DE60010711T2 - Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen - Google Patents

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Description

  • Das Wachstumshormon, das von der Hypophyse abgesondert wird, stimuliert das Wachstum aller wachstumsfähigen Gewebe des Körpers. Zusätzlich ist das Wachstumshormon dafür bekannt, die folgenden grundlegenden Auswirkungen auf die Stoffwechselprozesse des Körpers zu besitzen: (1) Erhöhte Proteinsyntheserate in allen Zellen des Körpers, (2) Verringerte Kohlenhydratverwertungsrate in Zellen des Körpers, (3) Erhöhte Mobilisierung von freien Fettsäuren und Verwendung von Fettsäuren zur Energiegewinnung. Ein Mangel an Wachstumshormonsekretion kann zu verschiedenen medizinischen Störungen, wie z. B. Zwergwuchs, führen.
  • Verschiedene Wege sind bekannt, um Wachstumshormon freizusetzen. Zum Beispiel führen Chemikalien, wie z. B. Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon, Vasopressin, und insulininduzierte Hypoglykämie sowie Aktivitäten, wie z. B. Schlaf und Bewegung, indirekt dazu, daß durch irgendeine Art von Wirkung auf den Hypothalamus Wachstumshormon von der Hypophyse freigesetzt wird, möglicherweise entweder um die Somatostatin-Sekretion zu verringern oder um die Sekretion des bekannten sekretionsstimulierenden wachstumshormonfreisetzenden Faktors (GRF) oder eines unbekannten endogenen wachstumshormonfreisetzenden Hormons zu erhöhen oder für alle diese Zwecke.
  • In Fällen, in denen erhöhte Wachstumshormonspiegel erwünscht waren, wurde das Problem im allgemeinen durch Bereitstellung von exogenem Wachstumshormon oder durch Verabreichung von GRF oder einer peptidischen Verbindung, die die Erzeugung und/oder Freisetzung von Wachstumshormon stimulierte, gelöst. In jedem Fall machte es die Peptidyl-Beschaffenheit der Verbindung notwendig, daß sie durch Injektion verabreicht wurde. Anfangs war die Quelle für Wachstumshormon die Extraktion der Hypophysen von Leichen. Dies führte zu einem sehr teuren Produkt und trug das Risiko in sich, daß eine mit der Quelle der Hypophyse in Zusammenhang stehende Krankheit auf den Empfänger des Wachstumshormons übertragen werden konnte. Ein rekombinantes Wachstumshormon wurde verfügbar, das, obwohl es nicht mehr irgendein Risiko einer Krankheitsübertragung trägt, immer noch ein sehr teures Produkt ist, das durch Injektion oder durch ein Nasenspray verabreicht werden muß. Andere Verbindungen sind entwickelt worden, welche die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, wie z. B. analoge GRF-verwandte Peptidylverbindungen oder die Peptide von US-Patent 4 411 890. Diese Peptide, obwohl beträchtlich kleiner als Wachs tumshormone, sind dennoch anfällig für verschiedene Proteasen. Wie bei den meisten Peptiden, ist ihr Potential für orale Bioverfügbarkeit gering. Nichtpeptidische Wachstumshormon-Sekretagoga sind z. B. in den US-Patenten Nr. 5 206 235, 5 283 241, 5 284 841, 5 310 737, 5 317 017, 5 374 721, 5 430 144, 5 434 261, 5 438 136, 5 494 919, 5 494 920, 5 492 916, 5 536 716 und 5 578 593 offenbart. Andere Wachstumshormon-Sekretagoga sind z. B. in den PCT-Patentveröffentlichtungen WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/09633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/13069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311 und WO 96/02530 offenbart. Eine Klasse von Spiropiperidinen, welche die Freisetzung von Wachstumshormon fördern, ist in US-Patent Nr. 5 578 593 beschrieben. Die vorliegenden Verbindungen sind Peptid-Analoga mit niedrigem Molekulargewicht zur Förderung der Freisetzung von Wachstumshormon, die in einer Reihe von physiologischen Umgebungen eine gute Stabilität aufweisen und die parenteral, nasal oder über den oralen Weg verabreicht werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Spiropiperidine, welche die Fähigkeit haben, die Freisetzung von natürlichem oder endogenem Wachstumshormon zu stimulieren. Die Verbindungen haben somit die Fähigkeit, zur Behandlung von Zuständen verwendet zu werden, welche die Stimulierung der Wachstumshormonproduktion oder -sekretion erfordern, wie z. B. bei Menschen mit einem Mangel an natürlichem Wachstumshormon oder bei Tieren, die zur Lebensmittel- oder Wollproduktion verwendet werden, wobei die Stimulierung von Wachstumshormon zu einem größeren, produktiveren Tier führen wird. Somit ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Piperidinverbindungen zu beschreiben. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel ist es, die Verwendung solcher Verbindungen zur Erhöhung der Sekretion von Wachstumshormon bei Menschen und Tieren zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, Zusammensetzungen zu beschreiben, welche die Piperidinverbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Menschen und Tieren enthalten, um den Grad an Wachstumshormonsekretionen zu erhöhen. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neuen Spiropiperidine der vorliegenden Erfindung werden durch die Strukturformel 2 beschrieben:
    Figure 00030001
    Formel I , wobei:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00030002
    Figure 00040001
    oder deren Regioisomeren, wo nicht angegeben,
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -C3–C7-Cycloalkyl und -CH2-Phenyl, wobei das Alkyl, das Cycloalkyl und das Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit -OR2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), Halogen, -C1–C4-Alkyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)2(R2a), und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen cyclischen C4–C5-Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin,
    R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C6-Alkyl,
    R3a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -OR2 und Halogen,
    R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl und substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, -OR2, Phenyl, C1–C6-Alkoxycarbonyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a),
    R5 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    C1–C6-Alkyl ,
    substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, -OR2, Phenyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a),
    Figure 00050001
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus:
    Halogen, -OR2, C1–C6-Alkoxy, Phenyl, C1–C6-Alkoxycarbonyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a),
    R6a und R6b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
    X ausgewählt ist aus -CH2-, -O- und -S-,
    n unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
    und durch pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • In der obigen Strukturformel und überall in der vorliegenden Beschreibung besitzen die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    Die oben angegebenen Alkylgruppen sollen diejenigen Alkylgruppen mit der bezeichneten Länge entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration umfassen, und wenn zwei Kohlenstoffatome oder mehr vorhanden sind, können sie eine Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Beispielhaft für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Propargyl und dergleichen.
  • Die oben angegebenen Alkoxygruppen sollen Alkoxygruppen sollen diejenigen Alkoxygruppen mit der bezeichneten Länge entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration umfassen, und wenn zwei oder mehrere Kohlenstoffatome der Länge nach vorhanden sind, können sie eine Doppeloder Dreifachbindung enthalten. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isuopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, Propargyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" soll irgendwelche der Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Der Ausdruck "Aryl" innerhalb der vorliegenden Erfindung soll, sofern nichts anderes angegeben ist, aromatische Ringe, wie z. B. carbocyclische und heterocyclische aromatische Ringe bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, 1-H-Tetrazol-5-yl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Chinolinyl oder Isothiazolyl, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 C1–C6-Alkyl, 1 bis 3 Halogen, 1 bis 2 OR2, Methylendioxy, -S(O)mR2, 1 bis 2 -CF3, -OCF3, Nitro, -N(R2)C(O)(R2), -C(O) OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1H-Tetrazol-5-yl, -SO2N R2)(R2), -N(R2)SO2-Phenyl oder -N(R2)SO2R2, wobei R2 wie hierin definiert ist.
  • Einige der oben definierten Ausdrücke können mehr als einmal in der obigen Formel auftreten, und in solch einem Fall soll jeder Ausdruck unabhängig von dem anderen definiert sein.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen der Formel I, bei denen:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    oder deren Regioisomeren, wo nicht angegeben,
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -C3–C7-Cycloalkyl und -CH2-Phenyl, wobei das Alkyl, das Cycloalkyl und das Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit -OR2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), Halogen, -C1–C4-Alkyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)2(R2a), und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen cyclischen C4–C5-Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin,
    R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C4-Alkyl,
    R3a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -OR2 und Halogen,
    R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl und substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und -S(O)nR2a
    R5 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    C1–C6-Alkyl ,
    substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a),
    Figure 00080001
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus:
    Halogen, Hydroxy, C1–C6-Alkoxy, Phenyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a),
    R6a und R6b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
    X ausgewählt ist aus -CH2-, -O- und -S-,
    n unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon. Bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen der Formel I, bei denen:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00090001
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Wasserstoff und -C1–C6-Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit -OR2a, -S(O)2R2a und -NHS(O)2CH3 und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin,
    R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C4-Alkyl,
    R3a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und Halogen,
    R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff oder C1–C4-Alkyl,
    R5 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    C1–C6-Alkyl,
    substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, -NHS(O)2(R2a),
    Figure 00100001
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus:
    Halogen, Hydroxy, C1–C6-Alkoxy, Phenyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a),
    R6a und R6b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
    X ausgewählt ist aus -CH2- und -O-,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u. a.
    Figure 00100002
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon, wo nicht anders angegeben.
  • Bevorzugte spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u. a.
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon, wo nicht anders angegeben.
  • In der vorliegenden Anmeldung werden durchwegs die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    Bu Butyl
    Bn Benzyl
    BOC, Boc t-Butyloxycarbonyl
    BOP Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    berechn. berechnet
    CBZ, Cbz Benzyloxycarbonyl
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EI-MS Elektronenstoß-Ionisationsmassenspektroskopie
    Et Ethyl
    Äquiv. Äquivalent(e)
    FAB-MS Fast-Atom-Bombardment-Massenspektroskopie
    HOBT, HOBt Hydroxybenztriazol
    HPLC Hochdruckflüssigchromatographie
    KHMDS Kaliumbis(trimethylsilyl)amid
    LAH Lithiumaluminiumhydrid
    LHMDS Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
    Me Methyl
    MF Molekülformel
    MHz Megaherz
    MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
    NMM N-Methylmorpholin
    NMR Magnetische Kernresonanz
    Ph Phenyl
    Pr Propyl
    herg. hergestellt
    TFA Trifluoressigsäure
    THF Tetrahydrofuran
    DC Dünnschichtchromatographie
    TMS Tetramethylsilan
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wenigstens zwei Asymmetriezentren. Weitere Asymmetriezentren können in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül vorhanden sein. Jedes dieser Asymmetriezentren wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere im Gemisch sowie als reine oder teilgereinigte Verbindungen sollen vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sein. Im Falle des Asymmetriezentrums, das die X- und Y-Gruppen trägt, sind in den meisten Fällen sowohl die R- als auch die S-Konfiguration mit geeigneten Graden an Wachstumshormon-Sekretagoga-Aktivität behaftet. Darüber hinaus sind die Konfigurationen vieler der bevorzugtesten Verbindungen dieser Erfindung angegeben:
    Figure 00260001
    Formel I.
  • Wenn Diastereomere aus einem Syntheseverfahren hervorgehen, werden sie in dieser Erfindung willkürlich als Diastereomer 1 (d1) und Diastereomer 2 (d2) bezeichnet, und, falls erwünscht, können ihre unabhängigen Synthesen oder chromatographischen Trennungen wie hierin beschrieben erreicht werden. Ihre absolute Stereochemie kann durch die Röntgenkristallographie kristalliner Produkte oder kristalliner Zwischenprodukte, die, falls notwendig, mit einem Reagenz, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, derivatisiert sind, ermittelt werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen werden im allgemeinen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze isoliert, wie z. B. als die Salze, die aus der Verwendung anorganischer oder organischer Säuren stammen. Beispiele für solche Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin-, Malon-, Methansulfonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z. B. eine Carboxy-Funktion, in Form ihres anorganischen Salzes, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen, sowie aus organischen Basen isoliert werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel 2 der vorliegenden Erfindung kann auf sequentiellen oder konvergenten Synthesewegen durchgeführt werden. Synthesen, welche die Herstellung der Verbindungen der Formel I in einer sequentiellen Weise beschreiben, sind in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt.
  • Der Ausdruck "Standard-Peptidkupplungsreaktionsbedingungen" wird hier wiederholt verwendet und bedeutet die Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin unter Verwendung eines säureaktivierenden Mittels, wie z. B. EDC, DCC und BOP, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. HOBT. Die Verwendungen von Schutzgruppen für Amin und Carbonsäure, um die erwünschte Reaktion zu begünstigen und unerwünschte Reaktionen zu minimieren, sind gut dokumentiert. Die zur Entfernung von Schutzgruppen, die vorliegen können, erforderlichen Bedingungen können bei Greene, T, und Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991, gefunden werden. CBZ und BOC wurden in den Synthesen ausgiebig verwendet, und die Bedingungen für deren Entfernung sind den Fachleuten gut bekannt. Zum Beispiel kann die Entfernung von CBZ-Gruppen durch eine Reihe von im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen; zum Beispiel durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls oder dessen Oxid, wie z. B. Palladium auf Aktivkohle, in einem protischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol. In Fällen, in denen die katalytische Hydrierung durch die Gegenwart einer anderen potentiell reaktiven Funktionalität kontraindiziert ist, kann die Entfernung von CBZ-Gruppen auch durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Behandlung mit einer Mischung aus TFA und Dimethylsulfid erfolgen. Die Entfernung von BOC-Schutzgruppen wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Methanol oder Ethylacetat, mit einer starken Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas, durchgeführt.
  • Die geschützten Aminosäurederivate 1 sind in vielen Fällen im Handel erhältlich, wobei die Schutzgruppe L zum Beispiel eine BOC- oder CBZ-Gruppe ist. Andere geschützte Aminosäurederivate 1 können durch Literaturverfahren (Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989) hergestellt werden. Viele der Piperidine, Pyrrolidine und Hexahydro-1H-azepine der Formel 2 sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur bekannt, und andere können durch Nacharbeiten von für analoge Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Einige dieser Verfahren sind in den nachfolgenden Schemata veranschaulicht. Die zur Durchführung der Reaktion und zur Reinigung der resultierenden Reaktionsprodukte benötigten Fähigkeiten sind den Fachleuten bekannt. Die Reinigungsverfahren sind u. a. Kristallisation, Normalphasen- oder Umkehrphasenchromatographie. SCHEMA 1
    Figure 00280001
  • Zwischenprodukte der Formel 3 können wie in Schema 1 beschrieben synthetisiert werden. Die Kupplung von Aminen der Formel 2, deren Herstellungen später beschrieben sind, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, um Aminosäuren der Formel 1 zu schützten, wobei L eine geeignete Schutzgruppe ist, werden zweckmäßigerweise unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen durchgeführt. SCHEMA 2
    Figure 00280002
  • Die Umwandlung von 3 in das Zwischenprodukt 4 kann wie in Schema 2 veranschaulicht durch Entfernung der Schutzgruppe L (CBZ, BOC usw.) durchgeführt werden. SCHEMA 3
    Figure 00290001
  • Verbindungen der Formel I können wie in Schema 3 gezeigt durch Umsetzung von 4 mit Reagenzien 8, worin X eine gute Abgangsgruppe ist, wie z. B. Cl, Br, I oder Imidazol, hergestellt werden. Alternativ kann 4 mit einem Isocyanat der Formel 9 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dichlorethan, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, bei denen Z NH ist.
  • In Fällen, bei denen ein Sulfid in dem Molekül vorhanden ist, kann es mit Oxidationsmitteln, wie z. B. Natriumperiodat, m-Chlorperbenzoesäure oder Oxone®, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Alkohol oder Wasser oder deren Mischungen, zu einem Sulfoxid oder zu einem Sulfon oxidiert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch aus einer Reihe von substituierten natürlichen und nichtnatürlichen Aminosäuren der Formeln 46 hergestellt werden. Die Herstellung vieler dieser Säuren ist in dem US-Patent 5 206 237 beschrieben. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte in racemischer Form erfolgt durch klassische Verfahren, die den Fachleuten geläufig sind (Williams, R. M., "Synthesis of Optically Active α-Amino Acids", Pergamon Press: Oxford, 1989, Band 7). Es existieren mehrere Verfahren zur Auftrennung von (DL)-Aminosäuren.
  • Figure 00290002
  • Eines der üblichen Verfahren ist, amino- oder carboxylgeschützte Zwischenprodukte durch Kristallisation von Salzen, die von optisch aktiven Säuren oder Aminen abgeleitet sind, aufzutrennen. Alternativ kann die Aminogruppe von carboxylgeschützten Zwischenprodukten durch Verwendung der zuvor beschriebenen Chemie an optisch aktive Säuren gekuppelt werden. Die Trennung der einzelnen Diastereomere entweder durch chromatographische Verfahren oder durch Kristallisation, gefolgt von der Hydrolyse des chiralen Amids, liefert die aufgetrennten Aminosäuren. Ähnlich können aminogeschützte Zwischenprodukte in eine Mischung aus chiralen diastereomeren Estern und Amiden umgewandelt werden. Die Trennung der Mischung durch Anwendung von oben beschriebenen Verfahren und die Hydrolyse der einzelnen Diastereomere ergibt (D)- und (L)-Aminosäuren. Schließlich ist ein enzymatisches Verfahren zur Auftrennung von N-Acetylderivaten von (DL)-Aminosäuren von Whitesides und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354–6364, beschrieben worden.
  • Wenn es wünschenswert ist, diese Zwischenprodukte in optisch reiner Form zu synthetisieren, sind einige der etablierten Verfahren u. a.: (1) die asymmetrische elektrophile Aminierung chiraler Enolate (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6394–6395, 6395–6397 und 6397–6399), (2) die asymmetrische nukleophile Aminierung optisch aktiver Carbonylderivate (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906; Tetrahedron Leiters 1987, 28, 32), (3) die diastereoselektive Alkylierung chiraler Glycin-Enolat-Synthone (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276, J. Org. Chem. 1989, 54, 3916), (4) die diastereoselektive nukleophile Addition an ein chirales elektrophiles Glycinat-Synthon (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1103), (5) die asymmetrische Hydrierung prochiraler Dehydroaminosäurederivate ("Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Hrsg. Morrison, J. D.; Academic Press: Orlando, FL, 1985; Band 5) und (6) die enzymatischen Synthesen (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17, 176). SCHEMA 4
    Figure 00300001
  • Zum Beispiel verläuft die Alkylierung des Enolats von Diphenyloxazinon 47 (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276) mit Cinnamylbromid in Gegenwart von Natriumbis(trimethylsilyl)amid glatt, um 48 zu ergeben, das durch Entfernen der N-t-Butyloxycarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure und Hydrierung über einem PdCl2-Katalysator in die erwünschte (D)-2-Amino-5-phenylpentansäure 49 umgewandelt wird (Schema 4). SCHEMA 5
    Figure 00310001
  • Zwischenprodukte der Formel 46, die O-Benzyl-(D)-serin-Derivate 51 sind, werden zweckmäßigerweise aus geeignet substituierten Benzylhalogeniden und N-geschütztem (D)-Serin 50 hergestellt. Die Schutzgruppe L ist zweckmäßigerweise eine BOC- oder eine CBZ-Gruppe. Die Benzylierung von 64 kann durch eine Reihe von in der Literatur gut bekannten Verfahren durchgeführt werden, einschließlich der Deprotonierung mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DMF, gefolgt von der Behandlung mit einem Äquivalent aus einer Reihe von Benzylhalogeniden (Synthesis 1989, 36), wie es in Schema 5 gezeigt ist.
  • Die O-Alkyl-(D)-serin-Derivate können ebenfalls durch Verwendung einer Alkylierungsvorschrift hergestellt werden. Andere Verfahren, die eingesetzt werden könnten, um (D)-Serinderivate der Formel 51 herzustellen, sind u. a. die säurekatalysierte Benzylierung von carboxylgeschützten Zwischenprodukten, die von 50 abgeleitet sind, mit Reagenzien der Formel ArCH2OC(=NH)CCl3 (O. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4244). Alternativ ergibt die Alkylierung der chiralen Glycinenolate (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916) mit ArCH2OCH2X, wobei X eine Abgangsgruppe ist, 51. Zusätzlich können D,L-O-Aryl(alkyl)serine durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt und aufgetrennt werden.
  • Die Spiroindane der Formel 52 können durch eine Reihe von Verfahren, einschließlich der nachstehend beschriebenen Synthesen, hergestellt werden.
  • Figure 00320001
  • Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind, können durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd durch die zuvor genannten Verfahren oder durch Alkylierungen, wie z. B. durch Reaktion mit verschiedenen Epoxiden, weiterverarbeitet werden. Die als Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalze erhaltenen Produkte werden zweckmäßigerweise durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) oder durch Umkristallisation gereinigt. SCHEMA 7
    Figure 00320002
  • Die Homologisierung des Spiroindanons 64 liefert einen leichten Zugang zu Spiroindanyl-Zwischenprodukten, welche Säure- und Estergruppen enthalten. Diese Chemie ist in Schema 26 beschrieben. Die Behandlung von 64 mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. THF, gefolgt von der Addition eines Trifluormethansulfonylierungsmittels, ergibt das Enoltriflat. Die Carboxylierung des Enoltriflats gemäß dem Verfahren von Cacchi, S. Tetrahedron Letters, 1985, 1109–1112, ergibt den Ester 66. Die Schutzgruppe kann anschließend wie oben beschrieben entfernt werden, und das resultierende Amin kann durch die in den obigen Schemata beschriebene Chemie in die betreffende Verbindung eingebaut werden.
  • Die Verseifung des Esters 66 ergibt eine Säure, die zweckmäßigerweise derivatisiert werden kann, so wie zum Beispiel die Reaktion mit einem Amin in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie z. B. EDC, Amide ergibt, die dann durch Nacharbeiten der in den Schemata 1 und 8 beschriebenen Chemie in die Endverbindungen eingebaut werden können.
  • Die Hydrierung von 66 unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem inerten Lösungsmittel ergibt die gesättigten Verbindungen, die anschließend entweder wie oben derivatisiert oder durch die oben beschriebene Chemie in die Endprodukte überführt werden können. Die reduktive Alkylierung des Aldehyds mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid ergibt ein Aminomethylanalogon. Die Aminomethylanaloga können dann weiter umgesetzt werden, um zusätzliche Wachstumshormon-Sekretagoga der allgemeinen Formel I zu ergeben. Chirale Säuren sind durch eine Reihe von Verfahren erhältlich, die den Fachleuten bekannt sind, einschließlich der asymmetrischen katalytischen Hydrierung und der Auftrennung eines Diastereomerensalzpaares, das durch Umsetzung mit einem chiralen Amin, wie z. B. D- oder L-α-Methylbenzylamin, gebildet wurde. Die absolute Stereochemie kann auf mehreren Wegen ermittelt werden, einschließlich der Röntgenkristallographie eines geeigneten kristallinen Derivats.
  • Chirale Ester und Säuren sind durch eine Vielzahl von den Fachleuten bekannten Verfahren erhältlich, einschließlich der asymmetrischen katalytischen Hydrierung, der chromatographischen Auftrennung eines Diastereomerenpaares und durch Kristallisation von aus chiralen Aminen, wie z. B. D- oder L-α-Methylbenzylamin, gebildeten Salzen. Die absolute Stereochemie kann auf mehreren Wegen ermittelt werden, einschließlich der Röntgenkristallographie eines geeigneten kristallinen Derivats.
  • In manchen Fällen kann die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktion zu fördern oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden.
  • Der Nutzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wachstumshormon-Sekretagoga kann durch im Stand der Technik bekannt Verfahren demonstriert werden, wie z. B. durch das von Smith et al., Science, 260, 1640–1643 (1993) (siehe den Text von 2 darin) offenbarte Assay. Insbesondere hatten alle in den folgenden Beispielen hergestellten Verbindungen Wirkung als Wachstumshormon-Sekretagoga in dem oben genannten Assay. Ein solches Ergebnis zeigt die intrinsische Wirkung der vorliegenden Verbindungen als Wachstumshormon-Sekretagoga.
  • In Bezug zu den in US-Patent Nr. 5 578 593 offenbarten Verbindungen, weisen die vorliegenden Verbindungen unerwartete Eigenschaften auf, wie z. B. hinsichtlich der Wirkungsdauer und/oder dem Metabolismus, wie z. B. erhöhte orale Bioverfügbarkeit.
  • Die wachstumshormonfreisetzenden Verbindungen der Formel I sind in vitro als einzigartige Hilfsmittel zum Verständnis, wie die Sekretion von Wachstumshormon an der Hypophyse gesteuert wird, geeignet. Dies beinhaltet die Anwendung bei der Untersuchung vieler Faktoren, bei denen man vermutet oder weiß, daß sie die Wachstumshormonsekretion beeinflussen, wie z. B. Alter, Geschlecht, Ernährungsfaktoren, Glukose, Aminosäuren, Fettsäuren sowie Fasten und Nichtfasten-Zustände. Zusätzlich können die Verbindungen dieser Erfindung bei der Untersuchung, wie andere Hormone die wachstumshormonfreisetzende Wirkung modifizieren, verwendet werden. Zum Beispiel ist es bereits erwiesen, daß Somatostatin die Freisetzung von Wachstumshormon inhibiert. Andere Hormone, die bedeutend sind und bei denen eine Untersuchung über ihre Auswirkung auf die Freisetzung von Wachstumshormon notwendig ist, sind u. a. die Geschlechtsdrüsenhormone, z. B. Testosteron, Östradiol und Progesteron; die Nebennierenhormone, z. B. Kortison und andere Kortikoide, Epinephrin und Norepinephrin; die pankreatischen und gastrointestinalen Hormone, z. B. Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin; die vasoaktiven Peptide, z. B. Bombesin, die Neurokinine; und die Schilddrüsenhormone, z. B. Thyroxin und Triiodthyronin. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Untersuchung der möglichen negativen oder positiven Rückkoppelungen von einigen der Hypophysenhormone, z. B. Wachstumshormon und Endorphinpeptide, auf die Hypophyse, um die Freisetzung von Wachstumshormon zu modifizieren, eingesetzt werden. Von besonderer wissenschaftlicher Bedeutung ist die Verwendung dieser Verbindungen zur Erforschung der subzellulären Mechanismen, die die Freisetzung von Wachstumshormon vermitteln.
  • Die Verbindungen der Formel 2 können Tieren, einschließlich Menschen, verabreicht werden, um Wachstumshormon in vivo freizusetzen. Zum Beispiel können die Verbindungen kommerziell wichtigen Tieren wie z. B. Schwein, Rind, Schaf und dergleichen, verabreicht werden, um die Geschwindigkeit und das Ausmaß ihres Wachstums zu beschleunigen und zu erhöhen, die Futtereffizienz zu verbessern und die Milchproduktion in solchen Tieren zu erhöhen. Zusätzlich können diese Verbindungen in vivo Menschen als diagnostisches Werkzeug zur direkten Bestimmung, ob die Hypophyse zur Wachstumshormonfreisetzung in der Lage ist, verabreicht werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel I in vivo Kindern verabreicht werden. Serumproben, die vor und nach einer solchen Verabreichung genommen werden, können auf Wachstumshormon geprüft werden. Ein Vergleich der Wachstumshormonmengen in jeder dieser Proben würde ein Mittel zur direkten Bestimmung der wachstumshormonfreisetzenden Fähigkeit der Hypophyse des Patienten sein.
  • Demgemäß beinhaltet die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff der pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Anabolikum zusätzlich zu wenigstens einer der Verbindungen der Formel I oder eine andere Zusammensetzung, die eine unterschiedliche Wirkung zeigt, z. B. ein antibiotisches wachstumsermöglichendes Mittel oder ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose enthalten oder mit einem Kortikosteroid zur Minimierung der katabolischen Nebenwirkungen oder mit anderen pharmazeutisch wirksamen Materialien kombiniert sein, wobei die Kombination die Wirksamkeit erhöht und Nebenwirkungen minimiert.
  • Wachstumsfördernde Mittel und Anabolika sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, TRH, Diethylstilbesterol, Aminosäuren, Östrogene, b-Agonisten, Theophyllin, anabolische Steroide, Enkephaline, E-Serie-Prostaglandine, Retinsäure, Verbindungen, die in dem US-Patent Nr. 3 239 345 offenbart sind, z. B. Zeranol, und Verbindungen, die in dem US-Patent Nr. 4 036 979 offenbart sind, z. B. Sulbenox, oder Peptide, die in dem US-Patent Nr. 4 411 890 offenbart sind.
  • Noch eine weitere Anwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist in Kombination mit anderen Wachstumshormon-Sekretagoga, wie z. B. den wachstumshormonfreisetzenden Peptiden GHRP-6, GHRP-1, wie in US-Patent Nr. 4 411 890 und den Veröffentlichungen WO 89/07110, WO 89/07111 beschrieben, und B-HT920 sowie Hexarelin und GHRP-2, wie in der WO 93/04081 beschrieben, oder wachstumshormonfreisetzendem Hormon (GHRH, auch als GRF bezeichnet) und dessen Analoga oder Wachstumshormon und dessen Analoga oder Somatomedine, einschließlich IGF-1 und IGF-2, oder a-adrenergen Agonisten, wie z. B. Clonidin oder Serotonin, SHTID-Agonisten, wie z. B. Sumitriptan, oder Mitteln, die Somatostatin oder dessen Freiset zung inhibieren, wie z. B. Physostigmine und Pyridostigmin. Insbesondere können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit wachstumshormonfreisetzendem Faktor, einem Analogon von wachstumshormonfreisetzendem Faktor, IGF-1 oder EGF-2 verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit IGF-1 zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit verwendet werden. Ferner kann eine Verbindung dieser Erfindung in Verbindung mit Retinsäure eingesetzt werden, um den Zustand der Muskulatur und der Haut, der aus der intrinsischen Alterung herrührt, zu verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung der Freisetzung von Wachstumshormon bei Menschen und Tieren, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Wie den Fachleuten gut bekannt ist, sind die bekannten und potentiellen Verwendungen von Wachstumshormon mannigfaltig und zahlreich. Demgemäß kann die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung für die Zwecke der Stimulierung der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon dieselben Auswirkungen oder Anwendungen besitzen wie das Wachstumshormon selbst. Diese mannigfaltigen Verwendungen können folgendermaßen zusammengefaßt werden: Stimulation der Wachstumshormonfreisetzung bei älteren Menschen; Behandlung von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen; Verhinderung von katabolischen Nebenwirkungen von Glucokortikoiden; Behandlung von Osteoporose; Stimulation des Immunsystems; Beschleunigung der Wundheilung; Beschleunigung von Knochenbruchheilung; Behandlung von Wachstumsretardierung; Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder -Insuffizienz; Behandlung von physiologischem Kleinwuchs, einschließlich Kindern mit Wachstumshormonmangel; Behandlung von Kleinwuchs in Zusammenhang mit chronischer Erkrankung; Behandlung von Fettleibigkeit und Wachstumsretardierung in Zusammenhang mit Fettleibigkeit; Behandlung von Wachstumsretardierung in Zusammenhang mit dem Prader-Willi-Syndrom und dem Turner-Syndrom; Beschleunigung der Genesung und Verringerung der Krankenhausverweilzeiten von Patienten mit Verbrennungen oder im Anschluß an eine große Operation, wie z. B. einer Magendarm-Operation; Behandlung von intrauteriner Wachstumsretardierung, Skelettdysplasie; Hyperkortisonismus und Cushing-Syndrom; Behandlung peripherer Neuropathien; Ersetzen von Wachstumshormon bei gestreßten Patienten; Behandlung von Osteochondrodysplasie, Noonan-Syndrom, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Alzheimer-Krankheit, verzögerter Wundheilung und psychosozialer Deprivation; Behandlung von Lungendys funktion und bei Beatmungspflichtigkeit; Prävention oder Behandlung von Herzinsuffizienz, Verbesserung der Lungenfunktion, Wiederherstellung der systolischen und diastolischen Funktion, Erhöhung der Myokardkontraktilität, Verringerung des peripheren Gesamtgefäßwiderstandes, Verringerung oder Prävention von Körpergewichtsverlust und Steigerung der Erholung nach einer Herzinsuffizienz; Appetitsteigerung; Verminderung des Proteinkatabolismus nach einer schweren Operation; Behandlung von Stoffwechselstörungssyndromen; Verringerung von Kachexie und Eiweißverlust aufgrund von chronischer Erkrankung, wie z. B. Krebs oder AIDS; Beschleunigung der Gewichtszunahme und der Eiweißzunahme bei Patienten auf TPE (totale parenterale Ernährung); Behandlung von Hyperinsulinämie, einschließlich Nesidioblastose; adjuvante Behandlung zur Ovulationsinduktion und zur Verhinderung und Behandlung von Magen- und Duodengeschwüren; Stimulierung der Thymusentwicklung und Verhinderung von altersbedingter Abnahme der Thymusfunktion; adjunktive Therapie von Patienten auf chronischer Hämodialyse; Behandlung von immunsuppremierten Patienten und zur Verbesserung der Antikörperreaktion nach einer Impfung; Erhöhung der Gesamtlymphozytenzahl eines Menschen, insbesondere Steigerung des T4/T8-Zellverhältnisses in einem Menschen mit verringertemT4/T8-Zellverhältnis, das zum Beispiel von einer Infektion, wie z. B. einer Bakterien- oder Virusinfektion, herrührt, insbesondere einer Infektion mit dem menschlichen Immunschwächevirus; Behandlung von Syndromen, die sich durch nichterholsamen Schlaf und Skelettmuskelschmerz manifestieren, einschließlich Fibromyalgie-Syndrom oder dem Syndrom der chronischen Erschöpfung; Verbesserung der Muskelstärke, Mobilität, Beibehaltung der Hautdicke, metabolischer Homöostase, renaler Homöostase bei schwachen alten Personen; Stimulierung von Osteoplasten, Knochenumformung und Knorpelwachstum; Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz; Schutz der Herzstruktur und/oder Herzfunktion; Steigerung der Erholung eines Säugetiers nach einer Herzinsuffizienz; Steigerung und/oder Verbesserung der Schlafqualität sowie die Prävention und Behandlung von Schlafstörungen; Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität durch Erhöhung der Schlafeffizienz und Erhöhung der Schlafaufrechterhaltung; Prävention und Behandlung von Gemütsstörungen, insbesondere Depression; Steigerung der Stimmung und des subjektiven Wohlbefindens bei einem Subjekt, das an Depression leidet; Verringerung der Insulinresistenz bei Menschen und Tieren; Stimulierung des Immunsystems von Haustieren und Behandlung von Alterungsstörungen bei Haustieren; Wachstumsförderungsmittel bei Vieh; und Stimulierung von Wollwachstum bei Schafen. Darüber hinaus sind die vorliegenden Verbindungen zur Erhöhung der Futtereffizienz, zur Wachs tumssteigerung, zur Milchproduktionssteigerung und zur Verbesserung der Schlachtkörperqualität von Vieh geeignet. Im allgemeinen eignen sich die vorliegenden Verbindungen bei einem Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die durch die anabolischen Wirkungen erhöhter Wachstumshormonspiegel begünstigt sind, welches die Verabreichung einer vorliegenden Verbindung umfaßt.
  • Insbesondere eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Prävention oder Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Osteoporose; katabolischer Erkrankung; Immunschwäche, einschließlich der bei Personen mit einem verringerten T4/T8-Zellverhältnis; Knochenbruch, einschließlich Hüftfraktur; Skelettmuskelschwächung bei älteren Personen; Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen und Kindern; Kleinwuchs bei Kindern: Fettleibigkeit; Schlafstörungen; Kachexie und Eiweißverlust aufgrund chronischer Erkrankung, wie z. B. AIDS oder Krebs; und Behandlung von Patienten, die sich von einer schweren Operation, von Wunden oder Verbrennungen erholen, bei einem Patienten, der diese benötigt.
  • Zusätzlich können die vorliegenden Verbindungen geeignet sein bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Kortikotropinfreisetzungsfaktor induziert oder gefördert werden, oder streß- oder angstbezogenen Störungen, einschließlich durch Streß hervorgerufener Depression und Kopfschmerzen, Bauch-Darm-Syndrom (abdominal bowel Syndrom), Immunsuppression, HIV-Infektionen, Alzheimer-Erkrankung, Gastrointestinalerkrankung, Anorexia nervosa, hämorrhagischem Streß, Medikamenten- und Alkoholentzugssymptomen, Medikamentenabhängigkeit und Fruchtbarkeitsproblemen.
  • Den Fachleuten wird bekannt sein, daß es zahlreiche Verbindungen gibt, die jetzt verwendet werden, um zu versuchen, die oben genannten Erkrankungen oder therapeutischen Indikationen zu behandeln. Kombinationen aus diesen therapeutischen Mitteln, von denen einige auch oben erwähnt wurden, mit den Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung werden zusätzliche, ergänzende und oft synergistische Eigenschaften ergeben, um die wachstumsfördernden, anabolischen und erwünschten Eigenschaften dieser verschiedenen therapeutischen Mittel zu steigern. In diesen Kombinationen können die therapeutischen Mittel und die Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung unabhängig in Dosisbereichen von einem Hundertstel der Menge bis zur äquivalenten Menge der Dosis, die wirksam ist, wenn diese Verbindungen und die Sekretagoga einzeln verwendet werden, vorliegen.
  • Eine Kombinationstherapie zur Inhibierung von Knochenresorption, Verhinderung von Osteoporose und Beschleunigung von Knochenbruchheilung kann durch Kombinationen von Bisphosphonaten und den Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung veranschaulicht werden. Einen Überblick über die Verwendung von Bisphosphonaten für diese Zwecke gibt zum Beispiel Hamdy, N. A. T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases. Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19–25 (1993). Bisphosphonate mit dieser Eignung sind u. a. Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat, YM-175, Clodronat, Pamidronat und BM-210995. Je nach ihrer Wirksamkeit werden orale Tagesdosuiskonzentrationen der Bisphosphonate zwischen 0,1 mg und 5 g und Tagesdosiskonzentrationen der Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung zwischen 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht an Patienten verabreicht, um eine wirksame Behandlung von Osteoporose zu erhalten.
  • Im Falle von Alendronat werden tägliche orale Dosismengen von 0,1 mg bis 50 mg für eine wirksame Osteoporose-Therapie mit 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg der Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung kombiniert.
  • Osteoporose und andere Knochenerkrankungen können auch mit Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit Calcitonin, Östrogenen, Östrogen-Agonisten/Antagonisten, wie z. B. Raloxifen und Droloxifen, und Calciumergänzungen, wie z. B. Calciumcitrat oder Calciumcarbonat, behandelt werden.
  • Anabolische Wirkungen, insbesondere bei der Behandlung geriatrischer männlicher Patienten, werden mit den Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anabolischen Steroiden, wie z. B. Oxymetholon, Methyltesteron, Fluoxymesteron und Stanozolol, erzielt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch orale, parenterale (z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion, oder Implantat), nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht und zu Dosisformen, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind, formuliert werden.
  • Feste Dosisformen zur oralen Verabreichung sind u. a. Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosisformen wird die Wirkverbindung mit wenigstens einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Solche Dosisformen können auch, wie es normalerweise in der Praxis der Fall ist, zusätzliche Substanzen enthalten, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, z. B. Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit erst im Darm löslichen Überzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosisformen zur oralen Verabreichung sind u. a. pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, wie z. B. Wasser. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln, können die Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel und Süß-, Geschmacks- und Aromastoffe enthalten.
  • Zubereitungen gemäß dieser Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind u. a. sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle wie z. B. Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Solche Dosisformen können auch Hilfsstoffe, wie z. B. Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können z. B. durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter, durch Einbringen von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen der Zusammensetzungen oder durch Erhitzen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium direkt vor dem Gebrauch gelöst werden können, hergestellt werden.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die zusätzlich zum Wirkstoff Hilfsstoffe, wie z. B. Kakaobutter oder ein Zäpfcheunwachs, enthalten können.
  • Zusammensetzungen zur nasalen oder sublingualen Verabreichung werden ebenso mit Standard-Hilfsstoffen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt.
  • Die Wirkstoffdosis in den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann variiert werden; es ist jedoch notwendig, daß die Menge des Wirkstoffs derart ist, daß eine geeignete Dosisform erhalten wird. Die ausgewählte Dosis hängt von der erwünschten therapeutischen Wirkung, von dem Verabreichungsweg und von der Dauer der Behandlung ab. Im allgemeinen werden Dosismengen zwischen 0,0001 und 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Patienten und Tiere, z. B. Säugetiere, verabreicht, um eine wirksame Freisetzung von Wachstumshormon zu erreichen. Eine bevorzugte Dosismenge wird etwa 0,001 bis etwa 25 mg/kg pro Tag betragen, besonders bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke der weiteren Veranschaulichung angegeben und sollen nicht als Einschränkungen der offenbarten Erfindung aufgefaßt werden.
  • BEISPIEL 1
  • N-[1(R,S)-[2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(indazol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Schritt A
  • [1(R,S)-[2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(indazol-3-yl)ethyl]}carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Mischung aus 81 mg (0,265 mmol) DL-2-Amino-3-(3-indazol)propionsäure (J. Am. Chem. Soc. 1952, 2009), 74 mg (0,33 mmol) 3,4-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-Hydrochlorid [Chambers et al., J. Med. Chem , 1992, 35, 2036], 45 mg (0,33 mmol) HOBT und 0,047 ml (0,33 mmol) NMM in 1,0 ml Dichlormethan und 0,5 ml DMF wurden 63 mg (0,33 mmol) EDC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Ethylacetat gegossen, der Reihe nach mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat 3 : 1) ergab 42 mg (34%) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3, 60/40-Mischung aus Konformeren) 7,80–7,65 (m, 1H), 7,50–7,31 (m, 2H), 7,22–7,04 (m, 5H), 6,81–6,60 (m, 1H), 5,88–5,72 (m, 1H), 5,26–5,08 (m, 1H), 4,58–4,38 (m, 1H), 3,92–3,70 (m, 1H), 3,51–3,38 (m, 2H), 3,10 (dt, 2/5H), 2,90–2,56 (m, 3 3/5H), 1,92–1,58 (m, 3H), 1,51–1,12 (m, 1 2/5H), 0,78 (dt, 3/5H).
  • Schritt B
  • N-[1(R,S)-[2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(indazol-3-yl)ethyl]-2-[[1,1-dimethylethyloxy)carbonyl]amino-2-methylpropanamid
  • Eine Lösung von 37 mg (0,078 mmol) des in Schritt A erhaltenen Zwischenprodukts in einer 1 : 1-Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan mit 0,050 ml Anisol wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 18,5 mg (0,091 mmol) Boc-alpha-Methylalanin, 12,2 mg (0,091 mmol) HOBT, 0,013 ml (0,091 mmol) NMM und 17,3 mg (0,091 mmol) EDC zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und anschließend mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethylacetat 2 : 1) ergab 29 mg (69%) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 2 : 1-Mischung aus Konformeren) 7,83 (d, 2/3H), 7,74 (d, 1/3H), 7,54–7,34 (m, 2H), 7,18–7,07 (m, 5 1/H), 6,60–6,51 (m, 2/3H), 5,48–5,40 (m, 1H), 4,33–4,28 (m, 2/3H), 3,89–3,81 (m, 1/3H), 3,79–3,71 (m, 2/3H), 3,10 (dt, 2/3H), 2,84 (t, 2/3H), 2,78 (t, 1H), 2,69–2,61 (m, 4/3H), 1,92 (t, 1H), 1,90–1,80 (m, 2/3H), 1,67 (dt, 1/3H), 1,44 (s, 8H), 1,38 (s, 4H), 1,29 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,30–1,18 (m, 2/3H), 1,10–1,09 (m, 4/3H), 0,41 (dt, 2/3H).
  • Schritt C
  • N-[1(R,S)-[2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(indazol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,3 N HCl/Methanol und 26 mg (0,046 mmol) des aus Schritt B erhaltenen Zwischenprodukts wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 94 : 5 : 1) ergab 18,3 mg (85%) des freien Amins. Das freie Amin wurde in 0,5 ml 1,3 N HCl/Methanol gelöst und anschließend eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 60/40-Mischung aus Rotameren): 7,78 (t, 1H), 7,63–7,51 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,17–7,04 (m, 4 2/5H), 6,65 (d, 3/5H), 5,48– 5,35 (m, 1H), 4,42 (d, 2/5H), 4,33 (d, 3/5H), 3,91–3,81 (m, 1H), 3,65– 3,41 (m, 2H), 3,16 (t, 3/5H), 2,90 (t, 2/5H), 2,88 (t, 1H), 2,72 (t, 1H), 2,77–2,68 (m, 1H), 2,02–1,95 (m, 4H), 1,81 (dt, 2/5H), 1,68 (dt, 2/5H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (s, 2H), 1,39 (s, 1H), 1,30–1,23 (m, 2H), 1,05 (dt, 3/5H), 0,73 (dt, 3/5H). FAB-MS: m/e 460 (m + 1).
  • Beispiel 2
  • N-[1(R,S)-[(2,3-Dihydro-3-oxospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)-carbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Schritt A
  • 1'-(t-Butyloxycarbonyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]
  • Zu einer Lösung von 661 mg (2,31 mmol) 1'-(t-Butyloxycarbonyl)spiro[1H-inden-1,4'-piperidin] [hergestellt durch das Verfahren von Chambers et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2036] in 5,0 ml THF wurden 5,8 ml (1,0 M THF, 2,9 mmol) 9-BBN zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erwärmt, bis die DC-Analyse zeigte, daß das Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und langsam innerhalb von 15 Minuten mit 4,1 g (19,2 mmol) PCC versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend mit Ether verdünnt und durch ein Kissen aus einer Mischung aus Celite und Florisil filtriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/ Ethylacetat, 4 : 1) ergab 326 mg (47%) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,75–7,60 (m, 2H), 7,50–7,44 (m, 2H), 4,30–4,15 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,98 (dt, 2H), 1,53–1,40 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
  • Schritt B
  • Spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3(2H)-on-trifluoracetamid
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts von Schritt A in einer 1 : 1 : 0,5-Mischung aus Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend eingeengt und aus Toluol azeotrop destilliert, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,81–7,70 (m, 1H), 7,62–7,45 (m, 2H), 7,22–7,15 (m, 1H), 3,72–3,58 (m, 2H), 3,29–3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85–1,75 (m, 2H).
  • Schritt C
  • (2R)-[[-2-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-2,2-dimethyl-1-oxoethyl]amino]-1H-indol-3-propansäurebenzylester
  • Zu 5,0 g (16,5 mmol) des im Handel erhältlichen N-tBOC-D-Tryptophans in 100 ml Chloroform wurden 1,80 ml (16,5 mmol) Benzylalkohol, 0,20 g (1,65 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridin (DMAP) und 3,20 g EDC zugegeben und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit 2 × 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurde mit: 50 ml 10%iger wäßriger Citronensäure, 100 ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dicken Öl eingeengt.
  • Zu einer Lösung dieses Öls in 10 ml Dichlormethan wurden 20 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, vorsichtig mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und mit Chloroform (2 × 100 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 5,46 g des Amins als ein braunes Öl zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Zu 5,46 g des obigen Produkts in 100 ml Chloroform wurden 3,40 g (22,2 mmol) HOBT, 4,60 g (22,2 mmol) N-BOC-α-Methylalanin und 5,32 g (28,0 mmol) EDC zugegeben und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit 2 × 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 50 ml 10%iger wäßriger Citronensäure, 100 ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 6,94 g des Produkts als ein dickes Öl zu ergeben. Die Flashchromatographie (200 g SiO2; Hexan-Ethylacetat als Elutionsmittel) ergab 4,75 g des erwünschten Materials als einen farblosen Schaum. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), δ 8,48 (br. s, 1H), 7,54 (br. d, 1H), 7,38–7,23 (m, 3H), 7,19 (br. d, 2H), 7,15–7,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,06 (br. s, 2H) , 4,95 (ddd, 1H), 3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s, 15H).
  • Schritt D
  • (2R)-[[2-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2,2-dimethyl-1-oxoethyl]amino]-1H-indol-3-propansäure
  • Zu einer Lösung von 4,75 g des Materials aus Schritt B in 100 ml Ethanol wurden 1,0 g 10% Pd/C zugegeben und bei Raumtemperatur unter einem H2-Ballon 18 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde durch ein Celitekissen abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um 2,96 g der Säure als einen farblosen Schaum zu ergeben
    1H-NMR(CDC13, 200 MHz) δ 8,60 (br. s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26–6,90 (m, 3H), 6,88 (br. d, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
  • Schritt E
  • N-[1(R,S)-[(2,3-Dihydro-3-oxospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'yl)carbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-[[1,1-dimethylethyloxycarbonylamino-2-methylpropanamid
  • Die Titelverbindung (763 mg, 1,33 mmol) wurde aus 720 mg (2,39 mmol) des Zwischenprodukts von Schritt B und 929 mg (2,39 mmol) des Zwischenprodukts von Schritt D gemäß dem für Beispiel 1 (Schritt A) beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 2 : 1-Mischung aus Konformeren): 7,7–7,54 (m, 3H), 7,45–7,39 (m, 2 1/3H), 7,23 (s, 2/3H), 7,17–7,07 (m, 2 1/3H), 6,93–6,91 (m, 2/3H), 5,33–5,29 (m, 2/3H), 5,26–5,24 (m, 1/3H), 4,48–4,43 (m, 1H), 3,85–3,72 (m, 1H), 3,19–3,12 (m, 1H), 2,99–2,92 (dt, 2/3H), 2,60–2,36 (m, 2 2/3H), 2,20–1,89 (m, 2/3H), 1,45–1,38 (m, 15H), 1,31–1,21 (m, 1H), 1,12 (dt, 2/3H), 0,80–0,76 (m, 2/3H), 0,10 (dt, 2/3H).
  • Schritt F
  • N-[1(R,S)-((2,3-Dihydro-3-oxospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 121 mg (0,211 mmol) des Zwischenprodukts von Schritt E in einer 1 : 1 : 0,1-Mischung aus Dichlormethan, Trifluoressigsäure und Anisol wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend eingeengt und aus Toluol azeotrop destilliert. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 94 : 4 : 1) ergab das Amin. Eine 26-mg-Portion dieses Amins wurde in Dioxan gelöst und mit 1,0 Äquivalenten 4N HCl versetzt. Die Lösung wurde eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 3/l-Mischung aus Konformeren): 7,70–7,64 (m, 2H), 7,59–7,53 (m, 1H), 7,47–7,35 (m, 2 1/3H), 7,23 (s, 2/3H), 7,17–6,98 (m, 3H), 5,28–5,24 (m, 2/3H), 5,18 (t, 1/3H), 4,56–4,50 (m, 1/3H), 4,47–4,32 (m, 2/3H), 3,87–3,83 (m, 1H), 3,39–3,30 (m, 2/3H), 3,29–3,18 (m, 1 2/3H), 2,98 (dt, 2/3H), 2,59–2,44 (m, 2H), 2,10 (dt, 1/3H) , 1, 85 (dt, 1/3H) , 1, 63 (s, 1H) , 1, 62 (s, 2H) , 1, 61 (s, 2H) , 1,51 (s, 1H), 1,50–1,34 (m, 2/3H), 1,27–1,26 (m, 2/3H), 1,10 (dt, 2/3H).
  • BEISPIEL 3
  • 1'-[2-[(2-Amino-2-methyl-1-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(phenylmethoxy)propyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Schritt A
  • 3-[[Trifluormethyl)sulfonyl]oxy]spiro[1H-inden-1,4'-piperidinl-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung von 420 mg (1,46 mmol) des aus Beispiel 2 (Schritt A) erhaltenen Zwischenprodukts in 3,2 ml THF bei O°C wurden 3,2 ml (1,60 mmol 0,5 M in Hexan) Kaliumbis(trimethylsilyl)amid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann mit 571 mg (1,60 mmol) N-Phenyltrifluormethansulfonamid versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 3 : 1) ergab 483 mg (1,15 mmol) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 7, 65–7, 14 (m, 4H) , 6, 66 (s, 1H) , 4, 30–4, 15 (m, 2H), 3,24–2,96 (m, 2H), 2,06 (dt, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,49–1,38 (m, 2H).
  • Schritt B
  • Spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3,1'-dicarbonsäure-1'-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester
  • Eine Lösung von 434 mg (1,0 mmol) des Zwischenprodukts von Schritt A, 0,28 ml (2,0 mmol) Triethylamin, 16 mg (0,06 mmol) Triphenylphosphin und 6,0 mg (0,03 mmol) Palladiumacetat in 1,8 ml Methanol und 4,0 ml DMF wurde 5 Minuten lang mit Kohlenmonoxid gespült und anschließend unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 6 : 1) ergab 187 mg (0,54 mmol) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,99–7,94 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34–7,26 (m, 3H), 4,24–4,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (dt, 2H), 2,03 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46–1,25 (m, 2H).
  • Schritt C
  • 2(R)-[[2-[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2,2-dimethyl-1-oxoethyl]amino-2-(phenylmethoxy)ethyl)-1-propansäureallylester
  • Die Titelverbindung wurde aus im Handel erhältlichem BOC-O-BEN-D-Serin und Allylalkohol, gefolgt von TFA-Behandlung und Kupplung an Boc-α-Methylalanin, durch Nacharbeiten des in Beispiel 2, Schritt C, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Schritt D
  • (2R)-[[2-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2,2-dimethyl-1-oxoethyl]amino-2-(phenylmethyloxy)ethyl)-1-propansäure
  • Zu einer gerührten Lösung des in Schritt A erhaltenen rohen Zwischenprodukts (6,7 g, 15,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,8 g, 0,1 Äquiv.) und Triphenylphosphin (1,25 g, 0,3 Äquiv.) wurde eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (35 ml, 0,5 M Lösung in EtOAc) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt und dann mit Ether (100 ml) verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Fraktion mit Citronensäure (20%ig) angesäuert, dann mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,3 (s, 5H) , 4,7 (m, 1H) , 4,5 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
  • Schritt E
  • 1'-[2-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-2-amino-2-methyl-1-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(phenylmethoxy)propyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (88 mg, 0,132) wurde aus dem in Schritt B erhaltenen Zwischenprodukt (180 mg, 0,542 mmol) und dem in Schritt D hergestellten Zwischenprodukt (212 mg 0,576 mmol) gemäß dem in Beispiel 1, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schritt F
  • 1'-[2-[(2-Amino-2-methyl-1-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(phenylmethoxy)propyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (88 mg, 0,132 mmol) wurde aus dem in Schritt E erhaltenen Zwischenprodukt (117 mg, 0,193 mmol) gemäß dem in Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 1 : 1-Mischung aus Konformeren): 7,92–7,84 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,40–7,18 (m, 7 1/2H), 6,98 (d, 1H), 5,22–5,15 (m, 1H), 4,61–4,52 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 3,90 + 3,88 (s, insgesamt 3H), 3,81–3,73 (m, 2H), 3,55–3,42 (m, 1H), 3,15–3,08 (m, 1H), 2,20–2,06 (m, 1/2H), 2,03–1,92 (m, 1 1/2H), 1,57 + 1,54 + 1,53 + 1,52 (s, insgesamt 6H), 1,38–1,27 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4
  • N-[1(R)-[[3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Schritt A
  • 1'-[2-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-2-amino-2-methyl-1-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(phenylmethoxy)propyl]-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von Tellur (52,6 mg, 0,412 mmol) in Ethanol (2,0 ml) wurde Natriumborhydrid (36,6 mg, 0,99 mmol) zugegeben und die Mischung 10 Minuten refluxiert. Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 3, Schritt E, (100 mg, 0,165 mg) in Ethanol (1,0 ml) wurde mit einer Kanüle in die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N KOH versetzt. Anschließend wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 1 Vol.) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 2 : 1) ergab die Titelverbindung (91 mg, 0,15 mmol) als ein klares Glas.
  • Schritt B
  • N-[(R)-[[3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-[[(1,1-dimethylethoxycarbonyl]amino-2-methylpropanamid
  • Ein Teil des Zwischenprodukts von Schritt A (42,1 mg, 0,069 mmol) wurde in Methylenchlorid gelöst und auf –10°C abgekühlt. DIBALH (0,172 ml, 0,172 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde mit 3 Tropfen Wasser gequencht und dann mit einer Spatel KF auf Aluminiumoxid versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, filtriert und dann abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Aceton 4 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (22,6 mg, 0,039 mmol).
  • Schritt C
  • N-[1(R)-[[3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Trifluoracetamid
  • Eine Lösung des in Schritt B hergestellten Zwischenprodukts (12,1 mg, 0,21 mol) in einer 1 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und TFA wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus Toluol azeotrop destilliert. Die MPLC (LH20-Säule, Methanol) ergab die Titelverbindung (4,8 mg, 0,008 mmol). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, eine 1 : 1-Mischung aus Diastereomeren und eine 1 : 1-Mischung aus Konformeren): 7,40–7,09 (m, 8,5H), 6,87–6,68 (m, 0,5H), 5,20–5,14 (m, 1H), 4,62–4,45 (m, 3H), 4,09–3,95 (m, 1H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,78–3,61 (m, 3H), 2,95–2,86 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 1H), 2,13–2,09 (m, 0,5H), 1,95–1,71 (m, 2,5H), 1,59–1,48 (m, 8H).
  • BEISPIEL 5
  • N-[[1(R)-[[3-[(Dimethylamino)carbonyl]-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]]-1'-yl]carbonyl]-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Schritt A
  • 1'-[2-[[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2-aminomethyl-1-oxopropylamino]-1-oxo-3-(phenylmethoxy)propyl]-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäure
  • Ein Teil des Zwischenprodukts von Beispiel 4A, Schritt A, (312 mg, 0,502 mmol) wurde in Methanol (3,0 ml)/H2O (1,0 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (14,4 mg, 0,602 mmol) versetzt und die Lösung über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat/1N HCl gelöst. Die Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen und Einengen, ergab die Titelverbindung (289 mg, 0,47 mmol).
  • Schritt B
  • N-[[1(R)-[[3-[(Dimethylamino)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-[1H-inden-1,4'-piperidin]-1-yl]carbonyl]-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-[[(2,2-dimethylethoxycarbonyl]amino]-2-methylpropanamid
  • Das Zwischenprodukt von Schritt A (17,5 mg, 0,028 mmol) wurde mit EDC (8,2 mg, 0,043 mmol), HOBT (5,8 mg, 0,043), NMM (4,5 mM, 0,043 mmol) und Dimethylamin-Hydrochlorid (3,4 mg, 0,043 mmol) gemäß dem in Beispiel 1, Schritt A, beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Aceton 2 : 1) ergab die Titelverbindung (15,2 mg, 0,023).
  • Schritt C
  • N-[[1(R)-[[3-[(Dimethylamino)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-[1H-inden-1,4'-piperidin]-1'-yl]carbonyl-2-(phenylmethoxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid-Hydrochlorid
  • Das Zwischenprodukt von Schritt B wurde in einer Mischung aus Methanol, konz. HCl und Wasser gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und aus Toluol azeotrop destilliert und schließlich unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (12,1 mg, 0,021 mmol) zu ergeben.
  • BEISPIEL 6
  • Auftrennung von 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester, Verfahren A, Enantiomer 1
  • Schritt A
  • 1'-[1,1-(Dimethylethoxy)carboxyl]-[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 3, Schritt B, beschriebenen Verfahrens hergestellt, außer daß Ethanol anstelle von Methanol verwendet wurde.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,0–7,9 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4–7,2 (m, 3H), 4,39 (q, 2H), 4,3–4,2 (m, 2H), 3,13 (dt, 2H), 2,03 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46–1,25 (m, 2H), 1,44 (t, 3H).
  • Schritt B
  • 1'-(1,1-Dimethylethyloxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt A (4,0 g, 11,2 mmol) in Methanol (30 ml) bei 0°C wurde 2 N KOH (16,8 ml, 33,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt, wonach die DC-Analyse zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. 1 N HCl wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 1 Vol.) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (3,28 g, 9,9 mmol) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,06–7,80 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,4–7,3 (m, 3H), 4,32–4,18 (m, 2H), 3,18 (dt, 2H), 2,06 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46–1,25 (m, 2H).
  • Schritt C
  • 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäure
  • Zu einer Suspension von Pd/C (300 mg) in Methanol (20 ml) und Ethylacetat (10 ml) wurde die Titelverbindung aus Schritt B (1,2 g, 3,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasserstoff gespült und anschließend unter einem Wasserstoffballon 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (1,1 g, 33 mmol) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,50–7,42 (m, 1H), 7,34–7,12 (m, 3H), 4,22–4,04 (m, 3H), 3,06–2,84 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 1,88-1,6 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
  • Schritt D
  • 2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3,1'-dicarbonsäure-1'-(1,1-dimethylethyl)-3-(1-[(ethoxy)carbonyl]-ethyl)diester
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts von Schritt C in Toluol bei 0°C wurde Natriumhydrid (99 mg, 80%ig, 3,3 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann mit DMF (0,050 ml) und Oxalylchlorid (3,0 ml, 2 N in Methylenchlorid) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Toluol gelöst und auf –10°C abgekühlt. S-Ethyllactat (0,413 mmol, 3,6 mmol) wurde zugegeben, unmittelbar gefolgt von N-Methylpyrrolidin (1,1 ml, 10,5 mmol). Die Reaktion wurde drei Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Überschuß an Dimethylaminopropylamin gequencht. Die Toluolschicht wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/ Ethylacetat 4 : 1) ergab eine 5 : 1-Mischung aus Diastereomeren (725 mg). Die Mischung konnte durch MPLC (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 10 : 1) auf nahezu 10 : 1 angereichert werden.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,58–7,49 (m, 1H), 7,32–7,12 (m, 3H), 5,15 (q, 4H), 4,35–4,04 (m, 4H), 3,08–2,85 (m, 2H), 2,45–2,36 (m, 2H), 1,94–1,60 (m, 4H), 1, 54 (d, 3H), 1, 50 (s, 9H), 1, 22 (t, 3H).
  • Schritt E
  • 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester Enantiomer 1
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt D (400 mg, 0,928 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Titanisopropoxid (0,303 ml, 1,02 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt, bis die DC-Analyse zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 6 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (313 mg, 0,87 mmol) zu ergeben.
  • BEISPIEL 7
  • Auftrennung von 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Verfahren A Enantiomer 2
  • Schritt A
  • 2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3,1'-dicarbonsäure-1'-(1,1-dimethylethyl)-3-(2-oxo-4,4-dimethyltetrahydrofuran-3-yl)diester
  • Die Titelverbindung (437 mg, 0,98 mmol) wurde aus dem in Beispiel 6, Schritt C, hergestellten Zwischenprodukt (512 mg, 1,55 mmol) durch Nacharbeiten des in Beispiel 6, Schritt D, angewandten Verfahrens hergestellt, außer daß R-Pantolacton (242 mg, 1,86 mmol) anstelle von S-Ethyllactat verwendet wurde.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,58–7,48 (m, 1H), 7,32–7,15 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 4,35–4,05 (m, 5H), 3,05–2,85 (m, 2H), 2,55–2,30 (m, 2H), 2,0–1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32–1,18 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
  • Schritt B
  • 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Enantiomer 2
  • Die Titelverbindung (302 mg, 0,84 mmol) wurde aus dem in Schritt A hergestellten Zwischenprodukt (413 mg, 0,94 mmol) durch Nacharbeiten des in Beispiel 6, Schritt E, angewandten Verfahrens hergestellt.
  • BEISPIEL 8
  • Auftrennung von 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Verfahren B Enantiomer 1
  • Schritt A
  • 1'-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl]-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäure, Enantiomer 1
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 6, Schritt C, (2,5 g, 7,5 mmol) in Toluol (10 ml) wurde R-Methylbenzylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein Impfkristall (das aus einem ähnlichen Versuch in kleinerem Maßstab erhalten wurde) wurde zugegeben und die Lösung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 0°C aufbewahrt. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und anschließend in 1 N HCl gelöst. Die saure Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 1 Vol.) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (1 × Vol.), gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (800 mg, 2,4 mmol) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B
  • 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Enantiomer 1
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt A (800 mg, 2,4 mmol) in Methylenchlorid/Ethanol 5 : 1 bei 0°C wurde DMAP (30 mg, 0,245 mmol) und EDC (605 mg, 3,16 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und auf eine Flashsäule gepackt. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1) ergab die Titelverbindung (800 mg, 2,2 mmol). Die HPLC-Analyse (Chiralcel OD, 98,5 Hexan/1,5% Isopropanol, 35°C, 1 ml/min, E1-Retentionszeit 11,5 Minuten, E2-Retentionszeit 15,8 Minuten) zeigte, daß sie etwa eine 30 : 1-Mischung aus Enantiomeren war.
  • BEISPIEL 9
  • Auftrennung von 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester
  • Verfahren B. Enantiomer 2
  • Schritt A
  • 1'-(1,1-Dimethylethyloxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro-[1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäure, Enantiomer 2
  • Die Titelverbindung aus Beispiel 6, Schritt C, (2,63 g, 7,9 mmol) wurde durch Anwendung des in Beispiel 83 D, Schritt A, beschriebenen Verfahrens aufgetrennt, außer daß S-Methylbenzylamin (1,02 ml, 7,9 mmol) verwendet wurde. Die Titelverbindung (798 mg, 2,4 mmol) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt B
  • 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,3-dihydrospiro(1H-inden-1,4'-piperidin]-3-carbonsäureethylester,
  • Enantiomer 2
  • Die Titelverbindung (623 mg, 1,73 mmol) wurde aus der Titel verbindung von Schritt A (601 mg, 1,81 mmol) und EDC (571 mg, 2,98 mmol) in einer 5 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und Ethanol hergestellt. Die HPLC-Analyse (Chiralcel OD, [4,6 mm, 250 mm] 98,5 Hexan/1,5% Isopropanol, 35°C, 1 ml/Minute, E1-Retentionszeit 11,5 Minuten, E2-Retentionszeit 15,8 Minuten) zeigte, daß sie etwa eine 35 : 1-Mischung aus Enantiomeren war.
  • Die absolute Konfiguration der in Beispiel 83E erzeugten Verbindung wurde durch Einkristall-Röntgenanalyse ermittelt und war "R". Daher haben alle aus 83E hergestellten Verbindungen am Spiroindanbenzyl-Zentrum R-Stereochemie, und alle aus Beispiel 8 hergestellten Verbindungen haben an diesem Zentrum die S-Konfiguration. BEISPIEL 10
    Figure 00530001
    Schritt A
    Figure 00530002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 9, Schritt A, (14,0 g, 42 mmol) in Dichlormethan wurde auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylamin (25,4 ml, 2 M in THF) versetzt. Die Mischung wurde zehn Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend mit EDC und DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei 0°C gerührt und anschließend mit 1 N HCl gequencht. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Aceton 9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (12,2 g). Die HPLC-Analyse (Chiralcel OD-R, 50% 0,5 N NaClO4/50% Acetonitril, 0,5 ml/Minute. E1-Retentionszeit 20,8 Minuten, E1 hergestellt aus dem Zwischenprodukt in Beispiel 83D, Schritt A, wie in diesem Beispiel; E2-Retentionszeit 24,7 Minuten) zeigte, daß es eine etwa 1 : 200-Mischung aus Enantiomeren war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,25–7,05 (m, 4H), 4,35 (t, 1H), 4,20–4,10 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,90–2,85 (m, 2H), 2,42–2,28 (m, 2H), 1,95 (dt, 1H), 1,75–1,60 (m, 2H), 1,52–1,50 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
  • Schritt B
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung aus Schritt A (6,4 g, 18,4 mmol) wurde zwei Stunden lang in mit HCl gesättigtem Ethylacetat gerührt und anschließend eingeengt und aus Dichlormethan (2mal) und Toluol (1mal) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Boc-D-Tryptophan (6,2 g, 20,2 mmol), NMM (2,0 ml, 18,4 mmol), HOBT (3,7 g, 27,6 mmol) und schließlich EDC (5,27 g, 27,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Hydrogencarbonat, 1N HCl, Wasser und schließlich Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (4,6 g). Schritt C
    Figure 00550001
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Schritt B durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung von HCl in Ethylacetat hergestellt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile, gefolgt von der azeotropen Destillation aus Dichlormethan und Toluol, ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Schritt D
    Figure 00550002
  • Zu Ethylpipecotat (60 g, 0,382 mol) in Isopropanol (300 ml) wurde 2 N NaOH (400 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Di-t-butyldicarbonat (83,3 g, 0,382 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Isopropanol im Vakuum entfernt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 1 Vol.) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Die getrockneten organischen Schichten wurden filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (77,8 g, 0,302 mol). Schritt E
    Figure 00550003
  • dl-N-Boc-Nipecotinsäure (78 g, 342 mmol) wurde in heißer 9 : 1-Ethylacetat/Methanol-Lösung (1600 ml) gelöst. Während die Lösung gerührt wurde, wurde (S)-α-Methylbenzylamin (0,8 Äquiv.) in einer Portion zugegeben. Nach 1 Minute wurde das Rühren beendet, und man ließ die Mischung langsam innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen.
  • Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert und aus 9 : 1-Ethylacetat/Methanol-Lösung (900 ml) umkristallisiert. Dies ließ man ebenfalls innerhalb von mehreren Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat/1N HCl aufgetrennt, die Phasen wurden getrennt und der wäßrige Teil erneut mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden einmal mit 1N HCl, Wasser extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 14,65 g der R-(+)-N-Boc-Nipecotinsäure zu ergeben. Drehung: [α]D = +49,9°/Methanol. Schritt F
    Figure 00560001
  • DPPA (5,8 ml, 27 mmol) und TEA (3,8 ml, 27 mmol) wurden zu der Titelverbindung aus dem vorherigen Schritt (5,0 g, 22 mmol) in Toluol (78,4 ml) zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang refluxiert. Die Toluollösung von Isocyanat wurde ohne Charakterisierung oder Reinigung verwendet.
  • Schritt G
    Figure 00560002
  • Das Zwischenprodukt aus dem obigen Schritt F (0,92 ml, 0,25 M.
  • Toluol, 2,29 mmol) wurde zu der Titelverbindung aus dem obigen Schritt C (1,0 g, 2,08 mmol) und NMM (0,458 mg, 4,16 mmol) in Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Aceton 3/1 bis 1/1) ergab die Titelverbindung (1,1 g, 1,64 mmol). Schritt H
    Figure 00570001
  • Die Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (0,468 g, 0,696 mmol) wurde mit Dichlormethan/TFA (1 : 1) 2 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und aus Toluol azeotrop destilliert. Die Reinigung durch MPLC (RP-18, 70% H2O, 30% CH3CN, 1% TFA), gefolgt von der Gefriertrocknung, ergab die Titelverbindung (393 mg, 0,574 mmol). 1H-NMR (δ, CD3OD, 500 MHz, Mischung aus Rotameren): 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2/3H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1/3 H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 6H), 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (m, 2/3H), 5,08 (m, 1/3H), 4,38 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2, 60 (m, 2H), 2, 30 (m, 1H), 1, 90 (m, 4H), 1, 50 (m, 3H), 1, 20 (m, 2/3H), 0,90 (d, J = 2,1 Hz, 2/3H), -0,38 (m, 2/3H). MS-FAB: 571,3 (M+1). BEISPIEL 11
    Figure 00570002
    Schritt A
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt F, beschriebenen Verfahren aus N-Boc-Isonipecotinsäure hergestellt. Schritt B
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung (68 mg, 0,1 mmol) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt G, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung von Schritt A und der Titelverbindung von Beispiel 10, Schritt C, (80 mg, 0,17 mmol) hergestellt. Schritt C
    Figure 00580003
  • Die Titelverbindung (69 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt H, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung (68 mg) des vorhergehenden Schrittes hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,21 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 0,90 (m, 2/3H), –0,10 (m, 2/3H). MS-FAB: 571,3 (M+1). BEISPIEL 12
    Figure 00590001
    Schritt A
    Figure 00590002
  • DSC (45 mg, 0,17 mmol) wurde zu R-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin (30 mg, 0,17 mmol) und NMM (0,51 ml, 0,465 mmol) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und anschließend wurde das in Beispiel 10, Schritt C, (70 mg, 0,14 mmol) hergestellte Zwischenprodukt zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine präp. DC-Platte aufgetragen und mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (67 mg). Schritt B
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung von Schritt A wurde mit Pd/C 4 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit TFA behandelt und durch MPLC (LH20, Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,21 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 0,89 (m, 2/3H), –0,10 (m, 2/3H). MS-FAB: 557,4 (M+1). BEISPIEL 13
    Figure 00600002
    Schritt A
    Figure 00600003
  • Die Titelverbindung (50 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 12, Schritt A, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung von Beispiel 10, Schritt C, (70 mg, 0,14 mmol) und S-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin (30 mg, 0,17 mmol) hergestellt. Schritt B
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung (16 m) wurde gemäß dem in Beispiel 12, Schritt B, beschriebenen Verfahren aus dem in Schritt A hergestellten Zwischenprodukt hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,22 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 0,9 (m, 2/3H), –0,05 (m, 2/3H). MS-FAB: 557,2 (M+1). BEISPIEL 14
    Figure 00610002
    Schritt A
    Figure 00620001
  • EDC wurde zu einer Mischung aus dem in Beispiel 10, Schritt A, hergestellten Zwischenprodukt, NMM, HOBT und FMOC-ß-Methyltryptophan (R,S und S,R) (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2217) in Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde die Lösung in Ethylacetat gegossen und mit 1 N HCl, gesätt. Hydrogencarb. und Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (141 mg). Schritt B
    Figure 00620002
  • Diethylamin wurde zu dem in Schritt A hergestellten Zwischenprodukt in Dichlormethan zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und das Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Ethylacetat/Methanol 94 : 6) ergab d1 (38 mg) und d2 (35 mg). Schritt C
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung (22 mg) wurde aus d1 (28 mg) aus dem vorhergehenden Schritt gemäß dem in Beispiel 10, Schritt H, beschriebenen Verfahren hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, 3 : 1-Mischung aus Rotameren): 7,66 (d, 3/4H), 7,54 (d, 1/4H), 5,00 (d, 3/4H), 4,93 (d, 1/4H), 4,38–4,21 (m, 1H), 3,24 (s, 3/4H), 3,21 (s, 9/4H), 3,02 (3/4H), 2,97 (9/4H), 1,51–1,47 (m, 3H), 1,99–1,87 (m, 3/4H), 1,76 (dt, 3/4H), –0,233 (dt, 3/4H). ESI-MS: 585 (M+1). BEISPIEL 15
    Figure 00630002
  • Schritt A
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 14, Schritt B, hergestellten Zwischenprodukt d2 (31 mg) gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt C, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, 3 : 1-Mischung aus Rotameren): 7,67 (d, 3/4H), 7,56 (d, 1/4H), 5,04 (d, 3/4H), 4,95 (d, 1/4H), 4,37 (t, 1H), 3,24 (s, 3/4H), 3,21 (s, 9/4H), 3,01 (s, 3/4H), 2,97 (s, 9/4H), 2,59 (dt, 3/4H), 1,0 (dd, 3/4H), 0,42 (dt, 3/4H), 0,14 (dt, 3/4H). ESI-MS: 585 (M+1). BEISPIEL 16
    Figure 00640001
    Schritt A
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt A, aus FMOC-β-Methyltryptophan (R,R und S,S) und dem in Beispiel 10, Schritt A, hergestellten Zwischenprodukt hergestellt. Schritt B
    Figure 00640003
  • Die Titelverbindung (d1 33 mg, d2 31 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 14, Schritt B, beschriebenen Verfahren aus dem in dem vorhergehenden Schritt hergestellten Zwischenprodukt hergestellt.
  • Schritt C
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung (23 mg) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt C, aus d1 (130 mg) aus dem vorhergehenden Schritt hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, 1 : 1-Mischung aus Rotameren): 7,77 (d, 1/2H), 7,56 (1/2H), 5,25 (d, 1/2H), 5,11 (d, 1/2H), 3,24 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,01 (s, 3/2H), 1,48 (d, 3/2H), 1,42 (d, 3/2H), 1,08–1,05 (m, 1/2H), 0,69 (dt, 1/2H). ESI-MS: 585 (M+1). BEISPIEL 17
    Figure 00650002
  • Schritt A
  • Die Titelverbindung (24 mg) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt C, aus d2 (30 mg) von Beispiel 16, Schritt B, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, 1 : 1-Mischung aus Rotameren): 7,79 (d, 1/2H), 7,59 (d, 1/2H), 5,29 (d, 1/2H), 5,11 (d, 1/2H), 3,26 (s, 3/2H), 3,03 (s, 3/2H), 2,99 (s, 3/2H), 1,48 (d, 3/2H), 1,39 (d, 3/2H), 1,13–1,10 (m, 1/2H), 1,01 (dt, 1/2H). ESI-MS: 585 (M+1). BEISPIEL 18
    Figure 00660001
  • Schritt A
  • N-Acetyl-threo-(2R,3S)-β-methyltryptophan-R-(+)-α-methylbenzylaminsalz
  • Racemisches β-Methyltryptophan wurde durch das Verfahren von Snyder und Matteson (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2217) hergestellt. Isomer A (100 g) wurde in 1,25 1 90/10 Aceton/Wasser bei 20°C suspendiert und in einer Portion mit R-(+)-α-Methylbenzylamin versetzt. Die Suspension klarte kurz auf, bevor sich eine dicke weiße Suspension bildete, die sich rasch zu einer festen Masse entwickelte. Nach der Alterung über Nacht wurden zusätzliche 500 ml Aceton zugegeben, um das Rühren und die Filtration zu erleichtern. Die Suspension wurde filtriert und der Kuchen mit 500 ml Aceton gewaschen und zu einem feuchten Kuchen trockengesaugt. Der Feststoff wurde in 2,5 l 90/10 Aceton/Wasser suspendiert und auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Man ließ die weiße Aufschlämmung über Nacht auf 20°C abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 39,1 g der Titelverbindung erhalten wurden. α = +9,1° (c = 1, McOH). Die stereochemischen Zuordnungen wurden durch Vergleich mit veröffentlichten Verbindungen erstellt: J. Org. Chem. 1994, 59, 4239 und J. Org. Chem. 1995, 60, 4978.
  • Schritt B
  • N-Acetyl-threo-(2S,3R)-β-methyltryptophan-S-(-)-α-methylbenzylaminsalz
  • Die Stammlösungen aus Schritt A wurden vereint und auf ca. 1 l eingeengt und mit 400 ml 1N HCl versetzt. Die resultierende Suspension wurde zunächst bei 20°C, dann bei 0°C, 1 Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Das Produkt wurde zu einem feuchten Kuchen trockengesaugt, der 79 g wog. Der Feststoff wurde in 1 l 95% Aceton/Wasser suspendiert und mit 40 ml S-(–)-α-Methylbenzylamin versetzt, gefolgt von 1 1 90% Aceton/Wasser. Nach wenigen Minuten bildete sich eine feste Masse. Weitere 500 ml Aceton wurden zugegeben und die Mischung ca. 0,5 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt. Dies ließ man anschließend über Nacht bei 20°C stehen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit 500 ml Aceton gewaschen und zu einem feuchten Kuchen trockengesaugt. Das Produkt wurde in 20 l 95% Aceton/Wasser suspendiert und auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Die weiße Suspension ließ man über Nacht auf 20°C abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit 500 ml Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 54 g erhalten wurden. α = –9,0° (c = 1, McOH).
  • Schritt C
  • N-Acetyl-erythro-(2R,3R)-β-methyltryptophan-R-(+)-α-methylbenzylaminsalz
  • 170 g Isomer B (siehe Lit. in Schritt A), welches ein brüchiger Schaum war, der Ethylacetat enthielt, wurde in 2,5 1 Ethylacetat, welches 100 ml Ethanol enthielt, gelöst. Dazu wurden 60 ml R-(+)-α-Methylbenzylamin zugegeben. Nach 10 Minuten wurden zusätzliche 2 1 Ethylacetat zugegeben und die resultierende dicke Suspension 3 Tage lang bei 20°C gealtert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zu einem feuchten Kuchen trockengesaugt. Das Salz wurde viermal mit heißem Ethylacetat, das 2% Wasser enthielt, wiederaufgeschlämmt (1 × 2,5 1, 2 × 6 1 und 1 × 8 1). Die Ausbeute an getrocknetem Produkt betrug 43,2 g Salz. α = –19,6° (c = 1, McOH).
  • Schritt D
  • N-Acetyl-erythro-(2S,3S)-β-methyltryptophan-S-(-)-α-methylbenzylaminsalz
  • Die Stammlösungen von Schritt C wurden vereint und auf ca. 2 1 eingeengt und zweimal mit 500 ml 1 N HCl gewaschen. Die Waschlösungen wurden einmal mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinten Ethylacetatextrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat auf 6 1 verdünnt und mit 60 ml S-(–)-a-Methylbenzylamin versetzt. Nach 10 Minuten wurde die resultierende Suspension zum Sieden erhitzt. Man ließ die Suspension über Nacht unter Rühren auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zu einem feuchten Kuchen trockengesaugt. Das Salz wurde in 6 1 Ethylacetat suspendiert und die Suspension zum Sieden erhitzt. Man ließ die Suspension über Nacht unter Rühren auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an getrocknetem Produkt betrug 65,8 g Salz. α = +19,7° (c = 1, McOH).
  • Schritt E
  • N-Acetyl-threo-(2S,3R)-β-methyltryptophan
  • Das Salz von Schritt B (53 g) wurde mit 400 ml 1 N HCl bei 20°C 20 Minuten lang gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Der nasse Kuchen wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet. Eine Probe wurde getrocknet und ergab die Titelverbindung. α = –26,4° (c = 1, McOH).
  • Schritt F
  • threo-(2S,3R)-β-Methyltryptophan
  • Der nasse Kuchen aus Schritt E wurde mit 400 ml 1 N HCl suspendiert und 12 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, und die Hälfte der Lösung wurde für Schritt G verwendet. Die Titelverbindung wurde durch Einstellen des pH-Werts auf 7,0 mit Natriumhydroxid, Abkühlen der resultierenden Suspension auf 0°C, Filtrieren, Waschen des Kuchens mit Wasser und Trocknen isoliert. α = –29,3° (c = 0,9, H2O).
  • Schritt G
  • N-t-BOC-threo-(2S,3R)-β-Methyltryptophan
  • Der pH-Wert der wäßrigen Lösung aus Schritt F wurde mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 20 g Kaliumcarbonat, 10 g Di-t-butyldicarbonat und 150 ml THF wurden zugegeben. Man ließ die Mischung langsam über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde zweimal mit Ether extrahiert, die wäßrige Lösung mit 2N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 21,2 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt H
  • N-Acetyl-threo-(2R,3S)-β-methyltryptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt E hergestellt. α = +26,6° (c = 1, McOH).
  • Schritt I
  • threo-(2R,3S)-β-Methyltryptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt F hergestellt. α = +30,6° (c = 0,9, H2O).
  • Schritt J
  • N-t-BOC-threo-(2R,3S)-β-Methyltryptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt G hergestellt.
  • Schritt K
  • N-Acetyl-erythro-(2S,3S)-β-methyltryptophan
  • Das Salz von Beispiel 4 (65 g) wurde mit 250 ml 1 N HCl und 1,5 1 Ethylacetat bei Umgebungstemperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht mit 1 N HCl, H2O und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen brüchigen Schaum zu ergeben.
  • Schritt L
  • erythro-(2S,3S)-β-Methyltryptophan
  • Das Produkt von Schritt K wurde in 500 ml 2 N HCl suspendiert und 4 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, und die Hälfte der Lösung wurde für Schritt M verwendet. Die Titelverbindung wurde durch Einengen der Lösung im Vakuum als Schaum isoliert.
  • Schritt M
  • N-t-BOC-erythro-(2S,3S)-β-Methyltryptophan
  • Der pH-Wert der wäßrigen Lösung von Schritt F wurde mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 24 g Kaliumcarbonat, 22 g Di-t-butyldicarbonat und 150 ml THF wurden zugegeben. Man ließ die Mischung über Nacht langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wurde in Ether wieder gelöst und der Ether im Vakuum entfernt, während mit Hexanen gespült wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und getrocknet, was 20,1 g der Titelverbindung ergab.
  • Schritt N
  • N-Acetyl-threo-(2R,3R)-β-methyltryptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt K hergestellt. α = ° (c = 1, McOH).
  • Schritt 0
  • threo-(2R,3R)-β-Methyltryptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt L hergestellt. α = ° (c = 0,9, H2O).
  • Schritt P
  • N-t-BOC-threo-(2R,3R)-β-Methyltryrptophan
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt M hergestellt. Schritt O
    Figure 00700001
  • Eine Probe der Titelverbindung von Beispiel 10, Schritt A, wurde mit einer gesättigten Lösung von HCl in Ethylacetat wie oben von der Schutzgruppe befreit, um das Hydrochloridsalz (6,3 g, 21 mmol) zu ergeben. Zu diesem Salz in Dichlormethan bei 0°C wurde (R, R)-β-Methyltryptophan (7,0 g, 22 mmol), HOBT (4,4 g, 33 mmol), NMM (4,83 ml, 44 mmol) und schließlich EDC (6,3 g, 33 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde sie in Ethylacetat gegossen und mit 1N HCl, gesättigtem Hydrogencarb. und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (10 g, 17,9 mmol). Schritt R
    Figure 00700002
  • Eine Lösung des N-Boc-Dipeptids aus dem vorhergehenden Schritt (1,32 g, 2,6 mmol) in Ethylacetat (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde HCl/Ethylacetat zu der Mischung hinzugegeben (10 ml). Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die DC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde anschließend eingeengt, um 1,25 g des Produkts zu ergeben (100%). ESI-MS berechn. für C28H33N4O2: 457; gefunden 458 (M+H). Schritt S
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung des wie in Beispiel 10, Schritt F, hergestellten Isocyanats (85 ml, –0,22 M) wurde Benzylalkohol zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 3 : 1) ergab die Titelverbindung (3,2 g, 9,6 mmol).
  • Schritt T
    Figure 00710002
  • Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (1,5 Äquiv.) wurde zu der in dem vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung in THF bei 0°C zugegeben.
  • Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit Iodmethan (2,0 Äquiv.) versetzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang gerührt und dann mit 1 N HCl gequencht. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 1 Vol.) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3 : 1) ergab das methylierte Produkt (1,2 g). Die Hydrierung mit Pd/C unter einem Wasserstoffballon ergab die Titelverbindung (900 mg).
  • Schritt U
    Figure 00720001
  • Zu dem in Schritt T hergestellten Zwischenprodukt (1,6 g, 7,47 mmol) in Dichlormethan bei –78°C wurden NMM (1,6 ml, 14,5 mmol) und Phosgen (3,87 ml, 7,47 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann 10 Minuten lang bei 0°C. Das Zwischenprodukt aus dem obigen Schritt R (3,6 g, 7,34 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung zusammen mit NMM (0,80 ml, 7,34 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Aceton 3 : 1) ergab die Titelverbindung (2,75 g, 4,10 mmol). Schritt V
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (2,7 g, 4,10 mmol) wurde in einer 1 : 1-Mischung aus TFA/Dichlormethan 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und aus Toluol azeotrop destilliert. Die Reinigung durch präp. HPLC (RP-18, H2O 1% TFA/CH3CN 1% TFA 70 : 30) ergab nach der Gefriertrocknung die Titelverbindung (1,95 g, 2,85 mmol). Haupt-1H-NMR (δ CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 7,79 (d, 1/2H), 7,63 (d, 1/2H), 7,35–6,99 (m, 8H), 5,86 (d, NH), 5,75 (d, NH), 5,23 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 4,59–4,47 (m, 2H), 4,29–4,27 (m, 1H), 4,08–4,00 (1/2H), 3,80–3,75 (1/2H), 3,68–3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3/2H), 3,16–3,03 (m, 2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,01 (s, 3/2H), 2,92–2,91 (m, 1H) < 2,84–2,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3/2H), 2,66 (3/2H), 2,64–2,56 (m, 1/2H), 2,45–2,40 (m, 1/2H), 2,16–1,97 (m, 3/2H), 1,81 (dt, 1/2H), 1,78–1,59 (m, 5H), 1,51 (d, 3/2H), 1,44 (3/2H), 1,20 (m, 1/2H), 0,95 (dt, 1/2H). FAB-MS: 599 (M+1). BEISPIEL 19
    Figure 00730001
  • Schritt A
  • Natriumcyanoborhydrid (32 mg, 0,51 mmol) wurde zu einer Mischung aus der Titelverbindung von Beispiel 18 (110 mg, 0,17 mmol), Formaldehyd (0,064 ml, 37% in H2O) und Natriumacetat (70 mg, 0,8 mmol) in Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden eingeengt und der Rückstand mit TFA in Dichlormethan in das TFA-Salz umgewandelt. Die Reinigung durch MPLC (LH20, Methanol) ergab die Titelverbindung (54 mg).
    ESI-MS: 599,3 (M+1). Beispiel 20
    Figure 00730002
    Schritt A
    Figure 00740001
  • CDI (20 mg, 0,12 mmol) wurde zu 3-Hydroxy-Boc-piperidin (24,3 mg, 0,121 mmol) und NMM (0,039 ml, 0,36 mmol) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und anschließend wurde die Titelverbindung aus Beispiel 18, Schritt R, (60 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und anschließend auf eine Flashsäule gepackt. Die Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung (31 mg). Schritt B
    Figure 00740002
  • Die Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde in einer Mischung aus TFA/Dichlormethan 1 Stunde lang gerührt und anschließend eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (LH20, Methanol) ergab die Titelverbindung (22,3 mg). ESI-MS: 586 (M+1). BEISPIEL 21
    Figure 00750001
    Schritt A
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung (52 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 18, Schritt T, beschriebenen Verfahren aus dem in Beispiel 18, Schritt S, hergestellten Zwischenprodukt (200 mg) und Allylbromid hergestellt. Schritt B
    Figure 00750003
  • Die Titelverbindung (27 mg) wurde aus der Titelverbindung (52 mg) aus dem vorhergehenden Schritt und dem in Beispiel 18, Schritt R, hergestellten Zwischenprodukt (100 mg) hergestellt.
  • Schritt C
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung (12 mg) wurde aus der Titelverbindung (27 mg) aus dem vorhergehenden Schritt durch Behandlung mit TFA, gefolgt von der MPLC-Reinigung (LH20, Methanol), hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,28 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,5 (m, 3H), 0,79 (m, 3H). MS-FAB: 627,3 (M+1). BEISPIEL 22
    Figure 00760002
  • Die Titelverbindung (27,8 mg) wurde aus dem in Beispiel 10, Schritt H, hergestellten Zwischenprodukt (80 mg) und Benzaldehyd (0,6 ml) wie in Beispiel 19 hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 4,30 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 0,90 (m, 2/3H), –0,08 (m, 2/3H). MS-FAB: 661,4 (M+1). BEISPIEL 23
    Figure 00770001
  • Schritt A
  • Zu der Titelverbindung aus Beispiel 10, Schritt H, (100 mg) in Acetonitril wurden 2-Bromethylether (0,02 ml) und Triethylamin (0,041 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden lang bei 60°C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, 90 : 10 : 1) ergab das Amin, das mit TFA in Dichlormethan behandelt wurde. Die MPLC-Reinigung (LH20, Methanol) ergab die Titelverbindung (19,6 mg). FAB-MS: 643 (M+1). BEISPIEL 24
    Figure 00770002
    Schritt A
    Figure 00770003
  • Die Titelverbindung (50 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt C, (110 mg) und dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt T, (55 mg) wie in Beispiel 18, Schritt U, hergestellt. Schritt B
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung (39 mg) wurde aus dem in dem vorherigen Schritt hergestellten Zwischenprodukt (50 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 0,92 (m, 2/3H), –0,02 (m, 2/3H). MS-FAB: 585,2 (M+1). BEISPIEL 25
    Figure 00780002
    Schritt A
    Figure 00780003
  • Die Titelverbindung (49 mg) wurde aus dem in Beispiel 18, Schritt R, hergestellten Zwischenprodukt (80 mg, 0,16 mmol) und N-Boc-Ethylendiamin (31 mg, 0,19 mmol) wie in Beispiel 12, Schritt A, hergestellt. Schritt B
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung (39 mg) wurde aus dem in dem vorhergehenden Schritt hergestellten Zwischenprodukt (49 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,25 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,08 (m, 1/2H), 0,69 (m, 1/2H). MS-FAB: 545,4 (M+1). BEISPIEL 26
    Figure 00790002
    Schritt A
    Figure 00790003
  • Natriumcyanoborhydrid (0,41 g, 6,6 mmol) wurde zu einer Mischung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-aminoethanal (0,71 g, 4,46 mmol), Isopropylamin (0,56 ml, 6,6 mmol) und Natriumacetat (1,0 g, 13,3 mmol) in Ethanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak, 90 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung (463 mg) als ein Öl.
  • Schritt B
    Figure 00800001
  • Zu einer Mischung aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt R, (250 mg, 0,5 mmol) und NMM (0,22 ml, 2,0 mmol) in Dichlormethan bei –78°C wurde Phosgen (0,26 ml, 0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (0,112 g, 0,55 mmol) in Dichlormethan versetzt. Man ließ die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und auf eine präp. DC-Platte gepackt. Die Reinigung durch präp. DC (Dichlormethan/Aceton, 4 : 1) ergab die Titelverbindung (58 mg).
  • Schritt C
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung (47 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (58 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, erhalten.
    Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,52 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 0,90 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H). MS-FAB: 687,6 (M+1). BEISPIEL 27
    Figure 00810001
    Schritt A
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wurde aus Ethylamin und N-t-Butoxycarbonyl-2-aminoethanal wie in Beispiel 26, Schritt A, hergestellt. Schritt B
    Figure 00810003
  • Die Titelverbindung (59 mg) wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 18, Schritt R, (99 mg, 0,2 mmol) und dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wie in Versuch 170, Schritt B, hergestellt. Schritt C
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindung (38 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (57 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, 1 : 1-Mischung aus Rotameren): 7,80–7,79 (m), 7,64–7,62 (m), 7,36–7,01 (m), 5,18 (d), 5,06 (d), 4,61–4,47 (m), 3,63–3,58 (m), 3,05 (s), 3,01 (s), 1,52 (d), 1,46 (d), 1,3–1,2 (m), 0,99 (t), 0,92 (t). BEISPIEL 28
    Figure 00820002
    Schritt A
    Figure 00820003
  • Die Titelverbindung wurde aus Methylamin und N-t-Butoxycarbonyl-2-aminoethanal wie in Beispiel 26, Schritt A, hergestellt. Schritt B
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 18, Schritt R, und dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wie in Versuch 170, Schritt B, hergestellt. Schritt C
    Figure 00830002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,40 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (s, 3/2H), 2,85 (s, 3/2H), 1,55 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,47 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H). MS-FAB: 559,5 (M+1). BEISPIEL 29
    Figure 00840001
    Schritt A
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung (120 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 26, Schritt A, beschriebenen Verfahren aus N-t-Butoxycarbonyl-2-methylaminoethanal (200 mg) und Isopropylamin (100 mg) hergestellt.
  • Schritt B
    Figure 00840003
  • Die Titelverbindung (57 mg) wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 18, Schritt R, (150 mg, 0,3 mmol) und dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (73 mg, 0,36 mmol) wie in Beispiel 26, Schritt B, hergestellt. Schritt C
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung (40 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (57 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,31 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2H), 3,05 (s, 3/2H), 3,02 (s, 3/2H), 2,62 (s, 3/2H), 2,59 (s, 3/2H), 1,53 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,12 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 0,90 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H). MS-FAB: 601,3 (M+1). BEISPIEL 30
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung (9,6 mg) wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 26, Schritt C, (25 mg) wie in Beispiel 19, Schritt A, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,30 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,58 (m, 6H), 1,50 (m, 3/2H), 1,42 (m, 3/2H), 1,10 (m, 3H), 1,00 (m, 3H). MS-FAB: 615,4 (M+1). BEISPIEL 31
    Figure 00860001
    Schritt A
    Figure 00860002
  • Zu einer Suspension von ölfreiem NaH (144 mg) in THF (20 ml) wurde CBZ-β-Ala-OMe (119 g) in THF (10 ml) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde MeI (0,37 ml) zugegeben und die Mischung anschließend weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Mischung wurde durch ein Chromatatron (Hexane/Ethylacetat = 6/l) gereinigt. Zu diesem Rückstand in Methanol wurde 6 N NaOH zugegeben, und man rührte 30 Minuten lang. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6N HCl auf pH = 1,0 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt (603 mg) zu ergeben. Schritt B
    Figure 00860003
  • Zu dem in Schritt A hergestellten Zwischenprodukt (603 mg) in Methylenchlorid wurden Triethylamin (0,7 ml) und Ethylchlorformiat (0,29 ml) bei 0°C zugegeben. Nach dem 1stündigen Rühren wurde die Mischung in 1N HCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zu diesem Rückstand in Aceton (7 ml) wurde Natriumazid (812 mg) in Wasser (7 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Minuten wurde diese Mischung in Ether gegossen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Toluol gelöst, welches 1 Stunde lang refluxiert wurde, um das Isocyanat zu ergeben (0,25 N in Toluol). Schritt C
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung (37 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt und dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt R, (38 mg) hergestellt.
  • Schritt D
    Figure 00870002
  • Die Hydrierung des Zwischenprodukts (37 mg) aus dem vorhergehenden Schritt, gefolgt von der Salzbildung mit TFA, und schließlich die MPLC-Reinigung (LH20, Methanol) ergaben die Titelverbindung (17 mg). Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,30 (s, 3/2H), 3,28 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,00 (s, 3/2H), 2,68 (s, 3/2H), 2,67 (s, 3/2H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 1/2H), 0,70 (m, 1/2H). MS-FAB: 559,5 (M+1). BEISPIEL 32
    Figure 00880001
    Schritt A
    Figure 00880002
  • Zu einer Lösung des Diamins (2,0 g, 22,7 mmol) in Dichlormethan bei 0°C wurden Benzylchlorformiat (3,24 ml, 22,7 mmol) und Triethylamin (93,79 ml, 27,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und anschließend filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9 : 1) ergab die Titelverbindung (2,42 g). Schritt B
    Figure 00880003
  • Die Titelverbindung (63 mg) wurde aus dem in Beispiel 18, Schritt R, (80 mg, 0,16 mmol) hergestellten Zwischenprodukt und dem Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (40 mg, 0,19 mmol) wie in Beispiel 12, Schritt A hergestellt. Schritt C
    Figure 00890001
  • Die Titelverbindung (20 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 31, Schritt D, beschriebenen Verfahren aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (60 mg) hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,30 (s, 3/2H), 3,25 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,00 (s, 3/2H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,40 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,30 (m, 6H). MS-FAB: 573,3 (M+1). BEISPIEL 33
    Figure 00890002
    Schritt A
    Figure 00890003
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 32, Schritt A, hergestellten Zwischenprodukts (1,0 g, 4,76 mmol) und Natriumhydroxid (0,76 g, 19 mmol) in Isopropylalkohol/Wasser wurde Di-t-butyldicarbonat (2,0 g, 9,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Isopropanol entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (0,96 g) wurde hydriert, um die Titelverbindung (0,54 g) zu ergeben. Schritt B
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung (58 mg) wurde aus dem in Beispiel 18, Schritt R, hergestellten Zwischenprodukt (80 mg, 0,16 mmol) und dem Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (36 mg, 0,19 mmol) wie in Beispiel 12, Schritt A, hergestellt. Schritt C
    Figure 00900002
  • Die Titelverbindung (41 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (58 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-lH-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,32 (s, 3/2H), 3,25 (s, 3/2H), 3,05 (s, 3/2H), 3,02 (s, 3/2H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,25 (m, 6H). MS-FAB: 573,2 (M+1). BEISPIEL 34
    Figure 00910001
    Schritt A
    Figure 00910002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt A, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung von Beispiel 83D, Schritt A, gefolgt von der Boc-Entfernung mit Ethylacetat/HCl, hergestellt. Schritt B
    Figure 00910003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt B, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt und dem Boc-D-Tryptophan, gefolgt von der Boc-Entfernung mit Ethylacetat/HCl, hergestellt. Schritt C
    Figure 00920001
  • Die Titelverbindung (38 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt G, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (69 mg) und dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, (1,0 ml, 0,25 M Toluol) hergestellt. Schritt D
    Figure 00920002
  • Die Titelverbindung (29 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt H, beschriebenen Verfahren aus der Titelverbindung (35 mg) aus dem vorhergehenden Beispiel hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,22 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 2,95 (s, 6/3H), 1,00 (m, 2/3H), 0,83 (m, 2/3H), 0,30 (m, 2/3H). MS-FAB: 571,3 (M+1). BEISPIEL 35
    Figure 00930001
    Schritt A
    Figure 00930002
  • dl-N-Boc-Nipecotinsäure (14 g, 61 mmol) wurde in heißer 9 : 1 Ethylacetat/Methanol-Lösung (460 ml) gelöst. Während die Lösung gerührt wurde, wurde R-(+)-α-Methylbenzylamin (1,0 Äquiv.) in einer Portion zugegeben. Das Rühren wurde nach 1 Minute beendet, und man ließ die Mischung langsam 19 Stunden lang auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert und aus 9:1-Ethylacetat/Methanol-Lösung (250 ml) umkristallisiert. Dies ließ man ebenfalls mehrere Stunden lang auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde ein drittes Mal auf die gleiche Weise kristallisiert (175 ml 9 : 1 EtOAc/CH3OH). Das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat/1N HCl aufgetrennt, die Phasen wurden getrennt und der wäßrige Teil mit EtOAc erneut extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden einmal mit 1N HCl, Wasser extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 9,90 g der S-(–)-N-Boc-Nipecotinsäure zu ergeben. Drehung: [α]D = –50,6°/ Methanol.
  • Schritt B
    Figure 00930003
  • Das Isocyanat wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt F, beschriebenen Verfahren aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt und DPPA hergestellt. Schritt C
    Figure 00940001
  • Die Titelverbindung (80 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt C, (100 mg) und der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt (1,0 ml, 0,25 M in Toluol) wie in Beispiel 10, Schritt G, hergestellt.
  • Schritt D
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung (66 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (78 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 3,25 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 3,00 (s, 6/3H), 0,90 (m, 2/3H), –0,10 (m, 2/3H). MS-FAB: 571,3 (M+1). BEISPIEL 36
    Figure 00950001
    Schritt A
    Figure 00950002
  • Die Titelverbindung (458 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 9, Schritt A, (1,5 g) und N-Trifluoracetamid-2-methylaminoethandiamin (910 mg) wie in Beispiel 10, Schritt A, hergestellt.
  • Schritt B
    Figure 00950003
  • Die Titelverbindung (450 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und anschließend an das Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt P, wie in Beispiel 18, Schritt Q, gekuppelt, um die Titelverbindung (248 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung (242 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und anschließend mit Phosgen (0,184 ml, 0,354 mmol) und NMM (0,155 ml, 1,41 mmol) bei –78°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur und anschließend 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das in Beispiel 18, Schritt T, hergestellte Zwischenprodukt wurde zugegeben und das ganze über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Ethylacetat gegossen und mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Aceton 1 : 1) ergab die Titelverbindung (138 mg). Schritt D
    Figure 00960002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (130 mg) in Methanol/H2O wurde K2CO3 zugegeben. Nach 1 Stunde zeigte die DC-Analyse, daß noch immer Ausgangsmaterial vorhanden war, daher wurde Ammoniumhydroxid zugegeben (2,0 ml) und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (43 mg) zu ergeben. Schritt E
    Figure 00970001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (28 mg, 0,035 mmol) in Dichlormethan und NMM (0,004 ml, 0,038 mmol) bei 0°C wurde Mesylchlorid (0,003 ml, 0,038 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und anschließend wurde weiteres Mesylchlorid zugegeben (0,003 ml). Nach dem 1stündigen Rühren wurde die Lösung auf eine Flashsäule gepackt. Die Elution (Dichlormethan/Aceton 3:2) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (23 mg). Dieses Material wurde in TFA/Dichlormethan (1 : 1) gelöst und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das Einengen, gefolgt von der MPLC-Reinigung (LH20, Methanol), ergab die Titelverbindung (19,8 mg). Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 7,80–7,78 (m), 7,62 (d), 7,34–6,99 (m), 5,24–5,19 (m), 5,10–5,07 (m), 3,04 (s), 3,01 (s), 2,98 (s), 2,95 (s), 2,92 (m), 2,73 (m), 2,67 (m), 1,50 (d), 1,44 (d), 0,96–0,92 (m). FAB-MS; 706 (M+1). BEISPIEL 37
    Figure 00970002
    Schritt A
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 83E, Schritt A, (600 mg, 1,81 mmol) und Methylpropargylamin wie in Beispiel 10, Schritt A, gefolgt von der Behandlung mit TFA/Dichlormethan, hergestellt. Schritt B
    Figure 00980002
  • Die Titelverbindung (382 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von oben und der Titelverbindung von Beispiel 18, Schritt P, wie in Beispiel 18, Schritt Q, hergestellt. Schritt C
    Figure 00980003
  • Die Titelverbindung (370 mg) wurde mit TFA/Dichlormethan von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt T, wie in Beispiel 36, Schritt C, umgesetzt, um die Titelverbindung (160 mg) zu ergeben. Schritt D
    Figure 00990001
  • Die 3stündige Hydrierung des Zwischenprodukts (21 mg) von oben über Pd/C, gefolgt von Rühren mit TFA/Dichlormethan, ergab die Titelverbindung (12 mg). Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 7,8 (d), 7,65 (d), 7,45–7,0 (m), 5,25–5,2 (m), 5,18–5,08 (m), 4,6–4,45 (m), 3,21 (s), 2,9 (s), 2,75 (s), 2,6 (s), 1,5 (d), 1,45 (d), 1,0–0,8 (m).
    FAB-MS; 627 (M+1). BEISPIEL 38
    Figure 00990002
    Schritt A
    Figure 00990003
  • Die Titelverbindung (542 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt A, beschriebenen Verfahren aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 9, Schritt A, (500 mg, 1,51 mmol) und Pyrrolidin (0,14 ml, 1,66 mmol) hergestellt. Schritt B
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung (100 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit Boc-D-Tryptophan (95 mg) wie in Beispiel 10, Schritt B, umgesetzt, um die Titelverbindung (58 mg) zu ergeben. Schritt C
    Figure 01000002
  • Die Titelverbindung (56 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, wie in Beispiel 10, Schritt G, umgesetzt, um die Titelverbindung (58 mg) zu ergeben. Schritt D
    Figure 01010001
  • Die Titelverbindung (39 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (47 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,14 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 2,00 (m, 6H), 0,88 (m, 2/3H), –0,10 (m, 2/3H). MS-FAB: 597,3 (M+1). BEISPIEL 39
    Figure 01010002
    Schritt A
    Figure 01010003
  • Die Titelverbindung (262 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 38, Schritt A, (150 mg) und (R, R)-R-Methyltryptophan wie in Beispiel 38, Schritt B, hergestellt.
  • Schritt B
    Figure 01020001
  • Die Titelverbindung (100 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, wie in Beispiel 10, Schritt G, umgesetzt, um die Titelverbindung (100 mg) zu ergeben. Schritt C
    Figure 01020002
  • Die Titelverbindung (76 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (100 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,28 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 2,00 (m, 6H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,07 (m, 1/2H), 0,68 (m, 1/2H). MS-FAB: 611,3 (M+1). BEISPIEL 40
    Figure 01030001
    Schritt A
    Figure 01030002
  • Die Titelverbindung (236 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 10, Schritt A, beschriebenen Verfahren aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 9, Schritt A, (200 mg) und Piperidin (0,06 ml) hergestellt. Schritt B
    Figure 01030003
  • Die Titelverbindung (200 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit, und der Rückstand wurde mit Boc-D-Tryptophan (180 mg) wie in Beispiel 10, Schritt B, umgesetzt, um die Titelverbindung (160 mg) zu ergeben. Schritt C
    Figure 01040001
  • Die Titelverbindung (80 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, wie in Beispiel 10, Schritt G, umgesetzt, um die Titelverbindung (63 mg) zu ergeben. Schritt D
    Figure 01040002
  • Die Titelverbindung (47 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (62 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,15 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 0,90 (m, 2/3H), –0,08 (m, 2/3H). MS-FAB: 611,4 (M+1). BEISPIEL 41
    Figure 01040003
    Schritt A
    Figure 01050001
  • Die Titelverbindung von Beispiel 40, Schritt A, wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt P, wie in Beispiel 18, Schritt Q, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Schritt B
    Figure 01050002
  • Die Titelverbindung (80 mg) aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt F, wie in Beispiel 10, Schritt G, umgesetzt, um die Titelverbindung (80 mg) zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 01050003
  • Die Titelverbindung (60 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (80 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,28 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 6H), 1,48 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 1/2H), 0,70 (m, 1/2H).
    FM-FAB: 625,5 (M+1). BEISPIEL 42
    Figure 01060001
    Schritt A
    Figure 01060002
  • Die Titelverbindung aus Beispiel 41, Schritt A, wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 18, Schritt T, wie in Beispiel 18, Schritt U, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B
    Figure 01070001
  • Die Titelverbindung (91 mg) wurde aus der Titelverbindung aus dem vorhergehenden Schritt (120 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,22 (m, 1/2H), 5,10 (m, 1/2H), 2,75 (s, 3/2H), 2,68 (s, 3/2H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,22 (m, 1/2H), 0,95 (m, 1/2H). MS-FAB: 639,4 (M+1). BEISPIEL 43
    Figure 01070002
    Schritt A
    Figure 01070003
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 10, Schritt A, und Boc-1-Methyltryptophan wie in Beispiel 10, Schritt B, hergestellt. Schritt B
    Figure 01080001
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Isocyanat aus Beispiel 10, Schritt F, behandelt, um die Titelverbindung d1 (60 mg) und d2 (54 mg) zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 01080002
  • Die Titelverbindung (55 mg) wurde aus dem obigen Zwischenprodukt (d1, 60 mg) wie in Beispiel. 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,10 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 3,78 (s, 3/3H), 3,75 (s, 6/3H), 3,28 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,03 (s, 3/3H), 2,98 (s, 6/3H), 0,99 (m, 2/3H), 0,00 (m, 2/3H). MS-FAB: 585,4 (M+1). BEISPIEL 44
    Figure 01090001
  • Schritt A
  • Die Titelverbindung (49 mg) wurde aus dem obigen Zwischenprodukt (d2, 52 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,15 (m, 2/3H), 5,06 (m, 1/3H), 3,81 (s, 6/3H), 3,76 (s, 3/3H), 3,22 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,04 (s, 3/3H), 2,99 (s, 6/3H), 0,81 (m, 2/3H), 0,35 (m, 2/3H). MS-FAB: 585,4 (M+1). BEISPIEL 45
    Figure 01090002
    Schritt A
    Figure 01090003
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt A, und (2R)-N-t-Boc-S-Phenylpentansäure wie in Beispiel 10, Schritt B, hergestellt. Schritt B
    Figure 01100001
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Isocyanat aus Beispiel 10, Schritt F, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Schritt C
    Figure 01100002
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde aus dem obigen Zwischenprodukt (36 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 4,78 (m, 1/2H), 4,70 (m, 1/2H), 3,33 (s, 3/2H), 3,31 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,02 (s, 3/2H). MS-FAB: 560,2 (M+1). BEISPIEL 46
    Figure 01110001
    Schritt A
    Figure 01110002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt A, und Boc-D-O-Benzylserin wie in Beispiel 10, Schritt B, hergestellt.
  • Schritt B
    Figure 01110003
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Isocyanat aus Beispiel 10, Schritt F, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Schritt C
    Figure 01120001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem obigen Zwischenprodukt wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. ESI-MS; 562 (M+1). BEISPIEL 47
    Figure 01120002
    Schritt A
    Figure 01120003
  • Zu einer Lösung von 6-Fluortryptophan (2,0 g, 7,5 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde R-Methylbenzylamin (0,97 ml, 7,5 mmol) zugegeben. Ethanol (–20 ml) wurde zugegeben, um das gelartige Salz aufzulösen. Die Lösung wurde über Nacht in einem Gefrierschrank aufbewahrt, und die Kristalle, die sich bildeten, wurden anschließend abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Kristalle wurden anschließend in Ethylacetat (20 ml)/Ethanol (1 ml) erneut gelöst und 5 Stunden lang in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die freie Säure (0,79 g) wurde durch Suspension des Salzes in Ethylacetat und Waschen mit 1 N HCl erhalten. Schritt B
    Figure 01130001
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 1 N HCl (50 ml) gelöst und die Lösung 20 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit KOH auf –pH 11 gebracht. Eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat in Isopropanol wurde zugegeben und die Mischung 8 Stunden lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Hexan extrahiert, und anschließend wurde der pH-Wert auf 3 eingestellt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Titelverbindung (860 mg) wurde als ein weißer Feststoff erhalten. Schritt C
    Figure 01130002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt A, und dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wie in Beispiel 10, Schritt B, hergestellt. Schritt D
    Figure 01140001
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Isocyanat von Beispiel 10, Schritt F, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt E
    Figure 01140002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem obigen Zwischenprodukt wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,10 (m, 2/3H), 5,04 (m, 1/3H), 3,26 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,03 (s, 3/3H), 2,98 (s, 6/3H), 0,99 (m, 2/3H), –0,02 (m, 2/3H). MS-FAB: 589,3 (M+1). BEISPIEL 48
    Figure 01150001
    Schritt A
    Figure 01150002
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Fluortryptophan und R-Methylbenzylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel 47, Schritt A, erhalten. Schritt B
    Figure 01150003
  • Die Titelverbindung (1,26 g) wurde aus dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (1,72 g) wie in Beispiel 47, Schritt B, erhalten. Schritt C
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung (110 mg) wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 10, Schritt A, und dem Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (98 mg) wie in Beispiel 10, Schritt B, erhalten.
  • Schritt D
    Figure 01160002
  • Das Zwischenprodukt aus dem vorhergehenden Schritt (110 mg) wurde mit Ethylacetat/HCl von den Schutzgruppen befreit und der Rückstand mit dem Isocyanat von Beispiel 10, Schritt F, behandelt, um die Titelverbindung (45 mg) zu ergeben. Schritt E
    Figure 01160003
  • Die Titelverbindung (12 mg) wurde aus dem obigen Zwischenprodukt (15 mg) wie in Beispiel 10, Schritt H, hergestellt. Haupt-1H-NMR (δ, CD3OD, 400 MHz, Mischung aus Rotameren): 5,10 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/2H), 3,28 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 2,99 (s, 6/3H), 1,00 (m, 2/3H), 0,00 (m, 2/3H). MS-FAB: 589,3 (M+1). BEISPIEL 49
    Figure 01170001
    Schritt A
    Figure 01170002
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung des (1-Naphthyl)glycins (537 mg, 1 Äquiv.) das Hydrochloridsalz von Beispiel 10, Schritt A, (1 Äquiv.), HOBT (1 Äquiv.) und N-Methylmorpholin (2 Äquiv.) in Dichlormethan wurde EDCI (2,0 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man unter Rühren über Nacht auf RT erwärmen. Die Mischung wurde eingeengt und chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 370 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS berechn. für C34H41N3O4 555, gefunden 556 (M+H), 456. Haupt-1H-NMR (CDCl3; 400 MHz), 8,29 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,075 (d, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,59 (d, 1H).
  • Schritt B
    Figure 01180001
  • Eine Lösung des N-Boc-Dipeptids aus dem vorhergehenden Schritt (370 mg, 0,68 mmol) in Ethylacetat (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde HCl-EtOAc zu der Mischung hinzugegeben (10 ml). Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Ethylacetat zu entfernen, wobei 302 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C29H33N3O2 455; gefunden 456 (M+H). Haupt-1H-NMR: (CD3OD, 400 MHz) 8,14 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,28 (d, 3H), 2,99 (d, 3H), 0,97 (dt, 1H), 0,65 (dd, 1H). Schritt C
    Figure 01180002
  • Zu einer Lösung aus dem obigen Zwischenprodukt (100 mg, 0,210 mmol), NMM (2,0 Äquiv.) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde das Isocyanat von Beispiel 10, Schritt F, (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 76 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C4OH51N5O5 681; gefunden 682 (M+H), 582, 456. Haupt-1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz) 8,43 (d, 1H), 7,80–7,00 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 3,21–3,00 (m, 7H), 0,58 (d, 1H), –0,58 (dt, 1H, J = 4 Hz). Schritt D
    Figure 01190001
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts aus dem vorhergehenden Schritt (76 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit TFA (3 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und man reinigte durch MPLC (LH20, Methanol), wobei 65 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C35H43N5O3 581; gefunden 582 (M+H). Haupt-1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz) 8,26 (d, 1H), 7,85–6,95 (m, 8H), 6,68 (d, 1H), 3,25–2,95 (m, 6H), 0, 64 (d, 1H), –0,55 (dt, 1H, J = 4 Hz). BEISPIEL 50
    Figure 01190002
    Schritt A
    Figure 01200001
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von (2-Naphthyl)glycin (537 mg, 1,70 mmol), N,N-Dimethylcarboxamidospiroindan (1 Äquiv.), HOBT (1 Äquiv.) und N-Methylmorpholin (2 Äquiv.) in Dichlormethan wurde EDC (2,0 Äquiv.) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen, während sie über Nacht gerührt wurde. Die Mischung wurde eingeengt und chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 650 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C34H41N3O4 555; gefunden 556 (M+H), 456. Haupt-1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,90–6,80 (m, 11H), 3,24–2,97 (m, 7H), 2,12 (d, 1H), 1,47–1,38 (m, 9H), 0,93 (d, 1H), –0,90 (d, 1H).
  • Schritt B
    Figure 01200002
  • Eine Lösung des obigen N-Boc-Dipeptids (650 mg, 1,20 mmol) in Ethylacetat (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde HCl-EtOAc zu der Mischung hinzugegeben (10 ml). Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Ethylacetat zu entfernen, wobei 518 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schritt C
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung aus dem obigen Zwischenprodukt (100 mg, 0,210 mmol), NMM (2,0 Äquiv.) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde das Isocyanat aus Beispiel 10, Schritt F, (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 84 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C40H51N5O5 681; gefunden 682 (M+H), 582, 456. Haupt-1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz) 7,86–6,87 (m, 10H), 3,28–3,00 (m, 7H), 0,99 (d, 1H), –0,05 (dt, 1H, J = 4 Hz). Schritt D
    Figure 01210002
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts aus dem vorhergehenden Schritt (84 mg, 0,13 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit TFA (3 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch MPLC (LH20, Methanol) gereinigt, um 65 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C35H43N5O3 581; gefunden 582 (M+H). Ausgewählte 1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz), 7,89–6,90 (m, 10H), 3,30–2,96 (m, 7H), 1,03 (d, 1H), –0, 04 (dt, 1H, J = 4 Hz). BEISPIEL 51
    Figure 01220001
    Schritt A
    Figure 01220002
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperonylalkohol (10 g, 65,7 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (60 ml) wird Triphenylphosphin (23 g, 85,4 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend 2 Stunden lang refluxiert, dann unter Rühren abkühlt. 70 ml Pentan wird zu der Mischung zugegeben und weitere 5 Minuten lang gerührt, dann filtriert. Die organische Schicht wird anschließend eingeengt und chromatographiert (SiO2, Hexan), um 1,4 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR: (CDCl3 300 MHz) 6,88–6,72 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 4,51 (s, 2H). Schritt B
    Figure 01220003
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperonylchlorid (1,4 g, 8,2 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (0,1 Äquiv.), Kaliumcarbonat (3,0 Äquiv.) in trockenem Acetonitril (15 ml) wurde (N-Diphenylmethylen)glycinethylester (1,0 Äquiv.) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang refluxiert. Entferne das Lösungsmittel im Vakuum und rühre 1 Stunde lang in 1 N HCl (15 ml), extrahiere dann mit Ether. Gib konz. HCl (25 ml) zu und refluxiere 16 Stunden lang. Extrahiere mit Ether und entferne das Lösungsmittel im Vakuum, um 1,02 g der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C10H11NO4::HCl 209; gefunden 210 (M+H). 1H-NMR: (CD3OD, 500 MHz) 5,94 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,61 (dd, 2H). Schritt C
    Figure 01230001
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Zwischenprodukts (1,023 g, 4,15 mmol) in 1 N NaOH/Dioxan (35 ml) bei 0°C wurde Di-t-butoxydicarbonat (0,95 g, 4,57 mmol) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht auf RT erwärmen. Die Mischung wurde eingeengt, auf pH 1 angesäuert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 900 mg der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz) 5,87 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 2,94 (dd, 2H), 1,38 (s, 9H). Schritt D
    Figure 01230002
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung der obigen Aminosäure (7,16 mg, 2,44 mmol), des Hydrochloridsalzes von Beispiel 10, Schritt A, (1 Äquiv.), HOBT (1 Äquiv.) und N-Methylmorpholin (2 Äquiv.) in Dichlormethan wurde EDC (2,0 Äquiv.) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen, wobei 16 Stunden lang gerührt wurde. Die Mischung wurde eingeengt und chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 500 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C31H39N3O6 549; gefunden 550 (M+H), 450. Haupt-1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz), 6,00–5,90 (m, 2H), 3,16 (dd, 6H), 1,45 (s, 9H), 0,91 (dt, 1H). Schritt E
    Figure 01240001
  • Eine Lösung des obigen N-Boc-Dipeptids (480 mg, 0,87 mmol) in Ethylacetat (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde HCl-EtOAc zu der Mischung hinzugegeben (5 ml). Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Ethylacetat zu entfernen, wobei 440 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C26H31N3064 449; gefunden 450 (M+H), 316, 259.
  • Schritt F
    Figure 01240002
  • Zu einer Lösung aus der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung (130 mg, 0,268 mmol), NMM (1,5 Äquiv.) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde das Isocyanat von Beispiel 10, Schritt F, (1,5 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2, 4 : 1 CH2Cl2/Aceton), um 120 mg der Titelverbindung zu ergeben. ESI-MS berechn. für C37H49N5O7 675; gefunden 676 (M+H).
  • Schritt G
    Figure 01250001
  • Eine Lösung der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt (120 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit TFA (3 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man reinigte durch MPLC (LH20, Methanol), wobei 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C32H41N5O5; gefunden 576 (M+H), 289. Ausgewählte 1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz), 7,24–6,65 (m, 7H), 5,89 (s, 2H), 3,30–3,01 (m, 7H), 0,71 (dt, 1H).

Claims (14)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 01260001
    wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01260002
    Figure 01270001
    oder deren Regioisomeren, wo nicht angegeben, R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -C3–C7-Cycloalkyl und -CH2-Phenyl, wobei das Alkyl, das Cycloalkyl und das Phenyl unsubstituiert oder substituiert Sind mit -OR2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), Halogen, -C1–C4-Alkyl, -S(O)nR2a -NHS(O)2(R2a), und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen cyclischen C4–C5-Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin, R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C6-Alkyl, R3a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -OR2 und Halogen, R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl und substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, -OR2, Phenyl, C1–C6-Alkoxycarbonyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a), R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl , substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, -OR2, Phenyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a),
    Figure 01280001
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, -OR2, C1–C6-Alkoxy, Phenyl, C1–C6-Alkoxycarbonyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a), R6a und R6b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder Trifluormethyl, X ausgewählt ist aus -CH2-, -O- und -S-, n unabhängig 0, 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    oder deren Regioisomeren, wo nicht angegeben, R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -C3–C7-Cycloalkyl und -CH2-Phenyl, wobei das Alkyl, das Cycloalkyl und das Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit -OR2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), Halogen, -C1–C4-Alkyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)2(R2a), und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen cyclischen C4-C5-Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C4-Alkyl, R2a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, -C1–C6-Alkyl, -OR2 und Halogen, R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl und substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und -S(O)nR2a, R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl , substituiertem C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, -S(O)nR2a, -NHS(O)n(R2a),
    Figure 01310001
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a), R6a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Trifluormethyl, X ausgewählt ist aus -CH2-, -O- und -S-, n unabhängig 0, 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01310002
    Figure 01320001
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff und -C1-C6-Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit -OR2a, -S(O)2R2a und -NHS(O)2CH3, und wobei R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, R2a und R2b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und C1–C4-Alkyl, R3a und R3b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff und Halogen, R4 ausgewählt ist aus: Wasserstoff oder C1–C4-Alkyl, R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertem C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten am Alkyl ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, -NHS(O)2(R2a),
    Figure 01320002
    R5a und R5b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder substituiertem C1–C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C1–C6-Alkoxy, Phenyl, -S(O)nR2a und -NHS(O)n(R2a), R6a und R6b unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1–C6-Alkyl oder Trifluormethyl, X ausgewählt ist aus -CH2- und -O-, n 0, 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  4. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon, wo nicht anders angegeben.
  5. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01460002
    Figure 01470001
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und einzelne Diastereomere davon, wo nicht anders angegeben.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
  7. Eine zur Behandlung von Osteoporose geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination aus einer Bisphosphonatverbindung und einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
  8. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Bisphosphonatverbindung Alendronat ist.
  9. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Spiegel von endogenem Wachstumshormon in einem Menschen oder einem Tier.
  10. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Futtereffizienz, zur Wachstumsförderung, zur Erhöhung der Milchproduktion und zur Verbesserung der Schlachtkörperqualität von Vieh.
  11. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der von den anabolen Wirkungen erhöhter Wachstumshormonspiegel Nutzen zieht.
  12. Die wie in Anspruch 11 beanspruchte Verwendung, wobei die Erkrankung oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Osteoporose; katabolischer Erkrankung; Immundefizienz, einschließlich Immundefizienz in Personen mit einem verringerten T4/T8-Zellverhältnis; Knochenbruch; Skelettmuskelschädigung bei älteren Menschen; Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen oder bei Kindern; Kleinwüchsigkeit bei Kindern; Fettleibigkeit; Schlafstörungen; Kachexie und Eiweißverlust aufgrund von chronischer Erkrankung, wie z. B. AIDS oder Krebs; und der Behandlung von Patienten, die sich von schweren Operationen, Wunden oder Verbrennungen erholen.
  13. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose in Kombination mit einer Bisphosphonatverbindung.
  14. Die wie in Anspruch 13 beanspruchte Verwendung, wobei die Bisphosphonatverbindung Alendronat ist.
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