JP4511040B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンの欠乏に起因する医学的異常を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、全ての成長することが可能な組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンの欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある。
【０００３】
成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的にかのどちらかによる、いくつかのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下垂体に位置する特異的な受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは、非経口投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
【０００５】
哺乳類の成長ホルモンのレベルを増大させるための、ある化合物の使用は、例えばＥＰ １８ ０７２，ＥＰ ８３ ８６４，ＷＯ ８３０２２７２，ＷＯ ８９０７１１０，ＷＯ ８９０１７１１，ＷＯ ８９１０９３３，ＷＯ ８８０９７８０，ＷＯ ９１１８０１６，ＷＯ ９２０１７１１，ＷＯ ９３０４０８１，ＷＯ ９４１３６９６，ＷＯ ９５１７４２３，ＷＯ ９５１４６６６，ＷＯ ９６１５１４８，ＷＯ ９６２２９９７，ＷＯ ９６３５７１３，ＷＯ ９７００８９４，ＷＯ ９７２２６２０，ＷＯ ９７２３５０８，ＷＯ ９７４００２３、及びＷＯ ９８１０６５３において既に提案されてきた。
【０００６】
成長ホルモン放出化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び／又は選択的であり、そして例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＨＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物（成長ホルモン分泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。
【０００７】
発明の要約
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの標準的な実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
【０００８】
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンの分泌が下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
【０００９】
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物はまた、内因性の成長ホルモンの放出を増大させるためにｉｎ ｖｉｖｏで投与することが出来る。
【００１０】
発明の詳細
従って、本発明は一般式Ｉ
【化４３】

｛ここで、Ｒ¹ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ² は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｌは
【化４４】

〔ここで、Ｒ⁴ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
ｐは０又は１であり；
ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり；
ｒは０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０，１，２，３又は４であり；
Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、及びＲ¹²は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ¹³又は
【化４５】

（ここで、ｏは０，１又は２であり；
Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）又はヒドロキシルであり；
Ｒ¹³，Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁴は水素、アリール又はヘタリールである）である〕であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ₂)_k −Ｒ¹⁷、
【化４６】

（ここで、Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシであり；
ｋは０，１又は２である）であり；
Ｊは−Ｏ−（ＣＨ₂)_l −Ｒ²²、
【化４７】

（ここで、Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵及びＲ²⁶は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシであり；
ｌは０，１、又は２である）であり；
ａは０，１、又は２であり；
ｂは０，１、又は２であり；
ｃは０，１又は２であり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０，１，２、又は３であり；
ｆは０又は１であり；
Ｒ⁵ は、水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換され；
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで置換され；
Ｒ⁸ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで任意に置換され；
Ｒ⁶ とＲ⁷ 又はＲ⁶ とＲ⁸ 又はＲ⁷ とＲ⁸ は、任意に−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよく；
Ｍはアリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−（ここで、Ｒ²⁷及びＲ²⁸は独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のアリール又はヘタリールで置換される）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１１】
更に、式Ｉの化合物は、その光学異性体のいずれかを、分離させ、純粋であるか又は部分的に精製された光学異性体あるいはそのラセミ混合物を含んで成ることもできる。１又は複数のキラル炭素原子が存在するときはいつでも、その様な１又は複数のキラル中心はＲ及び／又はＳ配置、あるいはＲ及びＳの混合物中に存在していてもよい。
【００１２】
更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素−炭素二重結合を持っていてもよく、そして、それは特別な幾何異性体を記載していなくても、可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲に含まれることを意図する。
【００１３】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ¹ はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。第２の態様において、Ｒ¹ は水素である。
【００１４】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ² はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。
【００１５】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｌは、
【化４８】

｛ここで、Ｒ⁴ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
ｐは０又は１であり
ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり；
ｒは０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０，１，２，３又は４であり；
Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、及びＲ¹²は独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；Ｑは＞Ｎ−Ｒ¹³又は
【化４９】

（ここで、ｏは０，１又は２であり；
Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）又はヒドロキシルであり；
Ｒ¹³，Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁴は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である。１つの態様において、Ｒ⁴ は水素である。第２の態様において、Ｒ⁴ はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。第３の態様において、ｐは０である。更なる態様において、ｑは０である。より更なる態様において、ｑは１である。更なる態様において、ｓは０である。より更なる態様において、ｓは１である。更なる態様において、ｔは０である。より更なる態様において、ｔは１である。更なる態様において、ｕは０である。より更なる態様において、ｕは１である。更なる態様において、ｒは０である。より更なる態様において、ｒは１である。更なる態様において、Ｒ⁹ は水素である。より更なる態様において、Ｒ⁹ はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹⁰は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹⁰はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹¹は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹¹はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹²は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹²はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｑは＞Ｎ−Ｒ¹³である。より更なる態様において、Ｒ¹³は水素である。更なる態様において、Ｒ¹³はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。より更なる態様において、Ｑは
【化５０】

である。より更なる態様において、Ｒ¹⁴はヘタリール、特にチアゾールである。更なる態様において、Ｒ¹⁴は水素である。より更なる態様において、ｏは０である。更なる態様において、ｏは１である。より更なる態様において、Ｔはヒドロキシルである。更なる態様において、Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）である。より更なる態様において、Ｒ¹⁵はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹⁶はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。
【００１６】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｌは
【化５１】

｛ここで、ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり；
ｒは０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が０，１，２，３又は４であり；
Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、及びＲ¹²は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｑは＞Ｎ−Ｒ¹³又は
【化５２】

（ここで、ｏは０，１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）又はヒドロキシルであり；
Ｒ¹³，Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁴は水素、アリール又はヘタリールである）である｝である。１つの態様において、ｑは０である。第２の態様において、ｑは１である。第３の態様において、ｓは０である。更なる態様において、ｓは１である。より更なる態様において、ｔは０である。更なる態様において、ｔは１である。より更なる態様において、ｕは０である。更なる態様において、ｕは１である。より更なる態様において、ｒは０である。更なる態様において、ｒは１である。より更なる態様において、Ｒ⁹ は水素である。より更なる態様において、Ｒ⁹ はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹⁰は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹⁰はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹¹は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹¹はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹²は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹²はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｑは＞Ｎ−Ｒ¹³である。より更なる態様において、Ｒ¹³は水素である。より更なる態様において、Ｒ¹³はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｑは
【化５３】

である。より更なる態様において、Ｒ¹⁴はヘタリール、特にチアゾールである。更なる態様において、Ｒ¹⁴は水素である。より更なる態様において、ｏは０である。更なる態様において、ｏは１である。より更なる態様において、Ｔはヒドロキシルである。更なる態様において、Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）である。より更なる態様において、Ｒ¹⁵はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ¹⁶はＣ_1-6 アルキル、例えばＣ_1-4 アルキル、特にメチルである。
【００１７】
上文の式Ｉの化合物において、Ｌは、好ましくは４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジノ、（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ピペリジノ、４−メチルピペラジノ、（２，２，６，６−テトラ−メチルピペラジン−４−イル）アミノ、４−ヒドロキシピペリジノ、（３Ｓ）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−ピペリジノ、（２Ｓ）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ピロリジノである。
【００１８】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｇは
【化５４】

（ここで、Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰及びＲ²¹は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。１つの態様において、Ｒ¹⁷は水素である。第２の態様において、Ｒ¹⁸は水素である。第３の態様において、Ｒ¹⁹は水素である。更なる態様において、Ｒ¹⁹はアリール、特にフェニルである。より更なる態様において、Ｒ²⁰は水素である。更なる態様において、Ｒ²¹は水素である。上文の式Ｉの化合物において、Ｇは、好ましくは２−ナフチル又はビフェニル−４−イルである。
【００１９】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは
【化５５】

（ここで、Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）である。１つの態様において、Ｒ²²は水素である。第２の態様において、Ｒ²³は水素である。第３の態様において、Ｒ²⁴は水素である。更なる態様において、Ｒ²⁴はハロゲン、特にフッ素である。より更なる態様において、Ｒ²⁵は水素である。更なる態様において、Ｒ²⁶は水素である。上文の式Ｉの化合物において、Ｊは、好ましくは、フェニル、４−フルオロ−フェニル又は２−チエニルである。
【００２０】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ａは１である。
【００２１】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは１である。
【００２２】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｃは０である。
【００２３】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｄは０である。
【００２４】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｍはアリーレン又は−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−（ここで、Ｒ²⁷及びＲ²⁸は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に、アリール又はヘタリールで置換される）である。１つの態様において、Ｍはアリーレン、特にフェニレンである。別の態様において、Ｍは−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−（ここで、Ｒ²⁷及びＲ²⁸は、独立して水素又はＣ_1-6 アルキルである）である。更なる態様において、Ｒ²⁷は水素である。より更なる態様において、Ｒ²⁷はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ²⁸は水素である。更なる態様において、Ｍは−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−のＥ異性体である。上文の式Ｉの化合物において、Ｍは好ましくはエテニレン、１，３−フェニレン又は１，２−プロペニレンである。
【００２５】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｅは０である。
【００２６】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｅは１である。
【００２７】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｆは０である。
【００２８】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、ｆは１である。
【００２９】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルである。１つの態様において、Ｒ⁶ は水素である。第２の態様において、Ｒ⁶ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。第３の態様において、Ｒ⁷ は水素である。更なる態様において、Ｒ⁷ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の、より更なる態様において、Ｒ⁶ とＲ⁷ 又はＲ⁶ とＲ⁸ 又はＲ⁷ とＲ⁸ は任意に、−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは、独立して互いに１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよい。
【００３１】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ⁶ とＲ⁷ は−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成する。１つの態様において、ｉ＋ｊの合計は３である。第２の態様において、Ｕは原子価結合である。特定の態様において、（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）はシクロブチルである。
【００３２】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ⁶ とＲ⁷ は−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成する。１つの態様において、ｉ＋ｊの合計は３である。第２の態様において、Ｕは原子価結合である。特定の態様において、（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）はシクロブチルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ⁸ は水素である。第２の態様において、Ｒ⁸ はＣ_1-6 アルキル、特にメチルである。
【００３４】
特別の態様において、本発明は一般式Ｉ
【化５６】

｛ここで、Ｒ¹ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ² はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｌは
【化５７】

〔ここで、Ｒ⁴ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
ｐは０又は１であり；
ｑ，ｓ，ｔ，ｕは独立して互いに０，１，２，３又は４であり；
ｒは０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０，１，２，３又は４であり；
Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、及びＲ¹²は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ¹³又は
【化５８】

（ここで、ｏは０，１又は２であり；
Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）又はヒドロキシルであり；
Ｒ¹³，Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁴は水素、アリール又はヘタリールである）である〕であり；
Ｇは
【化５９】

（ここで、Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）であり；Ｊは
【化６０】

（ここで、Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵及びＲ²⁶は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシである）であり；
ａは０，１、又は２であり；
ｂは０，１、又は２であり；
ｃは０，１又は２であり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０，１，２、又は３であり；
ｆは０又は１であり；
Ｒ⁵ は、水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換され；
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで置換され；
Ｒ⁸ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで任意に置換され；
Ｒ⁶ とＲ⁷ 又はＲ⁶ とＲ⁸ 又はＲ⁷ とＲ⁸ は、任意に−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは独立して互いに１，２又は３であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−、又は原子価結合である）を形成してもよく；
Ｍはアリーレン又は−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−（ここで、Ｒ²⁷及びＲ²⁸は独立して互いに水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のアリール又はヘタリールで置換される）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００３５】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６１】

【００３６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６２】

【００３７】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６３】

【００３８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６４】

【００３９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化６５】

【００４０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６６】

【００４１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド
【化６７】

【００４２】
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６８】

【００４３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化６９】

【００４４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化７０】

【００４５】
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
【化７１】

【００４６】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化７２】

【００４７】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７３】

【００４８】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７４】

【００４９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７５】

【００５０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７６】

【００５１】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７７】

【００５２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７８】

【００５３】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７９】

【００５４】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８０】

【００５５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８１】

【００５６】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８２】

【００５７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８３】

【００５８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８４】

【００５９】
（２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８５】

【００６０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８６】

【００６１】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８７】

【００６２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８８】

【００６３】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８９】

【００６４】
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化９０】

【００６５】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド
【化９１】

及び医薬として許容されるその塩である。
【００６６】
一般的方法
以下のスキームＩ〜III に例示した方法は、あらゆる観点において本発明を限定することを意図しないが、どのように本発明の化合物を製造することができるかという案内として見られるべきものである。
【００６７】
【化９２】

【００６８】
次の型のアミン、
【化９３】

は、ＢＯＣ保護アミノ酸（スキームＩを参照のこと）から合成することができる。前記の酸は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オンの様な試薬及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬、並びに触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いるか、あるいは用いない反応によって、エステルへと変換する。前記エステルは、適当な溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、エーテル、又はテトラヒドロフランにおいて、適当な試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物によって還元され、ＢＯＣ保護したアルデヒド又はアルコールを与えることができる。前記のアルコールを得たならば、前記アルコールは、適当な方法、例えばジメチルスルホキシド／塩化オキサリル／トリエチルアミン又はジメチルスルホキシド／スルホトリオキシド／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、あるいはクロロクロム酸ピリジニウムによって、相当するアルデヒドに酸化することがきる。適当なアミンＮ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）及び適当な試薬、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、適当な溶媒、例えばアルコール中での還元的アミン化は、ＢＯＣ保護したアミンを生成することができる。Ｒ¹⁵又はＲ¹⁶のうちの少なくとも１つが水素ならば、前記アミノ基を、以下の段前を実施する前に、当業者に知られ、そして例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載されている方法によって保護することができる。前記のＢＯＣ保護基の除去は、T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の、当業者に知られている方法、例えば酢酸エチル中の塩化水素、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によって達成することができる。
【００６９】
【化９４】

【００７０】
式Ｉの型の化合物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な保護した酸と、
【化９５】

の型のアミンのカップリングによって合成することができる（スキームIIを参照のこと）。生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することができる。前記生成物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる。前記生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することができる。前記生成物は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる。全ての保護基は、当業者に知られ、そして、例えば前記文献、T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって除去することができる。
【００７１】
【化９６】

【００７２】
式Ｉの型の化合物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な保護した酸と、
【化９７】

の型のアミンのカップリングによって合成することができる（スキームIII を参照のこと）。生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することができる。前記生成物は、カップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる。前記生成物は、当業者に知られ、そして前記文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって、前記酸の窒素部位において脱保護することができる。前記生成物は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、又は３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４（３Ｈ）−オン及び、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドの様な試薬を用いるか又は用いずに、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、適当な、保護した酸とカップリングされる。全ての保護基は、当業者に知られ、そして、前記文献、例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York に記載の方法によって除去することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的減成に対して向上した耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的減成に対して増大した耐性は、先行の文献において示唆されたペプチドのものと比較して、それらの生物学的利用能が向上したことが予期される。
【００７４】
上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味を有する：
【００７５】
上述のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキレン、Ｃ_1-4 アルキル又はＣ_1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ_3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
【００７６】
上述のＣ_1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状のいずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意味する。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソシシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、Ｃ_3-6 シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【００７７】
本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナチフルから成る群から選択される。
【００７８】
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【００７９】
本文脈において、“ヘタリール”の語は一価のヘテロ環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成る群から選択される。
【００８０】
本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価のヘテロ環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【００８１】
本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環であってもよく、そしてそれらの環状構造内に、少なくとも１つ、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数、例えば１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから好ましくは選択され、これらは１又は複数のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、オキシ又はアリールで任意に置換される。
【００８２】
“ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意味する。
【００８３】
本出願の文脈において、“成長ホルモン分泌促進物質”の用語は、直接又は間接的に、下垂体から成長ホルモンの放出を誘導（すなわち、刺激又は増大）する能力を有する化合物のいずれかを含むことを意図する。“成長ホルモン分泌促進物質”の用語は、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、及び非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することがあり、そして分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意味する。
本発明の化合物は、任意に医薬として許容される塩型、例えば式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩であってもよく、これは無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調製されたものを含む。
【００８５】
式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当な場合、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
【００８６】
別の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【００８７】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来技術によって、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences , 1985又はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995)に記載されている様に調製されることがある。前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所的適用において提示されてもよい。
【００８８】
適用される医薬担体又は希釈剤は、常用の固体又は液体の担体であってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
【００８９】
同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウとの混合で含んでいてもよい。
【００９０】
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【００９１】
従来の錠剤化技術によって製造されうる典型的な錠剤は：
コア：
活性化合物（独立した化合物又はその塩として） １０mg
コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg
セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
ＨＰＭＣ 約９mg
^* Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９mg
を含む。
^* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド
【００９２】
経鼻投与のために、前記調製物は液体担体、特に噴霧適用のための水性担体中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添加剤を含むことがある。
【００９３】
一般式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃度の増大を要求する状態の処置において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
【００９４】
従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る。
【００９５】
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【００９６】
より更なる観点において、本発明は喘息を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。特定の態様において、本発明は、喘息を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者投与することを含んで成る方法に関する。
【００９７】
より更なる観点において、本発明は若年性関節リウマチ又は嚢胞性線維症を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。１つの態様において、本発明は若年性関節リウマチを伴う成長遅延を処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。第２の態様において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者投与することを含んで成る方法に関する。特定の態様において、本発明は若年性関節リウマチを伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る方法に関する。別の態様において、本発明は嚢胞性線維症を伴う成長遅延を処置する方法、有効量の、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含んで成る方法に関する。
【００９８】
より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【００９９】
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び潜在的使用が様々であり、そして多いことは公知である。従って、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Ｉの化合物は、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激、糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び処置、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置、急性疲労症候群及び選別外科手術による筋肉の損失の処置、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の処置、成長遅延の処置、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の処置、心筋病の処置、慢性肝臓病を伴うるいそうの処置、血小板減少の処置、クローン病を伴う成長遅延の処置、短腸症候群の処置、慢性閉塞的肺病（ＣＯＰＤ）を伴うるいそうの処置、移植に関係する合併症の処置、成長ホルモンを欠乏している子供を含む生理学的低身長及び慢性的な病気に関係する低身長の処置、肥満及び肥満に関係する成長遅延の処置、食欲不良の処置、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の処置；部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の処置、肺機能障害及びベンチレーター依存症を伴う異化作用の処置；心不全又は関連の血管機能障害の処置、欠陥のある心機能の処置、心筋梗塞、低血圧の処置及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防；慢性的な透析における成体の処置；大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の処置、排卵誘導の佐剤処置、胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の処置、筋肉欠乏の処置、ＡＩＤＳに関連する消耗性の処置；筋肉の強度、移動性における改良、皮膚の厚さの維持、虚弱な初老のものにおける代謝的恒常性及び腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御；ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の処置、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、家畜におけるミルクの産生の増大、代謝性症候群（Ｘ症候群）の処置、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含む、インスリン耐性の処置、ＲＥＭ睡眠の大きな増大及びＲＥＭ潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、及び関連する老年期の低ソマトトロピン症の矯正、低体温症の処置、老化に関連する虚弱の処置、股関節部の骨折の処置、低下したＴ４／Ｔ８細胞比を有する個体における、免疫欠損の処置、筋肉の萎縮の処置、老人の筋骨格の障害の処置、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性の増強、全体的な肺機能の向上、並びに睡眠障害の処置に有用である。
【０１００】
本出願の文脈において、“処置”の用語は、予防的な処置も含むことが意図される。
【０１０１】
更なる観点において、本発明は喘息を伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。１つの特定の態様において、本発明は、喘息を伴う成長遅延の処置のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。第２の特定の態様において、本発明は、喘息を伴う成長遅延の処置のための、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、又は非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物、あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０２】
より更なる観点において、本発明は、若年性関節リウマチ又は嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質、又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。１つの態様において、本発明は、若年性関節リウマチを伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。第２の態様において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための薬剤の製造のための、成長ホルモン分泌促進物質又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。１つの特定の態様において、本発明は、若年性関節リウマチを伴う成長遅延の処置のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。別の特定の観点において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。更なる特定の態様において、本発明は、若年性関節リウマチを伴う成長遅延の処置のための、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、又は非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物、あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関する。より更なる特定の態様において、本発明は、嚢胞性線維症を伴う成長遅延の処置のための、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド擬似体、又は非ペプチド性の天然の成長ホルモン放出化合物、あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【０１０３】
上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与の形態及び所望の処置に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１〜１００mg／kg体重の投与量レベルが、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。
【０１０４】
この発明に伴う化合物の投与量は、患者、例えばヒトに薬剤として投与される場合、投与当たり適当に０．０１〜５００mg／日、例えば約５〜約５０mg、例えば約１０mgである。
【０１０５】
任意に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を含んで成ることがある。
【０１０６】
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
【０１０７】
式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。
【０１０８】
また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれらの成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び羊毛の生産を増大するためである。
【０１１０】
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。
【０１１１】
薬理的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
【０１１２】
本件のラット下垂体細胞の単離は、O.Sartor等の、Endocrinology 116, 1985, pp.952-957 の改良である。雄の、アルビノのSparague-Dawley ラット（２５０＋／−２５グラム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し、そして１２時間の光周期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０〜６０％で変化した。
【０１１３】
前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％ Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）を添加した、Ｇｅｙの培地（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして３．８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃３７０７ＴＲＬ−３）及び３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）を添加した単離緩衝液に移した。この混合物をＯ₂ ／ＣＯ₂ の９５／５％環境において、３７℃で３５分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロンフィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻害剤（０．７５mg／ml、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃２８２９）を添加した単離緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０５０３０Ｈ）、０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ−８８７５）、０．１％非必須アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ ０１１−０６２９０）、３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、１nM Ｔ₃ （Ｓｉｇｍａ Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０１９６５）中に、２×１０⁵ 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に接種し、そして３７℃及び８％ ＣＯ₂ で３日間培養した。
【０１１４】
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）、０．２５％ Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５２５０）及びpH７．３の２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間プレインキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換した。１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ ＣＯ₂ で１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ ＳＰＡ試験系においてＧＨ含有量を解析した。
【０１１５】
全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投与量−応答の関係を、上記のＨｉｌｌの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて構築した。効果（放出された最大のＧＨ，Ｅ_max ）をＧＨＲＰ−６のＥ_max の％で表した。効能（ＥＣ₅₀）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価されることがある：
【０１１７】
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比べて２０％以上シグナルが減成するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び部位を正確に同定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。
【０１１８】
いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ ４−１０、アンジオテンシン１−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを減成する様々な溶液の能力を確かめるために安定試験に含めた。
【０１１９】
スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ ４−１０及びグルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１２０】
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並びにカルボキシルペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てBoehringer Mannheim GmbH（Mannheim, Germany ）から購入した。
【０１２１】
膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１２２】
カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５の５０mm酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１２３】
アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（０．０２５mg／ml）。
【０１２４】
質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ III三重四極子ＬＣ−ＭＣＳ装置（Sciex instruments, Thornhill, Ontario ）及びＢｉｏ−Ｉｏｎ ２０飛行時間プラズマ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）
【０１２５】
前記化合物の定量（減成前及び後）を、検体のフローインジェクションによる問題の分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩ III装置上で行った。１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水１：１）をＡＢＩ １４０Ｂ ＨＰＬＣ装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA）によって調節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を、最も強力な分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した）を用いて行った。
【０１２６】
更に、減成生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。
【０１２７】
減成生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm ＨＰＬＣカラム（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）を用いて、標準的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配により行った。使用したＨＰＬＣシステムはＨＰ１０９０Ｍ（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）であった。
【０１２８】
【表１】

＋：安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減成が２０％以下）
−：不安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減成が２０％以上）
【０１２９】
本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
【０１３０】
例
更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するがこれは限定しているとして解釈されるべきではない。
【０１３１】
前記化合物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）のいずれかの元素分析によって確認した。ＮＭＲシフト（ｄ）を１００万当たりの部分（ppm ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C.Still 等のJ.Org.Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。
【０１３２】
ＨＰＬＣ解析：
方法Ａ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia ）上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを０．１Ｍ硫酸アンモニウムから成り、４Ｍ硫酸でpH２．５に調節した緩衝液中の５％アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、前記試料を前記の同一の緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配によって、５０分間溶出した。
【０１３３】
方法Ｂ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia ）上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを５％（アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ）／ＴＦＡ水溶液／水（０．１％）で平衡化した。インジェクション後、前記試料を５％〜６０％の勾配の（アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ）／前記と同一の水性緩衝液によって、５０分間溶出した。
【０１３４】
略語：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
min ：分
ｈ：時間
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１３５】
構成単位：
以下の例において使用したＮ−メチル化アミノ酸は、Can.J.Chem. 1977, 55, 906 の様に調製した。
【０１３６】
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】

０℃で、クロロギ酸エチル（１．１０mL、１１．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２．５０ｇ、１１．５mmol）及びトリエチルアミン（１．９２mL、１３．８mmol）の溶液に、一滴ずつ与えた。前記溶液を０℃で、４０分間撹拌した。形成した沈澱を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（２０mL）で洗浄した。液体を、直ちに０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（１４．４mL、２８．８mmol）を、一滴ずつ加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、そして次に、４時間かけて室温まであたためた。それを０℃に冷却した。メタノール（５mL）を慎重に加えた。１Ｎの塩酸（１００mL）を加えた。溶液を、酢酸エチル（２×１００mL、３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１１０ｇ）上で、酢酸エチル／ヘプタン１：２でクロマトグラフィーされ、１．８４ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．３３（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．８８（ｔ，２Ｈ）；１．９４（ｂｒ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；４．９８（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１３７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール：
【化９９】

ＤＭＳＯ（１．２２mL、１７．２mmol）を、−７８℃で、ジクロロメタン（１５ml）中の塩化オキサリル（１．１mL、１２．９mmol）の溶液に加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ、８．６mmol）の溶液を、１５分間にわたり一滴ずつ加えた。前記溶液を−７８℃で更に１５分間撹拌した。トリエチルアミン（６．０mL、４３mmol）を加えた。前記溶液を−７８℃で５分間撹拌し、そして次に、室温まであたためた。前記溶液を、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（１００mL）で抽出した。水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１４０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、１．１０ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを与えた。
ＭＨｚ− ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；４．７３（ｂｒ，１Ｈ）；９．８０（ｔ，１Ｈ）．
【０１３８】
エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸塩
【化１００】

トリエチルホスホノ酢酸塩（１．９６mL、９．８mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）に溶解した。カリウムｔｅｒ−ブトキシド（１．１０ｇ、９．８mmol）を加えた。溶液を、室温で４０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６ml）中の、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（１．１０ｇ、５．５mmol）の溶液を加えた。前記溶液を室温で７５分間撹拌した。それを、酢酸エチル（１００mL）及び１Ｎの塩酸（１００mL）で希釈した。層を分離した。水層は酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。一緒の有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を、真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．２７ｇのエチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸塩を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．３０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；２．６２（ｄ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；４．４２（ｂｒ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｔｄ，１Ｈ）．
【０１３９】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
【化１０１】

エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸塩（１．２３３ｇ、４．５４mmol）をジオキサン（２０mL）に溶解した。水酸化リチウム（０．１２０ｇ、５．００mmol）を固体で加えた。水（１０mL）を、透明な溶液が得られるまで加えた。前記溶液を、室温で１６時間撹拌した。前記溶液を水（７０mL）で希釈し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を、１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液（pH１）で酸性化し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０mL）で抽出した。有機層をあわせ、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、１．０５ｇの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を与えた。粗製生成物は、更なる合成のために使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆ ）：ｄ １．１５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．５３（ｄ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｂｒ，１Ｈ）；６．７５（ｔｄ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４０】
１−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２−オン：
【化１０２】

メチレンシクロブタン（４０．０ｇ、０．５８７mol ）を、ジエチルエーテル（２５０mL）に溶解した。−４０℃で、クロロスルホニルイソシアン酸塩（２６mL、０．２９４mol ）を、一滴ずつ加えた。反応混合物を１０℃まであたためた。発熱反応が観察され、そして沈澱が形成した。反応混合物を−２０℃まで冷却した。それを１６時間撹拌し、同時にそれを、室温まであたためた。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、はげしく１時間撹拌した。別の亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００mL）を一滴ずつ加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを、pH７になるまで加えた。ジクロロメタン（５００mL）を加えた。層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、２３．５９ｇの１−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２−オンを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１４１】
２−オキソ−１−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−１−カルボン酸ブチルエステル
【化１０３】

ジクロロメタン（１００mL）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸塩（５５．７ｇ、０．２１１mol ）の溶液を一滴ずつ、ジクロロメタン（１００mL）中の１−アザ−スピロ〔３．３〕ヘプタン−２−オン、トリエチルアミン（３６mL、０．２５５mol ）、及び４−ジメチルアミノピリジエン（２．６ｇ、０．０２１mol ）の溶液に加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。それを、塩化アンモニウムの１０％水溶液（１００mL）、水（１００mL）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、４８．２４ｇの粗製２−オキソ−１−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、これを、精製しないで次の段階のために使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．５５（ｓ，９Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸：
【化１０４】

１Ｎの水酸化リチウム溶液（２２７mL、２２７mol ）を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−オキソ−１−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｇ、０．２２７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ジエチルエーテル（２００mL）及び水（２００mL）を加えた。前記混合物を１６時間撹拌した。有機層を単離した。水層をジエチルエーテル（２００mL）で抽出した。前記水層を、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液でpH３になるまで酸性化した。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして真空で乾燥させ、３８．８４ｇの（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；５．１５及び６．２０（共にｂｒ，共に１Ｈ）．
【０１４３】
（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸：
【化１０５】

（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸を出発とする、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の合成に類似して、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸から出発して合成した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．４３（ｓ，９Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒ，０．５Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｂｒ，０．５Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４４】
（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
【化１０６】

ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（３０．０ｇ；１４６mmol）を、テトラヒドロフラン（４００mL）中で懸濁した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；１４６mL）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（３８．３ｇ；１７５mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中で溶解し、そして一滴ずつ反応混合物に加えた。前記反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ；１４６mL）を加え、そして前記の反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（２００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を加えた。水層を酢酸エチル（４×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。残査は、シリカ（２００ｇ）上で、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を溶媒として用いてフラッシュクロマトグラフィーし、２８．４ｇの（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１４５】
ホスホノ酢酸トリエチル（４．７ｇ；２０．９mmol）を、テトラヒドロフラン（３６mL）中で溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３ｇ；２０．９mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ；１１．６mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL）中で溶解し、そして一滴ずつ反応混合物に加え、これを１２時間還流するまで加熱した。酢酸エチル（１００mL）及び塩酸（１Ｎ；１００mL）を加え、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和したもの；１００mL）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして真空で蒸発させた。残査を、シリカ（１２０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．０ｇの（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ １．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ）；４．４８（ｓ，１Ｈ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４６】
（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸：
【化１０７】

（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（１．９５ｇ；６．８３mmol）を、１，４−ジオキサン（２５mL）及び水（１５mL）中で溶解した。水酸化リチウム（０．１８ｇ；７．５２mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１５０mL）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０mL）を加えた。水層を、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液を用いて、pH２．５になるまで希釈し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして真空で蒸発させた。残査をヘプタン（２０mL）から結晶化し、０．６ｇの（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ １．２９（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；５．６６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４７】
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸
【化１０８】

（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（５．００ｇ；２０．６mmol）をテトラヒドロフラン（７０mL）中で溶解した。ヨウ化メチル（１０．３mL；１６４mmol）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中で６０％）（２．０７ｇ；６１．６mmol）を少しずつ加え、そして前記溶液を室温で４日間撹拌した。酢酸エチル（７０mL）及び水（６０mL）を一滴ずつ加え、そして溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、水（４０mL）及びエーテル（４０mL）中で溶解した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）で洗浄した。水層を混合し、そして５％クエン酸水溶液を、pH３になるまで加えた。前記水層を、酢酸エチル（４×５０mL）で抽出した。有機層を水（２×４０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％；４０mL）、水（４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。残査を酢酸エチル（４５mL）中で溶解し、そして硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％；３×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で脱水し、そして真空で濃縮し、４．００ｇの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｑ，１Ｈ）．
【０１４８】
例１
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１０９】

【０１４９】
４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．０ｇ、３５mmol）を、ジクロロメタン（７０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）で溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．７５ｇ、３５mmol）を加えた。前記溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．６９ｇ、３５mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。エタノール中のジメチルアミンの５．６Ｍ溶液（３７mL、２０９mmol）を加えた。前記反応混合物を３日間撹拌し、同時に、それを室温まであたためた。それを、酢酸エチル（４００mL）で希釈し、そして硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（４００mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ（３００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール２０：１を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４．５６ｇの４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．４７（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】

０℃で、テトラヒドロフラン（８０mL）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５６ｇ、１８mmol）の溶液を一滴ずつ、テトラヒドロフラン（８０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ、４３mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８０mL）中のヨウ素（４．５１ｇ、１８mmol）溶液を、０℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を加熱して、１６時間還流した。それを４℃に冷却した。メタノール（２００mL）を一滴ずつ加えた。溶媒を真空で蒸発させた。残査を、水酸化ナトリウムの２０％水溶液（２００mL）及びｔｅｒｔブチルメチルエーテル（１５０mL）で溶解した。層を分離した。水層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、４．０７ｇの４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２２（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｄ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｓ，６Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）．
【０１５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミン
【化１１２】

酢酸エチル中の塩化水素の３Ｍ溶液（１２０mL、３６０mmol）を、酢酸エチル（５０mL）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１４mmol）に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミンの粗製ジヒドロクロリド塩を与え、これを精製しないで次の段階に使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．４８（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｓ，６Ｈ）；３．２２（ｄ，２Ｈ）．
【０１５２】
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１５８ｇ、６．０４mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．６９ｇ、６．０４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８２２ｇ、６．０４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）及びジクロロメタン（５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）アミン（１．３ｇ、６．０４mmol）の、粗製ジヒドロクロリド塩溶液並びにエチルジイソプロピルアミン（６．２mL、３６．２５mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を１６時間撹拌し、同時にそれを室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（２００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、１．２２ｇのＮ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２８，１．１１，１．３７、及び１．３８（全てｓ，共に９Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．９７及び５．２８（共にｔ，共に１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ：４０４〔Ｍ＋１〕⁺
【０１５３】
（２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１１４】

０℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、３．０２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（７０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（１００ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、６５９mgの（２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オンを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．９１及び１．４７（ｍ及びｄ，共に１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｔ，１Ｈ）．
【０１５４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミン）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１６mg、２．１７mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸（７１５mg、２．１７mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２９６mg、２．１７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（２Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン（６５９mg、２．１７mmol）並びにエチルジイソプロピルアミン（０．５６mL、３．２６mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物を、シリカ（８０ｇ）上での、酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（１：１：０．０８）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．０５ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２４及び１．４２（共にｓ，共に９Ｈ）；５．０４，５．２８，５．４４，５．５４，５．７３（ｍ，ｄｄ，ｄｄ，ｄｄ，及びｍ，共に３Ｈ）；
【０１５５】
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１１６】

０℃で、トリフルオロ酢酸（１８mL）を、ジクロロメタン（１８mL）中の、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、１．７１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で５０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（８０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、８４６mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．６０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｔ，１Ｈ）；５．７２及び５．７９（共にｔ，共に１Ｈ）．
【０１５６】
｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１２mg、０．５８mmol）を、ジクロロメタン（１０mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１４２mg、０．５８mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７９mg、０．５８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３００mg、０．５８mmol）の溶液並びにエチルジイソプロピルアミン（０．１０mL、０．５８mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を３日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（７０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１３ｇの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２８及び１．３０（共にｓ，共に６Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．２３，２．２７，２．３８，２．４３，２．５１，２．５２，２．８１、及び２．８２（全てｓ，共に１２Ｈ）；５．５６，５．７６、及び５．９０（ｍ，ｍ，及びｄｄ，共に２Ｈ）；６．１７及び６．１９（共にｄｄ，共に１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５７】
０℃で、トリフルオロ酢酸（６mL）を、ジクロロメタン中の、｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２mg、０．２９mL）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。それをジクロロメタン（３０mL）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）を一滴ずつ加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを、pH７になるまで加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（２０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５mgの表題の化合物を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２０（ｓ，６Ｈ）；２．２８，２．３２，２．４１，２．４９，２．５６，２．５７，２．８２、及び２．８３（全てｓ，共に１２Ｈ）；５．５８，５．７８、及び５．９２（ｍ，ｍ，及びｄｄ，共に２Ｈ）；６．１６及び６．１９（共にｄ，共に１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ：３９．２３分（Ａ１）．
４１．５５分（Ｂ１）．
ＭＳ：６４０．４〔Ｍ＋１〕⁺ ．
【０１５８】
生物学的試験のため、前記表題の化合物は、０．５Ｍ酢酸（４０mL）による透析によって、その酢酸塩に変換した。
【０１５９】
例２
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１１８】

【０１６０】
（３Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化１１９】

（Ｒ）−エチル二ペコチン酸酒石酸塩（１０．０ｇ、３２．５mmol）を、テトラヒドロフラン（９０mL）中で懸濁した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９８mL、９８mmol）を加えた。テトラヒドロフラン（９０mL）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（７．１０ｇ、３２．５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（４００mL）を加えた。前記反応混合物を、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（４００mL）で洗浄した。前記水溶液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、酢酸エチル／ヘプタン１：４を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４．１３ｇの（３Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２７（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｂｒ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，１Ｈ）．
【０１６１】
（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】

トルエン中の、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍ溶液（３０．８mL、３６．９mmol）を、−７８℃で、ジエチルエーテル（３０mL）中の、（３Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル−３−エチルエステル（４．１３ｇ、１６．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、−７８℃で２．５時間撹拌した。水（９．６mL）を一滴ずつ加えた。前記反応混合物を室温にあたためた。沈澱を、セライトのプラグを介する濾過によって除去した。前記セライトを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で洗浄した。液体をあわせ、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒は真空で除去し、１．９４ｇの、粗製の（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを与え、これを次の段階のために、更なる精製無しに使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．４５（ｓ，９Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄ，１Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；９．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０１６２】
（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】

ジクロロメタン（８０mL）中の、粗製（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、９．１mmol）の溶液を調製した。エタノール中の、ジメチルアミンの５．６Ｍ溶液（３．２mL、１８．２mmol）及びモルシーブを連続して加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、２７．３mmol）を、この混合物に加えた。酢酸（１．０４mL、１８．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（７０mL）及びｔｅｒｔブチルメチルエーテル（７０mL）を加えた。層を分離した。水溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８６６mgの（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．１０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．５０（ｂｒ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）アミン
【化１２２】

（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．１５mmol）を、酢酸エチル（３０mL）で溶解した。酢酸エチル中の、塩化水素の２．７Ｍ溶液（７５mL、２０３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、９７６mgの、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）アミンの、粗製のジヒドロクロリド塩を与え、これを、次の段階のために、更なる精製無しに使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：δ １．４２（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｔ，１Ｈ）；２．９５（ｓ，６Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７０mg、４．５４mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．２７ｇ、４．５４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６１７mg、４．５４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）アミン（９７６mg、４．５４mmol）の粗製ジヒドロクロリド塩溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（３．９mL、２２．７mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を３日間撹拌し、同時にそれを室温にあたためた。酢酸エチル（３００mL）を加えた。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３００mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．６９ｇのＮ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２０，１．２４，１．３１、及び１．３２（全てｓ，共に９Ｈ）；２．１２，２．１３、及び２．１８（全てｓ，共に６Ｈ）；２．８１（ｍ，３Ｈ）；４．９７及び５．３０（共にｍ，共に１Ｈ）；７．０５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１６５】
（２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１２４】

０℃で、トリフルオロ酢酸（２５mL）を、ジクロロメタン（２５mL）中の、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、４．２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（１００mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１５ｇの（２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オンを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．３８，１．１１，１．３７、及び１．６５（全てｍ，共に４Ｈ）；２．１１，２．１９，２．２５、及び２．３１（全てｓ，共に９Ｈ）；４．３７及び４．５３（共にｍ，共に１Ｈ）；７．１０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１６６】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７９mg、１．９８mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸（６５１mg、１．９８mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２６９mg、１．９８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（０mL）中の（２Ｒ）−１−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン（６００mg、１．９８mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（０．５１mL、２．９７mmol）を連続して加えた。前記反応混合物を３日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。酢酸エチル（１００mL）を加えた。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１８ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．４５及び０．７１（共にｍ，共に１Ｈ）；１．０３，１．０５，１．１５，１．２０，１．２８，１．３６、及び１．４２（全てｓ，共に９Ｈ）；２．１２，２．１５，２．２１，２．２６，２．２９，２．８５（全てｓ，共に６Ｈ）；５．０５，５．４４，５．５８，５．７１，５．８５、及び６．００（全てｓ，共に２Ｈ）；７．１０−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１６７】
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１２６】

０℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．１８ｇ、１．９２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で５０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７８８mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオンアミドを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ２．０１及び２．２５（共にｓ，共に９Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．９５及び４．２７（共にｍ，共に１Ｈ）；５．７７，５．８６、及び６．０３（ｔ，ｍ，及びｄｄ，共に１Ｈ）；７．１０及び７．８５（ｍ，１２Ｈ）．
【０１６８】
｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５mg、０．５５mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１３６mg、０．５５mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７４mg、０．５５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオンアミド（２８１mg、０．５５mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．０９４mL、０．５５mmol）を、連続して加えた。前記反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３９８mgの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．４４（ｓ，９Ｈ）；５．５８，５．７５、及び５．８６（全てｍ，２Ｈ）；６．０９及び６．１７（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１６９】
０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８mg、０．５４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（２０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１５０mgの表題の化合物を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．０８，１．１２，１．１４、及び１．１５（全てｓ，共に６Ｈ）；５．４６，５．５９，５．７５、及び５．９４（全てｍ，共に２Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ ２７．５５分（Ａ１）．
３０．２３分（Ｂ１）．
ＬＣ−ＭＳ：８．５４分のときに、６４０．４〔Ｍ＋１〕⁺
【０１７０】
生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析することによって、その酢酸塩に変換した。
【０１７１】
例３
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１２８】

【０１７２】
（１−｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５mg、０．４４mmol）を、ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１１３mg、０．４４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０mg、０．４４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（２２８mg、０．４４mmol）、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．０７mL、０．４４mmol）を、連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３１４mgの（１−｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．４０（ｍ，９Ｈ）；４．２２及び４．６７（共にｍ，共に２Ｈ）；５．６０，５．７５，５．８５、及び５．９０（ｄｄ，ｄｄ，ｍ，及びｍ，共に２Ｈ）；６．１０及び６．１９（共にｄ，共に１Ｈ）；６．７３及び６．８７（共にｍ，共に１Ｈ）；７．２２，７．４２、及び７．７６（全てｍ，共に１２Ｈ）．
【０１７３】
０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、（１−｛（２Ｅ）−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３１４mg、０．４２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。溶媒を、真空で加熱しないで除去した。残査をジクロロメタン（２０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８０mgの表題の化合物を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．４０及び０．７４（共にｍ，共に２Ｈ）；３．７３及び４．２２（共にｍ，共に２Ｈ）；５．５７，５．７７、及び５．９１（全てｍ，共に２Ｈ）；６．１５及び６．２４（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８５及び６．９６（共にｍ，共に１Ｈ）；７．２２，７．９２、及び７．７４（全てｍ，共に１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２８．０３分（Ａ１）．
２９．９２分（Ｂ１）．
ＭＳ：６５２．４〔Ｍ＋１〕⁺
【０１７４】
生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析することによって、その二酢酸塩に変換した。
【０１７５】
例４
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１３０】

【０１７６】
（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【化１３１】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリン（２４．３８ｇ、１１３mmol）を、ジクロロメタン（６０mL）に溶解した。エタノール（７．９mL、１３５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５２ｇ、１２．５mmol）を加えた。前記溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．８８ｇ、１２５mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。酢酸エチル（４００mL）を加えた。それを、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（３００mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。一緒の有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４００ｇ）上の、酢酸エチル（１：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１７．１１ｇの（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−エチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２８（ｍ，３Ｈ）；１．４３及び１．４６（共にｓ，共に９Ｈ）；２．９５（ｍ，３Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１８及び４．３０（ｍ及びｄｄ，共に３Ｈ）．
【０１７７】
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナル
【化１３２】

−７８℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（３１．７mL、３８mmol）の１．２Ｍ溶液を一滴ずつ、ジエチルエーテル（１５mL）中の（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（４．０２ｇ、１６．５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。水（９．９mL）を一滴ずつ加えた。前記反応混合物を室温にあたためた。前記混合物を、セライトのプラグを介して濾過した。前記セライトを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で洗浄した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒は真空で除去し、２．３４ｇの粗製Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナルを与え、これを次の段階のために、更なる精製無しで使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．４２及び１．４７（共にｓ，共に９Ｈ）；１．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；３．２０−４．３０（ｍ，３Ｈ）；９．４５及び９．５５（共にｓ，共に１Ｈ）．
【０１７８】
（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】

粗製Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナル（２．３４ｇ、１１．７mmol）を、ジクロロメタン（９０mL）で溶解した。エタノール中の、ジメチルアミンの５．６Ｍ溶液（４．１９mL、２３．５mmol）を加えた。０．４nmのモルシーブ（１０．０ｇ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４７ｇ、３５．２mmol）及び氷酢酸（１．３４mL、２３．５mmol）を連続して加えた。反応混合物を３日間撹拌した。それを、セライトのプラグを介して濾過した。前記セライトを、メタノール（１５０mL）で洗浄した。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（１５０mL）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０mL）を加えた。層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上での、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．２９ｇの（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．４８（ｓ，９Ｈ）；１．９０（ｍ，４Ｈ）；２．１５及び２．２３（ＡＢ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，６Ｈ）；３．３１（ｂｒ，２Ｈ）；３．８５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１７９】
Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）アミン
【化１３４】

酢酸エチル中の、２．７Ｍ塩化水素溶液（７５mL、２０２mmol）を、酢酸エチル（３０mL）中の、（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、５．６５mmol）の溶液に与えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、１．３６ｇの、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）アミンを与え、これを、次の段階のために更なる精製無しで使用した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｓ，６Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０１８０】
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．７６mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．８９ｇ、６．７６mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．９２ｇ、６．７６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）アミン（１．３６ｇ、６．７６mmol）の粗製ジヒドロクロリド塩溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（５．７５mL、３３．８mmol）を連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、そして室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．２６ｇのＮ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．２０，１．３３、及び１．３７（全てｓ，共に９Ｈ）；２．２２及び２．２８（共にｓ，共に６Ｈ）；２．８２及び２．８４（共にｓ，共に３Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．８０，５．１１、及び５．３０（ｄｄ，ｔ，及びｍ，共に１Ｈ）；７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₃ 〔３８９．５〕
理論値 Ｃ６７．８３ Ｈ９．０６ Ｎ１０．７９
実測値 Ｃ６７．３９ Ｈ９．１３ Ｎ１０．７３
【０１８１】
（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
【化１３６】

０℃で、トリフルオロ酢酸（８mL）を、ジクロロメタン（８mL）中の、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ、５．８０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（７０mL）を加え、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．２４ｇの（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチル−アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オンを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，６Ｈ）；３．２５（ｍ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）．
【０１８２】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３７】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３０mg、２．７６mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸（９１１mg、２．７６mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３７６mg、２．７６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オン（８００mg、２．７６mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．７１mL、４．１５mmol）を連続して加えた。反応混合物を３日間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（２００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．３７ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．６４（ｍ，１Ｈ）；１．１０，１．２９，１．３６、及び１．４７（全てｓ，共に９Ｈ）；４．９９，５．０９，５．４５、及び５．５３（ｔ，ｔ，ｍ，及びｔ，共に２Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８３】
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【化１３８】

０℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、２．２８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で７５分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（７０mL）に溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（９０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６９２mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．８５及び２．０１（共にｓ，共に３Ｈ）；２．２０及び２．３１（共にｓ，共に６Ｈ）；３．６５及び３．８０（共にｔ，１Ｈ）；４．０４及び４．４５（共にｍ，共に１Ｈ）；５．６０及び５．９１（ｔ及びｄｄ，共に１Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８４】
｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３９】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３２mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１６８mg、０．６９mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９４mg、０．６９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３４５mg、０．６９mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミンを連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチル（７０mL）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４９１mgの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ １．３０及び１．３２（共にｓ，共に６Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，１Ｈ）；５．９２（ｄｄ，１Ｈ）；６．１１及び６．２０（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８２及び６．９２（共にｍ，共に１Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１８５】
０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９１mg、０．６８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で６０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（１００mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア（１００：１０：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２８５mgの表題の化合物を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．５５（ｍ，１Ｈ）；１．１１，１．１２、及び１．１７（全てｓ，共に６Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，１Ｈ）；５．８０及び５．９３（ｍ，及びｄｄ，共に１Ｈ）；６．１０及び６．１８（共にｄ，共に１Ｈ）；６．８７及び７．００（共にｍ，共に１Ｈ）；７．１０−７．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ ２７．９７分（Ａ１）．
２７．８０分（Ｂ１）．
ＭＳ：６２６．４〔Ｍ＋１〕⁺
【０１８６】
生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析することによって、その二酢酸塩に変換させた。
【０１８７】
例５
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【化１４０】

【０１８８】
Ｎ−｛３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】

０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３２mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の、３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸（１８３mg、０．６９mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９４mg、０．６９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の、（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３４５mg、０．６９mmol）の溶液、並びにエチルジイソプロピルアミン（０．１１８mL）を連続して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、同時に、それを室温にあたためた。それを酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。一緒の有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を真空で除去した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５２４mgのＮ−｛３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．７２（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｂｒ，９Ｈ）；３．１８（ｂｒ，６Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．３２及び４．４０（共にｂｒ，共に２Ｈ）；５．６０（ｄｄ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１８９】
０℃で、トリフルオロ酢酸（７mL）を、ジクロロメタン（７mL）中の、Ｎ−｛３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２３mg、０．７０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で２５分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残査をジクロロメタン（９０mL）で溶解し、そして溶媒を真空で除去した。後者の手順を２回繰り返した。粗製生成物は、シリカ（４０ｇ）上の、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（１００：１０：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４３６mgの表題の化合物を与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、選択値）：δ ０．８７（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．５３及び５．９０（ｄｄ及びｍ，共に２Ｈ）；６．８０−７．９０（ｍ，１６Ｈ）．
ＨＰＬＣ ２８．４３分（Ａ１）．
３０．６３分（Ｂ１）．
ＭＳ：６４８．４〔Ｍ＋１〕⁺
【０１９０】
生物学的試験のため、前記表題の化合物を、０．５Ｍ酢酸（４０mL）で透析することによって、その二酢酸塩に変換した。
【０１９１】
例６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１４２】

表題の化合物は、例１の様に４−（ジメチルアミノ）ピペリジン塩酸塩、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ １．４０（ｓ，６Ｈ）；２．００（ｓ，６Ｈ）；４．４２−４．８５（２Ｈ）；５．４５−５．９０（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．８５（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺
【０１９２】
例７
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド
【化１４３】

表題の化合物は、例１の様に１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ ５．５０−６．０８（ｍ，２Ｈ）；６．２０−６．７０（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．８５（ｍ，１２Ｈ）
【０１９３】
例８
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４４】

表題の化合物は、例１の様にＮ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ ３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｔ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；７．００−７．８０（１６Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２４．５５分（Ａ１）．
２６．５２分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０６．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９４】
例９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１４５】

表題の化合物は、例１の様にＮ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ １．２４（ｓ，６Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；５．６８（ｄｄ，１Ｈ）；５．７８（ｄｄ，１Ｈ）；６．１８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２５．０３分（Ａ１）．
２７．５０分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９８．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９５】
例１０
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１４６】

表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ １．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；５．１０（ｄｄ，１Ｈ）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．００−８．００（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２９．２７分（Ａ１）．
３１．６７分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５４．８〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９６】
例１１
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
【化１４７】

表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ ３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．９０−４．３０（ｍ，１Ｈ）；５．２５−５．９５（ｍ，２Ｈ）；６．７０−７．９０（ｍ，１６Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２９．２７分（Ａ１）．
３１．５５分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６２．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９７】
例１２
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１４８】

表題の化合物は、例１の様に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−３，５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ ３．９２−４．３０（ｍ，１Ｈ）；５．０５−５．８８（ｍ，３Ｈ）；７．００−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２９．８０分（Ａ１）．
３２．４３分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６８．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９８】
例１３
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１４９】

表題の化合物は、例１の様に、Ｎ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−４−（１−（ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて製造した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択ピーク）δ １．６２（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；５．７０（ｄｄ，１Ｈ）；５．８０（ｄｄ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２５．８８分（Ａ１）．
２８．６５分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１０．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０１９９】
例１４
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５０】

表題の化合物は、例１の様に、Ｎ−メチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ブトキシカルボニルアミノ）−３，５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択値）δ １．１８（ｓ，６Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５４−３．７５（ｍ，２Ｈ）；５．６８−５．８５（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．８０（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ： ２５．７０分（Ａ１）．
２８．２７分（Ｂ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１２．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０２００】
例１５
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５１】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６３７．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３３．５８分（Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３４．９５分（Ｂ１）
【０２０１】
例１６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５２】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６２５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３２．６５分（Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３４．０２分（Ｂ１）
【０２０２】
例１７
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５３】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３３．２９分（Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３６．４０分（Ｂ１）
【０２０３】
例１８
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５４】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：５９９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝２９．８８分（Ａ１）
【０２０４】
例１９
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５５】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６１３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３０．５８分（Ａ１）
【０２０５】
例２０
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５６】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３０．８２分（Ａ１）
【０２０６】
例２１
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５７】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６１７．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３０．２７分（Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３１．６０分（Ｂ１）
【０２０７】
例２２
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５８】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６３１．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３０．９８分（Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３２．３８分（Ｂ１）
【０２０８】
例２３
（２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５９】

表題の化合物は、例１の様に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル））プロピオン酸及び（２Ｅ）−４−（１−（ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；選択ピーク）ｄ １．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４５及び２．４７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；２．７８及び２．８０（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）；６．３２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．８４（ｍ，１２Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２６．７２分（Ａ１）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３８．４〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ．
【０２０９】
例２４
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６０】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６０５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝２９．０７分（Ａ１）
【０２１０】
例２５
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６１】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６１９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝２９．７６分（Ａ１）
【０２１１】
例２６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６２】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：６３１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３２．２０分（Ａ１）
【０２１２】
例２７
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６３】

この化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＥＳＭＳ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：ｒ_t ＝３２．８９分（Ａ１）
【０２１３】
例２８
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１６４】

表題の化合物は例１の様に製造したが、４−ヒドロキシピペリジン、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸及び（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸並びに出発物質として（２Ｅ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＨＰＬＣ：方法 Ａ１：Ｒ_t ＝３２．９４分
【０２１４】
例２９
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド
【化１６５】

ＨＰＬＣ： Ｒ_t ＝３１．５５分（Ａ１）
Ｒ_t ＝３３．１１分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：６２３．６〔Ｍ＋１〕⁺

Claims (8)

1. 一般式Ｉ
   

   

   ｛ここで、Ｒ¹ は水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
   Ｒ² はＣ _1-6 アルキルであり；
   Ｌは
   

   

   〔ここで、ｑ，ｓ，ｔ，ｕは互いに独立して０，１，２又は３であり；
   ｒは０又は１であり；
   ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、２又は３であり；
   Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、及びＲ¹²は、互いに独立して水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
   Ｑは、＞Ｎ−Ｒ¹³又は
   

   

   （ここで、ｏは０又は１であり；
   Ｔは−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）又はヒドロキシルであり；
   Ｒ¹³，Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、互いに独立して水素又はＣ_1-6 アルキルであり；
   Ｒ¹⁴は水素である）である〕であり；
   Ｇは、
   

   

   （ここで、Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰及びＲ²¹は互いに独立して水素又はアリールである）であり；
   Ｊは、
   

   

   （ここで、Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵及びＲ²⁶は互いに独立して水素又はハロゲンである）であり；
   ａは１であり；
   ｂは１であり；
   ｃは０であり；
   ｄは０であり；
   ｅは０又は１であり；
   ｆは１であり；
   Ｒ⁵ は、水素又はＣ_1-6 アルキルであり、これらは任意に１又は複数のヒドロキシ、アリール又はヘタリールで置換され；
   Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、互いに独立して水素又はＣ_1-6 アルキルであり；あるいは
   Ｒ⁶ とＲ⁷ は、−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは互いに独立して１又は２であり、そしてＵは原子価結合である）を形成し；
   Ｒ ⁸ は水素又はＣ _1-6 アルキルであり；
   Ｍはアリーレン、又は−ＣＲ²⁷＝ＣＲ²⁸−（ここで、Ｒ²⁷及びＲ²⁸は互いに独立して水素又はＣ_1-6 アルキルである）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩。
2. Ｒ¹ がＣ_1-6 アルキルである、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
3. Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が互いに独立して水素又はＣ_1-6 アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
4. Ｒ⁶ とＲ⁷ が−（ＣＨ₂)_i −Ｕ−（ＣＨ₂)_j −（ここで、ｉ及びｊは互いに独立して１，２又は３であり、そしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合である）を形成する、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
5. （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   ３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
   

   

   （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド
   

   

   、から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
6. （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド
   

   

   である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
7. 活性成分として、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容されるその担体又は希釈剤と一緒に含んで成る、成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物。
8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の、成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の製造のための使用。