BRPI9911756B1

BRPI9911756B1 - composto, uso do mesmo, e composição farmaceutica

Info

Publication number: BRPI9911756B1
Application number: BRPI9911756A
Authority: BR
Inventors: Bernd Peschke; Michael Ankersen; Stefan Lutz Richter; Thomas Kruse Hansen
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa; Novo Nordisk As
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2016-06-14
Also published as: KR20010053310A; CA2334315C; CN1304424C; RU2298547C2; AU771644B2; CZ20004565A3; CA2334315A1; DE69943239D1; NO20006699D0; JP4511040B2; HUP0102460A2; KR100907638B1; ATE500269T1; JP2002519436A; BR9911756A; EP1100824B1; PL199853B1; CN1307588A; WO2000001726A1; IL140044A0

Abstract

"composto, uso de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para estimular a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária de um mamífero, e, uso de um composto" a invenção refere-se a novos compostos, composições contendo-os e a seu uso para tratar distúrbios médicos resultantes de uma deficiência do hormônio do crescimento.

Description

“COMPOSTO, USO DO MESMO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos, composições contendo-os e a seu uso para tratar distúrbios médicos resultantes de uma deficiência do hormônio do crescimento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O hormônio do crescimento é um hormônio que estimula o crescimento de todos os tecidos capazes de crescer. Além disso, o hormônio do crescimento é sabido ter diversos efeitos sobre os processos metabólicos, p. e., o estímulo da síntese da proteína e mobilização do ácido graxo livre e causar uma mudança no metabolismo de energia de carboidrato para metabolismo de ácido graxo. A deficiência no hormônio do crescimento pode resultar em diversos distúrbios médicos severos, p. ex., nanismo. O hormônio do crescimento é liberado pela pituitária. A liberação realiza-se sobre rigoroso controle de diversos hormônios e neurotransmissores, direta ou indiretamente. A liberação do hormônio do crescimento pode ser estimulada pelo hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) e inibida pela somatostatina. Em ambos os casos, os hormônios são liberados pelo hipotálamo porém sua ação é mediada principalmente via receptores específicos localizados na pituitária. Outros compostos que estimulam a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária foram também descritos. Por exemplo, a arginina, L-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa), glucagon, vasopressina, PACAP (peptídeo de ativação da adenil ciclase da pituitária), agonistas do receptor muscarínico e um hexapeptídeo sintético, GHRP (peptídeo de liberação do hormônio do crescimento) liberam o hormônio do crescimento endógeno por um efeito direto sobre a pituitária ou afetando a liberação do GHRH e/ou somatostatina do hipotálomo.

Em distúrbios ou condições em que níveis aumentados do hormônio do crescimento são desejados, a natureza da proteína do hormônio do crescimento produz qualquer coisa exceto a administração parenteral não-viável. Além disso, outros secretagogos naturais atuando diretamente, por ex., GHRH e PACAP, são polipeptídeos mais longos, razão por que a administração parenteral é preferida. O uso de certos compostos para aumentar os níveis do hormônio do crescimento em mamíferos foi anteriormente proposto, por ex., na EP 18.072, EP 83.864, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, WO 9413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620 WO 9723508, WO 9740023 e WO 9810653. A composição dos compostos de liberação do hormônio do crescimento é importante para sua potência de liberação do hormônio do crescimento, bem como sua biodisponibilidade. Portanto, um objetivo da presente invenção fornecer os novos compostos com propriedades de liberação do hormônio do crescimento. Além disso, é um objetivo fornecer novos compostos de liberação do hormônio do crescimento (secretagogos do hormônio do crescimento) que sejam específicos e/ou seletivos e não tenham ou substancialmente não tenham efeitos colaterais, tais como, por ex., liberação de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopressina, oxitocina, cortisol e/ou prolactina. E também um objetivo fornecer compostos que tenham boa biodisponibilidade oral.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos compostos que atuam diretamente sobre as células pituitárias sob condições experimentais normais in vitro para liberar delas o hormônio do crescimento.

Estes compostos de liberação do hormônio do crescimento podem ser utilizados in vitro como únicas ferramentas de pesquisa para entendimento, entre outras coisas, de como a secreção do hormônio do crescimento é regulada no nível pituitário.

Além disso, os compostos de liberação do hormônio do crescimento da presente invenção podem também ser administrados in vivo para aumentar a liberação endógena do hormônio do crescimento. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Portanto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral I em que R1 é hidrogênio ou C^-alquila; R2 é hidrogênio ou C,.6-alquila; Lé em que R4 é hidrogênio ou C^-alquila; p é 0 ou 1; q, s, t, u são independentemente entre si 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1; a somaq + r + s + t + uéO, 1, 2, 3 ou 4; R9, R10, R11 e R12 são independentemente entre si hidrogênio ou C^-alquila; Q é >N-R13 ou em que o é 0, 1 ou 2; T é -N(R15)(R16) ou hidroxila; R13, R15 e R16 são independentemente entre si hidrogênio ou Cj.6-alquila; R14 é hidrogênio, arila ou hetarila; G é -0-(CH2)k-R17, em que R17, R18, R19, R20 e R21 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, Cj.g-alquila ou C^g-alcóxi;. k é 0, 1 ou 2; J é -0-(CH2)j-R22, em que R22, R23, R24, R25 e R26 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, C^-alquila ou C^-alcóxi;

SJ I é 0, 1 ou 2; a é 0, 1 ou 2; b é 0, 1 ou 2; c é 0, 1 ou 2; d é 0 ou 1; e é 0, 1, 2 ou 3; féOoul; R5 é hidrogênio ou Cj.6-alquila opcionalmente substituída com uma ou mais hidroxila, arila ou hetarila; R6 e R7 são independentemente entre si hidrogênio ou Cj_6-alquila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, amino, hidroxila, arila ou hetarila; R8 é hidrogênio ou Cj.6-alquila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, amino, hidroxila, arila ou hetarila; R6 e R7 ou R6 e R8 e R7 e R8 podem opcionalmente formar -(CH2)rU-(CH2)j-, em que i e j independentemente entre si são 1, 2 ou 3 e U é -O-, -S- ou uma ligação de valência; M é arileno, hetarileno, -O-, -S- ou -CR27=CR28; R27 e R28 são independentemente entre si hidrogênio ou C^-alquila, opcionalmente substituída por um ou mais arila ou hetarila; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Além disso, os compostos de fórmula I podem compreender quaisquer de seus isômeros óticos, na forma de isômeros óticos separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas racêmicas. Sempre que um ou mais átomos de carbono quirais estão presentes, tal centro ou centros quirais podem ser na configuração-R e/ou S, ou uma mistura de R e S.

Além disso, os compostos de fórmula I podem ter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono com a possibilidade de isomeria geométrica e pretende-se que os possíveis estereoisômeros (isômeros E ou Z) sejam incluídos no escopo da invenção, a não ser que um isômero geométrico especial seja especificado.

Em uma versão do composto de fórmula I, R1 é Q.g-alquila, tal como Cj^-alquila, em particular metila. Em uma segunda versão R1 é hidrogênio.

Em mais uma versão do composto de fórmula I, R2 é C^-alquila, tal como C,^-alquila, em particular metila.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I, L é em que R4 é hidrogênio ou C^-alquilajf p é 0 ou 1; q, s, t, u são independentemente entre si 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1; a soma q + r + s + t + uéO, 1,2, 3 ou 4; R9, R10, R11 e R12 são independentemente entre si hidrogênio ou Cj.6 alquila; Q é >N-R13 ou em que o é O, 1 ou 2; T é -N(R15)(R16) ou hidroxila; R13, R15 e R16 são independentemente entre si hidrogênio ou C,.6 alquila; R14 é hidrogênio, arila ou hetarila. Em uma versão R4 é hidrogênio. Em uma segunda versão R4 é Cj_6-alquila, tal como Cj^-alquila, em particular metila. Em uma terceira versão p é 0. Em outra versão q é 0. Em ainda outra versão q é 1. Em mais uma versão s é 0. Em ainda outra versão s é 1. Em mais uma versão t é 0. Em ainda outra versão t é 1. Em mais outra versão u é 0. Em ainda outra versão u é 1. Em mais outra versão r é 0. Em ainda outra versão r é 1. Em ainda outra versão R9 é hidrogênio. Em ainda outra versão R9 é Cj^alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em ainda outra versão R10 é hidrogênio. Em ainda outra versão R10 é C,.6-alquila, tal como CM-alquila, em particular metila. Em ainda outra versão R11 é hidrogênio. Em ainda outra versão R11 é C^-alquila, tal como Ci_4-alquila, em particular metila. Em ainda outra versão R12 é hidrogênio. Em ainda outra versão R12 é Ci_6-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em uma outra versão Q é >N-R13. Em ainda outra versão R13 é hidrogênio. Em outra versão R13 é C^alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em ainda outra versão Q é Em ainda outra versão R14 é hetarila, em particular tiazolila. Em outra versão R14 é hidrogênio. Em ainda outra versão o é 0. Em outra versão o é 1. Em ainda outra versão T é hidroxila. Em outra versão T é -N(R15)(R16). Em ainda outra versão R15 é C,.6-alquila, tal como CM-alquila, em particular metila. Em outra versão R16 é C,_6-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila.

Em outra versão do composto de fórmula I L é em que q, s, t, u independentemente entre si são 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1; a soma q + r + s + t + uéO, 1, 2, 3 ou 4; R9, R10, R11 e R12 são independentemente entre si hidrogênio ou C^-alquila; Q é >N-R13 ou em que o é 0, 1 ou 2; T é -N(R15)(R16) ou hidroxila; R13, R15 e R16 são independentemente entre si hidrogênio ou Cj^-alquila; R14 é hidrogênio, arila ou hetarila. Em uma versão q é 0. Em uma segunda versão q é 1. Em uma terceira versão s é 0. Em outra versão s é 1. Em ainda outra versão t é 0. Em outra versão t é 1. Em ainda outra versão u é 0. Em outra versão u é 1. Em ainda outra versão réO. Em outra versão r é 1. Em ainda outra versão R9 é hidrogênio. Em ainda outra versão R9 é C^-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em outra versão R10 é hidrogênio. Em ainda outra versão R10 é C^-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em outra versão R11 é hidrogênio. Em ainda outra versão R11 é C^-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em outra versão R12 é hidrogênio. Em ainda outra versão R12 é Cj.6-alquila, tal como Cj^-alquila, em particular metila, Em outra versão Q é >N-R13. Em ainda outra versão R13 é hidrogênio. Em ainda outra versão R13 é C,.6-alquila, tal como CM-alquila, em particular metila. Em outra versão Q é Em ainda outra versão R14 é hetarila, em particular tiazolila. Em outra versão R14 é hidrogênio. Em ainda outra versão o é 0. Em outra versão o é 1. Em ainda outra versão t é hidroxila. Em outra versão T é -N(R15)(R16). Em ainda outra versão R15 é Ci_6-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila. Em outra versão R16 é C^-alquila, tal como C^-alquila, em particular metila.

No composto da fórmula acima I L é preferivelmente 4-hidróxi-4-(2-tienil)piperidino, (3-hidroxicicloexil)amino, 4-(N,N- dimetilamino)piperidino, N-metil-N-(l -metilpiperidin-4-il)amino, 4-((N,N-dimetilamino)metil)piperidino, 4-metilpiperazino, (2,2,6,6- tetrametilpiperidino-4-il)amino, 4-hidroxipiperidino (3S)-3-((N,N-dimetilamino)metil)-piperidino, (2S)-2-((N,N-dimetilamino)metil) pirrolidino.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I G é em que R17, R18, R19, R20 e R21 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, C1.6-alquila ou C,_6-alcóxi. Em uma versão R17 é hidrogênio. Em uma segunda versão R18 é hidrogênio, em uma terceira versão R19 é hidrogênio. Em outra versão R19 é arila, em particular fenila. Em ainda outra versão R20 é hidrogênio. Em outra versão R21 é hidrogênio. No composto de fórmula I acima G é preferivelmente 2-naftila ou bifenil-4-ila.

Em outra versão do composto de fórmula I J é em que R22, R23, R24, R25 e R26 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, C,_6-alquila ou C^-alcóxi. Em uma versão R22 é hidrogênio. Em uma segunda versão R23 é hidrogênio. Em uma terceira versão R24 é hidrogênio. Em outra versão R24 é halogênio, em particular flúor. Em ainda outra versão R25 é hidrogênio. Em outra versão R26 é hidrogênio. No composto de fórmula I acima J é preferivelmente fenila, 4-fluorofenila ou 2-tienila.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I a é 1.

Em outra versão do composto de fórmula I b é 1.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I c é 0.

Em outra versão do composto de fórmula I d é 0.

Em ainda outra versão do composto de fórmula IMé arileno ou -CR27=CR28, em que R27 e R28 independentemente entre si são hidrogênio ou C,_6-alquila, opcionalmente substituída por arila ou hetarila. Em uma versão M é arileno, em particular fenileno. Em outra versão M é -CR27=CR28-, em que R27 e R28 são independentemente hidrogênio ou C^-alquila. Em outra versão R27 é hidrogênio. Em ainda outra versão R27 é C,.6-alquila, em particular metila. Em outra versão R28 é hidrogênio. Em outra versão M é o isômero-E de -CR27=CR28-. No composto de fórmula I acima M é preferivelmente etenileno, 1,3-fenileno ou 1,2-propenileno.

Em outra versão do composto de fórmula I e é 0.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I e é 1.

Em outra versão do composto de fórmula I f é 0.

Em ainda outra versão do composto de fórmula I f é 1.

Em outra versão do composto de fórmula I R6 e R7 são independentemente entre si hidrogênio ou C,_6-alquila. Em uma versão R6 é hidrogênio. Em uma segunda versão R6 é C^-alquila, em particular metila. Em uma terceira versão R7 é hidrogênio. Em mais uma versão R7 é C,.6-alquila, em particular metila.

Em ainda outra versão do composto de fórmula IR6 e R7 ou R6 e R8 ou R7 e R8 podem opcionalmente formar -(CH2)i-U-(CH2)j-, em que i e j independentemente entre si são 1 ou 2 e U é -O-, -S- ou uma ligação de valência.

Em outra versão do composto de fórmula I R6 e R7 formam -(CH2)rU-(CH2)j-, em que i e j independentemente entre si são 1, 2 ou 3 e U é -O-, -S- ou uma ligação de valência. Em uma versão a soma i + j é 3. Em uma segunda versão U é uma ligação de valência. Em uma versão particular (CR6R7) é ciclobutila.

Em ainda outra versão do composto de fórmula R6 e R7 formam -(CH2)rU-(CH2)j-, em que i e j independentemente entre si são 1 ou 2 e U é -O-, -S- ou uma ligação de valência. Em uma versão a soma i + j é 3. Em uma segunda versão U é uma ligação de valência. Em particular uma ligação (CR6R7) é ciclobutila.

Em outra versão do composto de fórmula I R8 é hidrogênio. Em uma segunda versão R8 é C1_6-alquila, em particular metila.

Em uma versão especial a presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral I em que R1 é hidrogênio ou C^-alquila; R2 é C^-alquila; Lé em que R4 é hidrogênio ou C^-alquila; p é 0 ou 1; q, s, t, u são independentemente entre si 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1; a somaq + r + s + t + uéO, 1, 2, 3 ou 4; R9, R10, R11 e R12 são independentemente entre si hidrogênio ou C^-alquila; Q é >N-R13 ou em que o é 0, 1 ou 2; T é -N(R15)(R16) ou hidroxila; R13, R15 e R16 são independentemente entre si hidrogênio ou C,_6-alquila; R14 é hidrogênio, arila ou hetarila; Gé em que R17, R18, R19, R20 e R21 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, C^g-alquila ou Cj^-alcóxi; Jé em que R22, R23, R24 e R25 independentemente entre si são hidrogênio, halogênio, arila, hetarila, C^-alquila ou C,.6-alcóxi; a é 0, 1 ou 2; b é 0, 1 ou 2; c é 0, 1 ou 2; d é 0 ou 1; e é Ο, 1, 2 ou 3; f é 0 ou 1; R5 é hidrogênio ou C^alquila opcionalmente substituída por uma ou mais hidroxila, arila ou hetarila; R6 e R7 são independentemente entre si hidrogênio ou Cj.6-alquila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, amino, hidroxila ou hetarila; R8 é hidrogênio ou C1.6-alquila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, amino, hidroxila, arila ou hetarila; R6 e R7 ou R6 ou R7 e R8 podem opcionalmente formar -(ΟΗ2)Γυ-((2Η2)3-, em que i e j independentemente entre si são 1, 2 ou 3 e U é -O-, -S- ou uma ligação de valência; M é arileno ou -CR27=CR28-; R27 e R28 são independentemente entre si hidrogênio ou C,_6-alquila, opcionalmente substituída por uma ou mais arila ou hetarila; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Compostos preferidos de fórmula I da invenção são: N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-((dimetilamino)-metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3 -dimetil-aminometil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Ν-(( 1R)-1 - {Ν- [(1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3-dimetil-aminometil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetil-amino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-((1R)-1 - {N-[(l R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetil-amino)metil)pirrolidm-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metil-3-((metilamino)metil)benzamida Ν-(( 1R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-1 -(4-(dimetil-amino)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-( 1 -naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5 -metilex-2-enóico N-metil-N-[(lR)-1 -(N-metil-N- {(IR)-1 -[N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)carbamoil]-2-feniletil}carbamoil)-2-(2-naftil)etil]amida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico 3-aminometil-N-(( 1R)-1 - {N-( 1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilbenzamida. Ν-(( 1R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-nafitil)etil)-N-metilamida. N-metil-N-((lR)-l-{N-metií-N-[(lR)-2-fenil-l-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil} -2-(2-naftil)etil)amida do ácido (2E)-5-amino-5 -metilex-2-enóico 3 -aminometil-N-metil-N-(( 1R) 1 - {N-metil-N- [(1 R)-2-fenil-1 -((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil}-2-(2-nafltil)etil) benzamida. N-metil-N-((lR)-1 - {N-metil-N-[(l R)-2-fenil-1 -((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil} -2-(2-naftil)etil)amida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-((l R)1 - {N-[( 1 R)1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(1 -aminociclobutil)but-2-enóico. N-(( 1R) 1 - (N-[( IR) 1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5 -dimetilex-2-enóico Ν-(( 1R) 1 - {Ν-[( IR) 1 -benzil-2-(4-hidroxipiperídin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)- 4- ( 1 -aminociclobutil)but-2-enóico _____ N-(( 1R) 1 - {N-[( 1R) 1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)- 5- amino-5-metilex-2-enóico N-((1R) 1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-((l R) 1 - {Ν-[( 1R) 1 -benzIÍ-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-((lR)l-{N-[(lR)l-benzil-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-(( 1R) 1 - (N-[(IR) 1-benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(aminociclobutil)but-2-enóico Ν-(( 1R) 1 - {Ν- [(1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R) 1 - {N-[( 1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-hidróxi-4-(2-tienil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Ν-(( 1R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -(3-hidroxicicloexilcarbamoil)-2-feniletil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5 -metilex-2-enóico N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-(4-dimetil-amino)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N-[(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil) etil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico. N-((1R)-1 - {N- [2(R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil) etil-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-(( 1 R)-2-(bifenil-4-il)-1 - {N- [(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil)etil-N-metilcarbamoil} etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( lR)-2-(bifenil-4-il)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil)etil] -N-metilcarbamoil} etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-((l R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-metil-5-(metilamino)hex-2-enóico ((1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)amida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico _______________ e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Processos Gerais Os processos ilustrados nos esquemas I - III abaixo não são de forma alguma destinados a limitar a presente invenção em qualquer aspecto, porém devem somente ser vistos como uma orientação de como os presentes compostos são preparados. Esquema I

As aminas do tipo podem ser sintetizadas de um amino ácido BOC-protegido (cf. esquema I). O ácido é transformado em um éster por reação com ou sem um reagente tal como, por ex., 1-hidroxibenzotriazol, l-hidróxi-7-azabenzotriazol ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como, por ex., cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida e um catalisador tal como N,N-dimetilaminopiridina. O éster pode ser reduzido por um reagente adequado, tal como hidreto de diisobutilalumínio em um solvente apropriado tal como, por ex., tolueno, diclorometano, éter ou tetraidrofurano, para fornecer o aldeído ou álcool BOC-protegido. Se o álcool for obtido, ele pode ser oxidado no correspondente aldeído por um processo adequado, tal como, por ex., dimetilsulfóxido/cloreto de oxalila/trietilamina ou dimetilsulfóxido/sulfotrióxido/piridina, dicromato de piridínio ou clorocromato de piridínio. Uma aminação redutiva com uma apropriada amina N(R15)(R16) e um reagente adequado, tal como cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente adequado tal como, por ex., álcoois, pode produzir a amina BOC-protegida. Se pelo menos um de R15 ou R16 for hidrogênio, o grupo amino pode ser protegido por um processo conhecido daqueles hábeis na arte e descrito na literatura, como por ex. T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective Groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York, antes de realizar as seguintes etapas. A remoção do grupo de proteção-BOC pode ser conseguida por um processo conhecido daqueles hábeis na arte, como descrito em T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York, tal como por exemplo cloreto de hidrogênio em acetato de etila ou ácido trifluoroacético em diclorometano.

Esquema II

Os compostos do tipo de fórmula I podem ser sintetizados pelo acoplamento de uma amina do tipo e um ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidróxi-benzotriazol, l-hidróxi-7-azabenzotriazol, ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como, por ex., cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou diclorometano (cf. esquema II). O produto pode ser desprotegido no nitrogênio do ácido por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura, por ex., em T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York. O produto é acoplado com um ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como, por ex., cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou diclorometano. O produto pode ser desprotegido no nitrogênio do ácido por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura por ex. em T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York. O produto é acoplado com ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidroxibenzotriazol, l-hidróxi-7-azabenzotriazol ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como por exemplo cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou diclorometano. Todos os grupos de proteção podem ser removidos por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura, por ex., em T. W. Greene, P.G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York. Esquema III

Os compostos do tipo de fórmula I podem ser sintetizados pelo acoplamento de uma amina do tipo e um ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidróxi-benzotriazol, l-hidróxi-7-azabenzotriazol, ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como, por ex., cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou diclorometano (cf. esquema III). O produto pode ser desprotegido no nitrogênio do ácido por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura, por ex., em T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York. O produto é acoplado com um ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como, por ex., cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou diclorometano. O produto pode ser desprotegido no nitrogênio do ácido por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura por ex. em T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York. O produto é acoplado com ácido protegido adequado com ou sem um reagente de acoplamento tal como, por ex., 1-hidroxibenzotriazol, l-hidróxi-7-azabenzotriazol ou 3-hidróxi-l,2,3-benzotriazol-4(3H)-ona e um reagente tal como por exemplo cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou diclorometano. Todos os grupos de proteção podem ser removidos por um processo conhecido por uma pessoa hábil na arte e descrito na literatura, por ex., em T. W. Greene, P.G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2a. edição, Wiley, New York.

Os compostos de fórmula I exibem uma resistência melhorada à degradação proteolítica pelas enzimas, porque eles não são naturais, em particular porque as ligações naturais da amida são substituídas por imitações de ligação de amida não-naturais. A resistência aumentada à degradação proteolítica dos compostos da invenção, em comparação com os peptídeos de liberação de hormônio conhecidos, é esperada melhorar sua biodisponibilidade em comparação com a dos peptídeos sugeridos na literatura anterior.

Nas fórmulas estruturais acima e por toda a presente especificação, os seguintes termos têm os significados indicados: Os grupos CVg-alquila, CVô-alquileno, C^-alquila ou C^-alquileno especificados acima são destinados a incluírem aqueles grupos alquila ou alquileno do comprimento designado em uma configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de alquila linear são metila, etila, propila, butila, pentila e hexila e suas correspondentes metades divalentes, tais como etileno. Exemplos de alquila ramificada são isopropila, butila-sec, butila-terc, isopentila e isoexila e suas correspondentes metades divalentes, tais como isopropileno. Exemplos de alquila cíclica são C3-6-cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila e suas correspondentes metades divalentes, tais como ciclopropileno.

Os grupos C].6-alcóxi espeficados acima são destinados a incluir aqueles grupos alcóxi do comprimento designado em uma configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de alcóxi linear são metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi e hexóxi. Exemplos de alcóxi ramificado são isopropóxi, butóxi-sec, butóxi-terc, isopentóxi e isoexóxi.

Exemplos de alcóxi cíclico são C3-6-cicloalcóxi tais como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e cicloexilóxi.

No presente contexto, o termo “arila” é destinado a incluir metades de anel aromático carbocíclica monovalentes, sendo monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, p. ex., selecionadas do grupo consistindo de fenila e naftila, opcionalmente substituído por um ou mais de C^-alquila, Ct_6-alcóxi, halogênio, amino ou arila.

No presente contexto, o termo “arileno” é destinado a incluir metades de anel aromático carbocíclicas divalentes, sendo monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por ex., selecionadas do grupo consistindo de fenileno e naftileno, opcionalmente substituído por uma ou mais Cj.6-alquila, Cj.6-alcóxi, halogênio, amino ou arila.

No presente contexto, o termo “hetarila” é destinado a incluir metades de anel aromático heterocíclicas monovalentes, sendo monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por ex., selecionadas do grupo consistindo de piridila, l-H-tetrazol-5-ila, tiazolila, imidazolila, indolila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxaxolila, oxadiazolila, tienila, quinolinila, pirazinila ou isotiazolila, opcionalmente substituído por um ou mais Cj.g-alquila, C^-alcóxi, halogênio, amino ou arila.

No presente contexto, o termo “hetarileno” é destinado a incluir metades de anel aromático heterocíclicas divalentes, sendo monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por ex., selecionadas do grupo consistindo de piridinediila, 1-H-tetrazolediila, tiazoldiila, imidazolediila, indolediila, pirimidinediila, tiadiazolediila, pirazolediila, oxazolediila, isoxazolediila, oxadiazolediila, tiofenediila, quinolinediila, pirazinediila ou isotiazolediila, opcionalmente substituído por um ou mais C,.6-alquila, CN6-alcóxi, halogênio, amino ou arila.

No presente contexto o termo “sistema heterocíclico” é destinado a incluir metades de anel aromáticas e não-aromáticas, que podem ser monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, e conter em sua estrutura de anel pelo menos um, tal como um, dois ou três átomo(s) de nitrogênio e, opcionalmente, um ou mais, tal como um ou dois, outros hétero átomos, p. ex., átomos de enxofre ou oxigênio. O sistema heterocí clico é preferivelmente selecionado de pirazol, piridazina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, pirazolina, aziridina, ditiazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoindol, indol, indzol, purina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, indolina, isoindolina ou morfolina, opcionalmente substituído por um ou mais Cj_6-alquila, C^-alcóxi, halogênio, amino, óxi ou arila. O termo “halogênio” é destinado a incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) e iodo (I).

No contexto do presente pedido, o trmo “secretagogo do hormônio do crescimento” é destinado a inclir qualquer composto que tenha a capacidade, direta ou indiretamente, de induzir (isto é, estimular ou aumentar) a liberação do hormônio do crescimento pela glândula pituitária. O termo “secretagogo do hormônio do crescimento” inclui peptídeos de liberação do hormônio do crescimento, peptidomiméticos de liberação do hormônio do crescimento e compostos de liberação do hormônio do crescimento de uma natureza não peptidílica.

Os compostos da presente invenção podem opcionalmente ser em um forma de sal farmacêuticamente aceitável, tal como os sais de adição ácidos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, que incluem aqueles preparados reagindo-se o composto de fórmula I com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, acético, fosfórico, lático, málico, maleico, ftálico mandélico, cítrico, glutárico, glucônico, metanossulfônico, salicílico, succínico, tartárico, toluenossulfônico, trifluoroacético, sulfamico ou fumário e/ou água.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados em forma de sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável ou, onde apropriado, como um metal alcalino ou metal alcalino terroso ou sal de alquil-inferior-amônio. Tais formas de sal acredita-se exibirem aproximadamente a mesma ordem de atividade que as formas de base livre.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável junto com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção podem ser preparadas por técnicas convencionais, por ex., como descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985 ou em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Edição (1995). As composições podem aparecer em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, tabletes, aerossóis, soluções, suspensões ou aplicações tópicas. O veículo ou diluente farmacêutico empregado pode ser um veículo sólido ou líquido convencional. Exemplos de veículos sólidos são lactose, magnésia, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico ou éteres de alquila inferior de celulose. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno ou água.

Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na arte, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.

Se um veículo sólido for usado para administração oral, a preparação pode ser tabletada, colocada em uma cápsula de gelatina dura em forma de pó ou pelota ou pode ser na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veículo sólido variará largamente porém usualmente será de cerca de 15 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, a prparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquido injetável estéril, tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não-aquosa.

Um tablete típico que pode ser preparado por técnicas de tabletagem convencionais pode conter: Núcleo: Composto ativo (como composto livre ou seu sal) 10 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil) 1,5 mg Celulose microcrist. (Avicei) 70 mg Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol) 7,5 mg Estearato de magnésio Revestimento: HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0,9 mg * Monoglicerídeo acilado usado como plastificante para revestimento de película.

Para administração nasal, a preparação pode conter um composto de fórmula I dissolvido ou suspenso em um veículo líquido, em particular um veículo aquoso, para aplicação aerossol. O veículo pode conter aditivos tais como agentes solubilizantes, p. ex., propileno glicol, tensoativos, intensificadores de absorção tais como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou preservativos tais como parabenes.

Foi demonstrado que os compostos de fórmula geral I possuem a capacidade de liberar hormônio do crescimento endógeno in vivo. Os compostos podem, portanto, ser usados no tratamento de condições que requeiram níveis do hormônio do crescimento do plasma aumentados, tais como em humanos deficientes do hormônio do crescimento ou em pacientes idosos ou animais domésticos.

Assim, em um aspecto particular, a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica para estimular a liberação do hormônio do crescimento pela potuitária, a composição compreendendo, como ingrediente ativo, um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável junto com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável.

Em mais um aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de estimular a liberação estimular a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardamento do crescimento em conexão com asma, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Em uma versão particular, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardamento do crescimento em conexão com a asma, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardamento do crescimento com relação à artrite reumática juvenil ou fibrose sística, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Em uma versão, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardamento do crescimento com relação à artrite reumática juvenil, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Em uma segunda versão, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardamento do crescimento com relação à fíbrose sística, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Em uma versão particular, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardo do crescimento com relação à artrite reumática juvenil, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Em outra versão particular, a presente invenção refere-se a um processo de tratar o retardo do crescimento com relação à fíbrose sística, o processo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para estimlar a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária. r E bem sabido por aqueles hábeis na arte que os usos atuais e potenciais do hormônio do crescimento em humanos são variados e numerosos. Assim, os compostos de fórmula I podem ser administrados para fins de estimular a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária e teriam então efeitos ou usos similares como o próprio hormônio do crescimento. Os compostos de fórmula I são úteis para: estímulo da liberação do hormônio do crescimento no idoso, prevenção de efeitos colaterais catabólicos de glucocorticóides, prevenção e tratamento de osteoporose, tratamento da síndrome da fadiga crônica (CFS), tratamento da síndrome da fadiga aguda e perda muscular em seguida a cirurgia eletiva, estímulo do sistema imune, aceleração de cura de ferimentos, aceleração do reparo de fratura óssea, aceleração de fraturas complicadas, por ex., osteogênese de distração, tratamento de emaciação secundária a fraturas, tratamento do retardamento de crescimento, tratamento do retardamento do crescimento resultante de falha ou insuficiência renal, tratamento de cardiomiopatia, tratamento de emaciamento com relação a doença crônica do fígado, tratamento de trombocitopenia, tratamento do retardamento do crescimento com relação à doença de Crohn, tratamento da síndrome do intestino curto, tratamento de emaciamento com relação a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), tratamento de complicações associadas com o transplante, tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças deficientes do hormônio do crescimento e estatura baixa associada com doença crônica, tratamento de obesidade e retardamento do crescimento associado com obesidade, tratamento de anorexia, tratamento do retardamento de crescimento associado com a síndrome de Prader-Willi e síndrome de Tumer; aumentar a taxa de crescimento de um paciente tendo síndrome parcial insensível do hormônio do crescimento, acelerar a recuperação e reduzir a hospitalização de pacientes queimados; tratamento de retardamento do crescimento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo e síndrome de Cushing; indução de liberação do hormônio do crescimento pulsátil; substituição do hormônio do crescimento em pacientes estressados, tratamento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, esquizofrenia, depressões, doença de Alzheimer, cura de ferimento retardada e privação psicossocial, tratamento de catabolismo com relação a disfunção pulmonr e dependência ventilatória; tratamento de insuficiência cardíaca ou disfunção vascular relacionada, tratamento de função cardíaca prejudicada, tratamento ou prevenção de infarto miocárdico, abaixamento da pressão sangüínea, proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; atenuação de respostas catabólicas proteicas após grande cirurgia, caquexia redutora e perda de proteína devido a doença crônica tal como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose, tratamento adjuvante para indução de ovulação; estímulo do desenvolvimento tímico e prevenção do declínio da função tímica relativo à idade, tratamento de pacientes imunosuprimidos; tratamentos de sarcopenia, tratamento do emaciamento com relação à AIDS; melhoria da resistência muscular, mobilidade, manutenção da espessura da pele, tratamento da homeostase metabólica e homeostase renal no idoso frágil, estímulo dos osteoblastos, remodelação óssea e crescimento de cartilagem; regulação da ingestão de alimentos; estímulo do sistema imune em animais de companhia e tratamento do distúrbio de envelhecimento em animais de companhia, promoção do crescimento em animais de fazenda e estímulo do crescimento de lã em carneiros, aumento da produção de leite em gado, tratamento da síndrome metabólica (síndrome X), tratamento da resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos, p. ex., humanos, tratamento da resistência à insulina no coração, melhoria da qualidade do sono e correção do hipossomatotropismo de senescência relativo devido ao elevado aumento do sono REM e uma diminuição da latência REM, tratamento da hipotermia, tratamento da fragilidade associada com o envelhecimento, tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, tratamento de fraturas do quadril, tratamento da imune deficiência em indivíduos com uma relação de célula T4/T8 deprimida, tratamento de atrofia muscular, tratamento da deterioração musculoesquelética no idoso, aumento da atividade da cinase de proteína B (PKB), melhoria da função pulmonr total e tratamento de distúrbios do sono.

Dentro do contexto do presente pedido, o termo “tratamento” é também destinado a incluir o tratamento profilático.

Em mais um aspecto a presente invenção refere-se ao uso de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento do retardamento do crescimento relacionado com a asma. Em uma versão particular, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a asma. Em uma segunda versão particular, a invenção refere-se ao uso de peptídeos de liberação do hormônio do crescimento, peptidomiméticos de liberação do hormônio do crescimento, ou compostos de liberação do hormônio do crescimento de um natureza não-peptidílica ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento do retardo de crescimento relacionado com a asma.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a artrite reumática juvenil ou fibrose sística. Em um versão, a invenção refere-se ao uso de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a artrite reumática juvenil. Em uma segunda versão a invenção refere-se ao uso de um secretagogo do hormônio do crescimento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a fibrose sística. em uma versão particular a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a artrite reumática juvenil. Em outra versão particular a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a fibrose sística. Em mais uma versão particular, a invenção refere-se ao uso dos peptídeos de liberação do hormônio do crescimento, peptidomiméticos de liberação do hormônio do crescimento ou compostos de liberação do hormônio do crescimento de uma natureza nãopeptidílica ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a artrite remática juvenil. Em ainda mais um versão particular a invenção refere-se ao uso dos peptídeos de liberação do hormônio do crescimento, peptidomiméticos de liberação do hormônio do crescimento ou compostos de liberação do hormônio do crescimento de uma natureza não-peptidílica ou um seu sal farmacêuticamente aceitável pra o tratamento do retardo do crescimento relacionado com a fibrose sística.

Para as indicações acima, a dosagem variará dependendo do secretagogo do hormônio do crescimento empregado, p. ex., do composto de fórmula I empregado, do modo de administração e da terapia desejada. Entretanto, geralmente níveis de dosagem entre 0,0001 e 100 mg/kg de peso corporal diariamente são administrados a pacientes e animais para obter-se liberação eficaz do hormônio do crescimento endógeno. Além disso, os compostos de fórmula I não têm ou substancialmente não têm efeitos colaterais, quando administrados nos níveis de dosagem acima, tais efeitos colaterais sendo, por ex., liberação de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopressina, oxitocina, cortisol e/ou prolactina. Usualmente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica compreendem de cerca de 0,0001 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg dos compostos de fórmula I misturados com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável. A dosagem dos compostos de acordo com a invenção é adequadamente 0,01-500 mg/dia, p. ex., de cerca de 5 a cerca de 50 mg, tal como cerca de 10 mg por dose, quando administrados a pacientes, por ex., humanos, como uma droga.

Opcionalmente, a composição farmacêutica da invenção pode compreender um composto de fórmula I combinado com um ou mais compostos exibindo uma diferente atividade, p. ex., um antibiótico ou outro material farmacologicamente ativo. A via de administração pode ser qualquer via que efetivamente transporte o composto ativo para o sítio de ação apropriado ou desejado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica ou parenteral, a via oral sendo preferida.

Além do uso farmacêutico dos compostos de fórmula I, eles podem ser úteis ferramentes in vitro para investigar a regulação da liberação do hormônio do crescimento.

Os compostos de fórmula I podem também ser úteis em ferramentas in vivo para avaliar a capacidade de liberação do hormônio do crescimento da pituitária. Por exemplo, amostras de soro retiradas antes e após administração destes compostos em humanos podem ser ensaiadas quanto ao hormônio do crescimento. A comparação do hormônio do crescimento em cada amostra de soro determinará diretamente a capacidade da pituitária do paciente em liberar hormônio do crescimento.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados em animais comercialmente importantes pra aumentar sua taxa e extensão de crescimento e para aumentar a produção de leite e lã.

Um outro uso dos compostos de secretagogo do hormônio do crescimento de fórmula I é em combinação com outros secretagogos tais como GHRP (2 ou 6), GHRH e seus análogos, hormônio do crescimento e seus análogos ou somatomedinas incluindo IGF-1 e IGF-2.

Processos Farmacológicos Os compostos de fórmula I podem ser avaliados in vitro quanto a sua eficácia e potência para liberar hormônio do crescimento em culturas primárias de pituitária de rato e tal avaliação pode ser realizada como descrito abaixo. O isolamento das células pituitárias de rato é uma modificação de O. Sartor e outros, Endocrinology 116, 1985, pgs. 952-957. Os ratos Sprague-Dawley albinos machos (250 ± 25 gramas) foram comprados de Mollegaard, Lille Skensved, Dinamarca. Os ratos foram alojados em gaiolas por grupo (quatro animais/gaiola) e colocados em aposentos com ciclo de luz de 12 horas. A temperatura do aposento variou de 19-24 “Cea umidade de 30 - 60%.

Os ratos foram decapitados e as pituitárias dissecadas. Os lobos neurointermediários foram removidos e o tecido restante foi imediatamente colocado em tampão de isolamento gelado (meio de Gey (Gibco 041-04030) suplementado com 0,25% de glicose-D, 2% de amino ácidos não essenciais (Gibco 043-01140) e 1% de albumina de soro bovino (BSA) (Sigma A-4503)). O tecido foi cortado em pequenos pedaços e transferido para tampão de isolamento suplementado com 3,8 mg/ml de tripsina (Worthington #3707 TRL-3) e 330 mg/ml de DNase (Sigma D-4527). Esta mistura foi incubada a 70 rotações/min por 35 min a 37 °C em uma atmosfera de 95/5% de 02/C02. O tecido foi então lvado três vezes no tampão acima. Empregando-se uma pipeta pasteur padrão, o tecido foi então aspirado dentro de células simples. Após dispersão, as células foram filtradas através de um filtro de náilon (160 mm) para remover tecido não digerido. A suspensão das células foi lavada 3 vezes com tampão de isolamento suplementado com inibidor de tripsina (0,75 mg/ml, Worthington #2829) e finalmente ressuspensa em meio de cultura; DMEM (Gibco 041-091965) suplementado com 25 mM HEPES (Sigma H-3375), 4 mM de glutamina (Gibco 043-05030H), 0,075% de bicarbonato de sódio (Sigma S-8875), 0,1% de amino ácido não essencial, 2,5% de soro de bezerro fetal (FCS, Gibco 011-06290), 3% de soro de cavalo (Gibco 034-06050), 10% de soro de rato fresco, 1 nM T3 (Sigma T-2752) e 40 mg/1 de dexametasona (Sigma D-4905) pH 7,3, a uma densidade de 2 x 105 células/ml. As células foram semeadas dentro de placas de microtitulagem (Nunc, Dinamarca), 200 ml/poço e cultivadas por 3 dias a 37 °C e 8% C02.

Teste do Composto Após cultivar, as células foram lavadas duas vezes com tampão de estimulação (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) suplementado com 1% BS A (SIGMA A-4503), 0,25% de glicose-D (Sigma G-5250) e 25 mM HEPES (Sigma H-3375) pH 7,3) e preincubadas por 1 hora a 37 °C. O tampão foi trocado com 90 ml de tampão de estimulação (37 °C). Em seguida a solução do composto de teste foi adicionada e as placas foram incubadas por 15 min a 37 °C e 5% C02. O meio foi decantado e analisado quanto ao teor de GH em um sistema de teste SPA rGH.

Todos os compostos foram testados em doses variando de 10 pM a 100 mM. Uma relação de dose-resposta foi construída empregando-se a equação de Hill (Fig P, Biosoft). A eficácia (GH máximo liberado, Emáx) foi expressa em % de Emáx de GHRP-6. A potência (EC50) foi determinada como a concentração induzindo meia estimulação máxima da liberação de GH.

Os compostos de fórmula I podem ser avaliados por sua estabilidade metabólica usando-se o procedimento descrito abaixo: Os compostos são dissolvidos em uma concentração de 1 mg/ml em água. 25 ml desta solução são adicionados a 175 ml da respectiva solução-enzima (resultando em uma rlação de enzima: substrato (p/p) de aproximadamente 1:5). A solução é deixada a 37 °C durante a noite. 10 ml das várias soluções de degradação são analisados em relação a uma correspondente amostra-zero usando-se espectrometria de massa de eletropulverização (ESMS) de injeção de fluxo com monitoramento iônico selecionado do íon molecular. Se o sinal tiver diminuído mais do que 20% em comparação com a amostra-zero, o resto da solução é analisado por HPLC e espectrometria de massa a fim de identificar a extensão e o(s) local(ais) da degradação precisamente.

Diversos peptídeos padrão (ACTH 4-10, Angiotensina 1-14 e Glucagon) foram incluídos nos testes de estabilidade, a fim de verificar a capacidade das várias soluções de degradarem os peptídeos.

Os peptídeos padrão (angiotensina 1-14, ACTH 4-10 e glucagon) foram comprados da Sigma, MO, USA).

As enzimas (tripsina, quimotripsina, elastase aminopeptidase M e carboxipetidase Y e B) foram todas compradas da Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Alemanha).

Mistura de enzima pancreática: tripsina, quimotripsina e elastase em amoniobicarbonato 100 mM pH 8,0 (todas concentrações 0,025 mg/ml).

Mistura de carboxipeptidase: carboxipeptidase Y e B em amonioacetato 50 mM pH 4,5 (todas concentrações de 0,025 mg/ml).

Solução de aminopeptidase M: aminopeptidase M (0,025 mg/ml) em amoniobicarbonato 100 mM em pH 8,0. A análise espectrométrica de massa foi realizada usando-se dois diferentes espectrômetros de massa. Um instrumento Sciex APIIII triple quadrupole LC-MS (Sciex Instruments, Thomhill, Ontario), equipado com uma fonte de íon de eletropulverização e um um instrumento Bio-Ion 20 time-of-flight Plasma Desorption (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Suécia). A quantificação dos compostos (antes e após a degradação) foi realizada no instrumento API III usando-se monitoramento iônico simples do íon molecular em questão com injeção de fluxo do analito. O fluxo de líquido (MeOH:água 1:1) de 100 ml/min foi controlado por uma unidade HPLC ABI 140B (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Forter City, Ca). Os parâmetros do instrumento foram ajustados a condições de operação padrão e monitoramento SIM foi realizado usando-se o íon molecular mais intenso (na maioria dos casos este correspondia ao íon molecular duplamente carregado). A identificação dos produtos de degradação, além disso, envolveu o uso de espectrometria de massa de dessorção de plasma (PDMS) com aplicação de amostra em alvos revestidos com nitrocelulose e ajustes instrumentais padrão. A precisão das massas por este meio determinada é geralmente melhor do que 0,1%. A separação e isolamento dos produtos de degradação foram realizados usando-se uma coluna HPLC HY-TACH C-18 de fase inversa 4,6 x 105 mm (Hewlett-Packard Company, Paio Alto, CA) com uma acetonitrila padrão: gradiente de separação TFA. O sistema HPLC usado foi HP1090m (Hewlett-Packard Company, Paio Alto, CA). +: Estável (menos do que 20% de diminuição de sinal SIM após 24 h em solução de degradação) -: Instável (mais do que 20% de diminuição de sinal SIM após 24 h em solução de degradação) Qualquer novo aspecto ou combinação de aspectos aqui descritos é considerado essencial para esta invenção. EXEMPLOS: O processo para preparar os compostos de fórmula I e preparações contendo-os é mais ilustrado nos seguintes exemplos, que, entretanto, não são para ser interpretados como limitantes.

As estruturas dos compostos são confirmadas por análise elementar (MA), ressonância nuclear magnética (NMR) ou espectrometria de massa (MS). As mudanças NMR (d) são dadas em partes por milhão (ppm) e somente os picos selecionados são dados, pf é o ponto de fusão e é fornecido em °C. A cromatografia de coluna foi realizada usando-se a técnica descrita por W. C. Still e outros, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 em gel de sílica 60. Os compostos usados como materiais de partida são compostos conhecidos ou compostos que podem prontamente ser preparados por processos por si conhecidos.

Análise HPLC: Processo Al. A análise-RP foi realizada usando-se detecções UV a 214, 254, 276 e 301 nm em uma coluna de sílica C-18 218TP54 de 4,6 mm x 250 mm 5m (The Seperations Group, Hesperia), que foi eluída a 1 mL/min a 42 °C. A coluna foi equilibrada com 5% de acetonitrila em um tampão consistindo de sulfato de amônio 0,1 M, que foi ajustado a pH 2,5 com ácido sulfurico 4M. Após injeção a amostra foi eluída por um gradient de 5% a 60% de acetonitrila no mesmo tampão durante 50 min.

Processo BI. A análise-RP foi realizada usando-se detecções UV a 214, 254, 276 e 301 nm em uma coluna de sílica C-18 218TP54 de 4,6 mm x 250 mm 5m (The Seperations Group, Hesperia), que foi eluída a 1 mL/min a 42 °C. A coluna foi equilibrada com 5% (acetonitrila + 0,1% TF A) em uma solução aquosa de TFA em água (0,1%). Após injeção a amostra foi eluída por um gradiente de 5% a 60% (acetonitrila + 0,1% TFA) do mesmo tampão aquoso durante 50 min.

Abreviações: TLC: cromatografia de camada delgada DMSO: dimetilsulfóxido min: minutos h: horas Boc: terc-butiloxicarbonila DMF: dimetilformamida THF :tetraidrofurano EDACxloridreto de N-etil-N’-dimetilaminopropilcarbodiimida HOAt: 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol DIEA:diisopropiletilamina TF A: ácido trifluoroacético Blocos de construção: Os amino ácidos N-metilados usados nos seguintes exemplos foram preparados como em Can. J. Chem. 1977, 55, 906. r Ester de terc-butila do ácido 3-hidróxi-l,l-dimetilpropilcarbâmico: A 0 °C, cloroformiato de etila (1,10 ml, 11,5 mmol) foi fornecido em gotas a uma solução de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutanóico (2,50 g, 11,5 mmol) e trietilamina (1,92 ml, 13,8 mmol) em tetraidrofurano (10 ml). A solução foi agitada por 40 min a 0o C. O precipitado formado foi filtrado e lvado com tetraidrofurano (20 ml). O líquido foi imediatamente esfriado a 0 °C. Uma solução 2M de boroidreto de lítio em tetraidrofurano (14,4 ml, 28,8 mmol) foi adicionada em gotas. A solução foi agitada a 0 °C por 2 h e em seguida aquecida à temperatura ambiente durante um período de 4 h. Ela foi esfriada a 0 °C. Metanol (5 ml) foi adicionado cuidadosamente. Ácido clorídrico IN (100 ml) foi adicionado. A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de hidrogênio (100 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi cromatografado sobre sílica (110 g) com acetato de etila/heptano 1:2 para fornecer 1,84 g de éster de terc-butila do ácido 3-hidróxi-l,l-dimetilpropilcarbâmico. ^-NMR (CDC13): d 1,33 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 1,88 (t, 2H); 1,94 (br, 1H); 3,75 (q, 2H): 4,98 (br, lh). 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanal: DMSO (1,22 ml, 17,2 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalila (1,1 ml, 12,9 mmol) a -78 °C em diclorometano (15 ml). A mistura foi agitada por 15 min a -78 °C. Uma solução de éster de terc-butila do ácido 3-hidróxi-l,l-dimetilpropilcarbâmico (1,75 g, 8,6 mmolO em diclorometano (10 ml) foi adicionada em gotas durante um período de 15 min. A solução foi agitada a -78 °C por mais 15 min. Trietilamina (6,0 ml, 43 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada a -78 °C por 5 min e então aquecida à temperatura ambiente. A solução foi diluída com diclorometano (100 ml) e extraída com ácido clorídrico IN (100 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato hidrogenado de sódio saturada (100 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (140 g) com acetato de etila/heptano (1:3) para fornecer 1,10 g de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3 -metilbutanal. MHz^H-NMR (CDCI3): d 1,39 (s, 6H); 1,45 (s, 9H), 2,85 (d, 2H); 4,73 (br. 1H); 9,80 (t, 1H). (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoato de etila: Trietilfosfonoacetato (1,96 ml, 9,8 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml). Terc-butóxido de potássio (1,10 g, 9,8 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada por 40 min em temperatura ambiente. Uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbuianal (1,10 g, 5,5 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) foi adicionada. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 75 min. Foi diluída com acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico IN (100 ml). As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato hidrogenado de sódio saturada (60 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (90 g) com acetato de etila/heptano (1:4) para fornecer 1,27 g de (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoato de etila. ’Η-NMR (CDC13): d 1,30 (s, 6H); 1,30 (t, 3H); 1,46 (s, 9H); 2,62 (d, 2H); 4,27 (q, 2H); 4,42 (br. 1H); 5,88 (d, 1H); 6,94 (td, 1H). Ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico: (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enoato de etila (1,233 G, 4,54 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 ml). Hidróxido de lítio (0,120 g, 5,00 mmol) foi adicionado como um sólido. Água (10 ml) foi adicionada, até que uma solução translúcida fosse alcançada. A solução foi agitada 16 h em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (70 ml) e foi extraída com terc-butil metil éter (2 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada com solução de sulfato hidrogenado de sódio IN (pH = 1) e foi extraída com terc-butilmetiléter (3 x 70 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 1,05 g de ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico. O produto bruto foi usado para sínteses adicionais. Ή-NMR (DMSO d6): d 1,15 (s, 6H); 1,35 (s, 9H); 2,53 (d, 2H); 5,75 (d, 1H); 5,657 (br. 1H); t,75 (td, 1H); 12,15 (s,lH). 1-Aza-espiro[3.3]heptan-2-ona: Metilenociclobutano (40,0 g, 0,587 mol) foi dissolvido em éter dietílico (250 ml). A -40 °C. clorossulfonilisocianato (26 ml, 0,294 mol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 10 °C. Uma reação exotérmica foi observada e foi formada precipitação. A mistura de reação foi esfriada a -20 °C. Foi agitda por 16 h enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (100 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 1 h. Outra solução aquosa saturada de sulfito de sódio (100 ml) foi adicionada em gotas. Carbonato de sódio sólido foi adicionado, até pH 7. Diclorometano (500 ml) foi adicionado. As fases foram sepradas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo, para fornecer 23,59 g de l-aza-espiro[3,3[heptan-2-ona. ’Η-NMR (CDC13): d 1,75 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,96 (s, 2H); 6,55 (br. 1H).

Terc-butiléster do ácido 2-oxo-l-azaspiro[3.3]heptano-l- carboxílico Uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (55,7 g, 0,211 mol) em diclorometano (100 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 1-aza-espiro[3,3]heptan-2-ona, trietilamina (36 ml, 0,255 mol) e 4-dimetilaminopiridieno (2,6 g, 0,021 mol) em diclorometano (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Ela foi lavada com uma solução 10% aquosa de cloreto de amônio (100 ml), água (100 ml) e uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 48,24 g de terc-butiléster do ácido 2-oxo-l-azaspiro[3.3]heptano-l-carboxílico, que foi usado pra a etapa seguinte sem purificação. ’Η-NMR (CDC13): d 1,55 (s, 9H); 1,78 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3,04 (s,lH). Ácido (l-(terc-butoxicarbonilmino)ciclobutil)acético: Uma solução aquosa IN de hidróxido de lítio (227 ml, 227 mmol) foi adicionada a uma solução de terc-butiléster do ácido 2-oxo-l-zaspiro[3.3]heptano-l-carboxílico (48 g, 0,227 mmol) em tetraidrofurano (200 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 h. Éter dietílico (200 ml) e água (200 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada por 16 h. A camada orgânica foi isolada. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (200 ml). A fase aquosa foi acidificada com um 10% aquosa de sulfato hidrogenado de sódio até pH 3. A precipitação formada foi filtrada, lavada com água e secada in vacuo, para fornecer 38,84 g de (ácido (1-terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)acético. ‘H-NMR (CDC13): d 1,45 (s, 9H): 1,85 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,25 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 5,15 e 6,20 (ambos br, juntos 1H). r Acido (2E)-4-(l -(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)but-2- enóico: Ácido (2E)-4-( 1 -(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)but-2-enóico foi sintetizado partindo-se com ácido (l-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)acético analogamente à síntese do ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico partindo-se com o ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutanóico. ‘H-NMR (CDCI3): d 1,43 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 4,75 (br, 0,5 H); 5,90 (m, 1H); 6,35 (br, 0,5 H; 6,95 (m, 1H). r Ester etílico do ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico: Oxalato hidrogenado de diacetonamina (30,0 g; 146 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano (400 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N; 146 ml) foi adicionada. Bicarbonato de di-terc-butila (38,3 g; 175 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml) e adicionado em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (1 N; 146 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Água (200 ml) e acetato de etila (200 ml) foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (200 g), empregando-se acetato de etila/heptano (1:3) como eluente, para fornecer 28,4 g de éster de terc-butila do ácido (l,l-dimetil-3-oxobutil)carbâmico.

Fosfonoacetato de trietila (4,7 g; 20,9 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (36 ml). Terc-butóxido de potássio (2,3 g; 20,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 40 min em temperatura ambiente. Èster de terc-butila do ácido (l,l-dimetil-3-oxobutil)carbâmico (2,5 g; 11,6 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 ml) e adicionado em gotas à mistura de reação que foi aquecida ao refluxo por 12 h. Acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico (IN; 100 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio (saturado; 100 ml), secadas (sulfato de magnésio) e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (120 g) empregando-se acetato de etila/heptano (1:2) como eluente para fornecer 2,0 g de éster etílico do ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico. 'H-NMR (CDC13): d 1,25 (t, 3H); 1,30 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 2,58 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,48 (s,lH); 5,65 (s,lH). Ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2- enóico: r Ester etílico do ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico (1,95 g; 6,83 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (25 ml) e água (15 ml). Hidróxido de lítio (0,18 g; 7,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Agua (150 ml) e terc-butil metil éter (150 ml) foi adicionado. A fase aquosa foi diluída com uma solução 10% aquosa de sulfato hidrogenado de sódio pH 2,5 e extraída com terc-butil metil éter (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas in vacuo. O resíduo foi recristalizado de heptano (20 ml) para fornecer 0,6 g de ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico. 'H-NMR (CDC13): d 1,29 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 2,23 (s, 3H); 2,62 (s, 2H); 4,45 (s,lH); 5,66 (s,lH). Ácido (2E)-5 -N-(terc-butoxicarbonil)-N -metilamino-5 - metilex-2-enóico. r Acido (2E)-5-N-(terc-butoxicarbonilamino)-5 -metilex-2- enóico (5,00 g; 20,6 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (70 ml). Iodeto de metila (10,3 ml; 164 mmol) foi adicionado e a solução foi esfriada a 0 °C. Hidreto de sódio (60% em óleo) (2,07 g; 61,6 mmol) foi adicionado em porções e a solução foi agitada em temperatura ambiente por quatro dias. Acetato de etila (70 ml) e água (60 ml) foi adicionada em gotas e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em água (40 ml) e éter (40 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (30 ml). As fases aquosas foram misturadas e ácido cítrico 5% aquoso foi adicionado a pH 3. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 40 ml), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (5%; 40 ml), água (40 ml), secada sobre MgS04 e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (45 ml) e lavado com uma solução aquosa de sulfato hidrogenado de sódio (10%; 3 x 30 ml), secado sobre MgS04 e concentrado in vacuo para fornecer 4,00 g de ácido (2E)-5-(N-(terc-butoxi-carbonil)-N-metilamino)-5-metilex-2-enóico. Ή-NMR (CDC13): δ 1,38 (s, 6H); 1,45 (s, 9H); 2,80 (d, 2H); 2,85 (s, 3H); 5,88 (d, 1H); 7,01 (q, 1H).

Exemplo 1 N-(( 1R)-1 - (N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-ammo-5-metilex-2-enóico. — Éster de terc-butila do ácido 4-(dimetilcarbamoil)piperidino- 1 -carboxílico r Acido l-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico (8,0 g, 35 mmol) foi dissolvido em diclorometano (70 ml) e N,N-dimetilformamida (35 ml). 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (4,75 g, 35 mmol) foi adicionado. A solução foi esfriada a 0 °C. Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (6,69 g, 35 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução 5,6 M de dimetilamina em etanol (37 ml, 209 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 3 dias, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Ela foi diluída com acetato de etila (400 ml) e lavada com uma solução 10% aquosa de sulfato hidrogenado de sódio (400 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (300 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificdo por cromatografia cintilante sobre sílica (300 g), utilizando-se diclorometano/metanol 20:1 como eluente, para fornecer 4,56 g de éster de terc-butila do ácido 4-(dimetilcarbamoil)piperidino-l-carboxílico. ‘H-NMR (CDC13): δ 1,47 (s, 9H); 1,70 (m, 4H); 2,60 - 2,90 (m, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 4,17 (m, 2H). Éster de terc-butila do ácido 4- ((dimetilamino)metil)piperidono-1 -carboxílico. A 0o C uma solução de éster de terc-butila do ácido 4-((dimetilamino)metil)piperidino-l-carboxílico (4,56 g, 18 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionada em gotas a uma suspensão de boroidreto de sódio (1,61 g, 43 mmol) em tetraidrofurano (80 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de iodo 4,51 g, 18 mmol em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 16 h. Foi esfriada a 4 °C. Metanol (200 ml) foi adicionada em gotas. O solvente foi removido in vcuo. O resíduo foi dissolvido em uma solução 20% aquosa de hidróxido de sódio (200 ml) e terc-butil metil éter (150 ml). As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com terc-butil metil éter (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (100 g) empregando-se diclorometano/metanol/25% amônia aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 4,07 g de éster de terc-butila do ácido 4-((dimetilamino)metil)piperidino-l-carboxílico. Ή-NMR (CDC13): δ 1,22 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,85 (d, 2H); 2,09 (m, 1H); 2,61 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 4,05 (d, 2H). N,N-dimetil-N-((piperidin-4-il)metil)amina Uma solução 3M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (120 ml, 360 mmol) foi adicionada a uma solução de éster de terc-butila do ácido 4-((dimetilamino)metil)piperidinno-l-carboxílico (2,0 g, 14 mmol) em acetato de etila (50 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo par fornecer 2,3 g do sal diidrocloreto de N,N-dimetil-N-((piperidin-4-il)metil)amina, que foi usado sem purificação para a etapa seguinte. ‘H-NMR (CDCI3, valores selecionados): δ 1,48 (m, 2H); 1,92 (s, 6H); 3,22 (d, 2H). Éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (1,158 g, 6,04 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico (1-69 g, 6,04 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,822 g, 6,04 mmol) em diclorometano (25 ml) e N,N-dimetilformamida (12 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução do sal diidrocloreto bruto de N,N-dimetil-N-((piperidin-4-il)metil)amina (1,3 g, 6,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) e diclorometano (5 ml) e etildiisopropilamina (6,2 ml, 36,25 mmol) foi adicionada sucessivamente. A mistura de reação foi agitad por 16 h, enquanto ela estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluíd com acetato de etila (100 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (100 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (200:10:1) como eluente, para fornecer 1,22 g de éster de terc-butila do ácido N-[(1R)-1-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico. ’H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,28, 1,11, 1,37 e 1,38 (todos s, junto 9H); 4,00 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,97 e 5,28 (ambos t, juntos 1H); 7,10 - 7,40 (m, 5H). MS: 404 [M+l]+ (2r)-1 -(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-(metilamino)-3 -fenilpropan-1 -ona A 0 °C, ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-['(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico (1,22 g, 3,02 mmol) em diclorometno (20 ml). A mistura de reação foi agitda por 1 h a 0 °C. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (70 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (100 g), usando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1), para fornecer 659 mg de (2R)-1 -(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-metilamino)-3-fenilpropan-1 -ona. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,91 e 1,47 (m e d, juntos 1H); 1,27 (m, 1H); 4,62 (t, IH). Éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-(N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metil carbâmico. A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (416 mg, 2,17 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3 -(2-naftil)-propiônico (715 mg, 2,17 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (296 mg, 2,17 mmol) em diclorometano (20 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-l-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-(metilamino)-3-fenilpropan-1 -ona (659 mg, 2,17 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina (0,56 ml, 3,26 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitda por 16 h, enqunto estava aquecendo à temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografía cintilante sobre sílica (80 g), usando-se acetato de etila/heptano/trietilamina (1:10:0,08) como eluente, para fornecer 1,05 g de éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbâmico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,24 e 1,42 (ambos s, juntos 9H); 5,04, 5,28, 5,44, 5,54, 5,73 (m, dd, dd, dd e m, juntos 3H); (2R)-N-[( 1R)-1 -benzil-2-((dimetilamino)metil)piperidin- 1-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida. A 0 °C, ácido trifluoroacético (18 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butil do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)-etil)-N-metilcarbâmico (1,05 g, 1,71 mmol) em diclorometano (18 ml). A mistura de reação foi agitada por 50 min a 0 °C. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (80 g), usando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa como eluente para fornecer 846 mg de (2R)-N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-nftil)propionamida. lH-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,60 (m, 1H); 4,38 (t, 1H); 5,72 e 5,79 (ambos t, juntos 1H). Éster de terc-butil do ácido {(3E>4-[((1R)-1-{N-[(1R)-1-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcabamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-l-dimetilbut-3-enil}carbâmico A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (112 mg, 0,58 mmolO foi adicionado a uma solução de ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico (142 mg, 0,58 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (79 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-N-[(lR)-l-benzil-2-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida (300 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (5 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina 0,10 ml, 0,58 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 3 dias, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (70 ml) e lvada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (70 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (70 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (200:10:1) como eluente, para fornecer 313 g de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[N-((1R)-1 - (N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-1,1-dimetilbut-3-enil) carbâmico ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,28 e 1,30 (ambos s, juntos 6H); 1,42 (s, 9H); 2,23, 2,27, 2,38, 2,43, 2,51, 2,52, 2,81 e 2,82 (todos s, juntos 12H); 5,56, 5,76 e 5,90 (m, m e dd, juntos 2H); 6,17 e 6,19 (ambos dd, juntos 1H); 6,94 (m, 1H). A 0 °C, ácido trifluoroacético (6 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-l, 1 -dimetilbut-3-enil} carbâmico (212 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (6 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Foi diluída com diclorometano (30 ml). Uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (30 ml) foi adicionada em gotas. O carbonato hidrogenado de sódio sódio foi adicionado até ser obtido pH 7. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (20 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 5 mg do composto do título. 'H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,20 (s, 6H); 2,28, 2,32, 2,41, 2,49, 2,56, 2,57, 2,82 e 2,83 (todos s, juntos 12H); 5,58, 5,78 e 5,92 (m, m e dd, juntos 2H); 6,16 e 6,19 (ambos d, juntos 1H); 7,00 (m, 1H). HPLC:39,23 min (Al). 41,55 min(Bl). MS: 640,4 [m+ 1]+.

Para teste biológico, o composto do título foi transferido para seu sal de acetato por liofilização com ácido acético 0,5 M (40 ml).

Exemplo 2 N-(( 1 -R)-1 - (N-[( 1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3 -(dimetilaminometil)piperidin-1 -il)-1 -oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Éster de 3-etila do éter de 1-terc-butila do ácido (3R)-piperidino-1,3-dicarboxílico.

Tartarato de nipetocotato de (R)-etila (10,0 g, 32,5 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano (90 ml). Uma solução 1 N de hidróxido de sódio em água (98 ml, 98 mmol) foi adicionada. Uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (7,10 g, 32,5 mmol) em tetraidrofurano (90 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Acetato de etila (400 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi lvda com uma solução 10% aquosa de sulfato de hidrogênio (400 ml.) A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (200 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g). usando-se acetato de etila/heptano 1:4 como eluente, para fornecer 4,13 g de éster de 3-etila do éster de 1-terc-butila do ácido (3R)- piperidino-1,3-dicarboxílico. ‘H-NMR (CDC13): δ 1,27 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,54 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,73 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,98 (br. 1H); 3,93 (m, 1H); 4,14 (q, 1H). Éster de terc-butila do ácido (3R)-3-formilpiperidino-l- carboxílico Uma solução 1,2 M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (30,8 ml, 36,9 mmol) foi adicionada a -78 °C a uma solução de éster de 3-etila do éster de 1-terc-butila do ácido (3R)-piperidino-2,3-dicarboxílico (4,13 g, 16,1 mmolO em éter dietílico (30 ml). A mistura de reação foi agitada por 2,5 h a -78 °C. Água (9,6 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente. A precipitação foi removida por filtragem através de um tampão de celite. Celite foi lavada com terc-butil metil éter (3 x 100 ml). Os líquidos foram combinados e secdos sobre sulfato de magnésio. O O solvente foi removido in vacuo, par fornecer 1,94 g de éster de terc-butila do ácido (3R)-3-formilpiperidino-l-carboxílico, que foi usado para a etapa seguinte sem mais purificação. 'H-NMR (CDCI3): δ 1,45 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,52 (d, lh); 3,66 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 9,69 (s,lH). Éster de terc-butila do ácido (3S)-3-(dimetilaminometil)piperidino-1 -carboxílico Uma solução de éster de terc-butila do ácido (3R)-3-formilpiridina-l-carboxílico bruto (1,94 g, 9,1 mmol) em diclorometano (80 ml) foi preparada. Uma solução de 5,6 M de dimetilamina em etanol (3,2 ml, 18,2 mmol) e peneiras molecures foram adicionadas sucessivamente. Triacetoxiboroidreto de sódio (5,78 g, 27,3 mmol) foi adicionado a esta F mistura. Acido acético (1,04 ml, 18,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (70 ml) e terc-butil metil éter (70 ml) foi adicionada. As fases foram sepradas. A solução aquosa foi extraída com terc-butil metil éter (3 x 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, pra fornecer 866 mg de éster de terc-butila do ácido (3S)-3-dimetilaminometil)piperidino-1 -carboxílico. ^-NMR (CDC13): δ 1,10 (m, 1H); 1,45 (s, 9H), 1,45 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 2,50 (br. 1H); 2,79 (m, 1H); 3,95 (m, 2H). N,N-dimetil-N-(((3R)-piperidin-3-il)metil)amina Éster de terc-butila do ácido (3S)-3- (dimetilaminometil)piperidino-l-carboxílico (1,25 g, 5,15 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (30 ml). Uma solução 2,7 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (75 ml, 203 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 45 min em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 976 mg do sal de diidrocloreto bruto de N,N-dimetil-N-(((3R)-piperidin-3-il)metil)amina, que foi usado para a etapa seguinte sem mais purificação. 'H-NMR (CDC13): δ 1,42 (m, 1H); ; 1,86 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 2,38 (m, 1H); 2,85 (t, 1H); 2,95 (s, 6H); 2,98 (m, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,53 (m, 1H). Éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-(dimetilaminometil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico. A 0 °C cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (870 mg, 4,54 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico (1,27 g, 4,54 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (617 mg, 4,54 mmol) em diclorometano (20 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura de reação foi agitda por 20 min a 0 °C. Uma solução do sal diidrocloreto bruto de N,N-dimetil-N-(((3R)-piperidin-3-il)metil)amina (976 mg, 4,54 mmol) em diclorometano (20 ml) e N,N-dimetil-formamida (10 ml) e etildiisopropilamina (3,9 ml, 22,7 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 3 dias, enquanto estava aquecendo à temperatura ambiente. Acetato de etila (300 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (300 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), usando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente para fornecer 1,69 g de éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-(dimetilaminometil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,20, 1,24, 1,31 e 1,32 (todos s, juntos 9H); 2,12, 2,13 e 2,18 (todos s, juntos 6H); 2,81 (m, 3H); 4,97 e 5,30 (ambos m, juntos H); 7,05 - 7,35 (m, 5H). (2R)-1 -((3 S)-3 -((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-metilamino-3 -fenilpropan-1 -ona A 0 °C, ácido trifluoroacético (25 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-(dimetilaminometil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico (1,69 g, 4,2 mmol) em diclorometano (25 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 1,15 g de (2R)-l-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-l-il)-2-metilamino-3-fenilpropan-1 -ona. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,38, 1,11, 1,37 e 1,65 (todos m, juntos 4H); 2,11, 2,19, 2,25 e 2,31 (todos s, juntos 9H), 4,37 e 4,53 (ambos m, juntos com 1H); 7,10 - 7,35 (m, 5H). Éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metil carbamoil} -2-(l-nafiil)etil)-N-metilcarbâmico. A 0 °C cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (379 mg, 1,98 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-(N-terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(2-naftil)-propiônico (651 mg, 1,98 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (269 mg, 1,98 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2r)-1-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-metilamino-3-fenilpropan-1 -ona (600 mg, 1,98 mmol) em diclorometano (10 ml) e etildiisopropilamina (0,51 ml, 2,97 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitdada por 3 dias, enquanto ia aquecendo à temperatura ambiente. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado. A solução foi lavad com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secdas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), usando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 1,18 g de éster de terc-butila do ácido N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3 - ((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbâmico. 'H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,45 e 0,71 (ambos m, juntos 1H); 1,03, 1,05, 1,15, 1,20, 1,28, 1,36 e 1,42 (todos s, juntos 9H); 2,12, 2,15, 2,21, 2,26, 2,85 (todos s, juntos 6H); 5,05, 5,44, 5,58, 5,71, 5,85 e 6,00 (todos s, juntos 2H); 7,10-7,80 (m, 12H). (2R)-N- [(1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3- ((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3 -(2-naftil)propionamida. A 0 °C, ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-lbenzil-2-((3S)-3 -((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil] -N-metil carbamoil} -2-(2- naflil)etil)-Npmetilcarbâmico (1,18 g, 1,92 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 50 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 ml) e solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 788 mg de (2R)-N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-((dimtilamino)metil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida. ‘H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 2,01 e 2,25 (ambos s, juntos 9H); 3,72 (m, 2H).; 3,95 e 4,27 (ambos m, juntos 1H); 5,77 e 6,03 (t, m e dd, juntos 1H).; 7,10 e 7,85 (m, 12H). Éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-1,1 -dimetilbut-3-enil}carbâmico. A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (105 mg, 0,55 mol) foi adicionado a uma solução de (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico (136 mg, 0,55 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitda por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-N-[(1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3-((-dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida (281 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (5 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina (0,094 ml, 0,55 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 16 h, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (70 ml) e lvada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (70 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 398 mg de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)-piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-1,1 -dimetilbut-3-enil}carbâmico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,44 (s, 9H); 5,58, 5,75 e 5,86 (todos m, 2H); 6,09 e 6,17 (ambos d, juntos 1H); 6,84 (m, 1H); 7,10-7,80 (m, 12H). A 0 °C, ácido trifluoroacético (7 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((3 S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)-N-metilcarbamoil]-l,l-dimetil-3-enil}carbâmico (398 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (7 ml). A mistura de reação foi agitda por 40 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 150 mg do composto do título. 'H-NMR (CDCI3, valores selecionados): δ 1,08, 1,12, 1,14 e 1,15 (todos s, juntos 6H), 5,46, 5,59, 5,75 e 5,94 (todos m, juntos 2H); 6,15 (m, 1H); 6,93 (m, 1H). HPLC27,55 min (Al). 30,23 min (Bl). LC-MS:640,4 [m+l]+ a 8,54 min Para teste biológico, o composto do título foi transferido para dentro de seu sal acetato, por liofilização de ácido acético 0,5 M (40 ml). Exemplo 3 N-((2R)-1 - {N-[(1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3 -(dimetil-aminometil)piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico.

Ester de terc-butila do ácido (1 - { (2E)-3 - [N i R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-((3S)-3-((dimetilammo)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]alil}ciclobutil)carbâmico A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (85 mg, 0,44 mol) foi adicionado a uma solução de (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico (113 mg, 0,44 mmol) e 1-hidróxi-7-zabenzotriazol (60 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitda por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-N-[(1R)-1 -benzil-2-((3S)-3-((-dimetilamino)metil)piperidin- l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida (228 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (10 ml) e etildiisopropilamina (0,07 ml, 0,44 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 16 h, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (70 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (70 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 314 mg de éster de terc-butila do ácido l-{(E)-3-[N-((1R)-1 - {N-[(1R)-1 -benzil-2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)-piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]alil} ciclobutil)- carbâmico. ’H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,40 (m, 9H); 4,22 e 4,67 (ambos m, juntos 2H); 5,60, 5,75, 5,85 e 5,90 (dd, dd, m e m, juntos 2H); 6,10 e 6,19 (ambos d, juntos 1H); 6,73 e 6,87 (ambos m, juntos 1H); 7,22, 7,42 e 7,76 (todos m, juntos 12 H). A 0 °C, ácido trifluoroacético (7 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido l-{(2E)-3-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]alil}ciclobutil) carbâmico (314 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (7 ml). A mistura de reação foi agitdapor 20 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo sem aquecimento. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e o solvente foi removido in vácuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia (100:10:1) como eluente, para fornecer 180 mg do composto do título ‘H-NMR (CDCI3, valores selecionados): δ 0,40 e 0,74 (ambos m, juntos 2H); 3,73 e 4,22 (ambos m, juntos 2H); 5,57, 5,77 e 5,91 (todos m, juntos 2H); 6,15 e 6,24 (ambos d, juntos 1H); 6,85 e 6,96 (ambos m, juntos 1H); 7,22, 7,92 e 7,74 (todos m, juntos 12H). HPLC28,03 min (Al) 29,92 min (BI). MS: 652,4 [M+l]+ Para teste biológico, o composto do título foi transferido para dentro de seu sal diacetato por liofilização de ácido acético 0,5 M (40 ml). Exemplo 4 N-((1R)-1 - {N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-(dimetil-aminometil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico.

Ester de 2-etila do éster 1-terc-butila do ácido (2S)-pirrolidino-1,2-dicarboxílico. N-terc-butoxicaroonilprolin (24,38 g, 113 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 ml). Etanol (7,9 ml, 135 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,52 g, 12,5 mmol) foram adicionados. A solução foi esfriada a 0 °C. Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (23,88 g, 125 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h, enquanto estava aquecendo à temperatura ambiente. Acetato de etila (400 ml) foi adicionado. Ele foi lavado com uma solução 10% aquosa de sulfato hidrogenado de sódio (300 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (300 ml) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (400 g), empregando-se acetato de etila (1:4) como eluente, para fornecer 17,11 g de éster de 2-etila do éster de 1-terc-butila do ácido (2S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. Ή-NMR (CDC13): δ 1,28 ((m, 3H); 1,43 e 1,46 (ambos s, juntos 9H); 2,95 (m, 3H); 2,22 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,18 e 4,30 (m e dd, juntos 3H). N-t-butiloxicarbonil-(S)-prolinal A -78 °C, uma solução 1,2 M de hidreto de diisobutilalumínio (31,7 ml, 38 mmol) em tolueno foi adicionada em gotas a uma solução de éster de 2-etila de 1-terc-butila do ácido (2S)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (4,02 g, 16,5 mmol) em éter dietílico (15 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h a -78 °C. Água (9,9 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite. Celite foi lavada com terc-butil metil éter (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 2,34 g de N-t-butiloxi-carbonil-(S)-prolinal bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem mais purificação. ‘H-NMR (CDCI3): δ 1,42 e 1,47 (ambos s, juntos 9H); 1,70 -2,20 (m, 4H); 3,20 - 4,30 (m, 3H); 9,45 e 9,55 (ambos s, juntos 1H). r Ester de terc-butila do ácido (2S)-2-((dimetilamino)metil)pinOlidino-1 -carboxílico. N-t-butoxicarbonil-(S)-prolinal bruto (2,34 g, 11,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (90 ml). Uma solução 5,6 M de dimetilamina em etanol (4,19 ml, 23,5 mmol) foi adicionada. Peneiras mol 0,4 nm (10,0 g) foram adicionadas. Triacetoxiboroidreto de sódio 7,47 g, 35,2 mmol) e ácido acético glacial (1,34 ml, 23,5 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 3 dias. Ela foi filtrada através de um tampão de celite. Celite foi lavada com metanol (150 ml). Uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (150 ml) e terc-butil metil éter (150 ml) foram adicionados. As fases foram sepradas. A fase aquosa foi extraída com terc-butil metil éter (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 1,29 de éster de terc-butila do ácido (2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidino-1 -carboxílico. 'H-NMR (CDC13): δ 1,48 (s, 9H); 1,90 (m, 4H); 2,15 e 2,23 (AB, 2H); 2,26 (s, 6H); 3,31 (br, 2H); 3,85 (br. 1H). N-dimetil-N-(((2S)-pirrolidin-2-il)metil)amina Uma solução 2,7 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (75 ml, 202 mmol) foi fornecida a uma solução de éster de terc-butila do ácido (2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidino-l-carboxílico (1,29 g, 5,65 mmol) em acetato de etila (30 ml.)· A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 1,36 g do sal de diidrocloreto bruto de N-dimetil-N-(((2S)-pirrolidin-2-il)metil)amina, que foi usado para a etapa seguinte sem mais purificação. ’Η-NMR (CDC13): δ 1,90 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,14 (s, 6H); 3,55 (m, 2H); 4,35 (m, 1H). Éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (1,30 mg, 6,76 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R)- 2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenil-propiônico (1,89 g, 6,76 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol 0,92 g, 6,76 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de sal de diidrocloreto bruto de N-dimetil-N-(((2S)-pirrolidin-2-il)metil)amina (1,36 g, 6,76 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml) e etildiisopropilamina (5,75 ml, 33,8 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 16 h, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 2,26 g de éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico. 'H-NMR (CDC13): δ 1,20, 1,33 e 1,37 (todos s, juntos 9H); 2,22 e 2,28 (ambos s, juntos 6H); 2,82 e 2,84 (ambos s, juntos 3H); 4,25 (m, 1H); 4,80, 5,11 e 5,30 (dd, t e m, juntos 1H); 7,10 - 7,30 (m, 5H). C22H35N303[389,5] Calc.C67,83 H9,06 N10,79 Encontr.C67,39 H9,13 NI0,73 (2r)-1 -((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-metilamino-3-fenilpropan-1 -ona A 0 °C, ácido trifluoroacético (8 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbâmico (2,26 g, 5,80 mmol) em diclorometano (8 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. Diclorometano (70 ml) foi adicionado e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia (100:10:1) como eluente, para fornecer 1,24 g de (2R)-l-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-metilamino-3 -fenilpropan-1 -ona. 'H-NMR (CDCI3, valores selecionados): δ 2,33 (s, 3H); 2,43 (s, 6H); 3,25 (m, 3H); 4,17 (m, 1H); 7,25 (m, 5H). Éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2- ((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbâmico. A 0 °C, cloridreto de N-(3 -dimetilaminopropil)-N ’ - etilcarbodiimida (530 mg, 2,76 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)3-(2-naftil) propiônico (911 mg, 2,76 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (376 mg, 2,76 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-l-((2S)-2-((dimetilamino)metilpirrolidm-l-il)-2-metilamino-3-fenilpropan-l-ona (800 mg, 2,76 mmol) em diclorometano (5 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina (0,72 ml, 4,15 mmol) foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 3 dias, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (100 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (200:10:1) como eluente, para fornecer 1,37 g de éster de terc-butila do ácido N-((1R)-1-(N-[(1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)-pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbâmico ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,64 (m, 1H); 1,10, 1,29, 1,36 e 1,47 (todos s, juntos 9H); 4,99, 5,09, 5,45 e 5,53 (t, t, m e t, juntos 2H); 7,10 - 7,90 (m 12H). (2R)-N- [(1R)-1 -benzil-2-((2S)-2- ((dimetilammo)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilarnmo)-3-(2- naftiljpropionamida A 0 °C, ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-((lR)-l-{N-[(lR)-lbenzil-2-((2S)-2-((dimetilaminometil)pinOlidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metil carbamoil} -2-(2- naftil)etil)-N-metilcarbâmico (1,37 g, 2,28 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 75 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (70 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (90 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 692 mg de (2R)-N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida. 'H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,85 e 2,01 (ambos s, juntos 3H); 2,20 e 2,31 (ambos s, juntos 6H); 3,65 e 3,80 (ambos t, 1H); 4,04 e 4,45 (ambos m, juntos 1H); 5,60 e 5,91 (t e dd, juntos 1H); 7,10 - 7,90 (m, 12 H). Éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metil carbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-l-dimetilbut-3-enil} carbâmico A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (132 mg, 0,69 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2E)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-N-metilex-2-enóico (168 mg, 0,69 mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (74 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-N[( 1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1 -il)-2-oxoetil}-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionarnida (345 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina foram adicionadas sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 16 horas, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila (70 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (70 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 491 mg de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)-pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-1 -dimetilbut-3-etil} carbâmico. ^-NMR (CDC13j valores selecionados): δ 1,30 e 1,32 (ambos s, juntos 6H); 1,45 (s, 9H); 1,60 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H), 5,92 ((dd, 1H); 6,11 e 6,20 (ambos d, juntos 1H); 6,81 e 6,92 (ambos m, juntos 1H); 7,10 - 7,90 (m, 12H). A 0 °C, ácido trifluoroacético (7 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2naftil)etil)-N-metilcarbamoil]-l,l-dimetilbut-3-enil} carbâmico (491 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (7 ml). A mistura de reação foi agitada por 60 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 285 mg do composto do título. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,55 (m, 1H); 1,11, 1,12 e 1,17 (todos s, juntos 6H); 2,25 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,80 e 5,93 m, e dd, juntos 1H); 6,10 e 6,18 (ambos d, juntos 1H); 6,7 e 7,00 (ambos m, juntos 1H); 7,10 - 7,90 (m, 12 H). HPLC 17,97 min (Al). 27,80 min (Bl). MS: 626,4 [M+l]+ Para teste biológico, o composto do título foi transferido para dentro de sal de diacetato por liofilização de ácido acético 0,5 M (40 ml). Exemplo 5 N-(( 1R)-1 - {N- { (1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metil-3-((metilamino) metil)benzamida Ester de trec-butila do ácido N-{3-[N-(( 1R)-1 -{N-[(IR)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)piiTolidm-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]benzil} -N-metil-carbâmico. A 0 °C, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (132 mg, 0,69 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)benzóico (183 mg, 0,69 mmol e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (94 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de (2R)-N-[(1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metil-2-(metilamino)-3-(2-naftil)propionamida (345 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e etildiisopropilamina (0,118 ml) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 16 h, enquanto estava aquecendo até a temperatura ambiente. Foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (70 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo. O O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 524 mg de éster de terc-butila do ácido N-{3-[N-((lR)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil] benzil} -N- metilcarbâmico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,72 (m, 1H); 1,45 (br, 9H); 3,18 (br, 6H); 4,05 (m, 1H); 4,32 e 4,40 (ambos br, juntos 1H); 5,60 (dd, 1H); 5,95 (m, 1H); 6,80 - 6,90 (m, 16 H). A 0 °C, ácido trifluoroacético (7 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila do ácido N-{3-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-benzil-2-((2S)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilcarbamoil]benzil} -N-metilcarbâmico (523 mg, 0,70 mmol) em diclorometano (7 ml). A mistura de reação foi agitada por 25 min a 0 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (90 ml) e o solvente foi removido in vacuo. O último procedimento foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante sobre sílica (40 g), empregando-se diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa (100:10:1) como eluente, para fornecer 436 mg do composto do título. ’Η-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 0,87 (m, 1H); 1,22 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 5,53 e 5,90 (dd e m, juntos 2H); 6,80 - 7,90 (m, 16 H). HPLC28,43 min (Al). 30,63 min (Bl). MS: 648,4 [M+lf Para teste biológico, o composto do título foi transferido para seu sal de diacetato por liofilização de ácido acético 0,5 M (40 ml).

Exemplo 6 N-(( 1R)-1 - (N-[(l R)-1 -benzil-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico. O composto do título foi preparado como no exemplo 1 empregando-se sal de cloridreto de 4-(dimetilamino)piperidino, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino-3-(2-naftil))propiônico e ácido (2E)-5-(butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico. 'H-NMR (CDC13, valores selecionados): Ô 1,40 (s, 6H); 2,00 (s, 6H); 4,42 - 4,85 (2H); 5,45 - 5,90 (m, 2H); 6,28 (dd, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,10-7,85 (m, 12 H). MS(ES) : m/z 626,2 (M+H)+ Exemplo 7 N-metil-N- {(1R)-1 -(N-metil-N- { (1R)-1 -[N-metil-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)carbamoil]-2-feniletil}carbamoil)-2-(2-naftil)etil]amida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico. O composto do título foi preparado como no exemplo 1, usando-se ácido 1 -metil-4-(metilamino)piperidino-(2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino-3-(l-naftil)propiônico e ácido (2E)-5-(butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico. ‘H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 5,50 - 6,08 (m, 2H); 6,20 - 6,70 (m, 2H); 7,10 - 7,85 (m, 12 H).

Exemplo 8 3-aminometil-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilbenzamida. O composto do título foi preparado como no exemplo 1 empregando-se N-metilpiperazina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilammo-3-(2-naffcil)propiônico e ácido 3((terc- butoxicarbonilamino)metil)benzóico. ’Η-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 3,30 (m, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,95 (s, 2H); 5,78 (t, 1H); 3,88 (m, 1H); 7,00 - 7,80 (16 H). HPLC:24,55 min (Al). 26,52 min (Bl). MS(ES) : m/z = 606,4 [M+H]+.

Exemplo 9 N-(( 1R)-1 - (N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino- 5 -metilex-2-enóico O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se N-metilpiperazina, ácido N-metilpiperazina, (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-nftil))propiônico e ácido (2E)-5-(butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico. 'H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,24 (s, 6H); 1,65 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 5,68 (dd, 1H); 5,78 (dd, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15 - 7,80 (m, 12H). HPLC25,03 min (Al). 27,50 min (Bl). MS(ES): m/z = 598,4 [M+H]+ Exemplo 10 N-metil-N~(( 1R)-1 - {N-metil-N-[( 1 R)-2-fenil-1 -((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil}-2-(2-naftil)etil)amida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico. O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-naftil))propiônico e ácido (2E)-5-(butoxicarbonilamino)-5-metilex-2-enóico. ’Η-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,25 (s, 6H); 1,40 (dois s, 6H); 1,52 (dois s, 6H); 2,92 (s, 3H); 3,02 (dois s, 3H); 5,10 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 7,00 - 8,00 (m, 12H). HPLC:19,27 min (Al). 31,67 min (BI). MS(ES): m/z = 654,8 [M+H]+.

Exemplo 11 3-aminometil-N-metil-N-(( 1R)-1 - {N-metil-N-[( lR)-2-fenil-1 -((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil}-2-(2-naftil)etil) benzamida O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se N-metilpiperazina, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-naftil)) propiônico e ácido 3 -((terc-butóxi-carbonilamino)metil)benzóico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 3,60 - 3,85 (m, 2H); 3,90 - 4,30 (m, 1H); 5,25 - 5,95 (m, 2H); 6,70 - 7,90 (m, 16 H). HPLC:29,27 min (Al). 31,55 min (Bl). MS(ES): m/z = 662,4 [M+H]+ Exemplo 12 N-metil-N-(( 1R)-1 - {N-metil-N- [(1 R)-2-fenil-1 -((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamoil)etil]carbamoil}-2-(2-naftil)etil)amida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3 -fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-naftil)) propiônico e ácido (2E)-5-(butóxi-carbonilamino)-3,5-metilex-2-enóico. ‘H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 3,92 - 4,30 (m, 1H); 5,05 - 5,88 (m, 3H); 7,00 - 7,80 (m, 12 H). HPLC:29,80 min (Al) 32,43 min (Bl) MS(ES): m/z = 668,4 [M+H]+ Exemplo 13 N-((1R)- l-benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamina do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se N-metilpiperazina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N- metilamino-3-(2-naftil)) propiônico e ácido (2E)-4-(l-butoxicarbonilamino)ciclobutil)but-2-enóico. !H-NMR (CDCI3, valores selecionados): δ 1,62 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 5,70 (dd, 1H); 5,80 (dd, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,15-7,80 (m, 12 H). HPLC:25,88 (Al) 28,65 (Bl). MS(ES): m/z = 610,4 [M+H]+ Exemplo 14 N-(( IR) 1 - {N-[(l R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico. O composto do título foi preparado como no exemplo 1, empregando-se N-metilpiperazina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3 -fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(2-naftil)) propiônico e ácido (2E)-5-(butoxicarbonilamino)-3,5-metilex-2-enóico. ‘H-NMR (CDC13, valores selecionados): δ 1,18 (s, 6H); 1,68 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,40 (dd, 1H); 3,54 - 3,75 (m, 2H); 5,68 - 5,85 (m, 3H); 7,15 - 7,80 (m, 12 H). HPLC:25,70 min (Al). 28,27 min (Bl). MS(ES): m/z = 612,4 [M+H]+ Exemplo 15 N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamina do ácido (2E)- 4-( 1 -aminociclobutil)but-2-enóico.

Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(bifenil-4-ü)propiônico e ácido (2E)-4-(l-terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)but-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 637,4 (M+H)+ HPLC: rt = 33,58 min (Al) HPLC: rt = 34,95 min (Bl) Exemplo 16 N-(( 1R)-1 - (N-[( IR)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)- 5-amino-5-metilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)- N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino-3-(bifenil-4-il)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 625,4 (M+H)+ HPLC: rt = 32,65 min (Al) HPLC: rt = 34,02 min (Bl) Exemplo 17 N-((1R)-1 - {N-[(1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-l -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(bifenil-4-il)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS; 639,4 (M+H)+ HPLC: rt= 33,29 min (Al) HPLC: rt = 36,40 min (B1).

Exemplo 18 N-(( 1 R)-l - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 599,4 (M+H)+ HPLC: rt = 29,88 min (Al) Exemplo 19 N-((1R)-1 - (N-[( IR)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-dimetilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 613,4 (M+H)+ HPLC: rt = 30,58 min (Al) Exemplo 20 N-((1R)-1 - {N-[(1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1-11)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(1 -aminociclobutil)but-2-enóico.

Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil)propiônico e ácido (2E)-4-)terc- butoxicarbonilamino)-ciclobutil)but-2-enóico. ESMS: 611,4 (M+H)+ HPLC: rt = 30,82 min (Al) Exemplo 21 N-(( 1R)-1 - (N-[( 1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(4-fluorofenil)propiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 617,4 (M+H)+ HPLC: rt = 30,27 min (Al) HPLC: rt= 31,60 min (Bl) Exemplo 22 N-((l R)-1 - {N-[(1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5 -amino-3,5-dimetilex-2 -enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(4-fluorofenil)propiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-nafí:il)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 631,4 (M+H)+ HPLC: rt = 30,98 min (Al) HPLC: rt = 32,38 min (Bl).

Exemplo 23 N-((1R)-1- {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-dimetilamino)piperidin-1 - il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-N,N-dimetilpiperazina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico e ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil))propiônico e ácido (2E)-4-(l-butoxicarbonilamino)ciclobutil)but-2-enóico. ^-NMR (CDC13, valores selecionados): d 1,90 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,45 e 2,47 (dois s, 3H), 2,78 e 2,80 (dois s, 3H); 6,32 (dd, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,15 - 7,84 (m, 12 H). HPLC: 26,72 min (Al). MS (ES): m/z = 638,4 [M+H]+ Exemplo 24 N-(( 1R)-1 - {N-[(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1-((2-tienil)metil) etil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5 -amino- 5 -metilex-2-enóico.

Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(2-tienil)propiôni co, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil))propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 605,4 (M+H)+ HPLC:rt = 29,07 min (Al) Exemplo 25 N-(( 1R)-1 - {N-[(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil)etil] -N-metilcarbamoil} -2-(2-nftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3 -(2-tienil)propiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(2-naftil))propiônico e ácido (2E)-5-terc- butoxicarbonilamino-3,5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 619,4 (M+H)+ HPLC: rt = 29,76 min (Al) Exemplo 26 N-(( 1 R)-2-(bifenil-4-il)-1 - {N-[(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil)etil]-N-metilcarbamoil} etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(2-tienil)propiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(bifenil-4-il)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 631,2 (M+H)+ HPLC: rt = 32,20 min (Al) Exemplo 27 N-((lR)-2-(bifenil-4-il)-l-{N-[(lR)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil)etil]-N-metilcarbamoil}etil)-N-metilamida do ácido (2E()-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico.

Este composto foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-(2-tienil)propiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(bifenil-4-il)propiônico e ácido (2E)-5-terc-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilex-2-enóico como materiais de partida. ESMS: 465,4 (M+H)+ HPLC: rt = 32,89 min (Al) Exemplo 28 N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-metil-5-(metilamino)hex-2-enóico O composto do título foi preparado como no exemplo 1, porém empregando-se 4-hidroxipiperidina, ácido (2R)-2-(N-(terc- butoxicarbonil)-N-metilamino)-3-fenilpropiônico, ácido (2R)-2-(N-(terc- butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(bifenil-4-il)propiônico e ácido (2E)-5-(N-terc-butoxicarbonil)-5-metilex-2-enóico como materiais de partida. MS: m/z: 639,4 (M+H)+ HPLC: Processo Al: R, = 32,94 min Exemplo 29 ((1R)-1 - (N-[( IR)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)amida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico. HPLC: Rt= 31,55 min (Al) Rt = 33,11 min (Bl) LC-MS: 623,6 [M+l]+

Claims

1 .Composto, caracterizado pela fórmula geral I Fórmula I em que R1 é hidrogênio ou Ci_6-alquila; 2 4 R é C].6-alquila; Lé em que q, s, t e u são independentemente entre si 0, 1, 2 ou 3; r é 0 ou 1; a somaq + r+ s + t + ué2ou3; R9, R10, R11 e R12 são independentemente entre si hidrogênio ou Ci_6-alquila; Q é >N-R13 ou em que o é 0 ou 1; T é -N(R15)(R16) ou hidroxila; R13, R15 e R16 são independentemente entre si hidrogênio ou Ci.6-alquila; R14 é hidrogênio; Gé em que R17, R18, R19, R20 e R21 independentemente entre si são hidrogênio ou Jé em que R22, R23, R24, R25 e R26 independentemente entre si são hidrogênio ou halogênio; aé 1; b é 1; c é 0; d é 0; e é 0 ou 1; fé 1; R5 é hidrogênio ou Ci_6-alquila opcionalmente substituída com uma ou mais hidroxila, arila ou hetarila; R6 e R7 são independentemente entre si hidrogênio ou Ci_6-alquila; ou R6 e R7 formam -(CH2)i-U-(CH2)j-, em que i e j são independentemente entre si 1 ou 2, e U é uma ligação de valência; o R é hidrogênio ou C|.6-alquila; e M é arileno ou -CR27=CR28; em que ΎΊ 9 8 R e Rzo são independentemente entre si hidrogênio ou Ci_6- alquila; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser Ci_6-alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de R6 e R7 independentemente entre si serem hidrogênio ou Ci_6-alquila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de R6 e R7 formarem -(CH2)j-U-(CH2)j-, em que i e j, independentemente entre si, são 1 ou 2 e U é uma ligação de valência.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado de N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-((dimetilamino)-metil) piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3 -dimetil-aminometil) piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico Ν-(( 1R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-2-((3 S)-3-dimetil-aminometil) piperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-( 1 -aminociclobutil)but-2-enóico N-((1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetil-amino)metil) pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-((l R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-((2S)-2-((dimetil-amino)metil) pirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naflil)etil)-N-metil-3-((metilamino)metil)benzamida Ν-(( 1R)-1 - {Ν- [(1R)-1 -benzil-2 -(4-(dimetil-amino)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico 3-aminometil-N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil} -2-(2-naftil)etil)-N-metilbenzamida. N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naflil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5- amino-5 -metilex-2-enóico N-(( 1R) 1 - {N- [(1R) 1 -benzil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico N-((lR)l-{N-[(lR)l-benzil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5 -dimetilex-2 -enóico N-(( 1R) 1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2- oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)- 4- ( 1 -aminociclobutil)but-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)- 5- amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N-[( IR)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenií-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5 -amino-3,5 -dimetilex-2-enóico N-((l R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico Ν-(( 1R)-1 - {Ν-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-nafitil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(aminociclobutil)but-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N-[( 1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R) 1 - {N- [(1R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico Ν-(( 1R)-1 - {Ν- [(1R)-1 -benzil-2-(4-dimetil-amino)piperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil) etil]4N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( 1R)-1 - {N- [(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-1 -((2-tienil)metil) etil]-N-metilcarbamoil}-2-(2-naftil)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico Ν-(( 1 R)-2-(bifenil-4-il)-1 - {N-[(2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo- l-((2-tienil)metil)etil-N-metilcarbamoil}etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-5-metilex-2-enóico N-(( lR)-2-(bifenil-4-il)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxo-l-((2-tienil)metil)etil]-N-metilcarbamoil}etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-amino-3,5-dimetilex-2-enóico N-(( 1R)- 1-{N-[(1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-5-metil-5-(metilamino)hex-2-enóico ((IR)-1 - (N-[( 1R)-1 -benzil-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)amida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser N-((lR)l-{N-[(lR)-l-benzil-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-N-metilcarbamoil}-2-(bifenil-4-il)etil)-N-metilamida do ácido (2E)-4-(l-aminociclobutil)but-2-enóico

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, como ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para estimular a liberação do hormônio do crescimento pela pituitária de um mamífero.