CN1304424C - 具有生长激素释放特性的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型化合物、含有它们的组合物及其治疗因生长激素缺乏而导致的医学上疾病的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新型化合物、含有它们的组合物及其治疗因生长激素缺乏而导致医学上疾病的用途。
发明背景
生长激素是一种刺激所有能够生长的组织生长的激素。生长激素对代谢过程具有许多作用也是已知的，例如刺激蛋白质合成和游离脂肪酸迁移并将碳水化合物中的能量代谢转化成脂肪酸代谢。生长激素缺乏可导致大量严重的医学上的疾病，例如侏儒症。
生长激素从垂体中释放。这种释放处于大量激素和神经递质的直接或间接严格控制下。生长激素释放激素(GHRH)可以刺激生长激素的释放，而促生长素抑制素可以抑制生长激素的释放。在两种情况中，所述的激素从下丘脑释放，而其作用主要通过位于垂体中的特异性受体来介导。可刺激生长激素从垂体中释放的其它化合物也已经有报道。例如，精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-Dopa)、胰高血糖素、血管升压素、PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)、毒蕈碱性受体兴奋剂和一种合成六肽即GHRP(生长激素释放肽)可通过直接对垂体起作用或通过影响GHRH和/或促生长素抑制素从下丘脑中释放来释放内源性生长激素。
在需要升高生长激素水平的疾患或疾病中，生长激素的蛋白质特性使得除非肠道给药外的任何给药方式变得不适用。此外，其它直接起作用的天然促分泌素例如GHRH和PACAP是较长的多肽，因此，优选非肠道给药。
以前曾有报道使用某些化合物来提高哺乳动物体内生长激素水平，例如，EP 18 072、EP 83 864、WO 8302272、WO8907110、WO8901711、WO 8910933、WO 8809780、WO9118016、WO 9201711、WO 9304081、WO9413696、WO 9517423、WO 9514666、WO 9615148、WO 9622997、WO9635713、WO 9700894、WO 9722620、WO 9723508、WO 9740023和WO9810653。
生长激素释放化合物的组成对于其生长激素释放效力及其生物利用度来说是重要的。因此，本发明的目的是提供具有生长激素释放特性的新型化合物。此外，本发明的目的是使所提供的新型生长激素释放化合物(生长激素促分泌素)具有特异性和/或选择性且没有或基本上没有诸如释放LH、FSH、TSH、ACTH、血管升压素、催产素、皮质醇和/或促乳素这样的副作用。本发明的另外一个目的是提供具有良好的口服生物利用度的化合物。
发明概述
本发明提供了在体外正常实验条件下直接作用于垂体细胞以从中释放生长激素的新型化合物。
这些生长激素释放化合物可作为独特的研究工具，特别是用来了解生长激素分泌如何在垂体水平下得到调节。
此外，服用本发明的生长激素释放化合物还可以增加体内的内源性生长激素的释放。
发明描述
因此，本发明涉及一种通式I的化合物或其药物上可接受的盐：
式I
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
L是
其中R4是氢或C1-6-烷基；
p是0或1；
q、s、t、u彼此独立为0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u之和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立为氢或C1-6-烷基；
Q为＞N-R13或
其中o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立为氢或C1-6-烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
G是-O-(CH2)k-R17、
其中R17、R18、R19、R20和R21彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k是0、1或2；
J是-O-(CH2)1-R22、
其中R22、R23、R24、R25和R26彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
l是0、1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢或任意被一个或多个羟基、芳基或杂芳基所取代的C1-6-烷基；
R6和R7彼此独立为氢或C1-6-烷基，可任意被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基所取代；
R8是氢或C1-6-烷基，可任意被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基所取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1、2或3且U为-O-、-S-或价键；
M是亚芳基、杂亚芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28彼此独立为氢或任意被一个或多个芳基或杂芳基所取代的C1-6-烷基。
此外，通式I的化合物可以包括其任何的旋光异构体，其形式可以是分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物。只要有一个或多个手性碳原子存在，那么这类手性中心或多个手性中心可以是R和/或S-构型或R和S的混合物。
此外，通式I的化合物可以带有一个或多个可能具有几何异构体的碳-碳双键，而且如果没有特别指定某一种立体异构体，则本发明的范围就要包括所有可能的立体异构体(E或Z异构体)。
在通式I化合物的一个实施方案中，R1是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在第二个实施方案中，R1是氢。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R2是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，L是
其中R4是氢或C1-6-烷基；
p是0或1；
q、s、t、u彼此独立为0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u之和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立为氢或C1-6-烷基；
Q为＞N-R13或
其中o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立为氢或C1-6-烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R4是氢。在第二个实施方案中，R4是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在第三个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，q是0。在另一个的实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，s是0。在另一个实施方案中，s是1。在另一个实施方案中，t是0。在另一个实施方案中，t是1。在另一个实施方案中，u是0。在另一个实施方案中，u是1。在另一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，R9是氢。在另一个实施方案中，R9是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，R11是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R12是氢。在另一个实施方案中，R12是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，Q为＞N-R13。在另一个实施方案中，R13是氢。在另一个实施方案中，R13是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，Q是
在另一个实施方案中，R14是杂芳基，特别是噻唑基。在另一个实施方案中，R14是氢。在另一个实施方案中，o是0。在另一个实施方案中，o是1。在另一个实施方案中，T是羟基。在另一个实施方案中，T是-N(R15)(R16)。在另一个实施方案中，R15是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R16是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。
在另一个实施方案中，L是
其中q、s、t、u彼此独立为0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u之和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立为氢或C1-6-烷基；
Q为＞N-R13或
其中o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立为氢或C1-6-烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，q是0。在第二个实施方案中，q是1。在第三个实施方案中，s是0。在另一个实施方案中，s是1。在另一个实施方案中，t是0。在另一个实施方案中，t是1。在另一个实施方案中，u是0。在另一个实施方案中，u是1。在另一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，R9是氢。在另一个实施方案中，R9是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，R11是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R12是氢。在另一个实施方案中，R12是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，Q为＞N-R13。在另一个实施方案中，R13是氢。在另一个实施方案中，R13是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，Q是
在另一个实施方案中，R14是杂芳基，特别是噻唑基。在另一个实施方案中，R14是氢。在另一个实施方案中，o是0。在另一个实施方案中，o是1。在另一个实施方案中，T是羟基。在另一个实施方案中，T是-N(R15)(R16)。在另一个实施方案中，R15是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R16是C1-6-烷基，诸如C1-4-烷基、特别是甲基。
在上述通式I的化合物中，L优选是4-羟基-4-(2-噻吩基)哌啶子基、(3-羟基环己基)氨基、4-(N，N-二甲氨基)哌啶子基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)、4-((N，N-二甲氨基)甲基)哌啶子基、4-甲基哌嗪并、(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基、4-羟基哌啶子基、(3S)-3-((N，N-二甲氨基)甲基)哌啶子基、(2S)-2-((N，N-二甲氨基)甲基)吡咯烷并；
在通式I化合物的另一个实施方案中，G是
其中其中R17、R18、R19、R20和R21彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。在一个实施方案中，R17是氢。在第二个实施方案中，R18是氢。在第三个实施方案中。R19是氢。在另一个实施方案中，R19是芳基、特别是苯基。在另一个实施方案中R20是氢。在另一个实施方案中，R21是氢。在上述通式I的化合物中，G优选是2-萘基或联苯-4-基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，J是
其中R22、R23、R24、R25和R26彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。在一个实施方案中，R22是氢。在第二个实施方案中，R23是氢。在第三个实施方案中。R24是氢。在另一个实施方案中，R24是卤素、特别是氟。在另一个实施方案中R25是氢。在另一个实施方案中，R26是氢。在上述通式I的化合物中，J优选是苯基、4-氟-苯基或2-噻吩基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，a是1。
在通式I化合物的另一个实施方案中，b是1。
在通式I化合物的另一个实施方案中，c是0。
在通式I化合物的另一个实施方案中，d是0。
在通式I化合物的另一个实施方案中，M是亚芳基或-CR27＝CR28-，其中R27和R28彼此独立为氢或C1-6-烷基，可任意被芳基或杂芳基所取代。在一个实施方案中，M是亚芳基、特别是亚苯基。在另一个实施方案中，M是-CR27＝CR28-，其中R27和R28彼此独立为C1-6-烷基。在另一个实施方案中，R27是氢。在另一个实施方案中，R27是C1-6-烷基、特别是甲基。在另一个实施方案中，R28是氢。在另一个实施方案中，M是-CR27＝CR28-的E-异构体。在上述通式I的化合物中，M优选是亚乙烯基、1，3-亚苯基或1，2-亚丙烯基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，e是0。
在通式I化合物的另一个实施方案中，e是1。
在通式I化合物的另一个实施方案中，f是0。
在通式I化合物的另一个实施方案中，f是1。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R6和R7彼此独立为氢或C1-6-烷基。在一个实施方案中，R6是氢。在第二个实施方案中，R6是C1-6-烷基、特别是甲基。在第三个实施方案中，R7是氢。在另一个实施方案中，R7是C1-6-烷基、特别是甲基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1或2且U为-O-、-S-或价键。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1、2或3且U为-O-、-S-或价键。在一个实施方案中，i+j之和是3。在第二个实施方案中，U是价键。在一个特定的实施方案中，(CR6R7)是环丁基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1或2且U为-O-、-S-或价键。在一个实施方案中，i+j之和是3。在第二个实施方案中，U是价键。在一个特定的实施方案中，(CR6R7)是环丁基。
在通式I化合物的另一个实施方案中，R8是氢。在第二个实施方案中，R8是C1-6-烷基、特别是甲基。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种一般通式I的化合物或其药物上可接受的盐，
式1
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是C1-6-烷基；
L是
其中R4是氢或C1-6-烷基；
p是0或1；
q、s、t、u彼此独立为0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u之和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立为氢或C1-6-烷基；
Q为＞N-R13或
其中o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立为氢或C1-6-烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
G是
其中R17、R18、R19、R20和R21彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
J是
其中R22、R23、R24、R25和R26彼此独立为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢或任意被一个或多个羟基、芳基或杂芳基所取代的C1-6-烷基；
R6和R7彼此独立为氢或C1-6-烷基，可任意被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基所取代；
R8是氢或C1-6-烷基，可任意被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基所取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1、2或3且U为-O-、-S-或价键；
M是亚芳基、杂亚芳基或-CR27＝CR28-；
R27和R28彼此独立为氢或C1-6-烷基，可任意被一个或多个芳基或杂芳基所取代。
本发明通式I的优选化合物是：
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)-甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基))苯甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-苯乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺；
3-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-价键-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺；
3-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羟基环己基氨基甲酰基)-2-苯乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-甲基-5-(甲氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺；
及其药物上可接受的盐。
一般方法
下列方案I-III中所解释的方法在任何方面均不是要用来限制本发明，而仅应将其看作是如何制备本发明化合物的一种指导。
方案I
可以由BOC保护的氨基酸合成下列通式的胺类(参照方案I)：
将该酸通过与或不与诸如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮的试剂以及诸如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺的试剂以及诸如N，N-二甲氨基吡啶的催化剂反应而转化成酯。该酯可用一种合适的试剂诸如二异丁基氢化铝在合适的溶剂诸如例如甲苯、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃中还原成BOC-保护的醛或醇。如果获得醇，那么该醇通过一种合适的方法诸如例如二甲亚砜/草酰氯/三乙胺法或二甲亚砜/磺基三氧化物/吡啶法、重铬酸吡啶法或氯铬酸吡啶法可以氧化成相应的醛。与一种合适的胺N(R15)(R16)和一种合适的试剂诸如氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠在合适的溶剂诸如醇的还原性胺化反应可以产生BOC-保护的胺。在进行下列步骤前，如果R15或R16中至少一个是氢，那么通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以保护氨基。通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法诸如例如氯化氢溶于乙酸乙酯或三氟乙酸溶于二氯甲烷可以除去BOC-保护基。
方案II
通过使以下这种胺
与一种合适的保护的酸在用或不用一种偶合剂和一种试剂的情况下进行偶合可以合成通式I的化合物。其中的偶合剂是例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮；所述的试剂是例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺；该反应在合适的溶剂中进行，该溶剂是诸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷(参照方案II)。通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in orgamc synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以使产物在酸的氮气条件下脱保护。使该产物和合适的被保护的酸用或不用偶合剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺在合适的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生偶合。通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups inorganic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以使该产物在酸的氮气条件下脱保护。使该产物和合适的被保护的酸用或不用偶合剂诸如例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和试剂诸如例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺在合适的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生偶合。通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以除去所有的保护基。
方案III
通过使以下这种胺
和一种合适的被保护的酸，用或不用一种偶合剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一种试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生偶合反应可以合成通式I类型的化合物(参照方案III)。该产物可以通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups inorganic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法在酸的氮气条件下脱保护。使该产物和合适的被保护的酸，用或不用一种偶合剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一种试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺在合适的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生偶合。该产物可以通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，NewYork中所述的方法在酸的氮气条件下脱保护。使该产物和合适的被保护的酸用或不用一种偶合剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一种试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二异丙基碳化二亚胺在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生偶合。通过本领域技术人员公知和在文献例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in organicsynthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以除去所有的保护基。
通式I的化合物表现出较高的耐蛋白酶解作用，这是因为它们是非天然的，特别是因为天然的酰胺键被非天然的酰胺键模拟物取代。与公知的激素释放肽相比本发明化合物的这种对蛋白酶解耐受性的增加，其生物利用度与现有文献中所提出的肽类相比可望提高。
在上述结构通式和本说明书的上下文中，下列术语具有一定的含义：
上述所指的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C1-4-烷基或C1-4-亚烷基是要包括那些在直链或支链或环状构型中指定长度的烷基或亚烷基。直链烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其相应的二价部分诸如乙烯。支链烷基的实例是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基及其相应的二价部分诸如异丙烯基。环烷基的实例是C3-6-环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基及其相应的二价部分诸如环丙烯基。
上述所指的C1-6-烷氧基是要包括那些在直链或支链或环状构型中指定长度的烷氧基。直链烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和已氧基。支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例是C3-6-环烷氧基诸如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
在本发明的上下文中，术语“芳基”是要包括属于单环、二环或多环的单价碳环芳香环部分，例如它们选自苯基和萘基组成的组，所述的苯基和萘基可任意被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基所取代。
在本发明的上下文中，术语“亚芳基”是要包括属于单环、二环或多环的二价碳环芳香环部分，例如它们选自亚苯基和亚萘基组成的组，所述的亚苯基和亚萘基可任意被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基所取代。
在本发明的上下文中，术语“杂芳基”用来包括属于单环、二环或多环的单价杂环芳香环部分，例如它们选自下列基团组成的组：吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任意被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基所取代。
在本发明的上下文中，术语“杂亚芳基”用来包括属于单环、二环或多环的二价杂环芳香环部分，例如它们选自下列基团组成的组：吡啶二基、1-H-四唑二基、噻唑二基、咪唑二基、吲哚二基、嘧啶二基、噻二唑二基、吡唑二基、唑二基、异唑二基、二唑二基、噻吩二基、喹啉二基、吡嗪二基或异噻唑二基，这些基团任意被-个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基所取代。
在本发明的上下文中，术语“杂环体系”用来包括可以是单环、二环或多环的芳香环和非芳香环部分，它们在其环结构中含有至少一个诸如1个、2个或3个氮原子和可含或不含一个或多个诸如1个或2个其它的杂原子例如硫或氧原子。该杂环体系优选的是选自吡唑、哒嗪、三嗪、吲唑、2，3-二氮杂萘、噌啉、吡唑烷、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚或吗啉，它们可任意被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基、氧基或芳基所取代。
术语“卤素”用来包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在本申请的上下文中，术语“生长激素促分泌素”用来包括具有直接或间接诱导(即刺激或增加)生长激素从垂体腺中释放能力的任何一种化合物。术语“生长激素促分泌素”包括生长激素释放肽类、生长激素释放肽模拟物和具有非肽基性质的生长激素释放化合物。
本发明的化合物可以是任意的药物上可接受的盐的形式诸如通式I化合物的药物上可接受的酸加成的盐，它们包括那些通过使通式I的化合物与无机酸或有机酸和/或水反应而制备的盐，所述的无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、苯二甲酸、柠檬酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富马酸。
可以将通式I的化合物以药物上可接受的酸加成的盐形式给药，或如果合适，可以是碱金属盐或碱土金属盐或低级烷基铵盐的形式给药。认为这类盐的形式表现出基本上与游离碱形式具有相同等级的活性。
在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，它包括作为活性组分的通式I的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
通过例如在《Remington氏药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)1985或Remington：《制药科学和实践》(The Science and Practiceof Pharmacy)第19版(1995)中所述的常规技术可以制备含有本发明化合物的药物组合物。该组合物可以以常规剂型出现，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、混悬剂或外用剂。
所用的药物载体或稀释剂可以是常规的固体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚类。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂类、脂肪酸类、脂肪酸胺类、聚氧乙烯或水。
类似地，所述的载体或稀释剂可以包括本领域中公知的任何缓释物质，诸如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
如果将固体载体用于口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末或小丸粒形式放入硬胶囊或该制剂可以是锭剂或糖锭的剂型。固体载体的用量可以在很宽的范围内变化，而通常约为25mg-约1g。如果使用液体载体，那么所述的制剂可以是糖浆、乳剂、软胶囊或无菌注射用液体诸如含水或非水液体混悬剂或溶液的形式。
可以通过常规的压片技术制备的典型片剂可以含有：
药芯：
活性化合物(如游离的化合物或其盐) 10mg
胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg
微晶纤维素(Avicel) 70mg
改性的纤维素树胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg
硬脂酸镁
包衣材料：
HPMC 约9mg
*Mywacett 9-40 T 约0.9mg
*酰化的单酸甘油酯用作包薄膜衣的增塑剂。
对于鼻部给药，该制剂中的通式I的化合物可以溶于或悬浮于作为气雾剂的液体载体、特别是含水载体。所述的载体可以含有添加剂诸如增溶剂(例如丙二醇)、表面活性剂、吸附促进剂诸如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂诸如尼伯金类。
已经证实，通式I的化合物具有在体内释放内源性生长激素的能力。由此可以将该化合物用于治疗诸如激素缺乏的人或老龄患者或家畜需要增加血浆生长激素水平的疾病。
因此，在一个特定的方面中，本发明涉及一种用于刺激生长激素从垂体中释放的药物组合物，该组合物包括作为活性组分的通式I的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面中，本发明涉及一种刺激生长激素从垂体中释放的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明涉及一种治疗与哮喘有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种治疗与哮喘有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明涉及一种治疗与青少年风湿性关节炎或囊性纤维化变性有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗与青少年风湿性关节炎有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐。在第二个实施方案中，本发明涉及一种治疗与囊性纤维化变性有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种治疗与青少年风湿性关节炎有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐。在另一个特定的实施方案中，本发明涉及一种治疗与囊性纤维化变性有关的生长迟缓的方法，该方法包括给受治疗者根据其需要服用有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备刺激生长激素从垂体中释放的药剂中的用途。
对于本领域技术人员来说，众所周知的是人体中生长激素现有和潜在的用途是可变的和多方面的。因此，通式I的化合物可用于达到刺激生长激素从垂体中释放的目的，因而具有与生长激素本身类似的作用或用途。通式I的化合物用于：刺激老龄患者体内生长激素的释放；预防糖皮质激素分解代谢的副作用；预防和治疗骨质疏松；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；治疗急性疲劳综合征和选择性手术后的肌肉损失；刺激免疫系统；加速伤口愈合；加速骨折的修复；加速复杂性骨折，例如骨折内脱位的骨生成；治疗消耗性二级骨折；治疗生长迟缓；治疗由肾衰竭或肾功能不全导致的生长迟缓；治疗心肌病；治疗与慢性肝脏疾病有关的消瘦；治疗血小板减少；治疗与局限性回肠炎有关的生长迟缓；治疗短肠综合征；治疗与慢性阻塞性肺部疾患(COPD)有关的消瘦；治疗与移植相关的并发症；治疗生理性身材矮小包括儿童生长激素缺乏和与慢性病有关的身材矮小；治疗肥胖病和与肥胖有关的生长迟缓；治疗厌食；治疗与普特-威综合征和特纳综合征有关的生长迟缓；增加患有部分生长激素不敏感综合征患者的生长速率；加速住院的烧伤患者的恢复和缓解；治疗宫内生长迟缓、骨骼发育不良、皮质醇过多症和库欣综合征；诱导搏动生长激素的释放；替换紧张患者体内的生长激素；治疗骨软骨发育不良、努南综合征、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、伤口愈合迟缓和精神丧失；治疗与肺功能不全有关并依赖于通气的分解代谢；治疗心衰或相关的血管功能不全；治疗心肌功能异常；治疗或预防心肌梗死；降血压；防止室功能不全或预防再灌注情况的发生；治疗进行慢性透析的成年人；在大手术后弱化蛋白质分解代谢反应；减少恶病质和因慢性病诸如癌症或AIDS导致的蛋白质缺失；治疗血胰岛素过多包括胰岛细胞增殖症；辅助治疗诱导排卵；刺激胸腺发育和预防与年龄相关的胸腺功能衰退；治疗免疫抑制的患者；治疗sarcopenia；治疗与AIDS相关的消瘦；改善肌肉强度、移动性；维持皮肤厚度；治疗虚弱老龄患者体内的代谢平衡和肾脏代谢平衡；刺激成骨细胞、骨质重建和软骨生长；调节食物的吸收；刺激成对动物体内的免疫系统和治疗成对动物老化性疾病；促进家畜生长和刺激绵羊的羊毛生长；增加家畜的产奶量；治疗代谢综合征(综合征X)；治疗哺乳动物、例如人体内的胰岛素抗性包括NIDDM；治疗心脏内的胰岛素抗性；改善睡眠质量和改正因睡眠REM高度增加和潜伏期REM减少而导致的衰老性相对生长激素过少症；治疗低体温；治疗与衰老相关的虚弱；治疗充血性心衰；治疗髋部骨折；治疗具有低的T4/T8细胞比的个体中的免疫缺乏；治疗肌肉萎缩；治疗老龄化患者的肌骨骼异常；提高蛋白激酶B(PKB)的活性；改善肺的总体功能；和治疗睡眠紊乱。
在本申请的上下文中，术语“治疗”还用来包括预防性治疗。
在另一个方面中，本发明涉及生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐在制备治疗与哮喘相关的生长迟缓的药剂中的用途。在一个具体实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与哮喘相关的生长迟缓的用途。在第二个具体实施方案中，本发明涉及生长激素释放肽、生长激素释放肽模拟物、或非肽基性质的生长激素释放化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与哮喘相关的生长迟缓的用途。
在另一个方面中，本发明涉及生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐用于制备治疗与青少年风湿性关节炎或囊性纤维化变性相关的生长迟缓的药剂的用途。在一个实施方案中，本发明涉及生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐用于制备治疗与青少年风湿性关节炎相关的生长迟缓的药剂的用途。在第二个实施方案中，本发明涉及生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐在制备治疗与囊性纤维化变性相关的生长迟缓的药剂中的用途。在一个特定的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与青少年风湿性关节炎相关的生长迟缓的用途。在另一个特定的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与囊性纤维化变性相关的生长迟缓的用途。在另一个特定的实施方案中，本发明涉及生长激素释放肽、生长激素释放肽模拟物、或具有肽基性质的生长激素释放化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与青少年风湿性关节炎相关的生长迟缓的用途。在另一个特定的实施方案中，本发明涉及生长激素释放肽、生长激素释放肽模拟物、或具有肽基性质的生长激素释放化合物或其药物上可接受的盐用于治疗与囊性纤维化纤维变性相关的生长迟缓的用途。
对于上述适应证来说，剂量可以随所用的生长激素促分泌素而定，例如随所用的通式I的化合物、给药方式和所需的疗法的不同而改变。然而，一般对患者和动物给予0.0001-100mg/kg体重/日的剂量范围以便获得有效释放的内源性生长激素。此外，当以上述剂量范围给药时，通式I的化合物没有或基本上没有副作用，这类副作用是例如释放LH、FSH、TSH、ACTH、血管升压素、催产素、皮质醇和/或促乳素。一般来说，适合于口腔、鼻部、肺部或经皮给药的剂型中含有约0.0001mg-约100mg、优选约0.001mg-约50mg的通式I的化合物且混有药物上可接受的载体或稀释剂。
当对患者例如人给药时，作为药物的本发明化合物的合适剂量为0.01-500mg/天，例如约5-约50mg，诸如每次剂量约为10mg。
本发明的药物组合物含有通式I的化合物，其可以任意地与一种或多种表现出不同活性的化合物例如抗菌素或其它药理活性物质相结合。
给药途径可以是将活性化合物有效地输送至起作用的合适或所需部位的任何途径，诸如口腔、鼻部、肺部、经皮或非肠道，优选口服。
通式I化合物除药物用途外，可以将它们用作在体外研究如何调节生长激素释放的工具。
还可以将通式I的化合物用作体外评估垂体生长激素释放能力的工具。例如，可以检测在给人服用这些化合物之前和之后所取的血清样品的生长激素。各血清样品中生长激素的比较结果直接决定患者垂体释放生长激素的能力。
可以给养殖业中重要的动物服用通式I的化合物来提高其生长速率和生长程度并增加其产奶量和羊毛产量。
通式I的生长激素促分泌素化合物的其它用途是与其它促分泌素类诸如GHRP(2或6)、GHRH及其类似物、生长激素及其类似物或包括IGF-1和IGF-2在内的生长调节素结合使用。
药理学方法
可以在体外评估通式I化合物在大鼠垂体原代培养物中释放生长激素的效力和能力，这类评估可以如下所述进行。
大鼠垂体细胞的分离方法是O.Sartor等在《内分泌学》(Endocrinology)116，1985第952-957页中所述方法的修改的方法。雄性白化体Sprague-Dawley大鼠(250+/-25克)购自Mllegaard，Lille Skensved，Denmark。将大鼠分组饲养在笼中(4只大鼠/笼)并将大鼠放在室内经受12小时光照周期。室温在19-24℃范围内改变且湿度为30-60％。
将大鼠断头处死并分离出垂体。取出神经中间体叶并立即将剩余的组织放入冰冷的分离缓冲液(用0.25％D-葡萄糖、2％非基本氨基酸(Gibco043-01140)和1％牛血清清蛋白(BSA)(Sigma A-4503)补充的Gey’s培养基(Gibco 041-04030))中。将该组织切成小片并转入用3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington #3707 TRL-3)和330mg/ml的DNase(Sigma A-4527)补充的分离缓冲液中。在37℃下和95/5％O2/CO2气体中以70转/分钟培养该混合物。然后将该组织在上述缓冲液中洗涤3次。接着使用标准巴氏滴管将该组织抽吸成单个细胞。分散后，将这些细胞通过尼龙滤膜(160mm)过滤以便除去未消化的组织。用补充了胰蛋白酶抑制剂(0.75mg/ml，Worthington #2829)的分离缓冲液将细胞悬浮液洗涤3次并最终悬浮于培养基DEME(Gibco 041-01965)中，所述的DEME补充了25mM HEPES(Sigma H-3375)、4mM谷氨酰胺(Gibco 043-05030H)、0.075％碳酸氢钠(Sigma S-8875)、0.1％非基本氨基酸、2.5％胎牛血清(FCS，Gibco011-06290)、3％马血清(Gibco 034-06050)、10％新鲜大鼠血清、InM T3(Sigma T-2752)和40mg/l地塞米松(Sigma D-4902)，其pH为7.3，使得密度为2×105个细胞/ml。将细胞接种入微量滴定平板(Nunc，Denmark)、200μl/孔；并在37℃下和8％CO2中培养3天。
化合物测试
在培养后，将细胞用刺激缓冲液(补充了1％BSA(Sigma A-4503)、0.25％D-葡萄糖(Sigma D-5250)和25mM HEPES(Sigma H-3375)、pH7.3的Hanks平衡盐溶液(Gibco 041-04020))洗涤2次并在37℃下预培养1小时。将该缓冲液用90ml刺激缓冲液进行交换(37℃)。加入10ml测试化合物溶液并在37℃下和5％CO2中将平板培养15分钟。滗析培养基并在rGH SPA测试系统中分析GH含量。
在10pM-100mM的剂量范围内测试所有化合物。使用Hill等式(Fig P，Biosoft)构建剂量-反应关系。用GHRP-6的Emax的％来表示效力(释放的GH的最大值，Emax)。释放能力(EC50)测定为诱导刺激GH释放最大值一半的浓度。
使用下述方法可以评估通式I化合物的代谢稳定性：
将化合物以1mg/ml的浓度溶于水。将25ml的该溶液加入到175ml的相应酶溶液中(所得的酶/底物比(w/w)约为1∶5)。在37℃下维持该溶液过夜。使用带有分子离子的选择性离子监测的流动注射电喷射质谱法(ESMS)将10ml不同的降解溶液对照相应的0点-样品进行分析。如果信号比0点-样品增加20％以上，那么通过HPLC和质谱法分析剩余溶液以便精确鉴定降解的程度和部位。
在稳定性测试中包括几种标准肽类(ACTH 4-10、血管紧张肽1-14和胰高血糖素)以便检验不同溶液降解肽的能力。
标准肽(血管紧张肽1-14、ACTH 4-10和胰高血糖素)购自Sigma，MO，USA。
酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、氨肽酶M和羧肽酶Y和B)均购自Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，Germany)。
胰酶混合物：在pH 8.0的100mM碳酸氢铵中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶(浓度均为0.025mg/ml)。
羧肽酶混合物：在pH 4.5的50mM乙酸铵中的羧肽酶Y和B(浓度均为0.025mg/ml)。
氨肽酶M溶液：氨肽酶M(0.025mg/ml)的100mM碳酸氢铵溶液，pH 8.0。
使用两种不同的质谱仪进行质谱分析。安装有电喷射离子源的Sciex APIIII三重四极LC-MS仪(Sciex仪器，Thornhill，Ontario)和Bio-lon 20快速扫描等离子体解析仪(Bio-lon Nordic AB，Uppsala，Sweden)。
在应用带有流动注射的分析物的上述分子离子的单一离子监测的API III仪上进行化合物的定量(降解前和降解后)。100ml/分钟的液体流量(MeOH：水1∶1)由ABI 140B HPLC装置(Perkin-Elmer Applied BiosystemsDivisions，Foster City，CA)来控制。将该仪器的参数设定至标准操作条件并使用最强的分子离子(在大多数情况中它相当于双电荷分子离子)进行SIM监测。
降解产物的鉴定进一步包括用等离子体解析质谱法(PDMS)，样品用在硝化纤维包被的靶物和标准仪器装置上。本文测定的质量的精确度一般好于0.1％。
使用HY-TACH C-18反相4.6×105mm HPLC柱(Hewlett-PackardCompany，Palo Alto，CA)与标准品乙腈：TFA分离梯度来进行降解产物的离析与分离。所用的HPLC系统是HP1090M(Hewlett-Packard Company，PaloAlto，CA)。
| 肽衍生物 | MW/SIM离子(amu) | 羧肽酶混合物 | 胰酶混合物 |
| 标准品 | |||
| ACTH 4-10 | 1124.5/562.8 | + | - |
| 胰高血糖素 | 3483/871.8 | - | - |
| 胰岛素(B23-29) | 859.1/430.6 | ||
| 血管紧张肽1-14 | 1760.1/881.0 | - | - |
| GHRP-2 | 817.4/409.6 | - | - |
| GHRP-6 | 872.6/437.4 | - | - |
+：稳定(24小时后在降解溶液中SIM信号下降20％以下)
-：不稳定(24小时后在降解溶液中SIM信号下降20％以上)
本文所述的任何新的特征或特征的组合被认为是本发明的基本特征。
实施例：
在下列实施例中进一步解释用于制备通式I化合物和含有它们的制剂的方法，但它们不构成对本发明的限制。
化合物的结构用元素分析(MA)核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确认。得到的NMR位移值(d)以每1百万中的份数(ppm)表示并且仅得到所选择的峰。mp是熔点并以℃计。使用W.C.Still等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1978，43，2923-2925中所述的技术在硅胶60上进行柱层析。用作原料的化合物是公知的化合物或可以通过本身公知的方法制备的化合物。
HPLC-分析：
方法A1.
在218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18硅胶柱(The Seperations Group，Hesperia)上、在214、254、276和301nm处使用UV检测进行RP-分析，在42℃下以1mL/分钟洗脱。用溶于由0.1M硫酸铵组成的缓冲液而得到的5％乙腈来平衡该柱，用4M硫酸将pH调节至2.5。在注射后，样品通过在相同缓冲液中的5％-60％(乙腈+0.1％TFA)梯度在50分钟过程中洗脱。
方法B1.
在218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18柱(The Seperations Group，Hesperia)上、在214、254、276和301nm处使用UV检测进行RP-分析，在42℃下以1mL/分钟洗脱。用TFA溶于水得到的水溶液(0.1％)中的5％(乙腈+0.1％TFA)来平衡该柱。在注射后，样品通过在相同含水缓冲液中的5％-60％(腈+0.1％TFA)梯度在50分钟过程中洗脱。
缩写词：
TLC： 薄层层析
DMSO： 二甲亚砜
min： 分钟
h： 小时
Boc： 叔丁氧基羰基
DMF： 二甲基甲酰胺
THF： 四氢呋喃
EDAC： N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亚
胺盐酸盐
HOAt： 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA： 二异丙基乙胺
TFA： 三氟乙酸
结构单元：
如《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)1977，55，906中所述制备用于下列实施例的N-甲基化的氨基酸。
3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯：
在0℃下，将氯铬酸乙酯(1.10mL，11.5mmol)逐滴加入到3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g，11.5mmol)和三乙胺(1.92mL，13.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的溶液中。在0℃下将该溶液搅拌40分钟。滤出形成的沉淀并用四氢呋喃(20mL)洗涤。立即将液体冷却至0℃。逐滴加入硼氢化锂溶于四氢呋喃所得到的2M溶液(14.4mL，28.8mmol)。在0℃下将该溶液搅拌2小时且然后在4小时的期限内温至室温。谨慎加入甲醇(5mL)。加入1N盐酸(100mL)。将该溶液用乙酸乙酯(2×100mL，3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。使用乙酸乙酯/庚烷1∶2对粗产物进行硅胶(110g)层析，从而得到1.84g的3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.33(s，6H)；1.44(s，9H)；1.88(t，2H)；1.94(br，1H)；3.75(q，2H)；4.98(br，1H).
3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛：
在-78℃下将DMSO(1.22mL，17.2mmol)加入到草酰氯(1.1mL，12.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)所得到的溶液中。在-78℃下将该混合物搅拌15分钟。在15分钟的期限内逐滴加入3-羟基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.75g，8.6mmol)溶于二氯甲烷所得到的溶液。在-78℃下将该溶液进一步搅拌15分钟。加入三乙胺(6.0mL，43mmol)。在-78℃下将该溶液搅拌5分钟且然后温至室温。将该溶液用二氯甲烷(100mL)稀释并用1N盐酸(100mL)萃取。将水相用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)的硅胶(140g)柱层析对粗产物进行纯化，从而得到1.10g的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。
MHz-1H-NMR(CDCl3)：d 1.39(s，6H)；1.45(s，9H)；2.85(d，2H)；4.73(br，1H)；9.80(t，1H).
(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯：
将膦酰基乙酸三乙酯(1.96ml，9.8mmol)溶于四氢呋喃(30ml)。加入叔丁醇钾(1.10g，9.8mmol)。在室温下将该溶液搅拌40分钟。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g，5.5mmol)溶于四氢呋喃(6ml)所得到的溶液。在室温下将该溶液搅拌75分钟。将其用乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释。分离各相。将水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(60ml)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)的硅胶(90g)柱层析对粗产物进行纯化，从而得到1.27g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.30(s，6H)；1.30(t，3H)；1.46(s，9H)；2.62(d，2H)；4.27(q，2H)；4.42(br，1H)；5.88(d，1H)；6.94(td，1H).
(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸：
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233ml，4.54mmol)溶于二烷(20ml)。加入固体氢氧化锂(0.120g，5.00mmol)。加入水(10ml)，直到溶液达到澄清为止。在室温下将该溶液搅拌16小时。将该溶液用水(70ml)稀释并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。将水相用IN硫酸氢钠溶液(pH 1)酸化并用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。合并有机相并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂而得到1.05g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。将该粗产物用于进一步的合成。
1H-NMR(DMSO d6)：d 1.15(s，6H)；1.35(s，9H)；2.53(d，2H)；5.75(d，1H)；6.57(br，1H)；6.75(td，1H)；12.15(s，1H).
1-氮杂-螺[3.3]庚-2-酮：
将亚甲基环丁烷(40.0g，0.587mol)溶于乙醚(250ml)。在-40℃下逐滴加入氯磺酰异氰酸酯(26ml，0.294mol)。将该反应混合物温至10℃。观察到放热反应并形成沉淀。将该反应混合物冷却至-20℃。将其搅拌16小时，同时将其温至室温。逐滴加入饱和亚硫酸钠水溶液(100ml)。将该反应混合物剧烈搅拌1小时。进一步逐滴加入饱和亚硫酸钠水溶液(100ml)。加入固体碳酸氢钠，直到pH是7为止。加入二氯甲烷(500ml)。分离各相。用硫酸镁干燥有机层。在真空中除去溶剂而得到23.59g的1-氮杂-螺[3.3]庚-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.75(m，2H)；2.26(m，2H)；2.39(m，2H)；2.96(s，2H)；6.55(br，1H).
2-氧-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯：
向1-氮杂-螺[3.3]庚-2-酮、三乙胺(36ml，0.255mol)和4-二甲氨基吡啶(pyridiene)(2.6g，0.021mol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(55.7g，0.211mol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将其用10％氯化铵水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层。在真空中除去溶剂而得到48.24g的2-氧-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯粗产物，不需纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.55(s，9H)；1.78(m，1H)；1.92(m，1H)；2.18(m，2H)；2.90(m，2H)；3.04(s，1H).
(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酸：
将1N氢氧化锂水溶液(227ml，227mmol)加入到2-氧-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯(48g，0.227mmol)溶液中。将该反应混合物搅拌2小时。加入乙醚(200ml)和水(200ml)。将该混合物搅拌16小时。分离有机层。将水相用乙醚(200ml)萃取。将水相用10％硫酸氢钠水溶液酸化，直到pH是3为止。滤出形成的沉淀、用水洗涤并在真空中干燥，从而得到38.84g的(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.45(s，9H)；1.85(m，1H)；1.95(m，1H)；2.25(m，4H)；2.87(m，2H)；5.15和6.20(两者均为br，和1H).
(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸：
按照类似于用3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸作为原料合成(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸的方法用(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酸作为原料合成(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.43(s，9H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.10(m，2H)；2.20(m，2H)；2.70(m，2H)；4.75(br，0.5H)；5.90(m，1H)；6.35(br，0.5H)；6.95(m，1H).
(2E)-5-叔丁氧基羰基氨-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯：
将草酸氢双丙酮胺(30.0g，146mmol)悬浮于四氢呋喃(400ml)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，146ml)。二碳酸二叔丁酯(38.3g；175mmol)溶于四氢呋喃(100ml)并逐滴加入到上述反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N，146ml)并将该反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。通过硅胶(200g)闪蒸色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)作为洗脱剂来纯化残余物，从而得到28.4g的(1，1-二甲基-3-氧丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
将膦酰基乙酸三乙酯(4.7g；20.9mmol)溶于四氢呋喃(36ml)。加入叔丁醇钾(2.3g，20.9mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌40分钟。将(1，1-二甲基-3-氧丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5g；11.6mmol)溶于四氢呋喃(15ml)并逐滴加入到上述反应混合物中，将该反应混合物加热回流12小时。加入乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1N；100ml)并分离出各相。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(饱和的；100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并在真空中蒸发。通过硅胶(120g)闪蒸色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)作为洗脱剂来纯化残余物，从而得到2.0g的(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.25(t，3H)；1.30(s，6H)；1.44(s，9H)；2.21(s，3H)；2.58(s，2H)；4.14(q，2H)；4.48(s，1H)；5.65(s，1H).
(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸：
将(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯(1.95g，6.83mmol)溶于1，4-二烷(25ml)和水(15ml)。加入氢氧化锂(0.18g，7.52mmol)并在室温下将该反应混合物搅拌12小时。加入水(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。将水相用10％硫酸氢钠水溶液稀释至pH是2.5为止并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空中蒸发。将残余物从庚烷(20ml)中重结晶而得到0.6g的(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸。
1H-NMR(CDCl3)：d 1.29(s，6H)；1.44(s，9H)；2.23(s，3H)；2.26(s，2H)；4.45(s，1H)；5.66(2，1H).
(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸：
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(5.00g；20.6mmol)溶于四氢呋喃(70ml)。加入甲基碘(10.3ml，164mmol)并将该溶液冷却至0℃。逐步加入氢化钠(60％的油溶液)(2.07g；61.6mmol)并将该溶液在室温下搅拌4天。逐滴加入乙酸乙酯(70ml)和水(60ml)并在真空中除去溶剂。将粗产物溶于水(40ml)和乙醚(40ml)。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。混合水相并将5％柠檬酸水溶液加至pH为3。将水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。将有机相用水(2×40ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％；40ml)、水(40ml洗涤)；用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(45ml)并用硫酸氢钠水溶液(10％；3×30ml)洗涤、用MgSO4干燥并在真空中浓缩而得到4.00g的(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(s，6H)；1.45(s，9H)；2.80(d，2H)；2.85(s，3H)；5.88(d，1H)；7.01(q，1H).
实施例1
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)-甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(8.0g；35mmol)溶于二氯甲烷(70ml)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)。加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(4.75g，35mmol)。将该溶液冷却至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.69g；35mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。加入5.6M二甲胺的乙醇溶液(37ml，209mmol)。将该反应混合物搅拌3天，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(400ml)稀释并用10％硫酸氢钠水溶液(400ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(300g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇20∶1作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到4.56g的4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.47(s，9H)；1.70(m，4H)；2.60-2.90(m，3H)；2.96(s，3H)；3.08(s，3H)；4.17(m，2H).
4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在0℃下，将4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.56g；18mmol)溶于四氢呋喃(80ml)所得到的溶液逐滴加入到硼氢化钠(1.61g，43mmol)溶于四氢呋喃(80ml)所得到的混悬液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下逐滴加入碘(4.5g，18mmol)溶于四氢呋喃(80ml)所得到的溶液。将该反应混合物加热回流16小时。将其冷却至4℃。逐滴加入甲醇(200ml)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于20％的氢氧化钠水溶液(200ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。分离各相。将水相用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(100g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到4.07g的4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(m，2H)；1.44(s，9H)；1.85(d，2H)；2.09(m，1H)；2.61(s，6H)；2.65(m，2H)；2.78(t，2H)；4.05(d，2H).
N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺
将氯化氢溶于乙酸乙酯所得到的3M溶液(120ml，360mmol)加入到4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，14mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂而得到2.3g的粗品N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺，不需纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.48(m，2H)；1.92(s，6H)；3.22(d，2H).N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.158g；6.04mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(1.69g，6.04mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.822g，6.04mmol)溶于二氯甲烷(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。连续加入N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺二盐酸盐粗品(1.3g，6.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和二氯甲烷(5ml)以及乙基二异丙基胺(6.2ml，36.25mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(100g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.22g的N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.28，1.11，1.37，and 1.38(均为s，和9H)；4.00(m，1H)；4.57(m，1H)；4.97and 5.28(两者均为t，和1H)；7.10-7.40(m，5H).
MS：404[M+1]+
(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)-3-苯基丙-1-酮
在0℃下，将三氟乙酸(20ml)加入到N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.22g，3.02mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(100g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到659mg的(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基)-3-苯基丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.91 and 1.47(m和d，以及1H)；1.27(m，1H)；4.62(t，1H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(416mg，2.17mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)-丙酸(715mg，2.17mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(296mg，2.17mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(l0ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。依次加入(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)-3-苯基丙-1-酮(659mg，2.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺(0.56ml，3.26mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤。将水溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(80g)闪蒸色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(1∶1∶0.08)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.05g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.24和1.42(两者均为s，和9H)；5.04，5.28，5.44，5.54，5.73(m，dd，dd，dd，和m，和3H).
(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
在0℃下，将三氟乙酸(18ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.05g，1.71mmol)溶于二氯甲烷(18ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌50分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(80g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到846mg的(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.60(m，1H)；4.38(t，1H)；5.72和5.79(两者均为s，和1H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(112mg，0.58mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(142mg，0.58mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(79mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。连续加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(300mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺(0.10ml，0.58mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌3天，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(70ml)稀释并用饱和氢氧化钠水溶液(70ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(70g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到313mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.28和1.30(两者均为s，和6H)；1.42(s，9H)；2.23，2.27，2.38，2.43，2.51，2.52，2.81，和2.82(均为s，和12H)；5.56，5.76，和5.90(m，m，和dd，以及2H)；6.17和6.19(两者均为dd，和1H)；6.94(m，1H).
在0℃下，将三氟乙酸(6ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(212mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(6ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将其用二氯甲烷(30ml)稀释。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)。加入固体碳酸氢钠，直到获得pH 7为止。分离各相。将水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(20g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.20(s，6H)；2.28，2.32，2.41，2.49，2.56，2.57，2.82，和2.83(均为s，和12H)；5.58，5.78，和5.92(m，m，和dd，以及2H)；6.16和6.19(两者均为d，和1H)；7.00(m，1H).
HPLC：39.23分钟(A1).
41.55分钟(B1).
MS：640.4[M+1]+.
为了进行生物测试，使用0.5M乙酸(40ml)、通过冻干法而将所述的标题化合物转化成其乙酸盐。
实施例2
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯
将3-哌啶甲酸(nipetcotate)(R)-乙酯酒石酸酯(10.0g；32.5mmol)悬浮于四氢呋喃(90ml)中。加入1N氢氧化钠水溶液(98ml，98mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(7.10g，32.5mmol)溶于四氢呋喃(90ml)所得到的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(400ml)。将该反应混合物用10％硫酸氢钠水溶液(400ml)洗涤。将水溶液用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机层饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷1∶4作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到4.13g的(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(t，3H)；1.48(s，9H)；1.54(m，1H)；1.62(m，1H)；1.73(m，2H)；2.05(m，1H)；2.45(m，1H)；2.81(m，1H)；2.98(br，1H)；3.93(m，1H)；4.14(q，1H).
(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯
在-78℃下，将二异丁基氢化铵溶于甲苯所得到的1.2M溶液(30.8ml，36.9mmol)加入到(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(4.13g，16.1mmol)溶于乙醚(30ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时。逐滴加入水(9.6ml)。将该反应混合物温至室温。通过经C盐管塞过滤而除去沉淀。将C盐用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗涤。合并液体并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，从而得到1.94g的(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯粗品，不需进一步纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)；1.67(m，2H)；1.95(m，1H)；2.43(m，1H)；3.10(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.52(d，1H)；3.66(m，1H)，3.95(m，1H)；9.69(s，1H).
(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯
制备(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯粗品(1.94g，9.1mmol)溶于二氯甲烷(80ml)所得到的溶液。依次加入二甲胺溶于乙醇(3.2ml，18.2mmol)所得到的5.6M溶液和分子筛。向该混合物中加入三乙酰氧基氢硼化钠(5.78g，27.3mmol)。加入乙酸(1.04ml，18.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。加入1N氢氧化钠水溶液(70ml)和叔丁基甲基醚(70ml)。分离各相。将水溶液用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到866mg的(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(m，1H)；1.45(s，9H)；1.45(m，1H)；1.64(m，2H)；1.85(m，1H)；2.10(m，2H)；2.20(s，6H)；2.50(br，1H)；2.79(m，1H)；3.95(m，2H).
N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺
将(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.25g，5.15mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)。加入氯化氢溶于乙酸乙酯所得到的2.7M溶液(75ml，203mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。在真空中除去溶剂而得到976mg的N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺的二盐酸盐粗品，不需进一步纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.42(m，1H)；1.86(m，1H)；2.00(m，2H)；2.38(m，1H)；2.85(t，1H)；2.95(s，6H)；2.98(m，1H)；3.16(m，2H)；3.42(m，1H)；3.53(m，1H).
N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(870mg，4.54mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲氨基)-3-苯基丙酸(1.27g，4.54mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(617mg，4.54mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)所得到的溶液中。依次加入粗品N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺二盐酸盐(976mg，4.54mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)以及乙基二异丙基胺(3.9ml，22.7mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌3天，同时将其温至室温。加入乙酸乙酯(300ml)。将该溶液用饱和氢氧化钠水溶液(300ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.69g的N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.20，1.24，1.31，和1.32(均为s，和9H)；2.12，2.13，和2.18(均为s，和6H)；2.81(m，3H)；4.97和5.30(两者均为m，和1H)；7.05-7.35(m，5H).
(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮
在0℃下，将三氟乙酸(25ml)加入到N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.69g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.15g的(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.38，1.11，1.37，和1.65(均为m，和4H)；2.11，2.19，2.25，和2.31(均为s，和9H)；4.37和4.53(两者均为m，和1H)；7.10-7.35(m，5H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(379mg，1.98mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(651mg，1.98mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(269mg，1.98mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。连续加入(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮(600mg，1.98mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和乙基二异丙基胺(0.51ml，2.97mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌3天，同时将其温至室温。加入乙酸乙酯(100ml)。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.18g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.45和0.71(两者均为m，和1H)；1.03，1.05，1.15，1.20，1.28，1.36，和1.42(均为s，和9H)；2.12，2.15，2.21，2.26，2.29，2.85(均为s，和6H)；5.05，5.44，5.58，5.71，5.85和6.00(均为s，和2H)；7.10-7.80(m，12H).(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
在0℃下，将三氟乙酸(20ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.18g，1.92mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌50分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(80ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到788mg的(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ2.01和2.25(两者均为s，和9H)；3.72(m，2H)；3.95和4.27(两者均为m，和1H)；5.77，5.86和6.03(t，m，和dd，以及1H)；7.10和7.85(m，12H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(105mg，0.55mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(136mg，0.55mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(74mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(281mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺(0.094ml，0.55mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(70ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到398mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.44(s，9H)；5.58，5.75，和5.86(均为m，2H)；6.09和6.17(两者均为d，和1H)；6.84(m，1H)；7.10-7.80(m，12H).
在0℃下，将三氟乙酸(7ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(398mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌40分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到150mg的标题化合物。
1 H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.08，1.12，1.14和1.15(均为s，和6H)；5.46，5.59，5.75和5.94(均为m，和2H)；6.15(m，1H)；6.93(m，1H).
HPLC 27.55分钟(A1).
30.23分钟(B1)
LC-MS： 在8.54分钟时为640.4[M+1]+。
为了进行生物测试，由0.5M乙酸(40ml)、通过冻干法而将所述的标题化合物转化成其乙酸盐。
实施例3
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(85mg，0.44mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(113mg，0.44mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(60mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(228mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和乙基二异丙基胺(0.07ml，0.44mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(70ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到314mg的(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}环丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.40(m，9H)；4.22和4.67(两者均为m，和2H)；5.60，5.75，5.85，和5.90(dd，dd，m和m，和2H)；6.10和6.19(两者均为d，和1H)；6.73和6.87(两者均为m，和1H)；7.22，7.42和7.76(均为m，和12H).
在0℃下，将三氟乙酸(7ml)加入到(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(314mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。在真空中除去溶剂而不需加热。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到180mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.40和0.74(两者均为m，和2H)；3.73和4.22(两者均为m，和2H)；5.57，5.77和5.91(均为m，和2H)；6.15和6.24(两者均为d，和1H)；6.85和6.96(两者均为m，和1H)；7.22，7.92，和7.74(均为m，和12H).
HPLC：28.03分钟(A1).
29.92分钟(B1).
MS：652.4[M+1]+
为了进行生物测试，由0.5M乙酸(40ml)、通过冻干法而将所述的标题化合物转化成其二乙酸盐。
实施例4
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸(24.38g，113mmol)溶于二氯甲烷(60ml)。加入乙醇(7.9ml，135mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.52g，12.5mmol)。将该溶液冷却至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(23.88g，125mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。加入乙酸乙酯(400ml)。将其用10％硫酸氢钠水溶液(300ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(400g)闪蒸色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到17.11g的(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.28(m，3H)；1.43和1.46(两者均为s，和9H)；2.95(m，3H)；2.22(m，1H)；3.50(m，2H)；4.18和4.30(m和dd，以及3H).
N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨醛(prolinal)
在-78℃下，将二异丁基氢化铵溶于甲苯所得到的1.2M溶液(31.7ml，38mmol)逐滴加入到(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯(4.02g，16.5mmol)溶于乙醚(15ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌3小时。逐滴加入水(9.9ml)。将该反应混合物温至室温。通过经C盐管塞过滤而滤出该混合物。将C盐用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，从而得到2.34g的N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨酸(prolinal)粗品，不需进一步纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42和1.47(两者均为s，和9H)；1.70-2.20(m，4H)；3.20-4.30(m，3H)；9.45和9.55(两者均为s，和1H).
(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将粗品N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨醛(prolinal)(2.34g，11.7mmol)溶于二氯甲烷(90ml)。加入二甲胺溶于乙醇所得到的5.6M溶液(4.19ml，23.5mmol)。加入0.4nm分子筛(10.0g)。依次加入三乙酰氧基氢硼化钠(7.47g，35.2mmol)和冰醋酸(1.34ml，23.5mmol)。将该反应混合物搅拌3天。将其通过C盐管塞过滤。将C盐用甲醇(150ml)洗涤。加入1N氢氧化钠水溶液(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。分离各相。将水相用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.29g的(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ148(s，9H)；1.90(m，4H)；2.15和2.23(AB，2H)；2.26(s，6H)；3.31(br，2H)；3.85(br，1H).
N-二甲基-N-(((2S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺
向(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.29g，5.65mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)所得到的溶液中加入氯化氢溶于乙酸乙酯所得到的2.7M溶液(75ml，202mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂而得到1.36g的N-二甲基-N-(((2S)-比啶-2-基)甲基)胺粗品，不需进一步纯化而将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.90(m，2H)；2.17(m，1H)；2.40(m，1H)；2.90(m，2H)；3.14(s，6H)；3.55(m，2H)；4.35(m，1H).
N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.30，6.76mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(1.89g，6.76mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.92g，6.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。依次加入粗品N-二甲基-N-(((2S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺二盐酸盐(1.36g，6.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)以及乙基二异丙基胺(5.75ml，33.8mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到2.26g的N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.20，1.33，和1.37(均为s，和9H)；2.22和2.28(两者均为s，和6H)；2.82和2.84(两者均为s，和3H)；4.25(m，1H)；4.80，5.11，和5.30(dd，t，和m，以及1H)；7.10-7.30(m，5H).
C22H35N3O3 [389.5]
计算值 C67.83 H9.06 N10.79
发现值 C67.39 H9.13 N10.73
(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮
在0℃下，将三氟乙酸(8ml)加入到N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-(二甲氨基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.26g，5.80mmol)溶于二氯甲烷(8ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。在真空中除去溶剂。加入二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.24g的(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ2.33(s，3H)；2.43(s，6H)；3.25(m，3H)；4.17(m，1H)；7.25(m，5H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(530mg，2.76mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(911mg，2.76mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(376mg，2.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。依次加入(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮(800mg，2.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺(0.71ml，4.15mmol)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌3天，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到1.37g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.64(m，1H)；1.10，1.29，1.36和1.47(均为s，和9H)；4.99，5.09，5.45，和5.53(t，t，m，和t，以及2H)；7.10-7.90(m，12H).(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
在0℃下，将三氟乙酸(10ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-(二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.37g，2.28mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌75分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(90g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到692mg的(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.85和2.01(两者均为s，和3H)；2.20和2.31(两者均为s，和6H)；3.65和3.80(两者均为t，1H)；4.04和4.45(两者均为m，和1H)；5.60和5.91(t和dd，以及1H)；7.10-7.90(m，12H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(132mg，0.69mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(168mg，0.69mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(94mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(345mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯(70ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到491mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ1.30和1.32(两者均为s，和6H)；1.45(s，9H)；1.60(m，2H)；4.00(m，1H)；4.48(m，1H)；5.48(dd，1H)；5.92(dd，1H)；6.11和6.20(两者均为d，和1H)；6.82和6.92(两者均为m，和1H)；7.10-7.90(m，12H).
在0℃下，将三氟乙酸(7ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(491mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌60分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到285mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.55(m，1H)；1.11，1.12和1.17(均为s，和6H)；2.25(s，6H)；2.45(s，3H)；2.85(s，3H)；4.02(m，1H)；5.48(dd，1H)；5.80和5.93(m，和dd，以及1H)；6.10和6.18(两者均为d，和1H)；6.87和7.00(两者均为m，和1H)；7.10-7.90(m，12H).
HPLC 27.97分钟(A1).
27.80分钟(B1).
MS：626.4[M+1]+
为了进行生物测试，由0.5M乙酸(40ml)、通过冻干法而将所述的标题化合物转化成其二乙酸盐。
实施例5
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基)苯甲酰胺
N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(132mg，0.69mmol)加入到3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)苯甲酸(183mg，0.69mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(94mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(345mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二异丙基胺(0.118ml)所得到的溶液。将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。将其用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到524mg的N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.72(m，1H)；1.45(br，9H)；3.18(br，6H)；4.05(m，1H)；4.32和4.40(两者均为br，和2H)；5.60(dd，1H)；5.95(m，1H)；6.80-6.90(m，16H).
在0℃下，将三氟乙酸(7ml)加入到N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(523mg，0.70mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌25分钟。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(90ml)并在真空中除去溶剂。将后一步骤重复两次。通过硅胶(40g)闪蒸色谱法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物，从而得到436mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，选择值)：δ0.87(m，1H)；1.22(m，1H)；1.45(m，1H)；1.67(m，1)；4.09(m，1H)；5.53和5.90(dd和m，以及2H)；6.80-7.90(m，16H).
HPLC 28.43分钟(A1).
30.63分钟(B1).
M：684.4[M+1]+
为了进行生物测试，由0.5M乙酸(40ml)、通过冻干法而将所述的标题化合物转化成其二乙酸盐。
实施例6
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-(二甲氨基)哌啶盐酸盐、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ1.40(s，6H)；2.00(s，6H)；4.42-4.85(2H)；5.45-5.90(m，2H)；6.28(dd，1H)；6.85(m，1H)；7.10-7.85(m，12H).
MS(ES)：m/z 626.2(M+H)+
实施例7
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-苯乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
如实施例1中所述使用1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ5.50-6.08(m，2H)；6.20-6.70(m，2H)；7.10-7.85(m，12H).
实施例8
3-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
如实施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ3.30(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.75(m，1H)；3.95(s，2H)；5.78(t，1H)；3.88(m，1H)；7.00-7.80(16H).
HPLC：24.55分钟(A1).
26.52分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝606.4[M+H]+
实施例9
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
(见89页下部光谱数据)
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ1.24(s，6H)；1.65(s，3H)；2.35(s，3H)；2.80(s，3H)；5.68(dd，1H)；5.78(dd，1H)；6.18(dd，1H)；6.95(m，1H)；7.15-7.80(m，12H).
HPLC：25.23分钟(A1).
27.50分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝598.4[M+H]+.
实施例10
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
如实施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ1.25(s，6H)；1.40(两个s，6H)；1.52(两个s，6H)；2.92(s，3H)；3.02(两个s，3H)；5.10(dd，1H)；5.50(dd，1H)；6.15(d，1H)；6.75(m，1H)；7.00-8.00(m，12H).
HPLC：29.27分钟(A1).
31.67分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝654.8[M+H]+.
实施例11
3-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
如实施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ3.60-3.85(m，2H)；3.90-4.30(m，1H)；5.25-5.95(m，2H)；6.70-7.90(m，16H).
HPLC：29.27分钟(A1).
31.55分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝662.4[M+H]+.
实施例12
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
如实施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-3，5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ3.92-4.30(m，1H)；5.05-5.88(m，3H)；7.00-7.80(m，12H).
HPLC：29.80分钟(A1).
32.43分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝668.4[M+H]+.
实施例13
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-4-(1-(丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ1.62(s，3H)；2.35(s，3H)；2.80(s，3H)；5.70(dd，1H)；5.80(dd，1H)；6.22(d，1H)；6.98(m，1H)；7.15-7.80(m，12H).
HPLC：25.88分钟(A1).
28.65分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝610.4[M+H]+.
实施例14
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-3，5-甲基己-2-烯酸来制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)δ1.18(s，6H)；1.68(s，3H)；1.95(s，3H)；2.30(s，3H)；2.85(s，3H)；3.40(dd，1H)；3.54-3.75(m，2H)；5.68-5.85(m，3H)；7.15-7.80(m，12H).
HPLC：25.70分钟(A1).
28.27分钟(B1).
MS(ES)：m/z＝612.4[M+H]+.
实施例15
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：637.4(M+H)+
HPLC：rt＝33.58分钟(A1)
HPLC：rt＝34.95分钟(B1)
实施例16
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：625.4(M+H)+
HPLC：rt＝32.65分钟(A1)
HPLC：rt＝34.02分钟(B1)
实施例17
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：639.4(M+H)+
HPLC：rt＝33.29分钟(A1)
HPLC：rt＝36.40分钟(B1)
实施例18
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：599.4(M+H)+
HPLC：rt＝29.88分钟(A1)
实施例19
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：613.4(M+H)+
HPLC：rt＝30.58分钟(A1)
实施例20
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸来制备该化合物。
ESMS：611.4(M+H)+
HPLC：rt＝30.82分钟(A1)
实施例21
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：617.4(M+H)+
HPLC：rt＝30.27分钟(A1)
HPLC：rt＝31.60分钟(B1)
实施例22
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：631.4(M+H)+
HPLC：rt＝30.98分钟(A1)
HPLC：rt＝32.38分钟(B1)
实施例23
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-4-(1-(丁氧基羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸来制备该化合物。
1H-NMR(CDCl3；选择值)d 1.90(s，3H)；2.38(s，3H)；2.45和2.47(两个s，3H)；2.78和2.80(两个s，3H)；6.32(dd，1H)；6.90(m，1H)；7.15-7.84(m，12H).
HPLC：26.72分钟(A1).
MS(ES)：m/z＝638.4[M+H]+.
实施例24
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：605.4(M+H)+
HPLC：rt＝29.07分钟(A1)
实施例25
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：619.4(M+H)+
HPLC：rt＝29.76分钟(A1)
实施例26
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：631.2(M+H)+
HPLC：rt＝32.20分钟(A1)
实施例27
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
ESMS：465.4(M+H)+
HPLC：rt＝32.89分钟(A1)
实施例28
(2E)-5-甲基-5-(甲氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺
如实施例1中所述使用4-羟基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁-氧基羰基-N-甲氨基)-3-(联苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸作为原料来制备该化合物。
MS：m/z：639.4(M+H)+
HPLC：rt＝32.94分钟(A1)
实施例29
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺
HPLC：Rt＝31.55分钟(A1)
Rt＝33.11分钟(B1)
LC-MS：623.6[M+1]+
Claims (8)
1.通式I的化合物或其药物上可接受的盐：
式I
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是C1-6-烷基；
L是
其中q、s、t和u彼此独立为0、1、2或3；
r是0或1；
q+r+s+t+u之和为2或3；
R9、R10、R11和R12彼此独立为氢或C1-6-烷基；
Q为＞N-R13或
其中o是0或1；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立为氢或C1-6-烷基；
R14是氢；
G是
其中R17、R18、R19、R20和R21彼此独立为氢或芳基；
J是
其中R22、R23、R24、R25和R26彼此独立为氢或卤素；
a是1；
b是1；
c是0；
d是0；
e是0或1；
f是1；
R5是氢或任选被一个或多个羟基、芳基或杂芳基所取代的C1-6-烷基；
R6和R7彼此独立为氢或C1-6-烷基；或R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1或2且U为价键；
R8是氢或C1-6-烷基；
M是亚芳基或-CR27＝CR28-；其中R27和R28彼此独立为氢或C1-6-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1是C1-6-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R6和R7彼此独立为氢或C1-6-烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立为1或2且U是价键。
5.根据上述权利要求中任意一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，选自：
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基)苯甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-5-甲基-5-(甲基氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺；
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺；
6.根据上述权利要求中任意一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，选自：
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
7.一种药物组合物，它包括作为活性组分的权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制备刺激生长激素从哺乳动物垂体中释放的药剂中的用途。
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