JP4130519B2

JP4130519B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物

Info

Publication number: JP4130519B2
Application number: JP32892999A
Authority: JP
Inventors: クルセハンセン，トマス; ペシュケ，ベルント; ラウ，イェスパー; フリードリッヒルント，ベーレント; アンケルセン，ミハエル; ワトソン，ブレット; マズセン，キェールド
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2008-08-06
Anticipated expiration: 2016-12-16
Also published as: US6127391A; US20030055261A1; US5977178A; PL327227A1; MX9804830A; NO982872L; NO982872D0; AU715856B2; EP0869974A1; ES2323159T3; AU1092997A; BR9612275A; EP0869974B1; HUP9802580A3; JP3701686B2; HUP9802580A2; US20030040483A1; WO1997023508A1; JPH11209336A; CZ195098A3

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および成長ホルモンの欠乏に起因する身体障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
成長ホルモンは成長することのできるあらゆる組織の成長を刺激するホルモンである。その上、成長ホルモンは、代謝過程に対して多数の作用、例えばタンパク質合成および遊離脂肪酸動員の刺激を果たすこと並びに炭水化物代謝から脂肪酸代謝へのエネルギー代謝の変換を引き起こすことが知られている。成長ホルモンの欠乏は様々な深刻な身体障害、例えば小人症を引き起こし得る。
【０００３】
成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は直接的にまたは間接的に多数のホルモンと神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激されそしてソマトスタチンにより阻害される。どちらの場合もホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は下垂体にある特異的な受容体によって主に媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する別の化合物も記載されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッシン、PACAP （下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン性受容体アゴニストおよび合成ヘキサペプチドGHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接作用によるかまたは視床下部からのGHRHおよび／またはソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことにより、内因性成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
成長ホルモンのレベルを高めることが望まれるような障害または状態では、成長ホルモンのタンパク質性が非経口投与以外は全て実行不可能にする。更に、他の直接作用する天然分泌促進物質、例えばGHRHおよびPACAP はもっと長鎖のポリペプチドであり、その理由のために非経口投与が好ましい。
【０００５】
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増加させるための或る種の化合物の使用は、例えば欧州特許第18 072号、欧州特許第83 864号、国際公開第89/07110号、同第89/01711号、同第89/10933号、同第88/9780 号、同第83/02272号、同第91/18016号、同第92/01711号、同第93/04081号、同第95/17422号、同第95/17423号および同第95/14666号公報において既に提案されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
成長ホルモン放出化合物の組成は、それらの成長ホルモン放出活性およびそれらの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）にとって重要である。従って、本発明の目的は、この種類の既知化合物に対して改善された性質を有する、成長ホルモン放出性質を有するペプチド模倣性の化合物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、試験管内で通常の実験条件下で下垂体細胞に直接作用してそこから成長ホルモンを放出させる化合物が提供される。
【０００８】
それらの成長ホルモン放出化合物は、特に、成長ホルモンの分泌がどのように下垂体レベルで調節されるのかを理解するためのユニークな研究手段として試験管内で利用することができる。
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモンの放出を増加させるために生体内に投与することもできる。
【０００９】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化４９】

｛上式中
Ｒ¹およびＲ²は独立に水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；
ａおよびｂは独立に１または２であり；
Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂）_k−Ｒ²⁷、
【化５０】

であり；
Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ₂）_l−Ｒ³²、
【化５１】

であり；
ここで
Ｒ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰，Ｒ³¹，Ｒ³²，Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵およびＲ³⁶は独立に水素、ハロゲン、アリール、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；
ｋおよびｌは独立に０，１または２であり；
【００１０】
Ｅが
【化５２】

〔ここで
Ｘは−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｒ¹⁶）＝または−Ｎ＝であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ¹⁷）＝または−Ｎ＝であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ¹⁸）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ¹⁵は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は独立に水素、−ＣＯＯＲ¹⁹、−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、−（ＣＨ₂）_wＮＲ²⁰Ｒ²¹、−（ＣＨ₂）_wＯＲ¹⁹、−（ＣＨ₂）_wＲ¹⁹またはハロゲンであり、
Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰およびＲ²¹は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ²²Ｒ²³、−Ｎ（Ｒ²²）Ｒ²³、−ＣＦ₃、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり、
あるいはＲ¹³は
【化５３】

であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ₂−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ²⁶−または原子価結合であり、ここでＲ²⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ^13aはアリールにより置換されたＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ¹⁴はＣ_1-6アルキルであり
Ｒ²²およびＲ²³は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
である時には、
【００１１】
Ｄは
【化５４】

〔ここで
Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；
ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり；
ｐは０または１であり；
Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a−、アリール、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ¹¹およびＲ^11aは独立に水素であるかまたはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；
ただしＲ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする〕
であり；あるいは
【００１２】
Ｅが
【化５５】

〔ここで
Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ²²Ｒ²³、−Ｎ（Ｒ²²）Ｒ²³、−ＣＦ₃、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり、
あるいはＲ¹³は
【化５６】

であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ₂−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ²⁶−または原子価結合であり、ここでＲ²⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ^13aはアリールにより置換されたＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ¹⁴はＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ²²およびＲ²³は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
である時には、
【００１３】
Ｄは
【化５７】

〔ここで
Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に水素であるかまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり、
あるいはＲ⁷とＲ⁸またはＲ⁷とＲ⁹またはＲ⁸とＲ⁹が場合により一緒になって−（ＣＨ₂）_i−Ｕ−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｉおよびｊは独立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり、
ｎおよびｍは独立に０，１，２または３であり、
ｏおよびｐは独立に０または１であり、
Ｍは−ＣＲ¹¹＝ＣＲ^11a−、アリール、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ¹¹およびＲ^11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルである〕
である｝
により表される化合物、または医薬上許容されるその塩に関し、そして式Ｉの化合物は、分割された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体の形またはそれらのラセミ体混合物の形の、任意の光学異性体を含んで成る。
【００１４】
【発明の実施の形態】
上記式Ｉの化合物において、Ｄは好ましくは、３−（１−アミノエチル）フェニル、４−アミノ−４−エチルヘキサ−１−エニル、（１Ｅ）−２−（アゼチジン−３−イル）エテニル、ピペリジン−４−イリデニル、２−メチルピペリジン−４−イル、２−メチルピペリジン−３−イル、２−メチルピペリジン−５−イル、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル、４−アミノシクロヘキシル、２−ピペリジルメトキシメチル、４−ピペリジルオキシメチル、２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロプロピル、〔（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ〕メチル、（１Ｅ）−４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（２Ｒ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−１−エニル、（１Ｚ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノブトキシ）メチル、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−アミノメチルフェニル、３−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル、２−（１−アミノシクロプロピル）エテニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル、３−（１−アミノシクロプロピル）−１−プロペニルまたは２−（１−アミノシクロブチル）エテニルである。
【００１５】
上記式Ｉの化合物中、Ｅは好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシエチルカルバモイル、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、〔２−（アセトキシ）−２−メチルプロピル〕カルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、（３−アセトキシプロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル〕カルバモイル、３−シクロプロピルチオウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、〔（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ〕メチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、メチルスルホニルアミノメチル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕カルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルまたは３−シクロプロピルチオウレイドである。
【００１６】
上記式Ｉの化合物中、Ｇは好ましくは２−ナフチル、１−ナフチル、２−ベンジルオキシ、ビフェニル−４−イル、３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、４−メトキシフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである。
【００１７】
上記式Ｉの化合物中、Ｊは好ましくはフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−チエニル、４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２−ナフチルまたは１−ナフチルである。
【００１８】
上記式Ｉの化合物中、Ｒ¹は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
より好ましくは、Ｒ¹は水素またはメチルである。
上記式Ｉの化合物中、Ｒ²は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
上記式Ｉの化合物中、ａは好ましくは１である。
上記式Ｉの化合物中、ｂは好ましくは１である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は下記のものである：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化５８】

【００２０】
（２Ｅ）−３−（３−アゼチジニル）アクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化５９】

【００２１】
２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６０】

【００２２】
２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６１】

【００２３】
２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６２】

【００２４】
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６３】

【００２５】
２−メチルピペリジン−３−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６４】

【００２６】
２−メチルピペリジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６５】

【００２７】
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６６】

【００２８】
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６７】

【００２９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化６８】

【００３０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（フェネチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化６９】

【００３１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（アセチルアミノメチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化７０】

【００３２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルスルホニルアミノメチル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化７１】

【００３３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化７２】

【００３４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化７３】

【００３５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（Ｎ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化７４】

【００３６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化７５】

【００３７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化７６】

【００３８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルアミド：
【化７７】

【００３９】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化７８】

【００４０】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化７９】

【００４１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化８０】

【００４２】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化８１】

【００４３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化８２】

【００４４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化８３】

【００４５】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化８４】

【００４６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化８５】

【００４７】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化８６】

【００４８】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化８７】

【００４９】
（２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化８８】

【００５０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化８９】

【００５１】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
【化９０】

【００５２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化９１】

【００５３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化９２】

【００５４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチルアミド：
【化９３】

【００５５】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化９４】

【００５６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化９５】

【００５７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化９６】

【００５８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化９７】

【００５９】
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化９８】

【００６０】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化９９】

【００６１】
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
【化１００】

【００６２】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化１０１】

【００６３】
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキサ−２−エンアミド：
【化１０２】

【００６４】
３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１０３】

【００６５】
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１０４】

【００６６】
（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１０５】

【００６７】
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１０６】

【００６８】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化１０７】

【００６９】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオンアミド：
【化１０８】

【００７０】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化１０９】

【００７１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１１０】

【００７２】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１１１】

【００７３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１１２】

【００７４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１１３】

【００７５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化１１４】

【００７６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化１１５】

【００７７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化１１６】

【００７８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化１１７】

【００７９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化１１８】

【００８０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化１１９】

【００８１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
【化１２０】

【００８２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化１２１】

【００８３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化１２２】

【００８４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化１２３】

【００８５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化１２４】

【００８６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化１２５】

【００８７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
【化１２６】

【００８８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化１２７】

【００８９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１２８】

【００９０】
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１２９】

【００９１】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１３０】

【００９２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化１３１】

【００９３】
５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３２】

【００９４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３３】

【００９５】
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１３４】

【００９６】
（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１３５】

【００９７】
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１３６】

【００９８】
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１３７】

【００９９】
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１３８】

【０１００】
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１３９】

【０１０１】
（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１４０】

【０１０２】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１４１】

【０１０３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔｛２−アミノ−２−メチルプロポキシ｝アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１４２】

【０１０４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド、およびその酢酸塩；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
【０１０５】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
【０１０６】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１０７】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド；
【０１０８】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド；
【０１０９】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
【０１１０】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
【０１１１】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
【０１１２】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド；
【０１１３】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１１４】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
【０１１５】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
【０１１６】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
【０１１７】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
【０１１８】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド；
【０１１９】
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；または
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるため、特に天然のアミド結合が非天然アミド結合模倣物により置き換えられているため、酵素によるタンパク質分解に対して高められた耐性を示すと思われる。既知のホルモン放出ペプチドと比べて本発明の化合物が縮小されたサイズと高められたタンパク質分解に対する耐性を合わせ持つことは、先行文献中に提案されるペプチドのものに比べてそれらの生物学的利用能を高めると予想される。
【０１２１】
上記構造式中と本明細書全体を通して、下記の用語は指摘のような意味を有する：
上述したＣ_1-6アルキル基は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれかである表示の長さのアルキル基を包含するものである。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。分枝鎖アルキル基の例はイソプロピル、 sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチルおよびイソヘキシルである。環状アルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【０１２２】
特に好ましいＣ_1-6アルキル基はＣ_1-3アルキル基である。好ましいＣ_1-3アルキル基はメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。
上述したＣ_1-6アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれかである表示の長さのアルコキシ基を包含するものである。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。分枝鎖アルコキシ基の例はイソプロポキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシおよびイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
特に好ましいＣ_1-6アルコキシ基はＣ_1-3アルコキシ基である。好ましいＣ_1-3アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロポキシである。
【０１２３】
本明細書中、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルなる語は、カルボニル成分に結合した上記に定義したＣ_1-6アルコキシ基を包含するものである。
本明細書中、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシなる語は、カルボニルオキシ成分に結合した上記に定義したＣ_1-6アルコキシ基を包含するものである。
【０１２４】
本明細書中、「アリール」なる語は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、フラニルまたはオキサジアゾリルから成る群より選択された炭素環式および複素環式芳香族環であって、場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシにより置換されることがある芳香族環を包含する。アリールは好ましくは、ハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシにより、Ｃ_1-6アルキルによりもしくはＣ_1-6アルコキシにより置換されることがある、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、オキサジアゾリルまたはナフチルである。
【０１２５】
「ハロゲン」なる語はCl，Ｆ，BrおよびＩを包含する。
【０１２６】
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有することができ、分離された、純粋なもしくは部分精製された立体異性体としての立体異性体またはそれのラセミ体混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１２７】
式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、該化合物を無機または有機酸と、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製されるものが挙げられる。
【０１２８】
別の面では、本発明は、医薬上許容される担体（キャリヤー）または希釈剤と共に、一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を活性成分として含んで成る医薬組成物に関する。
【０１２９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、常用技術により、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1985 に記載されたようにして、調製することができる。該組成物は常用の剤形、例えばカプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁液剤または局所用剤形であることができる。
【０１３０】
使用される医薬担体または希釈剤は、常用の固形または液状担体であることができる。固形担体の例は乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。
【０１３１】
同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野において知られている任意の持効性材料、例えば単独のまたはワックスと混合したグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを挙げることができる。
【０１３２】
固形担体を経口投与用に使う場合、製剤は錠剤に成形するか、粉末もしくはペレットの形で硬質ゼラチンカプセル中に入れるか、またはそれをトローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は広範囲に異なるだろうが、通常は約25mg〜約１ｇであろう。液状担体を使う場合、製剤はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤または無菌注射液剤、例えば水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液の形態であることができる。
【０１３３】
常用の錠剤成形技術により製造することができる典型的な錠剤は下記の成分を含有することができる：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 100 mg
コロイド状二酸化ケイ素 (Aerosil) 1.5 mg
微結晶セルロース (Avicel) 70 mg
改質セルロースガム (Ac-Di-Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC 約 9 mg
^*Mywacett 9-40 T 約0.9 mg^*フィルムコーティング用の可塑剤として使われるアシル化モノグリセリド。
【０１３４】
経鼻投与用には、製剤はエアゾール投与用の液状担体、特に水性担体中に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含有することができる。担体は添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例えばパラベンを含んでもよい。
【０１３５】
一般に、本発明の化合物は１回量あたり50〜200 mgの活性成分と医薬上許容される担体とを含んで成る１回量剤形に調剤される。
本発明の化合物の用量は、薬剤として患者（例えばヒト）に投与される時、好ましくは0.1 〜500 mg／日、例えば約５〜約50mg、例えば約10mg／分量である。
【０１３６】
本発明の化合物は重要な薬理学的性質を有し、一般式Ｉの化合物が生体内で内因性成長ホルモンを放出させる能力を有することが証明された。従って、該化合物は、増加された血漿成長ホルモンレベルを必要とする状態の処置に、例えば成長ホルモンを欠損しているヒトにまたは高齢患者にまたは家畜に、使用することができる。
【０１３７】
よって、特定の面によれば、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に活性成分として一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る組成物に関する。
【０１３８】
別の面では、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要とする被検者に一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。
更に別の面では、本発明は、下垂体からの成長ホルオンの放出を刺激する薬剤の調製のための、一般式Ｉまたはそれの医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１３９】
ヒトにおける成長ホルモンの現在のおよび潜在的用途が多様であり且つ無数であることは、当業者にとって周知であろう。よって、式Ｉの化合物は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与することができ、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用途を有するであろう。成長ホルモンの使用目的は次のように要約することができる：高齢者における成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化副作用の予防、オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホルモン欠損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に関連した不足状態の治療、肥満または肥満に関連した成長遅滞の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促進および入院の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチコイド症およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパク質低下および悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生動物における高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける増毛の刺激。
【０１４０】
上記適用のための用量は、使用する式Ｉの化合物、投与の形式、および所望する療法に依存して異なるだろう。しかしながら、一般に、内因性成長ホルモンの効果的放出を得るために0.0001〜100 mg／kg体重／日の用量レベルが患者および動物に投与される。普通、経口、経鼻、肺または経皮投与に適する剤形は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合した約0.0001mg〜約100 mg、好ましくは約0.001 〜約50mgの式Ｉの化合物を含んで成る。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形で、または適当な場合にはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として、投与することができる。そのような塩の形態は遊離塩基の形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと思われる。
所望により、本発明の医薬組成物は、別の活性を示す１または複数の化合物（例えば抗生物質または別の薬理活性物質）と組み合わせて式Ｉの化合物を含んで成ることができる。
【０１４２】
投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効率的に運ぶ任意の経路、例えば経口、経鼻、肺、経皮または非経口であることができるが、経口経路が好ましい。
式Ｉの化合物は医薬用途の他に、成長ホルモンの放出の制御を研究するための有用な試験管内手段であることができる。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用な生体内手段であることもできる。例えば、それらの化合物をヒトに投与する前と後に採取した血清試料を、成長ホルモンについてアッセイすることができる。各血清試料中の成長ホルモンの比較はそのまま、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を決めるだろう。
式Ｉの化合物は、それらの成長の速度および度合いを増加させるために、並びに乳生産を増加させるために、商業的に重要な動物に投与することができる。
【０１４４】
式Ｉの成長ホルモン分泌性化合物の更なる使用は、別の分泌促進薬、例えばＧＨＲＰ（２または６）、ＧＨＲＨおよびそれの類似体、成長ホルモンおよびそれの類似体、またはソマトメジン（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む）、との併用である。
【０１４５】
薬理学的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体始原培養物において成長ホルモンを放出させるそれらの効力および活力について試験管内で評価することができる。
【０１４６】
ラット下垂体細胞の単離は、O. Sartor 他, Endocrinology 116, 1985, 952-957頁の変形である。雄のAlbino Sprague-Dawley ラット（250 ±25グラム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。それらのラットをグループに分けてカゴに入れ（４匹／カゴ）、12時間の光周期で室内に置いた。室温は19〜24℃であり、湿度は30〜60％であった。
【０１４７】
ラットを断頭し、下垂体を切除した。神経中葉を除去し、残りの組織を氷冷した単離緩衝液〔0.25％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Gibco 043-01140 ）および１％ウシ血清アルブミン(BSA) （Sigma A-4503）を補足したゲイ培地（Gibco 041-04030 ）〕中に即座に入れた。組織を小片に切り、3.8 mg／mlのトリプシン（Worthington #3707 TRL-3 ）と330 mg／mlのＤＮアーゼ（Sigma D-4527）を補足した単離緩衝液に移した。この混合物をO₂／CO₂の95/5％雰囲気下で37℃にて35分間、70回転／分でインキュベートした。次いでこの組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。標準パスツールピペットを使って、該組織を吸引して単一細胞にした。分散後、ナイロンフィルター（160 mm）を通して細胞を濾過し、未消化の組織を除去した。細胞懸濁液をトリプシンインヒビター（0.75mg／ml、Worthington # 2829）が補足された単離緩衝液で３回洗浄し、そして最後に25 mM HEPES (Sigma H-3375)、4 mMグルタミン（Gibco 043-05030H）、0.075 ％炭酸水素ナトリウム（Sigma S-8875）、0.1 ％非必須アミノ酸、2.5 ％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Gibco 011-06290 ）、３％ウマ血清（Gibco 034-06050 ）、10％新鮮ラット血清、１ nM Ｔ₃(Sigma T-2752)および40mg／l デキサメタゾン（Sigma D-4902）pH 7.3が補足されたＤＭＥＭ（Gibco 041-01965 ）培地中に、２×10⁵細胞／mlの密度で再懸濁した。細胞をマイクロタイタープレート（Nunc, デンマーク）中に200-ml／ウエルで接種し、そして37℃および８％CO₂において３日間培養した。
【０１４８】
化合物の試験
培養後、細胞を刺激緩衝液〔１％ＢＳＡ（Sigma A-4503) 、0.25％Ｄ−グルコース（Sigma G-5250) および25 mM HEPES (Sigma H- 3375) が補足されたハンクス平衡塩類溶液 (Gibco 041-04020), pH7.3 〕で２回洗浄し、次いで37℃で１時間予備インキュベートした。緩衝液を90mlの刺激緩衝液（37℃）と交換した。10mlの試験化合物溶液を添加し、プレートを37℃および５％CO₂で15分間インキュベートした。培地をデカンテーションし、rGH SPA 試験システムにおいてＧＨ含量について分析した。
【０１４９】
全ての化合物を10 pM 〜100 mMの範囲の用量で試験した。ヒルの等式を使って用量応答関係を作成した（Fig P, Biosoft）。効力（最大ＧＨ放出，Ｅ_max）はＧＨＲＰ−６のＥ_maxの％で表した。活力（ＥＣ₅₀）は、ＧＨ放出の最大刺激の半量を誘導する濃度として決定した。
【０１５０】
式Ｉの化合物はそれらの代謝安定性について評価することができる。
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶かした。この溶液25mlを175 mlの各酵素溶液に添加した（酵素：基質比(w/w) が約１：５になるように）。得られた溶液を37℃で一晩放置した。様々な分解溶液10mlを、分子イオンの特定イオンモニタリングを用いるフローインジェクション電子衝撃質量分析法（ESMS）を使って、対応するゼロ試料に対して分析した。ゼロ試料に比べて20％より大きくシグナルが減少したならば、分解の程度および部位を正確に同定するために、この溶液の残りをHPLCと質量分析法により分析した。
【０１５１】
ペプチドを分解する種々の溶液の能力を確かめるために、幾つかの標準ペプチド（ACTH 4-10 、アンギオテンシン 1-14 およびグルカゴン）を安定性試験に含めた。
【０１５２】
標準ペプチド（アンギオテンシン 1-14 、ACTH 4-10 およびグルカゴン）はSigma (MO, USA) から購入した。
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ、並びにカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ）は全て、Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Germany)から購入した。
【０１５３】
膵酵素混合物：100 mM炭酸水素アンモニウム pH 8.0 中のトリプシン、キモトリプシンおよびエラスターゼ（各酵素の濃度0.025 mg／ml）。
カルボキシペプチダーゼ混合物：50 mM 酢酸アンモニウム pH4.5中のカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ（各酵素の濃度0.025 mg／ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：100 mM炭酸水素アンモニウム pH8.0中のアミノペプチダーゼＭ（0.025 mg／ml）。
【０１５４】
質量分析は２つの異なる質量分析計を使って実施した。電子射撃イオン源を装着したSciex API III 三重四極子LC-MS 機器（Sciex Instruments, Thornhill, Ontario ）、およびBio-lon 20飛行時間型プラズマ脱着機器（Bio-lon Nordic AB, Uppsala, Sweden）。
【０１５５】
化合物の定量（分解前後の）は、分析物のフローインジェクションを使って問題の分子イオンの単一イオンモニタリングによりAPI III 機器上で行った。100 ml／分の液体流量（MeOH：水１：１）をABI 140B HPLC 装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA）により収集した。機器パラメーターを標準作業条件に設定し、最強の分子イオン（大部分、これは二重に帯電した分子イオンに相当する）を使ってＳＩＭモニタリングを行った。
【０１５６】
分解生成物の同定は更にプラズマ脱着式質量分析法（PDMS）の使用を含み、これにはニトロセルロースコーティングしたターゲット上への試料の適用と標準の機器セッティングを使った。これによって決定された質量の正確度は通常0.1 ％より良であった。
【０１５７】
分解生成物の分離と単離は、HY-TACH C-18逆相4.6 mm×105 mm HPLC カラム（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）を使って標準アセトニトリル：ＴＦＡ分離勾配を使って実施した。使用したHPLCシステムはHP 1090M（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）であった。
【０１５８】
【表１】

【０１５９】
本明細書中に記載されるいずれかの新規特徴または特徴の組合せは本発明にとって重要であると見なされる。
【０１６０】
【実施例】
式Ｉの化合物およびそれらを含有する製剤の調製方法を下記の実施例において更に説明する。しかしながら、この実施例は限定であると解釈してはならない。
【０１６１】
化合物の構造は元素分析（ＭＡ）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）のいずれかにより確認される。ＮＭＲシフト（ｄ）は百万分率（ppm ）で与えられ、抜粋したピークだけが与えられる。ｍｐは融点であり、℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーはW.C. Still他, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 により記載された技術を使って、Merck 製シリカゲル60（Art 9385）上で実施した。出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自体既知の方法により容易に調製することができる化合物である。
【０１６２】
略号：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
DMSO：ジメチルスルホキシド
CDCl₃：ジュウテリオクロロホルム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
min ：分
ｈ：時間
【０１６３】
HPLC分析：
方法Ｂ１。
214 nmでのＵＶ検出とVydac 218TP54 4.6 mm×250 mm 5μ C-18 シリカカラム（The Separation Group, Hesperia）を使って１ml／分で溶出させることにより、RP-HPLC 分析を行った。２溶媒系を使った：溶媒系Ｉ：0.1 ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：0.1 ％トリフルオロ酢酸／水。
溶媒系Ｉ５％と溶媒系II95％から成る混合物を使ってカラムを平衡化した。試料の注入後、溶媒系II中の５％→60％溶媒系Ｉの勾配を50分間に渡り適用した。次いでこの勾配を15分間かけて100 ％溶媒系Ｉへと延長し、その後この100 ％系を使って５分間の定組成溶離を行った。
【０１６４】
方法Ａ１。
Vydac 218TP54 4.6 mm×250 mm 5μ C-18 シリカカラム（The Separation Group, Hesperia）上で214, 254, 276 および301 nmでのＵＶ検出を使って、42℃にて１ml／分で溶出させることによりRP分析を行った。４Ｍ硫酸でpH 2.5に調整した、0.1 M 硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％アセトニトリルを使って、カラムを平衡化した。試料注入後、50分間に渡る同緩衝液中の５％→60％アセトニトリルの勾配により試料を溶出させた。
【０１６５】
実施例１：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド塩酸塩：
【化１４３】

【０１６６】
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１４４】

【０１６７】
段階Ａ：０℃において、クロロ蟻酸エチル（1.10 ml, 11.5 ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（2.50 g, 11.5ミリモル）とトリエチルアミン（1.92 ml, 13.8 ミリモル）の溶液に滴下添加した。この溶液を０℃で40分間攪拌した。生成した沈澱を濾過し、テトラヒドロフラン（20ml）で洗浄した。濾液をすぐに０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（14.4 ml, 28.8 ミリモル）を滴下添加した。その溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで４時間に渡り室温まで温めた。次いでそれを０℃に冷却した。メタノール（５ml）を注意深く加えた後、１Ｎ塩酸（100 ml）を添加した。その溶液を酢酸エチル（２×100 ml、３×50ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン 1:2を使ったシリカ（110 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.84 gの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d 1.33 (s, 6H); 1.44 (s, 9H); 1.88 (t, 2H); 1.94 (br, 1H); 3.75 (q, 2H); 4.98 (br, 1H)。
【０１６８】
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール：
【化１４５】

【０１６９】
段階Ｂ：DMSO（1.22 ml, 17.2 ミリモル）を−78℃のジクロロメタン（15ml）中の塩化オキサリル（1.1 ml, 12.9ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.75 g, 8.8 ミリモル）の溶液を15分間に渡り滴下添加した。該溶液を−78℃で更に15分間攪拌した。トリエチルアミン（6.0 ml, 43ミリモル）を添加し、溶液を−78℃で５分間攪拌した後、室温に温めた。それをジクロロメタン（100 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）で抽出した。水性相をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン (1:3)を使ったシリカ（140 ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.10 gの３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを得た。
MHz-¹H-NMR (CDCl₃): d 1.39 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.85 (d, 2H); 4.73 (br, 1H); 9.80 (t, 1H)。
【０１７０】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
【化１４６】

【０１７１】
段階Ｃ：トリエチルホスホノアセテート（1.96 ml, 9.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶かした。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.10 g, 9.8 ミリモル）を添加した。溶液を室温で40分間攪拌した。そこにテトラヒドロフラン（６ml）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（1.10 g, 5.5 ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で75分間攪拌し、それを酢酸エチル（100 ml）と１Ｎ塩酸（100 ml）で希釈し、二相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン (1:4)を使ったシリカ（90ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.27 gの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d 1.30 (s, 6H); 1.30 (t, 3H); 1.46 (s, 9H); 2.62 (d, 2H); 4.27 (q, 2H); 4.42 (br, 1H); 5.88 (d, 1H); 6.94 (td, 1H)。
【０１７２】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
【化１４７】

【０１７３】
段階Ｄ：（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（1.233 g, 4.54 ミリモル）をジオキサン（20ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム（0.120 g, 5.00 ミリモル）を固体として加えた。透明な溶液が得られるまで水（10ml）を加えた。その溶液を室温で16時間攪拌し、水（70ml）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。水性相を１Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、そしてtert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去して1.05 gの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た。粗生成物をそのまま次の合成に使った。
¹H-NMR (DMSO d₆): d 1.15 (s, 6H); 1.35 (s, 9H); 2.53 (d, 2H); 5.75 (d, 1H); 6.57 (br, 1H); 6.75 (td, 1H); 12.15 (s, 1H) 。
【０１７４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１４８】

【０１７５】
段階Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（1.22 g, 4.4 ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.59 g, 4.4 ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.88 g, 4.6 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）中に溶かし、30分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％溶液 0.51 g, 6.6ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（80ml）と水（100 ml）を加えて、相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム（20ml, １Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（50ml，10％）および水（50ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去して1.39 gのＮ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d 1.25, 1.35 (2 s(br), 9H); 2.73-2.94 (m, 7H); 3.30-3.50 (m, 1H); 4.68, 4.90 (2 m, 1H); 5.90, 6.12 (2 s(br), 1H); 7.12-7.25 (m, 5H) 。
【０１７６】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド：
【化１４９】

【０１７７】
段階Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.39 g, 7.23ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ml）と塩化メチレン（10ml）の混合物に溶かし、45分間攪拌した。真空中で揮発分を除去し、残渣を酢酸エチル（100 ml）と水（100 ml）の混合物と共に攪拌した。炭酸水素ナトリウム（50ml, 飽和）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で溶媒を除去して330 mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d 2.1 (s(br), 3H); 2.32 (s, 3H); 2.77 (dd, 1H); 2.81 (2 s, 3H); 3.21 (dd, 1H); 3.32 (dd, 1H); 7.12 (s(br),1H); 7.20-7.34 (m, 5H)。
【０１７８】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１５０】

【０１７９】
段階Ｇ：（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（548 mg, 1.66ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（227 mg, 1.66ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）と一緒に添加した。次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（351 mg, 1.83ミリモル）を加え、溶液を15分間攪拌した。塩化メチレン（４ml）中に溶かした（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（320 mg, 1.66ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.28 ml, 1.66 ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、有機相を水（100 ml）、硫酸水素ナトリウム（50ml, ５％）および炭酸水素ナトリウム（50ml, 飽和）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／塩化メチレン（１：１）を使ったクロマトグラフィー（シリカ、２×45cm）により精製して604 mgのＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d 1.05, 1.31, 1.56 (3 s, 9H); 2.28-3.37（複数のm, 13H); 5.04, 5.17, 5.29, 5.48 (4 dd, 2H); 7.05-7.79 (m, 12H)。
【０１８０】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１５１】

【０１８１】
段階Ｈ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（600 mg, 1.19ミリモル）をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１，５ml）中で10分間攪拌し、次いで揮発分を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル（２×５ml）を使って粉砕し、メタノール（２ml）中に溶かし、その溶液を炭酸水素ナトリウム（10ml）および酢酸エチル（15ml）と混合した。有機相を分離し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、420 mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：（抜粋した値）d 1.69 (s, 3H); 2.08 (d, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.76 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 3.12 (dd, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 4.95 (q(br), 1H); 5.50 (dd, 1H)。
【０１８２】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１５２】

【０１８３】
段階Ｉ：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（200 mg, 0.82ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112 mg, 0.82ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（173 mg，0.90ミリモル）を、塩化メチレン（10ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）の混合物に溶かし、15分間攪拌した。そこに塩化メチレン（５ml）中に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（332 mg, 0.82モル）とジイソプロピルエチルアミン（0.14ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、水（50ml）、炭酸水素ナトリウム（30ml，飽和）および硫酸水素ナトリウム（30ml, ５％）で順次洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、２×40cm）により精製して、450 mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１− （メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：（抜粋した値）d 1.20, 1.22, 1.24, 1.30, 1.41, 1.55 (6 s, 15H); 4.30, 4.40 (2 s(br), 1H); 5.08, 5.18, 5.32, 5.60, 5.87 (5 dd, 2H); 6.05 (dd, 1H); 6.75 (m, 1H) 。
【０１８４】
段階Ｊ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（403 mg, 0.63ミリモル）をトリフルオロ酢酸（４ml）と塩化メチレン（４ml）の混合物中で10分間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン、エタノールおよびアンモニア（水中25％）の混合物 (80/18/2)を使ったシリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を酢酸エチル中の３Ｍ塩酸に溶かし、蒸発せしめ、次いで塩化メチレン中に再溶解し、そして２回蒸発させ、140 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.05, 1.10, 1.15, 1.16 (4 s, 6H); 2.07 (s (br), 3H); 5.12, 5.32, 5.40, 5.60, 5.91 (5 dd, 2H); 6.05, 6.14 (2 d, 1H); 6.80 (m, 1H)。
HPLC：Ｒ_t＝29.02 分（方法Ａ１）
ESMS：m/z ＝529 (100％) (M+H) ⁺
【０１８５】
実施例２：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１５３】

【０１８６】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 1.05, 1.10 (2 d, 6H); 3.34 (s, 3H); 6.02 (d, 1H)
HPLC：Ｒ_t＝30.47 分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝573.3 (100％) (M+H) ⁺
【０１８７】
実施例３：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１５４】

【０１８８】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 3.90(m, 1H); 5.55 (dd, 1H); 5.58 (d, 1H)
HPLC：Ｒ_t＝29.03 分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝573.5 (100％) (M+H) ⁺
【０１８９】
実施例４：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１５５】

【０１９０】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−（メチルアミノ）テトラヒドロフランを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 1.06, 1.09 (2 d, 6H); 2.78 (d, 2H); 5.25-5.62 (m, 2H); 6.05 (m, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝33.65 分（方法Ａ１）
【０１９１】
実施例５：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１５６】

【０１９２】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 0.08-0.20 (m, 2H); 1.05, 1.15 (2 s, 6H); 6.02, 6.05 (2 d, 1H) 。HPLC：Ｒ_t＝35.7分（方法Ａ１）。
【０１９３】
実施例６：
（２Ｅ）−３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アクリルアミド：
【化１５７】

【０１９４】
３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５８】

【０１９５】
アゼチジン−３−カルボン酸（10.0 g, 98.9ミリモル）をテトラヒドロフラン（120 ml）と水（20ml）に溶かした。そこに水酸化ナトリウム水溶液（10 ml,１Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（25.9 g, 118.7 ミリモル）をテトラヒドロフラン（80ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣に水（100 ml）と水酸化ナトリウム水溶液（100 ml, １Ｎ）を加え、水性相をジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。水性相を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ）を使ってpH 2まで酸性にした。ジエチルエーテル（200 ml）を加え、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、20 gの３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.43 (s, 9H); 3.37 (p, 1H); 4.14 (d, 4H); 10.05 (s, 1H) 。
【０１９６】
３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５９】

【０１９７】
３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.0 g, 24.8 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフランに溶かした。それにトリエチルアミン（4.1 ml, 29.8ミリモル）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。クロロ蟻酸エチル（2.4 ml, 24.8ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で40分間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥テトラヒドロフラン（30ml）で洗浄した。合わせた濾液を０℃に冷却し、反応混合物に水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中 2.0Ｍ，31 ml, 62.1 ミリモル）を滴下添加し、次いでそれを室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（10ml）を滴下添加した。炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml, 10％）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発せしめて、3.43 gの３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.43 (s, 9H); 2.7 (p, 1H); 3.63-3.70 (m, 2H); 3.74 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 3.9-4.0 (m, 2H) 。
【０１９８】
３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６０】

【０１９９】
塩化オキサリル（2.1 ml, 24.0ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、−78℃に冷却した。そこにジメチルスルホキシド（2.3 ml, 32.0ミリモル）を加えた。この反応混合物に塩化メチレン（20ml）中の３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.0 g, 16.0 ミリモル）の溶液を滴下添加した。トリエチルアミン（11.1 ml, 80.1 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に温めた。塩化メチレン（200 ml）と塩酸（200 ml, １Ｎ）を加えた。水性相を塩化メチレン（100 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発せしめた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.11 gの３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d 1.43 (s, 9H); 3.37 (p, 1H); 4.05-4.15 (m, 4H); 9.82 (s, 1H) 。
【０２００】
３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６１】

【０２０１】
トリエチルホスホノアセテート（1.9 ml, 9.72ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶かした。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.1 g, 9.72 ミリモル）を滴下添加した。３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 5.40 ミリモル）をテトラヒドロフラン（６ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（100 ml）と塩酸（100 ml，１Ｎ）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.0 g の３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d : 1.24 (t, 3H); 1.48 (s, 9H); 3.22-3.32 (m,1H); 3.75 (dd, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.15 (q, 2H); 5.8 (d, 1H); 7.02 (dd, 1H)。
【０２０２】
３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６２】

【０２０３】
３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.95 g, 3.72ミリモル）を１，４−ジオキサン（15ml）に溶かし、そこに水酸化リチウム（0.098 g, 4.1ミリモル）と水（10ml）を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、水（70ml）を加え、tert−ブチルメチルエーテル（70ml）で洗浄し、そして相を分離した。水性相を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）でpH 2に調整し、tert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空中で蒸発させて0.76 gの３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d : 1.43 (s, 9H); 3.31-3.42 (m, 1H); 3.84 (dd, 2H); 4.16 (t, 2H); 5.88 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H)。
【０２０４】
３−（２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６３】

【０２０５】
３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.28 g, 1.24ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.17 g, 1.24ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26 g, 1.36ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.50 g, 1.24ミリモル）（実施例１に記載のように調製）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.21 ml, 1.24 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10ml，10％）、炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml, 飽和）および水（10ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の2.5 ％（エタノール中７％アンモニア）を使ったシリカゲルカラム（2.5 ×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.49 gの３−（（Ｅ）−２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。¹H-NMR (CDCl₃): d 1.41, 1.45 (2 s, 9H); 1.55, 1.58 (2 s, 3H); 2.21 (d, 1H); 2.54 (s, 1H); 2.72-2.81 (m, 3H); 2.83-2.96 (m,1H); 3.0 (d, 3H); 3.02-3.42 (m, 3H); 3.68-3.82 (m, 2H); 4.06 (q, 1H); 4.14 (q, 1H); 5.11, 5.31 (2 m, 1H); 5.58, 5.88 (2 dd, 1H); 6.03 (d, 1H); 6.88, 6.91 (2 dd, 1H); 7.0-7.23 (m, 5H); 7.3-7.58 (m, 3H); 7.65-7.81 (m, 3H) 。
【０２０６】
３−（（Ｅ）−２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.45 g, 0.73ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を７分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（50 ml, pH ９）および炭酸ナトリウムをpH 8になるまで反応混合物に添加した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.29 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d（抜粋したピーク）：2.25, 2.26, 2.28 (3 s, 3H); 5.12, 5.31, 5.59, 5.88 (4 dd, 2H); 6.00 (dd, 1H; J₁=15 Hz; J₂=2.5 Hz); 6.91 (m, 1H) 。
ESMS：m/z 513.2 (M+H)⁺
HPLC：ｒ_t＝29.40 分（Ａ１）
【０２０７】
実施例７
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル（（ピペリジン−４−イリデン）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１６４】

【０２０８】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６５】

【０２０９】
ピペリジン−４−オン塩酸塩（10.0 g, 74.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に溶かし、そこに水酸化ナトリウム水溶液（74 ml, 74.3 ミリモル, １Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（19.5 g, 89.2ミリモル）をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、それを滴下添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml, 10％）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘプタンから結晶化させ、真空乾燥して、10.9 gの４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.50 (s, 9H); 2.44 (t, 4H); 3.71 (t, 4H)。
【０２１０】
４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１６６】

【０２１１】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（8.0 g, 40.2 ミリモル）をトルエン（80ml）に溶かした。カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（17.5 g, 50.2ミリモル）を加え、反応混合物を還流させながら12時間加熱した。次いでそれを真空中で蒸発させ、その残渣を、溶離剤としてジエチルエーテル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカゲルカラム（4.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、9.5 g （35.7ミリモル）の４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。前記化合物を１，４−ジオキサン中に溶かし、０℃に冷却した。水酸化リチウム（2.73 g, 114 ミリモル）を水（20ml）に溶かし、それを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、そこに酢酸エチル（200 ml）と水（100 ml）を加えた。次いで硫酸水素ナトリウム（10％水溶液）を加えてpH 2に調整した。有機相を水（100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、5.49 gの４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.47 (s, 9H); 2.31 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.50 (dt, 4H); 5.75 (s, 1H); 10.75 (s, 1H)。
【０２１２】
４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６７】

【０２１３】
４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.60 g, 2.45ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26 g, 1.36ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.5 g, 1.24 ミリモル, 実施例１に記載の通りに調製）を添加し、そして反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml，10％）、炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml, 飽和）で順次洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.270 g の４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.42 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.52, 1.55 (2 s, 9H); 2.05-2.18 (m, 1H); 2.34-2.42 (m, 2H); 2.71-2.80 (m, 3H); 2.80-2.89 (m, 1H); 2.90-3.01 (m, 3H); 3.02-3.36 (m,3H); 5.16,5.36 (2 m, 1H); 5.57, 5.90 (2 t, 1H); 6.90-7.25 (m, 6H); 7.28-7.53 (m, 3H); 7.61-7.82 (m, 3H) 。
【０２１４】
４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.27ｇ, 0.43ミリモル）を塩化メチレン（８ml）中に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（８ml）を加え、反応混合物を10分間攪拌した。次いで塩化メチレン（30ml）と炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml, 飽和）を加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを加えてpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめると、0.17 gの表題化合物が得られた。
¹H-NMR (CDCl₃) d（回転異性体、抜粋したピーク）：5.18, 5.38, 5.58, 5.90 (4 dd, 2H); 5.49, 5.52 (2 s, 1H) 。
ESMS：m/z 527.4 (M+H)⁺
HPLC：ｒ_t＝28.62 分（方法Ａ１）
【０２１５】
実施例８
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化１６８】

【０２１６】
メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１６９】

【０２１７】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（5.0 g, 17.9 ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.42 g, 17.9ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.58 g, 18.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミン（1.72 g, 17.1ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（3.2 ml, 18.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（200 ml）を加え、反応混合物を水（100 ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 100 ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 100 ml）、水（100 ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、5.62 gのメチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d: 1.28, 1.38 (2 s, 9H); 1.40-1.57 (m, 1H); 1.76-2.01 (m, 3H); 2.70-2.80 (m, 3H); 2.86-2.96 (m, 1H); 3.15-3.61 (m, 3H); 3.67-3.75 (m, 1H); 3.76-3.85 (m, 1H); 3.86-3.99 (m, 1H); 4.72, 4.92 (2 m, 1H); 6.26, 6.4 (2 m, 1H); 7.14-7.29 (m, 5H)。
【０２１８】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド：
【化１７０】

【０２１９】
メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.5 g, 15.2 ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（20ml）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレン（100 ml）と炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）を添加し、そしてpH８になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。水性相を塩化メチレン（100 ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、3.62 gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d: 1.46-1.57 (m, 1H); 1.62 (s, 1H); 1.82-2.01 (m, 3H); 2.29 (d, 3H); 2.65-2.74 (m, 1H); 3.16-3.27 (m, 3H); 3.49-3.58 (m, 1H); 3.7-3.78 (m, 1H); 3.8-3.88 (m, 1H); 3.9-3.98 (m, 1H); 7.19-7.34 (m, 5H); 7.43 (s, 1H)。
【０２２０】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７１】

【０２２１】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（4.14 g, 12.58 ミリモル）を塩化メチレン（40ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1.71 g, 12.6ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.52 g, 13.2ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド（3.0 g, 11.4 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（2.15 ml, 12.6 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（200 ml）を加えた。反応混合物を水（200 ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 100 ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 100 ml）および水（100 ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（４×40cm）上でのクロマトグラフィー（4 ×40cm）により精製して、4.27 gのメチル−（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.01 (s, 2H); 1.24および1.27 (2 s, 9H); 1.54-1.64 (m, 1H); 1.65-1.99 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 2.7-2.8 (m, 1H); 2.82, 2.88 (2 d, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.00-3.44 (m, 2H); 2.45-2.98 (m, 3H); 4.96-5.10 (m, 1H); 5.30-5.45 (m, 1H); 5.95, 6.17 (2 m, 1H); 7.02-7.10 (m, 1H); 7.11-7.23 (m, 4H); 7.34-7.47 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.68-7.8 (m, 4H) 。
【０２２２】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化１７２】

【０２２３】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（4.2 g, 7.32 ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（20ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。塩化メチレン（100 ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 100 ml）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、3.5 g の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
【０２２４】
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７３】

【０２２５】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.5 g, 2.06 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。その溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2 g,1.51ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.30 g, 1.58ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.65 g, 1.37ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.26 ml, 1.51 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（100 ml）を加えた。反応混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカを通して濾過して、0.76 gの（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：0.89-0.95 (m, 3H); 1.1 & 1.15 (2 s, 3H); 1.41 & 1.43 (2 s, 9H); 1.68-2.0 (m, 4H); 2.22 (s, 1H); 2.26 (s, 1H); 2.82 & 2.86 (2 d, 3H); 2.88-2.97 (m, 2H); 2.99 (d, 3H); 3.06-3.36 (m, 3H); 3.45-3.95 (m, 5H); 5.05 & 5.16 (2 m, 1H); 5.33 (s, 1H); 5.37-5.5 (m, 1H); 5.81 & 5.91 (2 q, 1H); 6.89-7.1 (m, 2H); 7.13-7.24 (m, 4H); 7.34-7.47 (m, 3H); 7.63
(s, 1H); 7.69-7.79 (m, 3H) 。
【０２２６】
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.76 g, 1.08ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH８に調整した。水性相を塩化メチレン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.6 g の表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d（回転異性体；抜粋したピーク）：1.00, 1.02, 1.03, 1.09 (4 s, 6H); 5.07, 5.15, 5.78, 5.97 (4 dd, 1H); 5.42 (m, 1H) 。ESMS：m/z ＝ 602.9 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 33.30（方法Ａ１）
【０２２７】
実施例９
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化１７４】

【０２２８】
（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７５】

【０２２９】
ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（30.0 g, 146 ミリモル）をテトラヒドロフラン（400 ml）に懸濁し、そこに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，146 ml）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（38.3 g, 175 ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ，146 ml）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、水（200 ml）と酢酸エチル（200 ml）を加えた。水性相を酢酸エチル（４×200 ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:3)を使ったシリカ（６×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、28.4 gの（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.34 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.14 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 4.85 (s, 1H)。
【０２３０】
（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
【化１７６】

【０２３１】
トリエチルホスホノアセテート（4.7 g, 20.9 ミリモル）をテトラヒドロフラン（36ml）に溶かした。カリウムtert−ブトキシド（2.3 g, 20.9 ミリモル）を添加し、そして反応混合物を室温で40分間攪拌した。（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.5 g, 11.6 ミリモル）をテトラヒドロフラン（15ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を加熱して12時間還流させた。酢酸エチル（100 ml）と塩酸（１Ｎ，100 ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(1:2) を使ったシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.0 g の（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d : 1.25 (t, 3H); 1.30 (s, 6H); 1.44 (s, 9H); 2.21 (s, 3H); 2.58 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 4.48 (s, 1H); 5.65(s, 1H)。
【０２３２】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸：
【化１７７】

【０２３３】
（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（1.95 g, 6.83ミリモル）を１，４−ジオキサン（25ml）と水（15ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム（0.18 g, 7.52ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（150 ml）とtert−ブチルメチルエーテル（150 ml）を加えた。硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）を使って水性相をpH 2.5まで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発させた。残渣をヘプタン（20ml）から再結晶して、0.6 g の（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d : 1.29 (s, 6H); 1.44 (s, 9H); 2.23 (s, 3H);2.62 (s, 2H); 4.45 (s, 1H); 5.66 (s, 1H)。
【０２３４】
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１７８】

【０２３５】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.3 g, 1.17 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12 g, 0.85ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17 g, 0.89ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
【０２３６】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.37 g, 0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.15 ml, 0.85 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.21 gの（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体；抜粋したピーク）d : 1.15, 1.21
(2 s, 6H); 1.30, 1.41 (2 s, 9H) 。
【０２３７】
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.20 g, 0.28ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で６分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9，50ml）および固体の炭酸ナトリウムを反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.155 g の表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：1.36, 1.41 (2 s, 6H); 4.38, 5.12, 5.31, 6.25 (4 m, 2H)。
ESMS：m/z 613.7 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝34.47 （方法Ａ１）
【０２３８】
実施例 10
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化１７９】

【０２３９】
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸：
【化１８０】

【０２４０】
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（7.0 g, 23.7 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（11.9 ml, 189ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中60％）（2.73 g, 71ミリモル）を加えた。反応混合物を攪拌せずに０℃にて３日間置いておいた。pH 2.5になるまでクエン酸（５％）を加えた。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（３×100 ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめた。残渣をジエチルエーテル（20ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（10ml）とヘプタン（100 ml）を加えた。反応混合物を攪拌せずに０℃にて３日間置いておいた。反応混合物を濾過して、5.78 gの（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.40, 1.42 (2 s, 9H); 2.91, 2.97 (2 s, 3H); 3.90, 3.91 (2 s, 2H); 4.55 (2 d, 2H); 3.83, 4.90 (2 t, 1H); 7.25-7.38(芳香族 5H)。
【０２４１】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８１】

【０２４２】
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（0.39 g, 1.25ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.16 g, 1.14ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.23 g, 1.20ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（0.2 g, 1.04 ミリモル、実施例１に記載の通りに調製）とジイソプロピルエチルアミン（0.2 ml, 1.14ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.241 g のＮ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）ｄ：1.42, 1.45 (2 s, 9H); 2.71, 2.78 (2 d, 3H); 2.84, 2.92 (2 s, 3H); 4.11, 4,30 (2 d,1H); 4.43, 4.57 (2 t, 1H) 。
【０２４３】
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化１８２】

【０２４４】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.23 g, 0.476 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、0.182 g の（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ：2.18 (d, 3H); 2.92-2.95 (d & s, 6H); 3.31-3.45 (m, 4H); 3.65 (t, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.48 (d, 1H); 4.65 (dd, 1H) 。
【０２４５】
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８３】

【０２４６】
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.12 g, 0.49ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.07 g, 0.49ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.1 g, 0.51 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.17 g, 0.44ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.084 ml, 0.49ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル (1:1)を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して0.275 g の（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ: 1.25 (s, 3H); 1.27 (s, 3H); 1.41 (s, 9H); 2.05 (s, 3H); 2.78 (d, 3H); 3.07 (s, 3H); 4.32 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 5.05 (dd, 1H); 5.51 (dd, 1H); 6.30 (d, J=17 Hz, 1H); 6.79 (m, 1H) 。
【０２４７】
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.275 g, 0.452ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で７分間攪拌した。塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9，30ml）および炭酸ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.13 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ：1.27 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 2.84 (d, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 4.32 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 5.12 (dd, 1H); 6.34 (d, J= 18 Hz, 1H) 。
ESMS：m/z 509.7 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 23.45分（方法Ａ１）
【０２４８】
実施例 11
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１８４】

【０２４９】
（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
【化１８５】

【０２５０】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.36 g, 1.49ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2 g, 1.49 ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.3 g, 1.56 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.60 g, 1.35ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.26 ml, 1.49 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（3.5 ×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.64 gの（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体，抜粋したピーク）ｄ：-0.11 (m, 1H);0.19 (m, 1H); 0.45 (m, 1H); 0.95, 1.17, 1.25, 1.27, 1.40, 1.43, 1.58 (7 s, 15H); 2.29, 2.81, 2.91, 3.03 (4 s, 6H) 。
【０２５１】
（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.64 g, 0.951 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.48 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d（回転異性体；抜粋したピーク）：0.55, 0.57, 0.80, 0.82 (4 s, 6H); 2.09, 2.62, 2.75, 2.84 (4 s, 6H); 3.68, 3.82 (2 d, 3.69 の一重線(s) と合わせて2H）; 4.92, 5.22, 5.30, 5.38, 5.65 (5 dd, 3H) 。
ESMS：m/z ＝ 572.0 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 35.52分（方法Ａ１）
【０２５２】
実施例 12
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１８６】

【０２５３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸：
【化１８７】

【０２５４】
（本発明の当該実施例および他の実施例におけるＮ−メチル化は、Can. J. Chem. 1977, 55, 906 に従って実施することができる）。
（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.0 g, 17.5 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（7.2 ml, 115 ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液；1.41 g, 42.0ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）を添加し、次いで水（20ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をエーテル（30ml）と水（100 ml）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（水性、50ml）で抽出した。合わせた水性相にpH３までクエン酸（５％）を添加した後、酢酸エチル（３×50ml）を加え、相を分離した。合わせた有機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（9.0 ml）を加えた。反応混合物を濾過して、5.57 gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸をジシクロヘキシルアンモニウム塩として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.27, 1.35 (2 s, 9H); 2.21, 2.25 (2 s, 3H); 3.03 (m, 2H); 4.26, 4.37 (2 dd, 1H); 6.9-7.3 (芳香族 4H)。
【０２５５】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１８８】

【０２５６】
ジシクロヘキシルアンモニウム塩としての（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.57 g, 18.73 ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、その溶液を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.53g, 18.73ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.75 g, 19.6ミリモル）を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％, 0.53 g, 17.0ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（3.2 ml, 18.7ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカカラム（3.5 ×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.4 g のＮ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d：1.25, 1.35, 1.38 (3 s, 9H); 2.74 (s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.80-3.55 (m, 2H); 4.35, 4.82, 5.00, 5.12 (4 dd); 6.9-7.3(芳香族,4H)。
【０２５７】
（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド：
【化１８９】

【０２５８】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.4 g, 7.73 ミリモル）を塩化メチレンに溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9，30ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、1.1 g の（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)ｄ：2.31 (s, 3H); 2.80 (d, 3H); 2.86 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.28 (dd, 1H); 7.0-7.30 ( 芳香族 4H)。
【０２５９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１９０】

【０２６０】
tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（0.18 g, 2.39ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.32 g, 2.39ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.55 g, 2.87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド（1.0 g, 4.78 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.9 ml, 5.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（0.78 g, 2.39ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.33 g, 2.39ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.55 g, 2.87ミリモル）の混合物を塩化メチレン（20ml）に溶かし、それを前記反応混合物に添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（2.5 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.86 gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：1.34 (s, 9H); 2.35 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 5.03-5.45 (4 m, 2H) 。
【０２６１】
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１９１】

【０２６２】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.85 g, 1.63ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ、0.669 ｇの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：2.02 (d, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.78 (dd, 1H); 5.55 (dd, 1H)。
【０２６３】
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１９２】

【０２６４】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.19 g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12 g, 0.86ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17 g, 0.90ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.33 g, 0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17 ml, 0.86 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.47 gの（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体，主異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.03 (s, 3H); 1.06 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 2.80 (d, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.95 (d, 1H); 5.00 (d, 1H); 5.70 (dd, 1H); 5.85 (dd, 1H)。
【０２６５】
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.46 g, 0.707 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、0.275 g の表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：0.76, 0.99 (2 d, 6H); 2.30, 2.80 (2 d, 3H); 2.47, 2.78, 2.94, 2.97 (4 s, 6H); (3.90(d), 3.94(s), 4.05(d), 2H); 5.27, 5.37, 5.67, 5.86 (4 dd, 2H); 6.96-7.82 (芳香族 12H) 。
PDMS：m/z ＝ 550.7 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 31.28分（方法Ａ１）
【０２６６】
実施例 13
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化１９３】

【０２６７】
（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸：
【化１９４】

【０２６８】
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.0 g, 17.7 ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（8.8 ml, 141 ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（2.1 g, 53.0 ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加えた後、水（20ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（30ml）と水（100 ml）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で抽出した。合わせた有機相に、pH 3になるまでクエン酸（５％）を加え、次いでそれを酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、そして相を分離した。有機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（10ml）を加えた。塩化メチレン（30ml）を添加し、沈澱が溶解するまで混合物を加熱した。ジエチルエーテル（20ml）とヘプタン（20ml）を添加し、反応混合物を攪拌せずに12時間置いておいた後、それを濾過して、ジシクロヘキシルアンモニウム塩として5.7 g の（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体の混合物）ｄ：1.21, 1.31 (2 s, 9H); 2.75, 2.84 (2 s, 3H); 2.86-3.02 (m, 1H); 3.28-3.42 (m, 1H); 4.65, 4.85 (2 dd, 1H); 6.85-7.00 (m, 2H); 7.10-7.25 (m, 2H) 。
【０２６９】
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１９５】

【０２７０】
（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩（3.00 g, 10.1ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、それを硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.40 g, 10.1ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.0 g, 10.6 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％, 0.75 g, 9.17ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（1.7 ml, 10.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（3 ×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.06 gの（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)ｄ：1.29, 1.37 (2 s, 9H); 2.74 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 2.82-2.95 (m, 1H); 3.36-3.48 (m, 1H); 4.63, 4.86 (m, 1H); 5.89, 6.14 (2 s, 1H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.1-7.21 (m, 2H)。
【０２７１】
（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド：
【化１９６】

【０２７２】
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 3.22 ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 30ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.62 gの（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノプロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)ｄ：1.31 (s, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.65-2.73 (m, 1H); 2.82 (d, 3H); 3.12-3.20 (m, 2H); 6.96-7.02 (m, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.14-7.20 (m, 2H)。
【０２７３】
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１９７】

【０２７４】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.0 g, 3.1ミリモル）を塩化メチレン（20ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.43 g, 3.1 ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.63 g, 3.3 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド（0.6 g, 2.9ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.54 ml, 3.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（4.0 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.07 gの（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.34 (s, 9H); 2.23 (d, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 5.70(dd, 1H); 5.95 (dd, 1H) 。
【０２７５】
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化１９８】

【０２７６】
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 1.92 ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.75 gの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)ｄ：1.81 (s, 3H); 2.07 (d, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.68-2.77 (m, 1H); 2.88-2.97 (m, 1H); 3.18 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.8 (dd, 1H); 4.95 (s, 1H); 5.43 (dd, 1H); 6.72 (t, 1H); 6.90 (t, 2H); 7.12 (dd, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.70-7.83 (m, 2H)。
【０２７７】
（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１９９】

【０２７８】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.22 g, 0.89ミリモル；実施例１と同様に調製）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13 g, 0.98ミリモル）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.2 g, 1.02 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38g, 0.89 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml, 0.98ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（4.0 ×30cm）により残渣を精製して、0.34 gの（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.85 (s, 3H); 0.87 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.12 (d, 3H); 2.72(s, 3H); 2.96 (s, 3H); 5.75 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H); 6.12 (dd, 1H)。
【０２７９】
（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.33 g, 0.51ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.18 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.15 (s, 6H); 2.14 (d, 3H); 2.73 (s, 3H); 3.09 (s, 3H); 5.23 (dd, 1H); 5.90 (dd, 1H); 6.12 (dd, 1H) 。
PDMS：m/z 547.4 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 32.05分（方法Ａ１）
【０２８０】
実施例 14
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２００】

【０２８１】
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２０１】

【０２８２】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.22 g, 0.89ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13 g, 0.98ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.20 g, 1.02ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38 g, 0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17 ml, 0.98 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.53 gの（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.20 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.44 (s, 9H); 2.18 (d, 2H); 2.59 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.77 (d, 3H); 4.02 (s, 2H); 5.25(dd, 1H); 5.82 (dd, 1H) 。
【０２８３】
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.53 g, 0.81ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.26 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.99 (s, 3H); 1.09 (s, 3H); 2.25 (d, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 5.31 (dd, 1H); 5.83 (dd, 1H)。
PDMS：m/z ＝ 550.6 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 31.83分（方法Ａ１）
【０２８４】
実施例 15
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルアミド：
【化２０２】

【０２８５】
（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸：
【化２０３】

【０２８６】
３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（5.0 g, 14.66ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（45ml）中に溶かし、そこにヨードメタン（7.3 ml, 117.3 ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（1.75 g, 44.0ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加えた後、水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）に溶かし、ジエチルエーテル（30ml）で洗浄した。クエン酸（５％）を使って水性相をpH 3にまで酸性化し、次いでそれを酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，75ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、3.85 gの（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) （回転異性体の混合物）ｄ：1.47 (s, 4.5H); 1.49 (s, 4.5 H); 2.54 (s, 1.5H); 2.56 (s, 1.5H); 3.00- 3.40 (bm, 1H); 3.45-3.91 (bm, 1H); 4.53-4.55 (m, 0.5H); 4.55- 4.58 (m, 0.5H); 7.3-7.6 (m, 9H)。
【０２８７】
（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２０４】

【０２８８】
（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸（1.50 g, 4.23ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.57 g, 4.23ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89 g, 4.65ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（0.81 g, 4.23ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.73 ml, 4.23 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加えた後、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（4 ×25cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.02 gの（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.15 (s, 6H); 1.31および1.34 (2 s, 9H); 2.24 (d, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 4.98 (m, 1H); 5.38 (m, 1H)。
【０２８９】
３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化２０５】

【０２９０】
（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１− （メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0 g, 1.8ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（40ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 40ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、0.76 gの（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.71 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.69 (d, 3H); 5.52 (dd, 2H) 。
【０２９１】
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２０６】

【０２９２】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.24 g, 0.98ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13 g, 0.98ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.2 g, 1.02 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.38 g, 0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17 ml, 0.98 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9, 50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（4 ×20cm）により精製して、0.46 gの（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.22 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.75 (d, 3H); 2.82 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.54 (dd, 1H); 5.82 (dd, 1H); 6.12 (d, J=17 Hz, 1H) 。
【０２９３】
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.45 g, 0.69ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH 9，50ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 9に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.22 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18 (s, 6H); 2.75 (d, 3H); 2.78 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 5.45 (dd, 1H); 5.75 (dd, 1H); 6.08 (d, J=17 Hz, 1H) 。
ESMS：m/z 555.8 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 34.45分（方法Ａ１）
【０２９４】
実施例 16
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２０７】

【０２９５】
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２０８】

【０２９６】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.30 g, 1.17ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.16 g, 1.17ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26 g, 1.28ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いでＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.47 g, 1.67ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.20 ml, 1.66 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 10ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 10ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン 12:1)を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（3 ×30cm）により残渣を精製して、0.37 gの（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.16 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.68 (s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.21 (dd, 1H); 5.51 (s,1H); 5.59 (dd, 1H) 。
【０２９７】
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.37 g, 0.56ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（２ml）、水（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH＝９に調整した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、0.17 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.52 (dd, 1H); 5.62 (s, 1H); 5.86 (dd, 1H)。
HPLC：Ｒ_t＝ 31.78分（方法Ａ１）
PDMS：m/z 542.8 (M+H)⁺
【０２９８】
実施例 17
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化２０９】

【０２９９】
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステル：
【化２１０】

（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（4.00 g, 22.8ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に溶かし、その溶液にエタノール（1.60 ml, 27.40ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（0.31 g, 25.1ミリモル）を加えた。その溶液を０℃に冷やし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.81 g, 25.11 ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温まで温めながら16時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチル（150 ml）と10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で希釈し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:4)を使ったシリカ（100 g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.25 gの２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.30 (t, 3H); 1.47 (s, 9H); 3.90 (d, 2H); 4.21 (q, 2H); 5.06 (br, 1H) 。
【０３００】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２１１】

【０３０１】
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステル（4.17 g, 20.52 ミリモル）をテトラヒドロフラン（60ml）に溶かし、−78℃に冷却した。その溶液にトルエン／テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの22％溶液（Chemmetallgesellschaftから購入、27.1ml, 67.72 ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を−78℃で1.5 時間攪拌し、次いで室温まで温めた。10％塩化アンモニウム水溶液（200 ml）を滴下添加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を溶離剤として使ったシリカ（110 g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.31 gの２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.21 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 1.34 (d, 2H); 5.00 (br, 1H) 。
【０３０２】
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化２１２】

【０３０３】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（510 mg, 2.69ミリモル）をジクロロメタン（７ml）に溶かし、それを０℃に冷却した。次いでその溶液にエチルジイソプロピルアミン（0.70ml, 4.04ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（33 mg, 0.27 ミリモル）および無水酢酸（0.33 ml, 3.50 ミリモル）を順に添加した。反応混合物を室温までゆっくり温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（30ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（30ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:2)を使ったシリカ（100 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して550 mgの２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.45 (s, 9H); 1.46 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 3.35 (d, 2H); 4.96 (br, 1H) 。
【０３０４】
２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩
【化２１３】

【０３０５】
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（508 mg, 2.2 ミリモル）を酢酸エチル（６ml）に溶かし、そこに酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（４ml，12ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテル（50ml）で洗浄した。それを真空乾燥して、246 mgの２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩を得た。
¹H-NMR (DMSO d₆)：d 1.45 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 3.09 (s, 2H); 8.25 (br, 3H) 。
【０３０６】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化２１４】

【０３０７】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（391 mg, 1.4 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（189 mg, 1.4 ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩（237 mg, 1.4 ミリモル）を固体のまま添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.53 ml, 3.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。それを酢酸エチル（200 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、そして溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（80 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、442 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.30および1.35（共にｓ，合わせて6H); 1.41 (s, 9H); 1.98 (s, 3H); 2.70-3.05 (m, 4H); 3.30-3.65 (m, 3H); 4.75-4.95 (m, 1H); 6.65 (br, 1H); 7.15-7.35 (br, 3H) 。
【０３０８】
１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート：
【化２１５】

【０３０９】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（426 mg, 1.1 ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃において溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この後者の手順を２回繰り返した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア(100:10:1)を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、312 mgの１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.43 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.67 (dd, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.53 (ABX, 2H); 7.15-7.45 (m, 5H); 7.61 (br, 1H) 。
【０３１０】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化２１６】

【０３１１】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（373 mg, 1.13ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（153 mg, 1.13ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（217 mg, 1.13ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で10分間攪拌した。１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート（301 mg, 1.03ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.18 ml, 1.03 ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温めながら20時間攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（85 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、547 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) d ：0.98および1.23 (共にs,合わせて9H); 1.95 および2.03 (共にs,合わせて3H); 2.18 および2.25 (共にs,合わせて3H); 5.05 および 5.35-5.55 (共にm,合わせて2H) 。
【０３１２】
１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート：
【化２１７】

【０３１３】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（511 mg, 0.85ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、その溶液を０℃で15分間攪拌した。温めずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（30 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、160 mgの１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ｄ：0.82 & 0.90 (s & m, 合わせて6H); 1.86 & 1.91（共にs,合わせて3H）; 2.01 & 2.35 （共にs,合わせて3H）; 2.75 & 2.95 （共にs,合わせて3H）; 4.60 & 5.50 （共にdd, 合わせて1H）。
【０３１４】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
【化２１８】

【０３１５】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（81 mg, 0.33 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（45 mg, 0.33 ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（69 mg, 0.36 ミリモル）を加えた。ジクロロメタン（２ml）中の１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート（152 mg, 0.30ミリモル）の溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.05 ml, 0.30 ミリモル）を順次添加した。生じた溶液を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン〔最初は1:1 (250ml) 、次いで2:1 〕を使ったシリカ（40 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、221 mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ｄ：5.25, 5.45, 5.60および5.90（全てdd, 合わせて2H）; 5.92-6.07 (m, 1H); 6.60-6.85 (m, 1H)。
【０３１６】
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（199 mg, 0.27ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（25 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、75mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値）ｄ：0.95, 0.96, 0.98, 0.99, 1.16, 1.20, 1.35および1.40（全てｓ，合わせて12 H）; 1.90および1.95（共にｓ，合わせて3H）; 2.83および2.84（共にｓ，合わせて3H）; 2.98および3.03（共にｓ，合わせて3H）; 5.25, 5.45, 5.57および5.90（全てdd，合わせて2H）; 6.95-6.10 (m, 1H); 6.65-6.90 (m,1H) 。
HPLC（Ａ１）：Ｒ_t＝ 36.15分
MS：630 ±1 (M+H) ⁺
【０３１７】
実施例 18
（２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２１９】

【０３１８】
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミド：
【化２２０】

【０３１９】
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.125 g, 0.38 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.05 g, 0.37ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.08 g, 0.41ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミド（0.151 g, 0.37 ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.064 ml, 0.37ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（５ml）を加え、反応混合物を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，10ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 10ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（2.0 ×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.08 gの（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.96 (s, 3H); 1.11 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.65 (d, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 4.80 (m, 1H); 5.30 (m, 3H); 5.80 (t, 1H)。
【０３２０】
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミド（0.10 g, 0.14ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（３ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）をpH 8になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、0.09 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.89 (s, 3H); 0.92 (s, 3H); 2.38 (d, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.21 (m, 1H); 5.45 (m, 1H)。
ESMS：m/z 618.2 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 37.53分（方法Ａ１）
【０３２１】
実施例 19
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチルアミド：
【化２２１】

【０３２２】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２２２】

【０３２３】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（2.00 g, 6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.83 g, 6.07ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.28 g, 6.68ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（1.17 g, 6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（1.04 ml, 6.07 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.77 gのメチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.39 (s, 9H); 2.30 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 3.68 (dd, 1H); 5.35 (dd, 1H)。
【０３２４】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２２３】

【０３２５】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.77 g, 1.52ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。水（５ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液をpH 8になるまで添加した。有機相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、0.64 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.69 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.57 (d, 3H); 3.91 (dd, 1H); 5.45 (dd, 1H)。
【０３２６】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２２４】

【０３２７】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19 g, 0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.108 g, 0.795ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17 g, 0.87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド（0.32 g, 0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.14 ml, 0.80 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（５ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン(1:1) を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.26 gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.31 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.48 (s, 9H); 2.45 (d, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.92 (s, 3H); 5.22 (dd, 1H); 6.03 (dd, 1H); 6.14 (d, 1H)。
【０３２８】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.25 g, 0.40ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.21 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.22 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 2.82 (d, 3H); 2.92 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 5.22 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H); 6.12 (d, 1H)。
ESMS：m/z 529.2 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 30.90分（方法Ａ１）
【０３２９】
実施例 20
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２２５】

【０３３０】
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２２６】

【０３３１】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.14 g, 0.54ミリモル）（実施例33に記載の通り調製）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.07 g, 0.54ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド（0.21 g, 0.54ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、塩化メチレン（10ml）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.27 gの（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 1.39 (s, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 2.52 (s, 3H); 2.71 (d, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.27 (dd, 1H); 5.95 (dd, 1H) 。
【０３３２】
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.26 g, 0.41ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して0.25 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 4.54 (dd, 1H); 5.25 (dd, 1H)。
ESMS：m/z 533.2 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 30.68分（方法Ａ１）
【０３３３】
実施例 21
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルアミド：
【化２２７】

【０３３４】
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸：
【化２２８】

【０３３５】
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（2.65 g, 8.25ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨウ化メチルを添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％, 0.80 g, 24.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。酢酸エチル（25ml）と水（10ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（15ml）と水（15ml）に溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で洗浄した。pH 3になるまで水性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エチル（４×20ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％, 30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（５ml）を加えた。沈澱した結晶を濾過し、エーテル（２×10ml）で洗浄し、そして水（30ml）に溶かした。そこに硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）と酢酸エチル（40ml）を加え、水性相を酢酸エチル（４×30ml）で抽出し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、3.75 gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.45 (s, 9H); 2.81 (s, 3H); 3.21-3.61 (m, 2H); 4.88 (dd, 1H); 7.18 (s, 1H)。
【０３３６】
（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２２９】

【０３３７】
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（2.00 g, 5.96ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.81 g, 5.96ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.26 g, 6.56ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（1.15 g, 5.96ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（1.02 ml, 5.96 ミリモル）を加え、反応混合物を48時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.89 gの（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.43 (s, 9H); 2.26 (d, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 4.96 (dd,1H); 5.05 (dd, 1H) 。
【０３３８】
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化２３０】

【０３３９】
（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.89 g, 1.70ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で45分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）をpH 8になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で蒸発せしめて、0.66 gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.71 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.62 (d, 3H); 3.82 (dd, 1H); 5.47 (dd, 1H)。
【０３４０】
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３１】

【０３４１】
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19 g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.11 g, 0.78ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.16 g, 0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.32 g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.13 ml, 0.78 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（2 ×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.26 gの（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25 (s, 3H); 1.27 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.47 (s, 3H); 2.72 (d, 3H); 2.98 (s, 3H); 5.06 (dd, 1H); 5.67 (dd, 1H); 6.08 (d, 1H)。
【０３４２】
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH 8に調整した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して0.13 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25 (s, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.96 (s, 3H); 4.98 (dd, 1H); 5.89 (dd, 1H); 6.10 (d, 1H)。
PDMS：m/z 535.7 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 30.87分（方法Ａ１）
【０３４３】
実施例 22
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
【化２３２】

【０３４４】
（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３３】

【０３４５】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.193 g, 0.78 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.11 g, 0.78ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.16 g, 0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.32 g, 0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.13 ml, 0.78 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（10ml）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和, 20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.44 gの（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.70 (s, 3H); 2.78 (d, 3H); 2.97 (s, 3H); 4.99 (dd, 1H); 5.88 (dd, 1H) 。
【０３４６】
（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.435 g, 0.68 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および固体の炭酸水素ナトリウムをpH 8になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.36 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25 (s, 6H); 2.65 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 4.68 (dd, 1H); 5.79 (dd, 1H)。HPLC：Ｒ_t＝ 30.35分（方法Ａ１）
PDMS：m/z 538.1 (M+H)⁺
【０３４７】
実施例 23
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化２３４】

【０３４８】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸：
【化２３５】

２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（5.0 g, 0.015ミリモル）をテトラヒドロフラン（40ml）中に溶かし、そこにヨードメタン（7.6 ml, 0.12ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウムを加え、反応混合物を48時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（30ml）と水（20ml）を加えた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 30ml）で洗浄した。pH 3になるまで水性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％, 40ml）および水（40ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（10ml）とジシクロヘキシルアミン（8.5 ml）を加えた。沈澱した結晶を濾過し、水（20ml）に溶かした。pH 2になるまで塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×40ml）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、3.97 gの（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.01 (s, 9H); 2.76 (s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.95 (dd, 1H); 7.30-8.10 (芳香族 7H)。
【０３４９】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３６】

【０３５０】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（0.68 g, 2.06ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.28 g, 2.06ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.43 g, 2.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド（0.54 g, 2.058 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.35 ml, 2.06 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 30ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（5 ×50cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.08 gのメチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 0.71 (s, 9H); 1.64 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.83 (d, 2H); 2.85 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.44 (dd, 1H)。
【０３５１】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化２３７】

【０３５２】
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.84 g, 1.46ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（３ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭酸水素ナトリウム（固体）をpH 8になるまで添加した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で蒸発せしめて、0.68 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.75 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.40 (d, 2H); 2.95 (d, 3H); 4.45 (m, 1H); 5.45-5.50 (m, 2H) 。
【０３５３】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２３８】

【０３５４】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.344 g, 1.41 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.19 g, 1.41ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.298 g, 1.56 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.67 g, 1.42ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.242 ml, 1.41ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を添加し、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（pH 8, 30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（3 ×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.81 gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.28 (s, 9H); 1.47 (s, 6H); 2.90 (d, 3H); 6.06 (d, 1H)。
【０３５５】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.80 g, 1.15ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH 8に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.50 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.25 (s, 6H); 2.25 (d, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.89 (d, 3H); 3.18 (s, 3H); 5.90 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H) 。
PDMS：m/z 599.8 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 33.50分（方法Ａ１）
【０３５６】
実施例 24
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２３９】

【０３５７】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２４０】

【０３５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（1.30 g, 4.65ミリモル）の溶液に３−アミノプロパン−１−オール（0.39 ml, 5.12 ミリモル）を室温で添加した。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.63 g, 4.65ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89 g, 4.65ミリモル）を順次加え、反応混合物を室温で22時間攪拌した。それを10％硫酸水素ナトリウム溶液（300 ml）で希釈し、酢酸エチル（４×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、そしてジクロロメタン／メタノール (10:1) を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.01 gのＮ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.30および1.40（共にｓ，合わせて9H）; 1.65および1.72（共にbr，合わせて2H）; 2.77 (s, 3H); 2.90-3.75 (m, 6H); 4.75 および4.86（共にｍ，合わせて1H）; 6.50 (m, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H) 。
【０３５９】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２４１】

【０３６０】
ジクロロメタン（10ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（965 mg, 2.86ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。その溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（35mg, 0.29ミリモル）、トリエチルアミン（0.60 ml, 4.29 ミリモル）および無水酢酸（0.32 ml, 3.43 ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり温めながら５時間攪拌した。それをジクロロメタン（100 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン (1:3 から1:1)を使ったシリカ（90 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、890 mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.25および1.39（共にｓ，合わせて9H）; 1.85 (m, 2H); 2.06および2.07（共にｓ，合わせて3H）; 2.76 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.35 (m, 3H); 4.00-4.20 (m, 2H); 4.70 および4.87（共にｍ，合わせて1H）; 6.22および6.37（共にbr，合わせて1H）; 7.10-7.35 (m, 5H) 。
【０３６１】
３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２４２】

【０３６２】
ジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（862 mg, 2.28ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、該溶液を10分間攪拌した。加熱せずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この操作を２回繰り返した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア(100:10:1)を使ったシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、602 mgの３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.85 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.72 (dd, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 4.10 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H)。
【０３６３】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２４３】

【０３６４】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（659 mg, 2.0 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（272 mg, 2.0 ミリモル）を添加し、10分後にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（460 mg, 2.4 ミリモル）を加え、反応混合物を10分間攪拌した。ジクロロメタン（４ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（567 mg, 2.0 ミリモル）の溶液を添加した。溶液の温度を室温まで温めながら16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（150 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液（150 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して973 mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 4.99, 5.11, 5.18, 5.35および5.42（全てdd, 合わせて2H）; 5.75および6.15 (共にｔ，合わせて1H）。
【０３６５】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２４４】

【０３６６】
０℃において、ジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（885 mg, 1.50ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。20℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（40ml）に溶かした。この操作を２回繰り返した。ジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、497 mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：d 1.65 (m, 2H); 2.01および2.02（共にｓ，合わせて3H）; 4.67および5.35（共にdd, 合わせて1H）。
【０３６７】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２４５】

【０３６８】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（277 mg, 1.14ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（155 mg, 1.14ミリモル）をジクロロメタン（３ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（254 mg, 1.32ミリモル）を加え、該溶液を０℃で10分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートの溶液を添加した。生じた溶液をゆっくり室温まで温めながら18時間攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、427 mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.80 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 6.05 (m, 1H); 6.75 (m, 1H) 。
【０３６９】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（412 mg, 0.58ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、該溶液を０℃で８分間攪拌し、そして20℃の水浴温度で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（30ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（35 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。該生成物を酢酸エチル（３ml）中に溶かし、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7 ml）を添加した。溶媒を真空中で除去し、生成物を一晩真空乾燥して、塩酸塩として0.21 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)（抜粋した値）ｄ 1.70 (m, 2H); 4.00 (m, 2H) 。
MS：実測値：616.3 ±1 [M+1] ⁺
HPLC：Ｒ_t＝ 20.47分（方法Ａ１）
【０３７０】
実施例 25
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化２４６】

【０３７１】
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート塩酸塩（140 mg, 0.21ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ml）中に溶かした。水（1.5 ml）中の水酸化リチウム（18 mg, 0.74 ミリモル）の溶液を添加した後、透明な溶液が得られるまで水を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。それを水（30ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣を水（15ml）と酢酸（0.8 ml）に溶かし、得られた溶液を凍結乾燥して、105 mgの表題化合物の酢酸塩を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)（抜粋した値）ｄ 0.95 (s, 6H); 1.55 (m, 3H); 3.42 (m, 2H) 。
HPLC：Ｒ_t＝ 30.97分（方法Ａ１）
【０３７２】
実施例 26
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２４７】

【０３７３】
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール：
【化２４８】

（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールは、M.J. McKennon およびA.I. Meyers, J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571 と同様に調製した。m.p. 69-69℃〔文献：A.I. Meyers, J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571 ：71-74 ℃；A. Karim, A. Mortreux, F. Petit, G. Buono, G. Pfeiffer, C. Siv., J. Organomet. Chem. 1986, 317, 93：68℃, （２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールについて〕。
【０３７４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２４９】

【０３７５】
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（6.00 g, 36.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（80ml）に溶かし、そこに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（36.3 ml, 36.3 ミリモル）を加えた。テトラヒドロフラン（60ml）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（9.50 g, 43.6ミリモル）の溶液をゆっくりと滴下添加した。その溶液を室温で16時間攪拌し、水（200 ml）と酢酸エチル（200 ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×100 ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ってシリカ（170 g ）上で生成物を精製して、7.85 g（81％）のＮ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ＝1.32-1.40 (br, 9H); 2.55-2.95 (m, 5H); 3.65-3.67 (br, 2H); 4.10-4.35 (br, 1H); 7.05-7.35 (m, 5H)。
【０３７６】
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル：
【化２５０】

【０３７７】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（3.98 g, 15.0ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（150 ml）に溶かし、この溶液を75〜80℃に温めた。酢酸ロジウム（II）（0.1 g, 0.4ミリモル）を添加した。次いでジクロロメタン（100 ml）中のジアゾ酢酸エチル（2.4 ml, 22.5ミリモル）の溶液を６時間に渡り添加した。３時間後、追加の酢酸ロジウム（II）（0.1 g, 0.4ミリモル）を加えた。ジアゾ酢酸エチルの添加終了後、溶液を室温に戻した。その溶液をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濾液から溶媒を除去した。粗生成物をシリカ（100 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.53 gの（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ＝1.28 (m, 3H); 1.39および1.48（共にｓ，合わせて9H）; 2.65-2.95 (m, 9H); 3.58 (m, 1H); 3.67 (br, 1H); 3.98-4.27 (m, 4H); 4.35-4.55 (br, 1H); 7.10-7.30 (m, 5H)。
【０３７８】
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸：
【化２５１】

【０３７９】
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル（0.60 g, 1.71ミリモル）をジオキサン（５ml）に溶かした。そこに水（２ml）に溶かした水酸化リチウム（0.05 g, 2.20ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で56時間攪拌し、酢酸エチル（10ml）と水（２ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（10ml）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（20ml）で抽出した。合わせた水性相を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（pH 2）、酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。それらの酢酸エチル相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して0.38ｇの粗製（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸を得、それを次の段階に使った。
¹H-NMR (DMSO d₆)：ｄ＝1.15および1.27（共にｓ，合わせて9H）; 2.55-2.70 (m, 5H); 3.45-3.65 (m, 2H); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 13.60 (br, 1H)。
【０３８０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２５２】

【０３８１】
−13℃において、テトラヒドロフラン（25ml）中の（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸（2.0 g, 6.18 ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（0.68 ml, 6.18 ミリモル）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（0.80 ml, 6.19 ミリモル）をゆっくり添加した。該溶液をこの温度で15分間攪拌した。そこにアセトアミドオキシム（0.92 g, 12.36 ミリモル）を固体として加え、その直後に、反応混合物にＮ−メチルモルホリン（0.68 ml, 6.18 ミリモル）を加えた。反応混合物を−13℃で45分間、室温で3.5 時間、そして還流温度で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチル（100 ml）で希釈した。それを水と10％硫酸水素ナトリウム溶液（10ml／40ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を用いたシリカ（90 g）上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.17 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.31 および1.39（共にｓ，合わせて9H）; 2.43 (s, 3H); 2.65-2.95 (m, 5H); 3.65 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.43 および4.53（共にbr，合わせて1H）; 4.70-4.80 (m, 2H); 7.10-7.35 (m, 5H)。
【０３８２】
３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール：
【化２５３】

【０３８３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.13 g, 3.13ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。温めずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（100 ml）に溶かし、そして溶媒を真空中で除去した。この操作を２回繰り返した。ジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、0.75 gの３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 2.40 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.85 (dd, 2H); 2.93 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 4.70 (AB, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H)。
【０３８４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２５４】

【０３８５】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（701 mg, 2.68ミリモル）をジクロロメタン（４ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（365 mg, 2.68ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（617 mg, 3.22ミリモル）を連続して加え、該溶液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（４ml）中の３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（701 mg, 2.688 ミリモル）の溶液を添加し、温度をゆっくりと室温まで上げながら反応混合物を16時間攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和食塩水（50ml）と水（50ml）の混合物で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（90 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.23 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。¹H-NMR (CDCl₃)：d 0.95, 1.02, 1.13および1.26（全てｓ，合わせて9H）; 2.35-2.45 (m, 3H); 7.00-7.80 (m, 12H) 。
【０３８６】
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミド：
【化２５５】

【０３８７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.21 g, 2.12ミリモル）をジクロロメタン（４ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、該溶液を０℃で12分間攪拌し、そして温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（150 ml）に溶かし、真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（200:10:1）を使ったシリカ（70 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、497 mgの（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミドを得た。
¹H-NMR (DMSO d₆)：d 1.67および1.92（共にｓ，合わせて3H）; 2.32および2.34（共にｓ，合わせて3H）; 2.71および2.86（共にｓ, 合わせて3H）; 4.60および4.79（共にｓ，合わせて2H）; 7.05-7.90 (m, 12H)。
【０３８８】
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２５６】

【０３８９】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（258 mg, 1.06ミリモル）をジクロロメタン（３ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（144 mg, 1.06ミリモル）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（260 mg, 1.36ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミド（456 mg, 0.97ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150 ml）で希釈し、飽和食塩水（150 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（60 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、514 mgの（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d 1.05-1.50 (m, 15H); 6.05 (m, 1H); 6.55 および6.74（共にｍ，合わせて1H）; 7.05-7.85 (m, 12H)。
【０３９０】
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（464 mg, 0.66ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で７分間攪拌し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（30ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。得られた生成物を酢酸エチル（３ml）に溶かし、そこに酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7 ml）を添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）に溶かし、再び溶媒を真空中で除去して、塩酸塩として285 mgの表題化合物を得た。
HPLC：Ｒ_f＝35.40 分（方法Ａ１）
¹H-NMR (DMSO-d₆)：d 1.03, 1.04および1.15（全てｓ，合わせて6H）; 2.35および2.36（共にｓ，合わせて3H）。
MS：598.3 （ [M+1]⁺）
C₃₅H₄₄N₅ClO₄・2H₂O
計算値：Ｃ62.72 ；Ｈ7.22；Ｎ10.45
実測値：Ｃ62.72 ；Ｈ7.04；Ｎ10.30
【０３９１】
実施例 27
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
【化２５７】

【０３９２】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２５８】

【０３９３】
−20℃において、ジクロロメタン（40ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（3.0 g, 9ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（0.91 g, 9.0 ミリモル）の溶液にクロロ蟻酸イソブチル（1.22 g, 9.0 ミリモル）を滴下添加した。−20℃で15分後、アセトアミドオキシム（1.33 g, 18ミリモル）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（0.91 g, ９ミリモル）を加えた。−20℃で30分後、反応混合物を20℃に温め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）で希釈した。ジクロロメタンを減圧蒸発せしめ、反応混合物を120 ℃で16時間加熱した。それを水（120 ml）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（180 ml）で抽出した。有機相を集め、水（40ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。該溶液を真空中で濃縮して、3.5 g の粗製（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに使用した。
【０３９４】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩：
【化２５９】

【０３９５】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.3 g, 9.0ミリモル）を酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液（75ml）に溶かした。20℃で３時間後、反応混合物を濾過して、1.52 gの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩を得た。
m.p. 198-202℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：d 2.35 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 3.43 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 5.29 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.45-7.90 (m, 7H)。HPLC：Ｒ_t＝16.3分（方法Ａ１）
C₁₆H₁₇N₃O₁・HCl についての
計算値：Ｃ63.26 ；Ｈ5.97；Ｎ13.83 ％
実測値：Ｃ63.37 ；Ｈ6.11；Ｎ13.53 ％。
【０３９６】
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２６０】

【０３９７】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12 g, 5.85ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.8 g, 5.85 ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45ml）中の（Ｒ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（1.84 g, 5.85ミリモル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩（1.27 g, 4.18ミリモル）とトリエチルアミン（0.42 g, 4.18ミリモル）の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（200 ml）に注ぎ入れ、酢酸エチル（110 ml）で数回抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸（10％, 40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×40ml）および水（３×40ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した後、真空中で溶媒を濃縮して、2.4 g の粗製の｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに次の段階に使った。
【０３９８】
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（トリフルオロ酢酸塩として）：
【化２６１】

【０３９９】
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.4 g, 4.2ミリモル）を20℃においてトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混合物中に溶かした。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（80ml）から同時蒸発せしめた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、1.19 gの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た。
m.p. 190-191℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：d 2.33 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.00-3.15 (m, 2H); 3.45 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 4.71 (t, 1H); 7.25-7.95 (m, 14H) 。HPLC：Ｒ_t＝24.3分（方法Ａ１）
C₂₉H₂₈N₄O₂・CF₃COOH についての
計算値：Ｃ 64.35；Ｈ 5.05 ；Ｎ 9.68 ％
実測値：Ｃ 64.30；Ｈ 5.13 ；Ｎ 9.44 ％。
【０４００】
２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル：
【化２６２】

【０４０１】
塩酸（１Ｎ，50ml）中の２−クロロ−４−カルボキシ−６−メチルピリジン（5.1 g, 3.0ミリモル）の懸濁液を、木炭上のパラジウム（20％Pd／Ｃ，0.95 g）の存在下で150 psi の水素圧で60℃にて18時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，53ml）中に溶かし、そこにテトラヒドロフラン（30ml）中のジ−tert−ブチルオキシカルボニル（6.35 g, 29.1ミリモル）の溶液を添加した。室温で３日後、反応混合物をpH 10 にてジエチルエーテル（50ml）で抽出した。水性相を硫酸（１Ｎ，30ml）でpH 2に調整し、酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機相を水（４×15ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタン (1:1)を使ったシリカ（105 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.8 g の２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを得た。
m.p. 109-112℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：d 1.13 (d, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.70 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.31 (s, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.15(m, 1H); 12.25 (s, 1H)。
C₁₂H₂₁N₁O₄についての
計算値：Ｃ 59.24；Ｈ 8.70 ；Ｎ 5.76 ％
実測値：Ｃ 59.39；Ｈ 9.13 ；Ｎ 5.58 ％。
【０４０２】
４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２６３】

【０４０３】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.46 g, 2.42ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.37 g, 2.41ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（0.59 g, 2.42ミリモル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（トリフルオロ酢酸塩として）（1.0 g, 1.73 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.22 g, 1.73ミリモル）の溶液を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（100 ml）に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回（計60ml）抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸（10％, 20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）および水（３×20ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した後、真空中で溶液を濃縮して、1.25g の粗製の４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに次の段階に使った。
HPLC：Ｒ_t＝35.8分（方法Ａ１）
【０４０４】
４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.25 g, 1.81ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ml）とジクロロメタン（５ml）の混合物中に溶かした。20℃で10分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（45ml）でクエンチングし、ジクロロメタン（60ml）で抽出した。有機相を集め、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロメタン (1:9)中の10％アンモニア混合物を使ったシリカゲル（105 g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.90 gの表題化合物を与え、それを最終的に10％酢酸中で凍結乾燥した。
HPLC：Ｒ_t＝24.3分（方法Ａ１）

【０４０５】
実施例 28
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２６４】

【０４０６】
４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸：
【化２６５】

【０４０７】
ジオキサン（40ml）と水（20ml）の中の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（3.0 g, 20.95ミリモル）の懸濁液に、20mlの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（5.0 g, 23.05ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を溶媒30mlにまで真空中で濃縮し、酢酸エチル60mlを加え、０℃に冷却した。該混合物を硫酸水素ナトリウムでpH 2に酸性化し、水性相を酢酸エチル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を水（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.13 gの４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：ｄ_H1.3 (s, 9H); 1.3-1.6 (m, 5H); 1.9 (m, 3H); 2.3 (m, 1H); 6.7 (m, 1H) 。
【０４０８】
（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２６６】

【０４０９】
５mlのジクロロメタン中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（115 mg, 0.47ミリモル）の懸濁液に、0.5 mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（64 mg, 0.47 ミリモル）を添加した。次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（100 mg, 0.52ミリモル）を加え、該溶液を20分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン（120 mg, 0.94ミリモル）とＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（191 mg, 0.47ミリモル）を添加し、混合物を一晩室温に放置しておいた。該混合物を水（５ml）、炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（20 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、242 mgの（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.0-1.8 (m, 8H); 1.5 (d, 9H); 2.4 (s, 3H); 2.7-3.3 (m, 4H); 2.9 (s, 3H); 3.0 (s, 3H); 3.7 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 5.2-5.8 (m, 2H); 7.0-7.8 (m, 12H) 。
【０４１０】
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２６７】

【０４１１】
１mlのジクロロメタン中の（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（240 mg, 0.38ミリモル）の溶液に0.5 mlのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物を５分間攪拌した。ガス発生が静まるまで炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール (4:1)を用いたシリカ（16 g）上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を３mlのメタノールに溶かし、そこに40mlの水と0.5 mlの酢酸を加えた後、凍結乾燥して99 mg の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)（遊離塩基）：d 1.2-1.5 (m, 8H); 2.05 (s, 3H); 2.65 (d, 3H); 2.7 (s, 3H); 2.5-3.3 (m, 6H); 5.4 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 7.1-7.8 (m, 12H) 。
HPLC：Ｒ_t＝30.2分（方法Ａ１）
【０４１２】
実施例 29
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２６８】

【０４１３】
２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２６９】

【０４１４】
500 mlのジクロロエタン中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチルピペリジンの溶液に180 mgの酢酸ロジウム（II）を添加し、混合物を80℃に加熱した。180 mlのジクロロエタン中のエチルジアゾアセテート（3.7 ml, 35ミリモル）の溶液を添加し（約１時間に渡り）、80℃で６時間攪拌した。40mlのジクロロエタン中の追加量のエチルジアゾアセテート（1.25 ml, 12 ミリモル）を加え（20分間に渡り）、混合物を80℃で７時間還流させた。混合物を室温まで冷やし、炭酸水素ナトリウム（150 ml）とブライン（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペンタン：酢酸エチル (4:1)を用いたシリカ（100 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.64 gの２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４１５】
得られた生成物を、水／メタノール (1:3)中の1M LiOH 40mlの中に取り、室温で30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、水（20ml）を加えた後、該溶液をエーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸を使ってpH 4に調整し、酢酸エチル（50ml）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.41 gの２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
MHz-¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.45 (s, 9H); 1.55 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.6 (m, 1H); 3.8 (m, 2H); 4.15 (s, 2H)。
【０４１６】
２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２７０】

【０４１７】
５mlのジクロロメタン中の２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（225 mg, 0.82ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112 mg, 0.82ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（173 mg, 0.90ミリモル）を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（332 mg, 0.82ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.14 ml, 0.82 ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５ml）、水性炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルを使ったシリカ（20 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、416 mgの２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）：d 1.45 (s, 9H); 2.45 (d, 3H); 2.75 (d, 3H); 2.90 (d, 3H); 3.0 (s, 2H) 。
【０４１８】
ジクロロメタン（１ml）中の２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（388 mg, 0.60ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を添加し、この混合物を室温で10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール (9:1)を用いたシリカ（15 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、273 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）：d 5.3 (m, 1H); 5.75 (t, 1H); 7.0-7.8 (m, 12H) 。
EI/SPMS ：559.5 (M+)
HPLC：Ｒ_t＝32.0分（方法Ａ１）
【０４１９】
実施例 30
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル〔｛ピペリジン−４−イルオキシ｝アセチル〕アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化２７１】

【０４２０】
４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２７２】

【０４２１】
500 mlのジクロロエタン中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.0 g, 25 ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（180 mg）の溶液に、80℃において220 mlのジクロロエタン中のエチルジアゾアセテート（4.2 ml, 50ミリモル）の溶液を添加した（90分間に渡り）。この混合物を７時間攪拌した後、水性炭酸水素ナトリウム（２×100 ml）でクエンチングした。有機相を分離し、ブライン（２×100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル (4:1)を用いたシリカ（80 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、3.4 g の４−（エトキシカルボニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４２２】
この生成物を、水／メタノール (1:3)中の１Ｍ水酸化リチウム溶液40ml中に取り、60分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、20mlの水に溶かし、１Ｍ水性塩酸でpH 4まで酸性化した後、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、1.79ｇの４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.45 (s, 9H); 1.55 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.6 (m, 1H); 3.8 (m, 2H); 4.2 (s, 2H)。
【０４２３】
ジクロロメタン中の４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（228 mg, 0.88ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（120 mg, 0.88ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（186 mg, 0.97ミリモル）の溶液を室温で30分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメタン中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオンアミド（355 mg, 0.88ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.2 ml, 1.14ミリモル）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。その混合物を水（５ml）、水性炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（30 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、391 mgの４−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４２４】
この生成物を、50％トリフルオロメタン／ジクロロメタン中に取り、10分間置いておいた。次いでpHが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール (9:1)を用いたシリカ（15 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、327 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）：d 3.75 (q, 2H); 5.5 (m, 1H); 5.8 (t, 1H); 7.0-7.8 (m, 12H)。
EI/SPMS ：544.5 (M+)
HPLC：Ｒ_t＝28.9分（方法Ａ１）
【０４２５】
実施例 31
２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミド：
【化２７３】

【０４２６】
ジクロロエタン（500 ml）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.0 g, 26.46ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（90mg）の溶液を80℃に加熱し、そこにエチルジアゾアセテート（4.0 g, 34.78ミリモル）を１時間に渡りゆっくり添加し、そして混合物を還流させながら３時間攪拌した。追加の90mgの酢酸ロジウム（II）を加え、混合物を更に５時間還流させた。混合物を一晩冷まし、500 mlの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、黄色の有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×200 ml）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色オイルを、メタノール：水 (3:1)中の１Ｍ水酸化リチウム 200 ml に取り、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去して最小量にし、そこに水（pH＞９）を加えた後、混合物をエーテルで洗浄した。次いでpH＜４になるまで１Ｍ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.5 g （38％）の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を透明オイルとして得た。
MHz-¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：ｄ 1.3 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 3.5 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 9.9 (b, 1H)。
【０４２７】
９mlの塩化メチレンと１mlのＤＭＦ中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（184 mg, 0.74ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（101 mg, 0.74ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（157 mg, 0.82ミリモル）の溶液を15分間攪拌した。次いで１mlの塩化メチレン中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオンアミド（300 mg, 0.74ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（96 mg, 0.74 ミリモル）を添加し、混合物を一晩攪拌しておいた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチルを使った100 mlのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、360 mg（76％）の２−〔１−メチル−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミドを得た。得られた生成物を１mlのＴＦＡと１mlの塩化メチレン中に取り、０℃で５分間攪拌した。次いでこの冷却溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと加え、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、185 mg〔（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸から47％〕の２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミドをオイルとして得た。得られたオイルを0.1 Ｎ酢酸（50ml）中に溶かし、それを凍結乾燥して、非晶質白色粉末を与えた。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz, 遊離アミン）：d 0.9 (d, 3H); 1.05 (d, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 2.9 (s, 2H); 3.0 (s, 2H); 3.0-2.7 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.7 (t, 1H); 5.1 (dd, J=20 Hz, 1H); 5.8 (t, 1H, アミン); 7.8-6.9 (m, 12H) 。
HPLC：Ｒ_t＝30.65 分（方法Ａ１）；97％純度
C₃₁H₄₀N₄O₄・CH₃COOH ・H₂O についての
計算値：Ｃ 64.9 ％；Ｈ 7.6％；Ｎ 9.1％
実測値：Ｃ 64.2 ％；Ｈ 7.6％；Ｎ 8.5％
【０４２８】
実施例 32
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２７４】

【０４２９】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２７５】

【０４３０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（318 mg, 0.60ミリモル）をメタノール（20ml）と氷酢酸（0.48 ml, 8.4ミリモル）中に溶かした。３オングストロームの分子篩（９ｇ）と、メタノール（10ml）中の（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（1.33 g, 7.06ミリモル）の溶液を連続して添加した。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（220 mg, 3.53ミリモル）を固体のまま添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した後、第二回分の水素化シアノホウ素ナトリウム（220 mg, 3.53ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去した。セライトをメタノール（200 ml）で洗浄し、合わせた濾液から溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（50ml）とtert−ブチルメチルエーテル（50ml）に溶かし、相を分離した。水性相をtert−ブチルメチルエーテル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン (20:10:1)を使って、シリカ（35 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、99 mg の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
¹H-NMR（CDCl₃,抜粋したピーク）：ｄ 0.04, 0.05 および0.10（全てｓ，合わせて6H）; 0.85および0.91（共にｓ，合わせて9H）; 3.86 (m, 1H); 6.04および6.08（共にｄ，合わせて1H）; 6.89 (m, 1H)。
MS：701.2 [M+1] 。
HPLC：218TP54 の4.6 mm×250 mm 5μ C-18 シリカカラム（The Separations Group, Hesperia ）上で42℃にて１ml／分の流速で溶出させることにより、214, 254, 276 および301 nmでのＵＶ検出を使って、ＲＰ分析を実施した。カラムは0.1 ％水性トリフルオロ酢酸から成る緩衝液中の５％アセトニトリルを使って平衡化し、50分間に渡るアセトニトリル中0.1 ％トリフルオロ酢酸の０％から90％への勾配により溶出せしめた。Ｒ_t＝37.25 分。
【０４３１】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（99 mg, 0.14 ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ml）中に溶かした。そこにフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中 1.1Ｍ溶液を0.18 ml, 0.2ミリモル）を添加した。該溶液を３時間攪拌した後、更なる量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中 1.1Ｍ溶液を0.23 ml ，0.25ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で2.5 時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、それを10％炭酸ナトリウム溶液（30ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア (100:10:1) を使って、シリカ（30 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28 mg の表題化合物を得た。
【０４３２】
¹H-NMR（CDCl₃,抜粋した値）：ｄ 3.65 および3.72（共にｍ，合わせて1H）; 5.15および5.30（共にdd，合わせて1H）; 5.60および5.90（共にdd，合わせて1H）; 6.03および6.05（共にｄ，合わせて1H）; 6.78 (m, 1H)。
MS：587.2 [M+1] 。

生物学的試験用に、0.5 Ｍ酢酸（20ml）からの凍結乾燥により、それを酢酸塩に変換した。
【０４３３】
実施例 33
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキサ−２−エンアミド：
【化２７６】

【０４３４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２７７】

【０４３５】
ジクロロメタン（50ml）中の塩化オキサリル（3.16 ml, 36.17ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、そこにジクロロメタン（50ml）中のジメチルスルホキシド（3.42 ml, 48.22ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−78℃で５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（100 ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.40 g, 24.11 ミリモル）の溶液を10分間に渡り滴下添加した。その溶液を−78℃で25分間攪拌した後、エチルジイソプロピルアミン（16.68 ml, 96.44 ミリモル）を−78℃で滴下添加した。該溶液を−35℃に温め、次いで−78℃に急冷し、そこに氷酢酸（6.07 ml, 106.08 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（150 ml）で希釈した。それを飽和食塩水（２×200 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をメタノール（200 ml）中に溶かし、そこにベンジルアミン（2.6 ml, 24.1ミリモル）を添加した。次いで氷酢酸（6.0 ml, 106 ミリモル）と３オングストロームの分子篩（32 g）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（1.00 g, 15.9ミリモル）を固体として添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、追加の量の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.97 g, 15.4ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、続いて攪拌せずに３日間放置しておいた。セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去し、セライトをメタノール（200 ml）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液／ジエチルエーテル（250 ml／250 ml）に溶かし、相を分離した。水性相をジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（最初は100:10:1、次に50:10:1 ）を用いたシリカ（230 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.54 gのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.28 および1.36（共にbr, 合わせて9H）; 2.50-2.90 (m, 8H); 3.70 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.45 および4.65（共にbr, 合わせて1H）; 7.10-7.40 (m, 10H)。
MS：355.2 [M+H]⁺
【０４３６】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２７８】

【０４３７】
木炭上の20％水酸化パラジウム（4.63 g）とＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（4.40 g, 12.4ミリモル）の懸濁液を１気圧の水素雰囲気下に８時間維持した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライトのプラグを通して濾過した。濾液から溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（110 g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、830 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.29 および1.36（共にｓ, 合わせて9H）; 1.40 (s, 2H); 2.60-2.90 (m, 7H); 4.20 および4.38（共にbr, 合わせて1H）; 7.10-7.35 (m, 5H) 。
【０４３８】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２７９】

【０４３９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（830 mg, 3.14ミリモル）をジクロロメタン（15ml）に溶かした。そこにトリエチルアミン（0.44 ml, 3.14 ミリモル）を加え、該溶液を−78℃に冷却した。ジクロロメタン（２ml）中のメタンスルホニルクロリド（0.24 ml, 3.14 ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それをジクロロメタン（100 ml）で希釈し、飽和食塩水（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を用いたシリカ（65 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、990 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.30 および1.40（共にbr, 合わせて9H）; 2.60-3.00 (m, 5H); 2.93 (br, 3H); 3.15-3.50 (m, 2H); 4.40 (br, 1H); 4.50および4.70（共にbr, 合わせて1H）; 7.05-7.35 (m, 5H) 。
【０４４０】
Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド：
【化２８０】

【０４４１】
０℃において、ジクロロメタン（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（913 mg, 2.67ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（20 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、658 mgのＮ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 2.39 (s, 3H); 2.70-3.00 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 7.15-7.35 (m, 5H)。
【０４４２】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル：
【化２８１】

【０４４３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.05 g, 3.2 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（434 mg, 3.2 ミリモル）を固体として添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（612 mg, 3.2 ミリモル）を添加し、該溶液を０℃で５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド（703 mg, 2.9 ミリモル）を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.50 ml, 2.90 ミリモル）を加え、反応液を室温まで温めながら27時間攪拌した。それを酢酸エチル（200 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.037 g のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値）：d 1.30および1.34（共にbr, 合わせて9H）; 7.00-7.90 (m, 12H)。
【０４４４】
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド：
【化２８２】

【０４４５】
０℃において、ジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（997 mg, 1.8 ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、646 mgのＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.87, 2.33, 2.38, 2.50, 2.62, 2.80, 2.82, 2.88 および2.92（全てｓ，合わせて9H）; 3.62および3.76（共にdd，合わせて1H）; 4.56および4.72（共にbr，合わせて1H）; 4.84および5.02（共にbr，合わせて1H）; 6.90-7.95 (m, 12H)。
MS： 454.2 [M+H]⁺。
【０４４６】
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２８３】

【０４４７】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（352 mg, 1.45ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（197 mg, 1.45ミリモル）を固体として加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（278 mg, 1.45ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド（598 mg, 1.32ミリモル）とエチルジイソプロピルアミン（0.23 ml, 1.32 ミリモル）の溶液を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら18時間攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（60 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、740 mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 2.60, 2.80, 2.89, 2.92, 3.06 および3.17（全てｓ，合わせて9H）; 6.06および6.25（共にｄ，合わせて1H）; 6.82および6.96（共にｍ，合わせて1H）; 7.00-7.85 (m, 12H)。
【０４４８】
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（729 mg, 1.07ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（100 ml）に溶かし、そして溶媒を真空中で除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（60 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として440 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.10, 1.11, 1.14 および1.15（全てｓ，合わせて6H）; 2.64, 2.71, 2.88, 2.90, 3.06, 3.18（全てｓ，合わせて9H）; 4.76および5.00（共にbr，合わせて1H）; 4.95および5.09（共にdd，合わせて1H）; 6.08および6.28（共にｄ, 合わせて1H）; 6.83および7.00（共にｍ，合わせて1H）。
MS： 579.0 [M+H]⁺。

生物学的試験用に、40mlの0.5 Ｍ水性酢酸からの凍結乾燥により、表題化合物を酢酸塩に変換した。
【０４４９】
実施例 34
３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２８４】

【０４５０】
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸：
【化２８５】

【０４５１】
酢酸アンモニウム（10.6 g, 138 ミリモル）を乾燥エタノール（100 ml）から蒸発させ、そして分子篩（３オングストローム, 3 g ）上の乾燥メタノール（100 ml）に再溶解した。そこに３−アセチルベンゾニトリル（2.0 g, 13.8 ミリモル）を加え、室温で30分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.87 g, 138 ミリモル）を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、再び水（100 ml）に溶かした。pH 2になるまで濃塩酸を添加し、水性相を酢酸エチル（２×100 ml）で抽出した。水性相を固体の水酸化カリウムムでpH 11 に調整した後、ジクロロメタン（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチル中の濃塩化水素溶液（100 ml）を加え、該溶液を真空中で濃縮した。残渣をエタノール（25ml）に溶かし、そこに硫酸（９Ｎ, 25ml）を加えた。室温で16時間、そして還流温度で２時間攪拌した後、減圧蒸発によりエタノールを除去し、固体の水酸化カリウムを使って、残った水性混合物をpH＞８に調整した。テトラヒドロフラン（100 ml）中に溶かしたジ−tert−ブチルジカーボネート（2.0 g ）を０℃にて添加し、室温で18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして水（100 ml）に再溶解した。pHが５になるまで固体のクエン酸を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤としてエタノール／ジクロロメタン (1:9)を用いたシリカゲル（３×40cm）上でのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.1 g の３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸を得た。
【０４５２】
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸（132 mg, 0.50ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（68 mg, 0.50 ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（96 mg, 0.50 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、15分間攪拌した。ジクロロメタン（６ml）中に溶かした（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（100 mg, 0.25ミリモル）に次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.085 ml, 0.50ミリモル）を加え、反応混合物を20時間攪拌した。反応混合物を窒素流の中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（25ml）に溶かした。それを水性炭酸水素ナトリウム（２×25ml，５％）と水性硫酸水素カリウム（25ml, ５％）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（2.5 ml）に溶かし、０〜４℃に冷却し、そして０〜４℃にてトリフルオロ酢酸（2.5 ml）で10分間処理した。窒素流を使って揮発分を除去し、油状残渣をアセトニトリルと水（7:3, 10ml ）の混合物中の0.1 ％トリフルオロ酢酸に溶かし、次いで水（290 ml）で希釈した。この溶液を、25×200 mmのC18 カラムを使い且つ0.1 Ｍ硫酸アンモニウムを含む水（pH 2.5）中の25〜40％アセトニトリルの直線勾配を使った半調製用HPLC精製にかけた。生成物を３回に分けて精製し、そしてWaters Seppak C18 上でイオン交換を行った後、流出液を凍結乾燥して表題化合物を得た。
PD-MS ：計算値 551.7 (M+1)；実測値 551.3 (M+1)

【０４５３】
実施例 35
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化２８６】

実施例１と同様にして表題化合物を調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：ｄ 1.09 (d, 3H); 1.19 (s, 6H); 2.97 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.53 (dd, 1H); 6.12 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝31.8分（Ａ１）
PDMS：m/z 573.7 (M+H)⁺
【０４５４】
実施例 36
（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化２８７】

実施例１と同様にして表題化合物を調製した。（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸は、R. Graf, Org. Synth. 46,51 (1966) および実施例１に記載の通りに調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：ｄ 2.26 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.57 (dd, 1H); 6.11 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝32.2分（Ａ１）
【０４５５】
実施例 37
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化２８８】

この化合物は実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：ｄ 1.10 (d, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.15 (s, 3H); 2.18 (d, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 5.28 (dd, 1H); 5.72 (dd, 1H); 6.07 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝30.4分（Ａ１）
【０４５６】
実施例 38
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２８９】

【０４５７】
（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸：
【化２９０】

【０４５８】
１，２−ジクロロエタン（500 ml）中の（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（7.2 g, 39 ミリモル）の溶液に酢酸ロジウム（II）（180 mg）を加え、その混合物を80℃に加熱した。そこに１，２−ジクロロエタン（180 ml）中のエチルジアゾアセテート（6.0 ml, 57ミリモル）を60分間に渡り添加し、混合物を80℃で６時間加熱した。次いで追加の量の１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセテート（2.0 ml, 19ミリモル）を添加し、混合物を７時間還流させた。それを室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（２×100 ml）とブライン（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペンタン／酢酸エチル (7:3)を用いたシリカ（300 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、4.3 g の（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸エチルエステルを得た。この生成物を水／メタノール（1:3)中の１Ｍ水酸化ナトリウム（40ml）に溶かし、室温で４時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、水（100 ml）を加え、エーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH 4まで酸性にし、酢酸エチル（200 ml）で抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.46 gの（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 0.95 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (m, 3H); 3.55 (m, 2H); 4.10 (s, 2H) 。
【０４５９】
ジクロロメタン（20ml）中の（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸（1.1 g, 4.5ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（612 mg, 4.5 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9.5 mg, 5.0 ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（605 mg, 1.5 ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.33 ml, 2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（40 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、766 mgの（１−〔｛Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝メトキシメチル〕プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドをオイルとして得た。この生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩 645 mg を得た。
LC-MS ： 533.0 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝31.1分（方法Ａ１）
¹H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 0.6-0.8 (m, 3H); 2.65 (d, 3H); 2.75 (s, 3H); 5.35 (dd, 1H); 5.65 (dd, 1H); 7.1-7.9 （芳香族,12H）。
【０４６０】
実施例 39
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−Ｎ−メチル−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２９１】

【０４６１】
（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２９２】

【０４６２】
１，２−ジクロロエタン（500 ml）中のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノール（5.0 g, 25 ミリモル）の溶液に酢酸ロジウム（II）（180 mg）を加え、その混合物を80℃に加熱した。そこに１，２−ジクロロエタン（180 ml）中のエチルジアゾアセテート（3.9 ml, 37ミリモル）を90分間に渡り添加し、混合物を80℃で３時間加熱した。次いで追加の量の１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセテート（1.3 ml, 12ミリモル）を添加し、混合物を６時間還流させた。それを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×100 ml）とブライン（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル (4:1)を用いたシリカ（300 g ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、4.7 g の（２Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を水／メタノール(1:3) 中の１Ｍ水酸化リチウム（50ml）中に取り、室温で一晩攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、水（20ml）を加え、エーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH 4まで酸性にし、酢酸エチル（200 ml）で抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、3.6 g の（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.45 (2, 9H); 1.90 (m, 4H); 3.55 (t, 2H); 3.60 (m, 3H); 4.10 (s, 2H); 10.6 (s, 1H) 。
【０４６３】
ジクロロメタン（20ml）中の（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2 g, 4.5ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（612 mg, 4.5 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（950 mg, 4.95ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（605 mg, 1.5 ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.33 ml, 2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（40 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、760 mgの（２Ｓ）−２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（５ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩 720mgを得た。
¹H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 0.75 (m, 1H); 1.35 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.7 (m, 1H); 2.65 (d, 3H); 2.75 (d, 3H); 3.95 (d, 2H); 5.35 (dd, 1H); 5.55 (dd, 1H) 。
LC-MS ： 544.8 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝31.1分（方法Ａ１）
【０４６４】
実施例 40
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
【化２９３】

【０４６５】
ジクロロメタン（10ml）中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（504 mg, 2.0 ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（278 mg, 2.0 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（429 mg, 2.3 ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（500 mg, 1.0 ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.23ml, 1.32ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (4:1)を使ったシリカ（60 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、623 mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートをオイルとして得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を水（30ml）に再溶解し、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として434 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）：ｄ 1.1 (s, 3H); 1.2 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 5.7 (m, 2H); 5.25 (m, 1H) 。
LC-MS ： 619.6 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝33.2分（方法Ａ１）
【０４６６】
実施例 41
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化２９４】

【０４６７】
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド：
【化２９５】

【０４６８】
ジクロロメタン（200 ml）中の（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（10.0 g, 36.0ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（6.8 g, 50.0 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（10.0 g, 55.0ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（100 ml）中のジメチルアミン塩酸塩（4.1 g, 50.0 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（19.0 ml, 110ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（100 ml）、水性炭酸水素ナトリウム（100 ml）、水（２×100 ml）およびブライン（100 ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール (20:1) を使ったシリカ（400g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、6.3 g の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中に溶かし、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、非晶質粉末として4.58 mg の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 2.3 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 2.8-3.4 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 7.1-7.3 (m, 5H)。
【０４６９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２９６】

【０４７０】
ジクロロメタン（30ml）中の（２Ｒ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（8.78 g, 26.6ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（3.62 g, 26.6ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（5.54 g, 28.9ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（15ml）中の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（4.58 g, 22.2ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（4.94 ml, 28.9 ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、水性炭酸水素ナトリウム（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:4)を使ったシリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、6.64 gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.1および1.4 (2 s, 9H); 2.2, 2.3, 2.7および2.8 (4 s, 6H); 2.35 および2.6 (2 s, 3H); 2.9および3.0 (2 s, 3H) 。
【０４７１】
50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（15ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.6 g, 12.8 ミリモル）の溶液を10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.2 g の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 2.7 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 2.9-3.15 (m, 4H); 3.7 (t, 1H); 5.8 (t, 1H); 7.1-7.8 (芳香族, 12H)。
【０４７２】
ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.5 g, 2.1ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、混合物を60分間攪拌し、真空中で濃縮した。次いで10％炭酸ナトリウム水溶液（30ml）とジオキサン（30ml）を加えた後、９Ｈ−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（0.67 g, 2.1 ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。それを石油エーテル（２×20ml）で洗浄し、水性相を４Ｎ硫酸で酸性にし（pH＝約３）、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ硫酸、水（４×20ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をジクロロメタン／エーテルから沈澱させ、それを濾過して、280 mgの（２Ｅ）−５−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得、それを更に精製せずに使用した。
【０４７３】
ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（280 mg, 0.77ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（126 mg, 0.92ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（207 mg, 1.08ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（386 mg, 0.92ミリモル）の溶液とジイソプロピルエチルアミン（0.17 ml, 1.00 ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、401 mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得た。得られた生成物をジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（10ml）中に溶かし、30分間攪拌した。該混合物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア (89:10:1)を用いたシリカ（20 g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、228 mgの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドをオイルとして得た。この生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩 645 mg を得た。
LC-MS ： 543.0 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝32.9分（方法Ａ１）
¹H-NMR (DMSO) （抜粋したピーク）：ｄ 1.0 (s, 6H); 1.8 (s, 6H); 2.4 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 2.8 (s, 3H)。
【０４７４】
実施例 42
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化２９７】

【０４７５】
｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化２９８】

【０４７６】
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19 g, 0.783 ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12 g, 0.861 ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17 g, 0.900 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いでＮ−〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.33 g, 0.783 ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.15 ml, 0.861ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。そこに塩化メチレン（50ml）を加えた後、水（50ml）、硫酸水素ナトリウム（10％, 50ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和，50ml）、水（50ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.366 g の｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４７７】
得られた｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.36 g, 0.557 ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。pH＝８まで塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム（３ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥して、0.237 g の表題化合物を得た。
【０４７８】
実施例 43
（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化２９９】

【０４７９】
（Ｚ）−（１，１，３−トリメチル−４−（メチル（１−（メチル−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.009 g, 0.014ミリモル）を塩化メチレン（0.12ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（0.08ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（0.100 ml）を加え、真空中で溶媒を除去して、0.007 g の（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ESMS：Ｍ_W＝ 542.4
HPLC：Ｒ_t＝ 34.82
【０４８０】
実施例 44
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３００】

【０４８１】
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノール：
【化３０１】

【０４８２】
オキシ塩化リン（60 ml, 650ミリモル）中の３，５−ジメトキシフェノール（50 g, 320 ミリモル）の溶液に０℃においてジメチルホルムアミド（37 ml, 490ミリモル）を30分間に渡り滴下添加し、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その混合物を氷水（600 ml）に注ぎ、エーテル（３×200 ml）で洗浄した。次いでpHが5.5 になって化合物が沈澱するまで32％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈澱物を分離し、水（100 ml）とエーテル（100 ml）で洗浄し、そして真空乾燥した。その沈澱物をエタノール（600 ml）から再結晶して、22.6 gの４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノールを得た。
bp. 224-226 ℃。
¹H-NMR (DMSO) ：d 3.75 (s, 6H); 6.1 (s, 2H); 10.1 (s, 1H) 。
【０４８３】
５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステル：
【化３０２】

【０４８４】
ジメチルホルムアミド（125 ml）中の４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノール（22.6 g, 124 ミリモル）とカリウムtert−ブトキシド（15.3 g, 136 ミリモル）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（125 ml）中の５−ブロモ吉草酸エチルエステル（28.5 g, 136 ミリモル）を20分間に渡り添加した。その混合物を110 ℃で６時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた生成物に酢酸エチル（400 ml）を加え、混合物を濾過した。濾液を水（100 ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×50ml）およびブライン（３×100 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、37 gの５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.25 (t, 3H); 1.85 (m, 4H); 2.4 (m, 2H); 3.9 (s, 6H); 4.05 (t, 2H); 4.15 (q, 2H); 6.1 (s, 2H); 10.3 (1H)。
【０４８５】
５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸：
【化３０３】

【０４８６】
メタノール（200 ml）中の５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステル（37 g, 119 ミリモル）の溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（200 ml）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、残渣に水（100 ml）を加え、それを酢酸エチル（100 ml）とジクロロメタン（２×100 ml）で洗浄した。水性相を12Ｎ塩酸でpH〜３まで酸性化し、酢酸エチル（２×200 ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×50ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。得られた生成物をエタノールから再結晶して、26 gの５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸を得た。
bp. 134-136 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 1.85 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 3.85 (s, 6H); 4.05 (m, 2H); 6.05 (s, 2H); 10.3 (s, 1H)。
【０４８７】
固相合成用Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（ＰＡＬはF. Albericio他, J.Org. Chem., 55 (1990) 3730-3743 頁に定義されたもの）：
【化３０４】

【０４８８】
アミノメチル化ポリスチレン樹脂（10 g, 7.8 ミリモル, BachemAG, #D-1005 から購入）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1 g, 6.6ミリモル）をジメチルホルムアミド（100 ml）中で一晩振盪した。樹脂を濾過し、均一な樹脂が得られるまで該樹脂をジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で繰り返し膨潤させた。その樹脂を５％ジイソプロピルエチルアミン／ジメチルホルムアミド（２×100 ml）とジメチルホルムアミド（100 ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド／ジクロロメタン 2:1（50ml）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.5 g, 23 ミリモル）とジイソプロピルカルボジイミド（3.6 ml, 23ミリモル）の溶液を加えた。室温で５時間後、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×100 ml）、ジクロロメタン（３×50ml）およびジクロロメタン／メタノール 1:1（３×100 ml）で洗浄し、そして窒素流により乾燥した。ジメチルホルムアミド中の樹脂（50ml）に、ジメチルホルムアミド中の５％酢酸（50ml）とメタノール中の40％メチルアミン（3.0 ml, 39ミリモル）を添加し、混合物を20分間振盪した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.3 g, 39 ミリモル）を加え、混合物を一晩振盪した。それを濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド（３×50ml）、ジクロロメタン（３×50ml）、ジクロロメタン／メタノール 1:1（３×50ml）、エーテル（３×50ml）で順次洗浄し、窒素流により乾燥して、10 gのＮ−メチル−ＰＡＬ樹脂を得た（充填容量：Ｎ分析に基づくと0.35〜0.45ミリモル／ｇ）。
計算値：Ｎ 1.82 ％
実測値：Ｎ 1.47 ％
【０４８９】
Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（450 mg）をジクロロメタン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（２×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（３×２ml）で洗浄し、次いでジメチルホルムアミド（７ml）中で膨潤させた。そこにジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３− （１−ナフチル）プロピオン酸（163 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49 mg, 0.36 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123 ml, 0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（163 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49 mg, 0.36 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123 ml, 0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（88 mg, 0.36 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137 mg, 0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49 mg, 0.36 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123 ml, 0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、その混合物を０℃で10分間振盪した。樹脂を濾過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（２×0.5 ml）で洗浄し、そして合わせた濾液を窒素流の下で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリル／水 1:20 （10ml）に溶かし、そしてアセトニトリル（10ml）と水（10ml）で予め洗浄しておいたＣ18 Sep-Pak Classic（商品名）カートリッジ（0.25 g, Waters^TMから購入）に適用した。水／トリフルオロ酢酸 99.9:0.1 （５ml）に次いで、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 89.9:10:0.1（４ml）を Sep-Pakに流し、そして濾液を廃棄した。次いで Sep-Pakを水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、その濾液を集め、水（11ml）で希釈し、凍結乾燥して、52 mg の表題生成物を得た。

【０４９０】
実施例 45
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化３０５】

【０４９１】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０４９２】
実施例 46
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化３０６】

【０４９３】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０４９４】
実施例 47
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化３０７】

【０４９５】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０４９６】
実施例 48
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化３０８】

【０４９７】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０４９８】
実施例 49
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化３０９】

【０４９９】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５００】
実施例 50
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化３１０】

【０５０１】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５０２】
実施例 51
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
【化３１１】

【０５０３】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５０４】
実施例 52
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化３１２】

【０５０５】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５０６】
実施例 53
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
【化３１３】

【０５０７】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５０８】
実施例 54
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化３１４】

【０５０９】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５１０】
実施例 55
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
【化３１５】

【０５１１】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５１２】
実施例 56
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
【化３１６】

【０５１３】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５１４】
実施例 57
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
【化３１７】

【０５１５】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。

【０５１６】
実施例 58
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３１８】

【０５１７】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３１９】

【０５１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（4.00 g, 14.32 ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこに固体として炭酸水素アンモニウム（5.66 g, 71.60 ミリモル）を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.94 g, 14.32 ミリモル）に続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.75 g, 14.32 ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温まで温めながら16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（150 ml）で希釈し、飽和食塩水／水（200 ml／300 ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使ってシリカ（70ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.80 gのＮ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.29 および1.40（共にｓ, 合わせて9H）; 2.74 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 4.75および4.96（共にｍ, 合わせて1H）; 5.55, 5.73, 5.95および6.17（全てbr, 合わせて2H）; 7.05-7.40 (m, 5H) 。
【０５１９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２０】

【０５２０】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.73 g, 9.81ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、この溶液を５℃に冷却した。そこにテトラヒドロフラン（10ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（816 mg, 21.58 ミリモル）の懸濁液を添加した。次いでヨウ素（1.24 g, 4.91ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、溶液を加熱して16時間還流させた。それを５℃に冷却した後、10％塩化アンモニウム水溶液（60ml）を滴下添加し、そして50℃に１時間温めた。それを室温に冷却した後、pH 14 まで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、tert−ブチルメチルエーテル（４×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア 100:10:1 を使ったシリカ（150 g ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、453 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.29 および1.36（共にｓ, 合わせて9H）; 2.60-2.90 (m, 7H); 4.20 および4.38（共にbr, 合わせて1H）; 7.10-7.35 (m, 5H) 。
【０５２１】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２１】

【０５２２】
０℃において、シクロプロピルイソチオシアネート（0.32ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（410 mg, 1.6 ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物をまず０℃で10分間攪拌し、次いで室温で2.5 時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使ったシリカ（50 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、492 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 0.62 (br, 2H); 1.26および1.36（共にｓ, 合わせて9H）; 2.37 (br, 1H); 2.60-3.00 (m, 5H); 3.60 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.30および6.85（共にｍ, 合わせて2H）; 7.10-7.35 (m, 5H) 。
【０５２３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素：
【化３２２】

【０５２４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（404 mg, 1.1 ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を７分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶かしそして溶媒を真空中で除去した。この後者の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（9 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、255 mgのＮ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 0.64 (br, 2H); 0.85 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.77 (ABX, 2H); 2.99 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 6.25 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.15-7.35 (m,5H)。
【０５２５】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２３】

【０５２６】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（290 mg, 0.88ミリモル）をジクロロメタン（２ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（120 mg, 0.88ミリモル）を固体として添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（202 mg, 1.06ミリモル）を添加し、該溶液を20分間攪拌した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素（231 mg，0.88ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かして添加した。反応混合物を16時間攪拌した後、それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100 ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×10ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、350 mgのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：d 0.06, 0.19, 0.30, 0.40, 0.55（全てｍ, 合わせて4H）; 1.25および1.33（共にｓ，合わせて9H）; 1.41および1.60（共にｍ，合わせて1H）; 2.12および1.27（共にｓ，合わせて3H）; 2.70-3.00 (m, 6H); 3.25 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.00 および4.15（共にｍ，合わせて1H）; 5.02および5.37（共にｔ，合わせて1H）; 5.12および5.25（共にｍ，合わせて1H）; 5.90および5.99（共にbr，合わせて1H）; 6.00 (m, 1H); 7.10-7.85 (m, 12H)。
【０５２７】
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３２４】

【０５２８】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（579 mg, 1.01ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、５分間攪拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（100 ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後者の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、201 mgの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 0.63 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.90 (s, 3H); 2.38 (br, 1H); 2.65 (s, 3H); 2.70-3.05 (m, 5H); 3.60 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 6.30 (m, 1H); 6.90-7.85 (m, 13H) 。
【０５２９】
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３２５】

【０５３０】
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（182 mg, 0.75ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（102 mg, 0.75ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（144 mg, 0.75ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（178 mg, 0.37ミリモル）をジクロロメタンに溶かして反応混合物に添加した。エチルジイソプロピルアミン（0.13 ml, 0.75 ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（200 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄した。水性溶液を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカ（45 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、89 mg の（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ -0.08, 0.11, 0.20, 0.30および0.60（全てｍ，合わせて4H）; 3.34 (dd, 1H); 4.00 (m, 1H); 5.52 および5.87（dd, 1H）; 6.00および6.05（共にｄ，合わせて1H）; 6.65および6.80（共にｍ，合わせて1H）。
【０５３１】
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（63 mg, 0.09 ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃において真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。残渣を酢酸エチル（２ml）に溶かし、ヘプタン（５ml）を加えた。生成した沈澱を濾過すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が50 mg 得られた。
¹H-NMR (DMSO-d₆,抜粋した値) ：ｄ 0.25-0.75 (m, 4H); 3.15 (dd, 1H); 6.41 (m, 1H) 。
HPLC：RP-HPLC 分析は254 nmでのＵＶ検出とLichrosorb RP-18 5μm カラムを使って行い、１ml／分の流速で溶出させた。２溶媒系を使用した：
溶媒系Ｉ：0.1 ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。
溶媒系II：0.1 ％トリフルオロ酢酸／水。
カラムを20％の溶媒系Ｉと80％の溶媒系IIから成る混合物を使って平衡化させた。試料の注入後、20％→80％溶媒系Ｉ／溶媒系IIの勾配を30分間に渡り適用した。次いで５分間に渡り100 ％溶媒系Ｉへと勾配を延長した後、100 ％溶媒系Ｉを使って６分間の定組成溶離を行った。
Ｒ_t＝20.42 分。
MS：実測値 599.6 [M+H]⁺；計算値 599.3。
m.p.：138-145 ℃。
C₃₅H₄₅N₅O₂S ・CF₃COOH ・2 H₂O
計算値：Ｃ 59.26；Ｈ 6.72 ；Ｎ 9.34
実測値：Ｃ 59.23；Ｈ 6.64 ；Ｎ 8.83
【０５３２】
実施例 59
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル〕−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３２６】

【０５３３】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸：
【化３２７】

【０５３４】
１，２−ジクロロエタン（500 ml）中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.0 g, 26 ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（90mg）の溶液を80℃に加熱した。そこにエチルジアゾアセテート（4.0 g, 35 ミリモル）を１時間に渡り添加し、混合物を還流させながら３時間攪拌した。次いで追加量の酢酸ロジウム（II）（90mg）を添加し、混合物を更に５時間還流させた。それを一晩冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（500 ml）を加え、相を分離し、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×200 ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をメタノール／水 (3:1)中の１Ｍ水酸化リチウム（200 ml）に溶かし、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、水を加え（pH＞９）、その混合物をエーテル（200 ml）で洗浄した。１Ｍ塩酸をpH＜４まで加え、混合物を酢酸エチル（200 ml）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、2.5 g の（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.3 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 3.5 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 9.9 (b, 1H)。
【０５３５】
ジクロロメタン（10ml）中の（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（480 mg, 1.9 ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（264 mg, 1.9 ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（409 mg, 2.1 ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（434 mg, 0.97ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.22 ml, 1.3ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ペンタン (7:3)を使ったシリカ（400 ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、432 mgの（２−〔｛Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝メトキシ〕−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ml）中に溶かし、それを10分間攪拌した。次いでpH 8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。この生成物を水（30ml）に再溶解し、凍結乾燥して、300 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（抜粋したピーク）：d 1.2 (d, 6H); 2.2 (s, 6H); 2.7 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.7 (m, 1H); 5.8 (m, 1H); 7.1-7.8 (m, 12H）。

【０５３６】
実施例 60
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化３２８】

【０５３７】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体について抜粋したピーク）：ｄ 1.22 (s, 6H); 2.10 (d, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 5.22 (dd, 1H); 5.86 (dd, 1H); 6.17 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝33.18 分（Ａ１）
PDMS：m/z 566.0 (M+H)⁺
【０５３８】
実施例 61
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化３２９】

【０５３９】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 0.61 (t, 3H); 1.05 (s, 6H); 1.98 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 2.97 (d, 3H); 5.57 (dd, 1H); 5.85 (dd, 1H); 6.07 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝33.0分（Ａ１）
PDMS：m/z 544.0 (M+H)⁺
【０５４０】
実施例 62
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３３０】

【０５４１】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸：
【化３３１】

【０５４２】
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸（5.00 g, 18.4ミリモル）をテトラヒドロフラン（60ml）中に溶かし、そこにヨウ化メチル（9.2 ml, 147 ミリモル）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％；1.90 g, 55.3ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（30ml）と水（30ml）に溶かした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄した。水性相を合わせ、pH 3までクエン酸（５％水溶液）を添加した後、水性相を酢酸エチル（４×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残渣をエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（8.5 ml）を加え、混合物を一晩冷蔵庫中に置いた。生成した沈澱を濾過し、エーテル（２×15ml）で洗浄し、次いで塩化メチレンに再溶解し、そして水（15ml）と硫酸水素ナトリウム（15ml、10％水溶液）の混合物で洗浄した。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、5.10 gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体）ｄ：1.38 (s, 9H); 2.85 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 4.62 (dd, 1H); 6.80-7.11 (芳香族 3H)。
【０５４３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３３２】

【０５４４】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸（2.00 g, 7.01ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.95 g, 7.01ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.48 g, 7.71ミリモル）を加え、その溶液を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％, 0.38 ml, 7.71 ミリモル）とジイソプロピルアミン（1.2 ml, 7.01ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。そこに水（10ml）と塩化メチレン（10ml）を加え、相を分離した。有機相を水性硫酸水素ナトリウム（10％, 15ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（15ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を使ったシリカ（4 ×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.18 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体）ｄ：1.42 (s, 9H); 2.80 (s, 6H); 3.20 (m, 1H); 3.49 (dd, 1H); 4.92 (dd, 1H); 6.81-7.18 （芳香族,3H)。
【０５４５】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド：
【化３３３】

【０５４６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.17 g, 3.92ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を室温で1.5 時間攪拌した。水（30ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを添加してpH 8に調整し、相を分離した。水性相を塩化メチレン（４×20ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、0.70 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)ｄ：2.35 (s, 3H); 2.85 (d, 3H); 3.08 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 6.88-7.29 (芳香族 3H)。
【０５４７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.20 g, 3.55ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.48 g, 3.55ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.75 g, 3.90ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド（0.70 g, 3.55ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルアミン（0.61 ml, 3.55 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。塩化メチレン（10ml）と水（10ml）を反応混合物に加え、相を分離した。有機相を水性硫酸水素ナトリウム（10％, 20ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（2 ×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.38 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.33 (s, 9H); 2.27 (d, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.02 (dd,1H); 5.22 (dd, 1H) 。
【０５４８】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３３４】

【０５４９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.38 g, 2.71ミリモル）を塩化メチレン（６ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（30ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを添加してpH 8に調整した。相を分離し、水性相を塩化メチレン（４×20ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、1.06 gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.95 (s, 3H); 2.28 (d, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 5.42 (dd, 1H)。
【０５５０】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３３５】

【０５５１】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.30 g, 1.22ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.17 g, 1.22ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26 g, 1.34ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.50 g, 1.22ミリモル）の溶液を添加し、次いでジイソプロピルアミン（0.21 ml, 1.22 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（10ml）と塩化メチレン（10ml）を加え、相を分離した。有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, 20ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン (1:1)を用いたシリカ（2 ×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.66 gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０５５２】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.66 g, 1.04ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（２ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH 8に調整した。相を分離し、水性相を塩化メチレン（４×15ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、0.53 gの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 2.31 (d, 3H); 2.63 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 5.18 (dd, 1H); 5.55 (dd, 1H); 6.19 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝ 30.3 分（Ａ１）
PDMS：m/z ＝ 534.8 (M+H)⁺
【０５５３】
実施例 63
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３３６】

【０５５４】
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
【化３３７】

【０５５５】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（5.00 g, 20.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）中に溶かし、そこにヨウ化メチル（10.3 ml, 164ミリモル）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％）（2.07 g, 61.6ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で４日間攪拌した。酢酸エチル（70ml）と水（60ml）を滴下添加した後、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を水（40ml）とエーテル（40ml）に溶かした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄した。水性相を合わせ、pH 3まで５％水性クエン酸を添加した後、水性相を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，40ml）および水（40ml）で順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（45ml）に溶かし、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％, ３×30ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空中で濃縮して、4.00 gの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d 1.38 (s, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.80 (d, 2H); 2.85 (s, 3H); 5.88 (d, 1H); 7.01 (q, 1H) 。
【０５５６】
表題化合物は実施例１と同様にして調製した。５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−メチルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を含めた。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 1.25 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 2.28 (d, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 2.99 (d, 3H); 5.69 (dd, 1H); 5.81 (dd, 1H); 6.13 (d, 1H) 。
PDMS：m/z 544.4 (M+H)⁺
HPLC：Ｒ_t＝31.3分（Ａ１）。
【０５５７】
実施例 64
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３３８】

【０５５８】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニンを使い、そして５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.24 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.76 (s, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.76 (d, 3H); 2.99 (s, 3H); 5.65 (dd, 1H); 5.76 (s, 1H); 5.90 (dd, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝31.45 分
PDMS：m/z 549.7 (M+H)⁺
【０５５９】
実施例 65
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
【化３３９】

【０５６０】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.01 (t, 3H); 1.10 (s, 6H); 2.74 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 5.08 (dd, 1H); 5.56 (dd, 1H); 6.07 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝32.9分
PDMS：m/z 610.3 (M+H)⁺
【０５６１】
実施例 66
５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３４０】

【０５６２】
表題化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−ビフェニルアラニンを使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.73 (d, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.34 (dd, 1H); 5.45 (dd, 1H); 5.75 (s, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝35.37 分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝569.7 (M+H)⁺
【０５６３】
実施例 67
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３４１】

【０５６４】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルアラニンを使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.15 (s, 6H); 2.09 (d, 3H); 2.69 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 5.24 (dd, 1H); 5.90 (dd, 1H); 6.18 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝35.25 分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝655.7 (M+H)⁺
【０５６５】
実施例 68
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３４２】

【０５６６】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルアラニンを使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.17 (s, 6H); 2.07 (d, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.71 (s, 6H); 2.92 (s, 3H); 5.25 (dd, 1H); 5.90 (dd, 1H); 6.20 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝35.38 分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝668.9 (M+H)⁺
【０５６７】
実施例 69
（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化３４３】

【０５６８】
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニンを使い、そして５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸を使った。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 2.26 (d, 3H); 2.68 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 5.25 (dd, 1H); 5.89 (dd, 1H); 6.22 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝30.4分（方法Ａ１）
PDMS：m/z ＝549.2 (M+H)⁺
【０５６９】
実施例 70
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド：
【化３４４】

【０５７０】
（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸：
【化３４５】

【０５７１】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸（5.00 g, 29.2ミリモル）を蟻酸（50ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに無水酢酸（20ml）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。次いでそれを０℃に冷却し、水（20ml）を滴下添加した。反応液を室温に温め、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（20ml）中に懸濁した。生成した沈澱を濾過して集め、真空乾燥して3.60 gの粗製（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸を得、それを次の段階に使った。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：ｄ 3.05 および3.15（共にABX,合わせて1H）；3.30および3.55（m とABX,合わせて1H）；4.30および4.55（共にm,合わせて1H）; 6.90 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.40 (d, 1H) ; 12.92 (br, 1H) 。
【０５７２】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール：
【化３４６】

【０５７３】
テトラヒドロフラン（50ml）中の（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸（3.58 g, 18.0ミリモル）の溶液を、７〜12℃（内部温度）に冷却したテトラヒドロフラン（50ml）中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液に滴下添加した。添加が終了したら、テトラヒドロフラン（100 ml）中のヨウ素（4.57 g, 18.0ミリモル）の溶液を滴下添加した。反応混合物を加熱して16時間還流させた。それを０℃に冷却した後、メタノール（200 ml）を滴下添加した。真空中で溶媒を除去し、残渣を調製したばかりの20％水酸化ナトリウム水溶液（200 ml）中に溶かした。水性相をtert−ブチルメチルエーテル（４×150 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、3.26 gの粗製（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールを得、それを次の段階に使った。
¹H-NMR (DMSO-d₆,抜粋した値）：ｄ 2.32 (s, 3H); 2.56 (m, 1H); 2.84 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.28 (d, 1H) 。
【０５７４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３４７】

【０５７５】
テトラヒドロフラン（20ml）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（4.97 g, 22.8ミリモル）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（19ml）とテトラヒドロフラン（20ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、それを水（100 ml）で希釈し、酢酸エチル（３×150 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使って粗生成物をシリカ（220 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.85 g（81％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値）：ｄ 1.41 (br, 9H); 2.75 (br, 3H); 3.05-3.20（共にbr, 合わせて2H）; 3.75 (br, 2H); 4.10 および4.27（共にbr, 合わせて1H）; 6.82 (br, 1H); 7.14 (d, 1H) 。
【０５７６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３４８】

【０５７７】
ジクロロメタン（180 ml）中の塩化オキサリル（1.81 ml, 20.8 ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２ml）中のジメチルスルホキシド（2.15ml, 27.8ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応液を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（3.78 g, 13.9ミリモル）の溶液を滴下添加した。その溶液を−78℃で20分間攪拌した後、トリエチルアミン（7.71 ml, 55.6 ミリモル）を添加した。該溶液を−78℃で５分間攪拌し、次いで−35℃に温めた。−35℃に達したらすぐに−78℃に冷却した。そこに酢酸（3.50 ml, 61.2 ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温め、そしてブライン（200 ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール（180 ml）中に溶かし、そこに４オングストロームのモレキュラーシーブ（20 g）を入れ、酢酸（5.5 ml, 97.3ミリモル）を添加した。エタノール中の8.0 Ｍメチルアミン溶液（5.2 ml, 41.7ミリモル）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.57 g, 9.1 ミリモル）を固体として添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、更なる量の固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.57 g, 9.1 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去し、セライトをメタノール（150 ml）で洗浄した。濾液の溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（200 ml）に溶かし、それをtert−ブチルメチルエーテル（３×100 ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いて、粗生成物をシリカ（150 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.72 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR（CDCl₃,抜粋した値）：ｄ 1.32 および1.42（共にbr, 合わせて9H）; 2.44 (s, 3H); 2.63 (ABX, 1H); 2.70-2.90 (m, 4H); 2.95 および3.03（共にbr, 合わせて2H）; 4.40 (br, 1H); 6.82 (br, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.15 (d, 1H)。MS： 285 [M+1]⁺
【０５７８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３４９】

【０５７９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.72 g, 6.05ミリモル）をジクロロメタン（30ml）に溶かした。そこにトリエチルアミン（0.84 ml, 6.05 ミリモル）を加え、該溶液を−78℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.47 ml, 6.05 ミリモル）を滴下添加し、反応混合物を3.5 時間に渡り室温まで温めた後、室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（100 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（200 ml）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を用いたシリカ（180 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.94 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.40 および1.45（共にｓ, 合わせて9H）; 2.74および2.80（ｓとｍ, 合わせて6H）; 2.91 (s, 3H); 3.06 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.55 (br, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.16 (m, 1H) 。
【０５８０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミド：
【化３５０】

【０５８１】
ジクロロメタン（７ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.87 g, 7.12ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。ジクロロメタン（10ml）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加えた。pH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加え、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（120 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.24 gのＮ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミドを得た。¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 2.47 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 2.90-3.10 (m,4H); 3.22 (dd, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.95 (m, 1H);7.19 (m, 1H) 。
【０５８２】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３５１】

【０５８３】
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.46 g, 4.42ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）とジクロロメタン（５ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.60 g, 4.42ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.85 g, 4.42ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で20分間攪拌した。ジクロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミド（1.16 g, 4.42ミリモル）の溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.76 ml, 4.42 ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（90ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)を使ったシリカ（240g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.05 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.09 および1.33（共にｓ，合わせて9H）; 5.05および5.37（共にdd，合わせて1H）。
【０５８４】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３５２】

【０５８５】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.94 g, 3.37ミリモル）をジクロロメタン（７ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）を加えた。次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（200g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.70 gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 2.04 および2.32（共にｓ，合わせて3H）; 2.61および2.65（共にｓ，合わせて3H）; 2.71および2.73（共にｓ，合わせて3H）; 2.82および2.85（共にｓ，合わせて3H）; 3.68および3.75（共にｔ，合わせて1H）; 5.14 (br, 1H) 。
【０５８６】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３５３】

【０５８７】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（158 mg, 0.65ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（88 mg, 0.65 ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドの溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.12 ml, 0.65 ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (2:1)（250 ml）に次いで酢酸エチル／ヘプタン (3:1)を使ってシリカ（120g）上で精製して、282 mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.15-1.35 (m, 6H); 1.40および1.69（ｍとbr，合わせて9H）; 5.69および5.85（共にｍ，合わせて1H）; 6.06, 6.13および6.27（全てｄ，合わせて1H）。
【０５８８】
ジクロロメタン（３ml）中の（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（251 mg, 0.36ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）を加えた。次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（70ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で２回乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（120g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、159 mgの表題化合物を得た。HPLCは20％不純物を示したが、これは表題化合物のジアステレオマーである。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.14 (br, 6H); 5.05 (br, 1H); 5.66, 5.77 および5.85（全てdd，合わせて1H）; 6.08, 6.13および6.40（全てdd，合わせて1H）。

生物学的試験用に、表題化合物を0.5 Ｍ酢酸（50ml）中での凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
【０５８９】
実施例 71
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド：
【化３５４】

【０５９０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３５５】

【０５９１】
０℃において、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.18 g, 11.4ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（４ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（3.0 g, 11.4 ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.54 g, 11.4ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（0.91 ml, 11.4 ミリモル）とエチルジイソプロピルアミン（2.0 g, 11.39ミリモル）を順次添加した。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（200 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:2)を使ってシリカ（240 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.52 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 1.30 および1.42（共にbr, 合わせて9H）; 2.76 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.35および3.48（共にｍ, 合わせて1H）; 3.65および3.85（共にｍ, 合わせて1H）; 4.13 (m, 1H); 4.74および4.92（共にbr, 合わせて1H）; 5.25および6.75（共にbr, 合わせて1H）; 7.10-7.40 (m, 5H) 。
MS： 361.0 [M+1]⁺； 261.0 [M+1-BOC]⁺
【０５９２】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド：
【化３５６】

【０５９３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.45 g, 9.57ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（８ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40ml）を加えた。pH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加え、次いで相を分離した。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（180 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.13 gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：ｄ 2.27 (s, 3H); 2.73 (dd, 1H); 3.15-3.35 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 7.15-7.40 (m, 5H); 7.70 (br, 1H) 。
【０５９４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３５７】

【０５９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）とジクロロメタン（５ml）に溶かした（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.35 g, 4.1 ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.56 g, 4.1 ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.79 g, 4.1 ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド（1.07 g, 4.1 ミリモル）の溶液を加えた後、エチルジイソプロピルアミン (0.71 ml)を加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（100 ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン (1:1:1)を使ったシリカ（170 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.14 gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.09 および1.31（共にｓ，合わせて9H）; 5.00-5.50 (m, 合わせて2H）; 7.00-7.80 (m, 12H)。
【０５９６】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
【化３５８】

【０５９７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.12 g, 1.97ミリモル）をジクロロメタン（６ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（６ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）を加えた。次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（90 g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、946 mgの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.77, 2.36, 2.65 および2.91（全てｓ，合わせて6H）; 4.56および5.55（共にdd，合わせて1H）; 6.85-7.90 (m, 合わせて12H)。
【０５９８】
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化３５９】

【０５９９】
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（168 mg, 0.69ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（94 mg, 0.69 ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（132 mg, 0.69ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（327 mg, 0.69ミリモル）の溶液を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.12 ml, 0.69 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン (1:1)を使ったシリカ（160 ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、447 mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.20, 1.23, 1.28 および1.29（全てｓ，合わせて15 H）; 2.55, 2.76, 2.95および3.02（全てｓ，合わせて6H）; 7.00-7.85 (m, 12H)。
【０６００】
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（407 mg, 0.58ミリモル）をジクロロメタン（４ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）を加えた。次いでpH 7まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100 ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いてシリカ（90 g）上で精製して、251 mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃,抜粋した値) ：ｄ 1.00 および1.13（共にｓ，合わせて6H）; 2.57, 2.77, 2.98および3.06（全てｓ，合わせて6H）; 5.30 (m, 1H); 5.60および5.87（共にdd，合わせて1H）; 6.04および6.05（共にｄ，合わせて1H）; 6.86 (m, 1H)。

生物学的試験用に、表題化合物を0.5 Ｍ酢酸（50ml）からの凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
【０６０１】
実施例 72
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３６０】

【０６０２】
この化合物は、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使って実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：d 0.43 (m, 4H); 1.08 (s, 6H); 2.99 (s, 3H); 5.15 (dd, 1H); 5.57 (dd, 1H); 6.04 (d, 1H)。HPLC：Ｒ_t＝33.2分（Ａ１）。
PDMS：m/z 554 (M+H)⁺。
【０６０３】
実施例 73
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３６１】

【０６０４】
この化合物は、フェニルアラニンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966)に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：ｄ 1.93 (s, 6H); 2.05 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 5.24 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H); 6.29 (d, 1H) 。
HPLC：Ｒ_t＝33.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z 576 (M+H)⁺。
【０６０５】
実施例 74
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３６２】

【０６０６】
この化合物は、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966)に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：d 0.45 (m, 4H); 2.49 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.18 (dd, 1H); 5.78 (dd, 3H); 6.33 (d, 1H)。HPLC：Ｒ_t＝33.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z 567 (M+H)⁺。
【０６０７】
実施例 75
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化３６３】

【０６０８】
この化合物は、フェニルアラニンの代わりにビフェニルアラニンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966)に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
¹H-NMR (CDCl₃)（主回転異性体についての抜粋したピーク) ：ｄ 1.98 (m, 6H); 2.49 (s, 3H); 2.59 (d, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.50(dd, 1H); 5.78 (dd, 1H); 6.18 (d, 1H)。
HPLC：Ｒ_t＝34.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z (M+H)⁺。
LC-MS ： 569.0 (M+1)⁺。
【０６０９】
実施例 76
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化３６４】

【０６１０】
Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（75 mg, 0.045ミリモル, 充填; 0.60）をジクロロメタン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（２×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（３×２ml）で洗浄し、次いでジメチルホルムアミド（２ml）中で膨潤させた。そこにジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸（46 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.09 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18 ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（41 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.09 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18 ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸（22 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34 mg, 0.09 ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15 mg, 0.09 ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31 ml, 0.18 ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、その混合物を０℃で10分間攪拌した。樹脂を濾過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（２×0.5 ml）で洗浄し、そして合わせた濾液を窒素流の下で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリル／水（1:20）（10ml）に溶かし、そしてアセトニトリル（10ml）と水（10ml）で予め洗浄しておいたＣ18 Sep-Pak Classic（商品名）カートリッジ（0.25 g, Waters^TMから購入）に適用した。水／トリフルオロ酢酸 99.9:0.1 （５ml）に次いで、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 89.9:20:0.1（４ml）を Sep-Pakに流し、そして濾液を廃棄した。次いで Sep-Pakを水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、その濾液を水（11ml）で希釈し、凍結乾燥して、４mgの表題生成物を得た。

【０６１１】
実施例 77
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化３６５】

【０６１２】
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６１３】
実施例 78
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３６６】

【０６１４】
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６１５】
実施例 79
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３６７】

【０６１６】
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６１７】
実施例 80
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３６８】

【０６１８】
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６１９】
実施例 81
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３６９】

【０６２０】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６２１】
実施例 82
３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３７０】

【０６２２】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。

【０６２３】
実施例 83
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７１】

【０６２４】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。

【０６２５】
実施例 84
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７２】

【０６２６】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。

【０６２７】
実施例 85
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３７３】

【０６２８】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。

【０６２９】
実施例 86
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
【化３７４】

【０６３０】
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。

【０６３１】
実施例 87
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３７５】

【０６３２】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６３３】
実施例 88
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３７６】

【０６３４】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。

【０６３５】
実施例 89
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３７７】

【０６３６】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。

【０６３７】
実施例 90
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３７８】

【０６３８】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。

【０６３９】
実施例 91
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３７９】

【０６４０】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。

【０６４１】
実施例 92
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド：
【化３８０】

【０６４２】
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。

【０６４３】
実施例 93
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３８１】

【０６４４】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６４５】
実施例 94
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３８２】

【０６４６】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。

【０６４７】
実施例 95
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化３８３】

【０６４８】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。

【０６４９】
実施例 96
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化３８４】

【０６５０】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。

【０６５１】
実施例 97
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化３８５】

【０６５２】
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。

【０６５３】
実施例 98
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド：
【化３８６】

【０６５４】
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。

【０６５５】
実施例 99
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化３８７】

【０６５６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０６５７】
実施例 100
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化３８８】

【０６５８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。

【０６５９】
実施例 101
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３８９】

【０６６０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。

【０６６１】
実施例 102
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３９０】

【０６６２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。

【０６６３】
実施例 103
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化３９１】

【０６６４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。

【０６６５】
実施例 104
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３９２】

【０６６６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。

【０６６７】
実施例 105
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化３９３】

【０６６８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。

【０６６９】
実施例 106
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３９４】

【０６７０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。

【０６７１】
実施例 107
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３９５】

【０６７２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。

【０６７３】
実施例 108
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化３９６】

【０６７４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。

【０６７５】
実施例 109
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３９７】

【０６７６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。

【０６７７】
実施例 110
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化３９８】

【０６７８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。

【０６７９】
実施例 111
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化３９９】

【０６８０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。

【０６８１】
実施例 112
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４００】

【０６８２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。

【０６８３】
実施例 113
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４０１】

【０６８４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。

【０６８５】
実施例 114
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４０２】

【０６８６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。

【０６８７】
実施例 115
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４０３】

【０６８８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。

【０６８９】
実施例 116
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４０４】

【０６９０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。

【０６９１】
実施例 117
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４０５】

【０６９２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。

【０６９３】
実施例 118
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４０６】

【０６９４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。

【０６９５】
実施例 119
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド：
【化４０７】

【０６９６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例98と同様にして調製した。

【０６９７】
実施例 120
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４０８】

【０６９８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。

【０６９９】
実施例 121
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４０９】

【０７００】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。

【０７０１】
実施例 122
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１０】

【０７０２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。

【０７０３】
実施例 123
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１１】

【０７０４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。

【０７０５】
実施例 124
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニエルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４１２】

【０７０６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。

【０７０７】
実施例 125
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
【化４１３】

【０７０８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例86と同様にして調製した。

【０７０９】
実施例 126
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化４１４】

【０７１０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。

【０７１１】
実施例 127
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化４１５】

【０７１２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。

【０７１３】
実施例 128
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４１６】

【０７１４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。

【０７１５】
実施例 129
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４１７】

【０７１６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。

【０７１７】
実施例 130
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４１８】

【０７１８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。

【０７１９】
実施例 131
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４１９】

【０７２０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。

【０７２１】
実施例 132
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４２０】

【０７２２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。

【０７２３】
実施例 133
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４２１】

【０７２４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。

【０７２５】
実施例 134
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４２２】

【０７２６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。

【０７２７】
実施例 135
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４２３】

【０７２８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。

【０７２９】
実施例 136
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化４２４】

【０７３０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。

【０７３１】
実施例 137
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
【化４２５】

【０７３２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。

【０７３３】
実施例 138
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化４２６】

【０７３４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。

【０７３５】
実施例 139
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化４２７】

【０７３６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。

【０７３７】
実施例 140
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
【化４２８】

【０７３８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。

【０７３９】
実施例 141
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
【化４２９】

【０７４０】
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例140 と同様にして調製した。

【０７４１】
実施例 142
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４３０】

【０７４２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。

【０７４３】
実施例 143
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４３１】

【０７４４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。

【０７４５】
実施例 144
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４３２】

【０７４６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。

【０７４７】
実施例 145
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４３３】

【０７４８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。

【０７４９】
実施例 146
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
【化４３４】

【０７５０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。

【０７５１】
実施例 147
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
【化４３５】

【０７５２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例86と同様にして調製した。

【０７５３】
実施例 148
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化４３６】

【０７５４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。

【０７５５】
実施例 149
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
【化４３７】

【０７５６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。

【０７５７】
実施例 150
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４３８】

【０７５８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。

【０７５９】
実施例 151
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４３９】

【０７６０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。

【０７６１】
実施例 152
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
【化４４０】

【０７６２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。

【０７６３】
実施例 153
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド：
【化４４１】

【０７６４】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例92と同様にして調製した。

【０７６５】
実施例 154
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４４２】

【０７６６】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。

【０７６７】
実施例 155
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
【化４４３】

【０７６８】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。

【０７６９】
実施例 156
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４４４】

【０７７０】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。

【０７７１】
実施例 157
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
【化４４５】

【０７７２】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。

【０７７３】
実施例 158 〜 533 についての一般手順
当業者に既知のプロトコールに従って、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のHATU／HOAt〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール〕を用いて、Advanced ChemTech Model 384 HTS 上でのFmoc法を使った固体支持体上での並行合成により、次の376 種の化合物を単一存在物として調製した。
【０７７４】
次の式：
樹脂−〔構成単位１〕 →
樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕 →
樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕−〔構成単位３〕 →
樹脂−〔構成単位１〕−〔構成単位２〕−〔構成単位３〕−〔構成単位４〕
に従って化合物を連続的に調製し、そしてジクロロメタン（ＤＣＭ）中の50％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使って、脱保護と樹脂からの開裂を同時に行って、次の式を有する独立した実在物として所望の化合物を得た：
〔構成単位４〕−〔構成単位３〕−〔構成単位２〕−〔構成単位１〕。
【０７７５】
出発の樹脂は、全てＮ−Ｍｅ−ＰＡＬについて実施例44に記載したような〔構成単位１〕と５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エステル樹脂の還元アミノ化によりそれぞれ調製した。
【０７７６】
【化４４６】

【０７７７】
樹脂の置換能はFmoc保護基の脱保護のＵＶモニタリングにより測定すると0.5 〜0.7 ミリモル／ｇであった。
378 の化合物は全て、下記の式（これは一般式Ｉに包含される）に従った１つの骨格（足場）と４つの異なる基にもとづいている：
【０７７８】
【化４４７】

【０７７９】
376 の化合物は４つの特定の構成単位の全組合せに基づいて３つの別々のライブラリーとして調製し（実施例158 〜253 、実施例254 〜353 および実施例354 〜533 を参照のこと）、実施例158 に記載した手順と同様にして調製した。
本明細書中で樹脂−〔構成単位１〕として表される下記の樹脂を使用した。
【０７８０】
樹脂
名称：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ（実施例44に記載）
【化４４８】

【０７８１】
名称：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ
（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４４９】

【０７８２】
名称：Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ
（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４５０】

【０７８３】
名称：Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ
（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４５１】

【０７８４】
名称：Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ
（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４５２】

【０７８５】
名称：Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ
（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
【化４５３】

【０７８６】
次の構成単位を使用した：
構成単位１
名称：メチルアミン
H₂N−CH₃
名称：フェネチルアミン
【化４５４】

【０７８７】
名称：２−（４−ピリジル）エチルアミン
【化４５５】

名称：（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミン
【化４５６】

【０７８８】
名称：２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミン
【化４５７】

名称：２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
【化４５８】

【０７８９】
構成単位２
名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH
【化４５９】

【０７９０】
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe-OH
【化４６０】

【０７９１】
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH
【化４６１】

【０７９２】
名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
【化４６２】

【０７９３】
構成単位３
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH
【化４６３】

【０７９４】
名称：（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
【化４６４】

【０７９５】
構成単位４
名称：３−（１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸
略記：Boc-AEB-OH
【化４６５】

【０７９６】
名称：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）安息香酸
略記：Boc-AMB-OH
【化４６６】

【０７９７】
名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
略記：Boc-ADH-OH
【化４６７】

【０７９８】
名称：（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸
略記：Boc-MAMH-OH
【化４６８】

【０７９９】
名称：（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
略記：Boc-SPMA-OH
【化４６９】

【０８００】
名称：（２Ｒ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
略記：Boc-RPMA-OH
【化４７０】

【０８０１】
名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルヘプタ−２−エン酸
略記：Boc-AEHA-OH
【化４７１】

【０８０２】
名称：（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸
略記：Boc-ACBB-OH
【化４７２】

【０８０３】
名称：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸
略号：Boc-AMH-OH
【化４７３】

【０８０４】
実施例 158
0.6 ミリモル／ｇの置換能を有するＮ−Ｍｅ−ＰＡＬ樹脂（樹脂に結合させた〔構成単位１〕）（0.05ミリモル）を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で２分間繰り返し（４回）膨潤させ、そして濾過した。
【０８０５】
1.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）と Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH〔構成単位２〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８０６】
1.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）と Fmoc-N-Me-D- Phe(4-F)-OH 〔構成単位２〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８０７】
脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液（1.5 ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤させ、そして濾過した。
【０８０８】
2.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）とFmoc-N-Me-D-2-Nal-OH〔構成単位３〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８０９】
2.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）と Fmoc-N-Me-D- 2-Nal-OH〔構成単位３〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８１０】
脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液（1.5 ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤させ、そして濾過した。
【０８１１】
3.0 カップリング：ＤＣＭ（0.034 ml）中のDIEA（0.025 ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5 ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5 ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
【０８１２】
3.5 カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625 ミリモル）、ＤＭＦ（0.125 ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
樹脂をジクロロメタン中で90秒間繰り返し（３回）膨潤させ、そして濾過した。
【０８１３】
ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸溶液（1.5 ml）と共に−５℃で10分間振盪することにより、樹脂から化合物を開裂させそして脱保護した。エタノール（1.5 ml）を加え、混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
得られた最終生成物を分析用 RP-HPLC（保持時間）と LC-MS（分子質量）により特徴づけた。
【０８１４】
RP-HPLC 分析は、Waters^TM 600S コントローラー（Controller）、Waters^TM 996フォトダイオード・アレイディテクター（PhotodiodeArray Detector）、Waters^TM 717オートサンプラー（Autosampler)、Waters^TM 616ポンプ（Pump）、Waters^TM 3 mm ×150 mm 3.5μm C-18 Symmetry カラム（カラム）およびMillennium QuickSet Control Ver. 2.15 から成るWaters HPLC システム上で214 nmでのＵＶ検出を使って実施した。
LC-MS 分析は、Waters^TM 3 mm ×150 mm 3.5μm C-18 Symmetry カラムと陽イオンスプレーを使って20ml／分の流速でPE Sciec API100 LC/MS システム上で実施した。
【０８１５】
実施例 159 〜 253
下記の95の化合物は、実施例158 と同様にして、合成装置の運転を制御する下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した存在物として合成した（Advanced ChemTech Operator's Manual, version 1.2, 1996年７月, 4 〜13頁）。
【０８１６】
【表２】

【０８１７】
【表３】

【０８１８】
【表４】

【０８１９】
【表５】

【０８２０】
【表６】

【０８２１】
構成単位は次のグループから選択した：
〔構成単位１〕：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ、Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、およびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。
〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH および Fmoc-N-Me-D- Phe(3,4-F,F)-OH 。
〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよび Fmoc-N-Me-D-Phe(4- Phe)-OH 。
〔構成単位４〕：Boc-AMH-OH、Boc-ACBB-OH 、Boc-SPMA-OH およびBoc-AEB-OH。
第Ｉ表参照。
【０８２２】
実施例 254 〜 353
下記の100 の化合物は、実施例158 と同様にして、合成装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した存在物として合成した（AdvancedChemTech Operator's Manual, version 1.2, 1996 年７月, 4 〜13頁）。
【０８２３】
【表７】

【０８２４】
【表８】

【０８２５】
【表９】

【０８２６】
【表１０】

【０８２７】
【表１１】

【０８２８】
構成単位は次のグループから選択した：
〔構成単位１〕：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬおよびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。
〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH およびFmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH 。
〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH 。
〔構成単位４〕：Boc-AMB-OH、Boc-ADH-OH、Boc-MAMH-OH 、Boc-RPMA-OH およびBoc-AEHA-OH 。
第II表参照。
【０８２９】
実施例 354 〜 533
下記の180 の化合物は、実施例158 と同様にして、合成装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS 上で並行して、独立した存在物として合成した（AdvancedChemTech Operator's Manual, version 1.2, 1996 年７月, 4 〜13頁）。
【０８３０】
【表１２】

【０８３１】
【表１３】

【０８３２】
【表１４】

【０８３３】
【表１５】

【０８３４】
【表１６】

【０８３５】
【表１７】

【０８３６】
【表１８】

【０８３７】
【表１９】

【０８３８】
【表２０】

【０８３９】
構成単位は次のグループから選択した：
〔構成単位１〕：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬおよびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。
〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe-OHおよびFmoc-N-Me-D-ThiAla-OH 。
〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH 。
〔構成単位４〕：Boc-AMH-OH、Boc-ACBMA-OH、Boc-RPMA-OH 、Boc-AEB-OH、Boc-AMB-OH、Boc-ADH-OH、Boc-MAMH-OH 、Boc-RPMA-OH およびBoc-AEHA-OH 。
第III 表参照。
【０８４０】
第Ｉ表
【表２１】

【０８４１】
【表２２】

【０８４２】
【表２３】

【０８４３】
【表２４】

【０８４４】
【表２５】

【０８４５】
【表２６】

【０８４６】
【表２７】

【０８４７】
【表２８】

【０８４８】
【表２９】

【０８４９】
【表３０】

【０８５０】
【表３１】

【０８５１】
【表３２】

【０８５２】
【表３３】

【０８５３】
【表３４】

【０８５４】
【表３５】

【０８５５】
【表３６】

【０８５６】
第II表
【表３７】

【０８５７】
【表３８】

【０８５８】
【表３９】

【０８５９】
【表４０】

【０８６０】
【表４１】

【０８６１】
【表４２】

【０８６２】
【表４３】

【０８６３】
【表４４】

【０８６４】
【表４５】

【０８６５】
【表４６】

【０８６６】
【表４７】

【０８６７】
【表４８】

【０８６８】
【表４９】

【０８６９】
【表５０】

【０８７０】
【表５１】

【０８７１】
【表５２】

【０８７２】
【表５３】

【０８７３】
第 III表
【表５４】

【０８７４】
【表５５】

【０８７５】
【表５６】

【０８７６】
【表５７】

【０８７７】
【表５８】

【０８７８】
【表５９】

【０８７９】
【表６０】

【０８８０】
【表６１】

【０８８１】
【表６２】

【０８８２】
【表６３】

【０８８３】
【表６４】

【０８８４】
【表６５】

【０８８５】
【表６６】

【０８８６】
【表６７】

【０８８７】
【表６８】

【０８８８】
【表６９】

【０８８９】
【表７０】

【０８９０】
【表７１】

【０８９１】
【表７２】

【０８９２】
【表７３】

【０８９３】
【表７４】

【０８９４】
【表７５】

【０８９５】
【表７６】

【０８９６】
【表７７】

【０８９７】
【表７８】

【０８９８】
【表７９】

【０８９９】
【表８０】

【０９００】
【表８１】

【０９０１】
【表８２】

【０９０２】
【表８３】

【０９０３】
実施例 534
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４７４】

表題化合物はメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルプロピレンジアミンを使って実施例１と同様にして調製した。
【０９０４】
実施例 535
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４７５】

表題化合物は実施例１と同様にして調製した。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使ってＤ−Boc −フェニルアラニンのＮ−エチル化を実施した。
【０９０５】
実施例 536
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４７６】

表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンジメチルアミドを使って実施例１と同様にして調製した。
【０９０６】
実施例 537
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
【化４７７】

表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンアミドを使って実施例１と同様にして調製した。

Claims

下記一般式Ｉ：

｛式中、
R¹ は水素であるか、または C _1-6 アルキルであり；
R² は C _1-6 アルキルであり；
ａおよびｂは独立に１または２であり；
Gは、

であり；
Jは、

であり；
ここで、R²⁷，R²⁸，R²⁹，R³⁰，R³¹，R³²，R³³，R³⁴，R³⁵およびR³⁶は、独立に水素、ハロゲン、 C _1-6 アルキルまたはC_1-6 アルコキシであり；
Dは、R⁷−NH−(CR⁸R⁹)_p−(CH₂)_m−M−(CHR¹⁰)_o−(CH₂)_n−であり、
ここで、R⁷ ，R⁸ ，R⁹ およびR¹⁰は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、もしくはヒドロキシルにより置換されることがあるＣ_1-6 アルキルであり、あるいは
R⁷ とR⁸ またはR⁷ とR⁹ またはR⁸ とR⁹ は、場合により、一緒になって−(CH₂)_i−U−(CH₂)_j−を形成し、ここでｉおよびｊは独立に１または２であり、そしてUは−O−，−S−または原子価結合であり、
ｎおよびｍは独立に０，１，２または３であり、
ｏおよびｐは独立に０または１であり、そして
Mは−CR¹¹＝CR^11a−、−O−または−S−であり；
R¹¹およびR^11aは、独立に、水素であるか、またはC_1-6 アルキルであり；そして
Eは、−（CH₂)_v−NR¹²SO₂R¹⁴，であり、
ここで、R¹²は水素であるか、またはハロゲン、−N(R²²)R²³、ヒドロキシル、C_1-6 アルコキシもしくはC_1-6 アルコキシカルボニルにより置換されることがあるC_1-6 アルキルであり、
R¹⁴はＣ_1-6 アルキルであり、
R²²およびR²³は独立に水素またはC_1-6 アルキルであり、そして
ｖは０，１，２または３である〕
で表される化合物、あるいはその医薬として許容される塩。
下記の構造式：

を有する(2E)-5-アミノ-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-ベンジル-2-((メチルスルホニル)アミノ)エチル)-N-メチルカルバモイル)-2-(2-ナフチル)エチル)-5-メチル-N-メチルヘキサ-2-エンアミドである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。