PL186520B1 - Związk o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i jego zastosowanie - Google Patents
Związk o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL186520B1 PL186520B1 PL96324200A PL32420096A PL186520B1 PL 186520 B1 PL186520 B1 PL 186520B1 PL 96324200 A PL96324200 A PL 96324200A PL 32420096 A PL32420096 A PL 32420096A PL 186520 B1 PL186520 B1 PL 186520B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phe
- 2nal
- salt
- tfa
- growth hormone
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 3-Aminomethylbenzoyl Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 claims 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 2
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 claims 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 claims 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 26
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBROUWPNYVBLFO-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GBROUWPNYVBLFO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- ANSXPRRSRBMNGN-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C21 ANSXPRRSRBMNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- BPWCSEZBKVGKQR-CQSZACIVSA-N (1r)-1-(methylamino)-3-naphthalen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC[C@@H](O)NC)=CC=C21 BPWCSEZBKVGKQR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYGXCXXVEPTSQL-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CC)=CC=C21 GYGXCXXVEPTSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C)(N)C(O)=O VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCLMFCCLLMYML-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(N)=O)C)=CC=C21 LSCLMFCCLLMYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000713 Nesidioblastosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AERJECVIDUOZNH-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](C(=O)OC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 AERJECVIDUOZNH-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Zwiazek wybrany z grupy obejmujacej: (R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-fenylo-propanol, lub jego sól z TFA, 3-{(3-Aminometylobenzoilo))N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l,l-N,N-dimetyloamino-propan, lub jego sól z TFA, (2R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftylo)propanol, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 , lub jego sól z TFA, H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 , H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 , lub jego sól z TFA, H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 , lub jego sól z TFA, 2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinoetan, (3-AminometyIobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me, 3-((3-Metyloaminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimetylo-aminopropan, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2 , H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 , lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze jako skladnik aktywny zawiera zwiazek okreslony w za- strz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik. 6. Zwiazek okreslony w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek. 7. Zastosowanie zwiazku okreslonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. 8. Zastosowanie zwiazku okreslonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania srodka farmaceutycznego do podawania zwierzetom w celu zwiekszania tempa i stopnia ich wzrostu, zwiekszania pro- dukcji mleka lub welny, lub do leczenia ich dolegliwosci. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
(R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-fenylopropanol, lub jego sól z TFA,
3-((3-Aminometylobenzoilo))N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l,l-N,N-dimetyloaminopropan, lub jego sól z TFA, (2R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftylo)propanol, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA,
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,
2- ((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinoetan, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me,
3- ((3-Metyloaminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimetyloaminopropan, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2,
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2,
3-(((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-lNT)-l-N,N-dimetyloaminopropan, lub jego sól z TFA,
2- (((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metylo-2-pirolidynylo)etan, lub jego sól z TFA,
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, (4-Piperydynokarbonylo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-D-Phe-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA,
H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,
3- ((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimetyloaminopropan,
3-Aminometyloberzoilo-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3, lub jego sól z TFA,
186 520
3-metyloaminometylobenzoilo-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3, lub jego sól z TFA,
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me lub jego sól z HC1, oraz
N-((1R)-1 -(N-(( 1 R)-2-(4-jodofenylo)-1 -(metylokarbamoilo)etylo)-N-metylokarbamoilo)2-(2-naftyio)etylo)-N-metyloamid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera określony wyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Korzystnie kompozycja ma postać dawki jednostkowej zawierającej od około 10 do około 200 mg określonego wyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
Korzystnie kompozycja ma postać odpowiednią do podawania doustnego, przezskómego, do nosa, do płuc lub pozajelitowego.
Przedmiotem wynalazku jest także określony wyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie określonego wyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
Korzystnie związek powyższy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma zastosowanie do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększania tempa i stopnia ich wzrostu, zwiększania produkcji mleka lub wełny, lub do leczenia ich dolegliwości.
Przykładami określonych związków według wynalazku są: (2R)-2-[(3-Aminometylobenzoilo)]-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftylopropanol)
(3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2:
CH, O
186 520
3-[(3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,N-dimetyloaminopropan
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
(3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 [(3 -aminometyłobenzoiło) -N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH] -1 -morfolinoetan
186 520 (3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me
3[(3-metyloaminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-PheNH]-N,N-dimetyloaminopropan
3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe
186 520
3-metyloamimometylo-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHI-CH3
NH(U<)-l-(N-[(lR)-2-(4-jodofenylo)-l-(metylokarbtmio-ilo)-etylo)-N-metylokarbamoilo)-2(2-naftylo)etylo-N-metyloamid kwasu piperydyno-karboksylowego
Struktury nie-naturalnych reszt aminokwasowych są następujące
3Pyal Alb
Skrót stosowany dla podstawiania wiązania peptydowego:
-N-McO
ch3
186 520
Związki o wzorze I można otrzymać standardowymi metodami syntezy peptydów w roztworze lub w fazie stałej. Przykładowo syntezę w fazie stałej można prowadzić zasadniczo w sposób opisany przez Stewarda:Younga, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed.Rockford, Illinois, USA, 1976. Syntezy w fazie roztworu mogą być prowadzone jak opisano przez Bondasky i innych. Peptide Synthesis, 2nd Ed, Nowy Jork, Nowy Jork USA, 1976 r.
Aminometylen jako podstawienie wiązania amidowego można wprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez YSasaki i D.H.Coy, Peptides 8(1) 1987 str. 119-121. Pochodne peptydów zawierające grupy aminowe wyprowadzone od mono- lub diheksapiranozy można otrzymać zasadniczo przez przegrupowanie Amadoriego metodą opisaną przez R.Alberta i in. Life Science 53,1993 str. 517-525. Przykładami odpowiednich mono- lub heksapiranoz są glukoza, galaktoza, maltoza, laktoza lub cellobioza.
Pochodne stosowane jako materiały wyjściowe w syntezie mogą być otrzymane komercjalnie i w razie potrzeby mogą być wyposażone w grupy zabezpieczające, lub materiały wyjściowe stosowane do przygotowania fragmentu A ogólnego wzoru I można otrzymać dobrze znanymi metodami i ewentualnie zabezpieczyć znanymi sposobami.
Skróty stosowane dla grup zabezpieczających:
Farmacautycznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I obejmują sole utworzone w reakcjii peptydów z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, fosforowy, mlekowy, maleinowy, ftalowy, cytrynowy, glutarowy, glukonowy, metanosulfonowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, szczawiowy, toluenosulfonowy, trifluoroctowy, sulfamowy i fumarowy; W innym aspekcie wynalazek obecny dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny, związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można otrzymać standardowymi technikami, na przykład takimi jak opisano w Remingtons Pharamceutical Sciences, 1985. Kompozycje mogą występować w standardowych postaciach przykładowo kapsułki, tabletki, aerozole, roztwory, zawiesiny, plastry lub zastosowania lokalne. Zastosowanym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem może być konwencjonalny nośnik stały lub ciekły. Przykładami stałych nośników są: laktoza, kaolin, sacharoza, cyklodekstryna, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub niższe etery alkilowe celulozy.
Przykładami ciekłych nośników są: syropy, olej orzechowy, olej z oliwek, fosfolipidy, kwasy tłuszczowe, aminokwasy tłuszczowe, polioksyetylen i woda. Podobnie nośnik lub rozcieńczalnik może obejmować każdy materiał o przedłużonym uwalnianiu znany w stanie techniki, takie jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu sam lub zmieszany z woskiem. Jeśli stały nośnik stosuje się do podawania doustnego, preparat może być tabletkowany, umieszczony w twardej kapsułce żelatynowej w postaci proszku lub peletki lub też może mieć postać kołaczyka albo pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika będzie znacznie zmieniać się, ale zwykle będzie wynosić od około 25mg do około lg.
Typowa tabletka, która może być otrzymana standardowymi technikami tabletkowania, może zawierać:
186 520
Rdzeń:
związek aktywny (jako wolny związek lub jego sól) - 100 mg żel krzemionkowy (Aerosil) 1,,5 mg celuloza mikrokrystaliczna (Avicel) 70 mg żywica celulozy modyfikowanej (Ac-Di-Sól) 7,:5 mg stearynian magnezu
Powłoka:
HPMC w przybliżeniu 9 mg *Mywacett 9-40T w przybliżeniu 0,9 mg *acylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do błony powłokowej
Jeśli stosowany jest ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej lub cieczy sterylnej do injekcji, takiej jak wodne lub niewodne ciekłe zawiesiny lub roztwory.
Do podawania do nosa lub do płuc preparat może zawierać związek o wzorze I rozpuszczony lub zawieszony w ciekłym nośniku, zwłaszcza wodnym nośniku do podawania w aerozolu. Nośnik może zawierać środki dodatkowo takie jak środki solubilizujące, na przykład glikol propylenowy, środki powierzchniowo czynne takie jak sole kwasów żółciowych, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy lub eter polioksyetylenowy wyższych alkoholi, środki podnoszące absorbcję takie jak lecytyna (fosfatydylocholina) lub cyklodekstryna lub środki konserwujące jak parabeny
Preparat do podawania przez skórę może mieć formę odpowiednią do plastrów lub jontoforezy. Ogólnie związki według wynalazku są przygotowane w formie dawki jednostkowej zawierającej 0,001-100 mg składnika aktywnego wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dawka związków według wynalazku wynosi odpowiednio 1-500 mg/dzień t.j. około 100 mg na dozę, podawana jako lek pacjentom np. ludziom.
Związki o wzorze I według wynalazku posiadają zdolność uwalniania endogennego hormonu wzrostu in vivo. Związki te mogą być stosowane w leczeniu przypadków, które wymagają zwiększonego poziomu hormonu, tak jak w niedoborze hormonu wzrostu u ludzi, lub u starszych pacjentów lub zwierząt domowych.
Tak więc w szczególnym aspekcie obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki, kompozycji zawierającej jako składnik aktywny, związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W następnym aspekcie, obecny wynalazek dotyczy stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki, sposobu obejmującego podawanie osobnikowi potrzebującemu tego, efektywnej ilości związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W jeszcze jednym aspekcie obecny wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze ogólnym I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku stymulującego uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki. Specjalistom w tej dziedzinie znany jest fakt, że obecne i potencjalne zastosowanie hormonu wzrostu u ludzi jest różne i złożone. Tak więc, związki o wzorze I można podawać dla stymulowania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki i uzyskiwać wyniki podobne do otrzymywanych po podawaniu samego hormonu wzrostu. Zestawienie zastosowań hormonu wzrostu obejmuje: stymulowanie uwalniania hormonu wzrostu u osób starszych; zapobieganie katabolicznym efektom ubocznym glikokortykoidów, leczenie osteoporozy, stymulowanie systemu odpornościowego, leczenie opóźnienia, przyspieszenie gojenia ran, przyspieszenie zrastania złamanych kości, leczenie opóźnienia wzrostu, leczenie uszkodzeń nerek lub ich niedoczynności spowodowanej opóźnieniem wzrostu, leczenie przypadków z fizjologicznie niskim wzrostem, w tym dzieci z niedoborem hormonu wzrostu i przypadków niskiego wzrostu związanych z chronicznymi chorobami, leczenie otyłości i opóźnienia wzrostu związanego z otyłościią, leczenie opóźnienia wzrostu związanego z zespołem Pradefa-Willfego i zespołem Tumer'a; przyspieszenie procesu zdrowienia i ograniczenie czasu hospitalizowania u pacjentów z poparzeniami; leczenie wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu, szkieletowej dysplazji, hiperkortyzolizmu (ang. hypercortisolism) i zespołu Cushing'a; wywołanie tętniącego uwalniania hormonu wzrostu; zastąpienie hormonu wzrostu u pacjentów w stresie, leczenie osteochondrodysplacji, zespołu Noonan'a, schizofrenii, depresji, choroby Alzheimer'a, usuwanie opóźnię186 520 nia w gojeniu ran i usuwanie psychoz, -nczenin zaburzenia w oddychaniu i napowietrzania, zmniejszenie katabolicznych odpowiedzi po poważnych interwencjach chirurgicznych, zmniejszenie wyniszczenia organizmu i utraty białka wywołanych przewlekłymi chorobami, takimi jak, nowotwór lub AIDS; lncznnie zwiększonego wydzielania insuliny, obejmujące nesidioblastozę, wspinrąjącn lnczenin przy wywoływaniu jajeczkowania; stymulowanie rozwoju grasicy i zapobieganie związanemu z winkinm spadkowi funkcji grasicy, -ncznnin pacjentów immunosupresyjnych, poprawianie siły mięśni, ruchliwości, utrzymywanie grubości skóry, homeostaza metaboliczna, homeostaza nerkowa u osób starszych, stymulacja bstnbb-aI stów, odbudowa kości i wzrost chrząstek, stymulowanie układu immunologicznego u zwierząt hodowlanych, lncznnin skutków starzenia u zwierząt hodowlanych, promocja wzrostu u żywego inwentarza oraz stymulowanie wzrostu wełny u owiec.
Dla powyższych wskazań dawka może zmieniać się zależnie od użytego związku o wzorze I, od sposobu podawania i od pożądanej terapii. Generalnie mogą być podawane dawki między 0,001 i 100 mg/kg ciała dziennie ludziom i zwierzętom w celu uzyskania efektywnego uwalniania endogennego hormonu wzrostu. Zwykle postaci dawek odpowiednie do podawania doustnego i do nosa obejmują od około 0,0001 mg do około 100 mg, korzystnie od około 0,001 mg do około 50 mg związku o wzorze I, zmieszanego z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze I mogą być podawane w postaci soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub jeśli to właściwe, jako sole z metalem alkalicznym lub ziem alkabcznych albo niższe sole alkiloamonibwe. Przypuszcza się, że postaci takich soli wykazują w przybliżeniu taki sam rząd aktywności jak formy wolnej zasady.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą ewentualnie obejmować związek o wzorze I w połączeniu z jednym lub większą ilością związków wykazujących różną aktywność np. antybiotyki lub inna farmakologicznie aktywna substancja. Mogą to być inne środki pobudzające wydzielanie takie jak GHRP (1 lub 6) lub GHRH, albo ich analogi, hormon wzrostu lub jego analog, albo somatomedyna taka jak IGF-1 lub IGF— Droga podawania może być każdą drogą, która efektywnie przenosi związek aktywny do miejsca, gdzie powinien zadziałać, takie jak droga doustna, do nosa, do płuc, przez skórę lub pozajelitowa, przy czym preferuje się drogę doustną. Oprócz użycia farmaceutycznego, związki o wzorze I mogą być użytecznymi in vitro narzędziami do badania regulowania uwalniania hormonu wzrostu. Mogą one również być użytecznymi narzędziami in vivo do oceny zdolności uwalniania hormonu wzrostu z przysadki. Na przykład próbki surowicy wzięte przed i po podaniu tych związków pocjentom mogą być testowane na hormon wzrostu. Porównanie hormonu wzrostu w każdej próbce surowicy determinowałoby bezpośrednio zdolności przysadki pacjentów do uwalniania hormonu wzrostu.
Związki o wzorze I mogą być podawane zwierzętom istotnym ze względów handlowych w celu podwyższenia ich kategorii i zwiększenia wzrostu oraz zwiększania produkcji mleka.
Metody farmakologiczne.
Związki o wzorze I bada się in vitro na ich skuteczność i moc działania, pod kątem uwalniania hormonu wzrostu w pierwotnych somatotrofach szczura.
Pierwotne somatotrofy szczura preparuje się sposobem opisanym w literaturze (Chen 1jego współpracownicy, Endocrinology 1991, 129, 3-37-3342; i Chen i jego współpracownicy, Endocrinology 1989, 124, 2791-2798). Szczury zabija się przez dekapitację. Szybko usuwa się przysadkę. Przysadki trawi się w 0,2% kollagenazie i 0,2% hyaluronidazie w zrównoważonym solą roztworze Hanks'a. Komórki ponownie zawiesza się w modyfikowanym podłożu Du^-cco, zawierającym 0,37% wodorowęglanu sodowego, 10% surowicy końskiej, 2,5% płodowej surowicy cielęcej, 1% niezasadniczych aminokwasów, 1% glutaminy i 1% penicyliny/streptomycyny, po czym stężenie doprowadza do wartości 1,5x10 komórek/ml. Jeden ml takiej zawiesiny umieszcza się w każdej studzience, 24-studzinnkowej tacy i pozostawia w to czasie 2-3 dni przed przeprowadzeniem doświadczenia z uwalnianiem.
W dniu doświadczenia, komórki dwukrotnie przemywa się wymienionym powyżej podłożem zawierającym 25 milimoli HEPES, o wartości pH 7,4. Uwalnianie hormonu wzrostu inicjuje się za pomocą dodania podłoża zawierającego 25 milimoli HEPES i badany zwią12
186 520 zek. Inkubowanie przeprowadza się w czasie 15 minut w temperaturze 37°C. Po inkubowaniu, uwolniony do podłoża hormon wzrostu oznacza się standartową metodą RIA.
Skuteczność uwalniania hormonu wzrostu przez związki o wzorze I oznacza się w próbach in vivo na znieczulonych pentobarbitalem samicach szczurów, sposobem opisanym w literaturze (Bercu i -ego współpracownicy, Endocrieology 1991, 129, 2592-2598). Dorosłe samce szczurów rasy Sprague-Dawley znieczula się pentobarbitalem, podając dootrzewnowo 70 mg/kg. Po pełnym znieczuleniu, szczurom wszczepia się kaniulę do tchawicy i katetery do tętnicy szyjnej i żyły szyjnej. Po czasie 15 minut pobiera się próbki krwi o czasie 0. Dożylnie poda-e się środki pobudzające wydzielanie, pobiera próbki krwi z tętnicy i umieszcza -e w lodzie w czasie 15 minut, po czym poddaje wirowaniu w czasie 2 minut przy szybkości 12000 x g. Surowicę dekantuje się i staidardową metodą RIA oznacza ilość hormonu wzrostu.
Wynalazek zilustrowano w przykładach podanych niżej, które w żadnym razie nie ograniczają zakresu wynalazku podanego w zastrzeżeniach. Związki otrzymane w tych przykładach wydzielono w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (TFA).
Przykład 1
Otrzymywanie 2-R))2)-(3-amieomftylobeezoilo)-N-Me-D)2Na()N)Me]3-0enylopropanolu
165,7 mg Boc-N-Me-D-2Nal-ON l 165,2 mg lR)-metyΊoomino-3-feny3oofepan-llOlu (otrzymanego z H-N)Me-D-Phf-OH według M^T^^ennona, A.J. Meyersa, J.Org.Chem, 1993, 58, 3g)68)71) i 68,1 mg HOAt rozpuszczono w mieszaninie 2 ml DMF z 4 ml DCM w temperaturze 0°C. Następnie do mieszaniny 115 mg EDAC i mieszano 1 godzinę w temperaturze 0°C i 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie z mieszaniny usunięto DCM za pomocą strumienia azotu i dodano 50 ml EtOAc. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano kolejno za pomocą 100 ml 5% wodnego roztworu NaHCÓ3, 100 ml H2O, 100 ml 5% wodnego roztworu KHSO( i 100 ml H2O. Uzyskaną Oazę organiczną suszono za pomocą NćbSCL i zatężano pod próżnią w wyparce obrotowej do uzyskania oleju.
502,6 mg kwmsu 3-Boc-amίnomoieloOfnzoesoezdfo roe.goszczono w 10 ml DCO( przMM dodanie 2 kropli DMP i przekształcono w symetryczny bezwodnik przez mieszanie z 191,6 mg EDAC przez 10 min.
Do tej mieszaniny dodano roztwór powyższego liofilizowanego 2(R)-(H)N)Mf)D2NBl) N)Mf))3)Oeeylopropanolu i 342 jil DIEA w 5 ml DCM i prowadzono rakcję przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do uzyskania oleju i ponownie rozpuszczono w 50 ml EtOAc. Roztwór ekstrahowano kole-eo za pomocą 100 ml 5% wodnego roztworu NaHCOą, 100 ml H20, 100 ml 5% wodnego roztworu KHSO4 i 100 ml H2O. Otrzymaną Oazę organiczną suszono za pomocą NajSCL i zatężano pod próżnią w wyparce obrotowej do uzyskania dle-u. Olej ten rozpuszczono w 4 ml DCM/TFA 1:1 i mieszano. Po 10 min. mieszaninę zatężano w strumieniu azotu, a uzyskany olej ponownie rozpuszczono w 20 ml 70% CH3Cn/0,03 M HC1 i dodano 480 ml H2O. Surowy produkt oczyszczano drogą półpreparatywee- HPLC w siedmiu przebiegach na kolumnie 25mm x 150mm wypełnionej 7μ żelem krzemionkowym C-18, którą równowagowano 28% acetoni^y-lem w 0,05 M (NUróSCL, doprowadzonym do pH 2,5 za pomocą 4M H2SO4. Kolumnę eluowano w gradiencie stężeń 28-38% acetonitrylu w 0,05M (NNH4)2S04 pH 2,5 w czasie 47 minut w temperaturze 40°C i zbierano frakcje zawierające peptydy, rozcieńczono trzema objętościami H20i podano na kasetę Sep-Pak C18 (Waterspart # 51910), którą równowagowano 0,1% TFA. Peptydy eluowano z kasety za pomocą 70% CHaCn 0,1% TFA i wydzielano z eluatu przez liofilizację po rozcieńczeniu wodą. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą wysokoci186 520 śnieniowej chromatografii cieczowej RP-HPLC (czas retencji) oraz spektrometrii nasowej (masa cząsteczkowa). Masa cząsteczkowa była zgodna z oczekiwaną strukturą z doświadczalnym błędem metody (spektrometria masowa ±0,9 amu).
Analizę RP-HPLC prowadzono przy użyciu detektora UV przy 214 nm z kolumną Vydac 218TP54 4,6 mm x 250 mm 5|x z żelem krzemionkowym C-18 (The Separations Group, Hesperia) eluując z szybkością 1 ml/min w temperaturze 42°C. Stosowano dwa oznaczenia w różnych warunkach eluowania:
Al - kolumnę równowagowano 5% CH3CN w buforze zawierającym 0,1M (NlLf^SO^ który doprowadzono do pH 2,5 za pomocą 4M H2SO4 i eluowano w gradiencie stężeń 5%-60% CH3CN w tym samym buforze w czasie 50 min.
Bl - kolumnę równowagowano 5% CH3CN/0,1% TFA/H2O i eluowano w gradiencie stężeń 5% CH3CN/0,1% TFA/H20 do 60% CH3CN/0,1% TFA/H2C) w czasie 50 min. Uzyskano czas retencji stosowany w warunkach eluowania Al i Bl odpowiednio 29,90 min i 31,52 min.
Synteza kwasu 3-Boc-aminometylobenzoesowego
25g kwasu 3-cyjnobenzoesowego rozpuszczono w 70ml 25% NH3/H2O i 200 ml H2O oraz dodano 5g 10% Pd/C w atmosferze azotu. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej i doprowadzając w sposób ciągły pH mieszaniny do 10,5 dodając 12% H2SO4. Po absorpcji około 4 1 H2 w czasie 18 godzin zatrzymano reakcję i usunięto katalizator przez filtrację. Filtrat zatężono pod próżnią do 20 ml, usunięto nieprzereagowany substrat przez ekstrakcję octanem etylu po zakwaszeniu za pomocą 200 ml 1,5M kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną zatężano do suchej pozostałości i ponownie rozpuszczono w 400 ml THF i 343 ml lM NaOH. Dodano roztwór 30g bezwodnika Boc w 100 ml THF i mieszaninę poddano mieszaniu całą noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 3 za pomocą lN HC1 i ekstrahowano trzykrotnie po 300 ml EtOAC. Fazę organiczną odparowano do uzyskania pianki. Otrzymano 22g produktu.
Oznaczenie skrótów:
EBAC - chlorowodorek N-etylo-N'(3-dimetyloaminopropylo)karbooimidu
EtOAc - octan etylu
Boc - t-butyloksykarbonyl
N-Me-D-2Nal-N-metylo-D2-nafyloamina
DCM - dichlorometan
DIEA - diizopropyloetyloamina
DMF - N,N-dimetyloformamid
HOAt - l-hydroksy-7-azabenzotriazol
N-Me-D-Phe-d-N-metylo-D-fenyloalaninol
TFA - kwas trifluorooctowy
THF - tetrahydrofuran
Przykład 2
3-|(3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NI I]-N,N-dimetyloaminopropan
CH,
CH,
279 mg Boc-N-Me-D-Phe-OH rozpuszczono w 14 ml DMF i mieszano 10 min z 168 mg HOBt i 230 mg EDAC, po czym dodano 188 jal 3-dimetyloamino-l-propyloaminy i mieszano
186 520 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml 5% wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano za pomocą 50 ml EtOAc. Fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią do uzyskania oleju. Olej ten mieszano 10 min w temperaturze pokojowej z 6 ml tFa/DCM 1:1, po czym odparowano TFA/DCM w strumieniu azotu i otrzymany olej rozpuszczono w mieszaninie 10 ml 70% CHsCn, 3ml IN HC1 i 37 ml wody, zaś otrzymaną mieszaninę natychmiast zamrożono i liofilizowano.
Liofilizowany produkt rozpuszczono w 6 ml DMF i 12 ml DCM. Do tej mieszaniny dodano 494 mg Boc-N-Me-D-2Nal-OH, 204 mg MOAt, 171 jj.1 DIEA mieszając i po ochłodzeniu do 0°C dodano 288 mg EDAC. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odparowano DCM strumieniem azotu i dodano 100 ml EtOAc. Mieszaninę tę ekstrahowano dwa razy 100 ml 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i 100 ml wody, po czym suszono nad roztworem kwaśnego węglanu sodu i 100 ml wody, po czym suszono nad Na2S04 i zatężano pod próżnią uzyskuje 480 mg oleju. Otrzymany olej mieszano 10 min. w temperaturze pokojowej z 6 ml TFA/DCM 1:1, po czym odparowano TFA/DCM strumieniem azotu i uzyskany olej rozpuszczono w 10 ml 70% CH3CN. Następnie dodano 1 ml IN HC1 i 47 ml wody i otrzymaną mieszaninę szybko zamrożono i liofilizowano do uzyskania oleju [2HC1, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-N-(CH3)2]. Połowę powyższego oleju (2HC1, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-N(cH3}2] rozpuszczono w 9 ml DCM i dodano 2 krople DMF i 342 f.1 DIEA. Roztwór ten do roztworu 5(03 mig Boc3AMB-OH i 192 mg EDAC w 5 ml DCM, który mieszano przez 15 min w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną zatężono do otrzymania oleju za pomocą strumienia azotu. Olej mieszano przeez 15 min za 100 ml 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Następnie dodano 50 ml EtOAc, oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano ją ze 100 ml 5% roztworu kwaśnego węglanu sodu i 100 ml wody, po czym suszono nad Na2S0>4 i zatężano pod próżnią do uzysknia 340 mg oleju. Olej ten mieszano 10 min z 6 ml TFA/DCM. 1:1, po czym TFA/DCM odparowano strumieniem azotu i otrzymany olej rozpuszczono w 10 ml 70% CH3CN i rozcieńczono wodą do objętości 50 ml. Surowy produkt oczyszczano za pomocą półpreparatywnej HPLC w ośmiu przebiegach i liofilizowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 1. Otrzymany produkt końcowy analizowano metodą RP-HPLC (czas retencji) i spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymano masę cząsteczkową (MH*: 608,2 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 608,8 amu) z eksperymentalnym błędem metody.
Otrzymany czas retencji RP-HPLC przy zastosowaniu warunków eluowania Al i BI jak opisano w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 25,23 min i 25,58 min.
Przykład 3 ([(3 R)-3 ^pą7e3>'d\noyću^l^c^nyar^)oN-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phc-NH ] -1 -N,NldNletyloammOl propan
Połowę ilości 2H,HlNlMelDl2NallNlMe-DlPhe-NHl(CH2)3-N-(CH3)2 otrzymanego jako olej w przykładzie 2 rozpuszczono w 9 ml DCM i dodano 2 krople DMF. Roztwór ten wprowadzono do roztworu 459 g kwasu Boc-(R)-nipekotynowego i 192 mg EDAC w 5 ml DCM, który mieszano przez 15 min w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną zatężano do oleju strumieniem azotu i mieszano 15 min ze 100 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Następnie dodano 50 ml EtOAc, fazę organiczną oddzielono i ekstrahowano 100 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i 100 ml wody, po czym suszono nad Na2S04 i zatężano pod próżnią do uzyskania oleju. Olej ten mieszano 10 min w temperaturze pokojowej z 6 ml TFA/DCM, po czym TFA/DCM odparowano
186 520 strumieniem azotu i uzyskany olej rozpuszczono w 10 ml 70% CH3CN i rozcieńczono wodą do objętości 50 ml. Surowy produkt oczyszczano metodą półpreparatywnej HPLC w pięciu przebiegach i liofilizowano stosując podobne procedury jak w przykładzie 1. Uzyskany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MH+: 586,3 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretycznie masa cząsteczkowa (MH+: 585,8 amu) z doświadczalnym błędem metody. Uzyskano czas retencji stosując warunki eluowania Al i Bl jak opisano w przykładzie odpowiednio 25,33 min i 26,35 min.
Przykład 4
2-([(3R)-3-piperydynylokarbonylo]-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-metylo-2-pirolidynylo)etan
279 mg Boc-N-Me-D-Phe-OH rozpuszczono w 10 ml DMF i mieszano 10 min ze 168 mg HOBt i 384 mg EDAC. Następnie dodano 290 jil 2-(aminoetylo)-l-metylopirolidyny i 171 pJ DlEA, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Mieszaninę zatężono do oleju, który rozpuszczono w 50 ml wody i podano na kasetę Sep-Pak C18 (Waterspart # 43345), którą równowagowano 0,03 N kwasem chlorowodorowym. Produkt eluowano z kasety z 70% CH3CN w 0,03N kwasie chlorowodorowym i wydzielano z eluatu przez liofilizację po rozcieńczaniu wodą. Otrzymany produkt mieszano 10 min w temperaturze pokojowej z 6 ml TFA/DCM, po czym odparowano TFA/DCM strumieniem azotu i uzyskany olej rozpuszczono w 10 ml 70% CH3CN, po czym dodano 2 ml lN kwas chlorowodorowy. Produkt wydzielano przez liofilizację po rozcieńczeniu 50 ml wody.
286 mg liofilizowanego produktu rozpuszczono w 15 ml DCM i 171 pl DlEA. Roztwór ten dodano do roztworu 459 mg kwasu Boc-(R)-nipekotynowego i 192 mg EDAC w 10 ml DCM, który mieszano przez 25 min w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną zatężano do uzyskania oleju strumieniem azotu, po czym ponownie rozpuszczono w 100 ml EtOAc i ekstrahowano 50 ml wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 50 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego siarczanu potasu i 50 ml wody. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężano pod próżnią do oleju. Olej ten mieszano przez 10 min w temperaturze pokojowej z 6 ml TFA/DCM 1:1, po czym odparowano TFA/DCM strumieniem azotu i uzyskany olej rozpuszczono w 10 ml 70% CH3CN i rozcieńczono wodą do końcowej objętości 50 ml.
Surowy produkt oczyszczano za pomocą półpreparatywnej HPLC w trzech przebiegach i liofilizowano stosując procedury jak opisano w przykładzie 1. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MH+: 612,2 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretycznie MH+: 612,39 amu) z błędem doświadczalnym metody. Czas retencji uzyskany przy zastosowaniu warunków eluowania Al jak opisano w przykładzie 1 wyniósł 25,80 min.
Przykład 5 (2R)-2-[(3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me]-3-(2-naftylo)propanol
186 520 ester metylowy kwasu (R)-2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowego
5,0 g (16,g mmola) kwasu (R')-2 -tert-2utoksbk<tfbonyloammo-3-(2-naftylonpropionoweoo rozpuszczono w 50 ml bezwodnego DMF. 6,2 ml (98,4 mmola) jodometanu i 13,3g (57,4 mmola) tlenku srebra (I) dodano do powyższego roztworu i całość mieszano całą noc. Mieszaninę reakcyjną filtrowano i filtrat ekstrahowano 200 ml chlorku metylenu. Fazę przemywano dwukrotnie 50 nil 5% cyjanku potasu i 3 razy 75 ml wody. Fazę organiczną suszono MgSC>4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (krzemionka, 5x40 cm) stosując octan etylu i heptan (1:2) jako eluent w celu uzyskania estru metylowego kwasu (R)2-(Nsterts butoksykarbooylo-Nsmetyloamioo)s3-(2-oaftylo)nropiooowego.
‘HNMR(CDC1a); 1.30, 1.35 (dwa S, 9H), 2.71, 2.75 (dwa S, 3H); 3.19, 3.47 (dwa m, 2H); 3.74,3.77 (dwa S, 3H); 4.65, 5.05 (dwa dd, 1H); 7.29-7.82 (m, 7H) (Mieszanina rotamerów) kwas (R)s2s(N-tertsbutoksykarbooyio-N-metyloammo)-3-(2-naftyio)pronio2owy
21,73g; (65,57 mmola) estru metylowego kwasu (RS-2-tNstert-butoksykarbonylo-Nsmetylos amioo)s3-(2-nafłylo)nropionowego rozpuszczono w 200 ml 1,4-dioksanu i dodano 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem i dodano l,73g (72,13 mmola) wodorotlenku litu. Po 15 minutach dodano 140 ml wody i mieszano przez dodatkowe 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 400 ml octanu etylu i 300 ml wody doprowadzając pH do 2,5 za pomocą 110 ml IM kwaśnego siarczanu sodu. Po rozdzieleniu faz ekstrahowano fazę wodną za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywano 300 ml wody, suszono MgSCb i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią utrzymując 20,lg kwasu (R)s2s(N-tertsbutoksykarbonylosN-metyloamino)-3s(2soaftylo)sproniooowego.
'H NMR (DMSO) : 1.18; 1.21 (dwa S, 9H); 2.62, 2.66 (dwa S, 3H); 3,11-3.58 (m, 2H); 4.75, 4.90 (dwa dd, 1H); 7.48 - 7.88 (m, 74); 1.85 [s(br), 1H] (mieszanina rotamerów)
Kwas (RS2sformyioammo-as(2-naftylo)pronionowy
Αν*
H O
18,11 g (84.14 mmola) kwasu (R)-2sammos3-(2-naftylo)propiooowego rozpuszczono w 204 ml kwasu mrówkowego i wkroplono 70 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 55°C i mieszano 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 70 ml lodowato zimnej wody i mieszano w temperaturze 0°Ć w ciągu 20 min. Mieszaninę przefiltrowano i przemyto 20 ml lodowato zimnej wody otrzymując 20,26 g kwasu (R)2-formyloamioos3-(2soaftylo)nroniooowego.
186 520 ‘HNMR (DSMO) : 3,05(dd, 1H), 3.27 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.48-7.87 (m, 7H); 7.95 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 12,9 (s (br); 1H).
(R)-metyloamino-3-(2-naftylo)propano-1 -ol
I
4,37g (18 mmoli) kwasu (R)-2Iformy-oamιino-3-(2-naftylo- propionowego rozpuszczono w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodano 1,6 g (43,2 mmola) borowodorku sodu. 4,57 g (18 mmoli) jodu rozpuszczono w 40 ml suchego tetrahydrofuranu i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze poniżej 40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin, po czym dodano 50 ml 20% wodorotlenku potasu. Fazę wodną ekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym czterokrotnie po 50 ml. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu w ilości 150 ml, suszono MgSC4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (krzemionka, 5 x 40 cm) używając DCM (metanol/amoniak (100:10:1) i uzyskano 18 lg (R) mntyloamino-3(2-nafiylo)prop^an-lIol ‘HNMR(CDCl3): 2,43 (s, 3H); 2.88-3.05 (m, 3H); 3.10 [(br), 2H); 3,42 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H); 7.30-7,82 (m,7H)
Ester tert-butylowy kwasu NI((-R)-I-|N[((1RI-2-hyd)okyy-I-((2-nfflyιlo)metylo)etylo--NI mntylokarbamoilo]-2I(2Inafylo-etylo)-N-metylokarbaminowego
0,55g (1,67 mmola) kwasu (R)-(NItertIbutoksykarbonylo-N-metyloamino--3I(2Inaftylo)proI pionowego i 0,3 8g (2,00 mola) (R)-mnty4oanino-3-(2-nafylo)prop£al-l-olu rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu i 7,5 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem, po czym dodano 0,24g (2,09 mmola) -IhydroksyI7-azabenzotriazolu i 0,38 g (2,00 mmola) chlorowodorku N-(3-dimetylbaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 12 godzin w temperaturze pokojowej, następnie zatężano pod próżnią i dodano 200 ml octanu etylu i organiczny roztwór przemyto 100 ml wody, 75 ml kwaśnego węglanu sodu/węglanu sodu (pH 9), 75 ml 10% roztworu kwaśnego siarczanu sodu, 100 ml wody i suszono MgS04. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii (krzemionka, 2 x 45 cm) z zastosowaniem octanu etylu, uzyskując 0,25g —((1R)-1-(— [(1 R-I2-hydroksy-1 -((2-nafylo-mntyIo)etyΊo)-—mntyΊokarbamoilojI2I(2Inafylo-etylb)-—mety-okarbaminianu tert-butylowego.
NMR (DMSO): 0,80-1,99 (kilka s, 9H); 2,45-4,20 (m, 12H); 4.70-5,12 (m. 2H); (wybrane piki, mieszanina rotamerów) (2R--—((lR)-2-hydroksy-l-((2-naftylo-metylo-etylo)I—mntyloI2-metyloaminoI3I(2Inaftylo-propionamid.
186 520
0,25g (0,475 mmoli) estru tert-butylowego kwasu N-((lR)-l-N-[( lR)-2-liydroksy-l-((2naftylo)rnetylo)etylo)-N-metylokarbauoilo]-2-(2-naftylo)etylo)--N-metylok;arbaminowego rozpuszczono w 3 ml DCM i dodano 1 ml kwasu trifluorooctowego, po czym mieszano całość w ciągu 20 min. Usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, po czym dodano 5 ml DCM usunięto pod próżnią i powtórzono zabieg. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu, dodano 5 ml kwaśnego węglanu sodu/węglanu sodu o pH 9 i roztwór eksrahowano dwukrotnie po 10 ml octanu etylu. Fazę organiczną suszono MgSCU, usunięto rozpuszczalnik otrzymując 0,22 g (2R)-N-((lR)2-hydroksy-l-((2nafylo)metylo)metylo)-N-metylo-2-metyloamino-3-[2-naftylo)propionamidu.
'HNMR (CDCI3): 1.70, 2.37, 3.45, 2.93 (cztery S, 6H) ; 2.56-3.05 (m, wH); 3.52 - 3.85 (m, 7H); 4.25, 4.97 (dwa m, 1H); 6.86 - 7.78 (m, 14H) (wybrane piki, mieszanina rotamerów.).
[2R)-2-([3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftylo)propanol
502,6 mg kwasu 3-Boc-aminomnΐylonenzoesowrgo rozpusoczonz w6ml DCM i prMkształcono do symetrycznego bezwodnika przez mieszanie ze 191,6 mg EDAC w ciągu 15 min.
Roztwór 200 mg (2R)-N-((lR)-2-hy'droksy-l-([2-6aftylo)metylo)etylo)-N-metylr-2metyloamino^-^-nafitylojpropionamidu w 50 ml DCM dodano do powyższej mieszaniny i prowadzono reakcję przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do postaci oleju i powtórnie rozpuszczono w 100 ml EtOAc. Roztwór ekstrahowano kolejno 5% wodnym roztworem NaHCCL (2 x 50 ml), 5% roztworem wodnym KHSO4 (2 x 50 ml) i wodą (2 x 50 ml). Otrzymaną fazę organiczną suszono Na2S04 i zatężano pod próżnią w wyparce obrotowej do postaci oleju, który potem rozpuszczono w 6 ml DCM/TFA 1:1 i mieszano. Po 10 minutach mieszaninę zatężano strumieniem azotu, uzyskany olej ponownie rozpuszczono w 5 ml 70% CHsCN/CfD/o TFA i rozcieńczono wodę do objętości 100 ml. Surowy produkt oczyszczano za pomocą półpreparatywnej HPLĆ w dwóch przebiegach i liofilizowano stosując podobne procedury jak opisane w przykładzie 1. Otrzymany końcowy produkt charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+ : 559,5 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH: 560,72 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskano czas reakcji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Ali Bl określonych w przykładzie 1, odpowiednio 33,07 min i 34, 63 min.
Przykład 6
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
186 520
Peptyd syntetyzowano zgodnie z procedurą Fmoc na syntetyzatorze peptydowym Applied Biosystems 431A w skali 0,22 mmola stosując urządzenie zapisujące UV FastMoc, w której używa sią pośrednich sprzężeń HBTU w NMP i kontrolowanie UV odłączanie grup zabezpieczających Fmoc.
Jako wyjściową żywicę zastosowano w syntezie cat # D-1675 produkcji Bachem Feinchemikalien AG, Bubendorf, Switzerland (427)mg, którą jest Fmoc-2,4-dimetoksy4 (kiuboksymetyloksyj-benzhydryłoamina z żywicą aminometylopolistyrenową za pośrednictwem wiązania amidowego. Zdolność podstawienia wynosiła 0,55 mmola/g. Zastosowanymi zabezpieczonymi pochodnymi aminokwasów były Fmoc-N-Me-D-Phe-OH, FmocD-2Nal-OH-Fmoc-His(Trt) i Fmoc-Aib-OH. Szczepienie Fmoc-N-Me-D-Phe-OH prowadzono jako podwójne szczepienie. Po zsyntetyzowaniu peptydu poddano go rozkładowi z 750 mg żywicy peptydowej przez mieszanie przez 180 min w temperaturze pokojowej z mieszaniną 8 ml TFA, 600 mg fenolu, 200 pl etanoditiolu, 400 pl tioanizolu i 400 pl H2O. Uzyskaną mieszaninę filtrowano i filtrat zatężano do około 2 ml strumieniem azotu. Surowy peptyd wytrącano z oleju za pomocą 50 ml eteru dietylowego, przemywano dwukrotnie po 50 ml eteru dietylowego. Surowy peptyd suszono i oczyszczano za pomocą półpreparatywnej HPLC w jednym przejściu i liofilizowano z zastosowaniem tych samych procedur jak w przykładzie 1. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MH+: 598,5 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczne MH* : 598,73 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Otrzymany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków retencji Al i BI jak określono w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 24,68 min i 25,58 min.
Przykład 7
H-Aib-HIs-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2
Związek ten otrzymano stosując podane procedury jak opisano w przykładzie 6. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLc (czas retencji) i spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MH+ : 685,6 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+ : 685,81 amu) z eksperymentalnym błędem metody.
Otrzymany czas retencji PR-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI opisanym w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 24,42 min i 25,92 min.
Przykład 8 (3 aminometylobenzoilo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
186 520
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 6. Jedyną różnicą było to, że połączenie FmocsD-2NalsPH był prowadzony z zastosowaniem HATU jako czynnika aktywującego H-N-M-De-Phe-żywica, 23 mmola) w obecności 2 mmoli DIEA. Otrzymany finalny produkt charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektrografii (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MH+ : 509,6 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Otrzymany czas retencji i RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i Bl opisanych w przykładzie 1 wynosiło odpowiednio 30,73 min i 32,47 min.
Przykład 9 t4spiperydynokarbooylo)-Ds2Nal-NsMesD-PhesNH2
Związek ten syntezowano stosując podobne procedury jak w przykładzie 8. Otrzymany związek końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Znaleziona masa cząsteczkowa (MH+: 486,8 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 4887,6 amu) z eksperymentalnym błędem metody.
Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak opisano w przykładzie 1, wyniósł odpowiednio 27,03 min i 28,48 min.
Przykład 10 ((aR)sasninerydy2okarbonylo)sDs2Na^N-MesD-Phe-NH2
Związek ten syntezowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 8. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektroskopii masowej.
Uzyskano masę cząsteczkową (MH+: 486,9 amu) zgodną z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 487,6 amu) z eksperymentalnym błędem metody.
186 520
Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i Bl jak opisano w przykładzie 1 wynosi odpowiednio 28,03 min i 29,50 min.
Przykład 11 (3-aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury, jak opisano to w przykładzie 8 z wyjątkiem tego, że ostatnią resztę wprowadzono przez zastosowanie połączenia symetrycznego bezwodnika. Kwas Boc-3-aminometylobenzoesowy (251 mg) mieszano przez 15 min z 96 mg EDAC. Następnie dodano 429 żywicy i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Uzyskany produkt charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektroskopii masowej (masa cząsteczkowa). Otrzymana masa cząsteczkowa (MIL : 522,9 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczne MH+ : 523,6 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zachowaniem warunków eluowania Ali Bl jak opisano w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 28,83 min i 30,13 min.
Przykład 12
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-Phe-NH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 8, gdzie Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH i Fmoc-His (Trt) łączono stosując HATU, a czas stosowany do rozszczepienia z żywicy peptydu zredukowano do 60 min. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-KPLC (czas retencji) i spektrometrii masowej (masa cząsteczkkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+: 612,3 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 612,8 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji z zastosowaniem warunków eluowania Al i Bl jak opisano w pryzkładzie 1 wynosił odpowiednio 24,33 min i 26,20 min.
Przykład 13 (3-aminometylobenzoilo)-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
186 520
Związek ten zsyntetyzowano stosując podobne procedury jak opisana w .przykładzie 8. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH : 587,2 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 586,74 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak opisano w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 21,13 min i 22,60 min.
Przykład 14 (3-aminometylobe2zoilo)-N-Me-DsPhesNsMesDsPhesLyssNH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 11. Otrzymany produkt końcowy był charakteryzowany za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+: 601,77 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak przedstawione w przykładzie 1 wynosi odpowiednio 20,40 mm i 21,70 min.
Przykład 15 ((3R)s3spinerydy2okarbooylo)sN-MesDsPhe-NsMesD-Phe-Lys-NH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 11. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+: 579,4 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (teoretyczna MH+: 579,8 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Otrzymany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania jak przedstawiono w przykładzie 1 wynosił odpowiednio 19,88 min i 21,20 min.
Przykład 16
H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
i
186 520
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 12. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą P-HPLC (czas retencji) i spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+ : 690,6 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (tedroftyczea MH+: 690,9 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak przedstawiono w przykładzie 1, wynosił odpowiednio 15,71 min i 17,82 min.
Przykład 17 ((3R))3)piperydynokarbonylo)-N-Me-D)2Nal)N)Me)D-Phe-NH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 11 używając Fmoc-N-Me-D)Phe-OH FmoC)N)Me)D)2Nal)OH i kwas BoC)(R))Nipekj)tynowy, przy czym Fmoc-N)Me-D)2Nal-OH i kwas BoC)(R)-eipekotyeowy sprzęgano stosując HATU. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) oraz spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji RP-HPLC z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak przedstawiono w przykładzie 1, wynosił odpowiednio 28,18 min i 29,55 min.
Przykład 18
H)Aib-Ala-D)2Nαl)N-Mf)D-Phe)Lys-NH2
Związek ten syntetyzowano stosując podobne procedury jak opisano w przykładzie 6. Otrzymany produkt końcowy charakteryzowano za pomocą RP-HPLC (czas retencji) i spektrometrii masowej (masa cząsteczkowa). Uzyskana masa cząsteczkowa (MH+: 660,7 amu) była zgodna z oczekiwaną strukturą (MH+: 660,8 amu) z eksperymentalnym błędem metody. Uzyskany czas retencji z zastosowaniem warunków eluowania Al i BI jak opisano w przykładzie 1, wynosił odpowiednio 26,63 min i 26,75 min.
Przykład 19
H)3)ammomftylobfnzoilO'N-Me)D-2Nal)N)Me-DlPhe-NH)CH3
186 520
115 mg (0,458 mmola) Boc-3AMB-OH, 62 mg (0,458 mmola) l-hydroksy^azabenzotriazolu i 97 mg (0,504 mmola) chlorowodorku l-etylo-3l(3ldimetyloaminopropyl lo)karbodiimidu rozpuszczono w 8 ml DCM i 1 ml DMF po czym mieszano przez 15 min. Następnie dodano 185 mg (0,458 mmola) N-metylOl2lmetyloamino-N-N-((lR.)-l-(metyl lokarbamoilo)-2lfenyloetylo)c3l(2-naftylo)-propionamidu rozpuszczonego w 5 ml DCM, po czym dodano 80 ml 0,458 mmola) diizopropyloetyloaminy i całość mieszano w ciągu 20 godzin. Fazę organiczną przemywano 50 ml 5% kwaśnego węglanu sodu, 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu NaCl/IfrO, po czym suszono za pomocą siarczanu sodu i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczonow 2 ml DCM i traktowano 2 ml TFA przez 10 min. Substancje lotne odpędzono strumieniem azotu. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml 20% MeCN i rozcieńczono wodą do objętości 500 ml.
Półpreparatywna HPLC lOml/min, 5 przejść, 30“40%Me CN/0,1M(NH4)2SO4, pH 2,5 m
Detekcja 267 nm, Sep-Pals, 70% MeCN/0,1% TTA, liofilizacja
PD-MS teoretyczna - 536,7 otrzymana - 535,7 ± 1
HPLC Al rt 31,20 min BI rt 36,35 min
Przykład 20
H-Aib-His-NlMe-Dl2NallNlMe-DlPhelNHMe
1,54 g (2,48 mmola) FmoClL-His(trityl)-OH (BACHEM B - 1570) i 338 mg (2,48 mmola)
1-hychoksycazabenzotriazolu rozpuszczono w 9 ml DMF, ochłodzono do 0-4°C i dodano 475 mg (2,48 mmola chlorowodorku lletylOl3-(3-diimetyloaminspropylo)karbodiimidu i całość mieszano w ciągu 15 min w temperaturze 0-4°C. 500 mg (1,12-4 mmola) Nlmetylo-2lmetyloaminOlNl((R.)-ll (metylskarbamoilo)-2lfenylsetylo)l3l(2lnaftylo)propionamidu rozpuszczono w 18 ml chlorku metylenu, ochłodzono do temperatury 0-4°C, dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszano 1 go186 520 dzinę w temperaturze 0-4°C, po czym dodano 0,425 ml (2,48 mmola) diizopropylonty-baminy. Temperaturę mieszaniny powoli podniesiono do pokojowej i mieszano dalej przez 72 godziny. Następnie odparowano DCM strumieniem azotu i do pozostałości dodano 100 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie po 100 ml 5% kwaśnego węglanu sodu i 100 ml 5% kwaśnego siarczanu potasu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną suszono za pomocą siarczanu sodu i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml DMF i potraktowano piperydyną w ciągu 15 minut, rozcieńczono 100 ml wody i przerwano reakcję dodając 1,5 ml kwasu octowego. Następnie dodano acetonitryl i mieszaninę rozcieńczono wodą do objętości 250 ml. Klarowny roztwór podano do 10 g „Seppaks” # Water, przemyto roztworem H^^/0,03 m HC1 i eluowano za pomocą 50 ml 35% MnCN/-,03 M HC1, po czym rozcieńczono wodą do 200 ml i liofilizowano. 756 mg (3,72 mmola) kwasu Boc-a-aminoizomasłowego, 506 mg (3,72 mmola) hydratu 1-hydroksy<ozabenzotriazolu i 713 mg (3,72 mmola) chlorowodorku ł-etylo3(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu rozpuszczono w 6 ml DMF i po 15 min. dodano HL-His(tritylo)INMnD2NalINMeDhhnINHCH-, 2HCL rozpuszczony w 12 ml DCM, po czym dodano 0,637 ml diizopropyloetyloaminy i mieszano w ciągu 72 godzin. DCM odparowano w strumieniu azotu, dodano 100 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie po 50 ml 5% kwaśnego węglanu sodu i 50 ml 5% kwaśnego siarczanu potasu. Rozdzielono fazy i fazę organiczną suszono siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 6 ml DCM, ochłodzono do temperatury 0-4°C i traktowano 6 ml TFA w ciągu 10 min. w temperaturze 0-4°C. Lotne składniki odpędzono w strumieniu wody. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 35 ml 70% acetonitrylu rozcieńczonego wodą do 50 ml i dodano 10 ml stężonego (12 molowego)kwasu chlorowodorowego i mieszano przez 72 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą do 200 ml i neutralizowano stałym węglanem sodu, rozcieńczając w końcu wodą do objętości 400 ml.
Półpreparatywna HPLC
PD-MA teoretyczna - 550,7 otrzymana - 550,1
HPLC Al rt 31,75 min
BI rt 36,15 min Przykład 21
3Imetyloaminometylobenzoilo-NIMe-DI2Nal-N-Me-D-PheINH-CH-
658 mg (2,41 mmola) BocINMe3AMBIOH, 338 mg (2,48 mmola) hydratu 1-hydroksyazabnnzzbtriazolu i 475 mg (2,48 mmola) chlorowodorku |IetylbI3-(3Idimntyloaminopropylo)karbodiimidu rozpuszczono w 6 ml DMF i mieszano 15 minut. Następnie dodano 500 mg ((1,24 mmola-N-mntylo-2-meΐyloamino-N-((1 R--l-(mntylokarbamoilo--2Ifenyloetylo)-3 -—naflylo-propibnamidu rozpuszczonego w 12 ml chlorku metylenu, po czym dodano 0,425 ml (2,48 mmola) diizopropylonty-oaminy. Całość mieszano 20 godzin, po czym odparowano DMF w strumieniu azotu i do mieszaniny dodano 75 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie po 50 ml 5% kwaśnego węglanu sodu i 50 ml 5% kwaśnego siarczanu potasu. Odseparowano fazy i fazę organiczną suszono siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml 70% M-CN/0,1% TFA i rozcieńczono wodą do 600 ml.
186 520
Półpreparatywna HPLC
Duża kolumna, przepływ 40 ml/min, 8 przejść 28-40 i Pl 1 (NIHUSCU, 276 nM. Seppak, liofilizacja
PD-MS teoretyczna - 550,7 otrzymana - 550,1
HPLC Al rt 31,75 min Bl rt 36, 15 min
Przykład 22
N-((lR)-l-(N-((l R--2[44jrodofenylo)ll-(melylokarbamoilo)etylo)-N-metyl0karbamoilo)2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu piperydyno-4-karboksylowego
kwas (2R)-2-(N-tert-butoksykarbo6ylr-N-metyloami6o)-3-(4-jodofe6ylo)propio6owy
CH, O o
Otrzymano według Can. J.Chem (1977), 55, 906 ‘H NMR: (CDC13) d 1,34 (s, 4.5H); 1.38 (S, 4.5H); 2,70 (s, 1.5H); 2.75 (S, 1.5H); 2.853.10 (m, IH); 3.2-3.4 (m, IH); 4.4-4.6 (m, 0,5H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.62 (d. J=10Hz, 2Hz); 9.5-10 (bs, IH)
Oster tertnouwedwy kCvasu N-heiR^-^odofenyloj-l-imetylokarbamoilojetyloj-N-metylokarbammowego
Pr
CH, O ’ CH, O
2,00 g (4,9 mmofo) mwasu (2R)-2-(N-ter[-butoksykorbonylo-N-metylonminr)-ai60-jodofe6ylr)pio6owego rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 0,67g (4.9 mmola) hydratu hydroksybenzotriazou i 0,99 g (4,9 mmola) chlorowodorku l-etylo-3-(3dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i całość mieszano przez 15 minut. Dodano jeszcze 0,38g (4.9 mmola) 40% metanolowego roztworu metyloaminy i całość mieszano całą noc. Następnie dodano 40 ml chlorku metylenu i mieszaninę przemyto 50 ml nasyconego wodnego
186 520 roztworu kwaśnego węglanu sodu oraz 50 ml 10% roztworu kwaśnego siarczanu sodu. Fazę organiczną suszono (MgSOą) i rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (2,5 x 50 cm) stosując octan etylu/heptan 2:1 jako rozpuszczalnik. Otrzymano l,77g tert-butylowego estru kwasu N-UlRb-ż-ty-jodofenyloj-Hmetylokarbamoilo)-N -metylokarbaminowego.
'Η nMr : (CDCI3) (wybrane piki dla głównego rotameru) d 1.39 (s, 9H); 2.75 (s, 3H), 2.80 (d.3H); 3,29 (dd, 1HJ); 4.88 (t, 1H) (2R)-3-(4-jodofenylo)-N-metylo-2-(metyloamino)propionamid
O
1,7 g (4,0 mmola) estru tert-butylowego kwasu N-((lR)-2-(4-jodofenylo)-l-(metylokarbomoilo)etylo)-N-metylokarbaminowego rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano 5 ml kwasu trifluorooctowego. Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 30 ml chlorku metylenu i 30 ml wody. Następnie wprowadzono stały kwaśny węglan sodu doprowadzając pH do 8. Oddzielono fazę organiczną, suszono (MgSCfl) i odparowano pod próżnią otrzymującl,22g (2R)-3-(4-jodofenylo)-N-metylo-2-metyloamino)propionamidu.
H-NMR: (CDC13) d.2.28 (s, 3H); 2.68(dd, 1H); 2.81(d, 3H); 3.08-3.19(m, 2H), 6,95(d, 2H); 7,63 (d, 2H)
Ester tert-butylowy kwasu N-metylo-N-((lR)-i-(N-metylo-N-((iR.)-l-(metyiokarbamoilo)-2-(4-jodofenylo)etylo)karbamoilo)-^2-^(2-^^a^;^l^o)(^^,^l^^)^arbaminowego
1.10 g (3,3g mm0la) kwasu (2R)-2(2R-t2rtNutoksykorbonylo-N-me-Nloamino)-3i(2nafylo)propionowego rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano 0,45g (3,1 mmola) HOAt i 0,66 g (3,5 mmola) EDAC. Po wymieszaniu w ciągu 15 minut dodano 1,0 g (3,1 mmola) (2R)-3-(4-jodofenylo)tN-metylot2t(metylotammo) propionamidu i 0,45 g (3,4 mmola) lzoprepyleetyloaminy i całość mieszano przez całą noc. Następnie dodano 30 ml chlorku metylenu, mieszaninę przemyto 30 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i 30 ml 10%o kwaśnego siarczan sodu. Fazę organiczną suszono (MgS0ą) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (2,5 x 20 cm) stosując octan etylu/heptan (2:1) jako eluent, otrzymując l,77g estru tert-butylowego kwasu N-metylo-N-ty 1 Ryb^-metylo-N-^ 1R)-1 tmetylokarbamoilo)-2-(4t-odofe-nylo) etyio)karbameilo)-2-(2tnaftylo)etyio)karbamlnowego.
'H NmR: (CDCI3) (wybrane piki dla głównego rotameru) d 1.38(s, H); 2.18(d, 3H); 2.45(s, 3H); 2.75(s, 3H); 5.05(m, 1H); 5,42(m, 1H) (2R)-N-((lR)-2t(4-jodofenylo)ti-(metyiokarbamolio)etyio)-Ntmetyio-2-metyk)aa^lno-3(2tnafyie)proplonamld
186 520
Ester tert-butylowy kwasu N-metylo-N-((lR)-l-(N-metylo-N-((lR)-l-(metylokarbamoilo)-2-(4-jodofenylo)etylo)karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbaminowego rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i kwasu trifluorooctowego, po czym mieszano przez 15 minut. Następnie dodano 20 ml chlorku metylenu i 30 ml wody'. Dodając stałego kwaśnego węglanu sodu doprowadzono pH do 8. Fazę organiczną oddzielono, suszono (MgSOj) i odparowano pod próżnią uzyskując 1,40 g (2R)-N-((lR)-2-(4-jodofenylo)-l-(metylokarbamoiio)etylo)-N-metylo-2-metyloamino-3-(2-naftylo)propionamidu.
'H NMR: (CDCL) (wybrane piki dla głównego rotameru) d l,79(s, 3H); 2,02(d, 3H); 2.55(S, 3H); 3,78(dd, 1H) 5,44(dd, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu 4-(N-((lR)-l-(N-((lR)22-(4jjodofenylo)-l-(metylokarbamoiio)etylo)-N-nαtyiokarbamoiio)-2-('2-naftyio(etyio)-N-metylokarbamoilo)piperydyno-l-karboksylowego
143 g (0,66 mmola) kwasu l-tert-butoksykarbonylopiperydyno-4-kaΓbok.syiowfgo rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano 90 mg (0,66 mmola) HOAt i 140 mg (0,73 mmola) EDAC. Po 15 minutach mieszania dodano 350 mg (0,66 mmola) (2R))N-((iR)-2-('4-jodoffnyio))i(metylokarbamoilo0enylo))N)metyio-2)mftyiO)aminO)3-(2-na0ylo)propionamidu i 85 mg (0,66 mmola) diizopropyloetyloaminy i całość mieszano w ciągu nocy. Następnie dodano 20 ml chlorku metylenu i przemyto 20 ml nasyconego roztworu wodnego kwaśnego węglanu sodu i 20 ml 10% kwaśnego siarczanu sodu. Fazę organiczną suszono (MgSO* i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent, otrzymując 412 mg estru tert-butylowego kwasu 4)(N)--iR))|)(N) (iR)-2-(4-jodofenylo)-l(metylokarbamoίlϋ)etylo)-N-:mftyiokarbamllikl)-2)-2)naftyio)ftyio)) N-metylokarbamoilo^iperydyno-1 -karboksylowego
186 520
412 mg (0,56 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(1^-((1^-1-(^1-((111)-2-(4jodofenylo)sl((metyiokarb<m^oiio)etyio)-N-metyiokarbamolio)-2-(2-nlaftylo)etylo)-N-metylos karbamoilo^iperydyno-l-karboksylowego rozpuszczono w mieszaninie 5 ml chlorku metylenu i 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 5 min. Następnie dodano 20 ml chlorku metylenu i 20 ml nasyconego roztworu wodnego kwaśnego węglanu sodu. Stałym kwaśnym węglanem sodu doprowadzono pH do 8. Rozdzielono fazy i fazę organiczną, suszono (MgSOo) i odparowano do otrzymania 255 mg tytułowego związku.
'HNMR: (CDCI3) (wybrane piki dla głównego rotameru) d 2.32 (d,3H); 2.58(s,3H); 2.68(s, 3H); 5.33(m, 1H); 5.84 (t, 1H)
HPLC: r- = 33,35 min (Al)
PDMS: m/ z 640,0 (M+H)+
Skróty oznaczeń:
HBTU = sześcioHuanofosfonanOiabenzotriazo 1- Ni 1ο--1,ζ X 4-letrametylouroniowy
NMP = N-metylopirolidon
HATU o= eześeiofluonofosforća^ 0-(7-aiaZe2rlzotriszo3-i3ilo)-l,k3,3-lebrtnιetylouroniowy
Trt = tr-yd
HOBT - hydral 7-h-dlroksobenzotriozolu
3-AMB = 3^^l^kiίn^c^k^^-2/e^^3^m5^(ril
NsMe-a-AMB = 3-metyloaminomctylobenzoil
186 520
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek wybrany z grupy obejmującej:(R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-fenylo-propanol, lub jego sól z TFA,3-((3-Aminometylobenzoilo))N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l,l-N,N-dimetyloaminopropan, lub jego sól z TFA, (2R)-2-((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftylo)propanol, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Ammometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA,H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,
- 2- ((3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinoetan, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me,
- 3 -((3 -Metyloaminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1 -N,N-dimetyloaminopropan, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej zawierającej od około 10 do około 200 mg związku określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2 lub 3, znamienna tym, że jest przeznaczona do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że ma postać odpowiednią do podawania doustnego, przezskómego, do nosa, do płuc lub pozajelitowego.
- 6. Związek określony w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek.
- 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
- 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększania tempa i stopnia ich wzrostu, zwiększania produkcji mleka lub wełny, lub do leczenia ich dolegliwości.
- 9. Związek wybrany z grupy obejmującej:3- (((3R)-3-Piperydynokartxinylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimetyloaminopropan, lub jego sól z TFa,2-(((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-metylo-2-pirolidynylo)etan, lub jego sól z TFA,H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, (4-Piperydynokarbonylo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 lub jego sól z TFA,186 520 (3-Aminometylobenzoilo)-D-Phe-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA, (3-Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA,H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, lub jego sól z TFA, ((3R)-3-Piperydynokarbonylo)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, lub jego sól z TFA,3 -((3 -Aminometylobenzoilo)-N-Me-D-Phe-NH)-1 -N,N-dimetyloaminopropan,3-Aminometylobenzoilo-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3, lub jego sól z TFA,3-metyloaminometylobenzoilo-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3, lub jego sól z TFA,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me lub jego sól z HC1, orazN-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-jodofenylo)-l-(metylokarbamoilo)etylo)-N-metylokarbamoilo)2-(2-naftylo)etylo)-N-metyloamid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
- 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej zawierającej od około 10 do około 200 mg związku określonego w zastrz. 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10 lub 11, znamienna tym, że jest przeznaczona do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że ma postać odpowiednią do podawania doustnego, przezskómego, do nosa, do płuc lub pozajelitowego.
- 14. Związek określony w zastrz. 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek.
- 15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.
- 16. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększania tempa i stopnia ich wzrostu, zwiększania produkcji mleka lub wełny, lub do leczenia ich dolegliwości.Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki stanowiące pochodne peptydowe i zawierające je farmaceutyczne kompozycje, oraz zastosowanie tych związków jako leków do zwalczania chorób wywołanych niedoborem hormonu wzrostu.Hormon wzrostu jest hormonem, który stymuluje wzrost wszystkich tkanek zdolnych do wzrastania. Ponadto hormon wzrostu znany jest jako czynnik wywierający liczne działania na procesy metaboliczne, przykładowo stymuluje syntezę białek i mobilizację wolnego kwasu tłuszczowego oraz powoduje przełączenie metabolizmu energetycznego z węglowodanów na kwasy tłuszczowe. Z tego powodu niedobór hormonu wzrostu może powodować liczne, poważne choroby, na przykład karłowatość.Hormor wzrostu uwalniany jest z przysadki mózgowej. Uwalnianie to znajduje się pod ścisłą, bezpośrednią i pośrednią kontrolą licznych hormonów i neuroprzenośników. Uwalnianie hormonu wzrostu może być stymulowane przez hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH, ang. growth hormone releasing hormone) i hamowane przez somatostatyne. W obu przypadkach hormony uwalniane są z podwzgórza, lecz w ich działaniu przede wszystkim pośredniczą specyficzne receptory umieszczone w przysadce mózgowej. Opisano również inne związki stymulujące uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej, przykładowo arginina, L-3,4-dihydroksyfenyloalanina (L-Dopa), glukagon, wazoprezyna, pAcAp (aktywujący peptyd adenylilocyklazy, z przysadki mózgowej, ang. pituitary adenylyl cyclase ac4186 520 tivating peptide), agoniści receptora muskarynowego i syntetyczne heksapeptydy, GHRP (peptyd uwalniający hormon wzrostu) uwalniający endogenny hormon wzrostu zarówno przez bezpośrednie działanie na przysadkę mózgową lub przez wpływ na uwalnianie GHRH i/lub somatostatyny z podwzgórza.W przypadkach chorób, w których leczeniu konieczne jest zwiększenie poziomów hormonu wzrostu, podaje się hormon wzrostu o budowie białka, lecz podawanie pozajelitowe jest nieodpowiednie. Ponadto, inne bezpośrednio działające znane czynniki pobudzające wydzielanie, na przykład, GHRH, GHRP i PACAP również są długimi peptydami i z tego powodu podawanie ich doustnie jest nieodpowiednie. Jednak, liczne pośrednio działające związki można podawać doustnie, na przykład, L-Dopę i agonistów receptorów muskarynowych, jednak ich stosowanie ograniczają wywoływane przez nie działania uboczne.Zastosowanie krótszych peptydów do podwyższania poziomu hormonu wzrostu u ssaków przedstawiono wcześniej przykładowo w EP 18072, EP 83864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711 i WO 93/04081.Struktura peptydów uwalniających hormon wzrostu lub ich pochodnych jest istotna dla siły uwalniającej hormon wzrostu jak również ich biodostępność. Jest to przedmiotem obecnego wynalazku, który dostarcza nowych peptydów o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, ulepszonych w odniesieniu do znanych peptydów tego typu.Streszczenie wynalazku
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK71995 | 1995-06-22 | ||
| DK137195 | 1995-12-04 | ||
| PCT/DK1996/000266 WO1997000894A1 (en) | 1995-06-22 | 1996-06-19 | Compounds with growth hormone releasing properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324200A1 PL324200A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL186520B1 true PL186520B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=26064522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324200A PL186520B1 (pl) | 1995-06-22 | 1996-06-19 | Związk o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i jego zastosowanie |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0833845A1 (pl) |
| KR (1) | KR19990028303A (pl) |
| AU (1) | AU711104B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608909A (pl) |
| CA (1) | CA2224434A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287948B6 (pl) |
| HU (1) | HUP9802821A3 (pl) |
| IL (1) | IL122371A0 (pl) |
| NO (1) | NO975992L (pl) |
| PL (1) | PL186520B1 (pl) |
| TW (1) | TW458958B (pl) |
| WO (1) | WO1997000894A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008492A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of peptides |
| JP4116097B2 (ja) | 1997-06-20 | 2008-07-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン放出特性をもつ化合物 |
| US6127341A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| CA2301566A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylated lipophilic amino acid derivatives |
| EP1047709B1 (en) | 1998-01-16 | 2004-11-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| EA003860B1 (ru) * | 1998-05-12 | 2003-10-30 | Варнер-Ламберт Компани | КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИН ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ И HMG KoA РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
| US6919315B1 (en) | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| AU771644B2 (en) * | 1998-06-30 | 2004-04-01 | Helsinn Healthcare Sa | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO2000009537A2 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Compounds having growth hormone releasing activity |
| WO2000048623A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| DE60140285D1 (de) | 2000-05-31 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts |
| EP1343751A2 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| HUP0303540A2 (hu) | 2000-12-20 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Diaminok mint kemokin receptor aktivitás modulátorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| EA200901077A1 (ru) | 2007-02-09 | 2010-04-30 | Транзим Фарма, Инк. | Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение |
| WO2009079797A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| WO2010006438A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| SK281963B6 (sk) * | 1993-12-23 | 2001-09-11 | Novo Nordisk A/S | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
-
1996
- 1996-06-19 PL PL96324200A patent/PL186520B1/pl unknown
- 1996-06-19 KR KR1019970709617A patent/KR19990028303A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 HU HU9802821A patent/HUP9802821A3/hu unknown
- 1996-06-19 WO PCT/DK1996/000266 patent/WO1997000894A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 AU AU61882/96A patent/AU711104B2/en not_active Ceased
- 1996-06-19 BR BR9608909A patent/BR9608909A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 CA CA002224434A patent/CA2224434A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-19 IL IL12237196A patent/IL122371A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 EP EP96920742A patent/EP0833845A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-19 CZ CZ19974081A patent/CZ287948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 TW TW085107813A patent/TW458958B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-19 NO NO975992A patent/NO975992L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990028303A (ko) | 1999-04-15 |
| IL122371A0 (en) | 1998-06-15 |
| JPH11507928A (ja) | 1999-07-13 |
| JP4173541B2 (ja) | 2008-10-29 |
| PL324200A1 (en) | 1998-05-11 |
| BR9608909A (pt) | 1999-03-02 |
| AU6188296A (en) | 1997-01-22 |
| NO975992L (no) | 1998-02-20 |
| AU711104B2 (en) | 1999-10-07 |
| TW458958B (en) | 2001-10-11 |
| MX9710377A (es) | 1998-03-29 |
| CA2224434A1 (en) | 1997-01-09 |
| HUP9802821A3 (en) | 2000-03-28 |
| NO975992D0 (no) | 1997-12-19 |
| HUP9802821A2 (hu) | 1999-03-29 |
| CZ287948B6 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ408197A3 (cs) | 1998-05-13 |
| EP0833845A1 (en) | 1998-04-08 |
| WO1997000894A1 (en) | 1997-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186520B1 (pl) | Związk o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i jego zastosowanie | |
| US5773441A (en) | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues | |
| JP4932132B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬 | |
| JP2013523599A (ja) | 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途 | |
| CZ2001253A3 (cs) | Peptidové analogy PACAP | |
| AU2017246706B2 (en) | Neuropeptide s receptor (NPSR) agonists | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| KR20010043422A (ko) | 성장호르몬 방출성을 가진 화합물 | |
| JP4359859B2 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| JP2002505677A (ja) | 成長ホルモン放出特性をもつ化合物 | |
| US7250399B2 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity | |
| HUT77979A (hu) | Peptidek, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DE60010711T2 (de) | Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen | |
| EP0663834A1 (en) | Growth hormone releasing peptides | |
| DE3850818T2 (de) | Fluor enthaltende Renin-Inhibitoren. | |
| JP4481502B2 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| JP4173541B6 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| JP3204266B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進剤の多形形態 | |
| US20050143318A1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
| JPH08504779A (ja) | 新規な非環式、硫黄含有ペプチド | |
| MXPA97010377A (en) | Compounds with releasing properties of growth hormone | |
| MXPA98003351A (en) | ot. POLYMORPHIC FORMS OF A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE | |
| MXPA00008576A (es) | Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico |