DE69735543T2 - Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten - Google Patents

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Description

  • Bereich der Technik
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Peptidderivat mit dem Rest 3-(4-Thiazolyl- oder 5-Thiazolyl)alanin und mit einer Wirkung zur Aktivierung des zentralen Nervensystems. Die erfindungsgemäße Verbindung ist als ein Medikament nützlich.
  • Stand der Technik
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid (p-Glu-His-Pro-NH2) abgeleitet, das als aus dem Hypothalamus isoliertes TRH (Thyrotropin-Releasinghormon) bekannt ist.
  • TRH ist ein aus 3 Aminosäureresten bestehendes Hormon, das aus dem Hypothalamus isoliert wird, und es scheint, dass es die Wirkungen über einen TRH-Rezeptor zeigt. Es ist bekannt, dass es nicht nur die Sekretion von TSH (Thyroid-stimulierendes Hormon) und Prolaktin fördert, sondern dass es auch die folgende Aktivität aufweist; Gehirnnervensystemaktivierung wie Motorik-stimulierende Aktivität usw., sympathetische Aktivität wie Blutdruckerhöhung, Respirationsstimulierung, usw., spinale Aktivität wie spinale Motoriknervenstimulierung usw., zentralnervöse Aktivität wie Antidepression usw., und periphere Aktivität wie Gastrinsekretionssuppression, Glucagonsekretionsstimulierung, usw. Da TRH solche verschiedenen Aktivitäten aufweist, wurde es für die klinische Verwendung untersucht, und es wird als eine intravenöse Injektion zur Behandlung von spinozerebellarer Degeneration für die Zwecke der Verbesserung von Motilitätsstörung und kognitiver Störung, welche bei Gehirnfunktionsstörung begleitend auftreten, verwendet (Sofue, Kanazawa, Ogawa, „Neuropeptide" '91, Medicalreview).
  • Jedoch gibt es verschiedene Probleme, die die klinische Verwendung von TRH verhindern. Typische sind nachstehend beschrieben:
    • 1) TRH zeigt eine sehr kurze Halbwertszeit im Blut und es ist erforderlich, es häufig zu verabreichen, da es durch Enzyme wie Pyroglutamylpeptidase, TRH-Amidase, usw. in einem lebenden Körper abgebaut wird.
    • 2) Überschüssige Sekretion von TSH wird durch wiederholte Verabreichung von TRH aufgrund der Aktivität der Stimulierung der Sekretion von TSH verursacht.
    • 3) Eine kleine Menge von TRH wird in das Gehirn durch periphere Verabreichung wegen seiner niedrigen Hydrophobizität überführt.
  • Um die vorstehenden, TRH betreffenden Probleme zu lösen, wurde versucht, TRH-Derivate zu entwickeln, die eine höhere Aktivität als TRH in Hinblick auf die Aktivierung des zentralen Nervensystems (zum Beispiel Aufwachstimulierung, Antireserpinaktivität (Hyperthermie), lokomotorische Zunahme, Spinalreflexzunahme, Dopaminwirkungssteigerung, antianästhetische Wirkung, usw.) aufweisen und eine lange Wirkungsdauer aufweisen. Solche Verbindungen, von welchen in der letzten Zeit berichtet wurde, sind nachstehend gezeigt.
  • Zum Beispiel sind 1-Methyl-L-4,5-dihydroorotyl-L-hystidyl-L-prolinamid (JP-B 2-36574), 2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-L-5-furancarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid (JP-A 52-116465), (1S,2R)-2-Methyl-4-oxocyclopentylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid (JP-B 3-236397), Orotyl-L-histidyl-L-prolinamid (JP-B 59-36612), TRH-SR (Eur. J. Pharmacol., 271, 357 (1994)), usw. bekannt.
  • JP 3-236397 offenbart Peptidderivate, die starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben und die folglich als Therapeutika für zentrale Nervenstörungen wie Depression mit beeinträchtigtem Bewusstsein und dergleichen nützlich sind.
  • JP 52-3080 betrifft von Histidyl-prolin abgeleitete Dipeptidverbindungen, die als Psychotonika oder Antidepressiva nützlich sind.
  • JP 52-116465 offenbart Peptide, die eine TRH-Freisetzungsaktivität und eine antianästhetische Aktivität, spontane Bewegungsstimulierungsaktivität oder Dopamin-steigernde Aktivität aufweisen.
  • JP 62-234029 betrifft ein Mittel, das 1-Methyl-4,5-dihydroorotyl-histidyl-prolinamid als einen Wirkstoff umfasst und das zur Behandlung von zentralen Nervenstörungen nützlich ist.
  • Jedoch weisen die vorstehenden TRH-Derivate eine nicht genügend kontinuierliche Wirkung auf. Zusätzlich macht es die intravenöse Injektion dieser Verbindungen schwierig, die Compliance für die periodische Verabreichung von ihnen und die QOL (Lebensqualität) der Patienten mit der motorischen Störung zu verbessern.
  • Offenbarung der Erfindung
  • In der vorstehenden Situation entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Verbindungen mit einer besseren Aktivität als das bekannte TRH und seine Derivate in Hinblick auf die Aktivierung des zentralen Nervensystems, zum Beispiel eine verlängerte Acetylcholin-Freisetzungswirkung, Antireserpinwirkung und Aktivität der lokomotorischen Zunahme. Die vorliegende Erfindung betrifft
    • a) Ein Peptidderivat der Formel (I):
      Figure 00030001
      wobei A 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl ist, wobei der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy, Cyano oder der Substituent der Formel:
      Figure 00030002
      ist, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind, oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoff einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, der Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und substituiert sein kann, Z der Substituent der Formel:
      Figure 00040001
      ist, wobei R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Acyl ist, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind, und W -(CH2)n-, wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituiertes Imino ist, oder der Substituent der Formel:
      Figure 00040002
      ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • b) Ein Peptidderivat der Formel (II):
      Figure 00040003
      wobei X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind, und der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • c) Ein Peptidderivat der Formel (III):
      Figure 00050001
      wobei X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind, und der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • d) Ein Peptidderivat der Formel (IV):
      Figure 00050002
      wobei W, X, Y, m, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • e) Ein Peptidderivat der Formel (V):
      Figure 00060001
      wobei Y wie vorstehend definiert ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • f) Ein Peptidderivat der Formel (VI):
      Figure 00060002
      wobei Y wie vorstehend definiert ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • g) Ein Peptidderivat nach einem von a) bis d), wobei m 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass X keine Bindung ist, wenn m 1 ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • h) Ein Peptidderivat nach einem von a) bis d), wobei m 1 ist, und Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • i) Ein Peptidderivat nach einem von a) bis d), wobei m 2 oder 3 ist, und Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • j) Ein Arzneimittel, das eine der Verbindungen a) bis i) als einen Wirkstoff enthält.
    • k) Eine Zusammensetzung zur Aktivierung des zentralen Nervensystems, die eine der Verbindungen a) bis i) als einen Wirkstoff enthält.
  • Alle durch die vorstehenden Formeln dargestellten Verbindungen weisen eine hervorragende Aktivität zur Aktivierung des zentralen Nervensystems auf. Besondere bevorzugt sind die Verbindungen mit den nachstehend in der Formel (IV) gezeigten Substituenten.
    • 1) Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, Y Carbamoyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, m 1 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • 2) Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X eine Bindung ist, Y Carbamoyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, m 2 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  • Als weitere bevorzugte Verbindungen werden die Verbindungen mit den nachstehend in der Formel (IV) gezeigten Substituenten als Beispiel angegeben.
    • 1') Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, Y Carbamoyl oder Alkyl ist, m 1 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • 2') Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X eine Bindung ist, Y Carbamoyl oder Alkyl ist, m 2 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  • Als weitere bevorzugte Verbindungen werden die Verbindungen mit den nachstehend in der Formel (IV) gezeigten Substituenten als Beispiel angegeben.
    • 1'') Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X Schwefel ist, Y Carbamoyl oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist, m 1 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • 2'') Ein Peptidderivat, wobei W Sauerstoff ist, X eine Bindung ist, Y Carbamoyl oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist, m 2 ist, R3 Wasserstoff ist, R4 geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl ist und R5 Wasserstoff ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  • Eine bevorzugte Konfiguration ist die Konfiguration, die durch die Formel (IV') für die Formel (IV) dargestellt wird (wenn einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, zeigt sie die andere, als die in der Formel gezeigte Konfiguration).
  • Der hier verwendete Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Alkyl" schließt geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl und cyclisches C3-C6-Alkyl ein. Bevorzugt wird das als Beispiel angegebene geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkyl. Weiter bevorzugt wird das als Beispiel angegebene geradkettige oder verzweigte C1-C3-Alkyl. Beispiele von Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Alkenyl" schließt geradkettiges oder verzweigtes C2-C8-Alkenyl ein. Bevorzugt wird das als Beispiel angegebene geradkettige oder verzweigte C3-C6-Alkenyl. Weiter bevorzugt wird das als Beispiel angegebene geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkenyl. Beispiele von Alkenyl sind n-Propenyl, n-Butenyl, n-Hexenyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Aryl" schließt monocyclische oder kondensierte aromatische Ringkohlenwasserstoffe ein. Bevorzugt werden die als Beispiel angegebene monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe. Beispiele von Aryl sind Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" schließt einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest ein, der ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome im Ring enthält, mit einem carbocyclischen Ring oder einem anderen heterocyclischen Ring kondensiert sein kann und an jeder möglichen Position substituiert sein kann. Beispiele des Heteroaryls sind Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl), Indolyl (z.B. 2-Indolyl), Carbazolyl (z.B. 3-Carbazolyl), Imidazolyl (z.B. 4-Imidazolyl), Pyrazolyl (z.B. 1-Pyrazolyl), Benzimidazolyl (z.B. 2-Benzimidazolyl), Indazolyl (z.B. 3-Indazolyl), Indolizinyl (z.B. 6-Indolizinyl), Pyridyl (z.B. 4-Pyridyl), Chinolyl (z.B. 5-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 3-Isochinolyl), Acridinyl (z.B. 1-Acridinyl), Phenanthridinyl (z.B. 2-Phenanthridinyl), Pyridazinyl (z.B. 3-Pyridazinyl), Pyrimidinyl (z.B. 4-Pyrimidinyl), Pyrazinyl (z.B. 2-Pyrazinyl), Cinnolinyl (z.B. 3-Cinnolinyl), Phthalazinyl (z.B. 2-Phthalazinyl), Chinazolinyl (z.B. 2-Chinazolinyl), Isoxazolyl (z.B. 3-Isoxazolyl), Benzisoxazolyl (z.B. 3-Benzisoxazolyl), Oxazolyl (z.B. 2-Oxazolyl), Benzoxazolyl (z.B. 2-Benzoxazolyl), Benzoxadiazolyl (z.B. 4-Benzoxadiazolyl), Isothiazolyl (z.B. 3-Isothiazolyl), Benzisothiazolyl (z.B. 2-Benzisothiazolyl), Thiazolyl (z.B. 2-Thiazolyl), Benzothiazolyl (z.B. 2-Benzothiazolyl), Furyl (z.B. 3-Furyl), Benzofuryl (z.B. 3-Benzofuryl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl), Benzothienyl (z.B. 2-Benzothienyl), Tetrazolyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „nicht aromatischer heterocyclischer Rest" bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome im Ring enthält und an jeder möglichen Position binden kann. Beispiele des nicht aromatischen heterocyclischen Rests sind Morpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolin-3-yl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Acyl" schließt Alkanoyl, dessen Alkylteil das vorstehend erwähnte „Alkyl" ist, und Aroyl, dessen Arylteil das vorstehend erwähnte „Aryl" ist, ein. Beispiele von Acyl sind Acetyl, Benzoyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Alkyloxy" schließt Alkyloxy ein, dessen Alkylteil das vorstehend erwähnte „gegebenenfalls substituierte Alkyl" ist. Beispiele von Alkyloxy sind Methyloxy, Ethyloxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sec-Butyloxy, tert-Butyloxy und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" für R1 und R2 schließt das vorstehend erwähnte „Alkyl" ein, das gegebenenfalls an jeder möglichen Position substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel Hydroxy, Alkyloxy (z.B. Methoxy und Ethoxy), Mercapto, Alkylthio (z.B. Methylthio), Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Carboxy, Carbamoyl, C1-C20-Alkyloxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Tetradecanyloxycarbonyl und Pentadecanyloxycarbonyl), Aryloxycarbonyl (z.B. Phenyloxycarbonyl), Nitro, Cyano, SOpRA (wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und RA Wasserstoff oder Alkyl ist), PO(OH)2 oder PO(O)OH, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, substituiertes oder nicht substituiertes Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino und Carbamoylamino), gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. Phenyl und Tolyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter nicht aromatischer heterocyclischer Rest, Aryloxy, Acyloxy, Acyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, nicht aromatisches heterocyclisches Carbonyl, Hydrazino, Hydroxyamino, Alkyloxyamino und Formyl. Beispiele von gegebenenfalls substituiertem Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Isopropyloxycarbonylmethyl, Tetradecanyloxycarbonylmethyl, Pentadecanyloxycarbonylmethyl und dergleichen. Als der bevorzugte Substituent werden C1-C20-Alkyloxycarbonyl und Phenyl als Beispiel angegeben.
  • Der hier verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" für Y, R3, R4 und R5 schließt das vorstehend erwähnte „Alkyl" ein, das gegebenenfalls an jeder möglichen Position substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel Hydroxy, Alkyloxy (z.B. Methoxy und Ethoxy), Mercapto, Alkylthio (z.B. Methylthio), Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), Aryloxycarbonyl (z.B. Phenyloxycarbonyl), Nitro, Cyano, SOpRA (wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und RA Wasserstoff oder Alkyl ist), PO(OH)2 oder PO(O)OH, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, substituiertes oder nicht substituiertes Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino und Carbamoylamino), gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. Phenyl und Tolyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter nicht aromatischer heterocyclischer Rest, Aryloxy, Acyloxy, Acyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, nicht aromatisches heterocyclisches Carbonyl, heterocyclisches Imino, Hydrazino, Hydroxyamino, Alkyloxyamino und Formyl. Zum Beispiel werden Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Hydroxymethyl, tert-Butylcarbonyloxymethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, N-Methyl-1-piperazinylmethyl, Ethylcarbonylmethyl, Morpholinocarbonylmethyl, Acetyloxymethyl und dergleichen als beispielhaft angegeben. Als ein bevorzugter Substituent werden Phenyl, Hydroxy, Alkylcarbonyloxy, Morpholino, Piperidino, N-Alkyl-substituiertes Piperazinyl, Alkylcarbonyl, Morpholinocarbonyl, Acyloxy als Beispiel angegeben.
  • Der hier verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" für Stickstoff im Thiazolylring schließt geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl ein, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, welches gegebenenfalls mit Halogen oder Alkyl substituiert ist. Zum Beispiel werden Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl als Beispiel angegeben.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke „gegebenenfalls substituiertes Aryl", „gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" und „ein gegebenenfalls substituierter nicht aromatischer heterocyclischer Rest" schließen das vorstehend erwähnte „Aryl", „Heteroaryl" beziehungsweise „einen nicht aromatischen heterocyclischen Rest" ein, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, zum Beispiel Hydroxy, Alkyloxy (z.B. Methoxy und Ethoxy), Mercapto, Alkylthio (z.B. Methylthio), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Carboxy, Alkyloxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), Nitro, Cyano, Halogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), Aryloxy (z.B. Phenyloxy), substituiertem oder nicht substituiertem Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Benzylidenamino), Guanizino, Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl), Alkenyl (z.B. Vinyl und Propenyl), Alkinyl (z.B. Ethinyl und Phenylethinyl), Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl), Acyloxy (z.B. Acetyloxy), Acylamino, Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl), Phenyl, Benzyl, einem Azorest (z.B. Phenylazo), gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl (z.B. 3-Pyridyl), gegebenenfalls substituiertem Ureido (z.B. Ureido und Phenylureido) und dergleichen.
  • Die Substituenten für „gegebenenfalls substituiertes Carboxy" von Y sind zum Beispiel geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkyl, cyclisches C3-C8-Alkyl und Aryl. Ferner sind diese Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die als beispielhaft für jene für das vorstehende „gegebenenfalls substituierte Alkyl" und „gegebenenfalls substituierte Aryl" angegeben wurden, substituiert. Beispiele des „gegebenenfalls substituierten Carboxy" sind Carboxy, Alkyloxycarbonyl und Aryloxycarbonyl, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Decyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Tetradecyloxycarbonyl, Icosanyloxycarbonyl, Phenoxymethylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl und dergleichen. Als ein bevorzugter Substituent werden geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkyl und Benzyl als Beispiel angegeben.
  • Die Substituenten für „gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl" von Y sind zum Beispiel geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl). Ferner ist dieses Alkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die als Beispiel für jene für das vorstehende „gegebenenfalls substituierte Alkyl" angegeben wurden, substituiert. Beispiele des „gegebenenfalls substituierten Carbamoyls" sind Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, n-Propylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Isopropyloxycarbonylmethylcarbamoyl, Tetradecanyloxycarbonylmethylcarbamoyl, Benzyloxycarbonylmethylcarbamoyl, Acetyloxymethylcarbamoyl, Acetylcarbamoyl und dergleichen. Als ein bevorzugter Substituent werden C1-C20-Alkyloxycarbonylalkyl und Acyloxyalkyl als Beispiel angegeben.
  • Die Substituenten für „gegebenenfalls substituiertes Carboxy" von R3 sind zum Beispiel das vorstehend erwähnte „gegebenenfalls substituierte Alkyl" und „gegebenenfalls substituierte Aryl". Beispiele des „gegebenenfalls substituierten Carboxy" sind Carboxy, Alkyloxycarbonyl und Aryloxycarbonyl, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Phenyloxymethylcarbonyl, Tolyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Acyl" schließt Alkanoyl, dessen Alkylteil das vorstehend erwähnte „gegebenenfalls substituierte Alkyl" ist, und Aroyl, dessen Arylteil das vorstehend erwähnte „gegebenenfalls substituierte Aryl" ist, ein. Beispiele von „gegebenenfalls substituiertem Acyl" sind Toluoyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Imino" schließt Imino, das gegebenenfalls mit dem vorstehend erwähnten „gegebenenfalls substituierten Niederalkyl", „gegebenenfalls substituierten Aryl", Alkyloxycarbonyl und dergleichen substituiert ist, ein.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Wirkung der Freisetzung von Acetylcholin im Cortex cerebralis, wenn die Testverbindung oral an Ratten verabreicht wird (die horizontale Achse zeigt den zeitlichen Verlauf und die vertikale Achse zeigt eine Konzentration von Acetylcholin im Cortex cerebralis).
  • 2 zeigt die Veränderung des Blutglucosespiegels durch intravenöse Injektion in Ratten (die horizontale Achse zeigt den zeitlichen Verlauf und die vertikale Achse zeigt das Verhältnis der Blutglucosespiegel).
  • Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels der folgenden Verfahren A und B als herkömmliches Peptidsyntheseverfahren synthetisiert werden. Die Substituenten, zum Beispiel Y und dergleichen, können durch Alkylierung, Acylierung, Veresterung, usw. eingeführt werden, nachdem das Tripeptid in der gleichen Art und Weise wie das Verfahren A oder B synthetisiert wurde.
  • Die Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00130001
    wobei A und Z wie vorstehend definiert sind, und die Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00130002
    wobei A, X, Y und m wie vorstehend definiert sind, welche die Zwischenprodukte für die Verfahren A und B sind, neu sind. (Verfahren A)
    Figure 00140001
    wobei A, X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind. (Verfahren B)
    Figure 00150001
    wobei A, X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verfahren A und B dienen zum Erhalt der Tripeptid-Zielverbindung (I) unter Verwendung der durch die Formeln (IX), (X) und (XI) dargestellten Aminosäurederivate als Ausgangsmaterial. Im Verfahren A wird die Verbindung (IX) mit der Verbindung (X) umgesetzt, wobei die Verbindung (VII) erhalten wird, die weiter mit der Verbindung (XI) umgesetzt wird. Im Verfahren B wird die Verbindung (X) mit der Verbindung (XI) umgesetzt, wobei die Verbindung (VIII) erhalten wird, die dann mit der Verbindung (IX) umgesetzt wird. Jede Umsetzung wird gemäß einer normalen Peptidsynthesereaktion durchgeführt, zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das in „The Peptide", Bd. 1, „Peptide Synthesis", Nobuo Izumiya, Maruzen beschrieben wird, und dergleichen.
  • Als Beispiel für eine normale Peptidsynthesereaktion wird das Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und dergleichen, das Azidverfahren, das Säurechloridverfahren, das Säureanhydridverfahren, das aktivierter Ester-Verfahren und dergleichen angegeben. Wenn das Ausgangsmaterial einen Substituenten aufweist, der diese Peptidsynthesereaktion beeinflusst, zum Beispiel Amino, Carboxy, Hydroxy, usw., kann der Substituent vorher gemäß dem Verfahren von „Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Green (John Wiley & Sons) geschützt und dann in einem geeigneten Schritt von der Schutzgruppe befreit werden.
  • Beispiele einer Aminoschutzgruppe sind t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, Phthaloyl, Trifluoracetyl und dergleichen.
  • Beispiele einer Carboxyschutzgruppe sind Ester wie Methylester, Ethylester, Benzylester, t-Butylester, 2-(Trimethylsilyl)ethylester, usw.
  • Als Verfahren zur Aktivierung des Carboxy, welches die Umsetzungen der Verbindungen (VII), (IX) und (X) betrifft, werden die folgenden Verfahren als Beispiel angegeben: 1) das Verfahren, um aktivierte Ester wie N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester, p-Nitrophenolester und dergleichen zu erhalten, 2) das Verfahren, um Säurechloride unter Verwendung von Chlorierungsmitteln wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen zu erhalten, 3) das Verfahren, um Azide zu erhalten, 4) das Verfahren, um Säureanhydride zu erhalten. Diese Verfahren können in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Desoxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und dergleichen bei –50°C unter Rückfluss durchgeführt werden.
  • Die aktiven Derivate der Carbonsäuren, die durch die vorstehenden Verfahren hergestellt werden, werden isoliert und können mit den Verbindungen (VIII), (X) und (XI) mit einer Aminogruppe, die diese Umsetzung betrifft, umgesetzt werden. Ohne die aktiven Derivate der Carbonsäuren in den vorstehenden Verfahren zu isolieren, können die Verbindungen (VIII), (X) und (XI) mit einer Aminogruppe, die diese Umsetzung betrifft, zu der Reaktionslösung der vorstehenden Verfahren gegeben werden. 1-Hydroxybenzotriazol kann zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um diese Umsetzungen zu fördern.
  • In dieser Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Aminosäurederivaten der Verbindungen (IX), (X) und (XI) durch zwei Peptidsynthesereaktionen synthetisiert werden. Das Ausgangsmaterial der Aminosäurederivate kann als bekannte natürliche Verbindungen erhalten werden und aus diesen einfach synthetisiert werden. Die Verbindung (IX) kann gemäß den Verfahren, die in J. Med. Chem., 33, 2130 (1990), Int. J. Peptide Protein Res., 14, 216 (1979), Chem. Lett., 1171 (1982) und Tetrahedron Lett., 36, 6569 (1995) beschrieben werden, synthetisiert werden. Die Verbindung (X) kann gemäß den Verfahren, die in Synthetic Commun., 20, 3507 (1990) und EP 0 417 454 beschrieben werden, synthetisiert werden. Die Verbindung (XI) kann gemäß dem Verfahren, das in J. Med. Chem, 24, 692 (1981) beschrieben wird, synthetisiert werden.
  • Der hier verwendete Ausdruck „die erfindungsgemäßen Verbindungen" schließt pharmazeutisch verträgliche Salze oder Hydrate der Verbindungen ein. Zum Beispiel werden Salze mit Alkalimetallen (z.B. Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z.B. Magnesium und Calcium), Ammonium, organischen Basen, Aminosäuren, Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure) oder organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) und Hydrate von ihnen als Beispiel angegeben. Diese Salze und Hydrate können durch herkömmliches Verfahren gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein TRH-Derivat, dessen Histidinrest in den Rest 3-(4-Thiazolyl)alanin oder 3-(5-Thiazolyl)alanin umgewandelt ist, und hat eine starke, kontinuierliche und selektive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Eine Verabreichung von TRH und herkömmlichen TRH-Derivaten erhöht den Blutglucosespiegel akut und lässt ihn durch den Rebound akut abfallen, was bei der erfindungsgemäßen Verbindung nicht beobachtet wird. Diese Tatsache kann zu der geringeren Nebenwirkung führen.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung hervorragende Hyperthermie- und lokomotorische Zunahmewirkungen, die durch die Aktivierung der Neuronen wie des Dopaminsystems, des Norepinephrinsystems und des Acetylcholinsystems im Gehirn verursacht werden, aufweist, ist sie zur Behandlung von Störungen, die begleitend bei einer Dysfunktion dieser Nervensysteme auftreten, nützlich. Insbesondere, da sie das Acetylcholinneuronensystem im Cortex cerebralis beträchtlich aktiviert, kann sie als ein therapeutisches Mittel gegen Störungen wie motorische Störung, Störung des Bewusstseins, senile Demenz, Sopor, Abnahme der Konzentration, Sprachstörung und dergleichen, die begleitend bei der Dysfunktion des Acetylcholinneurons auftreten, nützlich sein.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung an eine Person zur Behandlung oder Vorbeugung der vorstehenden Erkrankungen verabreicht wird, kann sie durch orale Verabreichung wie als Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln, Pillen und flüssige Medizin oder durch parenterale Verabreichung wie als Injektion, Zäpfchen, perkutane Formulierung, Insufflation oder dergleichen verabreicht werden. Eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung wird formuliert, indem mit einer medizinischen Beimischung wie einen Exzipienten, penetrierenden Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel und dergleichen bei Bedarf gemischt wird. Um eine parenterale Injektion herzustellen, werden die erfindungsgemäße Verbindung und ein geeigneter Träger sterilisiert.
  • Eine geeignete Dosierung variiert mit den Zuständen der Patienten, einem Verabreichungsweg, ihrem Alter und ihrem Körpergewicht. Im Falle einer oralen Verabreichung an einen Erwachsenen kann eine Dosierung im Allgemeinen zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag, bevorzugt zwischen 1 und 20 mg/kg/Tag, liegen.
  • Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen nicht so ausgelegt werden, dass sie den Umfang davon einschränken.
  • Die nachstehend beschriebenen Abkürzungen werden in den folgenden Beispielen verwendet.
    • c-:
    Cyclo
    Me:
    Methyl
    Et:
    Ethyl
    Pr:
    Propyl
    Bu:
    Butyl
    Pen:
    Pentyl
    Hex:
    Hexyl
    Ph:
    Phenyl
    Ac:
    Acetyl
    BOC:
    tert-Butyloxycarbonyl
    Bzl:
    Benzyl
    Cbz:
    Benzyloxycarbonyl
    p-TsOH:
    p-Toluolsulfonsäure
    DCC:
    N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
    HOBT:
    1-Hydroxybenzotriazol
  • Beispiel
    Figure 00190001
  • Beispiel 1 – Verfahren 1
  • Herstellung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (1)
  • N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (8,17 g, 30 mMol), das gemäß dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Synthetic Commun., 20, 3507 (1990)) synthetisiert wurde, und L-Prolinamid (3,42 g, 30 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 6,81 g, 33 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und 1-Hydroxybenzotriazol (405 mg, 3 mMol) unter Eiskühlung mit Rühren gegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (200 ml) gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (15,98 g) wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2 nach 97:3) unterworfen, wobei die Verbindung (1) (10,01 g, 90,6%) erhalten wurde.
  • Die Verbindungen (2) und (3) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00200001
  • Beispiel 1 – Verfahren 2
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid-dihydrochlorid (4)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (1, 5,53 g, 15 mMol) in Ethylacetat (30 ml) wurde eine Lösung von 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (75 ml, 300 mMol) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2,5 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Diethylether (400 ml) gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum mit einer Vakuumpumpe getrocknet, wobei 6,67 g der Verbindung (4) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
  • Die Verbindungen (5) und (6) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00210001
  • Beispiel 1 – Verfahren 3
  • Herstellung von L-Pyroglutamyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid-dihydrochlorid (I-1)
  • L-Pyroglutaminsäure (1,76 g, 13,64 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (1,73 g, 15 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Lösung von DCC (3,09 g, 15 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. 3-(4-Thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid-dihydrochlorid (4) (6,67 g, 15 mMol) und Triethylamin (4,6 ml, 33 mMol) wurden nacheinander zu der Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde zu dem Filtrat wässr. Natriumhydrogencarbonat gegeben, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, wässr. MeOH) unterworfen, wobei die Verbindung (I-1) (2,54 g, 49%) erhalten wurde.
  • Die Verbindungen (I-2) bis (I-12) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3 bis 6 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00230001
  • Tabelle 4
    Figure 00240001
  • Tabelle 5
    Figure 00250001
  • Tabelle 6
    Figure 00260001
  • Beispiel 13
  • Herstellung von L-2-Oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-13)
  • Die Verbindung (I-13) wurde in einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 1-3 beschriebenen war, erhalten.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von trans-L-N-Benzyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-14)
    • (1) trans-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (706 mg, 3 mMol), der gemäß dem in Tetrahedron Lett., 36, 6569 (1995) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gelöst. Nachdem Benzylbromid (0,39 ml, 3,28 mMol) zu der Lösung gegeben worden war, wurde 60%iges Natriumhydrid (120 mg, 3 mMol) über 5 min mit Rühren zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Eiswasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Lobar® Säule B (Merck Inc.) unterworfen und die Fraktionen, die mit Toluol:Aceton = 30:1 eluierten, wurden gesammelt, wobei trans-L-N-Benzyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (859 mg, 88%) als farbloses Öl erhalten wurde. NMR (CDCl3): 7,1–7,5 (10H, m), 5,17 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,56 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,63 (1H, d, J = 5,2 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz).
  • Die im vorstehenden Verfahren erhaltene Verbindung (850 mg, 2,61 mMol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran (18 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (2,7 ml) gelöst. Zu dem Gemisch wurde die Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (548 mg, 13,1 mMol) in Wasser (10 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether dreimal extrahiert. Zu der Alkalischicht wurde 5 N Chlorwasserstoffsäure (3 ml) gegeben, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (574 mg, 93,5%) wurde in Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei trans-L-N-Benzyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (493 mg, 80,3%) erhalten wurde.
    Schmp.: 127°C
    [α]D = –7,8° (c = 1,003, CHCl3, 24°C)
    IR (KBr) cm–1: 2716, 2601, 1740, 1692, 1497, 1442, 1421, 1369, 1248, 1201, 1186, 1078.
    IR (CHCl3) cm–1: 1758, 1496, 1455, 1415, 1227, 1223, 1212, 1205.
    NMR (DMSO-d6): 7,2–7,5 (5H, m), 4,69 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,62 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz).
    Elementaranalyse (C12H13NO4)
    Berechnet: C, 61,27; H, 5,57; N, 5,96.
    Gefunden: C, 61,30; H, 5,61; N, 5,91.
  • Verbindung (I-14) wurde in einer Weise, die ähnlich zu der im Beispiel 1-3 beschriebenen war, erhalten.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von trans-L-N,5-Dimethyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-15)
  • Zu einer Lösung von trans-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (488 mg, 2,075 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde Iodmethan (0,17 ml, 2,73 mMol) unter Eiskühlung in Stickstoffatmosphäre mit Rühren gegeben. Anschließend wurde 60%iges Natriumhydrid (83 mg, 2,075 mMol) zu dem Gemisch über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Eiswasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (503 mg) wurde einer Lobar® Säule B (Merck Inc.) unterworfen und die Fraktionen, die mit Toluol:Aceton = 30:1 eluierten, wurden gesammelt, wobei trans-L-N,5-Dimethyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (444 mg, 85,8%) als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    NMR (CDCl3): 7,37 (5H, m), 5,27 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,51 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,92 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Eine Lösung der Verbindung (551 mg, 2,21 mMol), die im vorstehenden Verfahren erhalten worden war, wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol(10 ml)-Wasser (1 ml) unter Verwendung von 5% Pd/C (150 mg) für 1 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei trans-L-N,5-Dimethyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (345 mg, 98%) erhalten wurde.
    Schmp.: 125–127°C
    [α]D = –11,1° (c = 1,005, MeOH, 24°C)
    IR (KBr) cm–1: 3433, 2585, 1743, 1697, 1483, 1443, 1408, 1227, 1034.
    NMR (DMSO-d6): 4,51 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz).
    Elementaranalyse (C6H9NO4)
    Berechnet: C, 45,28; H, 5,70; N, 8,80.
    Gefunden: C, 45,40; H, 5,63; N, 8,74.
  • Die Verbindung (I-15) wurde in einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 1-3 beschriebenen war, erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
  • Tabelle 7
    Figure 00300001
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 4-[2-L-Pyroglutamyl-2-{(S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-ylcarbonyl}ethyl]-3-methylthiazoliumiodid (I-16)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (I-1) (5 g, 13,18 mMol) in Acetonitril (500 ml) wurde Iodmethan (67 ml, 1,07 Mol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Rückfluss auf einem Ölbad (80°C) für 20 h erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei 0°C gekühlt worden war, wurde der flüssige Überstand durch Dekantieren entfernt. Der Niederschlag wurde mit kaltem Acetonitril gewaschen und wurde zu Diethylether gegeben. Das Kristallpulver wurde durch Filtration gesammelt, wobei 6,64 g von Verbindung (I-16) als gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das analog zu dem vorstehend beschriebenen war, wurden die Verbindungen (I-17) bis (I-27) synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 bis Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Tabelle 9
    Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Tabelle 10
    Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 5-[2-L-Pyroglutamylamino-2-{(S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-ylcarbonyl}ethyl]-3-methylthiazoliumiodid (I-28)
  • Die Verbindung (I-28) wurde in 56,4%iger Ausbeute in einer Art und Weise erhalten, die ähnlich zu der war, die im Verfahren von Beispiel 16 beschrieben war, unter Verwendung der Verbindung (I-3) als ein Ausgangsmaterial.
    [α]D = –40,6° (c = 1,001, MeOH, 21°C)
    IR (KBr) cm–1: 3412, 1677, 1639, 1533, 1439, 1262.
    NMR (CD3OD): 8,20 und 8,21 (gesamt 1H, s), 5,02 (1H, dd, J = 6,7 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 4 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 3, 5,8 Hz), 4,22 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 1,8–2,4 (4H, m), 2,02 (4H, m).
    Elementaranalyse (C17H24N5O4IS 3H2O)
    Berechnet: C, 35,48; H, 5,25; N, 12,17; I, 22,05; S, 5,57.
    Gefunden: C, 35,36; H, 5,15; N, 12,43; I, 21,97; S, 5,75.
    Gefunden: C, 35,36; H, 5,15; N, 12,43; I, 21,97; S, 5,75.
  • Figure 00350001
  • Beispiel 29 – Verfahren 1
  • Herstellung von Tetradecyl-L-prolylglycinat (10)
    • (i) Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (3 g, 14,3 mMol), Tetradecylalkohol (3,07 g, 14,3 mMol) und N,N-Dimethylaminopyridin (87 mg, 10,3 mMol) in Ethylacetat (100 ml) wurde DCC (2,98 g, 2,34 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wobei N-Benzyloxycarbonylglycintetradecylester (7) (3,46 g, 59,5%) als Kristalle erhalten wurde. Schmp.: 57–58°C NMR (CDCl3): 7,36 (5H, s), 5,22 (1H, m), 5,13 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,84 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,60 (2H, m), 1,26 (22H, br, s), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz). Elementaranalyse (C24H39NO4) Berechnet: C, 71,07; H, 9,69; N, 3,45. Gefunden: C, 70,94; H, 9,60; N, 3,74.
    • (ii) Eine Lösung der Verbindung (7) und von p-Tuluolsulfonsäure-Hydrat (1,4 g, 7,39 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser(2 ml)-Methanol (70 ml) wurde unter Verwendung von 5% Pd/C (500 mg) für 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat umkristallisiert, wobei Tetradecanylglycinat-p-toluolsulfonat (8) (2,76 g, 84%) erhalten wurde. Schmp.: 85,5–86,5°C NMR (CD3OD): 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,23 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,82 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,29 (22H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,6 Hz). Elementaranalyse (C23H41NSO5) Berechnet: C, 62,12; H, 9,29; N, 3,15; S, 7,21. Gefunden: C, 61,90; H, 9,15; N, 3,18; S, 7,72.
    • (iii) Zu einer Lösung der Verbindung (8) (2,06 g, 4,64 mMol), von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-prolin (1 g, 4,64 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (18 mg, 0,139 mMol) und Triethylamin (0,71 ml) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde DCC (1 g, 4,87 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Toluol:Ethylacetat = 3:1) unterworfen, wobei Tetradecyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolylglycinat (9) (1,94 g, 89,4%) erhalten wurde. [α]D = –54,4° (c = 1,008, CHCl3, 23°C) NMR (CDCl3): 4,31 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 5,8, 7,7 Hz), 3,45 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,26 (22H, br, s), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz). Elementaranalyse (C26H48N2O5) Berechnet: C, 66,63; H, 10,32; N, 5,98. Gefunden: C, 66,62; H, 10,24; N, 6,05.
    • (iv) Eine Suspension der Verbindung (9) (1,47 g, 3,02 mMol) in Trifluoressigsäure (14 ml) wurde für 2 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol verdünnt und das resultierende Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässr. Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei 1,08 g Tetradecyl-L-prolylglycinat (10) als Pulver erhalten wurden.
  • Die Verbindungen (11) und (12) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt.
  • Tabelle 11
    Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Beispiel 29 – Verfahren 2
  • Herstellung von Tetradecyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinat (13)
  • Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (1, 480 mg, 1,76 mMol), das gemäß dem in der Literatur (Synthetic Commun., 20, 3507, (1990)) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, der Verbindung (10) (650 mg, 1,76 mMol) und von N-Hydroxybenzotriazol (70 mg, 0,528 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde DCC (380 mg, 1,848 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und der Niederschlag, der auftauchte, wurde wieder abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Toluol = 9:1) unterworfen, wobei 1,02 g der Verbindung (13) erhalten wurden.
  • Die Verbindungen (14) und (15) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 gezeigt.
  • Tabelle 12
    Figure 00390001
  • Beispiel 29 – Verfahren 3
  • Herstellung von Tetradecyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinathydrochlorid (16)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (13) (1,2 g, 1,92 mMol) in Ethylacetat (20 ml) wurde die Lösung von 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (20 ml) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei die Verbindung (16) (1,27 g, quantitativ) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 30 – Verfahren 3
  • Herstellung von Isopropyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinathydrochlorid (17)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 29-3 beschriebenen war, wurde die Verbindung (17) (590 mg, quantitativ) durch De-tert-butoxycarbonylierung der Verbindung (14) (580 mg, 1,24 mMol) erhalten. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 31 – Verfahren 3
  • Herstellung von Benzyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinat-Hydrochlorid (18)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 29-3 beschriebenen war, wurde die Verbindung (18) (700 mg, quantitativ) durch De-tert-butoxycarbonylierung der Verbindung (15) (750 mg, 1,45 mMol) erhalten. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 29 – Verfahren 4
  • Herstellung von Tetradecyl-cis-L-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinat (I-29)
  • cis-5-Methyl-2-oxazolidin-4-ylcarbonsäure (139 mg, 0,96 mMol), die gemäß dem in Chem. Lett., 1982, 1171 beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, und N-Hydroxysuccinimid (110 mg, 0,96 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde DCC (200 mg, 0,97 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde die freie Base der Verbindung (16) gegeben, die durch Abfiltrieren des Salzes hergestellt wurde, welches durch Zugabe von Triethylamin (0,53 ml, 3,8 mMol) zu der Lösung der Verbindung (16) (635 mg, 0,96 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) unter Eiskühlung ausgefällt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Ein Lösungsmittelgemisch von Methanol:Wasser = 3:1 wurde zu dem Rückstand gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, Methanol-Wasser) unterworfen und anschließend einer Kieselgel- Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 7:1), wobei 381 mg der Verbindung (I-29) erhalten wurden.
  • Die Verbindungen (I-30) und (I-31) wurden in einer Weise synthetisiert, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 13 gezeigt.
  • Beispiel 32
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycin (I-32)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (I-31) (500 mg, 0,919 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol(20 ml)-Wasser (20 ml) wurde Lithiumhydroxid (193 mg, 4,56 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch durch Zugeben der verdünnten Chlorwasserstoffsäure neutralisiert worden war, wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, Methanol-Wasser) unterworfen und ferner lyophilisiert, wobei 218 mg der Verbindung (I-32) erhalten wurden. Das Ergebnis wird in Tabelle 13 gezeigt.
  • Tabelle 13
    Figure 00420001
  • Beispiel 33
  • Herstellung von Tetradecyl-L-pyroglutamyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolylglycinat (I-38)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 29-4 beschriebenen war, wurde der N-Hydroxysuccinimidester von L-Pyroglutaminsäure, der durch die Umsetzung von L-Pyroglutaminsäure (124 mg, 0,96 mMol), N-Hydroxysuccinimid (110 mg, 0,96 mMol) und DCC (200 mg, 0,97 mMol) hergestellt worden war, mit der freien Base der Verbindung (16), die durch die Verbindung (16) (635 mg, 0,96 mMol) und Triethylamin (0,53 ml, 3,84 mMol) hergestellt worden war, umgesetzt, wobei 497 mg (81,7%) der Verbindung (I-33) erhalten wurden.
    [α]D = –52,4° (c = 0,508, MeOH, 23°C)
    NMR (CD3OD): 8,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,92 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 3,6, 8,5 Hz), 4,14 (3H, m), 3,97 (2H, s), 3,75 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,4–1,8 (8H, m), 1,62 (2H, m), 1,32 (22H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,9 Hz).
    Elementaranalyse (C32H51N5O6S 0,4H2O)
    Berechnet: C, 59,96; H, 8,14; N, 10,92; S, 5,00.
    Gefunden: C, 59,97; H, 8,18; N, 11,02; S, 5,07.
  • Figure 00430001
  • Beispiel 34 – Verfahren 1
  • Herstellung von Benzyl-cis-L-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carboxylat (19)
  • Eine Lösung von cis-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (706 mg, 3 mMol), der gemäß dem in Chem. Lett., 1982, 1171 beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad (–50°C) unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu der Lösung wurde Kalium-tert-butoxid (337 mg, 3 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Ethylchlorcarbonat (0,46 ml, 4,83 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei –50 bis –14°C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Eiswasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Lober® Säule (Merck Inc.) unterworfen und in Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei 847 mg der Verbindung (19) als farblose Nadelkristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 34 – Verfahren 2
  • Herstellung von cis-L-3-Ethoxycarbonyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (20)
  • Eine Lösung der Verbindung (19) (718 mg, 2,34 mMol) in 50%igem wässrigen Methanol (3 ml) wurde unter Verwendung von 5% Pd/C (200 mg) für 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 516 mg der Verbindung (20) als Pulver erhalten wurden.
  • Beispiel 35 – Verfahren 1
  • Herstellung von Benzyl-cis-L-3-pivaloyloxymethyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carboxylat (21)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-1 beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (706 mg, 3 mMol) mit Pivalsäureiodmethyl (1,19 g, 4,92 mMol) in der Gegenwart von Kalium-tert-butoxid (337 mg, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) pivaloyloxymethyliert, wobei 893 mg der Verbindung (21) als farblose Nadelkristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 35 – Verfahren 2
  • Herstellung von Benzyl-cis-L-3-pivaloyloxymethyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (22)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-2 beschriebenen war, wurde die Verbindung (21) (892 mg, 2,55 mMol) durch Hydrieren in der Gegenwart von 5% Pd/C (250 mg) in wässrigem Methanol benzylestergespalten, wobei 642 mg der Verbindung (22) als farblose Nadelkristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 36 – Verfahren 1
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(4-morpholinylcarbonylmethyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (23)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-1 beschriebenen war, wurde zu einer Lösung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (706 mg, 3 mMol) in THF (14 ml) Kalium-tert-butoxid (337 mg, 3 mMol) bei –53°C in Stickstoffatmosphäre gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von N-Iodacetylmorpholin (1,15 g, 4,51 mMol) in THF (1 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 4 h bei –53°C bis –15°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und gekühlter wässr. Natriumthiosulfat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Lobar® Säule (Merck Inc.) unterworfen und die Fraktionen, die mit Toluol:Aceton = 5:1 eluierten, wurden gesammelt, wobei die Verbindung (23) (873 mg) als Kristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 36 – Verfahren 2
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(4-morpholinylcarbonylmethyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (24)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-2 beschriebenen war, wurde die Verbindung (23) (846 mg, 2,33 mMol) durch Hydrieren in der Gegenwart von 5% Pd/C (250 mg) in wässrigem Methanol benzylestergespalten, wobei 740 mg der Verbindung (24) als farblose Nadelkristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 37 – Verfahren 1
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(4-morpholinocarbonyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (25)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-1 beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (470 mg, 2 mMol) mit 4-Morpholincarbonylchlorid (0,35 ml, 3 mMol) in der Gegenwart von Kalium-tert-butoxid (224 mg, 2 mMol) in THF umgesetzt, wobei 630 mg der Verbindung (25) erhalten wurden.
  • Beispiel 37 – Verfahren 2
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(4-morpholinocarbonyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (26)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-2 beschriebenen war, wurde die Verbindung (25) (1,08 g, 3,10 mMol) durch Hydrieren in der Gegenwart von 5% Pd/C (200 mg) in wässrigem Methanol benzylestergespalten, wobei 706 mg der Verbindung (26) erhalten wurden.
  • Beispiel 38 – Verfahren 1
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(4-oxobutyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (27)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-1 beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäurebenzylester (3 g, 12,9 mMol) mit 1-Iod-2-butanon (3,83 g, 19,3 mMol) in der Gegenwart von Kalium-tert-butoxid (1,45 g, 12,9 mMol) in THF umgesetzt, wobei 2,15 g der Verbindung (27) erhalten wurden.
  • Beispiel 38 – Verfahren 2
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-N-(2-oxobutyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (28)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 34-2 beschriebenen war, wurde die Verbindung (27) (1,67 g, 5,47 mMol) durch Hydrieren in der Gegenwart von 5% Pd/C (480 mg) in wässrigem Methanol benzylestergespalten, wobei 0,65 g der Verbindung (28) erhalten wurden. Die vorstehenden Ergebnisse werden in den Tabellen 14 und 15 gezeigt.
  • Tabelle 14
    Figure 00470001
  • Tabelle 15
    Figure 00480001
  • Beispiel 34 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-3-Ethoxycarbonyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-34)
  • Zu der Verbindung (20) (236 mg, 1,08 mMol) wurde Oxalylchlorid (0,15 ml, 1,72 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und zu der Lösung wurde eine Lösung von 3-(4-Thiazolyl)-L- alanyl-L-prolinamid (6,688 mg, 1,2 mMol) und Triethylamin (0,61 ml, 4,35 mMol) in N,N-Dimethylformamid (9 ml) unter Eiskühlung mit Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Nachdem der Rückstand in Wasser gelöst worden war, wurde die Lösung einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, Methanol-Wasser) unterworfen, wobei die rohe Verbindung (248 mg) erhalten wurde. Die rohe Verbindung wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 9:1) unterworfen, wobei 188 mg der Verbindung (I-34) erhalten wurden.
  • Die Verbindungen (I-35) bis (I-39) wurden in einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war, synthetisiert. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 16 und 17 gezeigt. Als die Verbindungen I-36, 38 und 39 synthetisiert wurden, wurde DCC anstelle von Oxalylchlorid als ein Aktivierungsmittel verwendet.
  • Tabelle 16
    Figure 00500001
  • Tabelle 17
    Figure 00510001
  • Beispiel 40
  • Herstellung von cis-L-3-Morpholinomethyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-40)
  • Zu einer Ethanol(3,6 ml)-Lösung der Verbindung (I-10) (237 mg, 0,6 mMol) wurde Morpholin (180 mg, 2,07 mMol) und 37%iges Formalin (0,22 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 3 h auf einem Ölbad (60°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol gelöst und die Lösung wurde einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 97:3) unterworfen, wobei die Fraktionen, die die Zielverbindung (258 mg) enthielten, erhalten wurden. Die Fraktionen wurden in Methanol gelöst und eine große Menge an Diethylether wurde zu der Lösung gegeben. Der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert, wobei 195 mg der Verbindung (I-40) erhalten wurden.
  • Der Verbindung (I-41) wurde in einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war, synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 18 gezeigt.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von cis-L-3-(N-Methylpiperazinyl)methyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamidhydrochlorid (I-43)
    • i) In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 40 beschriebenen war, wurde die Verbindung (I-10) (395 mg, 1 mMol) mit N-Methylpiperazin (0,2 ml, 2,34 mMol) und 37%igem Formalin (0,24 ml) in Ethanol (10 ml) behandelt, um die Mannich-Base zu bilden, wobei 350 mg der Verbindung (I-42), die die freie Base der Verbindung (I-43) war, erhalten wurden. Die detaillierten Daten werden in Tabelle 18 gezeigt.
    • ii) Nachdem die Verbindung (I-42) (120 mg, 0,244 mMol) in Methanol (1 ml) gelöst worden war, wurde zu dieser Lösung eine Lösung von 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (0,15 ml) gegeben. Anschließend wurde zu dem Gemisch Diethylether gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert, wobei 138 mg der Verbindung (I-43) erhalten wurden. [α]D = –82° (c = 0,51, H2O, 23°C) IR (KBr) cm–1: 3412, 1764, 1677, 1647, 1544, 1446, 1342, 1298, 1221. Elementaranalyse (C22H32N6O5S 1,8HCl 0,3Et2O 1,2H2O) Berechnet: C, 46,28; H, 6,56; N, 13,96; Cl, 10,60; S, 5,33. Gefunden: C, 46,08; H, 6,38; N, 14,27; Cl, 10,88 S, 5,37.
  • Tabelle 18
    Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Beispiel 44 und 45 – Verfahren 1
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (29)
  • Zu einer Lösung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (1,08 g, 7,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde N-Hydroxysuccinimid (650 mg, 8,25 mMol) und DCC (1,70 g, 8,25 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde zu dem Filtrat 3-(4-Thiazolyl)-L-alanintrifluoracetat (4,64 g, 7,5 mMol) und Triethylamin (5,23 ml, 37,5 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, wässr. MeOH) und einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) unterworfen, wobei 890 mg (39,7%) der Verbindung (29) erhalten wurden.
    NMR (CD3OD): 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,77 (1H, dq, J = 8,7, 6,6 Hz), 4,66 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 5,1, 15 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,4, 15 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C11H13N3O5S 0,2H2O)
    Berechnet: C, 43,62; H, 4,46; N, 13,87; S, 10,59.
    Gefunden: C, 43,66; H, 4,45; N, 13,73; S, 10,39.
  • Beispiel 44 und 45 – Verfahren 2
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-10)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (29) (150 mg, 0,5 mMol) und von N-Hydroxysuccinimid (63 mg, 0,55 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde DCC (114 mg, 0,55 mMol) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 60 min gerührt. Anschließend wurde zu dem Gemisch L-Prolinamid (63 mg, 0,55 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCL-Gel CHP-20P, 200 ml, wässr. MeOH) unterworfen, wobei 164 mg (82,8%) der gleichen Verbindung, welche in Beispiel 10-3 synthetisiert wurde, erhalten wurden.
  • Beispiel 44 und 45 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-3-Acetoxymethyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-N-(acetoxymethyl)-L-prolinamid (I-44) und cis-L-3-Acetoxymethyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-45)
  • Eine Lösung der Verbindung (I-10) (198 mg, 0,5 mMol) in Ethanol (1 ml) wurde zu 0,1 ml der Lösung von Triethylamin (0,5 ml) in Ethanol (10 ml) und 37%igem Formalin (0,13 ml, 1,6 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Rückfluss auf einem Ölbad (105°C) für 2 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Nachdem der Rückstand in Pyridin (9 ml) gelöst worden war, wurde zu dem Gemisch Essigsäureanhydrid (0,9 ml) gegeben und man ließ für 1 h bei Raumtemperatur stehen. Nachdem Toluol zu dem Reaktionsgemisch gegeben worden war, wurde das resultierende Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 19:1) unterworfen, wobei 143 mg der Verbindung (I-44) und 71 mg der Verbindung (I-45) erhalten wurden.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von cis-L-3-Acetyl-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinamid (I-46)
  • Nachdem die Verbindung (I-10) (125 mg, 0,316 mMol) in Pyridin (5 ml) gelöst worden war, wurde zu dem Gemisch Essigsäureanhydrid (0,6 ml) gegeben und man ließ das resultierende Gemisch für 16 h bei Raumtemperatur stehen. Zusätzlich wurde zu dem Gemisch Essigsäureanhydrid (0,6 ml) gegeben und man ließ das resultierende Gemisch für 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nachdem Toluol zu dem Reaktionsgemisch gegeben worden war, wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 19:1) unterworfen, wobei 94 mg der Verbindung (I-46) erhalten wurden.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von cis-L-3-Acetoxy-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-thiazolidin-4-carboxyamid (I-47)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren der Beispiele 44 und 45-3 beschriebenen war, wurde, nachdem die Verbindung (I-11) (210 mg, 0,5 mMol) durch Behandeln mit 37%igem Formalin (0,13 ml) und Triethylamin (0,05 ml) hydroxymethyliert worden war, die resultierende Verbindung durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid-Pyridin acetyliert, wobei 140 mg der Verbindung (I-47) erhalten wurden.
  • Die vorstehenden Ergebnisse werden in Tabelle 19 gezeigt.
  • Tabelle 19
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Beispiel 48 – Verfahren 1
  • Herstellung von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinbenzylester (30)
  • Eine Lösung von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (2,72 g, 10 mMol), L-Prolinbenzylester-Hydrochlorid (2,42 g, 10 mMol) und HOBT (135 mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde zu Triethylamin (1,4 ml, 10 mMol) und DCC (2,43 g, 11,8 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (5,5 g) wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit einer Lobar® Säule C (Merck Inc.) (Toluol:Aceton = 9:1) unterworfen, wobei 4,16 g der Verbindung (30) erhalten wurden.
  • Beispiel 48 – Verfahren 2
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinbenzylester-Hydrochlorid (32)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (30) (3 g, 6,528 mMol) in Ethylacetat (10 ml) wurde eine Lösung von 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (33 ml) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 3 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Diethylether gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert, wobei 2,77 g von Verbindung (32) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
  • Die Verbindungen (31) und (33) wurden in einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war, synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 20 gezeigt.
  • Tabelle 20
    Figure 00600001
  • Beispiel 48 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinbenzylester (I-48)
  • Eine Lösung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolin-4-carbonsäure (316 mg, 2,17 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (249 mg, 2,17 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zu DCC (448 mg, 2,17 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurden zu dem Filtrat 865 mg (2,17 mMol) der Verbindung (32) und Triethylamin (1,21 ml, 8,7 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCL-Gel CHP-20P, 200 ml, wässr. MeOH) und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 496 mg der Verbindung (I-48) erhalten wurden.
  • Die Verbindung (I-49) wurde in einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war, synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 21 gezeigt.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolin (I-50)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (I-48) (1,99 g, 4,09 mMol) in 50%igem wässrigen Methanol wurde Lithiumhydroxid (858 mg, 20,45 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 35 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch durch Zugeben von 1 N Chlorwasserstoffsäure (20,4 ml) neutralisiert worden war, wurde das resultierende Gemisch im Vakuum auf etwa das halbe Volumen konzentriert. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat zweimal gewaschen. Die wässrige Schicht wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 200 ml, wässr. MeOH) unterworfen, wobei 1,29 g der Verbindung (I-50) erhalten wurden. Das Ergebnis wird in Tabelle 21 gezeigt.
  • Tabelle 21
    Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Beispiel 51 – Verfahren 1
  • Herstellung von 4-(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)morpholin (34)
  • Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin (5 g, 20,06 mMol), Morpholin (1,92 ml, 20,06 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (2,31 g, 20,06 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde DCC (4,14 g, 20,06 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Nachdem das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässr. Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen worden war, wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Verbindung (34) (4,44 g, 69,5%) erhalten wurde.
    Schmp.: 142–143°C
    [α]D = –18,0° (c = 1, CHCl3, 23°C)
    IR (CHCl3) cm–1: 1700, 1660, 1420.
    NMR (CDCl3): 7,35 (5H, m), 5,12 (2H, m), 4,59 und 4,70 (gesamt 1H, dd, J = 3,6, 8,4 Hz), 3,20–3,90 (10H, m), 1,80–2,30 (4H, m).
    Elementaranalyse (C17H22N2O4)
    Berechnet: C, 64,13; H, 6,96; N, 8,80.
    Gefunden: C, 53,99; H, 6,94; N, 8,81.
  • Beispiel 51 – Verfahren 2
  • Herstellung von 4-L-Prolylmorpholin-p-toluolsulfonat (35)
  • Eine Lösung der Verbindung (35) (3,6 g, 11,31 mMol) in Methanol(50 ml)-Wasser (10 ml) wurde unter Verwendung von 5% Pd/C (1,6 g) und p-Toluolsulfonsäure (2,15 g, 11,31 mMol) für 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei die Verbindung (35) (4,31 g, 100%) erhalten wurde.
    Schmp.: 130–131°C
    NMR (CD3OD): 7,70 (2H, m), 7,24 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,20–3,80 (10H, m), 1,80–2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s).
    Elementaranalyse (C16H24N2O5S)
    Berechnet: C, 53,92; H, 6,79; N, 7,86; S, 9,00.
    Gefunden: C, 53,91; H, 6,73; N, 7,97; S, 8,99.
  • Beispiel 51 – Verfahren 3
  • Herstellung von 4-[N-{N-tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-L-prolyl]morpholin (36)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde die Verbindung (35) (2,7 g, 7,57 mMol) mit N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (2,03 g, 7,57 mMol) in der Gegenwart von HOBT (200 mg, 1,498 mMol), Triethylamin (2,1 ml, 14,98 mMol) und DCC (1,55 g, 7,49 mMol) in N,N-Dimethylformamid kondensiert. Das Produkt wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 50:1) unterworfen, wobei die Verbindung (36) (2,23 g, 67,1%) erhalten wurde.
    [α]D = –23,1° (c = 0,91, CHCl3, 25°C)
    IR (CHCl3) cm–1: 3433, 1707, 1644, 1501, 1441, 1232, 1167, 1115.
    NMR (CDCl3): 8,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 9 Hz), 4,83 (2H, m), 3,40–4,00 (10H, m), 3,35 (1H, dd, J = 5, 14,6 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 1,70–2,30 (4H, m), 1,37 (9H, s).
    Elementaranalyse (C20H30N4O5S 0,5H2O)
    Berechnet: C, 53,67; H, 6,98; N, 12,52; S, 7,16.
    Gefunden: C, 53,71; H, 7,07; N, 12,34; S, 7,17.
  • Beispiel 51 – Verfahren 4
  • Herstellung von 4-[N-{3-(4-Thiazolyl)-L-alanyl}-L-prolyl]morpholinhydrochlorid (37)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (36) (1,5 g, 3,42 mMol) in Ethylacetat (17 ml) wurde eine Lösung von 4 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat (17 ml) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei die Verbindung (37) (1,33 g, 94,4%) erhalten wurde.
    [α]D = –39,1° (c = 1, MeOH, 25°C)
    IR (CHCl3) cm–1: 3429, 1741, 1654, 1610, 1465, 1370, 1238, 1111.
    NMR (CD3OD): 9,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,40–4,00 (12H, m), 1,80–2,40 (4H, m).
  • Beispiel 51 – Verfahren 5
  • Herstellung von 4-[N-{N-(cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-L-prolyl]morpholin (I-51)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (300 mg, 2,07 mMol) mit der Verbindung (37) (850 mg, 2,07 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (240 mg, 2,07 mMol), DCC (470 mg, 2,28 mMol) und Triethylamin (1,16 ml, 8,28 mMol) in N,N-Dimethylformamid kondensiert, wobei 560 mg der Verbindung (I-51) erhalten wurden.
  • Das Ergebnis wird in Tabelle 22 gezeigt.
  • Figure 00660001
  • Beispiel 52
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-N-(tert-butyl)-L-prolinamid (I-52)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde die Verbindung (I-50) (300 mg, 0,76 mMol) mit tert-Butylamin (110 mg, 1,52 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (87 mg, 0,76 mMol) und DCC (170 mg, 0,84 mMol) in N,N-Dimethylformamid kondensiert, wobei 210 mg der Verbindung (I-52) erhalten wurden. In einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen war, wurde Verbindung (I-53) synthetisiert.
  • Die vorstehenden Ergebnisse werden in Tabelle 22 gezeigt.
  • Tabelle 22
    Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Beispiel 54 – Verfahren 1
  • Herstellung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-prolin-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester (38)
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen (651 mg, 5 mMol), das gemäß dem in Synthetic Commun., 22, 1277 (1992) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, tert-Butyloxycarbonyl-L-prolin (1,07 g, 5 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (61 mg, 0,5 mMol) in THF (20 ml) wurde DCC (1,14 g, 5,5 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Aceton = 4:1) unterworfen, wobei die Verbindung (38) (1,33 g, 81,2%) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3): 4,8–5,0 (2H, m), 4,2–4,4 (1H, m), 3,3–3,6 (2H, m), 2,19 und 2,17 (gesamt 3H, s), 1,93 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,45–1,39 (9H, s).
  • Beispiel 54 – Verfahren 2
  • Herstellung von L-Prolin-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestertrifluoracetat (39)
  • Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde zu der Verbindung (38) (360 mg, 1,1 mMol) unter Eiskühlung gegeben und man ließ das resultierende Gemisch für 45 min stehen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Toluol gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei 490 mg der Verbindung (39) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3): 5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,53 (1H, m), 3,52 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,18 (3H, s).
  • Beispiel 54 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolin-5-methyl-L-prolin-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester (I-54)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde die Verbindung (29) (299 mg, 1 mMol) mit der Verbindung (39) (130 mg, 0,76 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (127 mg, 1,1 mMol), DCC (227 mg, 1,1 mMol) und Triethylamin (0,56 ml, 4 mMol) in N,N-Dimethylformamid kondensiert, wobei 162 mg (30%) der Verbindung (I-54) erhalten wurden. Die chemische Formel wird nachstehend gezeigt.
    Figure 00690001
    [α] = –56,2° (c = 0,502, H2O, 26°C).
    NMR (CD3OD): 8,97 und 8,96 (gesamt 1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 und 7,32 (gesamt 1H, d, J = 2,1 Hz), 5,09 (1H, m), 4,96 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,46 (t, 1H, m), 4,31 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,92 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 5,4, 14,7 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 8,4, 14,7 Hz), 2,27 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,00 (3H, m), 1,23 und 1,18 (gesamt 3H, d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C21H24N4O9S 1,1H2O)
    Berechnet: C, 47,74; H, 5,00; N, 10,60; S, 6,07.
    Gefunden: C, 47,78; H, 5,04; N, 10,67; S, 5,97.
  • Figure 00700001
  • Beispiel 55 – Verfahren 1
  • Herstellung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-2S-cyanopyrrolidin (40)
  • 2S-Cyanopyrrolidin-p-toluolsulfonat (440 mg, 1,62 mMol), das gemäß Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1163 (1996) synthetisiert worden war, wurde mit N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (440 mg, 1,62 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (190 mg, 1,62 mMol), DCC (370 mg, 1,78 mMol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,24 mMol) kondensiert, wobei 180 mg (31,5%) der Verbindung (40) erhalten wurden.
    [α] = –37,2° (c = 0,503, CHCl3, 26°C)
    IR (Nujol) cm–1: 2246, 1697, 1645, 1162.
    NMR (CDCl3): 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz), 5,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 7, 8,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 3,6, 6,9 Hz), 3,62 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,22 (2H, d, J = 7 Hz), 1,90–2,3 (4H, m), 1,40 (9H, s).
    Elementaranalyse (C16H22N4O3S)
    Berechnet: C, 54,84; H, 6,33; N, 15,99; S, 9,15.
    Gefunden: C, 54,64; H, 6,30; N, 15,80; S, 8,95.
  • Beispiel 55 – Verfahren 2
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-L-alanyl-2(S)-cyanopyrrolidintrifluoracetat (41)
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu der Verbindung (40) (500 mg, 1,43 mMol) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 90 min gerührt. Toluol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei 970 mg der Verbindung (41) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3): 8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 4,8, 6,6 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,10–3,70 (4H, m), 1,80–2,3 (4H, m).
  • Beispiel 55 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-2(S)-cyanopyrrolidin (I-55)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (210 mg, 1,43 mMol) mit der Verbindung (41) (970 mg, 1,43 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (160 mg, 1,43 mMol), DCC (320 mg, 1,57 mMol) und Triethylamin (0,6 ml, 4,29 mMol) in N,N-Dimethylformamid zu 330 mg der Verbindung (I-55) kondensiert. Das Ergebnis wird in Tabelle 23 gezeigt.
  • Figure 00710001
  • Beispiel 56
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-L-prolinol (I-56)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Syntheseverfahren der Verbindung (34) beschriebenen war, wurde die Verbindung (29) (299 mg, 1 mMol) mit L-Prolinol (101 mg, 1 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid (127 mg, 1,1 mMol), DCC (227 mg, 1,1 mMol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid kondensiert, wobei 162 mg der Verbindung (I-56) erhalten wurden. Das Ergebnis wird in Tabelle 23 gezeigt.
  • Tabelle 23
    Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Beispiel 57 – Verfahren 1
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-L-alanin-p-toluolsulfonat (43)
  • Trifluoressigsäure (80 ml) wurde zu N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (42, 21,79 g, 80 mMol), das gemäß dem in der Literatur (Synth. Commun., 20, 3507 (1990)) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 2 h unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wurde zu dem Gemisch p-Toluolsulfonsäure-Hydrat (15,22 g, 80 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser und Methanol gegeben und überschüssige Trifluoressigsäure wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Diethylether gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert, wobei 29,8 g (quantitativ) der Verbindung (43) erhalten wurden.
    NMR (CD3OD): 9,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 4,8 und 7,6 Hz), 3,45 (2H, m), 2,37 (3H, s).
  • Beispiel 57 – Verfahren 2
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-L-alanindiphenylmethylester-p-toluolsulfonat (44)
  • Zu einer Lösung von 38,85 g der Verbindung (43) (112,8 mMol) in Ethanol(200 ml)-THF (600 ml) wurde nach und nach über 30 min bei Raumtemperatur unter Rühren Diphenyldiazomethan (39 g, 201 mMol) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde zu dem Gemisch Diphenyldiazomethan (10 g, 51,5 mMol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 1 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (0,1 ml) zum Abreagieren des überschüssigen Reagenzes gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (92 g) wurde durch Zugeben von Ether (1 l) kristallisiert, wobei 49,05 g (96,1%) der Verbindung (44) erhalten wurden.
    Schmp.: 139–140°C
    [α] = –34,7° (c = 1,006, CHCl3, 23°C)
    IR (KBr) cm–1: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012.
    NMR (CD3OD): 8,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,70 (2H, m), 7,2–7,4 (13H, m), 6,91 (1H, s), 4,62 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,36 (3H, s).
    Elementaranalyse (C26H26N2O5S2)
    Berechnet: C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49; S, 12,56.
    Gefunden: C, 61,14; H, 5,32; N, 5,41; S, 12,46.
  • Beispiel 57 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanindiphenylmethylester (45)
  • Zu einer Lösung von 13,95 g (96,14 mMol) cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure, 49,09 g (96,14 mMol) der Verbindung (44), 2,6 g (19,23 mMol) N-Hydroxybenzotriazol und 14,1 ml (101 mMol) Triethylamin in THF (1 l) wurde DCC (20,83 g, 101 mMol) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das Gemisch für 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein öliger Rückstand (82,7 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (700 ml) mit Erwärmen gelöst und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wässr. Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Nachdem Methanol (20 ml) zu der organischen Schicht gegeben worden war, wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat-Ether (2:3) gewaschen, wobei 35,69 g (79,8%) der Verbindung (45) erhalten wurden. Nachdem die Mutterlauge im Vakuum konzentriert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat-Ether kristallisiert, wobei 2,62 g (5,9%) der Verbindung (45) erhalten wurden.
    Schmp.: 176–177°C
    [α]D = –39,2° (c = 1,007, CHCl3, 24°C)
    IR (KBr) cm–1: 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089.
    NMR (CDCl3): 8,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,2–7,4 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,79 (1H, s), 5,12 (1H, m), 4,94 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 1,8 und 9,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 5,7 und 15 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 4,5 und 15 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).
    Elementaranalyse (C24H23N3O5S)
    Berechnet: C, 61,92; H, 4,98; N, 9,03; S, 6,89.
    Gefunden: C, 61,95; H, 5,01; N, 8,94; S, 6,62.
  • Beispiel 57 – Verfahren 4
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanin (46)
  • Anisol (240 ml) und Trifluoressigsäure (120 ml) wurden zu 41,24 g (88,59 mMol) der Verbindung (45) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 15 min gerührt. Nachdem das Kühlbad entfernt worden war, wurde das Gemisch für 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurde Ether (500 ml) gegeben und der Niederschlag, der auftauchte, wurde als Pulver abfiltriert. Das Pulver wurde in Wasser(50 ml)-Methanol (300 ml) mit Erwärmen gelöst und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde der Impfkristall und Methanol gegeben und man ließ das resultierende Gemisch für 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 14,89 g (56,1%) der Verbindung (46) erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Methanol-Ether kristallisiert, wobei 10,3 g (38%) der Verbindung (46) erhalten wurden.
    Schmp.: 214–215°C
    IR (KBr) cm–1: 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264, 1236, 1102, 1092.
    NMR (DMSO-d6): 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,77 (1H, dq, J = 6,6 und 8,7 Hz), 4,66 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 5,1 und 15 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,4 und 15 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C11H13N3O5S)
    Berechnet: C, 44,14; H, 4,38; N, 14,04; S, 10,71.
    Gefunden: C, 43,94; H, 4,478; N, 14,09; S, 10,58.
  • Beispiel 57 – Verfahren 5
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-2(R)-methylpyrrolidin (I-57)
  • (Verfahren A) Zu einer Suspension von 12,1 g (40,48 mM) der Verbindung (46) und N-Hydroxysuccinimid (4,66 g, 40,48 mM) in THF (242 ml) wurde DCC (8,35 g, 40,48 mM) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 30 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde zusätzlich für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu einer Suspension von (R)-(+)-2-Methylpyrrolidinhydrochlorid (5,42 g), das gemäß dem in der Literatur (Tetrahedron, 27, 2599 (1971)) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, und Triethylamin (8,46 ml, 60,72 mM) in THF (121 ml) wurde die Lösung, die den N-Hydroxysuccinimidester der Verbindung (46) enthielt, bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 15 h gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (24,6 g) wurde einer Gelfiltrations-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 600 ml) unterworfen. Die Fraktionen, die mit 40%igem wässrigen Methanol eluierten, wurden gesammelt, wobei 8,87 g der rohen Verbindung (I-57) erhalten wurden. Nachdem die rohe Verbindung einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol) unterworfen worden war, wurde die gereinigte Verbindung gefriergetrocknet, wobei 5,37 g (35,7%) der Verbindung (I-57) erhalten wurden.
    Schmp.: 192–194°C
    [α]D = –1,9° (c = 1,005, H2O, 25°C)
    IR (KBr) cm–1: 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097.
    NMR (CD3OD): 8,97 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 2,1 Hz), 5,19 und 5,04 (gesamt 1H, jeweils t, J = 7,5 Hz), 4,92 (1H, dq, J = 6,6 und 8,7 Hz), 4,36 und 4,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 und 3,92 (gesamt 1H, jeweils m), 3,78 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 1,5–2,0 (4H, m), 1,28 und 1,22 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,6 Hz), 1,21 und 1,02 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C16H22N4O4S H2O)
    Berechnet: C, 49,99; H, 6,29; N, 14,57; S, 8,34.
    Gefunden: C, 49,99; H, 6,29; N, 14,79; S, 8,36.
  • (Verfahren B) Zu einer Lösung von 10 g (33,41 Mol) der Verbindung (46) und N-Hydroxysuccinimid (4,04 g, 35,08 mM) in DMF(45 ml)-THF (360 ml) wurde DCC (7,24 g, 35,08 mM) unter Eiskühlung gegeben und das resultierende Gemisch wurde für 4 h gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von (R)-(+)-2-Methylpyrrolidin-p-toluolsulfonat (8,6 g), das gemäß dem in der Literatur (Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, und Triethylamin (9,32 ml, 66,82 mMol) in THF (11 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das Gemisch für 4 h bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch wurde für 48 h gerührt. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (38 g) wurde in Wasser (220 ml) gelöst und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde einer Gel-Säulenchromatographie (MCI-Gel CHP-20P, 600 ml) unterworfen. Die Fraktionen, die mit 40%igem wässrigen Methanol eluierten, wurden gesammelt und in Wasser kristallisiert, wobei 6,94 g (56,7%) der gleichen Verbindung (I-56), wie die Verbindung, die in Verfahren A synthetisiert worden war, erhalten wurden.
  • Figure 00780001
  • Beispiel 58 – Verfahren 1
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-DL-alanin-p-toluolsulfonat (48)
  • 17,16 g (70 mMol) 3-(4-Thiazolyl)-DL-alaninhydrochlorid (47) wurden in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst und das resultierende Gemisch wurde an einer Amberlite IR-120 B (Organo Inc.) (120 ml, Typ H) Ionenaustauschharzsäule adsorbiert. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die Fraktionen, die mit Ammoniakwasser eluierten, ergaben die freie Base der Verbindung (47) (11,04 g).
    NMR (D2O): 8,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 4,8 und 7,8 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,8 und 15,3 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 7,8 und 15,3 Hz).
  • Nachdem die freie Base (11,04 g) in Wasser (50 ml) suspendiert worden war, wurde zu der Suspension eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Hydrat (12,19 g) in Wasser (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein sirupartiger Rückstand (24,43 g) erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurde Methanol (10 ml) und Ether (300 ml) gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 21,84 g (98,9%) der Verbindung (48) erhalten wurden.
    NMR (CD3OD): 9,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,71 (2H, m), 7,46 (1H, J = 2,1 Hz), 7,23 (2H, m), 4,37 (1H, dd, J = 4,5 und 7,5 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 4,5 und 15,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 7,5 und 15,9 Hz), 2,36 (3H, s).
  • Beispiel 58 – Verfahren 2
  • Herstellung von 3-(4-Thiazolyl)-DL-alanindiphenylmethylester-p-toluolsulfonat (49)
  • Nachdem 21,84 g (123,6 mMol) der Verbindung (48) in Ethanol (200 ml) und THF (100 ml) mit Erwärmen gelöst worden waren, wurde zu der Lösung nach und nach Diphenyldiazomethan (24 g, 123,6 mMol) unter Eiskühlung über 35 min gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (0,1 ml) zum Abreagieren des überschüssigen Reagenzes gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether und Ethanol kristallisiert, wobei 31,63 g (97,7%) der Verbindung (49) erhalten wurden.
    Schmp.: 148–149°C
    IR (KBr) cm–1: 1755, 1607, 1516, 1493, 1216, 1202, 1181, 1125, 1088, 1066, 1036, 1011.
    NMR (CD3OD): 8,92 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,70 (2H, m), 7,2–7,4 (13H, m), 6,91 (1H, s), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 3,47 (2H, d, J = 6 Hz), 2,36 (3H, s).
    Elementaranalyse (C26H26N2O5S2)
    Berechnet: C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49; S, 12,56.
    Gefunden: C, 60,98; H, 5,06; N, 5,45; S, 12,40.
  • Beispiel 58 – Verfahren 3
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-L-alanindiphenylmethylester (45) und cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonyl-3-(4-thiazolyl)-D-alanindiphenylmethylester (50)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren 3 beschriebenen war, wurde cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolin-4-carbonsäure (8,14 g, 56,07 mMol) mit 28,63 g (56,07 mMol) der Verbindung (49) unter Verwendung von DCC (12,15 g, 58,87 mMol) in der Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (1,52 g, 11,21 mMol) und Triethylamin (8,21 ml, 58,87 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch von DMF(100 ml)-THF (580 ml) kondensiert. Nachdem der Niederschlag, der auftauchte, abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) mit Erwärmen gelöst und der Niederschlag, der auftauchte, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wässr. Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Nachdem man die Ethylacetatschicht über Nacht stehen gelassen hatte, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und die Kristalle wurden in Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 4,6 g (17,6%) der Verbindung (50) erhalten wurden.
    Schmp.: 203–204°C
    [α]D = +27,5° (c = 1, DMF, 22°C)
    IR (KBr) cm–1: 1754, 1738, 1664, 1523, 1381, 1228, 1207, 1171, 1100.
    NMR (DMSO-d6): 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,2–7,4 (1H, m), 6,79 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,2–3,4 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 9,3 und 14,4 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz).
    Elementaranalyse (C24H23N3O5S)
    Berechnet: C, 61,92; H, 4,98; N, 9,03; S, 6,89.
    Gefunden: C, 61,60; H, 5,04; N, 9,22; S, 6,96.
  • Die Mutterlauge, die durch Sammeln der Kristalle erhalten wurde, wurde im Vakuum konzentriert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 17,26 g (76,1%) des Gemisches der Verbindungen (50) und (45) erhalten wurden. Das Gemisch wurde in Methanol-Ethylacetat kristallisiert, wobei 3,92 g (15%) der Verbindung (50) erhalten wurden. Nachdem die Mutterlauge im Vakuum konzentriert worden war, wurde der Rückstand in Aceton-Ether kristallisiert, wobei 6,21 g (23,7%) der gleichen Verbindung (45), wie die Verbindung, die in Beispiel 57 – Verfahren 3 synthetisiert worden war, erhalten wurden.
  • Beispiel 58 – Verfahren 4
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-D-alanin (51)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 57 – Verfahren 4 beschriebenen war, wurden 4,1 g (8,81 mMol) der Verbindung (50) durch Behandeln mit Trifluoressigsäure-Anisol diphenylmethylestergespalten, wobei 206 g (78,3%) der Verbindung (51) erhalten wurden.
    Schmp.: 214°C
    [α]D = +6,9° (c = 0,5, DMF, 22°C)
    IR (KBr) cm–1: 1753, 1708, 1657, 1560, 1413, 1343, 1280, 1241, 1175, 1095.
    NMR (DMSO-d6): 9,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,6–4,8 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 4,2 und 15 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,9 Hz und 15 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C11H13N3O5S)
    Berechnet: C, 44,14; H, 4,38; N, 14,04; S, 10,71.
    Gefunden: C, 44,08; H, 4,39; N, 14,04; S, 10,71.
  • Beispiel 58 – Verfahren 5
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-ylcarbonyl-3-(4-thiazolyl)-D-alanyl-2(R)-methylpyrrolidin (I-58)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 57 – Verfahren 5 beschriebenen war, wurde die Verbindung (51) mit 2(R)-Methylpyrrolidin-p-toluolsulfonat in der Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid, DCC und Triethylamin in DMF-THF kondensiert, wobei die Verbindung (I-58) erhalten wurde.
    Schmp.: 170–172°C
    [α]D = –16,2° (c = 1,014, MeOH, 25°C)
    IR (KBr) cm–1: 1749, 1661, 1637, 1538, 1441, 1381, 1264.
    NMR (CD3OD): 8,97 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 2,1 Hz), 5,19 und 5,04 (gesamt 1H, jeweils t, J = 7,5 Hz), 4,92 (1H, dq, J = 6,6 und 8,7 Hz), 4,36 und 4,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 und 3,92 (gesamt 1H, jeweils m), 3,78 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 1,5–2,0 (4H, m), 1,28 und 1,22 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,6 Hz), 1,21 und 1,02 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,6 Hz).
    Elementaranalyse (C16H22N4O4S H2O)
    Berechnet: C, 49,99; H, 6,29; N, 14,57; S, 8,34.
    Gefunden: C, 52,40; H, 5,98; N, 15,19; S, 8,77.
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen ist, können die Verbindungen nachstehend synthetisiert werden.
  • Tabelle 24
    Figure 00820001
  • Tabelle 25
    Figure 00830001
  • Tabelle 26
    Figure 00840001
  • Tabelle 27
    Figure 00850001
  • Tabelle 28
    Figure 00860001
  • Tabelle 29
    Figure 00870001
  • Tabelle 30
    Figure 00880001
  • Tabelle 31
    Figure 00890001
  • Tabelle 32
    Figure 00900001
  • Tabelle 33
    Figure 00910001
  • Tabelle 34
    Figure 00920001
  • Tabelle 35
    Figure 00930001
  • Tabelle 36
    Figure 00940001
  • Tabelle 37
    Figure 00950001
  • Tabelle 38
    Figure 00960001
  • Tabelle 39
    Figure 00970001
  • Tabelle 40
    Figure 00980001
  • Tabelle 41
    Figure 00990001
  • Tabelle 42
    Figure 01000001
  • Referenzbeispiel
  • Herstellung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid (52)
  • In einer Weise, die ähnlich zu der im Verfahren von Beispiel 1 bis 3 beschriebenen war, wurde der N-Hydroxysuccinimidester von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure, der durch Umsetzung von cis-L-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonsäure (226 mg, 1,56 mMol), N-Hydroxysuccinimid (179 mg, 1,56 mMol) und DCC (338 mg, 1,63 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) synthetisiert worden war, mit L-Histidyl-L-prolinamidhydrobromid (870 mg, 1,56 mMol), welches gemäß dem in Bull. Chem. Soc. Jpn. 44, 1689 (1971) beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, in der Gegenwart von Triethylamin (0,87 ml, 6,24 mMol) kondensiert, wobei die Referenzverbindung (42) (223 mg, 38%) erhalten wurde. Die chemische Formel wird nachstehend gezeigt.
    [α]D = –49,9° (c = 0,505, MeOH, 24°C).
    NMR (CD3OD): 7,60 (1H, s), 6,97 (1H, s), 4,90 (2H, m), 4,41 (1H, dd, J = 3,3, 8,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,85 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6,6, 14,7 Hz), 2,98 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,00 (3H, m), 1,22 und 1,29 (gesamt 3H, d, J = 6,3 Hz).
    Elementaranalyse (C16H22N6O5 2H2O)
    Berechnet: C, 46,37; H, 6,32; N, 20,28.
    Gefunden: C, 46,30; H, 6,27; N, 20,54.
  • Figure 01010001
  • Testbeispiel 1
  • Antireserpinwirkung nach oraler Verabreichung der Testverbindungen
  • Mäuse (ddY, männlich, Körpergewicht 30 bis 40 g) mit Reserpin-induzierter Hypothermie wurden durch die subkutane Verabreichung von Reserpin in den Rücken der Ratte (3 mg/kg) 18 Stunden vor der Verabreichung der Testverbindungen vorbereitet. Mäuse mit einer Körpertemperatur von ungefähr 25°C wurden bei dem Versuch verwendet. Testverbindungen wurden in Salzlösung löslich gemacht und 0,2 ml (10 μMol/kg) von ihnen wurden durch eine Sonde für orale Verabreichung verabreicht. Nach der Verabreichung wurde die Rektaltemperatur bei 30, 60, 120, 180, 240, 300 und 360 min gemessen. Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeitprofils wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet. Im Kontrollversuch wurde Vehikel (Salzlösung) an Mäuse verabreicht und die Rektaltemperatur wurde nach dem gleichen Protokoll gemessen. Die wirksame Dosis, die den Mittelwert der Körpertemperatur um 1°C für 420 min bei Mäusen mit Reserpin-induzierter Hypothermie nach oraler Verabreichung der Testverbindungen erhöhen kann, wird durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 01020001
    • Wirksame Dosis:
    Dosis, die den Mittelwert der Körpertemperaturen um 1°C für 420 min bei Mäusen mit Reserpin-induzierter Hypothermie erhöhen kann.
    AUC (Testverbindungen):
    Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeitprofils für 420 min nach oraler Verabreichung der Testverbindungen wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet.
    AUC (Vehikel):
    Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeitprofils für 420 min nach oraler Verabreichung der Salzlösung wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 43 gezeigt.
  • Tabelle 43
    Figure 01030001
  • Testbeispiel 2
  • Antireserpinwirkung nach intravenöser und intrazerebroventrikulärer Verabreichung der Testverbindungen
  • Mäuse (ddY, männlich) mit Reserpin-induzierter Hypothermie wurden durch die Verabreichung von Reserpin (3 mg/kg) 18 Stunden vor der Verabreichung der Testverbindungen vorbereitet. Mäuse mit einer Körpertemperatur von ungefähr 25°C wurden bei dem Versuch verwendet. Testverbindungen wurden in Salzlösung löslich gemacht und 0,1 ml (1 μMol/kg) von ihnen wurden intravenös beziehungsweise 0,005 ml (0,21 μMol/kg) von ihnen wurden intrazerebroventrikular verabreicht. Nach der Verabreichung wurde die Rektaltemperatur bei 30, 60, 120 und 180 min gemessen. Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeit-Profils wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet. Im Kontrollversuch wurde Vehikel (Salzlösung) an Mäuse intravenös oder intrazerebroventrikulär verabreicht und die Rektaltemperatur wurde nach dem gleichen Protokoll gemessen. Die wirksame Dosis, die den Mittelwert der Körpertemperaturen um 1°C für 180 min bei Mäusen mit Reserpin-induzierter Hypothermie nach intravenöser oder intrazerebroventrikularer Verabreichung der Testverbindungen erhöhen kann, wird durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 01040001
    • Wirksame Dosis:
    Dosis, die den Mittelwert der Körpertemperaturen um 1°C für 180 min in Mäusen mit Reserpin-induzierter Hypothermie erhöhen kann.
    AUC (Testverbindungen):
    Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeit-Profils für 180 min nach intravenöser oder intrazerebroventrikulärer Verabreichung der Testverbindungen wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet.
    AUC (Vehikel):
    Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Körpertemperatur-Zeit-Profils für 180 min nach intravenöser oder intrazerebroventrikulärer Verabreichung der Salzlösung wurde durch das allgemeine Trapezverfahren berechnet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 44 gezeigt.
  • Tabelle 44
    Figure 01040002
  • Testbeispiel 3
  • Wirkung auf die Acetylcholin-Freisetzung
  • Männliche Wister-Ratten (Körpergewicht: 250 bis 300 g), die über Nacht nicht gefüttert und mit Urethan anästhesiert worden waren, wurden in einem stereotaktischen Rahmen für Ratten platziert. Nachdem die Kopfhaut durch Inzision geöffnet worden war und der Schädel freigelegt worden war, wurde die Stirnlappenrinde durchbohrt (A 3.7, L 3.0, H 4.0). Die Dialysesonde, die bei dem vorliegenden Versuch verwendet wurde, hatte I-Gestalt mit einem 3 mm langen Polycarbonatmembranschlauch (CMA-12, BAS Co., Ltd.). Die Körpertemperatur der Ratten wurde durch eine warme Decke bei 37°C gehalten. Eine Perfusion wurde bei einer konstanten Rate von 2 μl/min mit Ringer-Lösung, die 10 μM Physostigmin enthielt, durchgeführt. Perfusat wurde alle 30 min gesammelt. Nach der Perfusion für 2 Stunden wurden Testverbindungen (24 μMol/kg), die in Salzlösung löslich gemacht worden waren, oral an Ratten verabreicht und dann wurde die Perfusion für 6 Stunden fortgeführt. Die Konzentrationen an Acetylcholin im Perfusat wurden durch eine HPLC/ECD bestimmt. Der Acetylcholinspiegel vor der Verabreichung der Testverbindung wurde als der Mittelwert des Basislinienspiegels (100%) definiert. Die Daten zeigen den Anstieg des Acetylcholingehalts von jeder Fraktion, ausgedrückt als ein Prozentsatz im Vergleich zum Mittelwert des Basislinienspiegels. Die Ergebnisse werden in 1 gezeigt.
  • Testbeispiel 4
  • Die Veränderung der Blutglucosespiegel nach der duodenalen Verabreichung der Testverbindungen an Ratten
  • Nicht gefütterte männliche Wistar-Ratten (250 bis 350 g) wurden mit Urethan anästhesiert. Testverbindungen wurden in Salzlösung löslich gemacht und intravenös verabreicht (50 μMol/kg). Die Körpertemperatur der Ratten wurde durch eine warme Decke bei 37°C gehalten. Nach der Verabreichung wurde Blut von der Jugularvene bei 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 und 480 min gesammelt und die Blutglucosespiegel wurden gemessen (BM Testblutzucker, Wako Chemical Indus.) Die Blutglucosespiegel bei jeder Probennahmezeit bei mit Vehikel (Salzlösung) behandelten Ratten wurden als der Basislinienspiegel (100%) definiert. Die Daten zeigen die Veränderungen der Blutglucosespiegel nach der duodenalen Verabreichung der Testverbindungen an Ratten, ausgedrückt als ein Prozentsatz im Vergleich zum Basislinienspiegel. Die Ergebnisse werden in 2 gezeigt. Die Daten werden in Tabelle 45 gezeigt.
  • Tabelle 45
    Figure 01060001
  • Formulierungsbeispiel
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Granula wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01060002
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und Laktose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert. Die Maisstärke wurde durch ein 120 mesh-Sieb passiert. Sie wurden mit einem Twin Shell-Mischer gemischt. Eine wässrige Lösung von HPC-L (Hydroxypropylcellulose mit niedriger Schleimbildungsneigung) wurde zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde geknetet, granuliert (durch die Extrusion mit einer Porengröße von 0,5 bis 1 mm mesh) und getrocknet. Die so erhaltenen getrockneten Granula wurden durch ein Schwenksieb (12/60 mesh) gesiebt, wobei die Granula erhalten wurden.
  • Formulierung 2
  • Pulver zum Füllen in Kapseln wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01070001
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und Laktose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert. Die Maisstärke wurde durch ein 120 mesh-Sieb passiert. Diese Bestandteile und Magnesiumstearat wurden mit einem Hosenmischer gemischt. 100 mg der zehnfachen Verreibung wurden in eine Hartgelatinekapsel Nr. 5 gefüllt.
  • Formulierung 3
  • Granula zum Füllen in Kapseln wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01070002
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und Laktose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert. Die Maisstärke wurde durch ein 120 mesh-Sieb passiert. Nach dem Mischen von ihnen wurde eine wässrige Lösung von HPC-L zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde geknetet, granuliert und getrocknet. Nachdem die getrockneten Granula gleitfähig gemacht worden waren, wurden 150 mg von ihnen in eine Hartgelatinekapsel Nr. 4 gefüllt.
  • Formulierung 4
  • Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01080001
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Laktose, mikrokristalline Cellulose und CMC-Na (Carboxymethylcellulose-Natriumsalz) wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert und dann gemischt. Das resultierende Gemisch wurde mit Magnesiumstearat gemischt, wobei das Pulvergemisch für die Tablettenformulierung erhalten wurde. Das Pulvergemisch wurde gepresst, wobei Tabletten mit 150 mg erhalten wurden.
  • Formulierungsbeispiel 5
  • Tabletten mit verlängerter Freisetzung wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01080002
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Laktose und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert und wurden gemischt. Das Pulvergemisch wurde erwärmt und mit Lovely wax-120 H (Froint Inds.) löslich gemacht und dann granuliert. Magnesiumstearat, das vorher durch ein 60 mesh-Sieb passiert worden war, wurde zu den erhaltenen Granula gegeben und die resultierenden Granula wurden gepresst, wobei Tabletten mit verlängerter Freisetzung erhalten wurden.
  • Formulierungsbeispiel 6
  • Zweischichttabletten mit verlängerter Freisetzung wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01090001
  • Schicht mit sofortiger Freisetzung: Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Laktose und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert und wurden gemischt. Eine Lösung von Methylcellulose wurde zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde geknetet, granuliert und getrocknet, wobei die Granula erhalten wurden.
  • Schicht mit verlängerter Freisetzung: Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Laktose und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein 60 mesh-Sieb passiert und gemischt. Stearinsäure wurde zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde erwärmt, geknetet, granuliert und getrocknet, wobei die Granula erhalten wurden.
  • Bildung der Zweischichttabletten: Magnesiumstearat wurde zu den Granula der Schicht mit sofortiger Freisetzung gegeben und das resultierende Gemisch wurde gepresst. Anschließend wurde Magnesiumstearat zu den Granula der Schicht mit der sofortigen Freisetzung gegeben und das resultierende Gemisch wurde gepresst, wobei Zweischichttabletten mit verlängerter Freisetzung erhalten wurden.
  • Formulierungsbeispiel 7
  • Granula mit magensaftresistentem Überzug wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01100001
  • Der Wirkstoff, die mikrokristalline Cellulose, die Maisstärke und CMC-Na wurden durch ein 20 mesh-Sieb passiert und gründlich gemischt. Eine Lösung von HPC (Hydroxypropylcellulose) oder MC (Methylcellulose) wurde zu dem Gemisch gegeben und das Kneten wurde durch Passieren durch ein 16 mesh-Sieb durchgeführt. Die erhaltenen Granula wurden bei 50 bis 60°C getrocknet. Die getrockneten Granula wurden mit einer Lösung von HP-55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Shinetsu Kagaku Inc.) in Fettsäureester von Glycerin, Ethanol, Dichlormethan und Talk sprühbeschichtet, wobei die Granula mit magensaftresistentem Überzug erhalten wurden.
  • Formulierung 8
  • Granula mit magensaftresistentem Überzug wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01110001
  • Die Granula, die in einer Weise hergestellt wurden, die ähnlich zu der im Verfahren von Formulierungsbeispiel 7 beschriebenen war, wurden mit der Überzugslösung, die die Lösung von Eudragit L30D-55 (Röhm Pharma) in Polysolvate 80 (Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Kao Inc.), PEG 6000, Talk und gereinigtes Wasser umfasste, überzogen. Nachdem die erhaltenen Granula getrocknet worden waren, wurden die resultierenden Granula durch ein 16 mesh-Sieb passiert, wobei die Granula mit magensaftresistentem Überzug erhalten wurden.
  • Formulierungsbeispiel 9
  • Sublinguale Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01120001
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Laktose und Maisstärke wurden durch ein 80 mesh-Sieb passiert und gemischt. Das Pulvergemisch wurde mit Methylcellulose-Lösung geknetet und granuliert, getrocknet, dann wurden die Granula gleitfähig gemacht.
  • Formulierungsbeispiel 10
  • Injektionszubereitungen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01120002
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden in Ampullen gefüllt.
  • Formulierung 11
  • Gefriergetrocknete Injektionszubereitungen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01120003
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden zum Gefriertrocknen in Ampullen gefüllt und die Ampullen wurden gefriergetrocknet, wobei die gefriergetrockneten Injektionszubereitungen erhalten wurden.
  • Formulierung 12
  • Zäpfchen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01130001
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung wurde durch ein 60 mesh-Sieb passiert. Die Verbindung wurde in der Lösung des geschmolzenen Witepsols (höheres Fettsäuretriglycerid) bei 50 bis 60°C dispergiert. Die Lösung wurde auf 38 bis 40°C mit Rühren gekühlt, wobei das medizinische Fluid erhalten wurde. Das medizinische Fluid wurde in einen Behälter aus Aluminiumfolie gefüllt, versiegelt und dann gekühlt, wobei die Zäpfchen erhalten wurden.
  • Formulierungsbeispiel 13
  • Nasale Zubereitungen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01130002
  • Nachdem die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung in Carboxyvinylpolymer gelöst worden war, wurden L-Arginin und Natriumchlorid zu der Lösung gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde eingestellt und die Viskosität wurde durch Zugeben von gereinigtem Wasser angepasst, wobei das beabsichtigte medizinische Fluid erhalten wurde.
  • Formulierungsbeispiel 14
  • Eine endermale Formulierung wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01140001
  • Nachdem die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung in Isopropylmyristat dispergiert worden war, wurde das Gemisch mit Acrylhaftformulierung (z.B. Nikasol) gemischt und auf einen Träger durch Aufstreichen aufgebracht, wobei eine endermale Formulierung erhalten wurde.
  • Formulierungsbeispiel 15
  • Eine Salbe wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
  • Figure 01140002
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung wurde in flüssigem Paraffin dispergiert und geknetet, wobei die Salbe erhalten wurde.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Es werden neue Peptidderivate mit 3-(4-Thiazolyl- oder 5-Thiazolyl)-alaninrest mit Wirkung zur Aktivierung des zentralen Nervensystems bereitgestellt.

Claims (13)

  1. Peptidderivat der Formel (I):
    Figure 01150001
    wobei A 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl ist, wobei der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy, Cyano oder der Substituent der Formel:
    Figure 01150002
    ist, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind, oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoff einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, der Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und substituiert sein kann, Z der Substituent der Formel:
    Figure 01160001
    ist, wobei R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Acyl ist, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind, und W -(CH2)n-, wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituiertes Imino ist, oder der Substituent der Formel:
    Figure 01160002
    ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  2. Peptidderivat nach Anspruch 1 der Formel (II):
    Figure 01160003
    wobei X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind, und der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  3. Peptidderivat nach Anspruch 1 der Formel (III):
    Figure 01170001
    wobei X, Y, Z und m wie vorstehend definiert sind, und der Stickstoff in dem Thiazolylring quartärer Stickstoff sein kann, der mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl oder Alkenyl gebildet ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  4. Peptidderivat nach Anspruch 1 der Formel (IV):
    Figure 01170002
    wobei W, X, Y, m, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  5. Peptidderivat nach Anspruch 1 der Formel (V):
    Figure 01170003
    wobei Y wie vorstehend definiert ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  6. Peptidderivat nach Anspruch 1 der Formel (VI):
    Figure 01180001
    wobei Y wie vorstehend definiert ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  7. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass X keine Bindung ist, wenn m 1 ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  8. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m 1 ist, und Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  9. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m 2 oder 3 ist, und Y gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, sein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  10. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 01190001
    wobei A und Z wie vorstehend definiert sind.
  11. Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 01190002
    wobei A, X, Y und m wie vorstehend definiert sind.
  12. Arzneimittel, das die Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9 als Wirkstoff enthält.
  13. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9 als Wirkstoff für die Herstellung eines Arzneimittels zum Aktivieren des zentralen Nervensystems.
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