）を添加し、混合物を一晩室温に放置しておいた。該
混合物を水（５ml）、炭酸水素ナトリウム（５ml）、水
（２×５ml）およびブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生
成物を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（20
g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、242 mg
の（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミ
ン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.0-1.8 (m, 8H); 1.5 (d, 9H); 2.
4 (s, 3H); 2.7-3.3 (m,4H); 2.9 (s, 3H); 3.0 (s, 3
H); 3.7 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 5.2-5.8 (m, 2H); 7.0
-7.8 (m, 12H) 。
【０４１０】４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエ
チル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）
アミド：
【化２４５】
【０４１１】１mlのジクロロメタン中の（４−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバ
モイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（240 mg, 0.38ミリモル）の溶液に0.5 mlのトリ
フルオロ酢酸を添加し、この混合物を５分間攪拌した。
ガス発生が静まるまで炭酸水素ナトリウムを加え、混合
物をジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。合わせた
有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成
物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール (4:1)
を用いたシリカ（16 g）上でのクロマトグラフィーによ
り精製した。得られた生成物を３mlのメタノールに溶か
し、そこに40mlの水と0.5 mlの酢酸を加えた後、凍結乾
燥して99 mg の表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)（遊離塩基）：d 1.2-1.5 (m, 8H);
2.05 (s, 3H); 2.65 (d,3H); 2.7 (s, 3H); 2.5-3.3
(m, 6H); 5.4 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 7.1-7.8 (m,12H)
。 HPLC：Ｒt ＝30.2分（方法Ａ１）
【０４１２】実施例29 Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル
−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２４６】
【０４１３】２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２４７】
【０４１４】500 mlのジクロロエタン中のＮ−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチルピペリジ
ンの溶液に180 mgの酢酸ロジウム（II）を添加し、混合
物を80℃に加熱した。180 mlのジクロロエタン中のエチ
ルジアゾアセテート（3.7 ml, 35ミリモル）の溶液を添
加し（約１時間に渡り）、80℃で６時間攪拌した。40ml
のジクロロエタン中の追加量のエチルジアゾアセテート
（1.25 ml, 12 ミリモル）を加え（20分間に渡り）、混
合物を80℃で７時間還流させた。混合物を室温まで冷や
し、炭酸水素ナトリウム（150 ml）とブライン（100 m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペ
ンタン：酢酸エチル (4:1)を用いたシリカ（100 g ）上
でのクロマトグラフィーにより精製して、2.64 gの２−
（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４１５】得られた生成物を、水／メタノール (1:3)
中の1M LiOH 40mlの中に取り、室温で30分間攪拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、水（20ml）を加えた後、
該溶液をエーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水
性塩酸を使ってpH 4に調整し、酢酸エチル（50ml）で抽
出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
濃縮して、2.41 gの２−（カルボキシメトキシメチル）
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得
た。 MHz-1H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.45 (s, 9H); 1.55 (m, 2H);
1.85 (m, 2H); 3.1 (m,2H); 3.6 (m, 1H); 3.8 (m, 2
H); 4.15 (s, 2H)。
【０４１６】２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチ
ル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化２４８】
【０４１７】５mlのジクロロメタン中の２−（カルボキ
シメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル（225 mg, 0.82ミリモル）の溶液に１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112 mg, 0.
82ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（173 mg, 0.90ミリモ
ル）を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いでジ
クロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−２−メチルアミ
ノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチ
ル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（332 m
g, 0.82ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルエ
チルアミン（0.14 ml, 0.82 ミリモル）を添加し、混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５ml）、水
性炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）および
ブライン（５ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物
を、酢酸エチルを使ったシリカ（20 g）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、416 mgの２−（〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カ
ルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）：d 1.45 (s, 9H);
2.45 (d, 3H); 2.75 (d,3H); 2.90 (d, 3H); 3.0 (s, 2
H) 。
【０４１８】ジクロロメタン（１ml）中の２−（〔Ｎ−
メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル（388 mg, 0.60ミリモ
ル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を添加し、この
混合物を室温で10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで
飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機相を分離した。水
性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた
有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成
物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール (9:1)
を用いたシリカ（15 g）上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、273 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）：d 5.3 (m, 1H);
5.75 (t, 1H); 7.0-7.8 (m, 12H) 。 EI/SPMS ：559.5 (M+) HPLC：Ｒt ＝32.0分（方法Ａ１）
【０４１９】実施例30 （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル
カルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル
〔｛ピペリジン−４−イルオキシ｝アセチル〕アミノ）
−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２４９】
【０４２０】４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２５０】
【０４２１】500 mlのジクロロエタン中の４−ヒドロキ
シピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（5.0 g, 25 ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（180 m
g）の溶液に、80℃において220 mlのジクロロエタン中
のエチルジアゾアセテート（4.2ml, 50ミリモル）の溶
液を添加した（90分間に渡り）。この混合物を７時間攪
拌した後、水性炭酸水素ナトリウム（２×100 ml）でク
エンチングした。有機相を分離し、ブライン（２×100
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として石
油エーテル：酢酸エチル (4:1)を用いたシリカ（80 g）
上でのクロマトグラフィーにより精製して、3.4 g の４
−（エトキシカルボニルメトキシ）ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４２２】この生成物を、水／メタノール (1:3)中の
１Ｍ水酸化リチウム溶液40ml中に取り、60分間攪拌し
た。この混合物を真空中で濃縮し、20mlの水に溶かし、
１Ｍ水性塩酸でpH 4まで酸性化した後、酢酸エチル（３
×30ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（10m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
濃縮して、1.79ｇの４−（カルボキシメトキシ）ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.45 (s, 9H); 1.55 (m, 2H); 1.9
(m, 2H); 3.1 (m, 2H);3.6 (m, 1H); 3.8 (m, 2H); 4.
2 (s, 2H)。
【０４２３】ジクロロメタン中の４−（カルボキシメト
キシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（228 mg, 0.88ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール（120 mg, 0.88ミリモル）および
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（186 mg, 0.97ミリモル）の溶液を室
温で30分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメタン中の
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカル
バモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン−
２−イル）プロピオンアミド（355 mg, 0.88ミリモル）
を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.2 m
l, 1.14ミリモル）を添加し、混合物を室温で２日間攪
拌した。その混合物を水（５ml）、水性炭酸水素ナトリ
ウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢
酸エチルを使ったシリカ（30 g）上でのクロマトグラフ
ィーにより精製して、391 mgの４−（〔Ｎ−メチル−Ｎ
−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイ
ル〕メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを得た。
【０４２４】この生成物を、50％トリフルオロメタン／
ジクロロメタン中に取り、10分間置いておいた。次いで
pHが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×
10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で
濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロ
メタン：メタノール (9:1)を用いたシリカ（15 g）上で
のクロマトグラフィーにより精製して、327 mgの表題化
合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）：d 3.75 (q, 2H);
5.5 (m, 1H); 5.8 (t, 1H); 7.0-7.8 (m, 12H)。 EI/SPMS ：544.5 (M+) HPLC：Ｒt ＝28.9分（方法Ａ１）
【０４２５】実施例31 ２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２−メチルプ
ロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１
−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニル
エチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミド：
【化２５１】
【０４２６】ジクロロエタン（500 ml）中の２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.
0 g, 26.46ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（90mg）の
溶液を80℃に加熱し、そこにエチルジアゾアセテート
（4.0 g, 34.78ミリモル）を１時間に渡りゆっくり添加
し、そして混合物を還流させながら３時間攪拌した。追
加の90mgの酢酸ロジウム（II）を加え、混合物を更に５
時間還流させた。混合物を一晩冷まし、500 mlの飽和炭
酸水素ナトリウムを加え、黄色の有機層を分離し、飽和
炭酸水素ナトリウム（２×200 ml）で２回洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃
縮した。得られた黄色オイルを、メタノール：水 (3:1)
中の１Ｍ水酸化リチウム 200 ml に取り、一晩攪拌し
た。真空中で溶媒を除去して最小量にし、そこに水（pH
＞９）を加えた後、混合物をエーテルで洗浄した。次い
でpH＜４になるまで１Ｍ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
て、2.5 g （38％）の（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を透明オイルとして
得た。 MHz-1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ：ｄ 1.3 (s, 6H); 1.45
(s, 9H); 3.5 (s, 2H);4.15 (s, 2H); 9.9 (b, 1H)。
【０４２７】９mlの塩化メチレンと１mlのＤＭＦ中の
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロ
ポキシ）酢酸（184 mg, 0.74ミリモル）、１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（101 mg, 0.74ミリモ
ル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（157 mg, 0.82ミリモル）
の溶液を15分間攪拌した。次いで１mlの塩化メチレン中
のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカ
ルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン
−２−イル）プロピオンアミド（300 mg, 0.74ミリモ
ル）とジイソプロピルエチルアミン（96 mg, 0.74 ミリ
モル）を添加し、混合物を一晩攪拌しておいた。この混
合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた混
合物を、酢酸エチルを使った100 mlのシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製して、360 mg（76％）の
２−〔１−メチル−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミ
ノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモ
イル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフ
チル））プロピオンアミドを得た。得られた生成物を１
mlのＴＦＡと１mlの塩化メチレン中に取り、０℃で５分
間攪拌した。次いでこの冷却溶液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液をゆっくりと加え、有機層を分離し、炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で濃縮して、185 mg〔（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸か
ら47％〕の２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２
−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−
メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２
−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオ
ンアミドをオイルとして得た。得られたオイルを0.1 Ｎ
酢酸（50ml）中に溶かし、それを凍結乾燥して、非晶質
白色粉末を与えた。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 遊離アミン）：d 0.9 (d, 3
H); 1.05 (d, 3H); 2.35(s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.8
(s, 3H); 2.9 (s, 2H); 3.0 (s, 2H); 3.0-2.7 (m, 2
H); 3.25 (m, 2H); 3.7 (t, 1H); 5.1 (dd, J=20 Hz, 1
H); 5.8 (t, 1H, アミン); 7.8-6.9 (m, 12H) 。 HPLC：Ｒt ＝30.65 分（方法Ａ１）；97％純度 C31H40N4O4・CH3COOH ・H2O についての 計算値：Ｃ 64.9 ％；Ｈ 7.6％；Ｎ 9.1％ 実測値：Ｃ 64.2 ％；Ｈ 7.6％；Ｎ 8.5％
【０４２８】実施例32 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２
Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオン
アミド：
【化２５２】
【０４２９】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチ
ルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２５３】
【０４３０】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）アミド（318 mg, 0.60ミリモル）をメ
タノール（20ml）と氷酢酸（0.48 ml, 8.4ミリモル）中
に溶かした。３オングストロームの分子篩（９ｇ）と、
メタノール（10ml）中の（２Ｒ）−２−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）プロパナール（1.33 g, 7.06ミ
リモル）の溶液を連続して添加した。次いで水素化シア
ノホウ素ナトリウム（220 mg, 3.53ミリモル）を固体の
まま添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した後、
第二回分の水素化シアノホウ素ナトリウム（220 mg, 3.
53ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌
した。セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除
去した。セライトをメタノール（200 ml）で洗浄し、合
わせた濾液から溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（50ml）とtert−ブチルメチルエー
テル（50ml）に溶かし、相を分離した。水性相をtert−
ブチルメチルエーテル（３×50ml）で抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中
で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／トリ
エチルアミン (20:10:1)を使って、シリカ（35 g）上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
し、99 mg の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチ
ルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドを得た。1 H-NMR（CDCl3,抜粋したピーク）：ｄ 0.04, 0.05 およ
び0.10（全てｓ，合わせて6H）; 0.85および0.91（共に
ｓ，合わせて9H）; 3.86 (m, 1H); 6.04および6.08（共
にｄ，合わせて1H）; 6.89 (m, 1H)。 MS：701.2 [M+1] 。 HPLC：218TP54 の4.6 mm×250 mm 5μ C-18 シリカカラ
ム（The Separations Group, Hesperia ）上で42℃にて
１ml／分の流速で溶出させることにより、214, 254, 27
6 および301 nmでのＵＶ検出を使って、ＲＰ分析を実施
した。カラムは0.1 ％水性トリフルオロ酢酸から成る緩
衝液中の５％アセトニトリルを使って平衡化し、50分間
に渡るアセトニトリル中0.1 ％トリフルオロ酢酸の０％
から90％への勾配により溶出せしめた。Ｒt ＝37.25
分。
【０４３１】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチ
ルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（99 mg,
0.14 ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ml）中に溶
かした。そこにフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（テトラヒドロフラン中 1.1Ｍ溶液を0.18 ml, 0.2ミリ
モル）を添加した。該溶液を３時間攪拌した後、更なる
量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒ
ドロフラン中 1.1Ｍ溶液を0.23 ml ，0.25ミリモル）を
加えた。反応混合物を室温で2.5 時間攪拌し、酢酸エチ
ル（50ml）で希釈し、それを10％炭酸ナトリウム溶液
（30ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（20ml）で抽
出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を、溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アン
モニア (100:10:1) を使って、シリカ（30 g）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28 mg の
表題化合物を得た。
【０４３２】1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ 3.65 お
よび3.72（共にｍ，合わせて1H）; 5.15および5.30（共
にdd，合わせて1H）; 5.60および5.90（共にdd，合わせ
て1H）; 6.03および6.05（共にｄ，合わせて1H）; 6.78
(m, 1H)。 MS：587.2 [M+1] 。 生物学的試験用に、0.5 Ｍ酢酸（20ml）からの凍結乾燥
により、それを酢酸塩に変換した。
【０４３３】実施例33 （２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニ
ル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチル
ヘキサ−２−エンアミド：
【化２５４】
【０４３４】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベ
ンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化２５５】
【０４３５】ジクロロメタン（50ml）中の塩化オキサリ
ル（3.16 ml, 36.17ミリモル）の溶液を−78℃に冷却
し、そこにジクロロメタン（50ml）中のジメチルスルホ
キシド（3.42 ml, 48.22ミリモル）の溶液を滴下添加
し、反応混合物を−78℃で５分間攪拌した。次いでジク
ロロメタン（100 ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒド
ロキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（6.40 g, 24.11 ミリ
モル）の溶液を10分間に渡り滴下添加した。その溶液を
−78℃で25分間攪拌した後、エチルジイソプロピルアミ
ン（16.68 ml, 96.44 ミリモル）を−78℃で滴下添加し
た。該溶液を−35℃に温め、次いで−78℃に急冷し、そ
こに氷酢酸（6.07 ml, 106.08 ミリモル）を加えた。反
応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（150 ml）で
希釈した。それを飽和食塩水（２×200 ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除
去した。得られた粗生成物をメタノール（200 ml）中に
溶かし、そこにベンジルアミン（2.6 ml, 24.1ミリモ
ル）を添加した。次いで氷酢酸（6.0 ml, 106 ミリモ
ル）と３オングストロームの分子篩（32 g）を加えた
後、水素化シアノホウ素ナトリウム（1.00 g, 15.9ミリ
モル）を固体として添加した。反応混合物を１時間攪拌
した後、追加の量の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.
97 g, 15.4ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16
時間攪拌し、続いて攪拌せずに３日間放置しておいた。
セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去し、
セライトをメタノール（200 ml）で洗浄した。溶媒を真
空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液／ジ
エチルエーテル（250 ml／250 ml）に溶かし、相を分離
した。水性相をジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン
／メタノール／25％水性アンモニア（最初は100:10:1、
次に50:10:1 ）を用いたシリカ（230 ｇ）上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.
54 gのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.28 および1.36（共にbr, 合わせ
て9H）; 2.50-2.90 (m,8H); 3.70 (d, 1H); 3.88 (d, 1
H); 4.45 および4.65（共にbr, 合わせて1H）;7.10-7.4
0 (m, 10H)。 MS：355.2 [M+H]+
【０４３６】Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステル：
【化２５６】
【０４３７】木炭上の20％水酸化パラジウム（4.63 g）
とＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（4.40 g, 12.4ミリモル）の懸濁液を１気圧の水
素雰囲気下に８時間維持した。反応混合物を窒素でフラ
ッシュし、セライトのプラグを通して濾過した。濾液か
ら溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として
ジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用
いたシリカ（110 g ）上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、830 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ア
ミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.29 および1.36（共にｓ, 合わせ
て9H）; 1.40 (s, 2H);2.60-2.90 (m, 7H); 4.20 およ
び4.38（共にbr, 合わせて1H）; 7.10-7.35 (m,5H) 。
【０４３８】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−
（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２５７】
【０４３９】Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（830 mg, 3.14ミリモル）をジクロロメタン
（15ml）に溶かした。そこにトリエチルアミン（0.44 m
l, 3.14 ミリモル）を加え、該溶液を−78℃に冷却し
た。ジクロロメタン（２ml）中のメタンスルホニルクロ
リド（0.24 ml, 3.14 ミリモル）の溶液を滴下添加し、
反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それ
をジクロロメタン（100 ml）で希釈し、飽和食塩水（10
0 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を用いたシリカ（65
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、990 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−
（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.30 および1.40（共にbr, 合わせ
て9H）; 2.60-3.00 (m,5H); 2.93 (br, 3H); 3.15-3.50
(m, 2H); 4.40 (br, 1H); 4.50および4.70（共にbr,
合わせて1H）; 7.05-7.35 (m, 5H) 。
【０４４０】Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−
フェニルプロピル）メタンスルホンアミド：
【化２５８】
【０４４１】０℃において、ジクロロメタン（５ml）中
のＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスル
ホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステル（913 mg, 2.67ミリモル）の溶液に
トリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を０℃で
15分間攪拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残
渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして真空中で
溶媒を除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた
粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
／25％水性アンモニアを用いたシリカ（20 g）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、658 mgの
Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロ
ピル）メタンスルホンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 2.39 (s, 3H); 2.70-
3.00 (m, 4H); 2.95 (s,3H); 3.22 (dd, 1H); 7.15-7.3
5 (m, 5H)。
【０４４２】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸 tert−ブチル
エステル：
【化２５９】
【０４４３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（1.05 g, 3.2 ミリモル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２m
l）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール（434 mg, 3.2 ミリモル）を固体とし
て添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸
塩（612 mg, 3.2 ミリモル）を添加し、該溶液を０℃で
５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２ml）中のＮ
−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピ
ル）メタンスルホンアミド（703 mg, 2.9 ミリモル）を
加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.50 ml, 2.9
0 ミリモル）を加え、反応液を室温まで温めながら27時
間攪拌した。それを酢酸エチル（200ml）で希釈し、１
Ｎ塩酸（100 ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（50
ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離
剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ
（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、1.037 g のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１
Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブ
チルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値）：d 1.30および1.34（共に
br, 合わせて9H）; 7.00-7.90 (m, 12H)。
【０４４４】Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）
プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタ
ンスルホンアミド：
【化２６０】
【０４４５】０℃において、ジクロロメタン（４ml）中
のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジ
ル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ
−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
（997 mg, 1.8 ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸
（４ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。
20℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン
に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後の操作を
２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用い
たシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、646 mgのＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２
−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプ
ロピル）メタンスルホンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.87, 2.33, 2.38,
2.50, 2.62, 2.80, 2.82,2.88 および2.92（全てｓ，合
わせて9H）; 3.62および3.76（共にdd，合わせて1H）;
4.56および4.72（共にbr，合わせて1H）; 4.84および5.
02（共にbr，合わせて1H）; 6.90-7.95 (m, 12H)。 MS： 454.2 [M+H]+ 。
【０４４６】（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホ
ニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸
tert−ブチルエステル：
【化２６１】
【０４４７】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（352 mg, 1.45
ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）と
ジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール（197 mg, 1.45ミリ
モル）を固体として加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（278mg, 1.45ミリモル）を加え、反応
液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２
ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）
プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタ
ンスルホンアミド（598 mg, 1.32ミリモル）とエチルジ
イソプロピルアミン（0.23 ml, 1.32 ミリモル）の溶液
を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら18時間
攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ
塩酸で抽出した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出し
た。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10
0 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（60
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、740 mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホ
ニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸
tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 2.60, 2.80, 2.89,
2.92, 3.06 および3.17（全てｓ，合わせて9H）; 6.06
および6.25（共にｄ，合わせて1H）; 6.82および6.96
（共にｍ，合わせて1H）; 7.00-7.85 (m, 12H)。
【０４４８】（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホ
ニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸
tert−ブチルエステル（729 mg, 1.07ミリモル）をジク
ロロメタン（３ml）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。
そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を
０℃で15分間攪拌した。20℃で溶媒を真空中で除去し
た。残渣をジクロロメタン（100 ml）に溶かし、そして
溶媒を真空中で除去した。後の操作を２回繰り返した。
得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（60 g）
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
遊離塩基として440 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.10, 1.11, 1.14 お
よび1.15（全てｓ，合わせて6H）; 2.64, 2.71, 2.88,
2.90, 3.06, 3.18（全てｓ，合わせて9H）; 4.76および
5.00（共にbr，合わせて1H）; 4.95および5.09（共にd
d，合わせて1H）;6.08および6.28（共にｄ, 合わせて1
H）; 6.83および7.00（共にｍ，合わせて1H）。 MS： 579.0 [M+H]+ 。 生物学的試験用に、40mlの0.5 Ｍ水性酢酸からの凍結乾
燥により、表題化合物を酢酸塩に変換した。
【０４４９】実施例34 ３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２６２】
【０４５０】３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノエチル）安息香酸：
【化２６３】
【０４５１】酢酸アンモニウム（10.6 g, 138 ミリモ
ル）を乾燥エタノール（100 ml）から蒸発させ、そして
分子篩（３オングストローム, 3 g ）上の乾燥メタノー
ル（100 ml）に再溶解した。そこに３−アセチルベンゾ
ニトリル（2.0 g, 13.8 ミリモル）を加え、室温で30分
後、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.87 g, 138 ミリ
モル）を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、再び水（100 ml）に溶かした。pH
2になるまで濃塩酸を添加し、水性相を酢酸エチル（２
×100 ml）で抽出した。水性相を固体の水酸化カリウム
ムでpH 11 に調整した後、ジクロロメタン（２×100 m
l）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチル中の濃
塩化水素溶液（100 ml）を加え、該溶液を真空中で濃縮
した。残渣をエタノール（25ml）に溶かし、そこに硫酸
（９Ｎ, 25ml）を加えた。室温で16時間、そして還流温
度で２時間攪拌した後、減圧蒸発によりエタノールを除
去し、固体の水酸化カリウムを使って、残った水性混合
物をpH＞８に調整した。テトラヒドロフラン（100 ml）
中に溶かしたジ−tert−ブチルジカーボネート（2.0 g
）を０℃にて添加し、室温で18時間後、反応混合物を
真空中で濃縮し、そして水（100 ml）に再溶解した。pH
が５になるまで固体のクエン酸を添加し、反応混合物を
ジクロロメタン（２×100 ml）で抽出した。合わせた有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮し
た。残渣を、溶離剤としてエタノール／ジクロロメタン
(1:9)を用いたシリカゲル（３×40cm）上でのカラムク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.1 g の
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエ
チル）安息香酸を得た。
【０４５２】３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノエチル）安息香酸（132mg, 0.50ミリモ
ル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（68 mg, 0.50 ミリモル）および１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（96
mg, 0.50 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ml）に溶かし、15分間攪拌した。ジクロロメタン
（６ml）中に溶かした（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−２−フェニル）−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド（100 mg, 0.25ミリモル）に次い
で、ジイソプロピルエチルアミン（0.085 ml, 0.50ミリ
モル）を加え、反応混合物を20時間攪拌した。反応混合
物を窒素流の中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（25ml）
に溶かした。それを水性炭酸水素ナトリウム（２×25m
l，５％）と水性硫酸水素カリウム（25ml, ５％）で洗
浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で
蒸発させた。残渣をジクロロメタン（2.5 ml）に溶か
し、０〜４℃に冷却し、そして０〜４℃にてトリフルオ
ロ酢酸（2.5 ml）で10分間処理した。窒素流を使って揮
発分を除去し、油状残渣をアセトニトリルと水（7:3, 1
0ml ）の混合物中の0.1 ％トリフルオロ酢酸に溶かし、
次いで水（290 ml）で希釈した。この溶液を、25×200
mmのC18 カラムを使い且つ0.1 Ｍ硫酸アンモニウムを含
む水（pH 2.5）中の25〜40％アセトニトリルの直線勾配
を使った半調製用HPLC精製にかけた。生成物を３回に分
けて精製し、そしてWatersSeppak C18 上でイオン交換
を行った後、流出液を凍結乾燥して表題化合物を得た。 PD-MS ：計算値 551.7 (M+1)；実測値 551.3 (M+1)
【０４５３】実施例35 ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）
−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ
プロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチル
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチル
アミド：
【化２６４】 実施例１と同様にして表題化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：ｄ 1.09 (d, 3H);1.19 (s, 6H); 2.97 (s, 3H);
2.99 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.53 (dd, 1H);6.12
(d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝31.8分（Ａ１） PDMS：m/z 573.7 (M+H)+
【０４５４】実施例36 （４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカル
バモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化２６５】 実施例１と同様にして表題化合物を調製した。（４−
（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸は、R. G
raf, Org. Synth. 46,51 (1966) および実施例１に記載
の通りに調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：ｄ 2.26 (s, 3H);2.98 (s, 3H); 3.00 (s, 3H);
5.15 (dd, 1H); 5.57 (dd, 1H); 6.11 (d, 1H)。 HPLC：Ｒt ＝32.2分（Ａ１）
【０４５５】実施例37 ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）
−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）メチルアミド：
【化２６６】 この化合物は実施例１と同様にして調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：ｄ 1.10 (d, 3H);1.14 (s, 3H); 1.15 (s, 3H);
2.18 (d, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 5.28 (d
d, 1H); 5.72 (dd, 1H); 6.07 (d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝30.4分（Ａ１）
【０４５６】実施例38 （２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−
アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３
−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２６７】
【０４５７】（２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブトキシ）酢酸：
【化２６８】
【０４５８】１，２−ジクロロエタン（500 ml）中の
（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（7.2 g, 39 ミリモル）の溶液に酢
酸ロジウム（II）（180 mg）を加え、その混合物を80℃
に加熱した。そこに１，２−ジクロロエタン（180 ml）
中のエチルジアゾアセテート（6.0 ml, 57ミリモル）を
60分間に渡り添加し、混合物を80℃で６時間加熱した。
次いで追加の量の１，２−ジクロロエタン（40ml）中の
エチルジアゾアセテート（2.0 ml, 19ミリモル）を添加
し、混合物を７時間還流させた。それを室温に冷却し、
炭酸水素ナトリウム（２×100 ml）とブライン（100 m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペ
ンタン／酢酸エチル (7:3)を用いたシリカ（300 g ）上
でのクロマトグラフィーにより精製して、4.3 g の（２
−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸
エチルエステルを得た。この生成物を水／メタノール
（1:3)中の１Ｍ水酸化ナトリウム（40ml）に溶かし、室
温で４時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した
後、水（100 ml）を加え、エーテル（20ml）で洗浄し
た。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH4まで酸性にし、酢酸エ
チル（200 ml）で抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.46 gの（２−（te
rt−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸を得
た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 0.95 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.6
0 (m, 3H); 3.55 (m, 2H); 4.10 (s, 2H) 。
【０４５９】ジクロロメタン（20ml）中の（２−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸（1.1 g,
4.5ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（612 mg, 4.5 ミリモル）と１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（9.5 mg, 5.0 ミリモル）を添加し、混合物を30
分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２
Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３
−（２−ナフチル）プロピオンアミド（605 mg, 1.5 ミ
リモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.
33 ml, 2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間
攪拌した。それを水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10m
l）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（40 g）
上でのクロマトグラフィーにより精製して、766 mgの
（１−〔｛Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−
２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル｝メトキシメチル〕プロピ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。得られ
た生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５
ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH 8にな
るまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離し
た。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合
わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（２Ｒ）
−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブ
トキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−３−フェニルプロピオンアミドをオイルとして
得た。この生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２m
l）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として
表題化合物の酢酸塩 645 mg を得た。 LC-MS ： 533.0 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝31.1分（方法Ａ１）1 H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 0.6-0.8 (m, 3
H); 2.65 (d, 3H); 2.75(s, 3H); 5.35 (dd, 1H); 5.65
(dd, 1H); 7.1-7.9 （芳香族,12H）。
【０４６０】実施例39 （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２
Ｒ）−２−Ｎ−メチル−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニ
ルプロピオンアミド：
【化２６９】
【０４６１】（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキ
シ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル：
【化２７０】
【０４６２】１，２−ジクロロエタン（500 ml）中のＮ
−tert−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノー
ル（5.0 g, 25 ミリモル）の溶液に酢酸ロジウム（II）
（180 mg）を加え、その混合物を80℃に加熱した。そこ
に１，２−ジクロロエタン（180 ml）中のエチルジアゾ
アセテート（3.9 ml, 37ミリモル）を90分間に渡り添加
し、混合物を80℃で３時間加熱した。次いで追加の量の
１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセ
テート（1.3 ml, 12ミリモル）を添加し、混合物を６時
間還流させた。それを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナト
リウム（２×100 ml）とブライン（100 ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。得られた粗生成物を、溶離剤として石油エーテル／
酢酸エチル(4:1)を用いたシリカ（300 g ）上でのクロ
マトグラフィーにより精製して、4.7 g の（２Ｓ）−２
−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピロ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
得られた生成物を水／メタノール(1:3) 中の１Ｍ水酸化
リチウム（50ml）中に取り、室温で一晩攪拌した。この
混合物を真空中で濃縮した後、水（20ml）を加え、エー
テル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH 4
まで酸性にし、酢酸エチル（200 ml）で抽出し、その抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
て、3.6 g の（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキ
シ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.45 (2, 9H); 1.90 (m, 4H); 3.5
5 (t, 2H); 3.60 (m, 3H); 4.10 (s, 2H); 10.6 (s, 1
H) 。
【０４６３】ジクロロメタン（20ml）中の（２Ｓ）−２
−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2 g, 4.5ミリ
モル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（612 mg, 4.5 ミリモル）と１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（950 mg, 4.95ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪
拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２Ｒ）−
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２
−ナフチル）プロピオンアミド（605 mg, 1.5 ミリモ
ル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.33 m
l, 2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌
した。それを水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10
ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃
縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル
／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（40 g）上でのクロマ
トグラフィーにより精製して、760 mgの（２Ｓ）−２−
（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた
生成物を50％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（５ml）
中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるま
で飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水
性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた
有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を水（30
ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾
燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩 720mgを
得た。1 H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 0.75 (m, 1H);
1.35 (m, 1H); 1.6 (m,1H); 1.7 (m, 1H); 2.65 (d, 3
H); 2.75 (d, 3H); 3.95 (d, 2H); 5.35 (dd, 1H); 5.5
5 (dd, 1H) 。 LC-MS ： 544.8 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝31.1分（方法Ａ１）
【０４６４】実施例40 ３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル
アミノ）プロピルアセテート：
【化２７１】
【０４６５】ジクロロメタン（10ml）中の（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸
（504 mg, 2.0 ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール（278 mg, 2.0 ミリモル）と
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（429 mg, 2.3 ミリモル）を添加し、
混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10m
l）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−
メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−
Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）プロピルアセテート（500 mg, 1.0 ミリモル）を加
えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.23ml, 1.32ミ
リモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それ
を水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10ml）、水
（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ
ン (4:1)を使ったシリカ（60 g）上でのクロマトグラフ
ィーにより精製して、623 mgの３−（（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オニルアミノ）プロピルアセテートをオイルとして得
た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロ
メタン（３ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次い
でpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有
機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）
で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮
した。生成物を水（30ml）に再溶解し、混合物を凍結乾
燥して、非晶質粉末として434 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）：ｄ 1.1 (s, 3H);
1.2 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 5.7 (m, 2
H); 5.25 (m, 1H) 。 LC-MS ： 619.6 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝33.2分（方法Ａ１）
【０４６６】実施例41 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
メチルアミド：
【化２７２】
【０４６７】（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル
アミノ−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２７３】
【０４６８】ジクロロメタン（200 ml）中の（２Ｒ）−
２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−
フェニルプロピオン酸（10.0 g, 36.0ミリモル）の溶液
に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（6.8
g, 50.0 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（10.0 g, 55.0
ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いで
ジクロロメタン（100ml）中のジメチルアミン塩酸塩
（4.1 g, 50.0 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミ
ン（19.0 ml, 110ミリモル）を加え、該混合物を室温で
一晩攪拌した。それを水（100 ml）、水性炭酸水素ナト
リウム（100 ml）、水（２×100 ml）およびブライン
（100 ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール(20:1) を使っ
たシリカ（400g）上でのクロマトグラフィーにより精製
して、6.3 g の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドを得た。得られた生成
物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中
に溶かし、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるま
で飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水
性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた
有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、非晶質粉末とし
て4.58 mg の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル
アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 2.3 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 2.9
(s, 3H); 2.8-3.4 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 7.1-7.3
(m, 5H)。
【０４６９】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステ
ル：
【化２７４】
【０４７０】ジクロロメタン（30ml）中の（２Ｒ）−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（8.78 g, 26.6ミ
リモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール（3.62 g, 26.6ミリモル）と１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（5.54 g, 28.9ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪
拌した。次いでジクロロメタン（15ml）中の（２Ｒ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプ
ロピオンアミド（4.58 g, 22.2ミリモル）とジイソプロ
ピルエチルアミン（4.94 ml, 28.9 ミリモル）を加え、
該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、水
性炭酸水素ナトリウム（20ml）、水（２×20ml）および
ブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:4)を使った
シリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製
して、6.64 gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)（回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.1および1.4 (2s, 9H); 2.2, 2.3, 2.7およ
び2.8 (4 s, 6H); 2.35 および2.6 (2 s, 3H); 2.9およ
び3.0 (2 s, 3H) 。
【０４７１】50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
（15ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
（6.6 g, 12.8 ミリモル）の溶液を10分間攪拌した。次
いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、
有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20m
l）で抽出し、合わせた有機相をブライン（10ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃
縮して、4.2 g の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメ
チルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル
−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン
アミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 2.7 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.85
(s, 3H); 2.9-3.15 (m,4H); 3.7 (t, 1H); 5.8 (t, 1
H); 7.1-7.8 (芳香族, 12H)。
【０４７２】ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５
−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸（0.5 g, 2.1ミリモル）の溶液にトリ
フルオロ酢酸（５ml）を加え、混合物を60分間攪拌し、
真空中で濃縮した。次いで10％炭酸ナトリウム水溶液
（30ml）とジオキサン（30ml）を加えた後、９Ｈ−フル
オレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（0.67
g, 2.1 ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。そ
れを石油エーテル（２×20ml）で洗浄し、水性相を４Ｎ
硫酸で酸性にし（pH＝約３）、酢酸エチル（３×50ml）
で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ硫酸、水（４×20m
l）、ブライン（20ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、そして真空中で濃縮した。得られた生成物を
ジクロロメタン／エーテルから沈澱させ、それを濾過し
て、280 mgの（２Ｅ）−５−（（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−メチル
ヘキサ−２−エン酸を得、それを更に精製せずに使用し
た。
【０４７３】ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５
−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（280
mg,0.77ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザ
ベンゾトリアゾール（126 mg, 0.92ミリモル）と１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（207 mg, 1.08ミリモル）を添加し、混合物
を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中の
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル
−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミ
ノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（386 mg,
0.92ミリモル）の溶液とジイソプロピルエチルアミン
（0.17 ml, 1.00 ミリモル）を加え、該混合物を室温で
一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およびブライン
（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（40
0 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、401m
gの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル
エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−
ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオ
レン−９−イルメチルエステルを得た。得られた生成物
をジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（10ml）中
に溶かし、30分間攪拌した。該混合物をジクロロメタン
／メタノール／アンモニア (89:10:1)を用いたシリカ
（20 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、22
8 mgの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ
−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミドをオイルとして得た。この生成
物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合
物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸
塩 645 mg を得た。 LC-MS ： 543.0 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝32.9分（方法Ａ１）1 H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 1.0 (s, 6H);
1.8 (s, 6H); 2.4 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 2.8 (s, 3
H)。
【０４７４】実施例42 ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−
｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバ
モイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフ
チル）エチル）メチルアミド：
【化２７５】
【０４７５】｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフ
ェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカル
バモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化２７６】
【０４７６】（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19
g, 0.783 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶か
し、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.12 g, 0.861 ミリモル）とＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.17 g, 0.900 ミリモル）を添加し、反応混合物を室
温で30分間攪拌した。次いでＮ−〔２−（２−フルオロ
フェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕−Ｎ−メ
チル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピ
オンアミド（0.33g, 0.783 ミリモル）とジイソプロピ
ルエチルアミン（0.15 ml, 0.861ミリモル）を加え、反
応混合物を室温で12時間攪拌した。そこに塩化メチレン
（50ml）を加えた後、水（50ml）、硫酸水素ナトリウム
（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和，50ml）、
水（50ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウ
ム）。真空中で溶媒を除去して、0.366 g の｛４−
〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−
（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，
１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブ
チルエステルを得た。
【０４７７】得られた｛４−〔（１−｛〔２−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メ
チルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メ
チルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニ
ル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.36 g, 0.55
7 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこに
トリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で
５分間攪拌した。pH＝８まで塩化メチレン（25ml）、炭
酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム（３ml）および炭酸
水素ナトリウム（固体）を添加した。有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を
凍結乾燥して、0.237 g の表題化合物を得た。
【０４７８】実施例43 （２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
ニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミド：
【化２７７】
【０４７９】（Ｚ）−（１，１，３−トリメチル−４−
（メチル（１−（メチル−（１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル（0.009 g, 0.014ミリモ
ル）を塩化メチレン（0.12ml）に溶かし、そこにトリフ
ルオロ酢酸（0.08ml）を加え、反応混合物を室温で５分
間攪拌した。水（0.100 ml）を加え、真空中で溶媒を除
去して、0.007 g の（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジ
メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカル
バモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）アミド・トリフルオロ酢酸塩
を得た。 ESMS：ＭW ＝ 542.4 HPLC：Ｒt ＝ 34.82
【０４８０】実施例44 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化２７８】
【０４８１】４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノ
ール：
【化２７９】
【０４８２】オキシ塩化リン（60 ml, 650ミリモル）中
の３，５−ジメトキシフェノール（50 g, 320 ミリモ
ル）の溶液に０℃においてジメチルホルムアミド（37 m
l, 490ミリモル）を30分間に渡り滴下添加し、混合物を
室温まで温め、一晩攪拌した。その混合物を氷水（600
ml）に注ぎ、エーテル（３×200 ml）で洗浄した。次い
でpHが5.5 になって化合物が沈澱するまで32％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えた。生じた沈澱物を分離し、水
（100 ml）とエーテル（100 ml）で洗浄し、そして真空
乾燥した。その沈澱物をエタノール（600 ml）から再結
晶して、22.6 gの４−ホルミル−３，５−ジメトキシフ
ェノールを得た。 bp. 224-226 ℃。1 H-NMR (DMSO) ：d 3.75 (s, 6H); 6.1 (s, 2H); 10.1
(s, 1H) 。
【０４８３】５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシ
フェノキシ）吉草酸エチルエステル：
【化２８０】
【０４８４】ジメチルホルムアミド（125 ml）中の４−
ホルミル−３，５−ジメトキシフェノール（22.6 g, 12
4 ミリモル）とカリウムtert−ブトキシド（15.3 g, 13
6 ミリモル）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（125
ml）中の５−ブロモ吉草酸エチルエステル（28.5 g, 13
6 ミリモル）を20分間に渡り添加した。その混合物を11
0 ℃で６時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた生成
物に酢酸エチル（400ml）を加え、混合物を濾過した。
濾液を水（100 ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×50m
l）およびブライン（３×100 ml）で洗浄し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、37 gの５−
（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草
酸エチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.25 (t, 3H); 1.85 (m, 4H); 2.4
(m, 2H); 3.9 (s, 6H);4.05 (t, 2H); 4.15 (q, 2H);
6.1 (s, 2H); 10.3 (1H)。
【０４８５】５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシ
フェノキシ）吉草酸：
【化２８１】
【０４８６】メタノール（200 ml）中の５−（４−ホル
ミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエ
ステル（37 g, 119 ミリモル）の溶液に４Ｎ水酸化ナト
リウム（200 ml）を加え、そして混合物を２時間攪拌し
た。メタノールを真空中で除去し、残渣に水（100 ml）
を加え、それを酢酸エチル（100 ml）とジクロロメタン
（２×100 ml）で洗浄した。水性相を12Ｎ塩酸でpH〜３
まで酸性化し、酢酸エチル（２×200 ml）で抽出した。
合わせた有機相をブライン（２×50ml）で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。得ら
れた生成物をエタノールから再結晶して、26 gの５−
（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草
酸を得た。 bp. 134-136 ℃。1 H-NMR (CDCl3)：d 1.85 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 3.85
(s, 6H); 4.05 (m, 2H); 6.05 (s, 2H); 10.3 (s, 1
H)。
【０４８７】固相合成用Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（ＰＡ
ＬはF. Albericio他, J.Org. Chem.,55 (1990) 3730-37
43 頁に定義されたもの）：
【化２８２】
【０４８８】アミノメチル化ポリスチレン樹脂（10 g,
7.8 ミリモル, BachemAG, #D-1005から購入）および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1 g, 6.6ミリ
モル）をジメチルホルムアミド（100 ml）中で一晩振盪
した。樹脂を濾過し、均一な樹脂が得られるまで該樹脂
をジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で繰り返し
膨潤させた。その樹脂を５％ジイソプロピルエチルアミ
ン／ジメチルホルムアミド（２×100 ml）とジメチルホ
ルムアミド（100 ml）で順次洗浄した。次いでジメチル
ホルムアミド／ジクロロメタン 2:1（50ml）中の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.5 g, 23 ミリモ
ル）とジイソプロピルカルボジイミド（3.6 ml, 23ミリ
モル）の溶液を加えた。室温で５時間後、樹脂を濾過
し、ジメチルホルムアミド（３×100 ml）、ジクロロメ
タン（３×50ml）およびジクロロメタン／メタノール
1:1（３×100 ml）で洗浄し、そして窒素流により乾燥
した。ジメチルホルムアミド中の樹脂（50ml）に、ジメ
チルホルムアミド中の５％酢酸（50ml）とメタノール中
の40％メチルアミン（3.0 ml, 39ミリモル）を添加し、
混合物を20分間振盪した。次いでトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム（8.3g, 39 ミリモル）を加え、混合
物を一晩振盪した。それを濾過し、樹脂をジメチルホル
ムアミド（３×50ml）、ジクロロメタン（３×50ml）、
ジクロロメタン／メタノール 1:1（３×50ml）、エーテ
ル（３×50ml）で順次洗浄し、窒素流により乾燥して、
10 gのＮ−メチル−ＰＡＬ樹脂を得た（充填容量：Ｎ分
析に基づくと0.35〜0.45ミリモル／ｇ）。 計算値：Ｎ 1.82 ％ 実測値：Ｎ 1.47 ％
【０４８９】Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（450 mg）をジク
ロロメタン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（２×
２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホ
ルムアミド（３×２ml）で洗浄し、次いでジメチルホル
ムアミド（７ml）中で膨潤させた。そこにジメチルホル
ムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−
フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（16
3 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）
中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（137 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホ
ルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（49 mg, 0.36 ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（123 ml, 0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を
一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド
（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメ
チルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメ
チルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、
混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルム
アミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およ
びジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次い
でジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）
プロピオン酸（163 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホル
ムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（137 mg, 0.36ミリモ
ル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（49 mg, 0.36 ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプ
ロピルエチルアミン（123 ml, 0.72ミリモル）を添加
し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメ
チルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×
２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄
した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン
（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そし
てジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン
（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順
次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の
（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（88 mg, 0.36 ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（137 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド
（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール（49 mg, 0.36 ミリモル）およびジメチルホルムア
ミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123 m
l, 0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪
した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２m
l）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホル
ムアミド（２ml）で順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却
し、そしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸
（４ml）を加え、その混合物を０℃で10分間振盪した。
樹脂を濾過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオ
ロ酢酸（２×0.5 ml）で洗浄し、そして合わせた濾液を
窒素流の下で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリ
ル／水 1:20 （10ml）に溶かし、そしてアセトニトリル
（10ml）と水（10ml）で予め洗浄しておいたＣ18 Sep-P
ak Classic（商品名）カートリッジ（0.25 g, WatersTM
から購入）に適用した。水／トリフルオロ酢酸99.9:0.1
（５ml）に次いで、水／アセトニトリル／トリフルオ
ロ酢酸 89.9:10:0.1（４ml）を Sep-Pakに流し、そして
濾液を廃棄した。次いで Sep-Pakを水／アセトニトリル
／トリフルオロ酢酸 64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、そ
の濾液を集め、水（11ml）で希釈し、凍結乾燥して、52
mg の表題生成物を得た。 LC-MS ： 579.0 (M+1)+
【０４９０】実施例45 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）アミド：
【化２８３】
【０４９１】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸を使って、実施例44と同様にして調製した。 収量：44 mg 。 LC-MS ： 559.2 (M+1)+
【０４９２】実施例46 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチ
ル）アミド：
【化２８４】
【０４９３】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施
例44と同様にして調製した。 収量：38 mg 。 LC-MS ： 529.0 (M+1)+
【０４９４】実施例47 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化２８５】
【０４９５】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使
い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸を使って、実施例44と同
様にして調製した。 収量：70 mg 。 LC-MS ： 579.0 (M+1)+
【０４９６】実施例48 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチ
ル）アミド：
【化２８６】
【０４９７】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製
した。 収量：49 mg 。 LC-MS ： 529.0 (M+1)+
【０４９８】実施例49 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１
−ナフチル）エチル）アミド：
【化２８７】
【０４９９】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使
い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施
例44と同様にして調製した。 収量：51 mg 。 LC-MS ： 559.2 (M+1)+
【０５００】実施例50 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４
−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化２８８】
【０５０１】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施
例44と同様にして調製した。 収量：26 mg 。 LC-MS ： 539.2 (M+1)+
【０５０２】実施例51 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチ
ル）アミド：
【化２８９】
【０５０３】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製
した。 収量：42 mg 。 LC-MS ： 599.0 (M+1)+
【０５０４】実施例52 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェ
ニルエチル）アミド：
【化２９０】
【０５０５】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にし
て調製した。 収量：31 mg 。 LC-MS ： 509.2 (M+1)+
【０５０６】実施例53 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化２９１】
【０５０７】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使
い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロ
ピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。 収量：38 mg 。 LC-MS ： 619.0 (M+1)+
【０５０８】実施例54 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）
アミド：
【化２９２】
【０５０９】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロ
ピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。 収量：25 mg 。 LC-MS ： 599.0 (M+1)+
【０５１０】実施例55 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化２９３】
【０５１１】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例44と同様にして調製した。 収量：30 mg 。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+
【０５１２】実施例56 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）アミド：
【化２９４】
【０５１３】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして
調製した。 収量：25 mg 。 LC-MS ： 509.4 (M+1)+
【０５１４】実施例57 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
【化２９５】
【０５１５】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
を使って、実施例44と同様にして調製した。 収量：35 mg 。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+
【０５１６】実施例58 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メ
チルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピ
ルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナ
フチル）プロピオンアミド：
【化２９６】
【０５１７】Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステル：
【化２９７】
【０５１８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中
の（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（4.00
g, 14.32 ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこに固
体として炭酸水素アンモニウム（5.66 g, 71.60 ミリモ
ル）を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（1.94 g, 14.32 ミリモル）に続いてＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩（2.75 g, 14.32 ミリモル）を加えた。生じた懸濁
液を室温まで温めながら16時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和食塩水／水（200 m
l／300 ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×100
ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタンを使ってシリカ（70ｇ）上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.80
gのＮ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニル
エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステ
ルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.29 および1.40（共にｓ, 合わせ
て9H）; 2.74 (s, 3H);2.95 (m, 1H); 3.37 (m, 1H);
4.75および4.96（共にｍ, 合わせて1H）; 5.55,5.73,
5.95および6.17（全てbr, 合わせて2H）; 7.05-7.40
(m, 5H) 。
【０５１９】Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステル：
【化２９８】
【０５２０】Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−
フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（2.73 g, 9.81ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（10ml）に溶かし、この溶液を５℃に冷却した。そ
こにテトラヒドロフラン（10ml）中の水素化ホウ素ナト
リウム（816 mg, 21.58 ミリモル）の懸濁液を添加し
た。次いでヨウ素（1.24 g, 4.91ミリモル）の溶液を滴
下添加した。添加が完了した後、溶液を加熱して16時間
還流させた。それを５℃に冷却した後、10％塩化アンモ
ニウム水溶液（60ml）を滴下添加し、そして50℃に１時
間温めた。それを室温に冷却した後、pH 14 まで１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を加え、tert−ブチルメチルエーテ
ル（４×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモ
ニア 100:10:1 を使ったシリカ（150 g ）上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、45
3 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニ
ルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.29 および1.36（共にｓ, 合わせ
て9H）; 2.60-2.90 (m,7H); 4.20 および4.38（共にbr,
合わせて1H）; 7.10-7.35 (m, 5H) 。
【０５２１】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３
−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２９９】
【０５２２】０℃において、シクロプロピルイソチオシ
アネート（0.32ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−
（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（410
mg, 1.6 ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物
をまず０℃で10分間攪拌し、次いで室温で2.5 時間攪拌
した。真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使ったシリカ（50
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、492 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３
−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 0.62 (br, 2H); 1.26および1.36
（共にｓ, 合わせて9H）;2.37 (br, 1H); 2.60-3.00
(m, 5H); 3.60 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.60 (m, 1H);
6.30および6.85（共にｍ, 合わせて2H）; 7.10-7.35
(m, 5H) 。
【０５２３】Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−
２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿
素：
【化３００】
【０５２４】Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３
−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸tert−ブチルエステル（404 mg, 1.1 ミリ
モル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０
℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加
え、反応混合物を７分間攪拌し、溶媒を真空中で除去し
た。残渣をジクロロメタンに溶かしそして溶媒を真空中
で除去した。この後者の操作を２回繰り返した。得られ
た粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ
（9 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、255 mgのＮ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２
Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チ
オ尿素を得た。 1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 0.64 (br, 2H); 0.85 (m, 2H); 2.
38 (s, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.77 (ABX, 2H); 2.99 (m,
1H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 6.25 (m, 1H); 7.
15 (m, 1H); 7.15-7.35 (m,5H)。
【０５２５】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸
tert−ブチルエステル：
【化３０１】
【０５２６】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（290 mg, 0.88ミリモル）をジクロロ
メタン（２ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２m
l）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（120 mg, 0.88ミリモル）を固体として
添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（202 mg, 1.06ミリモル）を添加し、該溶液を20分間攪
拌した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−
メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素（23
1 mg，0.88ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶か
して添加した。反応混合物を16時間攪拌した後、それを
酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）で
抽出した。水性相を酢酸エチル（２×10ml）で抽出し
た。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10
0 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（45
g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、350 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸
tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：d 0.06, 0.19, 0.30, 0.40, 0.55（全
てｍ, 合わせて4H）; 1.25および1.33（共にｓ，合わせ
て9H）; 1.41および1.60（共にｍ，合わせて1H）; 2.12
および1.27（共にｓ，合わせて3H）; 2.70-3.00 (m, 6
H); 3.25 (m, 1H);3.55 (m, 1H); 4.00 および4.15（共
にｍ，合わせて1H）; 5.02および5.37（共にｔ，合わせ
て1H）; 5.12および5.25（共にｍ，合わせて1H）; 5.90
および5.99（共にbr，合わせて1H）; 6.00 (m, 1H); 7.
10-7.85 (m, 12H)。
【０５２７】（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル
−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）
プロピオンアミド：
【化３０２】
【０５２８】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−
２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸
tert−ブチルエステル（579mg, 1.01ミリモル）をジク
ロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し
た。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、５分間攪
拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジク
ロロメタン（100 ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を
除去した。後者の操作を２回繰り返した。得られた粗生
成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25
％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（45 g）
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
201 mgの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−
メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 0.63 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.9
0 (s, 3H); 2.38 (br, 1H); 2.65 (s, 3H); 2.70-3.05
(m, 5H); 3.60 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.23 (m, 1H);
6.30 (m, 1H); 6.90-7.85 (m, 13H) 。
【０５２９】（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプ
ロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバ
ミン酸tert−ブチルエステル：
【化３０３】
【０５３０】（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（182 mg, 0.75
ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）と
ジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール（102 mg, 0.75ミリ
モル）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩（144 mg, 0.75ミリモル）を加え、反応液を０℃で
15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）
エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミド（178 mg,0.37ミリモル）
をジクロロメタンに溶かして反応混合物に添加した。エ
チルジイソプロピルアミン（0.13 ml, 0.75 ミリモル）
を加え、反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌し
た。それを酢酸エチル（200 ml）で希釈し、10％硫酸水
素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄した。水性溶液を
酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去し
た。得られた粗生成物をシリカ（45 g）上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、89 mg の（３
Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−
１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイ
ド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，
１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチ
ルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ -0.08, 0.11, 0.20,
0.30および0.60（全てｍ，合わせて4H）; 3.34 (dd, 1
H); 4.00 (m, 1H); 5.52 および5.87（dd, 1H）;6.00お
よび6.05（共にｄ，合わせて1H）; 6.65および6.80（共
にｍ，合わせて1H）。
【０５３１】（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプ
ロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（63 mg, 0.09 ミリモル）
をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷
却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応
混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃において真空中で
溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶か
し、そして真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を
２回繰り返した。残渣を酢酸エチル（２ml）に溶かし、
ヘプタン（５ml）を加えた。生成した沈澱を濾過する
と、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が50 mg 得ら
れた。1 H-NMR (DMSO-d6,抜粋した値) ：ｄ 0.25-0.75 (m, 4
H); 3.15 (dd, 1H); 6.41(m, 1H) 。 HPLC：RP-HPLC 分析は254 nmでのＵＶ検出とLichrosorb
RP-18 5μm カラムを使って行い、１ml／分の流速で溶
出させた。２溶媒系を使用した： 溶媒系Ｉ：0.1 ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。 溶媒系II：0.1 ％トリフルオロ酢酸／水。 カラムを20％の溶媒系Ｉと80％の溶媒系IIから成る混合
物を使って平衡化させた。試料の注入後、20％→80％溶
媒系Ｉ／溶媒系IIの勾配を30分間に渡り適用した。次い
で５分間に渡り100 ％溶媒系Ｉへと勾配を延長した後、
100 ％溶媒系Ｉを使って６分間の定組成溶離を行った。 Ｒt ＝20.42 分。 MS：実測値 599.6 [M+H]+ ；計算値 599.3。 m.p.：138-145 ℃。 C35H45N5O2S ・CF3COOH ・2 H2O 計算値：Ｃ 59.26；Ｈ 6.72 ；Ｎ 9.34 実測値：Ｃ 59.23；Ｈ 6.64 ；Ｎ 8.83
【０５３２】実施例59 （２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル〕−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチル
カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−
３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３０４】
【０５３３】（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロポキシ）酢酸：
【化３０５】
【０５３４】１，２−ジクロロエタン（500 ml）中の２
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパ
ノール（5.0 g, 26 ミリモル）と酢酸ロジウム（II）
（90mg）の溶液を80℃に加熱した。そこにエチルジアゾ
アセテート（4.0 g, 35 ミリモル）を１時間に渡り添加
し、混合物を還流させながら３時間攪拌した。次いで追
加量の酢酸ロジウム（II）（90mg）を添加し、混合物を
更に５時間還流させた。それを一晩冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム（500 ml）を加え、相を分離し、そして有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×200 ml）で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮
した。得られた生成物をメタノール／水 (3:1)中の１Ｍ
水酸化リチウム（200 ml）に溶かし、一晩攪拌した。真
空中で溶媒を除去し、水を加え（pH＞９）、その混合物
をエーテル（200 ml）で洗浄した。１Ｍ塩酸をpH＜４ま
で加え、混合物を酢酸エチル（200 ml）で抽出し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、2.5 g の
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプ
ロポキシ）酢酸を得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.3 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 3.5
(s, 2H); 4.15 (s, 2H);9.9 (b, 1H)。
【０５３５】ジクロロメタン（10ml）中の（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢
酸（480 mg, 1.9 ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（264 mg, 1.9 ミリモル）
と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（409 mg, 2.1 ミリモル）を添加
し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン
（５ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチル
カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２
−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ド（434 mg, 0.97ミリモル）を加えた後、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.22 ml, 1.3ミリモル）を加え、該混
合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およ
びブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチル／ペンタン (7:3)を使った
シリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製
して、432 mgの（２−〔｛Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−
｛（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェ
ニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−
ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝メトキ
シ〕−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブ
チルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（３ml）中に溶かし、それを10
分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナト
リウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタ
ン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン
（５ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そし
て真空中で濃縮した。この生成物を水（30ml）に再溶解
し、凍結乾燥して、300 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（抜粋したピーク）：d 1.2 (d, 6H);
2.2 (s, 6H); 2.7 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 4.0 (q, 2
H); 5.7 (m, 1H); 5.8 (m, 1H); 7.1-7.8 (m, 12H）。 LC-MS ： 547.0 (M+H)+
【０５３６】実施例60 ５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化３０６】
【０５３７】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフル
オロフェニル）アラニンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体について抜粋したピー
ク）：ｄ 1.22 (s, 6H); 2.10 (d, 3H); 2.71 (s, 3H);
2.85 (s, 3H); 5.22 (dd, 1H); 5.86 (dd, 1H); 6.17
(d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝33.18 分（Ａ１） PDMS：m/z 566.0 (M+H)+
【０５３８】実施例61 ５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイル
エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
エチル）メチルアミド：
【化３０７】
【０５３９】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 0.61 (t, 3H);1.05 (s, 6H); 1.98 (s, 3H);
2.44 (s, 3H); 2.97 (d, 3H); 5.57 (dd, 1H);5.85 (d
d, 1H); 6.07 (d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝33.0分（Ａ１） PDMS：m/z 544.0 (M+H)+
【０５４０】実施例62 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオ
フェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）アミド：
【化３０８】
【０５４１】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロピオン酸：
【化３０９】
【０５４２】（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン
酸（5.00 g, 18.4ミリモル）をテトラヒドロフラン（60
ml）中に溶かし、そこにヨウ化メチル（9.2 ml, 147 ミ
リモル）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナ
トリウム（鉱油中60％；1.90 g, 55.3ミリモル）を分割
して加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。酢酸エ
チル（50ml）と水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空
中で除去し、残渣をエーテル（30ml）と水（30ml）に溶
かした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（30ml）で洗浄した。水性相を合わせ、pH 3まで
クエン酸（５％水溶液）を添加した後、水性相を酢酸エ
チル（４×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２
×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，30ml）お
よび水（30ml）で順次洗浄し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残渣をエーテル
（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（8.
5 ml）を加え、混合物を一晩冷蔵庫中に置いた。生成し
た沈澱を濾過し、エーテル（２×15ml）で洗浄し、次い
で塩化メチレンに再溶解し、そして水（15ml）と硫酸水
素ナトリウム（15ml、10％水溶液）の混合物で洗浄し
た。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で洗浄した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
溶媒を除去して、5.10 gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−
（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体）ｄ：1.38 (s, 9H); 2.
85 (s, 3H); 3.14 (dd,1H); 3.56 (dd, 1H); 4.62 (dd,
1H); 6.80-7.11 (芳香族 3H)。
【０５４３】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３１０】
【０５４４】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロピオン酸（2.00 g, 7.01ミリモル）を塩
化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（0.95 g, 7.01ミリモル）と１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（1.48 g, 7.71ミリモル）を加え、その溶液
を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中
40％, 0.38 ml, 7.71 ミリモル）とジイソプロピルアミ
ン（1.2 ml, 7.01ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で２日間攪拌した。そこに水（10ml）と塩化メチレン
（10ml）を加え、相を分離した。有機相を水性硫酸水素
ナトリウム（10％, 15ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（15ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使
ったシリカ（4 ×40cm）上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、1.18 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イ
ル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得
た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体）ｄ：1.42 (s, 9H); 2.
80 (s, 6H); 3.20 (m, 1H); 3.49 (dd, 1H); 4.92 (dd,
1H); 6.81-7.18 （芳香族,3H)。
【０５４５】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド：
【化３１１】
【０５４６】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.17 g, 3.92
ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、その溶液
を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸を加え、反
応混合物を室温で1.5 時間攪拌した。水（30ml）と固体
の炭酸水素ナトリウムを添加してpH 8に調整し、相を分
離した。水性相を塩化メチレン（４×20ml）で抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で溶媒を除去して、0.70 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル
−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プ
ロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)ｄ：2.35 (s, 3H); 2.85 (d, 3H); 3.08
(dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 6.88-7.29
(芳香族 3H)。
【０５４７】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル ２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（1.20 g, 3.55ミリモ
ル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.48 g, 3.55ミ
リモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.75 g,3.90ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２
Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロピオンアミド（0.70 g, 3.55ミリモ
ル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次い
でジイソプロピルアミン（0.61 ml, 3.55 ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。塩化メチレ
ン（10ml）と水（10ml）を反応混合物に加え、相を分離
した。有機相を水性硫酸水素ナトリウム（10％, 20m
l）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）で順次洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢
酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（2 ×20cm）
上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.38 gのＮ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオ
フェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルを得た。 1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.33 (s, 9H);2.27 (d, 3H); 2.81 (s, 3H);
2.95 (s, 3H); 5.02 (dd,1H); 5.22 (dd, 1H) 。
【０５４８】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド：
【化３１２】
【０５４９】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル（1.38 g, 2.71ミリモル）を塩化メチ
レン（６ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４m
l）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応
混合物に水（30ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを添加
してpH 8に調整した。相を分離し、水性相を塩化メチレ
ン（４×20ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、1.06 gの（２
Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２
−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンア
ミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ：1.95 (s, 3H);2.28 (d, 3H); 2.55 (s, 3H);
3.90 (dd, 1H); 5.42 (dd, 1H)。
【０５５０】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオ
フェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３１３】
【０５５１】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.30 g,
1.22ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこ
に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.17
g, 1.22ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26 g,1.3
4ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌し
た。反応混合物に塩化メチレン（10ml）中の（２Ｒ）−
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イ
ル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
（0.50 g, 1.22ミリモル）の溶液を添加し、次いでジイ
ソプロピルアミン（0.21 ml, 1.22 ミリモル）を加え、
反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（10ml）と塩化
メチレン（10ml）を加え、相を分離した。有機相を硫酸
水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得
られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチ
レン (1:1)を用いたシリカ（2 ×20cm）上でのクロマト
グラフィーにより精製して、0.66 gの（（３Ｅ）−１，
１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイ
ル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエス
テルを得た。
【０５５２】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオ
フェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.66 g, 1.04
ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにト
リフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５
分間攪拌した。水（２ml）と固体の炭酸水素ナトリウム
を反応混合物に添加してpH 8に調整した。相を分離し、
水性相を塩化メチレン（４×15ml）で抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し
て、0.53 gの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ 2.31 (d, 3H); 2.63 (s, 3H); 2.91 (s, 3H);
5.18 (dd, 1H); 5.55 (dd, 1H); 6.19 (d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝ 30.3 分（Ａ１） PDMS：m/z ＝ 534.8 (M+H)+
【０５５３】実施例63 （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）アミド：
【化３１４】
【０５５４】（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−
２−エン酸：
【化３１５】
【０５５５】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（5.00 g,
20.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）中に溶か
し、そこにヨウ化メチル（10.3 ml, 164ミリモル）を添
加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱
油中60％）（2.07 g, 61.6ミリモル）を分割して加え、
反応混合物を室温で４日間攪拌した。酢酸エチル（70m
l）と水（60ml）を滴下添加した後、真空中で溶媒を除
去した。粗生成物を水（40ml）とエーテル（40ml）に溶
かした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30m
l）で洗浄した。水性相を合わせ、pH 3まで５％水性ク
エン酸を添加した後、水性相を酢酸エチル（４×50ml）
で抽出した。有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（５％，40ml）および水（40ml）で順次洗浄
し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去し
た。残渣を酢酸エチル（45ml）に溶かし、硫酸水素ナト
リウム水溶液（10％, ３×30ml）で洗浄し、MgSO4 上で
乾燥し、真空中で濃縮して、4.00gの（２Ｅ）−５−
（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た。1 H-NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.80
(d, 2H); 2.85 (s, 3H);5.88 (d, 1H); 7.01 (q, 1H)
。
【０５５６】表題化合物は実施例１と同様にして調製し
た。５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わ
りに５−メチルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
を含めた。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）ｄ 1.25 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 2.28 (d, 3H);
2.52 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 2.99 (d, 3H); 5.69 (d
d, 1H); 5.81 (dd, 1H); 6.13 (d, 1H) 。 PDMS：m/z 544.4 (M+H)+ HPLC：Ｒt ＝31.3分（Ａ１）。
【０５５７】実施例64 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２
−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３１６】
【０５５８】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニン
を使い、そして５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エ
ン酸の代わりに５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−
２−エン酸を使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.24 (s, 3H);1.25 (s, 3H); 1.76 (s, 2H);
2.32 (s, 3H); 2.76 (d, 3H); 2.99 (s, 3H); 5.65 (d
d, 1H); 5.76 (s, 1H); 5.90 (dd, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝31.45 分 PDMS：m/z 549.7 (M+H)+
【０５５９】実施例65 ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）
−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）メチルアミド：
【化３１７】
【０５６０】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフル
オロフェニル）アラニンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.01 (t, 3H);1.10 (s, 6H); 2.74 (s, 3H);
3.04 (s, 3H); 5.08 (dd, 1H); 5.56 (dd, 1H);6.07
(d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝32.9分 PDMS：m/z 610.3 (M+H)+
【０５６１】実施例66 ５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−
Ｎ−メチルアミド：
【化３１８】
【０５６２】表題化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−ビフェニルアラニンを
使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わ
りに（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.25 (s, 3H);1.28 (s, 3H); 1.57 (s, 3H);
2.32 (s, 3H); 2.73 (d, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.34 (d
d, 1H); 5.45 (dd, 1H); 5.75 (s, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝35.37 分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝569.7 (M+H)+
【０５６３】実施例67 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨ
ードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３１９】
【０５６４】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルア
ラニンを使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.15 (s, 6H);2.09 (d, 3H); 2.69 (s, 3H);
2.70 (s, 3H); 5.24 (dd, 1H); 5.90 (dd, 1H);6.18
(d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝35.25 分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝655.7 (M+H)+
【０５６５】実施例68 （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−
エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）
エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３２０】
【０５６６】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルア
ラニンを使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−
エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキ
サ−２−エン酸を使った。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.17 (s, 6H);2.07 (d, 3H); 2.39 (s, 3H);
2.71 (s, 6H); 2.92 (s, 3H); 5.25 (dd, 1H);5.90 (d
d, 1H); 6.20 (d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝35.38 分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝668.9 (M+H)+
【０５６７】実施例69 （２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ
−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−
２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３２１】
【０５６８】この化合物は実施例１と同様にして調製し
た。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニン
を使い、そして５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−
２−エン酸の代わりに５−メチル−５−メチルアミノヘ
キサ−２−エン酸を使った。 1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク）：ｄ 1.25 (s, 3H);1.28 (s, 3H); 2.26 (d, 3H);
2.68 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 5.25 (d
d, 1H); 5.89 (dd, 1H); 6.22 (d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝30.4分（方法Ａ１） PDMS：m/z ＝549.2 (M+H)+
【０５６９】実施例70 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メ
チル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミ
ド：
【化３２２】
【０５７０】（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−
（２−チエニル）プロピオン酸：
【化３２３】
【０５７１】（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−チエニ
ル）プロピオン酸（5.00 g, 29.2ミリモル）を蟻酸（50
ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに無水酢
酸（20ml）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め
ながら16時間攪拌した。次いでそれを０℃に冷却し、水
（20ml）を滴下添加した。反応液を室温に温め、真空中
で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（20ml）中に懸濁
した。生成した沈澱を濾過して集め、真空乾燥して3.60
gの粗製（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２
−チエニル）プロピオン酸を得、それを次の段階に使っ
た。1 H-NMR (DMSO-d6)：ｄ 3.05 および3.15（共にABX,合わ
せて1H）；3.30および3.55（m とABX,合わせて1H）；4.
30および4.55（共にm,合わせて1H）; 6.90 (m, 1H); 6.
95 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.40 (d, 1
H) ; 12.92 (br,1H) 。
【０５７２】（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−
チエニル）プロパン−１−オール：
【化３２４】
【０５７３】テトラヒドロフラン（50ml）中の（２Ｒ）
−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロ
ピオン酸（3.58 g, 18.0ミリモル）の溶液を、７〜12℃
（内部温度）に冷却したテトラヒドロフラン（50ml）中
の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液に滴下添加した。添
加が終了したら、テトラヒドロフラン（100 ml）中のヨ
ウ素（4.57 g, 18.0ミリモル）の溶液を滴下添加した。
反応混合物を加熱して16時間還流させた。それを０℃に
冷却した後、メタノール（200 ml）を滴下添加した。真
空中で溶媒を除去し、残渣を調製したばかりの20％水酸
化ナトリウム水溶液（200 ml）中に溶かした。水性相を
tert−ブチルメチルエーテル（４×150ml）で抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で溶媒を除去して、3.26 gの粗製（２Ｒ）−２−メ
チルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オー
ルを得、それを次の段階に使った。1 H-NMR (DMSO-d6,抜粋した値）：ｄ 2.32 (s, 3H); 2.5
6 (m, 1H); 2.84 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 6.85 (m, 1
H); 6.93 (m, 1H); 7.28 (d, 1H) 。
【０５７４】Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２５】
【０５７５】テトラヒドロフラン（20ml）中のジ−tert
−ブチルジカーボネート（4.97 g,22.8ミリモル）の溶
液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（19ml）とテトラヒ
ドロフラン（20ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−
３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの溶液に滴
下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、それを
水（100 ml）で希釈し、酢酸エチル（３×150 ml）で抽
出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（200 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプ
タン (1:1)を使って粗生成物をシリカ（220 ｇ）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.85 g
（81％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）
−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミ
ン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値）：ｄ 1.41 (br, 9H); 2.75
(br, 3H); 3.05-3.20（共にbr, 合わせて2H）; 3.75
(br, 2H); 4.10 および4.27（共にbr, 合わせて1H）;
6.82 (br, 1H); 7.14 (d, 1H) 。
【０５７６】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル
アミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２６】
【０５７７】ジクロロメタン（180 ml）中の塩化オキサ
リル（1.81 ml, 20.8 ミリモル）の溶液を−78℃に冷却
し、そこにジクロロメタン（２ml）中のジメチルスルホ
キシド（2.15ml, 27.8ミリモル）の溶液を滴下添加し、
反応液を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタ
ン（10ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バミン酸tert−ブチルエステル（3.78 g, 13.9ミリモ
ル）の溶液を滴下添加した。その溶液を−78℃で20分間
攪拌した後、トリエチルアミン（7.71 ml, 55.6 ミリモ
ル）を添加した。該溶液を−78℃で５分間攪拌し、次い
で−35℃に温めた。−35℃に達したらすぐに−78℃に冷
却した。そこに酢酸（3.50 ml, 61.2 ミリモル）を加
え、反応混合物を室温まで温め、そしてブライン（200
ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール（180
ml）中に溶かし、そこに４オングストロームのモレキュ
ラーシーブ（20 g）を入れ、酢酸（5.5 ml, 97.3ミリモ
ル）を添加した。エタノール中の8.0 Ｍメチルアミン溶
液（5.2 ml, 41.7ミリモル）を加えた後、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（0.57 g, 9.1 ミリモル）を固体とし
て添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、
更なる量の固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.57
g, 9.1 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時
間攪拌し、セライトのプラグを通した濾過により分子篩
を除去し、セライトをメタノール（150 ml）で洗浄し
た。濾液の溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（200 ml）に溶かし、それをtert−ブチ
ルメチルエーテル（３×100 ml）で抽出した。合わせた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で
除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／
25％水性アンモニア（100:10:1）を用いて、粗生成物を
シリカ（150 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、1.72 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）
エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ 1.32 および1.42（共
にbr, 合わせて9H）; 2.44 (s, 3H); 2.63 (ABX, 1H);
2.70-2.90 (m, 4H); 2.95 および3.03（共にbr,合わせ
て2H）; 4.40 (br, 1H); 6.82 (br, 1H); 6.92 (m, 1
H); 7.15 (d, 1H)。 MS： 285 [M+1]+
【０５７８】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−
（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル：
【化３２７】
【０５７９】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル
アミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル（1.72 g, 6.05ミリモ
ル）をジクロロメタン（30ml）に溶かした。そこにトリ
エチルアミン（0.84 ml, 6.05ミリモル）を加え、該溶
液を−78℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.
47 ml, 6.05 ミリモル）を滴下添加し、反応混合物を3.
5 時間に渡り室温まで温めた後、室温で16時間攪拌し
た。反応混合物をジクロロメタン（100 ml）で希釈し、
10％硫酸水素ナトリウム水溶液（200 ml）で洗浄した。
水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200 ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で
溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢
酸エチル／ヘプタン (1:1)を用いたシリカ（180 ｇ）上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.
94 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チ
エニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.40 および1.45（共にｓ, 合わせ
て9H）; 2.74および2.80（ｓとｍ, 合わせて6H）; 2.91
(s, 3H); 3.06 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.55 (br, 1
H); 6.85 (d, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.16 (m, 1H) 。
【０５８０】Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチ
ルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンス
ルホンアミド：
【化３２８】
【０５８１】ジクロロメタン（７ml）中のＮ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスル
ホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エ
チル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.87 g, 7.
12ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにトリフルオ
ロ酢酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌
した。ジクロロメタン（10ml）を加え、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（10ml）を加えた。pH 7まで固体
の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られる
まで水（100 ml）を加え、相を分離した。水性相をジク
ロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去
した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ
（120 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、1.24 gのＮ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−
（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メ
タンスルホンアミドを得た。 1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 2.47 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.8
8 (s, 3H); 2.90-3.10 (m,4H); 3.22 (dd, 1H); 6.86
(m, 1H); 6.95 (m, 1H);7.19 (m, 1H) 。
【０５８２】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チ
エニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２９】
【０５８３】（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（1.46 g, 4.42ミリモル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ml）とジクロロメタン（５m
l）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（0.60 g, 4.42ミリモル）を加え、溶液
を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.85 g, 4.
42ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で20分間攪拌し
た。ジクロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニ
ル）プロピル）メタンスルホンアミド（1.16 g, 4.42ミ
リモル）の溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.76 m
l, 4.42 ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温ま
で温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（90m
l）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 m
l）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×30ml）で抽
出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で溶媒を除去した。粗生成物を、溶離剤として酢酸
エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（240g）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.05 g
のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスル
ホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.09 および1.33（共
にｓ，合わせて9H）; 5.05および5.37（共にdd，合わせ
て1H）。
【０５８４】（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル
スルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）
エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３３０】
【０５８５】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チ
エニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.94
g, 3.37ミリモル）をジクロロメタン（７ml）に溶か
し、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢
酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）を加えた。
次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。
透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加えた後、相を
分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出
し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アン
モニアを用いたシリカ（200g）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、1.70 gの（２Ｒ）−２−
メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メ
チル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナ
フチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 2.04 および2.32（共
にｓ，合わせて3H）; 2.61および2.65（共にｓ，合わせ
て3H）; 2.71および2.73（共にｓ，合わせて3H）; 2.82
および2.85（共にｓ，合わせて3H）; 3.68および3.75
（共にｔ，合わせて1H）; 5.14 (br, 1H) 。
【０５８６】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カ
ルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブ
チルエステル：
【化３３１】
【０５８７】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（158 mg,
0.65ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３m
l）とジクロロメタン（３ml）中に溶かした。そこに１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え、溶
液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（88 mg, 0.6
5 ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。
次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−メチ
ルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−
２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）
プロピオンアミドの溶液とエチルジイソプロピルアミン
（0.12 ml,0.65 ミリモル）を順次加えた。反応混合物
を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチ
ル（50ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液
（50ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）
で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)（250 m
l）に次いで酢酸エチル／ヘプタン (3:1)を使ってシリ
カ（120g）上で精製して、282 mgの（（３Ｅ）−１，１
−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２
−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カル
バミン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.15-1.35 (m, 6H);
1.40および1.69（ｍとbr，合わせて9H）; 5.69および5.
85（共にｍ，合わせて1H）; 6.06, 6.13および6.27（全
てｄ，合わせて1H）。
【０５８８】ジクロロメタン（３ml）中の（（３Ｅ）−
１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２
−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニ
ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（251 mg, 0.36
ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸
（３ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）を加えた。次い
でpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明
溶液が得られるまで水（70ml）を加えた後、相を分離し
た。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し、合
わせた有機相を硫酸マグネシウム上で２回乾燥し、そし
て真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモ
ニアを用いたシリカ（120g）上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、159 mgの表題化合物を得
た。HPLCは20％不純物を示したが、これは表題化合物の
ジアステレオマーである。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.14 (br, 6H); 5.05
(br, 1H); 5.66, 5.77および5.85（全てdd，合わせて1
H）; 6.08, 6.13および6.40（全てdd，合わせて1H）。 生物学的試験用に、表題化合物を0.5 Ｍ酢酸（50ml）中
での凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
【０５８９】実施例71 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド：
【化３３２】
【０５９０】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３３３】
【０５９１】０℃において、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.18
g, 11.4ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２ml）とジクロロメタン（４ml）中の（２Ｒ）−２−
（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−フェニルプロピオン酸（3.0 g, 11.4 ミリモ
ル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.54
g, 11.4ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を０℃
で15分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルア
ミン（0.91 ml, 11.4 ミリモル）とエチルジイソプロピ
ルアミン（2.0g, 11.39ミリモル）を順次添加した。反
応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを
酢酸エチル（150 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（200 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル
（２×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得ら
れた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン
(1:2)を使ってシリカ（240 ｇ）上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、3.52 gのＮ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−
トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミ
ン酸tert−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 1.30 および1.42（共にbr, 合わせ
て9H）; 2.76 (s, 3H);3.04 (m, 1H); 3.35および3.48
（共にｍ, 合わせて1H）; 3.65および3.85（共にｍ, 合
わせて1H）; 4.13 (m, 1H); 4.74および4.92（共にbr,
合わせて1H）; 5.25および6.75（共にbr, 合わせて1
H）; 7.10-7.40 (m, 5H) 。 MS： 361.0 [M+1]+ ； 261.0 [M+1-BOC]+
【０５９２】（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニ
ル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオ
ンアミド：
【化３３４】
【０５９３】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（3.45g, 9.57ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に
溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオ
ロ酢酸（８ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40ml）を加え
た。pH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透
明溶液が得られるまで水（100 ml）を加え、次いで相を
分離した。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出
し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤と
してジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア
を用いたシリカ（180 ｇ）上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、1.13 gの（２Ｒ）−２−メチ
ルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフル
オロエチル）プロピオンアミドを得た。1 H-NMR (CDCl3)：ｄ 2.27 (s, 3H); 2.73 (dd, 1H); 3.
15-3.35 (m, 2H); 3.95(m, 2H); 7.15-7.40 (m, 5H);
7.70 (br, 1H) 。
【０５９４】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル：
【化３３５】
【０５９５】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）と
ジクロロメタン（５ml）に溶かした（２Ｒ）−２−（Ｎ
−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.35 g, 4.1 ミ
リモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（0.56 g, 4.1 ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。
そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（0.79 g, 4.1 ミリモル）を
加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。ジクロロメ
タン（５ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フ
ェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロ
ピオンアミド（1.07 g, 4.1 ミリモル）の溶液を加えた
後、エチルジイソプロピルアミン (0.71 ml)を加えた。
反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それ
を酢酸エチル（100 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリ
ウム水溶液（100 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル
（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られ
た粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／ジ
クロロメタン (1:1:1)を使ったシリカ（170 ｇ）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.14 g
のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−ト
リフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert
−ブチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.09 および1.31（共
にｓ，合わせて9H）; 5.00-5.50 (m, 合わせて2H）; 7.
00-7.80 (m, 12H)。
【０５９６】（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル
−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）エチル）プロピオンアミド：
【化３３６】
【０５９７】Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）
カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（1.12 g, 1.97ミリモル）
をジクロロメタン（６ml）に溶かし、その溶液を０℃に
冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（６ml）を加え、反
応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（30ml）を加えた。次いでpH 7まで固体の炭
酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで
水（100 ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジク
ロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去
した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用
いたシリカ（90 g）上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、946 mgの（２Ｒ）−２−メチルアミ
ノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを
得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.77, 2.36, 2.65 お
よび2.91（全てｓ，合わせて6H）; 4.56および5.55（共
にdd，合わせて1H）; 6.85-7.90 (m, 合わせて12H)。
【０５９８】（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブ
タ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３３７】
【０５９９】（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（168 mg,
0.69ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール（94 mg, 0.69 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶
かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（132 mg, 0.69ミリモル）を加え、反応液を０℃
で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−
ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−
（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）
エチル）プロピオンアミド（327 mg, 0.69ミリモル）の
溶液を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.12 m
l, 0.69 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温
めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（50ml）で
希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄
した。水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合
わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（160
ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、447 mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブ
タ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを
得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.20, 1.23, 1.28 お
よび1.29（全てｓ，合わせて15 H）; 2.55, 2.76, 2.95
および3.02（全てｓ，合わせて6H）; 7.00-7.85(m, 12
H)。
【０６００】（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
フチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブ
タ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（407 mg, 0.58ミリモル）をジクロロメタン（４ml）に
溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオ
ロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）を加え
た。次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加し
た。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加えた後、
相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20ml）で
抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水
性アンモニアを用いてシリカ（90 g）上で精製して、25
1 mgの表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3,抜粋した値) ：ｄ 1.00 および1.13（共
にｓ，合わせて6H）; 2.57, 2.77, 2.98および3.06（全
てｓ，合わせて6H）; 5.30 (m, 1H); 5.60および5.87
（共にdd，合わせて1H）; 6.04および6.05（共にｄ，合
わせて1H）; 6.86 (m, 1H)。 MS： 597.0 [M+1]+ 。 生物学的試験用に、表題化合物を0.5 Ｍ酢酸（50ml）か
らの凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
【０６０１】実施例72 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロ
プロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルアミド：
【化３３８】
【０６０２】この化合物は、メチルアミンの代わりにシ
クロプロピルアミンを使って実施例１と同様にして調製
した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：d 0.43 (m, 4H);1.08 (s, 6H); 2.99 (s, 3H);
5.15 (dd, 1H); 5.57 (dd, 1H); 6.04 (d, 1H)。HPLC：
Ｒt ＝33.2分（Ａ１）。 PDMS：m/z 554 (M+H)+ 。
【０６０３】実施例73 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバ
モイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−
（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３３９】
【０６０４】この化合物は、フェニルアラニンの代わり
に（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使いそし
て（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−
４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロ
ブチル）ブタ−２−エン酸〔R. Graf, Org. Synth. 46,
51 (1966)に従って調製〕を使って、実施例１と同様に
して調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：ｄ 1.93 (s, 6H);2.05 (s, 3H); 2.75 (s, 3H);
2.91 (s, 3H); 5.24 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H);6.29
(d, 1H) 。 HPLC：Ｒt ＝33.9分（Ａ１）。 PDMS：m/z 576 (M+H)+ 。
【０６０５】実施例74 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３４０】
【０６０６】この化合物は、メチルアミンの代わりにシ
クロプロピルアミンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２
−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン
酸〔R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966)に従って調
製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：d 0.45 (m, 4H);2.49 (s, 3H); 2.95 (s, 3H);
5.18 (dd, 1H); 5.78 (dd, 3H); 6.33 (d, 1H)。 HPLC：Ｒt ＝33.9分（Ａ１）。 PDMS：m/z 567 (M+H)+ 。
【０６０７】実施例75 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３４１】
【０６０８】この化合物は、フェニルアラニンの代わり
にビフェニルアラニンを使いそして（２Ｅ）−５−（te
rt−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−
２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エ
ン酸〔R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966)に従って調
製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。1 H-NMR (CDCl3)（主回転異性体についての抜粋したピー
ク) ：ｄ 1.98 (m, 6H);2.49 (s, 3H); 2.59 (d, 3H);
2.95 (s, 3H); 5.50(dd, 1H); 5.78 (dd, 1H);6.18 (d,
1H)。 HPLC：Ｒt ＝34.9分（Ａ１）。 PDMS：m/z (M+H)+ 。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+ 。
【０６０９】実施例76 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベ
ンズアミド：
【化３４２】
【０６１０】Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（75 mg, 0.045ミ
リモル, 充填; 0.60）をジクロロメタン中の５％ジイソ
プロピルエチルアミン（２×２ml）、ジクロロメタン
（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（３×２ml）
で洗浄し、次いでジメチルホルムアミド（２ml）中で膨
潤させた。そこにジメチルホルムアミド（１ml）中の２
−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニ
ル）プロピオン酸（46 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチル
ホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.09 ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.09 ミ
リモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイ
ソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18 ミリモル）を添
加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジ
メチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３
×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗
浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジ
ン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そ
してジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタ
ン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で
順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中
の２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（41 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチ
ルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.09
ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.09
ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジ
イソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18 ミリモル）を
添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、
ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン
（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順
次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペ
リジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過
し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロ
ロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２
ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１
ml）中の３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）安息香酸（22 mg, 0.09 ミリモル）、ジメ
チルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾト
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.0
9 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.0
9 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中の
ジイソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18ミリモル）
を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過
し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタ
ン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で
順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却し、そしてジクロロ
メタン中の50％トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、その
混合物を０℃で10分間攪拌した。樹脂を濾過しそしてジ
クロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（２×0.5 ml）
で洗浄し、そして合わせた濾液を窒素流の下で濃縮し
た。得られた生成物をアセトニトリル／水（1:20）（10
ml）に溶かし、そしてアセトニトリル（10ml）と水（10
ml）で予め洗浄しておいたＣ18 Sep-Pak Classic（商品
名）カートリッジ（0.25 g, WatersTMから購入）に適用
した。水／トリフルオロ酢酸 99.9:0.1 （５ml）に次い
で、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 89.9:20:
0.1（４ml）を Sep-Pakに流し、そして濾液を廃棄し
た。次いで Sep-Pakを水／アセトニトリル／トリフルオ
ロ酢酸 64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、その濾液を水
（11ml）で希釈し、凍結乾燥して、４mgの表題生成物を
得た。 LC-MS ： 557.0 (M+1)+
【０６１１】実施例77 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）
−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化３４３】
【０６１２】表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに３−
（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安
息香酸を使って、実施例76と同様にして調製した。 収量：5.0 mg。 LC-MS ： 542.8 (M+1)+
【０６１３】実施例78 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
ド：
【化３４４】
【０６１４】表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２
−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸
を使って、実施例76と同様にして調製した。 収量：10.4 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６１５】実施例79 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド：
【化３４５】
【０６１６】表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２
Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使っ
て、実施例76と同様にして調製した。 収量：9.4 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０６１７】実施例80 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロ
ピオンアミド：
【化３４６】
【０６１８】表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２
−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプ
ロポキシ）酢酸を使って、実施例76と同様にして調製し
た。 収量：10.5 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６１９】実施例81 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カル
バモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）エチル）ベンズアミド：
【化３４７】
【０６２０】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使
って、実施例76と同様にして調製した。 収量：3.2 mg。 LC-MS ： 563.0 (M+1)+
【０６２１】実施例82 ３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カル
バモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）エチル）ベンズアミド：
【化３４８】
【０６２２】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使
って、実施例77と同様にして調製した。 収量：2.0 mg。 LC-MS ： 549.0 (M+1)+
【０６２３】実施例83 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）プロピオンアミド：
【化３４９】
【０６２４】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使
って、実施例78と同様にして調製した。 収量：mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０６２５】実施例84 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３５０】
【０６２６】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使
って、実施例79と同様にして調製した。 収量：7.6 mg。 LC-MS ： 557.0 (M+1)+
【０６２７】実施例85 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３５１】
【０６２８】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使
って、実施例80と同様にして調製した。 収量：5.8 mg。 LC-MS ： 544.8 (M+1)+
【０６２９】実施例86 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
【化３５２】
【０６３０】表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わ
りに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例
85と同様にして調製した。 収量：2.0 mg。 LC-MS ： 541.2 (M+1)+
【０６３１】実施例87 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カル
バモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズア
ミド：
【化３５３】
【０６３２】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキ
シプロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製し
た。 収量：10.0 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６３３】実施例88 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）
−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３５４】
【０６３４】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキ
シプロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製し
た。 収量：8.4 mg。 LC-MS ：522.8 (M+1)+
【０６３５】実施例89 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミ
ド：
【化３５５】
【０６３６】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキ
シプロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製し
た。 収量：9.8 mg。 LC-MS ： 519.0 (M+1) +
【０６３７】実施例90 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキ
シ）プロピオンアミド：
【化３５６】
【０６３８】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキ
シプロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製し
た。 収量：11.1 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６３９】実施例91 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プ
ロピオンアミド：
【化３５７】
【０６４０】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキ
シプロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製し
た。 収量：11.9 mg 。 LC-MS ： 519.0 (M+1)+
【０６４１】実施例92 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオ
キシ）エチル）アミド：
【化３５８】
【０６４２】表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わ
りに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例
91と同様にして調製した。 収量：1.5 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０６４３】実施例93 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カル
バモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベ
ンズアミド：
【化３５９】
【０６４４】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施
例76と同様にして調製した。 収量：2.0 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０６４５】実施例94 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）
−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミ
ド：
【化３６０】
【０６４６】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施
例77と同様にして調製した。 収量：12.3 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６４７】実施例95 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニ
ル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオ
ンアミド：
【化３６１】
【０６４８】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施
例78と同様にして調製した。 収量：13.5 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６４９】実施例96 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−
４−イル）プロピオンアミド：
【化３６２】
【０６５０】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施
例79と同様にして調製した。 収量：11.0 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６５１】実施例97 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イ
ル）プロピオンアミド：
【化３６３】
【０６５２】表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フル
オレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わり
に（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ
−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施
例80と同様にして調製した。 収量：13.1 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６５３】実施例98 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル
−４−イル）エチル）アミド：
【化３６４】
【０６５４】表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わ
りに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例
97と同様にして調製した。 収量：13.1 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６５５】実施例99 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベ
ンズアミド：
【化３６５】
【０６５６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例76と同様にして調製した。 収量：5.0 mg。 LC-MS ： 568.8 (M+1)+
【０６５７】実施例100 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミ
ド：
【化３６６】
【０６５８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例77と同様にして調製した。 収量：2.8 mg。 LC-MS ： 555.0 (M+1)+
【０６５９】実施例101 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
ロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオ
ンアミド：
【化３６７】
【０６６０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例78と同様にして調製した。 収量：10.1 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６６１】実施例102 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミド：
【化３６８】
【０６６２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例79と同様にして調製した。 収量：12.0 mg 。 LC-MS ： 563.0 (M+1)+
【０６６３】実施例103 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド：
【化３６９】
【０６６４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例80と同様にして調製した。 収量：11.5 mg 。 LC-MS ： 551.0 (M+1)+
【０６６５】実施例104 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３７０】
【０６６６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例81と同様にして調製した。 収量：3.6 mg。 LC-MS ： 575.0 (M+1)+
【０６６７】実施例105 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
エチル）ベンズアミド：
【化３７１】
【０６６８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例82と同様にして調製した。 収量：3.3 mg。 LC-MS ： 561.0 (M+1)+
【０６６９】実施例106 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
ロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７２】
【０６７０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例83と同様にして調製した。 収量：10.5 mg 。 LC-MS ： 557.0 (M+1)+
【０６７１】実施例107 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７３】
【０６７２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例84と同様にして調製した。 収量：7.0 mg。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+
【０６７３】実施例108 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７４】
【０６７４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例85と同様にして調製した。 収量：7.5 mg。 LC-MS ： 557.0 (M+1)+
【０６７５】実施例109 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）
ベンズアミド：
【化３７５】
【０６７６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例87と同様にして調製した。 収量：4.6 mg。 LC-MS ： 549.0 (M+1)+
【０６７７】実施例110 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミ
ド：
【化３７６】
【０６７８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例88と同様にして調製した。 収量：5.2 mg。 LC-MS ： 535.2 (M+1)+
【０６７９】実施例111 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
ロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピ
オンアミド：
【化３７７】
【０６８０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例89と同様にして調製した。 収量：23.6 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６８１】実施例112 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベン
ジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３７８】
【０６８２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例90と同様にして調製した。 収量：26.0 mg 。 LC-MS ： 543.2 (M+1)+
【０６８３】実施例113 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオ
キシ）プロピオンアミド：
【化３７９】
【０６８４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例91と同様にして調製した。 収量：20.1 mg 。 LC-MS ： 531.0 (M+1)+
【０６８５】実施例114 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エ
チル）ベンズアミド：
【化３８０】
【０６８６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例93と同様にして調製した。 収量：10.0 mg 。 LC-MS ： 594.8 (M+1)+
【０６８７】実施例115 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベン
ズアミド：
【化３８１】
【０６８８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例94と同様にして調製した。 収量：6.6 mg。 LC-MS ： 581.0 (M+1)+
【０６８９】実施例116 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
ロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）
プロピオンアミド：
【化３８２】
【０６９０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例95と同様にして調製した。 収量：23.3 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６９１】実施例117 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフ
ェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化３８３】
【０６９２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例96と同様にして調製した。 収量：20.5 mg 。 LC-MS ： (M+1)+
【０６９３】実施例118 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル
−４−イル）プロピオンアミド：
【化３８４】
【０６９４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例97と同様にして調製した。 収量：12.2 mg 。 LC-MS ： 577.0 (M+1)+
【０６９５】実施例119 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビ
フェニル−４−イル）エチル）アミド：
【化３８５】
【０６９６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例98と同様にして調製した。 収量：5.1 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０６９７】実施例120 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチ
ル）ベンズアミド：
【化３８６】
【０６９８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例81と同様
にして調製した。 収量：4.6 mg。 LC-MS ： 557.0 (M+1)+
【０６９９】実施例121 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズ
アミド：
【化３８７】
【０７００】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例82と同様
にして調製した。 収量：3.1 mg。 LC-MS ： 542.8 (M+1)+
【０７０１】実施例122 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロ
ピオンアミド：
【化３８８】
【０７０２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例83と同様
にして調製した。 収量：1.2 mg。 LC-MS ： 539.2 (M+1)+
【０７０３】実施例123 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３８９】
【０７０４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例84と同様
にして調製した。 収量：2.9 mg。 LC-MS ： 550.8 (M+1)+
【０７０５】実施例124 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニエルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）プロピオンアミド：
【化３９０】
【０７０６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例85と同様
にして調製した。 収量：3.3 mg。 LC-MS ： 539.2 (M+1)+
【０７０７】実施例125 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）エチル）アミド：
【化３９１】
【０７０８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例86と同様
にして調製した。 収量：1.1 mg。 LC-MS ： 535.2 (M+1)+
【０７０９】実施例126 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３９２】
【０７１０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例87と同様
にして調製した。 収量：15.9 mg 。 LC-MS ： 531.2 (M+1)+
【０７１１】実施例127 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３９３】
【０７１２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例88と同様
にして調製した。 収量：13.2 mg 。 LC-MS ： 517.0 (M+1)+
【０７１３】実施例128 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３９４】
【０７１４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例89と同様
にして調製した。 収量：14.7 mg 。 LC-MS ： 513.2 (M+1)+
【０７１５】実施例129 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロ
ピオンアミド：
【化３９５】
【０７１６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例90と同様
にして調製した。 収量：17.9 mg 。 LC-MS ： 525.0 (M+1)+
【０７１７】実施例130 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオン
アミド：
【化３９６】
【０７１８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例91と同様
にして調製した。 収量：16.5 mg 。 LC-MS ： 513.2 (M+1)+
【０７１９】実施例131 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズア
ミド：
【化３９７】
【０７２０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例93と同様
にして調製した。 収量：7.5 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０７２１】実施例132 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−
（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３９８】
【０７２２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例94と同様
にして調製した。 収量：9.5 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０７２３】実施例133 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミ
ド：
【化３９９】
【０７２４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例95と同様
にして調製した。 収量：13.3 mg 。 LC-MS ： 559.0 (M+1)+
【０７２５】実施例134 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イ
ル）プロピオンアミド：
【化４００】
【０７２６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例96と同様
にして調製した。 収量：20.9 mg 。 LC-MS ： 571.0 (M+1)+
【０７２７】実施例135 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロ
ピオンアミド：
【化４０１】
【０７２８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例97と同様
にして調製した。 収量：25.4 mg 。 LC-MS ： 559.0 (M+1)+
【０７２９】実施例136 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベ
ンズアミド：
【化４０２】
【０７３０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例76と同様にして調製した。 収量：8.3 mg。 LC-MS ： 580.8 (M+1)+
【０７３１】実施例137 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミ
ド：
【化４０３】
【０７３２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例77と同様にして調製した。 収量：4.1 mg。 LC-MS ： 566.8 (M+1)+
【０７３３】実施例138 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオ
ンアミド：
【化４０４】
【０７３４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例78と同様にして調製した。 収量：18.0 mg 。 LC-MS ： 563.2 (M+1)+
【０７３５】実施例139 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−
ナフチル）プロピオンアミド：
【化４０５】
【０７３６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例79と同様にして調製した。 収量：24.0 mg 。 LC-MS ： 574.8 (M+1)+
【０７３７】実施例140 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチ
ル）プロピオンアミド：
【化４０６】
【０７３８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例80と同様にして調製した。 収量：15.6 mg 。 LC-MS ： 563.2 (M+1)+
【０７３９】実施例141 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル）アミド：
【化４０７】
【０７４０】表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わ
りに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例
140 と同様にして調製した。 収量：2.9 mg。 LC-MS ： 559.0 (M+1)+
【０７４１】実施例142 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４０８】
【０７４２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例81と同様にして調製した。 収量：3.4 mg。 LC-MS ： 586.8 (M+1)+
【０７４３】実施例143 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
エチル）ベンズアミド：
【化４０９】
【０７４４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例82と同様にして調製した。 収量：5.5 mg。 LC-MS ： 573.0 (M+1)+
【０７４５】実施例144 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１０】
【０７４６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例83と同様にして調製した。 収量：7.5 mg。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+
【０７４７】実施例145 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１１】
【０７４８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例84と同様にして調製した。 収量：10.5 mg 。 LC-MS ： 581.0 (M+1)+
【０７４９】実施例146 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１２】
【０７５０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例85と同様にして調製した。 収量：9.9 mg。 LC-MS ： 569.0 (M+1)+
【０７５１】実施例147 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
【化４１３】
【０７５２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例86と同様にして調製した。 収量：4.0 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０７５３】実施例148 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）
ベンズアミド：
【化４１４】
【０７５４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例87と同様にして調製した。 収量：6.1 mg。 LC-MS ： 561.2 (M+1)+
【０７５５】実施例149 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミ
ド：
【化４１５】
【０７５６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例88と同様にして調製した。 収量：7.3 mg。 LC-MS ： 547.0 (M+1)+
【０７５７】実施例150 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピ
オンアミド：
【化４１６】
【０７５８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例89と同様にして調製した。 収量：2.4 mg。 LC-MS ： (M+1)+
【０７５９】実施例151 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベン
ジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４１７】
【０７６０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例90と同様にして調製した。 収量：19.0mg。 LC-MS ： 555.0 (M+1)+
【０７６１】実施例152 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオ
キシ）プロピオンアミド：
【化４１８】
【０７６２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例91と同様にして調製した。 収量：20.5 mg 。 LC-MS ： 543.2 (M+1)+
【０７６３】実施例153 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベ
ンジルオキシ）エチル）アミド：
【化４１９】
【０７６４】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例92と同様にして調製した。 収量：4.0 mg。 LC-MS ： 539.2 (M+1)+
【０７６５】実施例154 ３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エ
チル）ベンズアミド：
【化４２０】
【０７６６】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例93と同様にして調製した。 収量：8.2 mg。 LC-MS ： 607.0 (M+1)+
【０７６７】実施例155 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバ
モイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベン
ズアミド：
【化４２１】
【０７６８】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例94と同様にして調製した。 収量：7.2 mg。 LC-MS ： 593.2 (M+1)+
【０７６９】実施例156 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）
プロピオンアミド：
【化４２２】
【０７７０】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例95と同様にして調製した。 収量：6.0 mg。 LC-MS ： 589.2 (M+1)+
【０７７１】実施例157 （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフ
ェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４２３】
【０７７２】表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の
代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使っ
て、実施例96と同様にして調製した。 収量：10.0 mg 。 LC-MS ： 601.0 (M+1)+
【０７７３】実施例158 〜533 についての一般手順 当業者に既知のプロトコールに従って、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中のHATU／HOAt〔Ｏ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール〕を用いて、Ad
vanced ChemTech Model 384 HTS 上でのFmoc法を使った
固体支持体上での並行合成により、次の376 種の化合物
を単一存在物として調製した。
【０７７４】 次の式： 樹脂−〔構成単位１〕 → 樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕 → 樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕−〔構成単位３〕 → 樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕−〔構成単位３〕−〔構成単位４〕 に従って化合物を連続的に調製し、そしてジクロロメタ
ン（ＤＣＭ）中の50％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使
って、脱保護と樹脂からの開裂を同時に行って、次の式
を有する独立した実在物として所望の化合物を得た： 〔構成単位４〕−〔構成単位３〕−〔構成単位２〕−
〔構成単位１〕。
【０７７５】出発の樹脂は、全てＮ−Ｍｅ−ＰＡＬにつ
いて実施例44に記載したような〔構成単位１〕と５−
（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草
酸エステル樹脂の還元アミノ化によりそれぞれ調製し
た。
【０７７６】
【化４２４】
【０７７７】樹脂の置換能はFmoc保護基の脱保護のＵＶ
モニタリングにより測定すると0.5〜0.7 ミリモル／ｇ
であった。378 の化合物は全て、下記の式（これは一般
式Ｉに包含される）に従った１つの骨格（足場）と４つ
の異なる基にもとづいている：
【０７７８】
【化４２５】
【０７７９】376 の化合物は４つの特定の構成単位の全
組合せに基づいて３つの別々のライブラリーとして調製
し（実施例158 〜253 、実施例254 〜353 および実施例
354〜533 を参照のこと）、実施例158 に記載した手順
と同様にして調製した。本明細書中で樹脂−〔構成単位
１〕として表される下記の樹脂を使用した。
【０７８０】樹脂 名称：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ（実施例44に記載）
【化４２６】
【０７８１】名称：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ
−ＰＡＬと同様に調製）
【化４２７】
【０７８２】名称：Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡ
Ｌ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４２８】
【０７８３】名称：Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
ピル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４２９】
【０７８４】名称：Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシプロピル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に
調製）
【化４３０】
【０７８５】名称：Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２
−イル）エチル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に
調製）
【化４３１】
【０７８６】次の構成単位を使用した：構成単位１ 名称：メチルアミン H2N−CH3 名称：フェネチルアミン
【化４３２】
【０７８７】名称：２−（４−ピリジル）エチルアミン
【化４３３】 名称：（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミン
【化４３４】
【０７８８】名称：２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
プロピルアミン
【化４３５】 名称：２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル
アミン
【化４３６】
【０７８９】構成単位２ 名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−
イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３
−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸 略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH
【化４３７】
【０７９０】名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−
フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸 略記：Fmoc-N-Me-D-Phe-OH
【化４３８】
【０７９１】名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フル
オレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸 略記：Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH
【化４３９】
【０７９２】名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン
酸 略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
【化４４０】
【０７９３】構成単位３ 名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸 略記：Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH
【化４４１】
【０７９４】名称：（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−
イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン
酸 略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
【化４４２】
【０７９５】構成単位４ 名称：３−（１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル）安息香酸 略記：Boc-AEB-OH
【化４４３】
【０７９６】名称：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノメチル）安息香酸 略記：Boc-AMB-OH
【化４４４】
【０７９７】名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸 略記：Boc-ADH-OH
【化４４５】
【０７９８】名称：（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸 略記：Boc-MAMH-OH
【化４４６】
【０７９９】名称：（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）
メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル 略記：Boc-SPMA-OH
【化４４７】
【０８００】名称：（２Ｒ）−２−（（（カルボキシ）
メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル 略記：Boc-RPMA-OH
【化４４８】
【０８０１】名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−エチルヘプタ−２−エン酸 略記：Boc-AEHA-OH
【化４４９】
【０８０２】名称：（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン
酸 略記：Boc-ACBB-OH
【化４５０】
【０８０３】名称：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸 略号：Boc-AMH-OH
【化４５１】
【０８０４】実施例158 0.6 ミリモル／ｇの置換能を有するＮ−Ｍｅ−ＰＡＬ樹
脂（樹脂に結合させた〔構成単位１〕）（0.05ミリモ
ル）を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で２
分間繰り返し（４回）膨潤させ、そして濾過した。
【０８０５】1.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中
のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHATU
（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.01
25ミリモル）と Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH〔構成単位
２〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）
を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチ
ルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそ
して濾過した。
【０８０６】1.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中
のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中の
HATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt
（0.003125ミリモル）と Fmoc-N-Me-D- Phe(4-F)-OH
〔構成単位２〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加し
た。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルム
アミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過
した。
【０８０７】脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液
（1.5 ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂を
ジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤
させ、そして濾過した。
【０８０８】2.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中
のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHATU
（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.01
25ミリモル）とFmoc-N-Me-D-2-Nal-OH〔構成単位３〕
（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）を添
加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホ
ルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして
濾過した。
【０８０９】2.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中
のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中の
HATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt
（0.003125ミリモル）と Fmoc-N-Me-D- 2-Nal-OH〔構成
単位３〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合
物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中
で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８１０】脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液
（1.5 ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂を
ジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤
させ、そして濾過した。
【０８１１】3.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中
のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHATU
（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.01
25ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.0125ミリ
モル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）を添加した。混合
物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中
で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８１２】3.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中
のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中の
HATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt
（0.003125ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.
003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振
盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り
返し（５回）膨潤させそして濾過した。樹脂をジクロロ
メタン中で90秒間繰り返し（３回）膨潤させ、そして濾
過した。
【０８１３】ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸
溶液（1.5 ml）と共に−５℃で10分間振盪することによ
り、樹脂から化合物を開裂させそして脱保護した。エタ
ノール（1.5 ml）を加え、混合物を濾過し、そして真空
中で濃縮して、所望の化合物を得た。得られた最終生成
物を分析用 RP-HPLC（保持時間）と LC-MS（分子質量）
により特徴づけた。
【０８１４】RP-HPLC 分析は、WatersTM 600S コントロ
ーラー（Controller）、WatersTM 996フォトダイオード
・アレイディテクター（PhotodiodeArray Detector）、
WatersTM 717オートサンプラー（Autosampler)、Waters
TM 616ポンプ（Pump）、WatersTM 3 mm ×150 mm 3.5μ
m C-18 Symmetry カラム（カラム）およびMillenniumQu
ickSet Control Ver. 2.15 から成るWaters HPLC シス
テム上で214 nmでのＵＶ検出を使って実施した。LC-MS
分析は、WatersTM 3 mm ×150 mm 3.5μm C-18 Symmetr
y カラムと陽イオンスプレーを使って20ml／分の流速で
PE Sciec API100 LC/MS システム上で実施した。
【０８１５】実施例159 〜253 下記の95の化合物は、実施例158 と同様にして、合成装
置の運転を制御する下記のChemFileを使ってAdvanced C
hemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した存在物
として合成した（Advanced ChemTech Operator's Manua
l, version 1.2, 1996年７月, 4 〜13頁）。
【０８１６】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【０８１７】構成単位は次のグループから選択した： 〔構成単位１〕：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ、Ｎ−フェネチル−
ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−
（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−
（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡ
Ｌ、およびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）
エチル）−ＰＡＬ。 〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH および Fmo
c-N-Me-D- Phe(3,4-F,F)-OH 。 〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよび Fmoc-N-Me
-D-Phe(4- Phe)-OH 。 〔構成単位４〕：Boc-AMH-OH、Boc-ACBB-OH 、Boc-SPMA
-OH およびBoc-AEB-OH。 第Ｉ表参照。
【０８１８】実施例254 〜353 下記の100 の化合物は、実施例158 と同様にして、合成
装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdva
nced ChemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した
存在物として合成した（AdvancedChemTech Operator's
Manual, version 1.2, 1996 年７月, 4 〜13頁）。
【０８１９】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【０８２０】構成単位は次のグループから選択した： 〔構成単位１〕：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−
ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬおよびＮ−（（１−メ
チルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。 〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH およびFmoc
-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH 。 〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-
D-Phe(4-Phe)-OH 。 〔構成単位４〕：Boc-AMB-OH、Boc-ADH-OH、Boc-MAMH-O
H 、Boc-RPMA-OH およびBoc-AEHA-OH 。 第II表参照。
【０８２１】実施例354 〜533 下記の180 の化合物は、実施例158 と同様にして、合成
装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdva
nced ChemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した
存在物として合成した（AdvancedChemTech Operator's
Manual, version 1.2, 1996 年７月, 4 〜13頁）。
【０８２２】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０８２３】構成単位は次のグループから選択した： 〔構成単位１〕：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−
ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬおよびＮ−（（１−メ
チルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。 〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe-OHおよびFmoc-N-Me-
D-ThiAla-OH 。 〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-
D-Phe(4-Phe)-OH 。 〔構成単位４〕：Boc-AMH-OH、Boc-ACBMA-OH、Boc-RPMA
-OH 、Boc-AEB-OH、Boc-AMB-OH、Boc-ADH-OH、Boc-MAMH
-OH 、Boc-RPMA-OH およびBoc-AEHA-OH 。 第III 表参照。
【０８２４】第Ｉ表
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【０８２５】第II表
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【０８２６】第 III表
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【表７２】
【表７３】
【表７４】
【表７５】
【表７６】
【表７７】
【表７８】
【表７９】
【表８０】
【表８１】
【表８２】
【表８３】
【０８２７】実施例534 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ド：
【化４５２】 表題化合物はメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルプロピレンジアミンを使って実施例１と同様に
して調製した。
【０８２８】実施例535 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−エチ
ルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
−メチルアミド：
【化４５３】 表題化合物は実施例１と同様にして調製した。ヨウ化メ
チルの代わりにヨウ化エチルを使ってＤ−Boc −フェニ
ルアラニンのＮ−エチル化を実施した。
【０８２９】実施例536 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）カルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ド：
【化４５４】 表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンジメチル
アミドを使って実施例１と同様にして調製した。
【０８３０】実施例537 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
（カルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フェニル
エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４５５】 表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンアミドを
使って実施例１と同様にして調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/17 Ａ６１Ｋ 31/17 31/18 31/18 31/381 31/38 ６０１ 31/41 31/41 38/00 Ｃ０７Ｃ 311/05 Ｃ０７Ｃ 311/05 335/14 335/14 Ｃ０７Ｄ 213/12 Ｃ０７Ｄ 213/12 271/06 271/06 333/20 333/20 333/24 333/24 333/60 333/60 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ Ｃ０７Ｋ 5/03 Ｃ０７Ｋ 5/03 5/065 5/065 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 １２４８／９６ (32)優先日 平成８年11月６日(1996．11．6) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） 早期審査対象出願 (72)発明者 ラウ，イェスパー デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，ローゼンベンゲト ３ (72)発明者 ルント，ベーレント フリードリッヒ デンマーク国，デーコー−2980 コッケ ダル，ローゼンハウン 118 (72)発明者 アンケルセン，ミハエル デンマーク国，デーコー−2000 フレデ リクスベルク，ダルガス ハーウェ 34 (72)発明者 ワトソン，ブレット デンマーク国，デーコー−3500 ベルレ ーゼ，ビルトモーゼバイ 17 (72)発明者 マズセン，キェールド デンマーク国，デーコー−3500 ベルレ ーゼ，ノイ ベステルガールトスバイ ３ (56)参考文献 特表 平８−502250（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−507217（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−509152（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−500107（ＪＰ，Ａ) Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．92（1995）ｐ. 11165−11169 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏ ｌ．136，Ｎｏ．12（1995）ｐ．5694− 5699 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔上式中Ｒ1 は水素であるか、またはアリールで置換さ
    れることがあるＣ1-6 アルキルであり； Ｒ2 はアリールで置換されることがあるＣ1-6 アルキル
    であり； ａおよびｂは独立に１または２であり； Ｇは 【化２】 であり； Ｊは 【化３】 であり； ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ
    34，Ｒ35およびＲ36は独立に水素、ハロゲン、アリー
    ル、Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり； Ｄは 【化４】 であり； ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 およびＲ10は独立に水素である
    かまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシル
    によりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ
    1-6 アルキルであり、あるいはＲ7 とＲ8 またはＲ7 と
    Ｒ9 またはＲ8 とＲ9が場合により一緒になって−(CH2)
    i −Ｕ−(CH2) j −を形成し、ここでｉおよびｊは独
    立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−または
    原子価結合であり； ｎおよびｍは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −，−Ｏ−または−Ｓ−であ
    り； ただし、Ｍが−Ｏ−または−Ｓ−である時、ｎ＋ｏは
    １，２，３または４であり且つｍ＋ｐは２，３または４
    であり； Ｒ11およびＲ11a は独立に水素であるか、またはアリー
    ルにより置換されることがあるＣ1-6 アルキルであり； Ｅは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり； ここでＲ12は水素であるか、またはハロゲンにより、−
    Ｎ（Ｒ22）Ｒ23により、ヒドロキシルにより、Ｃ1-6 ア
    ルコキシにより、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルにより、
    Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシによりもしくはアリー
    ルにより置換されることがあるＣ1-6 アルキルであり； Ｒ13はハロゲンにより、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23により、ヒド
    ロキシルにより、Ｃ1- 6 アルコキシにより、Ｃ1-6 アル
    コキシカルボニルにより、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオ
    キシによりもしくはアリールにより置換されることがあ
    るＣ1-6 アルキルであるか、あるいはＲ13は 【化５】 であり、ここでＱは−ＣＨ＜であり； Ｋは−ＣＨ2 −または−Ｏ−であり； Ｌは−ＣＨ2 −であり； ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり；そ
    してＲ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6 アルキル
    である〕により表される化合物；または医薬上許容され
    るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｄが４−アミノ−４−エチルヘキサ−１
    −エニル、（１Ｅ）−２−（アゼチジン−３−イル）エ
    テニル、（（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキ
    シ）メチル、（１Ｅ）−４−アミノ−１−ベンジル−４
    −メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−
    ４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノ−２−メ
    チルプロポキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジニ
    ル）メトキシメチル、（２Ｒ）−（２−ピロリジニル）
    メトキシメチル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−ジメ
    チルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−
    （メチルアミノ）ペンタ−１−エニル、（１Ｚ）−４−
    アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４
    −（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−
    メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノブトキシ）メ
    チル、２−（１−アミノシクロプロピル）エテニル、３
    −（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル、３−
    （１−アミノシクロプロピル）−１−プロペニルまたは
    ２−（１−アミノシクロブチル）エテニルである、請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｅがメチルカルバモイル、エチルカルバ
    モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシ
    エチルカルバモイル、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピ
    ルカルバモイル、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカ
    ルバモイル、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、
    （２−（アセトキシ）−２−メチルプロピル）カルバモ
    イル、フェニルエチルカルバモイル、（３−アセトキシ
    プロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロピル）
    カルバモイル、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メ
    チル）カルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチ
    ル）カルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、２，
    ２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルカルバモイルま
    たはＮ−メチル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
    ル）カルバモイルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 およびＲ2 が独立に水素、メチルま
    たはエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 ａおよびｂが独立に１である、請求項１
    〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，
    Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35およびＲ36が独立に水素、ハロゲンま
    たはフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 次の化合物： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
    ルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
    ル）アミド、もしくはその塩酸塩； （２Ｅ）−３−（３−アゼチジニル）アクリル酸Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ア
    ミド； ２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ア
    ミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ベンジ
    ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル
    カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
    メチルアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（フェネチルカルバモイル）−２−フ
    ェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）
    エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シク
    ロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−
    （２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニル
    エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
    チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（Ｎ−テトラヒドロ
    フラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カ
    ルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−２
    −ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエ
    チル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニ
    ル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチ
    ル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
    エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テト
    ラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カ
    ルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−
    ２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチ
    ル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−
    ２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモ
    イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プ
    ロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチ
    ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１
    Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカ
    ルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチ
    ル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−
    （Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
    イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）
    −Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
    エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）アミド； ２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
    （（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノ
    イル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
    ロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
    ピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテー
    ト； （２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキ
    サ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
    −ナフチル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ
    ルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチ
    ル）アミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
    ニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミ
    ド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフ
    ラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カル
    バモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド； ３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
    （（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノ
    イル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プ
    ロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
    ピオニルアミノ）プロピルアセテート、もしくはその塩
    酸塩； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒ
    ドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、もしくはその酢酸
    塩； Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミ
    ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル
    カルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチ
    ル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
    ド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２
    Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
    ノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチル
    アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−
    メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオン
    アミド； ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）
    −１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ
    プロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチル
    カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチル
    アミド； （４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸
    （（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカル
    バモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）
    −２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−
    アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３
    −（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド； （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２
    Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（（２Ｓ）−ピロリ
    ジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−
    （２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニ
    ルプロピオンアミド； ３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−
    （（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−
    Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル
    アミノ）プロピルアセテート； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチ
    ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル
    カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
    メチルアミド； （２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル
    カルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチ
    ル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミ
    ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミ
    ノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
    チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
    チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキ
    シフェニル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エ
    チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチ
    ル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
    イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１
    −ナフチル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
    イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４
    −メトキシフェニル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
    イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−
    （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチ
    ル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモ
    イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェ
    ニルエチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
    −１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
    ルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
    −１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
    ルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）
    アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
    −１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカ
    ルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
    Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニ
    ル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
    Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６
    −ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−
    ２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−
    Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミ
    ド； （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−
    エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−
    イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）
    −２−（１−ナフチル）エチル）アミド； ５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−
    （（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−
    Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨ
    ードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）
    −Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
    チル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−
    エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）
    エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフ
    チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； ５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
    （（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−
    １−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）
    −２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド； ５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
    （（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイル
    エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）
    エチル）メチルアミド； ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）
    −１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
    プロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフ
    ェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナ
    フチル）エチル）メチルアミド； ５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−
    ｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバ
    モイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフ
    チル）エチル）メチルアミド； （２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
    エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
    ニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
    チル）アミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−〔｛２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ｝アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエ
    チル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン
    アミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）
    カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナ
    フチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド、もしくはそ
    の酢酸塩； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロ
    プロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−
    メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
    −Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
    エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−
    （３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバ
    モイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−
    （２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
    エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−
    （シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−
    エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）
    −１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
    ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エ
    チル）−Ｎ−メチルアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
    ロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオ
    ンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
    −２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−
    ナフチル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    （２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチ
    ル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオ
    ロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）
    プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
    −２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフ
    ェニル−４−イル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    （２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル
    −４−イル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−
    フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビ
    フェニル−４−イル）エチル）アミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
    ル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミ
    ド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
    −２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イ
    ル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロ
    ピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
    シフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオ
    ンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
    −２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−
    ナフチル）プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロ
    ポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
    （４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチ
    ル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−
    メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２
    −ナフチル）エチル）アミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキ
    シフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）
    プロピオンアミド； （２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
    −２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフ
    ェニル−４−イル）プロピオンアミド； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
    ル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
    ド；および （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メ
    チルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−エチ
    ルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ
    −メチルアミド； から成る群より選ばれた化合物；または医薬上許容され
    るその塩。
  8. 【請求項８】 下記の化合物から成る群より選ばれる、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物： 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】
  9. 【請求項９】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ
    サ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
    ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２
    −ナフチル）エチル）アミドである請求項１に記載の化
    合物または医薬上許容されるその塩。
  10. 【請求項１０】 下垂体からの成長ホルモンの放出を刺
    激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担
    体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜９
    のいずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容
    される塩を含んで成る医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 １回量剤形において、請求項１〜９の
    いずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容さ
    れる塩を10〜200 mg含んで成る、請求項１０に記載の医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】 経口、経鼻、経皮、肺または非経口投
    与用の請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 非ヒト動物における下垂体からの成長
    ホルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要と
    する前記動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の
    化合物もしくはそれの医薬上許容される塩のまたは請求
    項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物の有効量を
    投与することを含んで成る方法。
  14. 【請求項１４】 非ヒト動物の成長の速度および度合い
    を増加させるため、非ヒト動物の乳生産もしくは獣毛生
    産を増加させるため、または非ヒト動物の治療のための
    方法であって、それを必要とする前記非ヒト動物に、請
    求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはそれ
    の医薬上許容される塩のまたは請求項１０〜１２のいず
    れか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含ん
    で成る方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜９のいずれか一項に記載の
    化合物またはそれの医薬上許容される塩もしくはエステ
    ルの有効量が、0.0001〜100 mg／kg体重／日の範囲内で
    ある、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記投与が経口、経鼻、経皮、肺また
    は非経口経路により行われる、請求項１３〜１５のいず
    れか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 下垂体からの成長ホルモンの放出を刺
    激するために用いる薬剤の調製のための、請求項１〜９
    のいずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容
    される塩の使用。
  18. 【請求項１８】 動物の成長の速度および度合いを増加
    させるため、動物の乳生産もしくは獣毛生産を増加させ
    るため、または動物を治療するために用いる薬剤の調製
    のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物
    またはそれの医薬上許容される塩の使用。
  19. 【請求項１９】 高齢者における成長ホルモン放出の刺
    激処置；糖質コルチコイドの異化副作用の予防、オステ
    オポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷治癒の
    促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞に起
    因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホルモン欠
    損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に関連し
    た不足状態の治療、肥満および肥満に関連した成長遅滞
    の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候
    群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促進お
    よび入院の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コ
    ルチコイド症およびクッシング症候群の治療；拍動性成
    長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における成長ホル
    モンの代用、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分
    裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損傷治癒および
    心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依存症
    の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエ
    イズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパク損失およ
    び悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の
    治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育
    を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐ
    ため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動性の向上、
    高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維
    持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動
    物における免疫系の刺激、伴生動物における高齢疾患の
    治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける増毛の刺激
    に用いる薬剤の調製のための、請求項１〜９のいずれか
    一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容される塩の
    使用。
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Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９２（１９９５）ｐ．１１１６５−１１１６９

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