JP2002519436A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

成長ホルモン放出特性を有する化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンの欠乏に起因する医学的異常を処置するためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンの欠乏に起因
する医学的異常を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】 発明の背景 成長ホルモンは、全ての成長することが可能な組織の成長を刺激するホルモン
である。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク
質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の
代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。
成長ホルモンの欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある
。
【０００３】 成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的に
かのどちらかによる、いくつかのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にあ
る。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺
激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方
の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主
に下垂体に位置する特異的な受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホ
ルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、
Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプ
レッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン
受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）
は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＨ及び
／又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因
性の成長ホルモンを放出させる。
【０００４】 増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長
ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他
の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは、非経口
投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
【０００５】 哺乳類の成長ホルモンのレベルを増大させるための、ある化合物の使用は、例
えばＥＰ １８ ０７２，ＥＰ ８３ ８６４，ＷＯ ８３０２２７２，ＷＯ
８９０７１１０，ＷＯ ８９０１７１１，ＷＯ ８９１０９３３，ＷＯ ８８０
９７８０，ＷＯ ９１１８０１６，ＷＯ ９２０１７１１，ＷＯ ９３０４０８
１，ＷＯ ９４１３６９６，ＷＯ ９５１７４２３，ＷＯ ９５１４６６６，Ｗ
Ｏ ９６１５１４８，ＷＯ ９６２２９９７，ＷＯ ９６３５７１３，ＷＯ ９
７００８９４，ＷＯ ９７２２６２０，ＷＯ ９７２３５０８，ＷＯ ９７４０
０２３、及びＷＯ ９８１０６５３において既に提案されてきた。
【０００６】 成長ホルモン放出化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれ
らの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有す
る新規化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び／又は
選択的であり、そして例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＨＴ、バソプレッシン
、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出の様な副作用を全
くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物（成長ホルモン分
泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有
する化合物を提供することもまた目的である。
【０００７】 発明の要約 本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの標準的な実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供
がある。
【０００８】 これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンの分泌が下
垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用する
ことが出来る。
【０００９】 更に、本発明の成長ホルモン放出化合物はまた、内因性の成長ホルモンの放出
を増大させるためにｉｎ ｖｉｖｏで投与することが出来る。
【００１０】 発明の詳細 従って、本発明は一般式Ｉ
【化４３】 ｛ここで、Ｒ1 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ2 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｌは
【化４４】 〔ここで、Ｒ4 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； ｐは０又は１であり； ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり
； Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化４５】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である〕であり； Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2)k −Ｒ17、
【化４６】 （ここで、Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は独立して互いに水素、ハロゲン、
アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり； ｋは０，１又は２である）であり； Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2)l −Ｒ22、
【化４７】 （ここで、Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は独立して互いに水素、ハロゲン、
アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり； ｌは０，１、又は２である）であり； ａは０，１、又は２であり； ｂは０，１、又は２であり； ｃは０，１又は２であり； ｄは０又は１であり； ｅは０，１，２、又は３であり； ｆは０又は１であり； Ｒ5 は、水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキ
シル、アリール又はヘタリールで置換され； Ｒ6 及びＲ7 は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意
に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで
置換され； Ｒ8 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで任意に置換され； Ｒ6 とＲ7 又はＲ6 とＲ8 又はＲ7 とＲ8 は、任意に−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ 2 )j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−
Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよく； Ｍはアリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（ここ
で、Ｒ27及びＲ28は独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任
意に１又は複数のアリール又はヘタリールで置換される）である｝の化合物又は
医薬として許容されるその塩に関する。
【００１１】 更に、式Ｉの化合物は、その光学異性体のいずれかを、分離させ、純粋である
か又は部分的に精製された光学異性体あるいはそのラセミ混合物を含んで成るこ
ともできる。１又は複数のキラル炭素原子が存在するときはいつでも、その様な
１又は複数のキラル中心はＲ及び／又はＳ配置、あるいはＲ及びＳの混合物中に
存在していてもよい。
【００１２】 更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素−炭素二
重結合を持っていてもよく、そして、それは特別な幾何異性体を記載していなく
ても、可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲に含まれることを意
図する。
【００１３】 式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 ア
ルキル、特にメチルである。第２の態様において、Ｒ1 は水素である。
【００１４】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 ア
ルキル、特にメチルである。
【００１５】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｌは、
【化４８】 ｛ここで、Ｒ4 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； ｐは０又は１であり ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｑは＞Ｎ−Ｒ13又は
【化４９】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15、及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である。１つの態様にお
いて、Ｒ4 は水素である。第２の態様において、Ｒ4 はＣ1-6 アルキル、例えば
Ｃ1-4 アルキル、特にメチルである。第３の態様において、ｐは０である。更な
る態様において、ｑは０である。より更なる態様において、ｑは１である。更な
る態様において、ｓは０である。より更なる態様において、ｓは１である。更な
る態様において、ｔは０である。より更なる態様において、ｔは１である。更な
る態様において、ｕは０である。より更なる態様において、ｕは１である。更な
る態様において、ｒは０である。より更なる態様において、ｒは１である。更な
る態様において、Ｒ9 は水素である。より更なる態様において、Ｒ9 はＣ1-6 ア
ルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ10 は水素である。より更なる態様において、Ｒ10はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4
アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ11は水素である。より更
なる態様において、Ｒ11はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチル
である。更なる態様において、Ｒ12は水素である。より更なる態様において、Ｒ 12 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様に
おいて、Ｑは＞Ｎ−Ｒ13である。より更なる態様において、Ｒ13は水素である。
更なる態様において、Ｒ13はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチ
ルである。より更なる態様において、Ｑは
【化５０】 である。より更なる態様において、Ｒ14はヘタリール、特にチアゾールである。
更なる態様において、Ｒ14は水素である。より更なる態様において、ｏは０であ
る。更なる態様において、ｏは１である。より更なる態様において、Ｔはヒドロ
キシルである。更なる態様において、Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）である。より更
なる態様において、Ｒ15はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチル
である。更なる態様において、Ｒ16はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、
特にメチルである。
【００１６】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｌは
【化５１】 ｛ここで、ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり
； Ｑは＞Ｎ−Ｒ13又は
【化５２】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15、及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である。１つの態様にお
いて、ｑは０である。第２の態様において、ｑは１である。第３の態様において
、ｓは０である。更なる態様において、ｓは１である。より更なる態様において
、ｔは０である。更なる態様において、ｔは１である。より更なる態様において
、ｕは０である。更なる態様において、ｕは１である。より更なる態様において
、ｒは０である。更なる態様において、ｒは１である。より更なる態様において
、Ｒ9 は水素である。より更なる態様において、Ｒ9 はＣ1-6 アルキル、例えば
Ｃ1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ10は水素である。
より更なる態様において、Ｒ10はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特に
メチルである。更なる態様において、Ｒ11は水素である。より更なる態様におい
て、Ｒ11はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。更なる
態様において、Ｒ12は水素である。より更なる態様において、Ｒ12はＣ1-6 アル
キル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｑは＞
Ｎ−Ｒ13である。より更なる態様において、Ｒ13は水素である。より更なる態様
において、Ｒ13はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
更なる態様において、Ｑは
【化５３】 である。より更なる態様において、Ｒ14はヘタリール、特にチアゾールである。
更なる態様において、Ｒ14は水素である。より更なる態様において、ｏは０であ
る。更なる態様において、ｏは１である。より更なる態様において、Ｔはヒドロ
キシルである。更なる態様において、Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）である。より更
なる態様において、Ｒ15はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチル
である。更なる態様において、Ｒ16はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、
特にメチルである。
【００１７】 上文の式Ｉの化合物において、Ｌは、好ましくは４−ヒドロキシ−４−（２−
チエニル）ピペリジノ、（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−
４−イル）アミノ）、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ピペリジノ、
４−メチルピペラジノ、（２，２，６，６−テトラ−メチルピペラジン−４−イ
ル）アミノ、４−ヒドロキシピペリジノ、（３Ｓ）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）メチル）−ピペリジノ、（２Ｓ）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
メチル）ピロリジノである。
【００１８】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｇは
【化５４】 （ここで、Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は、独立して互いに水素、ハロゲン
、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である
。１つの態様において、Ｒ17は水素である。第２の態様において、Ｒ18は水素で
ある。第３の態様において、Ｒ19は水素である。更なる態様において、Ｒ19はア
リール、特にフェニルである。より更なる態様において、Ｒ20は水素である。更
なる態様において、Ｒ21は水素である。上文の式Ｉの化合物において、Ｇは、好
ましくは２−ナフチル又はビフェニル−４−イルである。
【００１９】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは
【化５５】 （ここで、Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は、独立して互いに水素、ハロゲン
、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である
。１つの態様において、Ｒ22は水素である。第２の態様において、Ｒ23は水素で
ある。第３の態様において、Ｒ24は水素である。更なる態様において、Ｒ24はハ
ロゲン、特にフッ素である。より更なる態様において、Ｒ25は水素である。更な
る態様において、Ｒ26は水素である。上文の式Ｉの化合物において、Ｊは、好ま
しくは、フェニル、４−フルオロ−フェニル又は２−チエニルである。
【００２０】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ａは１である。
【００２１】 式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは１である。
【００２２】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｃは０である。
【００２３】 式Ｉの化合物の更なる態様において、ｄは０である。
【００２４】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｍはアリーレン又は−ＣＲ27＝Ｃ
Ｒ28−（ここで、Ｒ27及びＲ28は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであ
り、これらは任意に、アリール又はヘタリールで置換される）である。１つの態
様において、Ｍはアリーレン、特にフェニレンである。別の態様において、Ｍは
−ＣＲ27＝ＣＲ28−（ここで、Ｒ27及びＲ28は、独立して水素又はＣ1-6 アルキ
ルである）である。更なる態様において、Ｒ27は水素である。より更なる態様に
おいて、Ｒ27はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ28 は水素である。更なる態様において、Ｍは−ＣＲ27＝ＣＲ28−のＥ異性体である
。上文の式Ｉの化合物において、Ｍは好ましくはエテニレン、１，３−フェニレ
ン又は１，２−プロペニレンである。
【００２５】 式Ｉの化合物の更なる態様において、ｅは０である。
【００２６】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｅは１である。
【００２７】 式Ｉの化合物の更なる態様において、ｆは０である。
【００２８】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｆは１である。
【００２９】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ6 及びＲ7 は、独立して互いに水素又
はＣ1-6 アルキルである。１つの態様において、Ｒ6 は水素である。第２の態様
において、Ｒ6 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。第３の態様において、Ｒ 7 は水素である。更なる態様において、Ｒ7 はＣ1-6 アルキル、特にメチルであ
る。
【００３０】 式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｒ6 とＲ7 又はＲ6 とＲ8 又はＲ 7 とＲ8 は任意に、−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ2)j −（ここで、ｉ及びｊは、独
立して互いに１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合であ
る）を形成してもよい。
【００３１】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ6 とＲ7 は−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ 2 )j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−
Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成する。１つの態様において、ｉ＋
ｊの合計は３である。第２の態様において、Ｕは原子価結合である。特定の態様
において、（ＣＲ6 Ｒ7 ）はシクロブチルである。
【００３２】 式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ6 とＲ7 は−（ＣＨ2)i −Ｕ−（
ＣＨ2)j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１又は２であり、そしてＵは−
Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成する。１つの態様において、ｉ＋
ｊの合計は３である。第２の態様において、Ｕは原子価結合である。特定の態様
において、（ＣＲ6 Ｒ7 ）はシクロブチルである。
【００３３】 式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ8 は水素である。第２の態様において
、Ｒ8 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。
【００３４】 特別の態様において、本発明は一般式Ｉ
【化５６】 ｛ここで、Ｒ1 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ2 はＣ1-6 アルキルであり； Ｌは
【化５７】 〔ここで、Ｒ4 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； ｐは０又は１であり； ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり
； Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化５８】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である〕であり； Ｇは
【化５９】 （ここで、Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は独立して互いに水素、ハロゲン、
アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）であり； Ｊは
【化６０】 （ここで、Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は独立して互いに水素、ハロゲン、
アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）であり； ａは０，１、又は２であり； ｂは０，１、又は２であり； ｃは０，１又は２であり； ｄは０又は１であり； ｅは０，１，２、又は３であり； ｆは０又は１であり； Ｒ5 は、水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキ
シル、アリール又はヘタリールで置換され； Ｒ6 及びＲ7 は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意
に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで
置換され； Ｒ8 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで任意に置換され； Ｒ6 とＲ7 又はＲ6 とＲ8 又はＲ7 とＲ8 は、任意に−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ 2 )j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−
Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよく； Ｍはアリーレン又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（ここで、Ｒ27及びＲ28は独立して互い
に水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のアリール又はヘ
タリールで置換される）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関
する。
【００３５】 本発明の式Ｉの好ましい化合物は： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペ
リジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６１】
【００３６】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル
）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−
２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６２】
【００３７】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ
メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６３】
【００３８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メ
チル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル
｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６４】
【００３９】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−
（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−
（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化６５】
【００４０】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６６】
【００４１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕−２−フェニルエチル｝カルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド
【化６７】
【００４２】 ３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６８】
【００４３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルアミド
【化６９】
【００４４】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイ
ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化７０】
【００４５】 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
ベンズアミド
【化７１】
【００４６】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化７２】
【００４７】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルアミド
【化７３】
【００４８】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルアミド
【化７４】
【００４９】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−
４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７５】
【００５０】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７６】
【００５１】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−
４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７７】
【００５２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド
【化７８】
【００５３】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７９】
【００５４】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８０】
【００５５】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８１】
【００５６】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８２】
【００５７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）
ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８３】
【００５８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−フ
ェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−
Ｎ−メチルアミド
【化８４】
【００５９】 （２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナ
フチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８５】
【００６０】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８６】
【００６１】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オ
キソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−
２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８７】
【００６２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（
ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８８】
【００６３】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル
〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８９】
【００６４】 （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ
）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニ
ル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化９０】
【００６５】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−
イル）エチル）アミド
【化９１】 及び医薬として許容されるその塩である。
【００６６】 一般的方法 以下のスキームＩ〜III に例示した方法は、あらゆる観点において本発明を限
定することを意図しないが、どのように本発明の化合物を製造することができる
かという案内として見られるべきものである。
【００６７】
【化９２】
【００６８】 次の型のアミン、
【化９３】 は、ＢＯＣ保護アミノ酸（スキームＩを参照のこと）から合成することができる
。前記の酸は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾ
ール−４（３Ｈ）−オンの様な試薬及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミド
の様な試薬、並びに触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いるか、
あるいは用いない反応によって、エステルへと変換する。前記エステルは、適当
な溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、エーテル、又はテトラヒドロフラン
において、適当な試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物によって還元
され、ＢＯＣ保護したアルデヒド又はアルコールを与えることができる。前記の
アルコールを得たならば、前記アルコールは、適当な方法、例えばジメチルスル
ホキシド／塩化オキサリル／トリエチルアミン又はジメチルスルホキシド／スル
ホトリオキシド／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、あるいはクロロクロム酸
ピリジニウムによって、相当するアルデヒドに酸化することがきる。適当なアミ
ンＮ（Ｒ15）（Ｒ16）及び適当な試薬、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、適当な溶媒、例えばアルコ
ール中での還元的アミン化は、ＢＯＣ保護したアミンを生成することができる。
Ｒ15又はＲ16のうちの少なくとも１つが水素ならば、前記アミノ基を、以下の段
前を実施する前に、当業者に知られ、そして例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Pro
tective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New York に記載
されている方法によって保護することができる。前記のＢＯＣ保護基の除去は、
T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd editi
on, Wiley, New York に記載の、当業者に知られている方法、例えば酢酸エチル
中の塩化水素、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によって達成すること
ができる。
【００６９】
【化９４】
【００７０】 式Ｉの型の化合物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ
−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロ
ピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な保護した酸と、
【化９５】 の型のアミンのカップリングによって合成することができる（スキームIIを参照
のこと）。生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene, P.
G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New
York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することができ
る。前記生成物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，
２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカ
ルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリ
ングされる。前記生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Gree
ne, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wile
y, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護すること
ができる。前記生成物は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベン
ゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミド
の様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる。
全ての保護基は、当業者に知られ、そして、例えば前記文献、T.W.Greene, P.G.
M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New Y
ork に記載の方法によって除去することができる。
【００７１】
【化９６】
【００７２】 式Ｉの型の化合物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ
−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロ
ピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な保護した酸と、
【化９７】 の型のアミンのカップリングによって合成することができる（スキームIII を参
照のこと）。生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene,
P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, N
ew York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することがで
きる。前記生成物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１
，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピル
カルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップ
リングされる。前記生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Gr
eene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wi
ley, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護するこ
とができる。前記生成物は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベ
ンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミ
ドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる
。全ての保護基は、当業者に知られ、そして、前記文献、例えばT.W.Greene, P.
G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New
York に記載の方法によって除去することができる。
【００７３】 式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然
のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的
減成に対して向上した耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン
放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的減成に対して増
大した耐性は、先行の文献において示唆されたペプチドのものと比較して、それ
らの生物学的利用能が向上したことが予期される。
【００７４】 上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味
を有する：
【００７５】 上述のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アルキ
レン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さ
のそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの
２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並び
にそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの
例は、Ｃ3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプ
ロピレンである。
【００７６】 上述のＣ1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状のいずれかの配置にお
いて、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意味する。直鎖アルコ
キシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘ
キソシシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ
、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アル
コキシの例は、Ｃ3-6 シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【００７７】 本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを
意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1- 6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換さ
れた、フェニル及びナチフルから成る群から選択される。
【００７８】 本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むこと
を意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ 1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換
されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【００７９】 本文脈において、“ヘタリール”の語は一価のヘテロ環状芳香環部分を含むこ
とを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数の
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置
換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又は
イソチアゾリルから成る群から選択される。
【００８０】 本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価のヘテロ環状芳香環部分を含む
ことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数
のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に
置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル
、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾール
ジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキ
サジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又
はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【００８１】 本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを
意味し、これは単環、二環又は多環であってもよく、そしてそれらの環状構造内
に、少なくとも１つ、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数
、例えば１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがあ
る。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラ
ジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール
、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジ
ン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又は
モルホリンから好ましくは選択され、これらは１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、オキシ又はアリールで任意に置換される。
【００８２】 “ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素
（Ｉ）を含むことを意味する。
【００８３】 本出願の文脈において、“成長ホルモン分泌促進物質”の用語は、直接又は間
接的に、下垂体から成長ホルモンの放出を誘導（すなわち、刺激又は増大）する
能力を有する化合物のいずれかを含むことを意図する。“成長ホルモン分泌促進
物質”の用語は、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体
、及び非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物を含む。
【００８４】 本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することが
あり、そして分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ
混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意味する。 本発明の化合物は、任意に医薬として許容される塩型、例えば式Ｉの化合物の
医薬として許容される酸付加塩であってもよく、これは無機又は有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデ
ル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリ
チル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファ
ミン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調
製されたものを含む。
【００８５】 式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当
な場合、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩と
して投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態と
ほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
【００８６】 別の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、
活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬
組成物に関する。
【００８７】 本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来技術によって、例えばRemington's
Pharmaceutical Sciences , 1985又はRemington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19th Edition (1995)に記載されている様に調製されることがある。
前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液
又は局所的適用において提示されてもよい。
【００８８】 適用される医薬担体又は希釈剤は、常用の固体又は液体の担体であってもよい
。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ
、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレ
ン又は水である。
【００８９】 同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えば
モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウと
の混合で含んでいてもよい。
【００９０】 固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は
小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそ
れはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化
するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば
、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、
例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【００９１】 従来の錠剤化技術によって製造されうる典型的な錠剤は： コア： 活性化合物（独立した化合物又はその塩として） １０mg コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg 修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： ＨＰＭＣ 約９mg* Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９mg を含む。* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリ
セリド
【００９２】 経鼻投与のために、前記調製物は液体担体、特に噴霧適用のための水性担体中
に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例え
ばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスファ
チジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添
加剤を含むことがある。
【００９３】 一般式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力
を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃
度の増大を要求する状態の処置において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおい
て又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
【００９４】 従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を
刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は
希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそ
の塩を含んで成る。
【００９５】 更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方
法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効
量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【００９６】 より更なる観点において、本発明は喘息を伴う成長遅延を処置する方法、有効
量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必要
とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。特定の態様において、
本発明は、喘息を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式Ｉの化合物又
は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者投与することを含ん
で成る方法に関する。
【００９７】 より更なる観点において、本発明は若年性関節リウマチ又は嚢胞性線維症を伴
う成長遅延を処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として
許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法
に関する。１つの態様において、本発明は若年性関節リウマチを伴う成長遅延を
処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるそ
の塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。第
２の態様において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延を処置する方法、有
効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必
要とする対象者投与することを含んで成る方法に関する。特定の態様において、
本発明は若年性関節リウマチを伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式
Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与
することを含んで成る方法に関する。別の態様において、本発明は嚢胞性線維症
を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式Ｉの化合物又は医薬として許
容されるその塩を投与することを含んで成る方法に関する。
【００９８】 より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激す
るための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその
塩の使用に関する。
【００９９】 当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び潜在的使用が様々で
あり、そして多いことは公知である。従って、式Ｉの化合物は、下垂体からの成
長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホ
ルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Ｉの化合物は
、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激、糖質コルチコイドの異化的副作
用の予防、骨粗鬆症の予防及び処置、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置、急性疲
労症候群及び選別外科手術による筋肉の損失の処置、免疫系の刺激、創傷治癒の
加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消
耗性の二次的骨折の処置、成長遅延の処置、腎不全又は機能不全に由来する成長
遅延の処置、心筋病の処置、慢性肝臓病を伴うるいそうの処置、血小板減少の処
置、クローン病を伴う成長遅延の処置、短腸症候群の処置、慢性閉塞的肺病（Ｃ
ＯＰＤ）を伴うるいそうの処置、移植に関係する合併症の処置、成長ホルモンを
欠乏している子供を含む生理学的低身長及び慢性的な病気に関係する低身長の処
置、肥満及び肥満に関係する成長遅延の処置、食欲不良の処置、プラダー−ヴィ
リ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の処置；部分的な成長ホルモン
不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び
入院の減少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症
候群の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成
長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、ア
ルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の処置、肺機能障害及びベンチ
レーター依存症を伴う異化作用の処置；心不全又は関連の血管機能障害の処置、
欠陥のある心機能の処置、心筋梗塞、低血圧の処置及び予防、心室機能障害に対
する保護又は逆流発生の予防；慢性的な透析における成体の処置；大手術の後の
タンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液
質及びタンパク質損失の減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の処置、排卵
誘導の佐剤処置、胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免
疫抑制された患者の処置、筋肉欠乏の処置、ＡＩＤＳに関連する消耗性の処置；
筋肉の強度、移動性における改良、皮膚の厚さの維持、虚弱な初老のものにおけ
る代謝的恒常性及び腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激
、食物摂取の制御；ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加
齢異常の処置、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、家畜にお
けるミルクの産生の増大、代謝性症候群（Ｘ症候群）の処置、哺乳類、例えばヒ
トにおけるＮＩＤＤＭを含む、インスリン耐性の処置、ＲＥＭ睡眠の大きな増大
及びＲＥＭ潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、及び関連する老年期の低ソマ
トトロピン症の矯正、低体温症の処置、老化に関連する虚弱の処置、股関節部の
骨折の処置、低下したＴ４／Ｔ８細胞比を有する個体における、免疫欠損の処置
、筋肉の萎縮の処置、老人の筋骨格の障害の処置、プロテインキナーゼＢ（ＰＫ
Ｂ）の活性の増強、全体的な肺機能の向上、並びに睡眠障害の処置に有用である
。
【０１００】 本出願の文脈において、“処置”の用語は、予防的な処置も含むことが意図さ
れる。
【０１０１】 更なる観点において、本発明は喘息を伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造
のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用に
関する。１つの特定の態様において、本発明は、喘息を伴う成長遅延の処置のた
めの、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。第２
の特定の態様において、本発明は、喘息を伴う成長遅延の処置のための、成長ホ
ルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、又は非ペプチド性の天
然の成長ホルモン放出化合物、あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関
する。
【０１０２】 より更なる観点において、本発明は、若年性関節リウマチ又は嚢胞性線維症を
伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質、
又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。１つの態様において、本発明
は、若年性関節リウマチを伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成
長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。第２
の態様において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための薬剤の
製造のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使
用に関する。１つの特定の態様において、本発明は、若年性関節リウマチを伴う
成長遅延の処置のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の
使用に関する。別の特定の観点において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅
延の処置のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に
関する。更なる特定の態様において、本発明は、若年性関節リウマチを伴う成長
遅延の処置のための、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬
似体、又は非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物、あるいは医薬として
許容されるその塩の使用に関する。より更なる特定の態様において、本発明は、
嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための、成長ホルモン放出ペプチド、成長
ホルモン放出ペプチド擬似体、又は非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合
物、あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０３】 上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与の形態及び所望
の処置に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１
〜１００mg／kg体重の投与量レベルが、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得
るために患者及び動物に投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベ
ルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例
えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチ
ゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投
与に適当な投与量形態は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ま
しくは約０．００１mg〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜ
られて含んで成る。
【０１０４】 この発明に伴う化合物の投与量は、患者、例えばヒトに薬剤として投与される
場合、投与当たり適当に０．０１〜５００mg／日、例えば約５〜約５０mg、例え
ば約１０mgである。
【０１０５】 任意に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例え
ば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を含んで成
ることがある。
【０１０６】 前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送する
あらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であ
り、経口の経路が好まれる。
【０１０７】 式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制
御を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。
【０１０８】 また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ
ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前
及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる
。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患
者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【０１０９】 式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれら
の成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び羊毛の生産を増大
するためである。
【０１１０】 式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例え
ばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類
似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。
【０１１１】 薬理的方法 式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出する
それらの効力及び能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてそ
の様な評価は後述した様に行われることがある。
【０１１２】 本件のラット下垂体細胞の単離は、O.Sartor等の、Endocrinology 116, 1985,
pp.952-957 の改良である。雄の、アルビノのSparague-Dawley ラット（２５０
＋／−２５グラム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前
記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し、そして１２時間の光周
期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０〜６０％で変化した。
【０１１３】 前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残
っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％ Ｄ−グルコース、２％非必須
アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）を添加した、Ｇｅｙの培地（Ｇｉｂｃｏ ０
４１−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして
３．８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃３７０７ＴＲＬ−３）
及び３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）を添加した単離緩
衝液に移した。この混合物をＯ2 ／ＣＯ2 の９５／５％環境において、３７℃で
３５分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で
３回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引し
て単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイ
ロンフィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシ
ン阻害剤（０．７５mg／ml、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃２８２９）を添加した
単離緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉ
ｇｍａ Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０５０３０Ｈ
）、０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ−８８７５）、０．１％非
必須アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ ０１１−０６２９０
）、３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、
１nM Ｔ3 （Ｓｉｇｍａ Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉ
ｇｍａ Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ０４１
−０１９６５）中に、２×１０5 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細
胞を、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）
に接種し、そして３７℃及び８％ ＣＯ2 で３日間培養した。
【０１１４】 化合物試験 培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）
、０．２５％ Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５２５０）及びpH７．３の２
５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶
液（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間
プレインキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換し
た。１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ Ｃ
Ｏ2 で１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ Ｓ
ＰＡ試験系においてＧＨ含有量を解析した。
【０１１５】 全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投
与量−応答の関係を、上記のＨｉｌｌの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を
用いて構築した。効果（放出された最大のＧＨ，Ｅmax ）をＧＨＲＰ−６のＥma x の％で表した。効能（ＥＣ50）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度
として決定した。
【０１１６】 式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価され
ることがある：
【０１１７】 化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々
の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶
液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対
して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローイン
ジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比
べて２０％以上シグナルが減成するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び
部位を正確に同定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。
【０１１８】 いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ ４−１０、アンジオテンシン１
−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを減成する様々な溶液の能力を確かめるた
めに安定試験に含めた。
【０１１９】 スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ ４−１０及び
グルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１２０】 酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並
びにカルボキシルペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てBoehringer Mannheim GmbH（
Mannheim, Germany ）から購入した。
【０１２１】 膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０
の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１２２】 カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５
の５０mm酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１２３】 アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸
アンモニウム（０．０２５mg／ml）。
【０１２４】 質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオ
ン供給源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ III三重四極子ＬＣ−ＭＣＳ装置（Sciex
instruments, Thornhill, Ontario ）及びＢｉｏ−Ｉｏｎ ２０飛行時間プラズ
マ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄ
ｅｎ）
【０１２５】 前記化合物の定量（減成前及び後）を、検体のフローインジェクションによる
問題の分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩ III装置上で行った。
１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水１：１）をＡＢＩ １４０Ｂ ＨＰＬＣ装置
（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA）によって調
節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を
、最も強力な分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当
した）を用いて行った。
【０１２６】 更に、減成生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装
置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ
。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。
【０１２７】 減成生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm
ＨＰＬＣカラム（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）を用いて、標準
的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配により行った。使用したＨＰＬＣシステ
ムはＨＰ１０９０Ｍ（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）であった。
【０１２８】
【表１】 ＋：安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減成が２０％以
下） −：不安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減成が２０％
以上）
【０１２９】 本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせが、この発明に必須
であると考えられる。
【０１３０】 例 更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例
示するがこれは限定しているとして解釈されるべきではない。
【０１３１】 前記化合物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）のいずれか
の元素分析によって確認した。ＮＭＲシフト（ｄ）を１００万当たりの部分（pp
m ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解点であり、そして
℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C.Still 等のJ.Org.Chem. 19
78, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０上で行
った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知
られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。
【０１３２】 ＨＰＬＣ解析： 方法Ａ１． 本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用
いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（Th
e Separations Group, Hesperia ）上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行
った。前記カラムを０．１Ｍ硫酸アンモニウムから成り、４Ｍ硫酸でpH２．５に
調節した緩衝液中の５％アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、
前記試料を前記の同一の緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配によっ
て、５０分間溶出した。
【０１３３】 方法Ｂ１． 本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用
いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（Th
e Separations Group, Hesperia ）上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行
った。前記カラムを５％（アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ）／ＴＦＡ水溶液
／水（０．１％）で平衡化した。インジェクション後、前記試料を５％〜６０％
の勾配の（アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ）／前記と同一の水性緩衝液によ
って、５０分間溶出した。
【０１３４】 略語： ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド min ：分 ｈ：時間 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＥＤＡＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１３５】 構成単位： 以下の例において使用したＮ−メチル化アミノ酸は、Can.J.Chem. 1977, 55,
906 の様に調製した。
【０１３６】 ３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル
【化９８】 ０℃で、クロロギ酸エチル（１．１０mL、１１．５mmol）を、テトラヒドロフ
ラン（１０mL）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタ
ン酸（２．５０ｇ、１１．５mmol）及びトリエチルアミン（１．９２mL、１３．
８mmol）の溶液に、一滴ずつ与えた。前記溶液を０℃で、４０分間撹拌した。形
成した沈澱を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（２０mL）で洗浄した。液体を
、直ちに０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ
溶液（１４．４mL、２８．８mmol）を、一滴ずつ加えた。溶液を０℃で２時間撹
拌し、そして次に、４時間かけて室温まであたためた。それを０℃に冷却した。
メタノール（５mL）を慎重に加えた。１Ｎの塩酸（１００mL）を加えた。溶液を
、酢酸エチル（２×１００mL、３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱
水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１１０ｇ）上で、酢酸
エチル／ヘプタン１：２でクロマトグラフィーされ、１．８４ｇの３−ヒドロキ
シ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた
。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．３３（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ
）；１．８８（ｔ，２Ｈ）；１．９４（ｂｒ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；
４．９８（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３７】 ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール：
【化９９】 ＤＭＳＯ（１．２２mL、１７．２mmol）を、−７８℃で、ジクロロメタン（１
５ml）中の塩化オキサリル（１．１mL、１２．９mmol）の溶液に加えた。混合物
を−７８℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中の３−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５
ｇ、８．６mmol）の溶液を、１５分間にわたり一滴ずつ加えた。前記溶液を−７
８℃で更に１５分間撹拌した。トリエチルアミン（６．０mL、４３mmol）を加え
た。前記溶液を−７８℃で５分間撹拌し、そして次に、室温まであたためた。前
記溶液を、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（１００mL
）で抽出した。水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１４０ｇ）上での
、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって
精製され、１．１０ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタナールを与えた。 ＭＨｚ− 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４５（
ｓ，９Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；４．７３（ｂｒ，１Ｈ）；９．８０（ｔ，
１Ｈ）．
【０１３８】 エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸塩
【化１００】 トリエチルホスホノ酢酸塩（１．９６mL、９．８mmol）をテトラヒドロフラン
（３０mL）に溶解した。カリウムｔｅｒ−ブトキシド（１．１０ｇ、９．８mmol
）を加えた。溶液を、室温で４０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６ml）中
の、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（１
．１０ｇ、５．５mmol）の溶液を加えた。前記溶液を室温で７５分間撹拌した。
それを、酢酸エチル（１００mL）及び１Ｎの塩酸（１００mL）で希釈した。層を
分離した。水層は酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。一緒の有機層は、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（６０mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水
した。溶媒を、真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、酢酸
エチル／ヘプタン（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し
、１．２７ｇのエチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−メチルヘキサ−２−エン酸塩を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．３０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ
）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；２．６２（ｄ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；４
．４２（ｂｒ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｔｄ，１Ｈ）．
【０１３９】 （２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−
２−エン酸：
【化１０１】 エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル
ヘキサ−２−エン酸塩（１．２３３ｇ、４．５４mmol）をジオキサン（２０mL）
に溶解した。水酸化リチウム（０．１２０ｇ、５．００mmol）を固体で加えた。
水（１０mL）を、透明な溶液が得られるまで加えた。前記溶液を、室温で１６時
間撹拌した。前記溶液を水（７０mL）で希釈し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を、１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液
（pH１）で酸性化し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０mL）で
抽出した。有機層をあわせ、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空
で除去し、１．０５ｇの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を与えた。粗製生成物は、更なる合成のため
に使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6 ）：ｄ １．１５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，
９Ｈ）；２．５３（ｄ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｂｒ，１Ｈ
）；６．７５（ｔｄ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４０】 １−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２−オン：
【化１０２】 メチレンシクロブタン（４０．０ｇ、０．５８７mol ）を、ジエチルエーテル
（２５０mL）に溶解した。−４０℃で、クロロスルホニルイソシアン酸塩（２６
mL、０．２９４mol ）を、一滴ずつ加えた。反応混合物を１０℃まであたためた
。発熱反応が観察され、そして沈澱が形成した。反応混合物を−２０℃まで冷却
した。それを１６時間撹拌し、同時にそれを、室温まであたためた。亜硫酸ナト
リウムの飽和水溶液（１００mL）を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、はげしく
１時間撹拌した。別の亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００mL）を一滴ずつ加え
た。固体の炭酸水素ナトリウムを、pH７になるまで加えた。ジクロロメタン（５
００mL）を加えた。層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。
溶媒を真空で除去し、２３．５９ｇの１−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２
−オンを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ
）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１４１】 ２−オキソ−１−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−１−カルボン酸ブチルエステ
ル
【化１０３】 ジクロロメタン（１００mL）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸塩（５５
．７ｇ、０．２１１mol ）の溶液を一滴ずつ、ジクロロメタン（１００mL）中の
１−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２−オン、トリエチルアミン（３６mL、
０．２５５mol ）、及び４−ジメチルアミノピリジエン（２．６ｇ、０．０２１
mol ）の溶液に加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。それを、塩化
アンモニウムの１０％水溶液（１００mL）、水（１００mL）及び炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水
した。溶媒を真空で除去し、４８．２４ｇの粗製２−オキソ−１−アザスピロ〔
３．３〕ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、これを、
精製しないで次の段階のために使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．５５（ｓ，９Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ
）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３
．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】 （１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸：
【化１０４】 １Ｎの水酸化リチウム溶液（２２７mL、２２７mol ）を、テトラヒドロフラン
（２００mL）中の２−オキソ−１−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｇ、０．２２７mmol）の溶液に加えた。反
応混合物を２時間撹拌した。ジエチルエーテル（２００mL）及び水（２００mL）
を加えた。前記混合物を１６時間撹拌した。有機層を単離した。水層をジエチル
エーテル（２００mL）で抽出した。前記水層を、硫酸水素ナトリウムの１０％水
溶液でpH３になるまで酸性化した。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして
真空で乾燥させ、３８．８４ｇの（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）シクロブチル）酢酸を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ
）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；５
．１５及び６．２０（共にｂｒ，共に１Ｈ）．
【０１４３】 （２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）
ブタ−２−エン酸：
【化１０５】 （２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル
）ブタ−２−エン酸は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
ブタン酸を出発とする、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の合成に類似して、（１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸から出発して合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．４３（ｓ，９Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ
）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２
．７０（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒ，０．５Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６
．３５（ｂｒ，０．５Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４４】 （２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ
−２−エン酸エチルエステル：
【化１０６】 ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（３０．０ｇ；１４６mmol）を、テトラヒド
ロフラン（４００mL）中で懸濁した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；１４６mL
）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（３８．３ｇ；１７５mmol）
を、テトラヒドロフラン（１００mL）中で溶解し、そして一滴ずつ反応混合物に
加えた。前記反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ；
１４６mL）を加え、そして前記の反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（
２００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を加えた。水層を酢酸エチル（４×２０
０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして溶媒を
真空で除去した。残査は、シリカ（２００ｇ）上で、酢酸エチル／ヘプタン（１
：３）を溶媒として用いてフラッシュクロマトグラフィーし、２８．４ｇの（１
，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
与えた。
【０１４５】 ホスホノ酢酸トリエチル（４．７ｇ；２０．９mmol）を、テトラヒドロフラン
（３６mL）中で溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３ｇ；２０．９
mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。（１，１−ジメ
チル−３−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ；
１１．６mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL）中で溶解し、そして一滴ずつ反
応混合物に加え、これを１２時間還流するまで加熱した。酢酸エチル（１００mL
）及び塩酸（１Ｎ；１００mL）を加え、そして層を分離した。水層を酢酸エチル
（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽
和したもの；１００mL）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして真空で
蒸発させた。残査を、シリカ（１２０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン（１：
２）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．
０ｇの（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチル
ヘキサ−２−エン酸エチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ １．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，６Ｈ）
；１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，２Ｈ）；４．
１４（ｑ，２Ｈ）；４．４８（ｓ，１Ｈ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４６】 （２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ
−２−エン酸：
【化１０７】 （２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキ
サ−２−エン酸エチルエステル（１．９５ｇ；６．８３mmol）を、１，４−ジオ
キサン（２５mL）及び水（１５mL）中で溶解した。水酸化リチウム（０．１８ｇ
；７．５２mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１５０mL
）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０mL）を加えた。水層を、硫酸水
素ナトリウムの１０％水溶液を用いて、pH２．５になるまで希釈し、そしてｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫
酸マグネシウム上で脱水し、そして真空で蒸発させた。残査をヘプタン（２０mL
）から結晶化し、０．６ｇの（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ １．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）
；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；５．
６６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４７】 （２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−５−メチルヘキサ−２−エン酸
【化１０８】 （２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸（５．００ｇ；２０．６mmol）をテトラヒドロフラン（７０mL
）中で溶解した。ヨウ化メチル（１０．３mL；１６４mmol）を加え、そして溶液
を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中で６０％）（２．０７ｇ；６１．６
mmol）を少しずつ加え、そして前記溶液を室温で４日間撹拌した。酢酸エチル（
７０mL）及び水（６０mL）を一滴ずつ加え、そして溶媒を真空で除去した。粗製
生成物を、水（４０mL）及びエーテル（４０mL）中で溶解した。有機層を、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）で洗浄した。水層を混合し、そして５％
クエン酸水溶液を、pH３になるまで加えた。前記水層を、酢酸エチル（４×５０
mL）で抽出した。有機層を水（２×４０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％
；４０mL）、水（４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し、そして溶媒を真空
で除去した。残査を酢酸エチル（４５mL）中で溶解し、そして硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（１０％；３×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し、そして真空
で濃縮し、４．００ｇの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．３８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
；２．８０（ｄ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；７．
０１（ｑ，１Ｈ）．
【０１４８】 例１ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペ
リジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１０９】
【０１４９】 ４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル
【化１１０】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．０
ｇ、３５mmol）を、ジクロロメタン（７０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３５mL）で溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．
７５ｇ、３５mmol）を加えた。前記溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．６９ｇ、３５mmol
）を加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。エタノール中のジメチル
アミンの５．６Ｍ溶液（３７mL、２０９mmol）を加えた。前記反応混合物を３日
間撹拌し、同時に、それを室温まであたためた。それを、酢酸エチル（４００mL
）で希釈し、そして硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（４００mL）で洗浄した
。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（３００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水
した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ（３００ｇ）上での、ジク
ロロメタン／メタノール２０：１を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、４．５６ｇの４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．４７（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ
）；２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，
３Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】 ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル
【化１１１】 ０℃で、テトラヒドロフラン（８０mL）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル
）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５６ｇ、１８mm
ol）の溶液を一滴ずつ、テトラヒドロフラン（８０mL）中の水素化ホウ素ナトリ
ウム（１．６１ｇ、４３mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分
間撹拌した。テトラヒドロフラン（８０mL）中のヨウ素（４．５１ｇ、１８mmol
）溶液を、０℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を加熱して、１６時間還流した。
それを４℃に冷却した。メタノール（２００mL）を一滴ずつ加えた。溶媒を真空
で蒸発させた。残査を、水酸化ナトリウムの２０％水溶液（２００mL）及びｔｅ
ｒｔブチルメチルエーテル（１５０mL）で溶解した。層を分離した。水層を、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒の有機層を、
硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ
（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液（
１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製され、４．０７ｇの４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．２２（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ
）；１．８５（ｄ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｓ，６Ｈ）；２
．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）．
【０１５１】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミン
【化１１２】 酢酸エチル中の塩化水素の３Ｍ溶液（１２０mL、３６０mmol）を、酢酸エチル
（５０mL）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１４mmol）に加えた。反応混合物を、室
温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミンの粗製ジヒドロクロリド塩を与え
、これを精製しないで次の段階に使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．４８（ｍ，２Ｈ）；１．９２（
ｓ，６Ｈ）；３．２２（ｄ，２Ｈ）．
【０１５２】 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペ
リジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル
【化１１３】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１．１５８ｇ、６．０４mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．
６９ｇ、６．０４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０
．８２２ｇ、６．０４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）及びジクロロメタン（５mL）
中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミン（１．
３ｇ、６．０４mmol）の、粗製ジヒドロクロリド塩溶液並びにエチルジイソプロ
ピルアミン（６．２mL、３６．２５mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を
１６時間撹拌し、同時にそれを室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL
）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は
、シリカ（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア
水（２００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって、１．２２ｇのＮ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２８，１．１１，１．３７、及
び１．３８（全てｓ，共に９Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ
）；４．９７及び５．２８（共にｔ，共に１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，５
Ｈ）． ＭＳ：４０４〔Ｍ＋１〕+
【０１５３】 （２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−
２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１１４】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の、Ｎ
−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１．２２ｇ、３．０２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０
℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（７０mL）
に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生
成物は、シリカ（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アン
モニア水（１００：１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
、６５９mgの（２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−
１−イル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オンを与えた
。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．９１及び１．４７（ｍ及びｄ，
共に１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｔ，１Ｈ）．
【０１５４】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチ
ルアミン）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル
カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（４１６mg、２．１７mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸
（７１５mg、２．１７mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（２９６mg、２．１７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）
中の（２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル
）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン（６５９mg、２．
１７mmol）並びにエチルジイソプロピルアミン（０．５６mL、３．２６mmol）を
連続して加えた。前記反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあた
ためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出
した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。
粗製生成物を、シリカ（８０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルア
ミン（１：１：０．０８）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、１．０５ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２４及び１．４２（共にｓ，共
に９Ｈ）；５．０４，５．２８，５．４４，５．５４，５．７３（ｍ，ｄｄ，ｄ
ｄ，ｄｄ，及びｍ，共に３Ｈ）；
【０１５５】 （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メ
チル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチ
ルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１１６】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（１８mL）を、ジクロロメタン（１８mL）中の、Ｎ
−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、１．７１mmol）の溶液に加えた。反応混合物
を、０℃で５０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（
５０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した
。粗製生成物は、シリカ（８０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５
％アンモニア水を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、
８４６mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−
２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．６０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（
ｔ，１Ｈ）；５．７２及び５．７９（共にｔ，共に１Ｈ）．
【０１５６】 ｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエ
チル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチ
ルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル
【化１１７】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１１２mg、０．５８mmol）を、ジクロロメタン（１０mg）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１４２mg、０．５８mmol）及
び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７９mg、０．５８mmol）の溶
液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル
）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフ
チル）プロピオンアミド（３００mg、０．５８mmol）の溶液並びにエチルジイソ
プロピルアミン（０．１０mL、０．５８mmol）を連続して加えた。前記反応混合
物を３日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０
mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。
水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム
上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（７０ｇ）上での
、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水を溶離液として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１３ｇの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−
（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルア
ミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，
１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２８及び１．３０（共にｓ，共
に６Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．２３，２．２７，２．３８，２．４３，
２．５１，２．５２，２．８１、及び２．８２（全てｓ，共に１２Ｈ）；５．５
６，５．７６、及び５．９０（ｍ，ｍ，及びｄｄ，共に２Ｈ）；６．１７及び６
．１９（共にｄｄ，共に１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５７】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（６mL）を、ジクロロメタン中の、｛（３Ｅ）−４
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジ
メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メ
チルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル
〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（２１２mg、０．２９mL）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。それをジクロロメタン（３０mL）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（３０mL）を一滴ずつ加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを、pH７にな
るまで加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した
。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製
生成物は、シリカ（２０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アン
モニア水を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
５mgの表題の化合物を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２０（ｓ，６Ｈ）；２．２８，
２．３２，２．４１，２．４９，２．５６，２．５７，２．８２、及び２．８３
（全てｓ，共に１２Ｈ）；５．５８，５．７８、及び５．９２（ｍ，ｍ，及びｄ
ｄ，共に２Ｈ）；６．１６及び６．１９（共にｄ，共に１Ｈ）；７．００（ｍ，
１Ｈ）． ＨＰＬＣ：３９．２３分（Ａ１）． ４１．５５分（Ｂ１）． ＭＳ：６４０．４〔Ｍ＋１〕+ ．
【０１５８】 生物学的試験のため、前記表題の化合物は、０．５Ｍ酢酸（４０mL）による透
析によって、その酢酸塩に変換した。
【０１５９】 例２ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチ
ル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝
−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１１８】
【０１６０】 （３Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３
−エチルエステル
【化１１９】 （Ｒ）−エチル二ペコチン酸酒石酸塩（１０．０ｇ、３２．５mmol）を、テト
ラヒドロフラン（９０mL）中で懸濁した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９８
mL、９８mmol）を加えた。テトラヒドロフラン（９０mL）のジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカルボン酸塩（７．１０ｇ、３２．５mmol）を加えた。反応混合物を、室温
で１６時間撹拌した。酢酸エチル（４００mL）を加えた。前記反応混合物を、硫
酸水素ナトリウムの１０％水溶液（４００mL）で洗浄した。前記水溶液を酢酸エ
チル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（２００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真
空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、酢酸エチル／ヘプタン１
：４を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４．
１３ｇの（３Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル３−エチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．２７（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ
）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；２
．０５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．９８
（ｂｒ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，１Ｈ）．
【０１６１】 （３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】 トルエン中の、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍ溶液（３０．８mL
、３６．９mmol）を、−７８℃で、ジエチルエーテル（３０mL）中の、（３Ｒ）
−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル−３−エチル
エステル（４．１３ｇ、１６．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、−７８
℃で２．５時間撹拌した。水（９．６mL）を一滴ずつ加えた。前記反応混合物を
室温にあたためた。沈澱を、セライトのプラグを介する濾過によって除去した。
前記セライトを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で洗浄した
。液体をあわせ、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒は真空で除去し、
１．９４ｇの、粗製の（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔブチルエステルを与え、これを次の段階のために、更なる精製無しに使用し
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．４５（ｓ，９Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ
）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３
．３２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄ，１Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９
５（ｍ，１Ｈ）；９．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０１６２】 （３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル
【化１２１】 ジクロロメタン（８０mL）中の、粗製（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、９．１mmol）の溶液を調
製した。エタノール中の、ジメチルアミンの５．６Ｍ溶液（３．２mL、１８．２
mmol）及びモルシーブを連続して加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（５．７８ｇ、２７．３mmol）を、この混合物に加えた。酢酸（１．０４mL、
１８．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。水酸化ナト
リウムの１Ｎ水溶液（７０mL）及びｔｅｒｔブチルメチルエーテル（７０mL）を
加えた。層を分離した。水溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０
mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で
除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノー
ル／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、８６６mgの（３Ｓ）−３−（ジメチルアミ
ノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．１０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ
）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；２
．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．５０（ｂｒ，１Ｈ）；２．７
９（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）アミン
【化１２２】 （３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．１５mmol）を、酢酸エチル（３０mL）で
溶解した。酢酸エチル中の、塩化水素の２．７Ｍ溶液（７５mL、２０３mmol）を
加えた。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、９７６
mgの、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）
アミンの、粗製のジヒドロクロリド塩を与え、これを、次の段階のために、更な
る精製無しに使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ １．４２（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ
）；２．００（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｔ，１Ｈ）；２
．９５（ｓ，６Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．４２
（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル
）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（８７０mg、４．５４mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．２７ｇ
、４．５４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６１７mg
、４．５４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジ
クロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、Ｎ
，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）アミン（
９７６mg、４．５４mmol）の粗製ジヒドロクロリド塩溶液、並びにエチルジイソ
プロピルアミン（３．９mL、２２．７mmol）を連続して加えた。前記反応混合物
を３日間撹拌し、同時にそれを室温にあたためた。酢酸エチル（３００mL）を加
えた。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３００mL）で洗浄した。水層
を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム
上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、
ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離
液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．６９ｇのＮ
−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）
ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２０，１．２４，１．３１、及
び１．３２（全てｓ，共に９Ｈ）；２．１２，２．１３、及び２．１８（全てｓ
，共に６Ｈ）；２．８１（ｍ，３Ｈ）；４．９７及び５．３０（共にｍ，共に１
Ｈ）；７．０５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１６５】 （２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１
−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１２４】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（２５mL）を、ジクロロメタン（２５mL）中の、Ｎ
−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル）ピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（１．６９ｇ、４．２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、
０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（１０
０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。
粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％ア
ンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、１．１５ｇの（２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジ
メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェ
ニルプロパン−１−オンを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．３８，１．１１，１．３７、及
び１．６５（全てｍ，共に４Ｈ）；２．１１，２．１９，２．２５、及び２．３
１（全てｓ，共に９Ｈ）；４．３７及び４．５３（共にｍ，共に１Ｈ）；７．１
０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１６６】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−
（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（３７９mg、１．９８mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸（
６５１mg、１．９８mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（
２６９mg、１．９８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌
した。ジクロロメタン（０mL）中の（２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニル
プロパン−１−オン（６００mg、１．９８mmol）の溶液及びエチルジイソプロピ
ルアミン（０．５１mL、２．９７mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を３
日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。酢酸エチル（１００mL）を加え
た。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水層を
、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上
で脱水した。溶媒を除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、ジクロ
ロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を用いる、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１８ｇのＮ−（（１Ｒ）−１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ
）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモ
イル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．４５及び０．７１（共にｍ，共
に１Ｈ）；１．０３，１．０５，１．１５，１．２０，１．２８，１．３６、及
び１．４２（全てｓ，共に９Ｈ）；２．１２，２．１５，２．２１，２．２６，
２．２９，２．８５（全てｓ，共に６Ｈ）；５．０５，５．４４，５．５８，５
．７１，５．８５、及び６．００（全てｓ，共に２Ｈ）；７．１０−７．８０（
ｍ，１２Ｈ）．
【０１６７】 （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−
２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１２６】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の、Ｎ
−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（
（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．１８ｇ、１．９２mmol）の溶液に加えた。反
応混合物を、０℃で５０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロ
メタン（８０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰
り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール
／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、７８８mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１
−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−
１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（
２−ナフチル）−プロピオンアミドを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ２．０１及び２．２５（共にｓ，共
に９Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．９５及び４．２７（共にｍ，共に１Ｈ）
；５．７７，５．８６、及び６．０３（ｔ，ｍ，及びｄｄ，共に１Ｈ）；７．１
０及び７．８５（ｍ，１２Ｈ）．
【０１６８】 ｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１０５mg、０．５５mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｅ）
−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（１３６mg、０．５５mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（７４mg、０．５５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中
の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメ
チルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチ
ル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオンアミド（２８１
mg、０．５５mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．０９４mL
、０．５５mmol）を、連続して加えた。前記反応混合物を１６時間撹拌し、同時
に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×
５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真
空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタ
ノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、３９８mgの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−
（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（
ジメチルアミノ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．４４（ｓ，９Ｈ）；５．５８，
５．７５、及び５．８６（全てｍ，２Ｈ）；６．０９及び６．１７（共にｄ，共
に１Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１６９】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、｛（３
Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（
３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（３９８mg、０．５４mmol）の溶液に加えた。反応混合物
を、０℃で４０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（
２０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した
。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５
％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、１５０mgの表題の化合物を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．０８，１．１２，１．１４、及
び１．１５（全てｓ，共に６Ｈ）；５．４６，５．５９，５．７５、及び５．９
４（全てｍ，共に２Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）． ＨＰＬＣ ２７．５５分（Ａ１）． ３０．２３分（Ｂ１）． ＬＣ−ＭＳ：８．５４分のときに、６４０．４〔Ｍ＋１〕+
【０１７０】 生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析す
ることによって、その酢酸塩に変換した。
【０１７１】 例３ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミ
ノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモ
イル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１２８】
【０１７２】 （１−｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジ
ル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル
）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エ
チル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル
【化１２９】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（８５mg、０．４４mmol）を、ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１１３mg、０．４４mmol）及び１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０mg、０．４４mmol）の溶液に
加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中
の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル
−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（２２８mg、
０．４４mmol）、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．０７mL、０．４４mm
ol）を、連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温に
あたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し
た。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。
粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％ア
ンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、３１４mgの（１−｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）
−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルア
ミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル
｝シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．４０（ｍ，９Ｈ）；４．２２及
び４．６７（共にｍ，共に２Ｈ）；５．６０，５．７５，５．８５、及び５．９
０（ｄｄ，ｄｄ，ｍ，及びｍ，共に２Ｈ）；６．１０及び６．１９（共にｄ，共
に１Ｈ）；６．７３及び６．８７（共にｍ，共に１Ｈ）；７．２２，７．４２、
及び７．７６（全てｍ，共に１２Ｈ）．
【０１７３】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、（１−
｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチ
ルエステル（３１４mg、０．４２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で
２０分間撹拌した。溶媒を、真空で加熱しないで除去した。残査をジクロロメタ
ン（２０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返
した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、１８０mgの表題の化合物を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．４０及び０．７４（共にｍ，共
に２Ｈ）；３．７３及び４．２２（共にｍ，共に２Ｈ）；５．５７，５．７７、
及び５．９１（全てｍ，共に２Ｈ）；６．１５及び６．２４（共にｄ，共に１Ｈ
）；６．８５及び６．９６（共にｍ，共に１Ｈ）；７．２２，７．９２、及び７
．７４（全てｍ，共に１２Ｈ）． ＨＰＬＣ：２８．０３分（Ａ１）． ２９．９２分（Ｂ１）． ＭＳ：６５２．４〔Ｍ＋１〕+
【０１７４】 生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析す
ることによって、その二酢酸塩に変換した。
【０１７５】 例４ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸−Ｎ−（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）
メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１３０】
【０１７６】 （２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２
−エチルエステル
【化１３１】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリン（２４．３８ｇ、１１３mmol）を
、ジクロロメタン（６０mL）に溶解した。エタノール（７．９mL、１３５mmol）
及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５２ｇ、１２．５mmol）を加えた。前記
溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（２３．８８ｇ、１２５mmol）を加えた。反応混合物を１６
時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。酢酸エチル（４００mL）を加え
た。それを、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（３００mL）で洗浄した。水層
を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（３００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶
媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４００ｇ）上の、酢酸エチル（１
：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１
７．１１ｇの（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル−２−エチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．２８（ｍ，３Ｈ）；１．４３及び１．４
６（共にｓ，共に９Ｈ）；２．９５（ｍ，３Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．
５０（ｍ，２Ｈ）；４．１８及び４．３０（ｍ及びｄｄ，共に３Ｈ）．
【０１７７】 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナル
【化１３２】 −７８℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（３１．７mL、３
８mmol）の１．２Ｍ溶液を一滴ずつ、ジエチルエーテル（１５mL）中の（２Ｓ）
−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチル
エステル（４．０２ｇ、１６．５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、−７８
℃で３時間撹拌した。水（９．９mL）を一滴ずつ加えた。前記反応混合物を室温
にあたためた。前記混合物を、セライトのプラグを介して濾過した。前記セライ
トを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で洗浄した。一緒の有
機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒は真空で除去し、２．３４ｇの粗製
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナルを与え、これを次の段階
のために、更なる精製無しで使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．４２及び１．４７（共にｓ，共に９Ｈ）
；１．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；３．２０−４．３０（ｍ，３Ｈ）；９．４
５及び９．５５（共にｓ，共に１Ｈ）．
【０１７８】 （２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】 粗製Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナル（２．３４ｇ、１
１．７mmol）を、ジクロロメタン（９０mL）で溶解した。エタノール中の、ジメ
チルアミンの５．６Ｍ溶液（４．１９mL、２３．５mmol）を加えた。０．４nmの
モルシーブ（１０．０ｇ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
７．４７ｇ、３５．２mmol）及び氷酢酸（１．３４mL、２３．５mmol）を連続し
て加えた。反応混合物を３日間撹拌した。それを、セライトのプラグを介して濾
過した。前記セライトを、メタノール（１５０mL）で洗浄した。水酸化ナトリウ
ムの１Ｎ水溶液（１５０mL）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０mL）
を加えた。層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００
mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空
で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノ
ール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、１．２９ｇの（２Ｓ）−２−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与
えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．４８（ｓ，９Ｈ）；１．９０（ｍ，４Ｈ
）；２．１５及び２．２３（ＡＢ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，６Ｈ）；３．３１（
ｂｒ，２Ｈ）；３．８５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１７９】 Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）アミン
【化１３４】 酢酸エチル中の、２．７Ｍ塩化水素溶液（７５mL、２０２mmol）を、酢酸エチ
ル（３０mL）中の、（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、５．６５mmol）の溶液
に与えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、１．
３６ｇの、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）
アミンを与え、これを、次の段階のために更なる精製無しで使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ １．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ
）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｓ，６Ｈ）；３
．５５（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０１８０】 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メ
チル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１．３０ｇ、６．７６mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の、（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３
−フェニルプロピオン酸（１．８９ｇ、６．７６mmol）及び１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール（０．９２ｇ、６．７６mmol）の溶液に加えた。反応
混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０mL）中の、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル）メチル）アミン（１．３６ｇ、６．７６mmol）の粗製ジヒドロ
クロリド塩溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（５．７５mL、３３．８mm
ol）を連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、そして室温にあ
たためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（３×８０mL）で抽
出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し
た。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５
％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、２．２６ｇのＮ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−
（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−
オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．２０，１．３３、及び１．３７
（全てｓ，共に９Ｈ）；２．２２及び２．２８（共にｓ，共に６Ｈ）；２．８２
及び２．８４（共にｓ，共に３Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．８０，５．１
１、及び５．３０（ｄｄ，ｔ，及びｍ，共に１Ｈ）；７．１０−７．３０（ｍ，
５Ｈ）． Ｃ22Ｈ35Ｎ3 Ｏ3 〔３８９．５〕 理論値 Ｃ６７．８３ Ｈ９．０６ Ｎ１０．７９ 実測値 Ｃ６７．３９ Ｈ９．１３ Ｎ１０．７３
【０１８１】 （２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１
−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１３６】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（８mL）を、ジクロロメタン（８mL）中の、Ｎ−〔
（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）
ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ、５．８０mmol）の溶液に加えた。反応混合物
を、０℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（７０mL
）を加え、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生
成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニ
ア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、１．２４ｇの（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチル−
アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプ
ロパン−１−オンを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４３（
ｓ，６Ｈ）；３．２５（ｍ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，５
Ｈ）．
【０１８２】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−
（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３７】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（５３０mg、２．７６mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｒ）
−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（
２−ナフチル）−プロピオン酸（９１１mg、２．７６mmol）及び１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール（３７６mg、２．７６mmol）の溶液に加えた。反
応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニル
プロパン−１−オン（８００mg、２．７６mmol）の溶液、並びにエチルジイソプ
ロピルアミン（０．７１mL、４．１５mmol）を連続して加えた。反応混合物を３
日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL）
で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水
溶液を酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウ
ム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の
、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（２００：１０：１）を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．３７ｇの
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−
（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチル−カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．６４（ｍ，１Ｈ）；１．１０，
１．２９，１．３６、及び１．４７（全てｓ，共に９Ｈ）；４．９９，５．０９
，５．４５、及び５．５３（ｔ，ｔ，ｍ，及びｔ，共に２Ｈ）；７．１０−７．
９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８３】 （２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−
２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１３８】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の、Ｎ
−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（
（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、２．２８mmol）の溶液に加えた。
反応混合物を、０℃で７５分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロ
ロメタン（７０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回
繰り返した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノー
ル／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、６９２mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１
−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−
１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（
２−ナフチル）プロピオンアミドを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．８５及び２．０１（共にｓ，共
に３Ｈ）；２．２０及び２．３１（共にｓ，共に６Ｈ）；３．６５及び３．８０
（共にｔ，１Ｈ）；４．０４及び４．４５（共にｍ，共に１Ｈ）；５．６０及び
５．９１（ｔ及びｄｄ，共に１Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８４】 ｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３９】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１３２mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｅ）
−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン
酸（１６８mg、０．６９mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（９４mg、０．６９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）
中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジ
メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メ
チル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３４５
mg、０．６９mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミンを連続して加え
た。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢
酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL
）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫
酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（
４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１
０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、４９１mgの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−
ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１
−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル
｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ １．３０及び１．３２（共にｓ，共
に６Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ
）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，１Ｈ）；５．９２（ｄｄ，１Ｈ）
；６．１１及び６．２０（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８２及び６．９２（共にｍ
，共に１Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８５】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、｛（３
Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（
２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキ
ソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（４９１mg、０．６８mmol）の溶液に加えた。反応混合物
を、０℃で６０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（
１００mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返し
た。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５
％アンモニア（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、２８５mgの表題の化合物を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．５５（ｍ，１Ｈ）；１．１１，
１．１２、及び１．１７（全てｓ，共に６Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．４
５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；５．８０及び５．９３（ｍ，及びｄｄ，共に１Ｈ）；６．１０及び
６．１８（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８７及び７．００（共にｍ，共に１Ｈ）；
７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ ２７．９７分（Ａ１）． ２７．８０分（Ｂ１）． ＭＳ：６２６．４〔Ｍ＋１〕+
【０１８６】 生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析す
ることによって、その二酢酸塩に変換させた。
【０１８７】 例５ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−
（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−
（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化１４０】
【０１８８】 Ｎ−｛３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（
２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキ
ソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル
【化１４１】 ０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１３２mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、３−（Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸（１８３mg
、０．６９mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９４mg、
０．６９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロ
ロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）
−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）
メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メ
チルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３４５mg、０．６９mm
ol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．１１８mL）を連続して加
えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを
酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄
した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグ
ネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ
）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１
）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５２４
mgのＮ−｛３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−
（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−
オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−
Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．７２（ｍ，１Ｈ）；１．４５（
ｂｒ，９Ｈ）；３．１８（ｂｒ，６Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．３２及び
４．４０（共にｂｒ，共に２Ｈ）；５．６０（ｄｄ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１
Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１８９】 ０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、Ｎ−｛
３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）
−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５２３mg、０．７０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２５分間撹
拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（９０mL）で溶解し、そ
して溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリ
カ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００
：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、４３６mgの表題の化合物を与えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、選択値）：δ ０．８７（ｍ，１Ｈ）；１．２２（
ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１）；４．０９（ｍ，１Ｈ
）；５．５３及び５．９０（ｄｄ及びｍ，共に２Ｈ）；６．８０−７．９０（ｍ
，１６Ｈ）． ＨＰＬＣ ２８．４３分（Ａ１）． ３０．６３分（Ｂ１）． ＭＳ：６４８．４〔Ｍ＋１〕+
【０１９０】 生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析す
ることによって、その二酢酸塩に変換した。
【０１９１】 例６ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１４２】 表題の化合物は、例１の様に４−（ジメチルアミノ）ピペリジン塩酸塩、（２
Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３
−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）
−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて
製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ １．４０（ｓ，６Ｈ）；２．００（ｓ
，６Ｈ）；４．４２−４．８５（２Ｈ）；５．４５−５．９０（ｍ，２Ｈ）；６
．２８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．８５（ｍ，１２
Ｈ） ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９２】 例７ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕−２−フェニルエチル｝カルバモイル
）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド
【化１４３】 表題の化合物は、例１の様に１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２
Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用
いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ ５．５０−６．０８（ｍ，２Ｈ）；６
．２０−６．７０（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．８５（ｍ，１２Ｈ）
【０１９３】 例８ ３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４４】 表題の化合物は、例１の様にＮ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）メチル）安息香酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ ３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｔ，１
Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；７．００−７．８０（１６Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２４．５５分（Ａ１）． ２６．５２分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０６．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９４】 例９ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２
−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
−Ｎ−メチルアミド
【化１４５】 表題の化合物は、例１の様にＮ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ １．２４（ｓ，６Ｈ）；１．６５（ｓ
，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；５．６８（ｄｄ，１
Ｈ）；５．７８（ｄｄ，１Ｈ）；６．１８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ
）；７．１５−７．８０（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２５．０３分（Ａ１）． ２７．５０分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９８．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９５】 例１０ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイ
ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１４６】 表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸
、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−
エン酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ １．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｔ
ｗｏ ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３
．０２（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；５．１０（ｄｄ，１Ｈ）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ
）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．００−８．００（ｍ，
１２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２９．２７分（Ａ１）． ３１．６７分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５４．８〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９６】 例１１ ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（
１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
）ベンズアミド
【化１４７】 表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸
、及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸を用い
て製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ ３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３
．９０−４．３０（ｍ，１Ｈ）；５．２５−５．９５（ｍ，２Ｈ）；６．７０−
７．９０（ｍ，１６Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２９．２７分（Ａ１）． ３１．５５分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６２．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９７】 例１２ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カル
バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１４８】 表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸
、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−３，５−メチルヘキサ−
２−エン酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ ３．９２−４．３０（ｍ，１Ｈ）；５
．０５−５．８８（ｍ，３Ｈ）；７．００−７．８０（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２９．８０分（Ａ１）． ３２．４３分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６８．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９８】 例１３ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルアミド
【化１４９】 表題の化合物は、例１の様に、Ｎ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−４−（１−（ブ
トキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択ピーク）δ １．６２（ｓ，３Ｈ）；２．３５
（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；５．７０（ｄｄ，１Ｈ）；５．８０（ｄ
ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．８
０（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２５．８８分（Ａ１）． ２８．６５分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１０．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０１９９】 例１４ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
）−Ｎ−メチルアミド
【化１５０】 表題の化合物は、例１の様に、Ｎ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシ
カルボニルアミノ）−３，５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択値）δ １．１８（ｓ，６Ｈ）；１．６８（ｓ
，３Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ
）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５４−３．７５（ｍ，２Ｈ）；５．６８−５
．８５（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．８０（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ２５．７０分（Ａ１）． ２８．２７分（Ｂ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１２．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０２００】 例１５ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４
−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５１】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（
２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブ
タ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６３７．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３３．５８分（Ａ１） ＨＰＬＣ：ｒt ＝３４．９５分（Ｂ１）
【０２０１】 例１６ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５２】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質とし
て（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２
−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６２５．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３２．６５分（Ａ１） ＨＰＬＣ：ｒt ＝３４．０２分（Ｂ１）
【０２０２】 例１７ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−
４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５３】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質とし
て（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキ
サ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３３．２９分（Ａ１） ＨＰＬＣ：ｒt ＝３６．４０分（Ｂ１）
【０２０３】 例１８ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５４】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ
）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸
を用いた。 ＥＳＭＳ：５９９．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝２９．８８分（Ａ１）
【０２０４】 例１９ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５５】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ
）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−
エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６１３．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３０．５８分（Ａ１）
【０２０５】 例２０ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５６】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル
プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに（２Ｅ）−４−（１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用
いた。 ＥＳＭＳ：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３０．８２分（Ａ１）
【０２０６】 例２１ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２
−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５７】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発
物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６１７．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３０．２７分（Ａ１） ＨＰＬＣ：ｒt ＝３１．６０分（Ｂ１）
【０２０７】 例２２ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２
−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５８】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発
物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメ
チルヘキサ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６３１．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３０．９８分（Ａ１） ＨＰＬＣ：ｒt ＝３２．３８分（Ｂ１）
【０２０８】 例２３ （２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１
−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−
１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフ
チル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５９】 表題の化合物は、例１の様に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸及び（２Ｅ）−４−（１
−（ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて製造
した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；選択ピーク）ｄ １．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３８
（ｓ，３Ｈ）；２．４５及び２．４７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；２．７８及び２．
８０（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；６．３２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；
７．１５−７．８４（ｍ，１２Ｈ）． ＨＰＬＣ：２６．７２分（Ａ１）． ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３８．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ ．
【０２０９】 例２４ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（
２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６０】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チ
エニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質とし
て（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２
−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６０５．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝２９．０７分（Ａ１）
【０２１０】 例２５ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オ
キソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−
２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６１】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チ
エニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質とし
て（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキ
サ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６１９．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝２９．７６分（Ａ１）
【０２１１】 例２６ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（
ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６２】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チ
エニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発
物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘ
キサ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：６３１．２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３２．２０分（Ａ１）
【０２１２】 例２７ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル
〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６３】 この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チ
エニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発
物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメ
チルヘキサ−２−エン酸を用いた。 ＥＳＭＳ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：ｒt ＝３２．８９分（Ａ１）
【０２１３】 例２８ （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ
）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニ
ル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６４】 表題の化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）
−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質と
して（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。 ＭＳ：ｍ／ｚ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：方法 Ａ１：Ｒt ＝３２．９４分
【０２１４】 例２９ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−
イル）エチル）アミド
【化１６５】 ＨＰＬＣ： Ｒt ＝３１．５５分（Ａ１） Ｒt ＝３３．１１分（Ｂ１） ＬＣ−ＭＳ：６２３．６〔Ｍ＋１〕+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 5/065 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ハンセン，トマス クルセ デンマーク国，デーコー−2730 エルレ ウ，ティベンバンイェン 78 (72)発明者 アンケルセン，ミカエル デンマーク国，デーコー−2000 フレデリ クスベルウ，１．テーホー ダルガス ハ ーウェ 34 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA14 CA59 NA14 ZA961 ZA962 ZB151 ZB152 ZC041 ZC042 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 DA46 EA20 EA30 FA50

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ｛ここで、Ｒ1 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ2 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｌは 【化２】 〔ここで、Ｒ4 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； ｐは０又は１であり； ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり
    ； Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は 【化３】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり； Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である〕であり； Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2)k −Ｒ17、 【化４】 （ここで、Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は独立して互いに水素、ハロゲン、
    アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり； ｋは０，１又は２である）であり； Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2)l −Ｒ22、 【化５】 （ここで、Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は独立して互いに水素、ハロゲン、
    アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり； ｌは０，１、又は２である）であり； ａは０，１、又は２であり； ｂは０，１、又は２であり； ｃは０，１又は２であり； ｄは０又は１であり； ｅは０，１，２、又は３であり； ｆは０又は１であり； Ｒ5 は、水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキ
    シル、アリール又はヘタリールで置換され； Ｒ6 及びＲ7 は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意
    に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで
    置換され； Ｒ8 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、
    アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで任意に置換され； Ｒ6 とＲ7 又はＲ6 とＲ8 又はＲ7 とＲ8 は、任意に−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ 2 )j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−
    Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよく； Ｍはアリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（ここ
    で、Ｒ27及びＲ28は独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任
    意に１又は複数のアリール又はヘタリールで置換される）である｝の化合物又は
    医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＣ1-6 アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 がＣ1-6 アルキルである、請求項１又は２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｌが、 【化６】 ｛ここで、Ｒ4 は水素又はＣ1-6 アルキルであり； ｐは０又は１であり ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり；
    Ｑは＞Ｎ−Ｒ13又は 【化７】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15、及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり；そし
    て Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である、請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｌが、 【化８】 ｛ここで、ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり； ｒは０又は１であり； ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が０，１，２，３又は４であり； Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11、及びＲ12は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり
    ； Ｑは＞Ｎ−Ｒ13又は 【化９】 （ここで、ｏは０，１又は２であり； Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり； Ｒ13，Ｒ15、及びＲ16は、独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり；そし
    て Ｒ14は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である、請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｇが、 【化１０】 （ここで、Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は独立して互いに水素、ハロゲン、
    アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｊが、 【化１１】 （ここで、Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は、独立して互いに水素、ハロゲン
    、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である
    、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｍがアリーレン又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（ここで、Ｒ27及び
    Ｒ28は独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであり、これらは任意にアリール
    又はヘタリールで置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6 及びＲ7 が独立して互いに水素又はＣ1-6 アルキルであ
    る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6 とＲ7 が−（ＣＨ2)i −Ｕ−（ＣＨ2)j −（ここで、
    ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−又は
    原子価結合である）を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ8 が水素又はＣ1-6 アルキルである、請求項１〜１０の
    いずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ
    −（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチル
    アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカ
    ルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１２】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル
    ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−
    ２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１３】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ
    メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ
    ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１４】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メ
    チル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル
    ｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１５】 Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−
    （（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−
    Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−
    （（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド 【化１６】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１
    −イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化１７】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
    Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
    ルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕−２−フェニルエチル｝カルバモイル
    ）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド 【化１８】 ３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカル
    バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド 【化１９】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２
    −オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
    −Ｎ−メチルアミド 【化２０】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
    Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６
    ，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイ
    ル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド 【化２１】 ３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１
    Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
    イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）
    ベンズアミド 【化２２】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
    （（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，
    ２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カル
    バモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド 【化２３】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
    −｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
    ２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
    ）−Ｎ−メチルアミド 【化２４】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１
    −｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
    ２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル
    ）−Ｎ−メチルアミド 【化２５】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
    イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−
    ４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化２６】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
    −２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イ
    ル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化２７】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
    イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−
    ４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化２８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
    −２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチ
    ル）−Ｎ−メチルアミド 【化２９】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
    イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
    ）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３０】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
    イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル
    ）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３１】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリ
    ジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２
    −ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３２】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
    ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２
    −（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３３】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）
    ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２
    −（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３４】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−フ
    ェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−
    Ｎ−メチルアミド 【化３５】 （２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１
    −｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
    −１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナ
    フチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３６】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
    Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
    １−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（
    ２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３７】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    １−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オ
    キソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−
    ２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３８】 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（
    ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリ
    ジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ
    −メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化３９】 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−
    ２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ
    ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル
    〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化４０】 （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ
    ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−
    １−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニ
    ル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド 【化４１】 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−
    ｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
    ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−
    イル）エチル）アミド 【化４２】 、から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬とし
    て許容されるその塩。
  13. 【請求項１３】 喘息を伴う、成長遅延の処置のための薬剤の製造のための
    、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用。
  14. 【請求項１４】 前記成長ホルモン分泌促進物質が、請求項１〜１２のいず
    れか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩である、請求項１３に
    記載の使用。
  15. 【請求項１５】 活性成分として、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容されるその担体又は
    希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法
    であって、前記の哺乳類に、請求項１〜１２に記載の化合物又は医薬として許容
    されるその塩あるいは請求項１５に記載の組成物の有効量を投与することを含ん
    で成る方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬と
    して許容されるその塩の、哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する
    ための薬剤の製造のための使用。
  18. 【請求項１８】 若年性関節リウマチ及び嚢胞性線維症を伴う、成長遅延の
    処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許
    容されるその塩の使用。
  19. 【請求項１９】 前記成長ホルモン分泌促進物質が、成長ホルモン放出ペプ
    チド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、及び非ペプチド性の天然の成長ホルモ
    ン放出化合物の間から選択される、請求項１３又は１８に記載の使用。
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