PL199853B1 - Związek o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu - Google Patents

Związek o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu

Info

Publication number
PL199853B1
PL199853B1 PL345204A PL34520499A PL199853B1 PL 199853 B1 PL199853 B1 PL 199853B1 PL 345204 A PL345204 A PL 345204A PL 34520499 A PL34520499 A PL 34520499A PL 199853 B1 PL199853 B1 PL 199853B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
methylcarbamoyl
oxoethyl
naphthyl
benzyl
Prior art date
Application number
PL345204A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345204A1 (en
Inventor
Bernd Peschke
Stefan Lutz Richter
Thomas Kruse Hansen
Michael Ankersen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL345204A1 publication Critical patent/PL345204A1/xx
Publication of PL199853B1 publication Critical patent/PL199853B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a nowe zwi azki o w la sciwo sciach uwalniania hormonu wzrostu o wzorze ogólnym I, kompozycja zawieraj aca przedmiotowy zwi azek, oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym 1, kompozycja je zawierająca i ich zastosowanie w leczeniu medycznych zaburzeń wynikających z niedoboru hormonu wzrostu.
Hormon wzrostu jest hormonem, który stymuluje wzrost wszystkich tkanek zdolnych do wzrostu. Ponadto wiadomo, że hormon wzrostu wywiera pewien wpływ na procesy metaboliczne, np. stymuluje syntezę białka i mobilizację wolnych kwasów tłuszczowych i powoduje przełączenie metabolizmu energii z węglowodanów na kwasy tłuszczowe. Wynikiem niedoboru hormonu wzrostu może być wiele poważnych zaburzeń medycznych, np. karłowatość.
Hormon wzrostu jest uwalniany z przysadki mózgowej. Uwalnianie pozostaje pod bezpośrednią lub pośrednią, ścisłą kontrolą wielu hormonów i neurotransmiterów. Uwalnianie hormonu wzrostu może stymulować hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH) i hamować somatostatyna. W obu przypadkach hormony są uwalniane z podwzgórza, ale w ich działaniu pośredniczą głównie specyficzne receptory zlokalizowane w przysadce mózgowej. Opisano także inne związki, które stymulują uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Np. arginina, L-3,4-dihydroksyfenyloalanina (L-Dopa), glukagon, wazopresyna, PACAP (peptyd aktywujący cyklazę adenylową przysadki mózgowej), agoniści receptora muskarynowego i syntetyczny heksapeptyd, GHRP (peptyd uwalniający hormon wzrostu) uwalniają endogenny hormon wzrostu albo przez bezpośredni wpływ na przysadkę mózgową lub przez wpływ na uwalnianie GHRH i/lub somatostatyny z podwzgórza.
W zaburzeniach lub stanach, w których są pożądane zwię kszone poziomy hormonu wzrostu, białkowe własności hormonu wzrostu sprawiają, że niedopuszczalna jest inna droga podawania oprócz pozajelitowej. Ponadto, inne bezpośrednio działające, naturalne substancje uwalniające, np. GHRH i PACAP, są dłuższymi polipeptydami, co powoduje, że podawanie pozajelitowe jest korzystne.
Zastosowanie niektórych związków do zwiększania poziomów hormonu wzrostu u ssaków ujawniono wcześniej, np. w europejskich opisach patentowych nr 18072, nr 83864, opisach patentowych nr WO83/02272, nr WO89/07110, nr WO89/01711, nr WO89/10933, nr WO88/09780, nr WO91/18016, nr WO92/01711, nr WO93/04081, nr WO94/13696, nr WO95/17423, nr WO95/14666, nr WO96/15148, nr WO96/22997, nr WO96/35713, nr WO97/00894, nr WO97/22620, nr WO97/23508, nr WO97/40023 i nr WO98/10653.
Skład związków uwalniających hormon wzrostu jest ważny z uwagi na ich moc uwalniania hormonu wzrostu, jak również ich biodostępność. Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem nowe związki o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu. Ponadto, przedmiotem są nowe związki uwalniające hormon wzrostu (substancje uwalniające hormon wzrostu), które są specyficzne i/lub selektywne, i nie mają żadnych lub istotnych efektów ubocznych, takich jak np. uwalnianie LH, FSH, TSH, ACTH, wazopresyny, oksytocyny, kortyzolu i/lub prolaktyny. Ponadto przedmiotem wynalazku są także związki, które mają dobrą doustną biodostępność.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem jego przedmiotem są nowe związki, które działają bezpośrednio na komórki przysadki mózgowej, w normalnych eksperymentalnych warunkach in vitro, uwalniając z nich hormon wzrostu.
Te związki uwalniające hormon wzrostu można stosować in vitro jako unikalne narzędzia badawcze umożliwiające, między innymi, zrozumienie regulacji sekrecji hormonu wzrostu na poziomie przysadki mózgowej.
Ponadto, związki uwalniające hormon wzrostu według niniejszego wynalazku można także podawać in vivo w celu zwiększania endogennego uwalniania hormonu wzrostu.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym, w którym
R1 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
PL 199 853 B1
L oznacza w którym;
q, s, t, u oznaczają niezależnie 0, 1, 2 lub 3; r oznacza 0 lub 1; suma q+r+s+t+u wynosi 2 lub 3;
R9 R 10, R11
Q oznacza >N-R13 lub
R12 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil;
w którym o oznacza 0 lub 1;
T oznacza -N(R15)(R16) lub hydroksyl;
R13, R15 i R16 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil; 14
R14 oznacza atom wodoru;
G oznacza grupę o wzorze
w których R17, R18, R19, R20 i R21 oznaczają niezależnie atom wodoru lub aryl; J oznacza grupę o wzorze,
’22 R23 R24
R25 i R26 oznaczają niezależnie atom wodoru lub atom chlorowca;
w których R2 a oznacza 1; b oznacza 1; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0 lub 1; f oznacza 1;
R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil, albo R6 i R7 mogą ewentualnie tworzyć grupę
-(CH2) i-U-(CH2) j-, w której i oraz j oznaczają niezależnie liczbę 1 lub 2, oraz U oznacza wiązanie walencyjne;
R8 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
28 27 28
M oznacza arylen lub -CR27CR28-, gdzie R27 i R28 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto, związki o wzorze I mogą obejmować dowolne ich izomery optyczne w formie rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych lub ich mieszanin racemicznych. Jeśli występuje jeden lub więcej chiralnych atomów węgla, to związki z uwagi na centrum lub centra chiralne mogą przyjmować konfigurację R- i/lub S- lub stanowić mieszaninę R i S.
Ponadto, związki o wzorze I mogą mieć jedno lub więcej wiązań podwójnych węgiel-węgiel, co stwarza możliwość izomerii geometrycznej i zakresem wynalazku są objęte możliwe stereoizomery (izomery E lub Z), jeśli nie wyszczególniono konkretnego izomeru geometrycznego.
W jednym z rozwiązań, w związku o wzorze I, podstawnik R1 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W drugim rozwiązaniu R1 oznacza atom wodoru.
PL 199 853 B1
W nastę pnym rozwią zaniu, w związku o wzorze I, podstawnik R2 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, podstawnik L oznacza
w którym q, s, t, u oznaczają niezależnie 0, 1, 2 lub 3; r oznacza 0 lub 1;
suma q + r + s + t + u wynosi 2 lub 3;
R9, R10, R11, R12 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil; Q oznacza >N-R13 lub
w którym o oznacza 0 lub 1;
T oznacza -N(R15)(R16) lub hydroksyl;
R13, R15 i R16 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil;
R oznacza atom wodoru. W jednym rozwiązaniu q oznacza 0. W drugim rozwiązaniu q oznacza 1. W trzecim rozwiązaniu s oznacza 0. W następnym rozwiązaniu s oznacza 1. W kolejnym rozwiązaniu t oznacza 0. W następnym rozwiązaniu t oznacza 1. W kolejnym rozwiązaniu u oznacza 0. W następnym rozwiązaniu u oznacza 1. W kolejnym rozwiązaniu r oznacza 0. W następnym rozwiązaniu r oznacza 1. W kolejnym rozwiązaniu R9 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R9 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu R10 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R10 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu R11 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R11 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu R12 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R12 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu Q oznacza >N-R13. W kolejnym rozwiązaniu R13 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R13 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu Q oznacza
W kolejnym rozwiązaniu R14 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu o oznacza 0. W następnym rozwiązaniu o oznacza 1. W kolejnym rozwiązaniu T oznacza hydroksyl. W następnym rozwiązaniu T oznacza -N(R15)(R16). W kolejnym rozwiązaniu R15 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu R16 oznacza C1-6-alkil, taki jak C1-4-alkil, w szczególności metyl.
W związku o powyższym, we wzorze ogólnym I, podstawnik L korzystnie oznacza 4-(N,N-dimetyloamino)piperydyno, 4-((N,N-dimetyloamino)metylo)piperydyno, 4-metylopiperazyno, 4-hydroksypiperydyno, (3S)-3-((N,N-dimetyloamino)metylo)piperydyno, (2S)-2-((N,N-dimetyloamino)metylo)pirolidyno.
W kolejnym rozwiązaniu, w związku o wzorze I, podstawnik G oznacza w których R
r-,18
R
R20 i R21 oznaczają niezależnie atom wodoru lub aryl. W jednym z rozwiązań, podstawnik R17 oznacza atom wodoru. W drugim rozwiązaniu, podstawnik R18 oznacza atom
PL 199 853 B1 wodoru. W trzecim rozwiązaniu, R19 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu, R19 oznacza aryl, w szczególności fenyl. W kolejnym rozwiązaniu R20 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu
R21 oznacza atom wodoru. W związku o powyższym wzorze I G oznacza korzystnie 2-naftyl lub bifenylo-4-yl.
W kolejnym rozwiązaniu według wynalazku, w związku o wzorze I, podstawnik J oznacza R22
w których R22, R23 R24, R25 i R26 oznaczają niezależnie atom wodoru lub atom chlorowca. W jednym rozwiązaniu, podstawnik R22 oznacza atom wodoru. W drugim rozwiązaniu, podstawnik R23 oznacza atom wodoru. W trzecim rozwiązaniu, podstawnik R24 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu, R24 oznacza atom chlorowca, w szczególności atom fluoru. W kolejnym rozwiązaniu R25 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu R26 oznacza atom wodoru. W związku o powyższym, we wzorze I, podstawnik J oznacza korzystnie fenyl, 4-fluorofenyl lub 2-tienyl.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, a oznacza 1.
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, b oznacza 1.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, c oznacza 0.
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, d oznacza 0.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, M oznacza arylen lub grupę -CR27-CR28-, w której
28
R27 i R28 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil. W jednym rozwiązaniu M oznacza arylen, 27 28 27 28 w szczególności fenylen. W innym rozwiązaniu M oznacza grupę -CR27=CR28-, w której R27 i R28 nie27 zależnie oznaczają atom wodoru lub C1-6-alkil. W następnym rozwiązaniu R27 oznacza atom wodoru. W kolejnym rozwiązaniu R27 oznacza C1-6-alkil, w szczególności metyl. W następnym rozwiązaniu R28 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu M oznacza izomer E grupy -CR27CR28-. W związku o powyższym wzorze I M oznacza korzystnie etenylen, 1,3-fenylen lub 1,2-propenylen.
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, e oznacza 0.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, e oznacza 1.
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, f oznacza 0.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, f oznacza 1.
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil. W jednym rozwiązaniu R6 oznacza atom wodoru. W drugim rozwiązaniu R6 oznacza C1-6-alkil, w szczególności metyl. W trzecim rozwiązaniu R7 oznacza atom wodoru. W następnym rozwiązaniu R7 oznacza C1-6-alkil, w szczególności metyl.
W kolejnym rozwiązaniu związku o wzorze I, R6 i R7 mogą ewentualnie tworzyć grupę -(CH2)i- U-(CH2)j-, w której i i j oznaczają niezależnie 1 lub 2 i U oznacza wiązanie walencyjne. W szczególnym rozwiązaniu (CR6R7) oznacza cyklobutyl.
8
W następnym rozwiązaniu związku o wzorze I, podstawnik R8 oznacza atom wodoru. W drugim rozwiązaniu R8 oznacza C1-6-alkil, w szczególności metyl.
Korzystne związki według wynalazku o wzorze I obejmują: N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)-metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-(dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylo-3-((metyloamino)metylo)benzamid
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
3-aminometylo-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylobenzamid
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego iir
N-((1R)1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-((1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-((1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-((1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksy-4-(2-tienylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-hydroksycykloheksylokarbamoilo)-2-fenyloetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo)-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(1R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-metylo-5-(metyloamino)heks-2-enowego
((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)amid kwasu (2E)-4-(1 -aminocyklobutylo)but-2-enowego
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Metody ogólne
Metody zilustrowane w poniższych schematach I-III nie mają znaczenia ograniczającego niniejszy wynalazek w jakimkolwiek aspekcie, stanowią jedynie wskazówkę sposobów wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
Schemat I
PL 199 853 B1
Aminy typu
można zsyntetyzować z BOC-zabezpieczonego aminokwasu (porównaj schemat I). Kwas przekształca się w ester na drodze reakcji z lub bez odczynnika takiego jak np. 1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol lub 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazol-4(3H)-on i odczynnika takiego jak np. chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu lub diizopropylokarbodiimid i katalizatora takiego jak N,N-dimetyloaminopirydyna. Ester można zredukować z zastosowaniem odpowiedniego odczynnika takiego jak wodorek diizobutyloglinu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. toluen, dichlorometan, eter lub tetrahydrofuran, z wytworzeniem BOC-zabezpieczonego aldehydu lub alkoholu. Jeśli otrzymuje się alkohol, można go utlenić do odpowiedniego aldehydu z zastosowaniem odpowiedniego zestawu odczyników takiego jak np. dimetylosulfotlenek/chlorek oksalilu/trietyloamina lub dimetylosulfotlenek/sulfotritlenek/pirydyna, dichromian pirydyny lub chlorochromian pirydyny. Redukcyjne aminowanie z zastosowaniem odpowiedniej aminy N(R15)(R16) i odpowiedniego odczynnika takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. alkohole, może dać BOC-zabezpieczoną aminę. Jeśli co najmniej jeden spośród R15 lub R16 oznacza atom wodoru, grupę aminową można zabezpieczyć metodą znaną fachowcom w dziedzinie i opisaną w literaturze, jak np. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, wydanie 2, Wiley, New York, przed przeprowadzeniem następnych etapów. Usunięcie grupy zabezpieczającej BOC można przeprowadzić metodą znaną fachowcom w dziedzinie, jak opisano w T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, wydanie 2, Wiley, New York, z zastosowaniem np. chlorowodoru w octanie etylu lub kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie.
PL 199 853 B1
Związki typu o wzorze I można zsyntetyzować metodą sprzęgania aminy typu
i odpowiedniego zabezpieczonego kwasu z lub bez odczynnika sprzęgającego takiego jak np.
1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol lub 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazol-4(3H)-on i odczynnika takiego jak np. chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu lub diizopropylokarbodiimid, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan (porównaj schemat III). Produkt można odbezpieczyć przy atomie azotu kwasu metodą znaną fachowcom w dziedzinie i opisaną w literaturze np. w T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, wydanie 2, Wiley, New York. Produkt sprzęga się z odpowiednim zabezpieczonym kwasem z lub bez odczynnika sprzęgającego takiego jak np. 1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol lub 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazol-4(3H)-on i odczynnika takiego jak np. chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu lub diizopropylokarbodiimid, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan. Produkt można odbezpieczyć przy atomie azotu kwasu metodą znaną fachowcom w dziedzinie i opisaną w literaturze np. w T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, wydanie 2, Wiley, New York. Produkt sprzęga się z odpowiednim zabezpieczonym kwasem z lub bez odczynnika sprzęgającego takiego jak np. 1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol lub 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazol-4(3H)-on i odczynnika takiego jak np. chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu lub diizopropylokarbodiimid, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan. Wszystkie grupy zabezpieczające można usunąć metodą znaną fachowcom w dziedzinie i opisaną w literaturze np. in T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, wydanie 2, Wiley, New York.
Związki o wzorze I wykazują ulepszoną odporność na proteolityczną degradację przez enzymy, ponieważ nie występują naturalnie, w szczególności ponieważ występujące naturalnie wiązania amidowe zastąpiono nie występującymi naturalnie bliźniaczymi wiązaniami amidowymi. Przyjmuje się, że zwiększona odporność na proteolityczną degradację związków według wynalazku w porównaniu ze znanymi, peptydami uwalniającymi hormon poprawia ich biodostępność w porównaniu z peptydami wcześniej zaproponowanymi w literaturze.
W powyższych wzorach strukturalnych i w całym niniejszym opisie, podane poniżej terminy mają wskazane znaczenia:
C1-6-alkil, C1-6-alkilen, C1-4-alkil lub C1-4-alkilen wyspecyfikowane powyżej obejmują te grupy alkilowe lub alkilenowe o wskazanej długości, w konfiguracji liniowej lub rozgałęzionej albo cyklicznej. Przykłady liniowych grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl i heksyl oraz ich odpowiednie grupy dwuwartościowe takie jak etylen. Przykłady rozgałęzionych grup alkilowych obejmują izopropyl, sec-butyl, tertbutyl, izopentyl i izoheksyl oraz ich odpowiednie grupy dwuwartościowe takie jak izopropylen. Przykłady cyklicznych grup alkilowych obejmują C1-6-cykloalkil taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl oraz ich odpowiednie grupy dwuwartościowe takie jak cyklopropylen.
Grupy C1-6-alkoksylowe wyspecyfikowane powyżej obejmują te grupy alkoksylowe o wskazanej długości, w konfiguracji liniowej lub rozgałęzionej albo cyklicznej. Przykłady liniowych grup alkoksylowych obejmują metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentoksyl i heksoksyl. Przykłady rozgałęzionych grup alkoksylowych obejmują izopropoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, izopentoksyl i izoheksoksyl. Przykłady cyklicznych grup alkoksylowych obejmują C3-6-cykloalkoksyl taki jak cyklopropylooksyl, cyklobutylooksyl, cyklopentylooksyl i cykloheksylooksyl.
W niniejszym kontekście, termin „aryl obejmuje jednowartościowe, karbocykliczne grupy aromatyczne, monocykliczne, bicykliczny lub policykliczne, wybrane np. z grupy obejmującej fenyl i naftyl, ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup takich jak C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, atom chlorowca, amino lub aryl.
W niniejszym kontekście, termin „arylen obejmuje dwuwartościowe, karbocykliczne grupy aromatyczne, monocykliczne, bicykliczne lub policykliczne, wybrane np. z grupy obejmującej fenylen
PL 199 853 B1 i naftylen, ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup takich jak C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, atom chlorowca, amino lub aryl.
Termin „atom chlorowca obejmuje atom chloru (Cl), fluoru (F), bromu (Br) i jodu (I).
W kontekś cie niniejszego zgł oszenia, termin „pobudzający wydzielanie hormonu wzrostu obejmuje dowolny związek, który ma zdolność, bezpośrednią lub pośrednią, indukowania (tj. stymulowania lub zwiększania) uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Termin „pobudzający wydzielanie hormonu wzrostu obejmuje peptydy uwalniające hormon wzrostu, peptydomimetyki uwalniające hormon wzrostu i związki uwalniające hormon wzrostu o własnościach niepeptydowych.
Związki według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie występować w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiej jak farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami, które obejmują sole wytworzone przez poddanie zwią zku o wzorze I reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, fosforowy, mlekowy, jabłkowy, maleinowy, migdałowy, ftalowy, cytrynowy, glutarowy, glukonowy, metanosulfonowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, toluenosulfonowy, trifluoroctowy, amidosulfonowy lub fumarowy i/lub wodą.
Związki o wzorze I można podawać w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub, jeś li jest to odpowiednie, w formie soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub niższej soli alkiloamoniowej. Przyjmuje się, że takie formy soli wykazują w przybliżeniu taki sam rząd aktywności jak formy wolnej zasady.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako aktywny składnik, związek o wzorze ogólnym I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według niniejszego wynalazku można wytworzyć typowymi technikami opisanymi np. w Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 lub w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 19 (1995). Kompozycje mogą mieć typowe postacie takie jak np. kapsułki, tabletki, aerozole, roztwory, zawiesiny lub preparaty do zastosowania miejscowego.
Stosowany farmaceutyczny nośnik lub rozcieńczalnik może być typowym stałym lub ciekłym nośnikiem. Przykładami stałych nośników są laktoza, kaolin, sacharoza, cyklodekstryna, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub niższe etery alkilowe celulozy. Przykładami ciekłych nośników są syrop, olej arachidowy, oliwa z oliwek, fosfolipidy, kwas tłuszczowy, aminy kwasu tłuszczowego, polioksyetylen lub woda.
Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać dowolną substancję o przedłużonym uwalnianiu znaną w dziedzinie taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, samą lub zmieszaną z woskiem.
Jeśli stały nośnik stosuje się przy podawaniu doustnym, preparat można tabletkować, umieścić w twardej kapsuł ce ż elatynowej w postaci proszku lub peletek, lub mo ż e on wystę pować w postaci kołaczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika zmienia się w szerokim zakresie, ale zazwyczaj wynosi od około 25 mg do około 1 g. Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może występować w postaci syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór.
Typowa tabletka, którą można wytworzyć stosując typowe techniki tabletkowania może zawierać:
Rdzeń:
Aktywny związek (jako wolny związek lub jego sól) 10 mg
Koloidalna krzemionka (Aerosil) 1,5 mg
Celuloza, mikrokrystaliczna (Avicel) 70 mg
Zmodyfikowana guma celulozowa (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearynian magnezu
Powłoka:
HPMC około 9 mg *Mywacett 9-40 T około 0,9 mg *Acylowany monogliceryd zastosowano jako plastyfikator w celu uzyskania cienkiej warstwy.
Do podawania donosowo, preparat może zawierać związek o wzorze I rozpuszczony lub zawieszony w ciekłym nośniku, w szczególności wodnym nośniku, do zastosowania jako aerozol. Nośnik może zawierać dodatki takie jak środki solubilizujące, np. glikol propylenowy, surfaktanty, środki
PL 199 853 B1 zwiększające absorpcję takie jak lecytyna (fosfatydylocholina) lub cyklodekstryna lub środki konserwujące takie jak parabeny.
Zademonstrowano, że związki o wzorze ogólnym I posiadają zdolność do uwalniania endogennego hormonu wzrostu in vivo. Związki te można więc stosować w leczeniu stanów, które wymagają zwiększonych osoczowych poziomów hormonu wzrostu, tak jak u ludzi z niedoborem hormonu wzrostu lub u starszych pacjentów lub u zwierząt domowych.
Tak więc, w szczególnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej, zawierająca, jako aktywny składnik, związek o wzorze ogólnym I sól razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przedmiotowego związku o wzorze ogólnym I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Wynalazek obejmuje też zastosowanie przedmiotowego związku o wzorze ogólnym I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia opóźnienia wzrostu związanego z astmą.
Wynalazek obejmuje zastosowanie przedmiotowego związku także do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia opóźnienia wzrostu związanego z młodzieńczym reumatycznym zapaleniem stawów lub zwłóknieniem torbielowatym.
Fachowcom w dziedzinie dobrze wiadomo, że obecne i potencjalne zastosowania hormonu wzrostu u ludzi są różnorodne. Tak więc, związki o wzorze I można podawać w celach stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej i mogą one zatem wywoływać podobne efekty lub mieć podobne zastosowania jak sam hormon wzrostu. Związki o wzorze I są przydatne do: stymulacji uwalniania hormonu wzrostu u starszych, zapobiegania katabolicznym efektom ubocznym glikokortykoidów, zapobiegania i leczenia osteoporozy, leczenia zespołu przewlekłego zmęczenia (CFS), leczenia zespołu ostrego zmęczenia i utraty mięśni następującej po planowanej operacji, stymulacji systemu immunologicznego, przyspieszania gojenia się ran, przyspieszania gojenia się złamań kości, przyspieszania gojenia się skomplikowanych złamań, np. dystrakcyjnego tworzenia się kości, leczenia wyniszczenia wtórnego do złamania, leczenia opóźnienia wzrostu, leczenia opóźnienia wzrostu wynikającego z uszkodzenia lub niewydolności nerek, leczenia kardiomiopatii, leczenia wyniszczenia związanego z przewlekłą chorobą wątroby, leczenia trombocytopenii, leczenia opóźnienia wzrostu związanego z chorobą Crohna, leczenia zespołu krótkiego jelita, leczenia wyniszczenia związanego z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD), leczenia powikłań związanych z transplantacją, leczenia fizjologicznego niskiego wzrostu, w tym dzieci z niedoborem hormonu wzrostu i niskiego wzrostu związanego z przewlekłą chorobą, leczenia otyłości i opóźnienia wzrostu związanego z otyłością, leczenia anoreksji, leczenia opóźnienia wzrostu związanego z zespołem Prader-Willi'ego i zespołem Turnera; zwiększania tempa wzrostu pacjenta mającego zespół częściowej niewrażliwości na hormon wzrostu, przyspieszania powrotu do zdrowia i redukowania hospitalizacji pacjentów oparzonych; leczenia wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu, dysplazji kostnej, hiperkortyzolemii i zespołu Cushinga; indukcji pulsacyjnego uwalniania hormonu wzrostu; substytucji hormonu wzrostu u pacjentów w stresie, leczenia osteochondrodysplazji, zespołu Noonana, schizofrenii, depresji, choroby Alzheimera, opóźnionego gojenia się ran i deprywacji psychosocjalnej, leczenia katabolizmu związanego z zaburzeniem czynności płuc i uzależnienia od respiratora; leczenia niewydolnośći serca lub pokrewnego naczyniowego zaburzenia czynności, leczenia zaburzeń czynności serca, leczenia lub zapobiegania zawałowi serca, obniżania ciśnienia krwi, zabezpieczenia przed zaburzeniem czynności komór lub zapobiegania zaburzeniom przepływu; leczenia dorosłych przewlekle dializowanych; osłabienia katabolizmu białkowego jako odpowiedzi na większość zabiegów chirurgicznych, zmniejszania kacheksji i utraty białka spowodowanej przewlekłą chorobą taką jak rak lub AIDS; leczenia hiperinsulinemii, w tym przerostu wysp trzustki, leczenia wspomagającego w indukcji jajeczkowania; stymulacji rozwoju grasicy i zapobiegania związanemu z wiekiem zanikowi funkcji grasicy, leczenia pacjentów z obniżoną odpornością immunologiczną; leczenia sarkopenii, leczenia wyniszczenia związanego z AIDS; poprawy sił y mięśniowej, ruchliwoś ci, utrzymania gruboś ci skóry, leczenia metabolicznej homeostazy i nerkowej homeostazy u słabych osób starszych, stymulacji osteoblastów, remodelingu kości i wzrostu chrząstki; regulacji przyjmowania pożywienia; stymulacji systemu immunologicznego u zwierzą t domowych i leczenia zaburzeń starzenia się u zwierząt domowych, wspomagania wzrostu u zwierzą t domowych i stymulacji wzrostu wełny u owiec, zwiększania produkcji mleka u zwierząt domowych, leczenia zespołu metabolicznego (zespołu X), leczenia oporności na insulinę, w tym NIDDM,
PL 199 853 B1 u ssaków, np. ludzi, leczenia oporności na insulinę w mięśniu sercowym, poprawy jakości snu i korekcja względnego starczego niedoboru hormonu wzrostu spowodowanego znacznym zwiększeniem ilości snu REM i zmniejszeniem okresu utajenia REM, leczenia hypotermii, leczenia wątłości związanej ze starzeniem się, leczenia zastoinowej niewydolności krążenia, leczenia złamania biodra, leczenia niedoboru immunologicznego u osobników z obniżonym stosunkiem komórek T4/T8, leczenia atrofii mięśniowej, leczenia upośledzenia mięśniowo-szkieletowego u starszych, wzmacniania aktywności kinazy białkowej B (PKB), poprawy ogólnej funkcji płuc i leczenia zaburzeń snu.
W kontekście niniejszego zgłoszenia, termin „leczenie obejmuje także leczenie profilaktyczne.
W powyższych wskazaniach dawkowanie będzie zmieniać się zależnie od stosowanej substancji uwalniającej hormon wzrostu, np. od stosowanego związku o wzorze I, od sposobu podawania i od pożądanego leczenia. Jednakże, na ogół podaje się dawki na poziomie pomiędzy 0,0001 i 100 mg/kg masy ciała dziennie pacjentom i zwierzętom, aby uzyskać skuteczne uwalnianie endogennego hormonu wzrostu. Ponadto związki o wzorze I nie wykazują żadnych lub istotnych efektów ubocznych, podawane w powyższych dawkach, takimi efektami ubocznymi są np. uwalnianie LH, FSH, TSH, ACTH, wazopresyny, oksytocyny, kortyzolu i/lub prolaktyny. Zazwyczaj, postacie dawkowania odpowiednie do doustnego, donosowego, wziewnego lub przezskórnego podawania obejmują od około 0,0001 mg do około 100 mg, korzystnie od około 0,001 mg do około 50 mg związków o wzorze I zmieszanych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dawkowanie związków według tego wynalazku wynosi odpowiednio 0,01-500 mg/dzień, np. od około 5 do około 50 mg, np. około 10 mg na dawkę, przy podawaniu pacjentom, np. ludziom, jako lek.
Ewentualnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać związek o wzorze I połączony z jednym lub więcej związkami wykazującymi różną aktywność, np. antybiotykiem lub inną farmakologicznie aktywną substancją.
Sposób podawania może obejmować dowolny sposób, który umożliwia skuteczny transport aktywnego związku do odpowiedniego lub pożądanego miejsca działania, taki jak doustnie, donosowo, wziewnie, przezskórnie lub pozajelitowo, przy czym korzystne jest podawanie doustne.
Oprócz farmaceutycznego zastosowania związków o wzorze I, mogą one być przydatnymi narzędziami in vitro do badania regulacji uwalniania hormonu wzrostu.
Związki o wzorze I mogą także być przydatnymi narzędziami in vivo do oceny zdolności uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową. Np. próbki osocza pobrane przed i po podaniu tych związków ludziom można zanalizować na zawartość hormonu wzrostu. Porównanie hormonu wzrostu w każdej próbce osocza bezpośrednio określa zdolność przysadki mózgowej pacjentów do uwalniania hormonu wzrostu.
Związki o wzorze I można podawać ważnym pod względem handlowym zwierzętom w celu zwiększenia tempa i stopnia ich wzrostu i w celu zwiększenia produkcji mleka i wełny.
Dalszym zastosowaniem związków o wzorze I uwalniających hormon wzrostu jest zastosowanie w połączeniu z innymi substancjami uwalniającymi takimi jak GHRP (2 lub 6), GHRH i jego analogi, hormon wzrostu i jego analogi lub somatomedyny, w tym IGF-1 i IGF-2.
Metody farmakologiczne
Związki o wzorze I można ocenić in vitro pod względem ich efektywności i mocy uwalniania hormonu wzrostu w pierwszorzędowych hodowlach przysadki mózgowej szczura i taką ocenę można przeprowadzić jak opisano poniżej.
Izolacja komórek przysadki mózgowej szczura jest modyfikacją metody 0. Sartor'a i in., Endocrinology 116. 1985, str. 952-957. Samce szczurów białych Sprague-Dawley (250+/-25 gram) zakupiono z Mellegaard, Lille Skensved, Dania. Szczury umieszczono w klatkach grupowych (cztery zwierzęta/klatkę) i w pokojach z 12 godzinnym cyklem światła. Temperatura w pokoju wahała się od
19-24°C, a wilgotność od 30-60%.
Szczury dekapitowano i przysadki wypreparowano. Płaty neuropośrednie usunięto, a pozostałą tkankę natychmiast umieszczono w lodowatym buforze izolującym (ośrodek Gey'a (Gibco 041-04030) uzupełniony 0,25% D-glukozy, 2% aminokwasów niepodstawowych (Gibco 043-01140) i 1% albuminy surowicy bydlęcej (BSA) (Sigma A-4503)). Tkankę pocięto na małe kawałki i przeniesiono do buforu izolującego uzupełnionego 3,8 mg/ml trypsyny (Worthington #3707 TRL-3) i 330 mg/ml DNAzy (Sigma D-4527). Tę mieszaninę inkubowano przy 70 obrotach/minutę przez 35 minut, w temperaturze 37°C, w atmosferze O2/CO2 95/5%. Tkankę następnie przemyto trzy razy powyższym buforem. Stosując standardową pipetę pasteura, tkankę następnie aspirowano do pojedynczych komórek. Po dyspersji, komórki przesączono przez nylonowy filtr (160 mm) w celu usunięcia niestrawionej tkanki. Zawiesinę
PL 199 853 B1 komórek przemyto 3 razy buforem izolującym uzupełnionym inhibitorem trypsyny (0,75 mg/ml, Worthington #2829) i na koniec ponownie zawieszono w ośrodku hodowlanym: DMEM (Gibco 041-01965) uzupełnionym 25 mM HEPES (Sigma H-3375), 4 mM glutaminy (Gibco 043-05030H), 0,075% wodorowęglanu sodu (Sigma S-8875), 0,1% aminokwasów niepodstawowych, 2,5% płodowego osocza cielęcego (FCS, Gibco 011-06290), 3% osocza końskiego (Gibco 034-06050), 10% świeżego osocza szczura, 1 nM T3 (Sigma T-2752) i 40 mg/l deksametazonu (Sigma D-4902) o pH 7,3, do gęstości 2 x 105 komórek/ml. Komórki posiano na pł ytki do mikromiareczkowania (Nunc, Denmark), 200 ml/studzienkę i hodowano przez 3 dni w temperaturze 37°C i 8% CO2.
Badanie związku
Po posiewie komórki przemyto dwukrotnie buforem stymulującym (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) uzupełnionym 1% BSA (Sigma A-4503), 0,25% D-glukozy (Sigma G-5250) i 25 mM HEPES (Sigma H-3375) pH 7,3) i inkubowano wstępnie przez 1 godzinę w temperaturze 37°C. Bufor zamieniono z 90 ml buforu stymulującego (37°C). Dodano 10 ml roztworu związku testowego i płytki inkubowano przez 15 minut w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2. Ośrodek zdekantowano i zanalizowano na zawartość GH w układzie testowym rGH SPA.
Wszystkie związki testowano w dawkach z zakresu od 10 pM do 100 mM. Zależność dawki od odpowiedzi skonstruowano przy użyciu równania Hilla (Fig P, Biosoft). Efektywność (maksymalna ilość uwalnianego GH, Emax) wyrażono jako % Emax GHRP-6. Moc (EC50) określono jako stężenie indukujące w połowie maksymalną stymulację uwalniania GH.
Związki o wzorze I można oszacować pod względem ich metabolicznej trwałości stosując procedurę opisaną poniżej:
Związki rozpuszcza się w stężeniu 1 mg/ml w wodzie. 25 ml tego roztworu dodaje się do 175 ml każdego roztworu enzymatycznego (do uzyskania stosunku enzym:substrat (wagowo) wynoszącego w przybliżeniu 1:5). Roztwór pozostawia się w temperaturze 37°C przez noc. 10 ml różnych roztworów degradujących analizuje się wobec odpowiedniej próbki zerowej stosując spektrometrię masową z elektrorozpylaniem i wstrzykiwaniem w przepływie (ESMS) z zastosowaniem selektywnego monitorowania wybranego jonu cząsteczkowego. Jeśli sygnał zmniejsza się więcej niż 20% w porównaniu z próbką zerową , pozostał o ść roztworu analizuje się metodą HPLC i spektrometrii masowej, w celu dokładnej identyfikacji stopnia i miejsca (miejsc) degradacji.
Kilka standardowych peptydów (ACTH 4-10, angiotensyna 1-14 i glukagon) włączono do badań trwałości w celu weryfikacji zdolności różnych roztworów do rozkładania peptydów.
Peptydy standardowe (angiotensyna 1-14, ACTH 4-10 i glukagon) zakupiono z Sigma, MO,USA).
Wszystkie enzymy (trypsyna, chymotrypsyna, aminopeptydaza elastazy M i karboksypeptydaza Y i B) zakupiono z Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Germany)
Mieszanka enzymów trzustkowych: trypsyny, chymotrypsyny i elastazy w 100 mM roztworze dwuwęglanu amonu, pH 8,0 (wszystkie stężenia 0,025 mg/ml).
Mieszanka karboksypeptydaz: karboksypeptydaza Y i B w 50 mM roztworze octanu amonu, pH 4,5 (wszystkie stężenia 0,025 mg/ml).
Roztwór aminopeptydazy M: aminopeptydaza M (0,025 mg/ml) w 100 mM roztworze dwuwęglanu amonu pH 8,0.
Analizę spektrometrii masowej przeprowadzono stosując dwa różne spektrometry masowe. Przyrząd Sciex API III potrójny, kwadrupolowy LC-MS (Sciex instruments, Thomhill, Ontario) zaopatrzony w źródło elektrorozpylania jonów i spektrograf czasu przelotu desorpcji osocza Bio-Jon 20 (BioJon Nordic AB, Uppsala, Szwecja).
Oceny ilościowej związków (przed i po degradacji) dokonano na przyrządzie API III stosując monitorowanie pojedynczym jonem wspomnianego jonu cząsteczkowego z przepływowym wstrzykiwaniem analitu. Przepływ płynu (MeOH:woda 1:1) wynoszący 100 ml/minutę kontrolowano urządzeniem ABI 140B HPLC (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Parametry przyrządu ustawiono na warunki standardowej pracy, a monitorowanie SIM przeprowadzono stosując najsilniejszy jon cząsteczkowy (w większości przypadków odpowiadało to podwójnie naładowanemu jonowi cząsteczkowemu).
Identyfikacja produktów degradacji obejmowała ponadto zastosowanie spektrometrii masowej desorpcji osocza (PDMS) z nałożeniem próbki na obiekty pokryte nitrocelulozą i ze standardowymi układami instrumentów. Dokładność określonych w ten sposób mas jest na ogół większa niż 0,1%.
Rozdzielenia i izolacji produktów degradacji dokonano stosując kolumnę HPLC HY-TACH C-18 z fazą odwróconą 4,6 x 105 mm (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) ze standardowym gra18
PL 199 853 B1 dientem rozdzielającym acetonitryl:TFA. Zastosowano układ HPLC HP1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).
Pochodna peptydu Jon MW/ SIM (jednostka masy atomowej ) Mieszanka karboksypeptydaz Mieszanka enzymów trzustkowych
Standardy
ACTH4-10 1124,5/562,8 + -
Glukagon 3483/871,8 - -
Insulina (B23-29) 859,1/430,6
Angiotensyna 1-14 1760,1/881,0 - -
GHRP-2 817,4/409,6 - -
GHRP-6 872,6/437,4 - -
+: trwały (niższe niż 20% obniżenie sygnału SIM po 24 godzinach w roztworze degradującym)
-: nietrwały (wyższe niż 20% obniżenie sygnału SIM po 24 godzinach w roztworze degradującym)
Jakakolwiek nowa własność lub kombinacja własności tu opisana stanowi istotę niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d y
Sposób wytwarzania związków o wzorze I i zawierających je preparatów zilustrowano w następujących nieograniczających przykładach.
Budowę związków potwierdzano stosując analizę elementarną (MA), jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), lub spektrometrię masową (MS). Przesunięcia NMR (d) podano w częściach na milion (ppm) i przedstawiono tylko wybrane piki, temperaturę topnienia podano w °C. Chromatografię kolumnową prowadzono stosując technikę opisaną metodą W. C. Still i in., J. Org. Chem. 1978, 43, 29232925, na żelu krzemionkowym 60. Związki używane jako substancje wyjściowe to znane związki lub związki, które można łatwo wytworzyć metodami znanymi per se.
Analiza HPLC:
Metoda A1.
Analizę RP przeprowadzono stosując detekcję promieniowania UV o długości fali 214, 254, 276, i 301 nm, używając kolumnę typu 218TP54 4,6 mm x 250 mm 5 m z krzemionką C-18 (Seperations Group, Hesperia), którą eluowano z szybkością 1 ml/minutę, w temperaturze 42°C. Kolumnę równoważono stosując 5% acetonitryl w buforze składającym się z 0,1M roztworu siarczanu amonu, którego wartość pH uregulowano do 2,5, stosując 4M roztwór kwasu siarkowego. Po nastrzyku próbkę eluowano gradientem od 5% do 60% acetonitrylu w tym samym buforze w czasie 50 minut.
Metoda B1.
Analizę RP przeprowadzono stosując detekcję promieniowania UV o długości fali 214, 254, 276, i 301 nm, używając kolumnę typu 218TP54 4,6 mm x 250 mm 5m z krzemionką C-18 (Seperations Group, Hesperia), którą eluowano z szybkością 1 ml/minutę, w temperaturze 42°C. Kolumnę równoważono stosując 5% (acetonitryl + 0,1% TFA) w roztworze wodnym TFA w wodzie (0,1%). Po nastrzyku próbkę eluowano gradientem od 5% do 60% (acetonitryl + 0,1% TFA) w tym samym wodnym buforze w czasie 50 minut.
Skróty:
TLC: chromatografia cienkowarstwowa
DMSO: dimetylosulfotlenek min: minuty h: godziny
Boc: tert-butyloksykarbonyl
DMF: dimetyloformamid
THF: tetrahydrofuran
EDAC: chlorowodorek N-etylo-N'-dimetyloaminopropylokarbodiimidu
HOAt: 1-hydroksy-7-azabentriazol
DIEA: diizopropyloetyloamina
TFA: kwas trifluorooctowy
PL 199 853 B1
Segmenty budulcowe
N-metylenowane aminokwasy użyte w następujących przykładach wytworzono według Can. J. Chem. 1977, 55, 906.
Ester tertbutylowy kwasu 3-hydroksy-1,1-dimetylopropylokarbaminowego
Chloromrówczan etylu (1,10 ml, 11,5 mmola) wkroplono do roztworu kwasu 3-tertbutoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego (2,50 g, 11,5 mmola) i trietyloaminy (1,92 ml, 13,8 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml), w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano przez 40 minut, w temperaturze 0°C. Utworzony osad odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (20 ml). Ciecz niezwłocznie ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono 2M roztwór borowodorku litu w tetrahydrofuranie (14,4 ml, 28,8 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i następnie ogrzano do temperatury pokojowej, w czasie 4 godzin. Następnie ochłodzono go do temperatury 0°C. Ostrożnie dodano metanol (5 ml). Dodano 1N kwas chlorowodorowy (100 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu (100 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na krzemionce (110 g), eluując mieszaniną octan etylu/heptan o proporcji 1:2, uzyskując 1,84 g estru tertbutylowego kwasu 3-hydroksy-1,1-dimetylopropylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 1,88 (t, 2H); 1,94 (szeroki, 1H); 3,75 (q, 2H); 4,98 (szeroki, 1H).
3-(tertbutoksykarbonyloamino) -3-metylobutanal
Do roztworu chlorku oksalilu (1,1 ml, 12,9 mmola) w dichlorometanie (15 ml) dodano DMSO (1,22 ml, 17,2 mmola), w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C. Wkroplono roztwór estru tertbutylowego kwasu 3-hydroksy-1,1-dimetylopropylokarbaminowego (1/75 g, 8,6 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w czasie 15 minut. Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez kolejne 15 minut. Dodano trietyloaminę (6,0 ml, 43 mmole). Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 5 minut i następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i ekstrahowano 1N roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na krzemionce (140 g) stosując mieszaninę octan etylu/heptan (1:3), uzyskując 1,10 g 3-(tertbutoksykarbonyloamino)-3-metylobutanalu.
MHz-1H-NMR (CDCl3): δ 1,39 (s, 6H); 1,45 (s, 9H); 2,85 (d, 2H); 4,73 (szeroki, 1H); 9,80 (t, 1H).
(2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enonian
Octan trietylofosfoniowy (1,96 ml, 9,8 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml). Dodano tertbutanolan potasu (1,10 g, 9,8 mmola). Roztwór mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór 3-(tertbutoksykarbonyloamino)-3-metylobutanalu (1,10 g, 5,5 mmola) w tetrahydrofuranie (6 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 minut. Rozcieńczono go octanem etylu (100 ml) i 1N roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (60 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usu20
PL 199 853 B1 nięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na krzemionce (90 g) stosując mieszaninę octan etylu/hepatan (1:4), uzyskując 1,27 g (2E)-5-(terbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enonianu etylu.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (s, 6H); 1,30 (t, 3H); 1,46 (s, 9H); 2,62 (d, 2H); 4,27 (q, 2H); 4,42 (szeroki, 1H); 5, 88 (d, 1H); 6,94 (td, 1H).
Kwas (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy
(2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enonian etylu (1,233 g, 4,54 mmola) rozpuszczono w dioksanie (20 ml). Dodano wodorotlenek litu (0,120 g, 5,00 mmoli) w postaci ciała stałego. Dodawano wodę (10 ml), aż do uzyskania klarowności roztworu. Roztwór mieszano przez 16 godzin, w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą (70 ml) i ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono przez dodanie 1N roztworu wodorosiarczanu sodu (pH =1) i ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (3 x 70 ml). Fazy organiczne połączono i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,05 g kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego. W następnej syntezie użyto surowy produkt.
1H-NMR (DMSO d6): δ 1,15 (s, 6H); 1,35 (s, 9H); 2,53 (d, 2H); 5,75 (d, 1H); 6,57 (szeroki, 1H); 6,75 (td, 1H); 12,15 (S, 1H).
1-aza-spiro [3,3]heptan-2-on
Metylenocyklobutan (40.0 g, 0,587 mola) rozpuszczono w eterze dietylowym (250 ml). Wkroplono izocyjanian chlorosulfonylu (26 ml, 0,294 mola) o temperaturze -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 10°C, Zaobserwowano egzotermiczną reakcję i tworzenie osadu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -20°C. Mieszano ją przez 16 godzin, ogrzewając aż do temperatury pokojowej. Wkroplono nasycony roztwór wodny siarczynu sodu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 1 godzinę. Wkroplono dodatkowo nasycony roztwór wodny siarczynu sodu (100 ml). Dodawano stały wodorowęglan sodu, aż do uzyskania wartości pH 7. Dodano dichlorometan (500 ml). Fazy rozdzielono. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 23,59 g 1-aza-spiro-[3,3]heptan-2-onu.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,75 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,96 (s, 2H); 6,55 (szeroki, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu 2-okso-1-azaspiro[3,3]heptano-1-karboksylowego
PCH,
CH,
Roztwór diwęglanu di-tertbutylu (55,7 g, 0,211 mola) w dichlorometanie (100 ml) wkroplono do roztworu 1-aza-spiro[3,3]heptan-2-onu, trietyloaminy (36 ml, 0,255 mola) i 4-dimetyloaminopirydynę (2,6 g, 0,021 mola) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Przemyto ją 10% roztworem wodnym chlorku amonu (100 ml), woda (100 ml) i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 48,24 g surowego estru tertbutylowego kwasu 2-okso-1-azaspiro[3,3]heptano-1-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
PL 199 853 B1 1H-NMR (CDCl3): δ 1,55 (s, 9H); 1,78 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3, 04 (s, 1H).
Kwas (1-( tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)octowy
1N roztwór wodny wodorotlenku litu (227 ml, 227 mmoli) dodano do roztworu estru tertbutylowego kwasu 2-okso-1-azaspiro[3,3]heptano-1-karboksylowego (48 g, 0,227 mmola) w tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (200 ml) i wodę (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml). Fazę wodną zakwaszono dodając 10% roztwór wodny wodorosiarczanu sodu aż do uzyskania wartości pH 3. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 38,84 g kwasu (1-(tertbutoksykarbonyloamino) cyklobutylo)octowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H); 1,85 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,25 (m, 4H); 2,87 (m, 2H); 5,15 i 6,20 (oba szerokie, razem 1H).
Kwas (2E)-4-(1-(tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)but-2-enowy
Kwas (2E)-4-(1-(tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)-but-2-enowy zsyntetyzowano wychodząc od kwasu (1-(tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)octowego w sposób analogiczny do syntezy kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego wychodząc od kwasu 3-tertbutoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,43 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 4,75 (szeroki, 0,5H); 5,90 (m, 1H); 6,35 (szeroki, 0,5 H); 6,95 (m, 1H).
Ester etylowy kwasu (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
Wodoroszczawian diacetonoaminy (30,0 g; 146 mmoli) zawieszono w tetrahydrofuranie (400 ml). Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (1N; 146 ml). Diwęglan di-tertbutylu (38,3 g; 175 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml) i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1N; 146 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i octan etylu (200 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 200 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (200 g), stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heptan (1:3), uzyskując 28,4 g estru tertbutylowego kwasu (1,1-dimetylo-3-oksobutylo)karbaminowego.
Fosfonooctan trietylu (4,7 g; 20,9 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (36 ml). Dodano tertbutanolan potasu (2,3 g; 20,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Ester tertbutylowy kwasu (1,1-dimetylo-3-oksobutylo)karbaminowego (2,5 g; 11,6 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Dodano octan etylu (100 ml) i kwas chlorowodorowy (1N; 100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (nasyconym; 100 ml), osuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (120 g) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heptan (1:2), uzyskując 2,0 g estru etylowego kwasu (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,25 (t, 3H); 1,30 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 2,58 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,48 (s, 1H); 5, 65 (S, 1H).
PL 199 853 B1
Kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy
Ester etylowy kwasu (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowego (1,95 g;
6,83 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (25 ml) i wodzie (15 ml). Dodano wodorotlenek litu (0,18 g; 7,52 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (150 ml) i eter tertbutylowometylowy (150 ml). Fazę wodną rozcieńczono 10% roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu aż do uzyskania wartości pH 2,5 i ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z heptanu (20 ml), uzyskując 0,6 g kwasu (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 2,23 (s, 3H); 2,62 (s, 2H); 4,45 (s, 1H); 5,66 (s, 1H). Kwas (2E)-5-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-5-metyloheks-2-enowy
Kwas (2E)-5-(tertbutyloksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy (5,00 g; 20,6 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (70 ml). Dodano jodek metylu (10,3 ml; 164 mmole) i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano porcjami wodorek sodu (60% w oleju) (2,07 g; 61,6 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery dni. Wkroplono octan etylu (70 ml) i wodę (60 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w wodzie (40 ml) i eterze (40 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (30 ml). Fazy wodne mieszano i dodawano 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego do uzyskania wartości pH 3. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Fazę organiczna przemyto wodą (2 x 40 ml), roztworem wodnym tiosiarczanu sodu (5%; 40 ml), wodą (40 ml), osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (45 ml) i przemyto roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu (10%; 3 x 30 ml), osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,00 g kwasu (2E)-5-(N-(tertbutoksykarbonylo)-Nmetyloamino)-5-metyloheks-2-enowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H); 2,80 (d, 2H); 2,85 (s, 3H); 5,88 (d, 1H); 7,01 (q, 1H).
P r z y k ł a d 1
N-((1IR)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Ester tertbutylowy kwasu 4-(dimetylokarbamoilo)piperydyno-1-karboksylowego .
PL 199 853 B1
Kwas 1-(tertbutoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowy (8,0 g, 35 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (70 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (35 ml). Dodano 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (4,75 g, 35 mmoli). Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (6,69 g, 35 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Dodano 5,6M roztwór dimetyloaminy w etanolu (37 ml, 209 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, podczas których ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto 10% roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu (400 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (300 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (300 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol o proporcji 20:1 jako eluent, uzyskując 4,56 g estru tertbutylowy kwasu 4-(dimetylokarbamoilo)-piperydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,47 (s, 9H); 1,70 (m, 4H); 2,60-2,90 (m, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 4,17 (m, 2H).
Ester tertbutylowy kwasu 4-((dimetyloamino)metylo)piperydyno-1-karboksylowego.
Roztwór estru tertbutylowego kwasu 4-((dimetyloamino)-metylo)piperydyno-1-karboksylowego (4,56 g, 18 mmoli) w tetrahydrofuranie (80 ml) wkroplono do zawiesiny borowodorku sodu (1,61 g, 43 mmole) w tetrahydrofuranie (80 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Wkroplono roztwór jodu (4,51 g, 18 mmola) w tetrahydrofuranie (80 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Ochłodzono ją do temperatury 4°C. Wkroplono metanol (200 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 20% roztworze wodnym wodorotlenku sodu (200 ml) i eteru tertbutylowometylowego (150 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (100 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 4,07 g estru tertbutylowego kwasu 4-((dimetyloamino)metylo)piperydyno-1-karboksylowego.
1H NMR (CDCl3): δ 1,22 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,85 (d, 2H); 2,09 (m, 1H); 2,61 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 4,05 (d, 2H).
N,N-dimetylo-N-(piperydyn-4-ylo)metylo)amina.
3M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (120 ml, 360 mmoli) dodano do roztworu estru tertbutylowego kwasu 4-((dimetyloamino)metylo)piperydyno-1-karboksylowego (2,0 g, 14 mmoli) w octanie etylu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,3 g surowego dichlorowodorku N,N-dimetylo-N-((piperydyn-4-ylo)metylo)-aminy, który użyto bez oczyszczania w następnym etapie.
1H-NMR (CDCl3, wybrane wartości): δ 1,48 (m, 2H); 1,92 (s, 6H); 3,22 (d, 2H).
PL 199 853 B1
Ester tertbutylowy kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,158 g, 6,04 mmola) dodano do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowego (1,69 g, 6,04 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (0,822 g, 6,04 mmola) w dichlorometanie (25 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (12 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór surowego dichlorowodorku N,N-dimetylo-N-((piperydyn-4-ylo)metylo)aminy (1,3 g, 6,04 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) i dichlorometanie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (6,2 ml, 36,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml).
Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (100 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (200:10:1) jako eluent, uzyskując 1,22 g estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,28, 1,11, 1,37 i 1,38 (wszystkie s, razem 9H); 4,00 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,97 i 5,28 (oba t, razem 1H); 7,10-7,40 (m, 5H).
MS:404 [M+1]+ (2R)-1-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1 -ylo)-2-(metyloamino)-3-fenylopropan-1 -on.
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego (1,22 g, 3,02 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (20 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (70 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (100 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1), uzyskując 659 mg (2R)-1-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-(metyloamino)-3-fenylopropan-1-onu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,91 i 1,47 (m i d, razem 1H); 1,27 (m, 1H); 4,62 (t, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
PL 199 853 B1
Do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionowego (715 mg, 2,17 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (296 mg, 2,17 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)N'-etylokarbodiimidu (416 mg, 2,17 mmola), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-1-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-(metyloamino)-3-fenylopropan-1-onu (659 mg, 2,17 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,56 ml, 3,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (80 g), stosując mieszaninę octan etylu/heptan/-trietyloamina (1:1:0,08) jako eluent, uzyskując 1,05 g estru tertbutylowego kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,24 i 1,42 (oba s, razem 9H); 5,04, 5,28, 5,44, 5,54, 5,73 (m, dd, dd, dd, i m, razem 3H);
(2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionamid
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)-etylo)-N-metylokarbaminowego (1,05 g, 1,71 mmola) w dichlorometanie (18 ml) dodano kwas trifluorooctowy (18 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 50 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (80 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku jako eluent, uzyskując 846 mg (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,60 (m, 1H); 4,38 (t, 1H); 5,72 i 5,79 (oba t, razem 1H)
PL 199 853 B1
Ester tertbutylowy kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
Do roztworu kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego (142 mg, 0,58 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (79 mg, 0,58 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (112 mg, 0,58 mmola), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionamidu (300 mg, 0,58 mmola) w dichlorometanie (5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,10 ml, 0,58 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (70 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (70 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (70 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (200:10:1) jako eluent, uzyskując 313 g estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,28 i 1,30 (oba s, razem 6H); 1,42 (s, 9H); 2,23, 2,27, 2,38, 2,43, 2,51, 2,52, 2,81 i 2,82 (wszystkie s, razem 12H); 5,56, 5,76 i 5,90 (m, m, i dd, razem 2H); 6,17 i 6,19 (oba dd, razem 1H); 6,94 (m, 1H).
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego (212 mg, 0,29 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano kwas trifluorooctowy (6 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (30 ml). Wkroplono nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu (30 ml). Dodawano stały wodorowęglan sodu aż do uzyskania wartości pH 7. Fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (20 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 5 mg tytułowego związku, 1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,20 (s, 6H); 2,28, 2,32, 2,41, 2,49, 2,56, 2,57, 2,82 i 2,83 (wszystkie s, razem 12H); 5,58, 5,78 i 5,92 (m, m, i dd, razem 2H); 6,16 i 6,19 (oba d, razem 1H); 7,00 (m, 1H).
HPLC: 39,23 minuty (A1).
41,55 minuty (B1).
MS: 640,4 [M+1]+.
Do testów biologicznych tytułowy związek przeprowadzono do jego soli octanowej przez liofilizację z 0,5M roztworu kwasu octowego (40 ml).
PL 199 853 B1
P r z y k ł a d 2
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Ester 1-tertbutylowy 3-etylowy kwasu (3R)-piperydyno-1,3-dikarboksylowego.
(R)-winian piperydyno-3-karboksylanu etylu (10,0 g, 32,5 mmola) zawieszono w tetrahydrofuranie (90 ml). Dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu w wodzie (98 ml, 98 mmoli). Dodano roztwór diwęglanu di-tertbutylu (7,10 g, 32,5 mmola) w tetrahydrofuranie (90 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (400 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu (400 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (200 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę octan etylu/heptan o proporcji 1:4 jako eluent, uzyskując 4,13 g estru 1-tertbutylowo-3-etylowego kwasu (3R)-piperydyno-1,3-dikarboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,27 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,54 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,73 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,98 (szeroki, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,14 (q, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu (3R)-3-formylopiperydyno-1-karboksylowego.
1,2M roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie [30,8 ml, 36,9 mmola) dodano w temperaturze -78°C do roztworu estru 1-tertbutylowo-3-etylowego kwasu (3R)-piperydyno-1,3-dikarboksylowego (4,13 g, 16,1 mmola) w eterze dietylowym (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze -78°C. Wkroplono wodę (9,6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Osad usunięto przez przesączenie przez warstwę celitu. Celit przemyto eterem tertbutylowometylowym (3 x 100 ml). Ciecze połączono i osuszono nad siarczanem magnezu.
PL 199 853 B1
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,94 g surowego estru tertbutylowego kwasu (3R)-3-formylopiperydyno-1-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 9,69 (s, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu (3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyno-1-karboksylowego.
Wytworzono roztwór surowego estru tertbutylowego kwasu (3R)-3-formylopiperydyno-1-karboksylowego (1,94 g, 9,1 mmola) w dichlorometanie (80 ml). Kolejno dodano 5,6M roztwór dimetyloaminy w etanolu (3,2 ml, 18,2 mmola) i sita molekularne. Do tej mieszaniny dodano triacetoksyborowodorek sodu (5,78 g, 27,3 mmola). Dodano kwas octowy (1,04 ml, 18,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (70 ml) i eter tertbutylowometylowy (70 ml). Fazy rozdzielono. Roztwór wodny ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (3 x 70 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu.
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 866 mg estru tertbutylowego kwasu (3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 (m, 1H); 1,45 (s, 9H), 1,45 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2, 20 (s, 6H); 2,50 (szeroki, 1H); 2,79 (m, 1H); 3,95 (m, 2H).
N,N-dimetylo-N-(((3R)-piperydyn-3-ylo)metylo)amina,
Ester tertbutylowy kwasu (3S)-3-(dimetyloaminometylo)-piperydyno-1-karboksylowego (1,25 g, 5,15 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (30 ml). Dodano 2,7M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (75 ml, 203 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 976 mg surowego dichlorowodorku N,N-dimetylo-N-(((3R)-piperydyn-3-ylo)metylo)aminy, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
1H-NMR (CD3OD): δ 1,42 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 2,38 (m, 1H); 2,85 (t, 1H); 2,95 (s, 6H); 2,98 (m, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,53 (m, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
PL 199 853 B1
Do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowego (1,27 g, 4,54 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (617 mg, 4,54 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (870 mg, 4,54 mmola), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór surowego dichlorowodorku N,N-dimetylo-N-(((3R)-piperydyn-3-ylo)metylo)aminy (976 mg, 4,54 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) i etylodiizopropyloaminę (3,9 ml, 22,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (300 ml). Roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g) , stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 1,69 g estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,20, 1,24, 1,31 i 1,32 (wszystkie s, razem 9H); 2,12, 2,13 i 2,18 (wszystkie s, razem 6H); 2,81 (m, 3H); 4,97 i 5,30 (oba m, razem 1H); 7,05-7,35 (m, 5H).
(2R)-1-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1 -ylo)-2-metyloamino-3-fenylopropan-1-on
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego (1,69 g, 4,2 mmola) w dichlorometanie (25 ml) dodano kwas trifluorooctowy (25 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minutę w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 1,15 g (2R)-1-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-metyloamino-3-fenylopropan-1-onu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,38, 1,11, 1,37 i 1,65 (wszystkie m, razem 4H); 2,11, 2,19, 2,25 i 2,31 (wszystkie s, razem 9H); 4,37 i 4,53 (oba m, razem 1H); 7,10-7,35 (m, 5H).
Ester tertbutylowy kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (379 mg, 1,98 mmola) dodano do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionowego (651 mg, 1,98 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (269 mg, 1,98 mmola) w dichlorometanie
PL 199 853 B1 (10 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-1-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)-piperydyn-1-ylo)-2-metyloamino-3-fenylopropan-1-on (600 mg, 1,98 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,51 ml, 2,97 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (100 ml). Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 1,18 g estru tertbutylowego kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
1H NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,45 i 0,71(oba m, razem 1H); 1,03, 1,05, 1,15, 1,20, 1,28, 1,36 i 1,42 (wszystkie s, razem 9H); 2,12, 2,15, 2,21, 2,26, 2,29, 2,85 (wszystkie s, razem 6H); 5,05, 5,44, 5,58, 5,71, 5,85, i 6,00 (wszystkie s, razem 2H); 7,10-7,80 (m, 12H).
(2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamid.
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego (1,18g, 1,92 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (20 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 50 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (80 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 788 mg (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionamidu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 2,01 i 2,25 (oba s, razem 9H); 3,72 (m, 2H); 3,95 i 4,27 (oba m, razem 1H); 5,77, 5,86 i 6,03 (t, m, i dd, razem 1H); 7,10 i 7,85 (m, 12H).
Ester tertbutylowy kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
PL 199 853 B1
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (105 mg, 0,55 mola) dodano do roztworu kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego (136 mg, 0,55 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (74 mg, 0,55 mmola) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu (281 mg, 0,55 mmola) w dichlorometanie (5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,094 ml, 0,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (70 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (70 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 398 mg estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,44 (s, 9H); 5,58, 5,75 i 5,86 (wszystkie m, 2H); 6,09 i 6,17 (oba d, razem 1H); 6,84 (m, 1H); 7,10-7,80 (m, 12H).
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)-etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego (398 mg, 0,54 mmola) w dichlorometanie (7 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 150 mg tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,08, 1,12, 1,14, i 1,15 (wszystkie s, razem 6H), 5,46, 5,59, 5,75 i 5,94 (wszystkie m, razem 2H); 6,15 (m, 1H); 6,93 (m, 1H).
HPLC: 27,55 minuty (A1).
30,23 minuty (B1).
LC-MS: 640,4[M+1]+ w 8,54 minuty.
Dla testów biologicznych, tytułowy związek przeprowadzono do jego soli octanowej metodą liofilizacji z 0,5M roztworu kwasu octowego (40 ml).
P r z y k ł a d 3
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metyokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
Ester tertbutylowy kwasu (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]allilo}cyklobutylo)karbaminowego.
PL 199 853 B1
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (85 mg, 0,44 mmola) dodano do roztworu kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego (113 mg, 0,44 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (60 mg, 0,44 mmola) w dichlorometanie (5' ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu (228 mg, 0,44 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,07 ml, 0,44 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (70 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (70 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 314 mg estru tertbutylowego kwasu (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)piperydyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]allilo}-cyklobutylo)karbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,40 (m, 9H); 4,22 i 4,67 (oba m, razem 2H); 5,60, 5,75, 5,85 i 5,90 (dd, dd, m, i m, razem 2H); 6,10 i 6,19 (oba d, razem 1H); 6,73 i 6,87 (oba m, razem 1H); 7,22, 7,42 i 7,76 (wszystkie m, razem 12H).
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-((dimetyloamino)metylo)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]allilo}cyklobutylo)karbaminowego (314 mg, 0,42 mmola) w dichlorometanie (7 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem, bez ogrzewania. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/amoniak (100:10:1) jako eluent, uzyskując 180 mg tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,40 i 0,74 (oba m, razem 2H); 3,73 i 4,22 (oba m, razem 2H); 5,57, 5,77 i 5,91 (wszystkie m, razem 2H); 6,15 i 6,24 (oba d, razem 1H) ; 6,85 i 6,96 (oba m, razem 1H); 7,22, 7,92 i 7,74 (wszystkie m, razem 12H).
HPLC: 28,03 minuty (A1).
29,92 minuty (B1),
MS: 652,4 [M+1]+.
Dla testów biologicznych tytułowy związek przeprowadzono do jego soli dioctanowej, metodą liofilizacji z 0,5M roztworu kwasu octowego (40 ml).
P r z y k ł a d 4
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
Ester 1-tertbutylowo-2-etylowy kwasu (2S)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego.
N-tertbutoksykarbonyloprolinę (24,38 g, 113 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (60 ml).
Dodano etanol (7,9 ml, 135 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (1,52 g, 12,5 mmola). Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (23,88 g, 125 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (400 ml). Mieszaninę przemyto 10% roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu (300 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (300 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (400 g), stosując octan etylu (1:4) jako eluent, uzyskując 17,11 g estru 1-tertbutylowo-2-etylowego kwasu (2S)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (m, 3H); 1,43 i 1,46 (oba s, razem 9H); 2,95 (m, 3H); 2,22 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,18 i 4,30 (m i dd, razem 3H).
Aldehyd N-t-butyloksykarbonylo-(S)-prolina.
1,2M roztwór wodorku diizobutyloglinu (31,7 ml, 38 mmola) w toluenie wkroplono do roztworu estru 1-tertbutylowo-2-etylowego kwasu (2S)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego (4,02 g, 16,5 mmola) w eterze dietylowym (15 ml), w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze -78°C. Wkroplono wodę (9,9 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto eterem tertbutylowometylowym (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,34 g surowego aldehydu N-t-butyloksykarbonylo-(S)-proliny, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,42 i 1,47 (oba s, razem 9H); 1,70-2,20 (m, 4H); 3,20-4,30 (m, 3H); 9,45 i 9,55 (oba s, razem 1H).
PL 199 853 B1
Ester tertbutylowy kwasu (2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyno-1-karboksylowego.
Surowy aldehyd N-t-butyloksykarbonylo-(S)-proliny (2,34 g, 11,7 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (90 ml). Dodano 5,6M roztwór dimetyloaminy w etanolu (4,19 ml, 23,5 mmola). Dodano sita molekularne 0,4 nm (10,0 g). Kolejno dodano triacetoksyborowodorek sodu (7,47 g, 35,2 mmola) i lodowaty kwas octowy (1,34 ml, 23,5 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto metanolem (150 ml). Dodano 1N roztwór wodny wodorotlenku sodu (150 ml) i eter tertbutylowometylowy (150 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem tertbutylowometylowym (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 1,29 g estru tertbutylowego kwasu (2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,48 (s, 9H); 1,90 (m, 4 H); 2,15 i 2,23 (AB, 2H); 2,26 (s, 6H); 3,31 (szeroki, 2H); 3,85 (szeroki, 1H).
N-dimetylo-N-(((2S)-pirolidyn-2-ylo)metylo)amina.
2,7 M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (75 ml, 202 mmole) dodano do roztworu estru tertbutylowego kwasu (2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyno-1-karboksylowego (1,29 g, 5,65 mmola) w octanie etylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,36 g surowego dichlorowodorku N-dimetylo-N-(((2S)-pirolidyn-2-ylo)metylo)aminy, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,90 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,14 (s, 6H); 3,55 (m, 2H); 4,35 (m, 1H).
Ester tertbutylowy kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,30 g, 6,76 mmola) dodano do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylo-propionowego (1,89 g, 6,76 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (0,92 g, 6,76 mmola) w dichlorometanie (10 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór surowego dichlorowodorku N-dimetylo-N-(((2S)-pirolidyn-2-ylo)metylo)aminy (1,36 g, 6,76 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) i etylodiizopropyloaminę (5,75 ml, 33,8 mmola).
PL 199 853 B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 80 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 2,26 g estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)-pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,20, 1,33, i 1,37 (wszystkie s, razem 9H); 2,22 i 2,28 (oba s, razem 6H); 2,82 i 2,84 (oba s, razem 3H); 4,25 (m, 1H); 4,80, 5,11 i 5,30(dd, t, i m, razem 1H); 7,10-7,30 (m, 5H).
C22H35N3O3: [389,5]; obliczone: C 67,83 H 9,06 N 10,79; znaleziono: C 67,39 H 9,13 N 10,73.
(2R)-1((2S)-2((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1 -ylo)-2-metyloamino-3-fenylopropan-1-on.
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbaminowego (2,26 g, 5,80 mmola) w dichlorometanie (8 ml) dodano kwas trifluorooctowy (8 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano dichlorometan (70 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 1,24 g (2R)-1-((2S)-2-((dimetyloamino)-metylo)pirolidyn-1-ylo)2-metyloamino-3-fenylopropan-1-onu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 2,33 (s, 3H); 2,43 (s, 6H); 3,25 (m, 3H); 4,17 (m, 1H); 7,25 (m, 5 H).
Ester tertbutylowy kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (530 mg, 2,76 mmola) dodano do roztworu kwasu (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)-propionowego (911 mg, 2,76 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (376 mg, 2,76 mmola) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-1-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-metyloamino-3-fenylopropan-1-onu (800 mg, 2,76 mmola) w dichlorometanie (5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,71 ml, 4,15 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i prze-myto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (3 x 70 ml) połączone
PL 199 853 B1 warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (200:10:1) jako eluent, uzyskując 1,37 g estru tertbutylowego kwasu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,64 (m, 1H); 1,10, 1,29, 1,36 i 1,47 (wszystkie s, razem 9H); 4,99, 5,09, 5,45 i 5,53 (t, t, m, i t, razem 2H); 7,10-7,90 (m, 12H).
(2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamid
Do roztworu N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbaminowego ester tertbutylowy kwasu (1,37 g, 2,28 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano kwas trifluorooctowy (10 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 75 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (70 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (90 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 692 mg (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,85 i 2,01 (oba s, razem 3H); 2,20 i 2,31 (oba s, razem 6H); 3,65 i 3,80 (oba t, 1H); 4,04 i 4,45 (oba m, razem 1H); 5,60 i 5,91 (t i dd, razem 1H); 7,10-7,90 (m, 12H).
Ester tertbutylowy kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (132 mg, 0,69 mmola) dodano do roztworu kwasu (2E)-5-(tertbutoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego (168 mg, 0,69 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (94 mg, 0,69 mmola) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu (345 mg, 0,69 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (70 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (70 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosuPL 199 853 B1 jąc mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 491 mg estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 1,30 i 1,32 (oba s, razem 6H); 1,45 (s, 9H); 1,60 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,92 (dd, 1H); 6,11 i 6,20 (oba d, razem 1H); 6,82 i 6,92 (oba m, razem 1H); 7,10-7,90 (m, 12H).
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo}-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-1,1-dimetylobut-3-enylo}karbaminowego (491 mg, 0,68 mmola) w dichlorometanie (7 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 285 mg tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,55 (m, 1H); 1,11, 1,12, i 1,17 (wszystkie s, razem 6H); 2,25 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,80 i 5,93 (m, i dd, razem 1H); 6,10 i 6,18 (oba d, razem 1H); 6,87 i 7,00 (oba m, razem 1H); 7,10-7,90 (m, 12H).
HPLC: 27,97 minuty (A1).
27,80 minuty (B1).
MS: 626,4 [M+1]+.
Dla testów biologicznych tytułowy związek przeprowadzono do jego soli dioctanowej metodą liofilizacji z 0,5 kwasu octowego (40 ml).
P r z y k ł a d 5
N-{(1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)-metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylo-3-((metyloamino)metylo)benzamid
Ester tertbutylowy kwasu N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]benzylo}-N-metylokarbaminowego.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (132 mg, 0,69 mmola) dodano do roztworu kwasu 3-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)benzoesowego (183 mg, 0,69 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (94 mg, 0,69 mmola) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze 0°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Kolejno dodano roztwór (2R)-N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylo-2-(metyloamino)-3-(2-naftylo)propionamidu (345 mg, 0,69 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i N,N-dime38
PL 199 853 B1 tyloformamidzie (5 ml) i etylodiizopropyloaminę (0,118 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, podczas gdy ogrzewała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (70 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 524 mg estru tertbutylowego kwasu N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)-pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]-benzyl}-N-metylokarbaminowego.
1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,72 (m, 1H); 1,45 (szeroki, 9H); 3,18 (szeroki, 6H); 4,05 (m, 1H); 4,32 i 4,40 (oba szerokie, razem 2H); 5,60 (dd, 1H); 5,95 (m, 1H); 6,80-6,90 (m, 16H).
Do roztworu estru tertbutylowego kwasu N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo]benzylo}-N-metylokarbaminowego (523 mg, 0,70 mmola) w dichlorometanie (7 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (90 ml) i rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę czynność powtórzono dwa razy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (40 g), stosując mieszaninę dichlorometan/metanol/25% wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent, uzyskując 436 mg tytułowego związku 1H-NMR (CDCl3, wartości wybrane): δ 0,87 (m, 1H); 1,22 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 5,53 i 5,90 (dd i m, razem 2H); 6,80-7,90 (m, 16H).
HPLC: 28,43 minuty (A1).
30,63 minuty (B1).
MS: 648,4 [M+1]+.
Dla testów biologicznych, tytułowy związek przeprowadzono do jego soli dioctanowej metodą liofilizacji z 0,5M roztworu kwasu octowego (40 ml).
P r z y k ł a d 6
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując chlorowodorek 4-(dimetyloamino)piperydyny, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy.
1H-NMR: (CDCl3; wartości wybrane) δ 1,40 (s, 6H); 2,00 (s, 6H); 4,42-4,85 (2H); 5,45-5,90 (m, 2H); 6,28 (dd, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,10-7,85 (m, 12H).
MS(ES): m/z 626,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7
N-metylo-N-[(1R)-1-(N-metylo-N-{(1R)-1-[N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)karbamoilo]-2-fenyloetylo}karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1 h3c h2n
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując 1-metylo-4-(metylamino)piperydynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 5,50-6,08 (m, 2H); 6,20-6,70 (m, 2H); 7,10-7,85 (m, 12H).
P r z y k ł a d 8
3-aminometylo-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)-etylo)-N-metylobenzamid
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując N-metylopiperazynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas 3-((tertbutoksykarbonyloamino)metylo)benzoesowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 3,30 (m, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,95 (s, 2H); 5,78 (t, 1H); 3,88 (m, 1H); 7,00-7,80 (16H).
HPLC: 24,55 minuty (A1).
26,52 minuty (B1).
MS(ES): m/z = 606,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 9
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego h3c h2n
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując N-metylopiperazynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(terbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy.
PL 199 853 B1 1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 1,24 (s, 6H); 1,65 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 5,68 (dd, 1H); 5,78 (dd, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15-7,80 (m, 12H).
HPLC: 25,03 minuty (A1).
27,50 minuty (B1).
MS(ES): m/z = 598,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 10
N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-2-fenylo-1-((2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)karbamoilo)etylo]karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując 4-amino-2,2,6,6-tetrametylopiperydyn, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 1,25 (s, 6H); 1,40 (dwa s, 6H); 1,52 (dwa s, 6H); 2,92 (s, 3H); 3,02 (dwa s, 3H); 5,10 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 7,00-8,00 (m, 12H).
HPLC: 29,27 minuty (A1).
31,67 minuty (B1).
MS(ES): m/z = 654,8 [M+H]+.
P r z y k ł a d 11
3-aminometylo-N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-2-fenylo-1-((2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)karbamoilo)etylo]-karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)benzamid
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując 4-amino-2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas 3-((tertbutoksykarbonyloamino)metylo)benzoesowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 3,60-3,85 (m, 2H); 3,90-4,30 (m, 1H); 5,25-5,95 (m, 2H); 6,70-7,90 (m, 16H).
HPLC: 29,27 minuty (A1).
31,55 minuty (B1).
MS(ES): m/z = 662,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 12
N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-2-fenylo-1-((2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)karbamoilo)etylo)karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując 4-amino-2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-3,5-metyloheks-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 3,92-4,30 (m, 1H); 5,05-5,88 (m, 3H); 7,00-7,80 (m, 12H).
HPLC: 29,80 minuty (A1).
32,43 minuty (B1).
MS(ES): m/z = 668,4 [M+H]+,
P r z y k ł a d 13
N-((1R)1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując N-metylopiperazynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-4-(1-(butoksykarbonyloamino)cyklobutylo)but-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 1,62 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 5,70 (dd, 1H); 5,80 (dd, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,15-7,80 (m, 12H).
HPLC: 25,88 minuty (A1).
28,65 minuty (B1).
MS(ES): m/z=610,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 14
N-((1R)1-{N-[(1R)1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując N-metylopiperazynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-5-(butoksykarbonyloamino)-3,5-metyloheks-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3; wartości wybrane) δ 1,18 (s, 6H); 1,68 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,40 (dd, 1H); 3,54-3,75 (m, 2H); 5,68-5,85 (m, 3H); 7,15-7,80 (m, 12H).
HPLC: 25,70 minuty (A1).
28,27 minuty (B1).
MS(ES):m/z=612,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 15
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-4-(1-(tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)but-2-enowy.
ESMS: 637,4 (M+H)+.
HPLC: Rt=33,58 minuty (A1).
HPLC: Rt=34,95 minuty (B1).
P r z y k ł a d 16
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy i kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-5-metyloheks-2-enowy.
ESMS: 625,4 (M+H)+.
HPLC: Rt=32,65 minuty (A1).
HPLC: Rt=34,02 minuty (B1).
P r z y k ł a d 17
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
PL 199 853 B1
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy i kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy.
ESMS: 639,4 (M+H)+.
HPLC: rt=33,29 minuty (A1).
HPLC: rt=36,40 minuty (B1).
P r z y k ł a d 18
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-5-metyloheks-2-enowy.
ESMS: 599,4 (M+H)+.
HPLC: rt=29,88 minuty (A1).
P r z y k ł a d 19
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy.
ESMS: 613,4 (M+H)+.
HPLC: rt=30,58 minuty (A1).
PL 199 853 B1
P r z y k ł a d 20
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-4-(1-(tertbutoksykarbonyloamino)cyklobutylo)but-2-enowy.
ESMS: 611,4 (M+H)+.
HPLC: rt=30,82 minuty (A1).
P r z y k ł a d 21
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-5-metyloheks-2-enowy.
ESMS: 617,4 (M+H)+.
HPLC: rt=30,27 minuty (A1).
HPLC: rt=31,60 minuty (B1).
P r z y k ł a d 22
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy.
PL 199 853 B1
ESMS: 631,4 (M+H)+.
HPLC: rt=30,98 minuty (A1).
HPLC: rt=32,38 minuty (B1).
P r z y k ł a d 23
N-((1R)-1-[N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując 4-N,N-dimetylopiperazynę, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-(tertbutoksykarbonylo)-N-metyloamino-3-(2-naftylo))propionowy i kwas (2E)-4-(1-(butoksykarbonyloamino)cyklobutylo)-but-2-enowy.
1H-NMR (CDCl3;. wartości wybrane) δ 1,90 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,45 i 2,47 (oba s, 3H) 2,78 i 2,80 (oba s, 3H); 6,32 (dd, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,15-7,84 (m, 12H).
HPLC: 26,72 minuty (A1).
MS(ES): m/z=638,4 [M+H]+.
P r z y k ł a d 24
N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
OH
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-tienylo)-propionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-5-metyloheks-2-enowy.
ESMS: 605,4 (M+H)+.
HPLC: rt=29,07 minuty (A1).
P r z y k ł a d 25
N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
OH
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-tienylo)-pro46
PL 199 853 B1 pionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy.
ESMS: 619,4 (M+H)+.
HPLC: rt=29,76 mm. (A1).
P r z y k ł a d 26
N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-tienylo)-propionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-5-metyloheks-2-enowy.
ESMS: 631,2 (M+H)+.
HPLC: rt=32,20 minuty (A1).
P r z y k ł a d 27
N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(1R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-tienylo)-propionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-5-tertbutoksykarbonyloamino-3,5-dimetyloheks-2-enowy.
ESMS: 465,4 (M+H)+.
HPLC: rt=32,89 minuty (A1).
P r z y k ł a d 28
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}2-(bifenylo-4-ylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-metylo-5-(metyloamino)heks-2-enowego
PL 199 853 B1
Tytułowy związek wytworzono sposobem według Przykładu 1, stosując jako substancje wyjściowe 4-hydroksypiperydynę, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (2R)-2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(bifenylo-4-ylo)propionowy i kwas (2E)-5-(N-(tert-butoksykarbonylo)-N-metyloamino)-5-metyloheks-2-enowy
MS: m/z: 639,4 (M+H)+.
HPLC: Metoda A1:Rt=32,94 minuty.
P r z y k ł a d 29 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)amid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
CH, O
OH
HPLC: Rt=31,55 minuty (A1).
Rt=33,11 minuty (B1).
LC-MS: 623,6 [M+1]+.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze ogólnym wzór I w którym,
    R1 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; R2 oznacza C1-6-alkil;
    L oznacza q, s, t, u oznaczają niezależnie 0, 1, 2 lub 3;
    r oznacza 0 lub 1;
    suma q+r+s+t+u wynosi 2 lub 3;
    R9, R10, R11 i R12 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil Q oznacza >N-R13 lub
    PL 199 853 B1 w którym o oznacza 0 lub 1;
    T oznacza -N (R15) (R16) lub hydroksyl;
    R13, R15 i R16 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil; R14 oznacza atom wodoru;
    G oznacza grupę o wzorze w których R17, R18, R19, R20 i R21 oznaczają niezależnie atom wodoru lub aryl;
    w których R22 R23, R24, R25 i R26 oznaczają niezależnie atom wodoru lub atom chlorowca; a oznacza 1; b oznacza 1; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0 lub 1; f oznacza 1;
    R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil, albo R6 i R7 mogą ewentualnie tworzyć grupę -(CH2)i-U-(CH2)j-, w której i oraz j oznaczają niezależnie liczbę 1 lub 2, oraz U oznacza wiązanie walencyjne;
    R8 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
    27 28 27 28
    M oznacza arylen lub -CR27CR28-, gdzie R27 i R28 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-6-alkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R6 i R7 tworzą grupę -(CH2)i-U-(CH2)j-, w której i oraz j oznaczają niezależnie 1 lub 2, oraz U oznacza wiązanie walencyjne.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak; N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-((dimetyloamino)-metylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    PL 199 853 B1
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((3S)-3-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-((dimetyloamino)-metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-((2S)-2-(dimetyloamino)metylo)pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylo-3-((metyloamino)metylo)benzamid
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    3-aminometylo-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylobenzamid
    PL 199 853 B1
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    PL 199 853 B1
    N-((1R)-1-{N-((1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-((1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
    PL 199 853 B1
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-((1R)-1-(4-fluorobenzylo)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo)-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    PL 199 853 B1
    N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(2R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego
    N-((1R)-2-(bifenylo-4-ylo)-1-{N-[(1R)-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-1-((2-tienylo)metylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-amino-3,5-dimetyloheks-2-enowego
    N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)-N-metyloamid kwasu (2E)-5-metylo-5-(metyloamino)heks-2-enowego
    PL 199 853 B1 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)-etylo)amid kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest ((1R)-1-(N-[(1R)-1-benzylo-2-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(bifenylo-4-ylo)etylo)-N-metyloamidem kwasu (2E)-4-(1-aminocyklobutylo)but-2-enowego
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek określony w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 6, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Zastosowanie związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonego w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 6, do wytwarzania leku przeznaczonego do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej ssaka.
PL345204A 1998-06-30 1999-06-29 Związek o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu PL199853B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199800857 1998-06-30
DKPA199801440 1998-11-09
PCT/DK1999/000368 WO2000001726A1 (en) 1998-06-30 1999-06-29 Compounds with growth hormone releasing properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345204A1 PL345204A1 (en) 2001-12-03
PL199853B1 true PL199853B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=26064788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345204A PL199853B1 (pl) 1998-06-30 1999-06-29 Związek o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1100824B1 (pl)
JP (1) JP4511040B2 (pl)
KR (1) KR100907638B1 (pl)
CN (1) CN1304424C (pl)
AT (1) ATE500269T1 (pl)
AU (1) AU771644B2 (pl)
BR (1) BRPI9911756B1 (pl)
CA (1) CA2334315C (pl)
CY (1) CY1111509T1 (pl)
CZ (1) CZ299648B6 (pl)
DE (1) DE69943239D1 (pl)
DK (1) DK1100824T3 (pl)
HU (1) HUP0102460A3 (pl)
IL (1) IL140044A0 (pl)
NO (1) NO331351B1 (pl)
PL (1) PL199853B1 (pl)
PT (1) PT1100824E (pl)
RU (1) RU2298547C2 (pl)
TW (1) TW593337B (pl)
WO (1) WO2000001726A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003013571A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20050261201A1 (en) * 2004-03-30 2005-11-24 Rejuvenon Corporation Method of reducing C-reactive protein using growth hormone secretagogues
WO2006020930A2 (en) 2004-08-12 2006-02-23 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues
EP1883627B1 (en) * 2005-05-18 2018-04-18 Pharmascience Inc. Bir domain binding compounds
AU2006308453B9 (en) 2005-10-25 2011-12-01 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
BRPI0807046A2 (pt) 2007-02-09 2015-05-26 Tranzyme Pharma Inc Composto, composição farmacêutica, métodos de tratar um distúrbio, uma doença cardiovascular e um paciente que sofre de motilidade gastrointestinal reduzida ou disfuncional e, kit.
CN107382827B (zh) * 2017-04-14 2021-01-01 江苏普莱医药生物技术有限公司 氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ151495A3 (en) * 1992-12-11 1995-12-13 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
HUP9802821A3 (en) * 1995-06-22 2000-03-28 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
ES2323159T3 (es) * 1995-12-22 2009-07-07 Novo Nordisk A/S Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.
AU3434697A (en) * 1996-07-22 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
AU7906998A (en) * 1997-06-20 1999-01-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties

Also Published As

Publication number Publication date
EP1100824A1 (en) 2001-05-23
AU771644B2 (en) 2004-04-01
JP2002519436A (ja) 2002-07-02
PL345204A1 (en) 2001-12-03
CA2334315C (en) 2011-07-26
BRPI9911756B1 (pt) 2016-06-14
HUP0102460A2 (hu) 2001-11-28
IL140044A0 (en) 2002-02-10
TW593337B (en) 2004-06-21
NO20006699D0 (no) 2000-12-29
CA2334315A1 (en) 2000-01-13
CZ299648B6 (cs) 2008-10-01
JP4511040B2 (ja) 2010-07-28
NO331351B1 (no) 2011-12-05
CZ20004565A3 (en) 2001-06-13
AU4603899A (en) 2000-01-24
NO20006699L (no) 2001-02-28
CN1304424C (zh) 2007-03-14
EP1100824B1 (en) 2011-03-02
HUP0102460A3 (en) 2001-12-28
DE69943239D1 (de) 2011-04-14
CY1111509T1 (el) 2015-08-05
ATE500269T1 (de) 2011-03-15
RU2298547C2 (ru) 2007-05-10
DK1100824T3 (da) 2011-06-20
KR100907638B1 (ko) 2009-07-14
KR20010053310A (ko) 2001-06-25
BR9911756A (pt) 2001-04-03
CN1307588A (zh) 2001-08-08
PT1100824E (pt) 2011-06-16
WO2000001726A1 (en) 2000-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5053960B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
EP1077941B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US6303620B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JP2003527338A5 (pl)
US6127341A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US7576062B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
RU2298547C2 (ru) Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего
US6566337B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
ES2361606T3 (es) Composiciones con propiedades de liberación de hormonas del crecimiento.
IL149049A (en) 2 - amino - n - [(1r) - 2 - [(3r) - 3 benzyl - 3 - (benzyl - 3 - (n', n', n - trimethylhydrazinocarbonyl) piperidin - 1 - yl] - 1 - (1h - indol - 3 - ylmethyl) - 2 oxoethyl] - 2 - methylpropionamide, pharmaceutical composition comprising it and its use for the manufacturing of medicaments for releasing growth hormone
MXPA00012489A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
MXPA00010585A (en) Compounds with growth hormone releasing properties