BR9712081B1 - derivado peptÍdico, composto, composiÇço farmacÊutica e composiÇço para ativar o sistema nervoso central. - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOPEPTÍDICO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSIÇÃO PARA ATIVAR O SISTEMA NERVOSO CENTRAL".
Campo Técnico
Esta invenção refere-se a um novo derivado de peptídeo tendo oresíduo de 3-(4-tiazolil ou 5-tiazolil)-alanina e tendo um efeito de ativação dosistema nervoso central. O composto desta invenção é útil como um medi-camento.
Fundamentos da Técnica
O composto desta invenção é derivado de L-piroglutamil-L-histidil-L-prolinaamida (p-Glu-His-Pro-NH2),conhecido como TRH (hormôniode liberação da tireotropina) isolado do hipotálamo.
O TRH é um hormônio que consiste em 3 resíduos de aminoáci-dos isolados do hipotálamo, e parece apresentar as atividades através deum receptor de TRH. É conhecido não somente por promover a secreção deTSH (hormônio estimulante da tireóide) e prolactina, mas também por ter asseguintes atividades: ativação do sistema nervoso cerebral tal como ativida-de estimulante motora etc., atividade simpática tal como elevação da pres-são sangüínea, estimulação respiratória, etc., atividade espinhal tal comoestimulação do nervo motor espinhal etc., atividade nervosa central talcomo antidepressão etc., e atividade periférica tal como uma supressãoda secreção de gastrina, estimulação da secreção de glucagon, etc. Co-mo o TRH tem tal variedade de atividades, tem sido investigado no usoclínico e está sendo usado como uma injeção intravenosa para tratamen-to da degeneração espinocerebelar para propósitos de melhora de dis-túrbio da motilidade e distúrbio cognitivo acompanhado de distúrbio fun-cional do cérebro (Sofue, Kanazawa, Ogawa, "Neuropeptide" '91, Medi-calreview).
No entanto, existem vários problemas obstando a aplicação clí-nica de TRH. São descritos problemas típicos abaixo:
1) TRH apresenta meia-vida muito curta no sangue e é necessá-rio que seja administrado freqüentemente, porque é digerido por enzimastais como piroglutamil peptidase, TRH amidase, etc. em um corpo vivo.
2) A secreçâo excessiva de TSH é causada pela administraçãorepetida de TRH devido à atividade de estimulação da secreçâo do TSH.
3) Um pequena quantidade de TRH é transferido para dentro docérebro pela administração periférica devido a sua baixa hidrofobicidade.
De modo a resolver os problemas com respeito ao TRH1 temsido tentado o desenvolvimento de derivados de TRH os quais tenham ativi-dade mais potente do que o TRH em vista da ativação do sistema nervosocentral (por exemplo, estímulo de despertar, atividade anti-reserpina (hiper-termia), desenvolvimento locomotor, aumento do reflexo espinhal, potencia-lização da ação da dopamina, ação antianestésica, etc.) e tendo longa du-ração de ação. Tais compostos relatados no presente momento são ilustra-dos abaixo.
Por exemplo, são conhecidos 1-metil-L-4,5-dihidroorotil-L-histi-dil-L-prolinaamida (JP-B 2-36574), 2,3,4,5-tetraidro-2-oxo-L-5-furancarbonil-L-histidil-L-prolinaamida (JP-A 52-116465), (1S-2R)-2-metil-4-oxociclopentil-carbonil-L-histidil-L-prolinaamida (JP-B 3-236397), orotil-L-histidil-L-proli-naamida (JP-B 59-36612), THR-SR (Eur. J. Pharmacol., 271, 357 (1994)),etc.
No entanto, os derivados do THR acima não têm ação contínuasuficiente. Além disso, a injeção intravenosa destes compostos torna difícilmelhorar a obediência à administração periódica dos mesmos e a QOL(Qualidade de Vida) dos pacientes tendo o distúrbio motor.
Descrição da Invenção
Na situação acima, os inventores da presente invenção verifica-ram os compostos tendo TRH de atividade superior conhecida e seus deri-vados em vista da ativação do sistema nervoso central, por exemplo, açãosustentada de liberação de acetilcolina, ação anti-reserpina, e atividade dedesenvolvimento locomotor. A presente invenção refere-se a
a) Um derivado peptídico da fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
em que A é 4-tiazolila ou 5-tiazolila em que o nitrogênio na anel de tiazolilapode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com alquila ou alquenilaopcionalmente substituída, X é uma ligação, oxigênio, ou enxofre, m é umnúmero inteiro de 0 a 4, Y é alquila opcionalmente substituída, carbóxi opci-onalmente substituído, ciano, ou o substituinte representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 e R2 são de modo independente hidrogênio ou alquila opcional-mente substituída, ou R1 e R2 tomados juntos com podem formar um anelheterocíclico não-aromático, o nitrogênio adjacente o qual pode conter oxi-gênio, nitrogênio, ou enxofre e pode ser substituído, Z é o substituinte re-presentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R3 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbóxi opcio-nalmente substituído, ou acila opcionalmente substituída, R4 e R5 são cadade modo independente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, eW é -(CH2)n- em que η é 0, 1, 2, ou 3, oxigênio, enxofre, ou imino opcio-nalmente substituído, ou o substituinte representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo,
b) Um derivado peptídico da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que X, Y, Z1 e m são como definido acima, e o nitrogênio no anel de tia-zolila pode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com alquila ou al-quenila opcionalmente substituída, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouhidrato do mesmo.
c) Um derivado peptídico da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Χ, Υ, Z, e m são como definido acima, e o nitrogênio no anel de tia-zolila pode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com alquila ou al-quenila opcionalmente substituída, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouhidrato do mesmo.
d) Um derivado peptídico da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que W, X, Y, m, R3, R4, e R5 são como definido acima, seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
e) Um derivado peptídico da fórmula (V):<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Y é como definido acima, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouhidrato do mesmo.
em que Y é como definido acima, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouhidrato do mesmo.
g) Um peptídeo derivado de qualquer um de a) a d) em que m é1 ou 2, com a condição de que X não é uma ligação quando m é 1, seu salfarmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
h) Um peptídeo derivado de qualquer um de a) a d) em que m é1 e Y é alquila opcionalmente substituída, carbóxi opcionalmente substituí-do, ou carbamoíla opcionalmente substituída, seu sal farmaceuticamenteaceitável, ou hidrato do mesmo.
i) Um peptídeo derivado de qualquer um de a) a d) em que m é2 ou 3 e Y é alquila opcionalmente substituída, carbóxi opcionalmente subs-tituído, ou carbamoíla opcionalmente substituída, seu sal farmaceuticamenteaceitável, ou hidrato do mesmo.
j) Uma composição farmacêutica a qual contém qualquer um doscompostos a) a i) como um ingrediente ativo.
k) Uma composição para ativar o sistema nervoso central a qual
f) Um derivado peptídico da fórmula (VI):contém qualquer um dos compostos a) a i) como um ingrediente ativo.
I) Um derivado de TRH tendo tal efeito que a proporção repre-sentada pelo nível de glicose no sangue do grupo administrado com subs-tância ativa / o nível de glicose no sangue do grupo administrado com solu-ção salina fisiológica é de 0,7 a 1,3 no rato ao qual é administrada por viaintravenosa uma quantidade eficaz deste para apresentar a atividade principal.
Todos os compostos representados pela fórmula acima têm ati-vidade superior de ativação do sistema nervoso central. Especificamente, oscompostos tendo os substituintes mostrados abaixo na fórmula (IV) sãopreferenciais.
1) Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é oxigênio ouenxofre, Y é carbamoíla ou opcionalmente alquila substituída, m é 1, R3 éhidrogênio, R4 é opcionalmente alquila substituída, e R5 é hidrogênio, seusal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
2) Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é uma liga-ção, Y é carbamoíla ou opcionalmente alquila substituída, m é 2, R3 é hidro-gênio, R4 é opcionalmente alquila substituída, e R5 é hidrogênio, seu salfarmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
Como compostos adicionais preferenciais, são exemplificadosos compostos tendo os substituintes mostrados abaixo na fórmula (IV).
1') Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é oxigênio ouenxofre, Y é carbamoíla ou opcionalmente alquila, m é 1, R3 é hidrogênio, R4é alquila, e R5 é hidrogênio, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidratodo mesmo.
2') Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é uma liga-ção, Y é carbamoíla ou alquila, m é 2, R3 é hidrogênio, R4 é alquila, e R5 éhidrogênio, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
Como compostos adicionais preferenciais, são exemplificadosos compostos tendo os substituintes mostrados abaixo na fórmula (IV).
1") Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é enxofre, Yé carbamoíla oucadeia alquila Ci-C6 linear ou ramificada, m é 1, R3 é hidro-gênio, R4 é cadeia alquila C1-C3 linear ou ramificada, e R5 é hidrogênio, seusal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
2") Um derivado peptídico em que W é oxigênio, X é uma liga-ção, Y é carbamoíla ou cadeia de alquil Ci-C6 linear ou ramificada, m é 2, R3é hidrogênio, R4 é cadeia alquila Ci-C3 linear ou ramificada, e R5 é hidrogê-nio, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
Como uma configuração preferencial, a configuração represen-tada pela fórmula (IV) para a fórmula (IV) (quando um de R4 e R5 é hidrogê-nio, a configuração mostra o outro que mostrado na fórmula)
O termo "halogeno" usado neste relatório significa flúor, cloro,bromo, e iodo.
O termo "alquila" usado neste relatório inclui cadeia alquila Ci-C6 linear ou ramificada e alquila cíclica C3-C6. Preferencialmente, é exempli-ficada a cadeia alquila Ci-C6 linear ou ramificada. Ainda mais preferencial-mente, é exemplificada a cadeia alquila C1-C3 linear ou ramificada. Osexemplos de alquil são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila,sec-butila, terc-butila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, e semelhantes.
O termo "alquenila" usado neste relatório inclui cadeia alquenilaC2-C8 linear ou ramificada. Preferencialmente, é exemplificada a cadeia dealquenila C3-C6 linear ou ramificada. Ainda mais preferencialmente, é exem-plificada a cadeia alquenila C2-C5 linear ou ramificada. Os exemplos de al-quenila são n-propenila, n-butenila, n-hexenila, e semelhantes.
O termo "arifa" usado neste relatório inclui hidrocarbonetos aro-máticos de anel monocíclico ou condensado. Preferencialmente, são exem-plificados hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos. Os exemplos de arilasãofenila, naftila, e semelhantes.
O termo "heteroarila" inclui um grupo heterocíclico aromático de5 a 6 membros o qual contém um ou mais heteroátomos selecionados dogrupo que constiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre no anel,pode ser fundido com um anel carbocíclico ou outro anel heterocíclico, epode ser substituído em qualquer posição possível. Os exemplos de hetero-arila são pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila), indolila (por exemplo, 2-indolila),carbazolila (por exemplo, 3-carbazolila), imidazolila (por exemplo, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila), benzimidazolila (por exem-plo, 2-benzimidazolila), indazolila (por exemplo, 3-indazolila), indolizinila (porexemplo, 6-indolizinila), piridila (por exemplo, 4-piridila), quinolila (por exem-pio, 5-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 3-isoquinolila), acridinila (por e-xemplo, 1-acridinila), fenantridinila (por exemplo, 2-fenantridinila), piridazinila(por exemplo, 3-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 4-pirimidinila), pirazi-nila (por exemplo, 2-pirazinila), cinolinila (por exemplo, 3-cinolinila), ftalazini-Ia (por exemplo, 2-ftalazinila), quinazolinila (por exemplo, 2-quinazolinila),isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila), benzisoxazolila (por exemplo, 3-benzisoxazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila), benzoxazolila (por e-xemplo, 2-benzoxazolila), benzoxadiazolila (por exemplo, 4-benzoxa-diazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila), benzisotiazolila (por e-xemplo, 2-benzisotiazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila), benzotiazolila(por exemplo, 2-benzoíiazoiiia), furila (por exemplo, 3-furila), benzofurila (porexemplo, 3-benzofurila), tienila (por exemplo, 2-tienila), benzotienila (por e-xemplo, 2-benzotienila), tetrazolila, e semelhantes.
O termo "grupo heterocíclico não-aromático" usado neste relató-rio significa um grupo heterocíclico não-aromático de 5 a 7 membros o qualcontém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo emátomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre no anel, e pode ligar em qualquerposição possível. Os exemplos de grupo heterocíclico não-aromático sãomorfolino, piperidino, 1-pirolidinila, 2-pirrolina-3-ila, e semelhantes.
O termo "acila" usado neste relatório inclui alcanoíla do qual aparte alquila é a "alquila" mencionada acima e aroíla do qual a parte arila é a"arila" mencionada acima. Os exemplos de acila são acetila, benzoíla, e se-melhantes.
O termo "alquilóxi" usado neste relatório inclui alquilóxi do qual aparte alquila é a "alquila substituída opcionalmente" mencionada acima. Osexemplos de alquilóxi são metilóxi, etilóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi,iso-butilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi, e semelhantes.
O termo "alquila substituída opcionalmente" em R1 e R2 usadoneste relatório inclui a "alquila" mencionada acima a qual é substituída op-cionalmente em qualquer posição possível com um ou mais substituintes,por exemplo, hidróxi, alquilóxi (por exemplo, metóxi e etóxi), mercapto, al-quiltio (por exemplo, metiltio), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila e cicloexila), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, eiodo), carbóxi, carbamoíla, alquiloxicarbonila C1-C20 (por exemplo, metoxi-carbonila, iso-propiloxicarbonila, tetradecaniloxicarbonila, e pentadecaniloxi-carbonila), ariloxicarbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), nitro, ciano, SO-pRa (p é um inteiro de 1 a 3, e Ra é hidrogênio ou alquila), PO(OH)2 ouPO(O)OH o qual é substituído opcionalmente com alquila, amina substituídaou não substituída (por exemplo metilamina, dimetilamina, e carbomoilami-na), arila substituída opcionalmente (por exemplo, fenila e tolila), heteroarilasubstituída opcionalmente, um grupo heterocíclico não-aromático substituídoopcionalmente, arilóxi, acilóxi, aciloxicarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila,carbonila heterocíciica não-aromátíca, hidrazino, hidroxiamina, alquiloxiami-na, e formila. Os exemplos de alquila substituída opcionalmente são metila,etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, ciclo-propila, ciclopentila, cicloexila, benzila, iso-propiloxicarbinilmetila, tetradeca-niloxicarbonilmetila, pentadecaniloxicarbonilmetila, e semelhantes.
Como substituínte preferencial, são exemplificados alquiloxicar-bonila C1-C20 e fenila.
O termo "alquila substituída opcionalmente" em Y, R3, R4 e R5usado neste relatório inclui a "alquila" mencionada acima a qual é substituí-da opcionalmente em qualquer posição possível com um ou mais substituin-tes, por exemplo, hidróxi, alquilóxi (por exemplo, metóxi e etóxi), mercapto,alquiltio (por exemplo, metiltio), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila e cicloexila), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, eiodo), carbóxi, carbamoíla, alquiloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonilae etoxicarbonila), ariloxicarbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), nitro, cia-no, SOpRa (p é um número inteiro de 1 a 3, e Ra é hidrogênio ou alquila),PO(OH)2 ou PO(O)OH o qual é substituído opcionalmente com alquila, ami-na substituída ou não substituída (por exemplo, metilamina, dimetilamina, ecarbomoilamina), arila substituída opcionalmente (por exemplo, fenila e toli-la), heteroarila substituída opcionalmente, um grupo heterocíclico não-aromático substituído opcionalmente, arilóxi, acilóxi, aciloxicarbonila, alquil-carbonila, carbonila heterocíclica não-aromática, imina heterocíclica, hidrazi-no, hidroxiamina, alquiloxiamina, e formila. Por exemplo, são exemplificadosmetila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila,ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, benzila, hidroximetila, terc-butilcarbo-niloximetila, morfolinometila, piperidinometila, N-metil-1-piperazinilmetila,etilcarbonilmetila, morfolinocarbonilmetila, acetiloximetila, e semelhantes.
Como um substituído preferencial, são exemplificados fenila, hidróxi, alquil-carbonilóxi, morfolino, piperidino, N-alquil-piperazinila substituída, alquilcar-bonila, morfolinocarbonila, acilóxi.
O termo "alquila substituída opcionalmente" para o nitrogênio nacadeia de tiazolila usado neste relatório inclui alquila de cadeia linear ou ra-mificada C1-Ca a qual é substituída opcionalmente com fenila substituídaopcionalmente com halogeno ou alquila. Por exemplo, são exemplificadosmetila, etila, n-propila, n-butila, benzila, 4-metilbenzila.
Os termos "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcio-nalmente substituída", e "um grupo heterocíclico não-aromático opcional-mente substituído" usado neste relatório incluem a "arila", "heteroarila", e"um grupo heterocíclico não-aromático" mencionados acima, respectivamen-te, os quais são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes,por exemplo, hidróxi, alquilóxi (por exemplo, metóxi e etóxi), mercapto, al-quiltio (por exemplo, metiltio), halogeno (por exemplo, flúor, cloro, bromo, eiodo), carbóxi, alquiloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila e etoxicarbo-nila), nitro, ciano, haloalquila (por exemplo, trifluorometila), arilóxi (por e-xemplo, fenilóxi), amino substituído ou não substituído (por exemplo, meti-lamino, dimetilamino, dietilamino, e bezilidenoamino), guanizino, alquila (porexemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila,terc-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, terc-pentila, ciclopropila, ci-clobutila, e ciclopentila), alquenila (por exemplo, vinila e propenila), alqui-nila (por exemplo, etinila e feniletinila), alcanoila (por exemplo, formila, ace-tila e propionila), acilóxi (por exemplo, acetilóxi) acilamino, alquilsulfonila(por exemplo, metilsulfonila), fenila, benzila, um grupo azo (por exemplo,fenilazo), heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-piridila),ureído opcionalmente substituído (por exemplo, ureído e fenilureído), e se-melhantes.
Os substituintes para "carbóxi opcionalmente substituído" de Ysão, por exemplo, cadeia linear ou ramificada Ci - C20 alquila, cíclica C3 - C8alquila, e arila. Além disso, estas alquila e arila são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais substituintes os quais são exemplificados comoaqueles para as "alquila opcionalmente substituída" e "arila opcionalmentesubstituída" acima. Exemplos do "carbóxi opcionalmente substituído" sãocarbóxi, alquiloxicarbonila e ariloxicarbonila, por exemplo, metoxicarbonila,iso-propiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, deciloxicarbonila, feniloxicarbonila,tetradeciloxicarbonila, icosaniloxicarbonila, fenoximetilcarbonila, benziloxi-carbonila, toliloxicarbonila, e semelhantes. Como um substituinte preferen-cial, cadeia reta ou ramificada Ci - C2o alquila e benzila são exemplificadas.
Os substituintes para "carbamoíla opcionalmente substituída" deY são, por exemplo, cadeia linear ou ramificada Ci - C6 alquila (por exemplo,metila, etila, n-propila, e iso-propila). Além disso, este alquila é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes os quais são exemplificadoscomo aqueles para a "alquila opcionalmente substituída" acima. Exemplosda "carbamoila opcionalmente substituída" são carbamoila, metilcarbamoila,etilcarbamoila, n-propilcarbamoila, metiletilcarbamoila, benzilcarbamoila,iso-propiloxicarbonilmetilcarbamoila, tetradecaniloxicarbonilmetilcarbamoila,benziloxicarbonilmetilcarbamoila, acetiloximetilcarbamoila, acetilcarbamoila,e semelhantes. Como um substituinte preferencial, são exemplificados Ci -C2O alquiloxicarbonilalquila e aciloxialquila.
Os substituintes para "carbóxi opcionalmente substituído" de R3são, por exemplo, as "alquila opcionalmente substituída" e "arila opcional-mente substituída" mencionadas acima. Exemplos do "carbóxi opcional-mente substituído" são carbóxi, alquiloxicarbonila, e ariloxicarbonila, porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, fenoxicarbonila, feniloximetilcar-bonila, toliloxicarbonila, e semelhantes.
O termo "acila opcionalmente substituída" usado neste relatórioinclui alcanoíla do qual a parte alquila é a "alquila opcionalmente substituí-da" supracitada e aroíla do qual a parte arila é a "arila opcionalmente subs-tituída". Exemplos da "acila opcionalmente substituída" são toluoíla e se-melhantes.
O termo "imino opcionalmente substituído" usado neste relatórioinclui o imino o qual é opcionalmente substituído com a "alquila inferior op-cionalmente substituída" supracitada, "arila opcionalmente substituída", al-quiloxicarbonila, e semelhantes.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra o efeito da liberação de acetilcolina no córtexcerebral quando o composto de teste é administrado a ratos por via oral (oeixo horizontal mostra o curso de tempo e o eixo vertical mostra uma con-centração de acetilcolina no córiex cerebral·).
A Figura 2 mostra a transição do nível de glicose sangüíneaatravés da injeção intravenosa em ratos (o eixo horizontal mostra o curso detempo e o eixo vertical mostra a transição do nível de glicose sangüínea).
Melhor Modo de Realizar a Invenção
Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por meiodos métodos AeB seguintes como um método habitual da síntese de peptí-deo. Os substituintes, por exemplo, Y e semelhantes podem ser introduzidospor alquilação, acilação, esterificação, etc. após o tripeptídeo ser sintetizadodo mesmo modo do método A ou B.
O composto representado pela fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que A e Z são conforme definido acima, e o composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A, X1 Y e m são conforme definido acima, os quais são intermediári-os para os métodos A e B1 são novos.
(Método A)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A, Χ, Y, Z e m são conforme definido acima.(Método Β)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que A, Χ, Y, Z e m são conforme definido acima.
Os métodos AeB são para obter o composto almejado do tri-peptídeo (I) usando os derivados de aminoácido representados pelas fór-mulas (IX), (X), e (XI) como um material de partida. No método A o com-posto (IX) é reagido com o composto (X) para dar o composto (VII), o qual émais adiante reagido com o composto (XI). No método B o composto (X) éreagido com o composto (XI) para dar o composto (VII!), o qual é em segui-da reagido com o composto (IX). Cada reação é feita de acordo com umareação sintética de peptídeo habitual, por exemplo, o método descrito em"The Peptide", vot. 1., "Peptide Synthesis", Nobuo Izumiya, Maruzen e se-melhantes.
Como uma reação sintética de peptídeo habitual, são exemplifi-cados os métodos de utilizar um agente condensador tal qual N, N-dicicloexilcarbodiimida (DCC) e semelhantes, o método da azida, o métododo ácido clorídrico, o método do ácido anídrico, o método do éster ativado, esemelhantes. Quando o material de partida tem um substituinte interferindonesta reação sintética de peptídeo, por exemplo, amino, carbóxi, hidróxi,etc., o substituinte pode ser protegido anteriormente de acordo com o méto-do dos "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green (JohnWiley & Sons), e então desprotegidos em qualquer etapa apropriada.
Os exemplos de um grupo de proteção amina são t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, fitaloila, tri-fluoracetila, e semelhantes.
Os exemplos de um grupo de proteção carbóxi são ésteres taisquais éster de metila, éster de etila, éster de benzila, éster de t-butila, ésterde 2-(trimetilsilil)etila, etc.
Como o método para ativar o carbóxi relativo às reações doscompostos (Vü), (IX), e (X), são exemplificados os métodos seguintes; 1) ométodo de doar ésteres ativados tais como éster de N-hidroxissuccinimida,éster de N-hidroxibenzotriazol, éster de p-nitrofenol, e semelhantes, 2) ométodo de doar ácidos clorídricos usando agentes de cloração tais comooxicloreto de fósforo, tricloreto fosforoso, cloreto de tionila, cloreto de oxali-la, e semelhantes, 3) o método de doar azidas, 4) o método de doar anidri-dos ácidos. Estes métodos são possíveis de realizar na presença ou ausên-cia de um desoxidante em um solvente apropriado tal como N, N-dimetilformamida, acetonitrila, tetraidrofurano, cloreto de metileno, e seme-lhantes a -50°C até o refluxo.
Os derivados ativos de ácidos carboxílicos os quais são produ-zidos através dos métodos acima são isolados e são capazes de ser reagi-dos com os compostos (VIII), (X), e (XI) tendo um grupo amino relativo aesta reação. Sem isolar os derivados ativos de ácidos carboxílicos nos mé-todos acima, os compostos (VIII), (X), e (XI) tendo um grupo amino relativo aesta reação podem ser acrescentados à solução da reação dos métodosacima. Deve ser acrescentado 1-hidroxibenzotriazol à mistura da reaçãopara acelerar estas reações.Neste modo, os compostos desta invenção são capazes de sersintetizados a partir de derivados de aminoácidos dos compostos (IX), (X), e(XI) por duas reações sintéticas de peptídeos. O material de partida dos de-rivados de aminoácidos é capaz de ser obtido como compostos naturais co-nhecidos e de ser sintetizado a partir destes facilmente. O composto (IX) écapaz de ser sintetizado de acordo com os métodos descritos em J. Med.Chem.., 33, 2130 (1990), Int. J. Peptide Protein Res., 14, 216 (1979), Chem.Lett., 1171 (1982), e Tetrahedron Lett.,36 6569 (1995). O composto (X) écapaz de ser sintetizado de acordo com os métodos descritos em SyntheticCommun., 20, 3507 (1990) e EP 417454. O composto (XI) é capaz de sersintetizado de acordo com o método descrito em J. Med. Chem.., 24, 692(1981).
O termo "os compostos desta invenção" usado neste relatórioinclui sais farmacêuticamente aceitáveis ou hidratos dos compostos. Porexemplo, são exemplificados sais com metais alcalinos (por exemplo, lítio,sódio, e potássio), metais alcalinos terrosos (por exemplo magnésio e cál-cio), amônio, bases orgânicas, aminoácidos, ácidos minerais (por exemploácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e ácido sulfúrico) ou áci-dos orgânicos (por exemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido benzeno-sulfônico, e ácido p-tolueno-sulfônico) e hidratosdos mesmos. Esses sais e hidratos podem ser formados através do métodohabitual.
O composto desta invenção é o derivado de TRH do qual o re-síduo histidina é convertido em resíduo de 3-(4-tiazolil)alanina ou 3-(5-tiazolil)alanina e tem ação forte, contínua, e seletiva sobre o sistema nervo-so central. A administração de TRH e de derivados de TRH convencionalaumenta abruptamente o nível sangüíneo de glicose e abruptamente o deixacair pelo retirada do estímulo, os quais não são observados no compostodesta invenção. Este fato pode levar ao menor efeito colateral.
Uma vez que o composto desta invenção tem hipertermia eefeitos de desenvolvimento Iocomotor superiores provocados pela ativaçãodos neurônios tais como sistema dopamina, sistema norepinefrina, e siste-ma de acetilcolina no cérebro, é útil para o tratamento de doenças acompa-nhadas por disfunção destes sistemas nervosos. Especialmente, como ativanotavelmente o sistema de neurônio de acetilcolina no córtex cerebral, podeser útil como um agente terapêutico de doenças tais como distúrbio motor,perturbação da consciência, demência senil, sopor, declínio da concentra-ção, disfunção da fala, e semelhantes acompanhados pela disfunção doneurônio acetilcolina.
Quando o composto desta invenção é administrado para umapessoa para o tratamento ou prevenção das doenças acima, pode ser admi-nistrado através de administração oral tal como pó, grânulos, comprimidos,cápsulas, pílulas, e remédio líquido, ou através de administração parenteraltal como injeções, supositórios, formulações percutâneas, insuflação, ousemelhantes. Uma quantidade eficaz do composto desta invenção é formu-lada sendo misturado com uma mistura medicinal tal como excipiente, pe-netrante de ligante, desintegrantes, lubrificante, e semelhantes se necessá-rio. Quando a injeção parenteral é preparada, são esterilizados o compostodesta invenção e um veículo apropriado para o preparo da injeção.
Uma dose apropriada varia com as condições dos pacientes,uma via de administração, suas idades e seus pesos corporais. No caso daadministração oral para adultos, uma dose pode ser geralmente entre OJ-100 mg/kg/dia, preferivelmente 1 -20 mg/kg/dia.
Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar adicional-mente a invenção presente e não devem ser interpretados como Iimitantesdo âmbito da mesma.
As abreviações definidas abaixo são usadas nos exemplos se-guintes,
c-: ciclo
Me: metila
Et: etila
Pr: propila
Bu: butila
Pen: pentila<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo
<formula>formula see original document page 19</formula>
Exemplo 1 - processo 1
Preparação de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (1)
N-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina (8,17 g, 30 mmol)a qual foi sintetizada de acordo com o método descrito na literatura (Syn-thetic Commun., 20, 3507 (1990)) e L-prolinaamida (3,42 g, 30 mmol) foramdissolvidos em N, N-dimetilformamida (100 ml). A esta solução foi acres-centada a solução de dicicloexilcarbodiimida (DCC, 6,81 g, 38 mmol) emN,N-dimetilformamida (10 ml) e 1-hidroxibenzotriazol (405 mg, 3 mmol) sobesfriamento com gelo com agitação e a mistura resultante foi agitada de umdia para o outro à temperatura ambiente. À mistura da reação foi acrescen-tado acetato de etila (200 ml) e a precipitação que apareceu foi retirada porfiltragem. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo (15,98 g) foi subme-tido a cromatografia de coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 98 : 2a 97 : 3) para dar o composto (1) (10,01 g, 90,6 %).
Os compostos (2) e (3) foram sintetizados em um modo seme-lhante àquele descrito no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 1.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 20</formula>
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 1 - processo 2
Preparação de dicloridrato de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (4)
A uma solução do composto (1, 5,53 g, 15 mmol) em acetato deetila (30 ml) foi acrescentada uma solução de 4N-cloridrato em acetato deetila (75 ml, 300 mmoles) sob esfriamento com gelo e a mistura resultantefoi agitada durante 2,5 h à mesma temperatura. À mistura da reação foiacrescentado éter dietílico (400 ml) e a precipitação que apareceu foi retira-da por filtragem. A precipitação foi lavada com éter dietílico e seca a vácuocom bomba de vácuo para dar 6,67 g do composto (4). Este composto foiusado na próxima reação sem purificação.
Os compostos (5) e (6) foram sintetizados em um modo seme-lhante àquele descrito no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo 1 - processo 3
Preparação de dicloridrato de L-piroglutamil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-pro-Iinaamida (1-1)
Ácido L-piroglutâmico (1,76 g, 13,64 mmol) e N-hidroxis-succinimida (1,73 g, 15 mmol) foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida(50 ml). A esta solução foi acrescentada a solução de DCC (3,09 g, 15mmol) em N1N- dimetilformamida (10 ml) sob esfriamento com gelo e a mis-tura resultante foi agitada durante 2 h à mesma temperatura. Dicloridrato de3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (4) (6,67 g, 15 mmol) e trietilamina (4,6ml, 33 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução e a mistura dareação foi agitada de um dia para o outro. Após a precipitação que apare-ceu ser retirada por filtragem, foi acrescentado ao filtrado hidrogeno carbo-nato de sódio aquoso para ajustar o pH a 8. A mistura da reação foi subme-tida a cromatografia de coluna por filtragem por gel (MCI gel CHP-20P, 200ml, MeOH aquoso) para dar o composto (1-1) (2,54 g, 49 %).
Os compostos (I-2) a (1-12) foram sintetizados em um modo se-melhante àquele descrito no método acima. Os resultados foram apresenta-dos nas Tabelas 3 a 6.Tabela 3
<table>table see original document page 23</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 24</column></row><table>Tabela 5
<table>table see original document page 25</column></row><table>Tabela 6
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo 13
Preparação de L-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-proli-naamida (1-13)
0 composto (1-13) foi obtido em um modo semelhante àqueledescrito no método do Exemplo 1 -3.Exemplo 14
Preparação de trans-L-N-benzil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (1-14).
(1) Éster benzílico de ácido trans-L-5-Metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (706 mg, 3 mmol) o qual foi sintetizado de acordo com o métododescrito em Tetrahedron Lett., 36, 6569 (1995) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (8 ml). Após brometo de benzil (0,39 ml, 3,28 mmol) seracrescentado à solução, foi acrescentado hidreto de sódio a 60 % (120 mg,3 mmol) à mistura durante 5 min. com agitação. A mistura foi agitada du-rante 3 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi separada entreágua gelada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água,seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi sub-metido a coluna B Lobar® (Merck inc.) e as frações eluindo com toluenoacetona = 30 : 1 foram coletadas para produzir éster benzílico de ácidotrans-L-N-benzil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (859 mg, 88 %)como um óleo incolor.
RMN (CDCI3) : 7,1 - 7,5 (10H, m), 5,17 (2H, s), 4,92 (1H, d, J =14,6 Hz), 4,56 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,63 (1H, d, J = 5,2 Hz),1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz).
O composto (850 mg, 2,61 mmol) obtido no processo acima foidissolvido em solventes mistos de tetraidrofurano (18 ml) e 1,2-dimetoxietano (2,7 ml). À mistura foi acrescentada a solução de monoidratode hidróxido de Iftio (548 mg, 13,1 mmol) em água (10 ml) e a mistura re-sultante foi agitada durante 30 min. à temperatura ambiente. A mistura dareação foi vertida em água gelada e extraída com éter dietílico três vezes. Àcamada de álcali foi acrescentado ácido clorídrico a 5 N (3 ml) para ajustaro pH a 1 e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camadaorgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concen-trada a vácuo. O resíduo (574 mg, 93,5 %) foi recristalizado a partir de ace-tona - hexano para dar ácido trans-L-N-benzil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (493 mg, 80,3 %).
Ponto de fusão : 127 0C[α]d = -7,8° (c = 1,003, CHCI3, 24 °C)
IV (KBr) cm"1 : 2716, 2601, 1740, 1692, 1497, 1442, 1421, 1369,1248, 1201, 1186, 1078.
IV (CHCI3) cm"1 : 1758, 1496, 1455, 1415, 1227, 1223, 1212,1205.
RMN-(DMSO - d6) : 7,2 - 7,5 (5H, m), 4,69 (1H, d, J = 15,4 Hz),4,62 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 1,32 (3H, d,J = 6,2 Hz).
Análise elementar (Ci2Hi3NO4)Calculada : C, 61,27; H, 5,57; N, 5,96.Encontrada : C1 61,30; H, 5,61; N, 5,91.
O composto (1-14) foi obtido em uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 1-3.
Exemplo 15
Preparação de trans-L-N,5-dimetil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-,3-(4-tia-zolil)-L-alanil-L-prolinaamida (1-15)
A uma solução de éster benzílico de ácido trans-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (488 mg, 2,075 mmol) em N, N-dimetilformamida (6ml) foi acrescentado iodometano (0,17 ml, 2,73 mmol) sob esfriamento comgelo em atmosfera de nitrogênio com agitação. Em seguida, foi adicionadohidreto de sódio a 60 % (83 mg, 2,075 mmol) à mistura durante 10 min. Amistura da reação foi agitada durante 3 h à mesma temperatura. A misturada reação foi separada entre água gelada e acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentradaa vácuo. O resíduo (503 mg) foi submetido a coluna B Lobar® (Merck inc.) eas frações eluindo com tolueno : acetona = 30 : 1 foram coletadas para pro-duzir éster benzílico de ácido trans-L-N,5-dimitil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (444 mg, 85,8 %) como um óleo incolor.
RMN(CDCI3) : 7,37 (5H, m), 5,27 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H,d, J = 12,2 Hz), 4,51 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,92 (3H, s), 1,50 (3H,d, J = 6,2 Hz).
A solução do composto (551 mg, 2,21 mmoles) o qual foi obtidodo processo acima em solventes mistos de metanol (10 ml) - água (1 ml) foihidrogenada usando 5 % de Pd/C (150 mg) durante 1 h à temperatura am-biente. O catalisador foi retirado por filtragem e o filtrado foi concentrado avácuo para obter ácido trans-L-N,5-dimetil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico(345 mg, 98 %).
Ponto de fusão : 126 -127 0C
[<x]D =-11,1° (c= 1,005, MeOH1 24 0C)IV (KBr) cm"1: 3433, 2585, 1743, 1697, 1483, 1443, 1408, 1227,1034.
RMN (DMSO - d6): 4,51 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,79(3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Análise elementar (C6H9NO4)Calculada : C, 45,28; H, 5,70; N1 8,80.Encontrada : C, 45,40; H, 5,63; N, 8,74.
O composto (1-15) foi obtido em uma maneira similar àqueladescrita no método do Exemplo 1-3. Os resultados foram apresentados naTabela 7.Tabela 7
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo 16
Preparação de iodeto de 4-[2-L-piroglutamil-2-{(S)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilcarbonil}etil]-3-metiltiazol (1-16)
A uma solução do composto (1-1) (5 g, 13,18 mmoles) em aceto-nitrila (500 ml) foi acrescentado iodometano (67 ml, 1,07 mol) e a misturaresultante foi aquecida até o refluxo em banho de óleo (80 0C) durante 20 h.
Após a mistura da reação ser esfriada a 0 0C1 o líquido da suspensão foiremovido através de decantação. O precipitado foi lavado com acetonitrilafria e foi acrescentado éter dietílico. O pó de cristal foi coletado através defiltragem para dar 6,64 g do composto (1-16) como um pó amarelo.
Usando um procedimento semelhante àquele descrito acima,foram sintetizados os compostos (1-17) a (I-27). Os resultados foram apre-sentados na Tabela 8 a Tabela 10.
Tabela 8
<table>table see original document page 31</column></row><table>Tabela 9
<formula>formula see original document page 32</formula>
<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 10
<formula>formula see original document page 33</formula>
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo 28
Preparação de iodeto de 5-[2-L-piroglutamilamino-2-{(S)-2-carbamoilpirro-lidin-1 -ilcarboni!}etil]-3-metiltiazol (I-28)
O composto (I-28) foi obtido com um rendimento de 56,4 % emuma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo 16 usando ocomposto (1-3) como um material de partida. [a]D = -40,6° (c = 1,001, MeOH121 °C)
IV(KBr) cm"1: 3412, 1677, 1639, 1533, 1439, 1262.RMN (CD3OD): 8,20 e 8,21 (total 1H, s), 5,02 (1H, dd, J = 6,7Hz), 4,41 (1H, dd, J = 4, 8,4 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 3, 5,8 Hz), 4,22 (3H, s),3,68 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 1,8 -2,4 (4H, m), 2,02 (4H, m).
Análise elementar (Ci7H24N5O4IS 3H20)Calculada : C, 35,48; H, 5,25, N, 12,17; I, 22,05; S, 5,57.Encontrada : C, 35,36; H, 5,15; N, 12,43; I, 21,97; S, 5,75.Encontrada : C, 35,36; H, 5,15; N, 12,43; I, 21,97; S, 5,75.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo 29 - processo 1
Preparação de tetradecil L-prolil-glicinato (10)
(i) A uma solução de N-benziloxicarbonil glicina (3 g, 14,3mmol), álcool tetradecílico (3,07 g, 14,3 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina(87 mg, 10,3 mmol) em acetato de etila (100 ml) foi adicionado DCC (2,98 g,2,34 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura am-biente. Após a precipitação que apareceu ser retirada por filtragem, o filtra-do foi concentrado a vácuo. O resíduo foi lavado com etanol para dar éstertetradecílico de N-benziloxicarbonilglicina (7) (3,46 g, 59,5 %) como umcristal.
Ponto de fusão : 57 - 58 0C
RMN (CDCI3): 7,36 (5H, s), 5,22 (1H, m), 5,13 (2H, s), 4,14 (2H,t, J = 6,6 Hz), 3,84 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,60 (2H, m), 1,26 (22H, br.s), 0,88(3H, t, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (C24H39NO4)
Calculada : C, 71,07; H, 9,69, N, 3,45.
Encontrada : C, 70,94; H, 9,60; N, 3,74.
(ii) A solução do composto (7) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,4 g, 7,39 mmoles) em solventes mistos de água (2 ml) -metanol (70 ml) foi hidrogenada usando 5 % de pd/C (500 mg) durante, 3 hà temperatura ambiente. Após o catalisador ser retirado por filtragem, o fil-trado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de ace-tato de etila para dar p-toluenossulfonato de tetradecanilglicinato (8) (2,76 g, 84 %).
Ponto de fusão : 85,5 - 86,5°C
RMN (CD3OD): 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz),4,23 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,82 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,29 (22H,m), 0,90 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (C23H4INSO5)
Calculada : C, 62,12; H, 9,29: N, 3,15; S, 7,21.
Encontrada : C, 61,90; H, 9,15; N, 3,18; S, 7,72.
(iii) A uma solução do composto (8) (2,06 g, 4,64 mmol), N-(terc-butiloxicarbonil)-L-prolina (1 g, 4,64 mmol), N-hidroxibenzotriazol (18 mg,0,139 mmol), e trietilamina (0,71 ml) em N, N-dimetilformamida (30 ml) foiacrescentado DCC (1 g, 4,87 mmol) e a mistura resultante foi agitada du-rante 18 h à temperatura ambiente. Após a precipitação que apareceu serretirada por filtragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi sepa-rado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água,seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi sub-metido a cromatografia de coluna com sílica gel (tolueno : acetato de etila =3:1) para dar N-(terc-butiloxicarbonil)-L-prolil-glicinato de tetradecil (9) (1,94g, 89,4 %).
[a]d = -54,4° (c = 1,008, CHCI3, 23°C)
RMN (CDCI3) : 4,31 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H,dd, J = 5,8, 7,7 Hz), 3,45 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,26 (22H,br.s), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Análise elementar (C2SH4SN2O5)Calculada : C, 66,63; H1 10,32; N, 5,98.Encontrada : C, 66,62; H, 10,24; N, 6,05.
(iv) Uma suspensão do composto (9) (1,47 g, 3,02 mmoles) emácido trifluoroacético (14 ml) foi agitada durante 2 h sob esfriamento comgelo. A mistura da reação foi diluída com tolueno e a mistura resultante foiconcentrada a vácuo. O resíduo foi separado entre acetato de etila e hidro-geno carbonato de sódio aquoso. A camada Orgânica foi lavada com água econcentrada a vácuo para dar 1,08 g de L-prolil-glicinato de tetradecil (10)como um pó.
Os compostos (11) e (12) foram sintetizados em uma maneirasimilar àquela descrita no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 11.Tabela 11
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 29 - processo 2
Preparação de N-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinatode tetradecila (13)
A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina(1.480 mg, 1,76 mmol) a qual foi sintetizada de acordo com o método des-crito na literatura (Synthtic Commun., 20, 3507, (1990)), o composto (10)(650 mg, 1,76 mmol), e N-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,528 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 ml) foi acrescentado DCC (380 mg, 1,848 mmol) e amistura resultante foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambi-ente. Após a precipitação que apareceu ser retirada por filtragem, o filtradofoi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e aprecipitação que apareceu foi retirada por filtragem de novo. O filtrado foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de colunacom sílica gel (acetato de etila : tolueno = 9:1) para dar 1,02 g do com-posto (13). Os compostos (14) e (15) foram sintetizados em uma maneirasimilar àquela descrita no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 12
Tabela 12
<formula>formula see original document page 38</formula>
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 29 - process 3
Preparação cloridrato de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinato de tetradecila(16)
A uma solução do composto (13) (1,2 g, 1,92 mmol) em acetatode etila (20 ml) foi acrescentada a solução de 4N-hidrogênio cloreto emacetato de etila (20 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foiagitada durante 2 h à mesma temperatura. A mistura da reação foi concen-trada a vácuo para dar o composto (16) (1,27 g, quantitativo). Este com-posto foi usado na próxima reação sem purificação.
Exemplo 30 - processo 3Preparação de cloridrato de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinato de isopro-pila (17)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo29-3, o composto (17) (590 mg, quantitativo) foi obtido a partir de de-terc-butoxicarbonilação do composto (14) (580 mg, 1,24 mmol). Este compostofoi usado na próxima reação sem purificação.
Exemplo 31 - processo 3
Preparação de cloridrato de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinato de benzila (18)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo29-3, o composto (18) (700 mg, quantitativo) foi obtido através de de-terc-butoxicarbonilação do composto (15) (750 mg, 1,45 mmol). Este compostofoi usado na próxima reação sem purificação.
Exemplo 29 - processo 4
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-ilcarbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinato de tetradecila (I-29)
Ácido carboxílico de cis-5-metil-2-oxazolidin-4-il (139 mg, 0,96mmol), o qual foi sintetizado de acordo com o método descrito em Chem.Lett., 1982, 1171, e N-hidroxissuccinimida (110 mg, 0,96 mmol) foram dis-solvidos em N,N-dimetilformamida (2 ml). A esta solução foi acrescentadoDCC (200 mg, 0,97 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h àtemperatura ambiente. À mistura da reação foi acrescentada a base livre docomposto (16) preparada através de filtragem do sal o qual foi precipitadoadicionando trietilamina (0,53 ml, 3,8 mmoles) à solução do composto (16)(635 mg, 0,96 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 ml) sob esfriamento comgelo. A mistura da reação foi agitada durante 72 h à temperatura ambiente.
Após a precipitação que apareceu foi retirada por filtragem e o filtrado foiconcentrado a vácuo. Solventes mistos de metanol : água = 3:1 foramacrescentados ao resíduo e a precipitação que apareceu foi retirada porfiltragem. O filtrado foi submetido a cromatografia de coluna por filtragempor gel (MCI Gel CHP 20P 200 ml, metanol - água) e sucessivamente acromatografia de coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 7:1) paradar 381 mg do composto (I-29).
Os compostos (I-30) e (1-31) foram sintetizados em uma maneirasimilar àquela descrita no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 13.
Exemplo 32
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-ilcarbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicina (I-32)
A uma solução do composto (1-31) (600 mg, 0,919 mmol) emsolventes mistos de metanol (20 ml) - água (20 ml) foi acrescentado hidróxi-do de lítio (193 mg, 4,56 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30min à temperatura ambiente. Após a mistura da reação ser neutralizada adi-cionando o ácido clorídrico diluído, a mistura foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi submetido a cromatografia de coluna por filtragem por gel (MCIGel CHP 20P, 200 ml, metanol - água) e adicionalmente Iiofilizado para dar218 mg do composto (I-32). O resultado foi apresentado na Tabela 13.Tabela 13
<formula>formula see original document page 41</formula>
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 33
Preparação de L-piroglutamil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolil-glicinato de tetra-decila (I-33)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo29-4, éster de N-hidroxissuccinimida de ácido L-piroglutâmico os quais sãopreparados através da reação de ácido L-piroglutâmico (124 mg, 0,96mmol), N-hidroxissuccinimida (110 mg, 0,96 mmol), e DCC (200 mg, 0,97mmol) foi reagido com a base livre do composto (16) o qual foi preparadoatravés do composto (16) (635 mg, 0,96 mmol) e trietilamina (0,53 ml, 3,84mmol) para dar 497 mg (81,7 %) do composto (I-33).
[a]d = -52,4° (c = 0,508, MeOH, 23 0C)
RMN (CD3OD): 8,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz),4,92 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 3,6, 8,5 Hz), 4,14 (3H, m), 3,97(2H, s), 3,75 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,4 - 1,8 (8H, m), 1,62 (2H,m), 1,32 (22H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Análise elementar (C32HsiN5O6S 0,4H20)Calculada : C, 59,96; H, 8,14; N, 10,92; S, 5,00.Encontrada : C, 59,97; H, 8,18; N, 11,02; S, 5,07.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 34 - processo 1
Preparação de cis-L-3-etoxicarbonil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxilatode benzila (19)
A solução de éster benzílico de ácido cis-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico benzil (706 mg, 3 mmol) a qual foi sintetizada deacordo com o método descrito em Chem. Lett., 1982, 1171 em tetraidrofura-no (12 ml) foi esfriada em um banho de gelo seco - acetona (-50 0C) sobatmosfera de nitrogênio. À solução foi acrescentado terc-butóxido de potás-sio (337 mg, 3 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 20 min. àmesma temperatura. À mistura foi acrescentada por meio de gotejamentouma solução de clorocarbonato de etila (0,46 ml, 4,83 mmol) em tetraidrofu-rano (2 ml) sobre 10 min. A mistura da reação foi agitada durante 3 h a -50 a-14 °C(temperatura de banho). A mistura da reação foi separada entre águagelada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca so-bre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido acoluna Lober® (Merck inc.) e recristalizado a partir de éter dietílico - hexanopara dar 847 mg do composto (19) como agulhas de cristal incolor.
Exemplo 34 - processo 2
Preparação de ácido cis-L-3-etoxicarbonil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (20)
A solução do composto (19) (718 mg, 2,34 mmol) em metanolaquoso a 50 % (3 ml) foi hidrogenada usando 5 % de Pd/C (200 mg) durante2 h à temperatura ambiente. O catalisador foi retirado por filtragem e o filtra-do foi concentrado a vácuo para dar 516 mg do composto (20) como um pó.
Exemplo 35 - processo 1
Preparação de cis-L-3-pivaloiloximetil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxi-Iato de benzila (21)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-1, éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxNico(706 mg, 3 mmol) foi pivaloiloximetilado com iodometil de ácido piválico(1,19 g, 4,92 mmol) na presença de terc-butóxido de potássio (337 mg, 3mmol) em tetraidrofurano (12 ml) para dar 893 mg do composto (21) comoagulhas de cristal incolor.
Exemplo 35 - processo 2
Preparação de ácido cis-L-3-pivaloiloximetil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico de benzila (22)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-2, o composto (21) (892 mg, 2,55 mmol) foi desbenzilesterificado atravésde hidrogenação na presença de 5 % Pd/C (250 mg) em metanol aquosopara dar 642 mg do composto (22) como agulhas de cristal incolor.
Exemplo 36 - processo 1
Preparação de éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-N-(4-morfolinilcarbo-nilmetil)-2-oxo-oxaxolidina-4-carboxílico (23)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-1, a uma solução de éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (706 mg, 3 mmol) em THF (14 ml) foi acrescentadoterc-butóxido de potássio (337 mg, 3 mmol) a -53 0C em atmosfera de nitro-gênio e a mistura resultante foi agitada durante 20 min. à mesma temperatu-ra. À mistura da reação foi acrescentada uma solução de N-iodoace-tilmorfolina (1,15 g, 4,51 mmol) em THF (1 ml) e a mistura resultante foiagitada durante 4 h a -53 0C a -15 0C. A mistura da reação foi separada en-tre acetato de etila e tiossulfato de sódio aquoso esfriado. A camada orgâni-ca foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada avácuo. O resíduo foi submetido a coluna Lobar® (Merck inc.) e as fraçõeseluindo com toluono : acetona = 5:1 foram coletadas para produzir o com-posto (23) (873 mg) como um cristal.
Exemplo 36 - processo 2
Preparação de ácido cis-L-5-metil-N-(4-morfolinilcarbonilmetil)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (24)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-2, o composto (23) (846 mg, 2,33 mmol) foi desbenziIesterificado atravésde hidrogenação na presença de 5 % de Pd/C (250 mg) em metanol aquosopara dar 740 mg do composto (24) como agulhas de cristal incolor.
Exemplo 37 - processo 1
Preparação de éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-N-(4-morfolinocarbonil)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (25)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-1, éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico(470 mg, 2 mmol) foi reagido com cloreto de 4-morfolina-carbonila (0,35 ml,3 mmol) na presença de terc-butóxido de potássio (224 mg, 2 mmol) emTHF para dar 630 mg do composto (25).
Exemplo 37 - processo 2
Preparação de ácido cis-L-5-metil-N-(4-morfolinocarbonil)-2-oxo-oxazoli-dina-4-carboxílico (26)Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-2, o composto (25) (1,08 g, 3,10 mmol) foi desbenziIesterificado atravésde hidrogenação na presença de 5 % Pd/C (200 mg) em metanol aquosopara dar 706 mg do composto (26).
Exemplo 38 - processo 1
Preparação de éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-N-(4-oxo-butil)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (27)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-1, éster benzílico de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico(3 g, 12,9 mmol) foi reagido com 1-iodo-2-butanona (3,83 g, 19,3 mmol) napresença de terc-butóxido de potássio (1,45 g, 12,9 mmol) em THF para dar2,15 g do composto (27).
Exemplo 38 - processo 2
Preparação de ácido cis-L-5-metil-N-(2-oxo-butil)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (28)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo34-2, o composto (27) (1,67 g, 5,47 mmol) foi desbenziIesterificado atravésde hidrogenação na presença de 5 % de Pd/C (480 mg) em metanol aquosopara dar 0,65 g do composto (28). Os resultados acima foram apresentadosnas Tabelas 14 e 15.Tabela 14
<table>table see original document page 46</column></row><table>Tabela 15
<formula>formula see original document page 47</formula>
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo 34 - processo 3
Preparação de cis-L-3-etoxicarbonil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-íiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (I-34)
Ao composto (20) (236 mg, 1,08 mmol) foi acrescentado cloretode oxalila (0,15 ml, 1,72 mmol) e N, N-dimetilformamida (2 gotas) e a mistu-ra resultante foi agitada durante 2,5 h. A mistura da reação foi concentradaa vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 ml) e à solução foiacrescentada uma solução de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (6.688mg, 1,2 mmol) e trietilamina (0,61 ml, 4,35 mmol) em N, N-dimetilformamida(9 ml) sob esfriamento com gelo com agitação. A mistura da reação foi agi-tada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a precipitaçãoser retirada por filtragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. Após, o resíduofoi dissolvido em água e a solução foi submetida a cromatografia de colunapor filtragem por gel (MCI Gel CHP-20P, 200 ml, metanol - água) para dar ocomposto bruto (248 mg). O composto bruto foi submetido a cromatografiade coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 9:1) para dar 188 mg docomposto (I-34). Os compostos (I-35) a (I-39) foram sintetizados em umamaneira similar àquela descrita no método acima. Os resultados foramapresentados nas Tabelas 16 e 17. Quando foram sintetizados os compos-tos I-36, 38, e 39, foi usado DCC ao invés de cloreto de oxalila como umagente ativante.Tabela 16
<table>table see original document page 49</column></row><table>Tabela 17
<formula>formula see original document page 50</formula>
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 40
Preparação de cis-L-3-morfolinometil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolila)-L-alanil-L-prolinaamida (1-40)
A uma solução de etanol (3,0 ml) do composto (1-10) (237 mg,0,6 mmol) foi acrescentada morfolina (180 mg, 2,07 mmol) e 37 % de forma-Iina (0,22 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 3 h em banho deóleo (60 0C). A mistura da reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foidissolvido em um solvente misto de clorofórmio e metanol e a solução foisubmetida a cromatografia de coluna de alumina (clorofórmio : metanol =97:3) para dar as frações contendo o composto visado (258 mg). As fraçõesforam dissolvidas em metanol e uma grande quantidade de éter dietílico foiacrescentada à solução. A precipitação que apareceu foi retirada por filtra-gem para dar 195 mg do composto (I-40).
O composto (1-41) foi sintetizado em uma maneira similar àqueladescrita no método acima. Os resultados foram apresentados na Tabela 18.
Exemplo 42
Preparação de cloridrato de cis-L-3-(N-metilpiperazinil)metil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (I-43)
i) Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exem-pio 40, o composto (1-10) (395 mg, 1 mmol) foi tratado com N-metilpiperazina (0,2 ml, 2,34 mmol) e 37 % de formalina (0,24 ml) em etanol(10 ml) para formar base de Mannich, dando 350 mg do composto (I-42) oqual foi a base free do composto (I-43).
Os dados detalhados foram apresentados na Tabela 18.
ii) Após o composto (I-42) (120 mg, 0,244 mmol) ser dissolvidoem metanol (1 ml), foi acrescentada a esta solução uma solução a 4 N hi-drogênio cloreto em acetato de etila (0,15 ml). Em seguida, foi acrescentadoéter dietílico à mistura e a precipitação que apareceu foi retirada por filtra-gem para dar 138 mg do composto (I-43).
[a]d = -82° (c = 0,51, H2O, 23 0C)
IV(KBr) cm"1 : 3412, 1764, 1677, 1647, 1544, 1446, 1342, 1298,1221.
Análise elementar (C22H32N6O5S 1,8 HCI 0,3 Et2O 1,2 H2O)Calculada : C, 46,28; H, 6,56; N, 13,96; Cl, 10,60; S, 5,33.Encontrada : C, 46,08; H, 6,38; N, 14,27; Cl, 10,88; S, 5,37.Tabela 18
<table>table see original document page 52</column></row><table><formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplos 44 e 45 - processo 1
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanina (29)
A solução de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico(1,08 g, 7,5 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 ml) foi acrescentada N-hidroxissuccinimida (650 mg, 8,25 mmol) e DCC (1,70 g, 8,25 mmol) e amistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Após aprecipitação que apareceu ser retirada por filtragem, foi acrescentado aofiltrado trifIuoroacetato de 3-(4-tiazolil)-L-alanina (4,64 g, 7,5 mmol) e trieti-lamina (5,23 ml, 37,5 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 16 h àtemperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada a vácuo. O resí-duo foi submetido a cromatografia de coluna por filtragem por gel (MCI GELCHP-20P, 200 ml, MeOH aquoso) e a cromatografia de coluna com sílicagel (clorofórmio : metanol = 10 : 1) para dar 890 mg (39,7 %) do composto (29).
RMN (CD3OD): 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz),7,74 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,77 (1H, dq, J = 8,7, 6,6 Hz), 4,66(1H, m), 4,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 5,1, 15 Hz), 3,13 (1H, dd,J = 8,4, 15 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (CnH13N3O5S 0,2 H2O)
Calculada : C, 43,62; H, 4,46; N, 13,87; S, 10,59.
Encontrada : C, 43,66; H, 4,45; N, 13,73; S, 10,39.Exemplo 44 e 45 - processo 2
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (1-10)
A uma solução do composto (29) (150 mg, 0,5 mmol) e N-hidroxissuccinimida (63 mg, 0,55 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foiacrescentado DCC (114 mg, 0,55 mmol) sob esfriamento com gelo e a mis-tura resultante foi agitada durante 60 min. Em seguida, foi acrescentada àmistura L-prolinaamida (63 mg, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitadadurante 16 h adicionais à temperatura ambiente. Após a precipitação queapareceu ser retirada por filtragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. Oresíduo foi dissolvido em água e foi submetido a cromatografia de colunapor filtragem por gel (MCL GEL CHP-20P, 200 ml, MeOH aquoso) para dar164 mg (82,8 %) do mesmo composto o qual foi sintetizado no Exemplo 10-3.
Exemplos 44 e 45 - processo 3
Preparação de cis-L-3-acetoximetil-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-N-(acetoximetil)-L-prolinaamida (I-44) e cis-L-3-acetoxi-metil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinaamida (I-45)
A solução do composto (1-10) (198 mg, 0,5 mmol) em etanol (1ml) foi acrescentado 0,1 ml da solução de trietilamina (0,5 ml) em etanol (10ml) e 37 % de formalina (0,13 ml, 1,6 mmol) e a mistura resultante foi aque-cida até o refluxo em um banho de óleo (105 °C) durante 2 h. A mistura dareação foi concentrada a vácuo. Após o resíduo ser dissolvido em piridina (9ml), foi acrescentado à mistura anidrido acético (0,9 ml) e foi deixada des-cansar durante 1 h à temperatura ambiente. Após tolueno ser acrescentadoà mistura de reação, a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduofoi submetido a cromatografia de coluna com sílica gel (clorofórmio : meta-nol = 19 : 1) para dar 143 mg do composto (I-44) e 71 mg do composto (I-45).
Exemplo 46
Preparação de cis-L-3-acetil-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)L-alanil-L-prolinaamida (1-46)
Após o composto (1-10) (125 mg, 0,316 mmol) ser dissolvido empiridina (5 ml), foi acrescentado à mistura anidrido acético (0,6 ml) e a mistu-ra resultante foi deixada descansar durante 16 h à temperatura ambiente.
Adicionalmente, foi acrescentado à mistura anidrido acético (0,6 ml) e amistura resultante foi deixada descansar durante 2 dias à temperatura am-biente. Após ser acrescentado tolueno à mistura da reação, a mistura foiconcentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de colunacom sílica gel (clorofórmio : metanol = 19:1) para dar 94 mg do composto(I-46).
Exemplo 47
Preparação de cis-L-3-acetóxi-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-taiazolidina-4-carbóxi-amida (I-47)
Em uma maneira similar àquela descrita no método dos Exemplo44 e 45 - 3, após o composto (1-11) (210 mg, 0,5 mmol) ser hidroximetiladoatravés do tratamento com 37 % de formalina (0,13 ml) e trietilamina (0,05ml), o composto resultante foi acetilado através de tratamento com anidridoacético - piridina para dar 140 mg do composto (I-47). Os resultados acimaforam apresentados na Tabela 19.Tabela 19
<formula>formula see original document page 56</formula>
<table>table see original document page 56</column></row><table>
<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 48 - processo 1
Preparação de éster benzílico de N-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolina (30)
Uma solução de N-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina(2,72 g, 10 mmoles), ácido clorídrico de éster benzílico de L-prolina (2,42 g,10 mmol), e HOBT (135 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) foi acres-centado trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) e DCC (2,43 g, 11,8 mmol) e a mistu-ra resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Após a preci-pitação que apareceu ser retirada por filtragem, o filtrado foi concentrado avácuo. 0 resíduo (5,5 g) foi submetido a cromatografia de coluna com sílicagel com coluna Lobar® C (Merck inc.) (tolueno : acetona = 9:1) para dar4,16 g do composto (30).
Exemplo 48 - processo 2
Preparação de cloridrato de éster benzílico de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolina (32)
A uma solução do composto (30) (3 g, 6,528 mmol) em acetatode etila (10 ml) foi acrescentada uma solução a 4 N de ácido clorídrico emacetato de etila (33 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foiagitada durante 3 h. À mistura da reação foi acrescentado éter dietílico e aprecipitação que apareceu foi retirada por filtragem para dar 2,77 g do com-posto (32). Este composto foi usado na próxima reação sem purificação.
Os compostos (31) e (33) são sintetizados em uma maneira si-milar àquela descrita no método acima. Os resultados foram apresentadosna Tabela 20.Tabela 20
<formula>formula see original document page 58</formula>
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 48 - processo 3
Preparação de éster benzílico de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolina (I-48)
A solução de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazoline-4-carboxílico(316 mg, 2,17 mmol) e N-hidroxissuccinimida (249 mg, 2,17 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi acrescentado DCC (448 mg, 2,17 mmol) e amistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Após aprecipitação que apareceu ser retirada por filtragem, foi acrescentado aofiltrado 865 mg (2,17 mmol) do composto (32) e trietilamina (1,21 ml, 8,7mmol). A mistura da reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambien-te. Após a precipitação que apareceu ser retirada por filtragem, o filtrado foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna porfiltragem por gel (MCL GEL CHP-20P, 200 ml, MeOH aquoso) e a cromato-grafia de coluna com sílica gel para dar 496 mg do composto (I-48).
O composto (I-49) foi sintetizado em uma maneira similar àqueladescrita no método acima. Os resultados foram apresentados na Tabela 21.
Exemplo 50
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolina (I-50)
A solução do composto (I-48) (1,99 g, 4,09 mmol) em metanolaquoso a 50 % foi acrescentado hidróxido de lítio (858 mg, 20,45 mmol) e amistura resultante foi agitada durante 35 min. à temperatura ambiente. Apósa mistura da reação foi neutralizada através do acréscimo de ácido clorídri-co a 1 N (20,4 ml), a mistura resultante foi concentrada a vácuo a cerca demeio volume. A solução aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila.
A camada aquosa foi submetida a cromatografia de coluna com filtragem porgel (MCI GEL CHP-20P, 200 ml, MeOH aquoso) para dar 1,29 g do com-posto (I-50). O resultado foi apresentado na Tabela 21.Tabela 21
<formula>formula see original document page 60</formula>
<table>table see original document page 60</column></row><table>
<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplo 51 - processo 1
Preparação de 4-(N-benziloxicarbonil-L-prolil)morfolina (34)
Uma solução de N-benziloxicarbonil-L-prolina (5 g, 20,06 mmol)morfolina (1,92 ml, 20,06 mmol), e N-hidroxissuccinimida (2,31 g, 20,06mmol) em N, N-dimetilformamida (100 ml) foi acrescentado DCC (4,14 g,20,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperaturaambiente. Após a precipitação ser retirada por filtragem, o filtrado foi con-centrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a precipita-ção resultante foi retirada por filtragem. Após o filtrado ser lavado com ácidoclorídrico diluído, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, e água, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vá-cuo. O resíduo foi cristalizado a partir dos solventes mistos de acetato deetila - hexano para dar o composto (34) (4,44 g, 69,5 %).
IV (CHCI3) cm"1: 1700, 1660, 1420.
RMN (CDCI3): 7,35 (5H, m), 5,12 (2H, m), 4,59 e 4,70 (total 1H,dd, J = 3,6, 8,4 Hz), 3,20 - 3,90 (10H, m), 1,80 - 2,30 (4H, m).
Análise elementar (C17H22N2O4)Calculada : C1 64,13; H, 6,96; N, 8,80.
Ponto de fusão : 142 - 143°C[α]ο = -18,0° (c=l, CHCI3, 23°C)Encontrada : C, 53,99; Η, 6,94; Ν, 8,81.
Exemplo 51 - processo 2
Preparação de p-toluensulfonato de 4-L-prolil-morfolina (35)
Uma solução do composto (35) (3,6 g, 11,31 mmol) em metanol(50 ml) - água (10 ml) foi hidrogenada usando 5 % de Pd/C (1,6 g) e ácidop-toluenossulfônico (2,15 g, 11,31 mmol) durante 3 h à temperatura ambi-ente. O catalisador foi retirado por filtragem e o filtrado foi concentrado avácuo para obter o composto (35) (4,31 g, 100 %).
Ponto de fusão : 130 -131 0C
RMN (CD3OD) : 7,70 (2H, m), 7,24 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J =6,2, 8,4 Hz), 3,20 - 3,80 (10H, m), 1,80 - 2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s).
Análise elementar (C16H24N2O5S)
Calculada : C, 53,92; H, 6,79; N, 7,86; S, 9,00.
Encontrada : C, 53,91; H, 6,73; N, 7,97; S, 8,99.
Exemplo 51 - processo 3
Preparação de 4-[N-{N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-theiazolil)-L-alanil}-L-prolil]morfolina (36)
Em uma maneira similar àquela descrita no método da síntesedo composto (34), o composto (35) (2,7 g, 7,57 mmol) foi condensado comN-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina (2,03 g, 7,57 mmol) na pre-sença de HOBT (200 mg, 1,498 mmol), trietilamina (2,1 ml, 14,98 mmol), eDCC (1,55 g, 7,49 mmol) em N, N-dimetilformamida. O produto foi submeti-do a cromatografia de coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 50 : 1)para dar o composto (36) (2,23 g, 67,1 %).
[a]d = -23,10 (c = 0,91, CHCI3, 25 0C)
IV (CHCI3) cm"1 : 3433, 1707, 1644, 1501, 1441, 1232, 1167,1115.
RMN (CDCI3) : 8,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2 Hz),5,46 (1H, d J = 9 Hz), 4,83 (2H, m), 3,40 - 4,00 (10H, m), 3,35 (1H, dd, J = 5,14,6 Hz), 3,08(1 H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 1,70 - 2,30 (4H, m), 1,37 (9H,s).Análise elementar (C20H30N4O5S 0,5 H2O)Calculada : C, 53,67; H, 6,98; N, 12,52; S, 7,16.Encontrada : C, 53,71; Η, 7,07; Ν, 12,34; S, 7,17.
Exemplo 51 - processo 4
Preparação de cloridrato de 4-[N-{3-(4-tiazolil)-L-alanil}-L-prolil]morfolina(37)
A uma solução do composto (36) (1,5 g, 3,42 mmol) em acetatode etila (17 m1) foi acrescentada uma solução a 4 N de ácido clorídrico emacetato de etila (17 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foiagitada durante 3 h a mesma temperatura com agitação. A precipitação queapareceu foi retirada por filtragem e lavada com acetato de etila para dar ocomposto (37) (1,33 g, 94,4 %).
[a]d = -39,1° (c = 1, MeOH, 25 0C)
IV (CHCI3) cm"1 : 3429, 1741, 1654, 1610, 1465, 1370, 1238,1111.
RMN (CD3OD) : 9,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2 Hz),4,98 (1H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,40 - 4,00 (12H, m),1,80-2,40 (4H, m).
Exemplo 51 - processo 5
Preparação de 4-[N-{N-(cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanil}-L-prolil]morfolina (1-51)
Em uma maneira similar àquela descrita no método da síntesedo composto (34), ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (300mg, 2,07 mmol) foi condensado com o composto (37) (850 mg, 2,07 mmol)na presença de N-hidroxissuccinimida (240 mg, 2,07 mmol), DCC (470 mg,2,28 mmol), e trietilamina (1,16 ml, 8,28 mmol) em N, N-dimetilformamidapara dar 560 mg do composto (1-51). O resultado foi apresentado na Tabela 22.
<formula>formula see original document page 63</formula>Exemplo 52
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-N-(terc-butil)-L-prolinaamida (1-52)
Em uma maneira similar àquela descrita no método da síntesedo composto (34), o composto (1-50) (300 mg, 0,76 mmol) foi condensadocom terc-butilamina (110 mg, 1,52 mmol) na presença de N-hidroxissuccinimida (87 mg, 0,76 mmol) e DCC (170 mg, 0,84 mmol) em N,N-dimetilformamida para dar 210 mg do composto (I-52).
Na maneira àquela descrita no método acima, foi sintetizado ocomposto (I-53).
Os resultados acima foram apresentados na Tabela 22.Tabela 22
<table>table see original document page 65</column></row><table><formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 54 - processo 1
Preparação de éster 5-metil-2-oxo-1,3-dioxoleno-4-ilmetílico de N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (38)
Uma solução de 4-hidroximetil-5-metil-2-oxo-1,8-dioxoleno (651mg, 5 mmol) a qual foi sintetizada de acordo com o método descrito emSynthetic Commun., 22, 1277 (1992), terc-butiloxicarbonil-L-prolina (1,07 g,5 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,5 mmol) em THF (20 ml) foiacrescentado DCC (1,14 g, 5,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada du-rante 16 h à temperatura ambiente. Após a precipitação que apareceu serretirada por filtragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi sub-metido à cromatografia de coluna com sílica gel (hexano : acetona = 4:1)para dar o composto (38) (1,33 g, 81,2 %).
RMN (CDCI3) : 4,8 - 5,0 (2H, m), 4,2 - 4,4 (1H, m), 3,3 - 3,6 (2H,m), 2,19 e 2,17 (total 3H, s), 1,93 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,45 - 1,39 (9H, s).
Exemplo 54 - processo 2
Preparação de trifluoroacetato de éster 5-metil-2-oxo-1,3-dioxoleno-4-ilmetílico de L-prolina (39)
Foi adicionado ácido trifiuoroacético (2,5 ml) ao composto (38)(360 mg, 1,1 mmol) sob esfriamento com gelo e deixou-se a mistura resul-tante descansar durante 45 min. À mistura da reação foi acrescentado tolu-eno e a mistura foi concentrada a vácuo para dar 490 mg do composto (39).Este composto foi usado na próxima reação sem purificação. RMN (CDCI3) :5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,53 (1H, m), 3,52 (2H,m), 2,51 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,18 (3H, s).Exemplo 54 - processo 3
Preparação de éster 5-metil-L-prolina 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolene-4-ilmetílico de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolina (I-54)
Em uma maneira similar àquela descrita no método sintético docomposto (34), o composto (29) (299 mg, 1 mmol) foi condensado com ocomposto (39) (130 mg, 0,76 mmol) na presença de N-hidroxissuccinimida(127 mg, 1,1 mmol), DCC (227 mg, 1,1 mmol), e trietilamina (0,56 ml, 4mmol) em N, N-dimetilformamida para dar 162 mg (30 %) do composto (I-54). A fórmula química foi apresentada abaixo.
<formula>formula see original document page 67</formula>
[a]d = -56,2° (c = 0,502, H2O, 26 0C).
RMN (CD3OD) : 8,97 e 8,96 (total 1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 e 7,32(total 1H, d, J = 2,1 Hz), 5,09 (1H, m), 4,96 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,46 (t 1H,m), 4,31 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,92 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 5,4,14,7 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 8,4, 14,7 Hz), 2,27 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,00(3H, m), 1,23 e 1,18 (total 3H, d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (C2IH24N4O9S 1,1 H2O)Calculada : C, 47,74; H, 5,00; N, 10,60; S, 6,07.Encontrada : C, 47,78; H, 5,04; N, 10,67; S, 5,97.
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 55 - processo 1
Preparação de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanil-2S-cianopirroli-dina (40)
2S-Cianopirrolidina p-toluenossulfonato (440 mg, 1,62 mmol) oqual foi sintetizado de acordo com Bioorg. Med. Chem, Lett., 6, 1163 (1996)foi condensado com N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina (440 mg,1,62 mmol) na presença de N-hidroxissuccinimida (190 mg, 1,62 mmol),DCC (370 mg, 1,78 mmol), e trietilamina (0,46 ml, 3,24 mmol) para dar 180mg (31,5 %) do composto (40).
[a]d = -37,2° (c = 0,503, CHCI3, 26 °C)
IV (NujoI) cm"1 : 2246, 1697, 1645, 1162.
RMN (CDCI3) : 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz),5,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 7, 8,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 3,6,6,9 Hz), 3,62 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,22 (2H, d, J = 7 Hz), 1,90 - 2,3 (4H,m), 1,40 (9H, s).
Análise elementar (Ci6H22N403S)
Calculada : C, 54,84; H1 6,33; N, 15,99; S, 9,15.
Encontrada : C, 54,64; H, 6,30; N, 15,80: S, 8,95.
Exemplo 55 - processo 2
Preparação de trifluoroacetato de 3-(4-tiazolil)-L-alanil-2(S)-cianopirrolidina(41)
(500 mg, 1,43 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foiagitada durante 90 min. Foi acrescentado tolueno à mistura da reação e amistura foi concentrada a vácuo para dar 970 mg do composto (41). Estecomposto foi usado na próxima reação sem purificação.
RMN (CDCI3) : 8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz),4,78 (1H, dd, J = 4,8, 6,6 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,10 - 3,70 (4H, m),
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) ao composto (40)1,80-2,3 (4Η, m).
Exemplo 55 - processo 3
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-2(S)-cianopirrolidina (I-55)
Em uma maneira similar àquela descrita no método sintético docomposto (34), ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (210 mg,1,43 mmol) foi condensado com o composto (41) (970 mg, 1,43 mmol) napresença de N-hidroxissuccinimida (160 mg, 1,43 mmol), DCC (320 mg,1,57 mmol), e trietilamina (0,6 ml, 4,29 mmol) em N, N-dimetilformamidapara 330 mg do composto (I-55). O resultado foi apresentado na Tabela 23.
Exemplo 56
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-L-prolinol (I-56)
Em uma maneira similar àquela descrita no método sintético docomposto de (34), o composto de (29) (299 mg, 1 mmol) foi condensadocom L-prolinol (101 mg, 1 mmol) na presença de N-hidroxissuccinimida (127mg, 1,1 mmol), DCC (227 mg, 1,1 mmol), e trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol)em N, N-dimetilformamida para dar I62 mg do composto (I-56). O resultadofoi apresentado na Tabela 23.Tabela 23
<table>table see original document page 70</column></row><table>Exemplo 57 - processo 1
Preparação de p-toluenossulfonato de 3-(4-tiazolil)-L-alanina (43)
Ácido trifluoroacético (80 ml) foi acrescentado a N-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-tiazolil)-L-alanina (42, 21,79 g, 80 mmol) a qual foi sin-tetizada de acordo com o método descrito na literatura (Synth. Commun.,20, 3507 (1990)) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h sob esfria-mento com gelo. Em seguida, foi acrescentado mistura hidrato de ácido p-toluenossulfônico (15,22 g, 80 mmol) e a mistura resultante foi agitada du-rante 80 min. à temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentradaa vácuo. Foi acrescentado ao resíduo água e metanol, e o excesso de ácidotrifluoroacético foi removido através de concentração a vácuo. Foi acres-centado ao resíduo éter dietílico e a precipitação que apareceu foi retiradapor filtragem para dar 20,8 g (quantitativo) do composto (43). RMN(CD3OD): 9,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz),7,23 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 4,8 e 7,6 Hz), 3,45 (2H, m), 2,37 (3H, s).
Exemplo 57 - processo 2
Preparação de p-toluenossulfonato de éster difenilmetílico de 3-(4-tiazolil)-L-alanina (44)
A uma solução de 38,85 g do composto (43) (112,8 mmol) emetanol (200 ml) -THF (600 ml) foi acrescentado difenildiazometano (39 g,201 mmol) pouco a pouco durante 30 min. à temperatura ambiente comagitação. Após a mistura da reação ser agitada durante 1 h à temperaturaambiente, foi acrescentado à mistura difenildiazometano (10 g, 51,5 mmol) ea mistura resultante foi agitada durante 1 h. À mistura da reação foi acres-centado ácido acético (0,1 ml) para extinguir o excesso de reagente e amistura foi concentrada a vácuo. O resíduo (92 g) foi cristalizado adicionan-do éter (1 L) para dar 49,05 g (96,1 %) do composto (44).ponto de fusão : 139 - 140°C
[a]d = -34,7° (c = 1,006, CHCI3, 23°C)
IV(KBr)Cm'1: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124,1036, 1012.
RMN (CD3OD) : 8,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,70 (2H, m), 7,2 - 7,4(13Η, m), 6,91 (1H1 s), 4,62 (1Η, t, J = 5,8 Hz), 3,47 (2Η, d, J = 5,8 Hz), 2,36(3H, s).
Análise elementar (C2BH2BN2O5S2)
Calculada : C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49; S1 12,56.Encontrada : C, 61,14; H, 5,32; N, 5,41; S, 12,46.
Exemplo 57 - processo 3
Preparação de éster difenilmetílico de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carhonil-3-(4-tiazolil)-L-alanina (45)
Uma solução de 13,95 g (96,14 mmol) de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico, 49,09 g (96,14 mmol) do composto (44), 2,6 g(19,23 mmol) de N-hidroxibenzotriazol, e 14,1 ml (101 mmol) de trietilaminaem THF (1 L) foi acrescentado DCC (20,83 g, 101 mmol) sob esfriamentocom gelo. Após a mistura ser agitada durante 10 min. à mesma temperatura,o banho de esfriamento com gelo foi removido e a mistura da reação foiagitada durante 20 h à temperatura ambiente. Após a precipitação que apa-receu ser retirada por filtragem, o filtrado foi concentrado a vácuo para darum resíduo oleoso (82,7 g). O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (700ml) com aquecimento e a precipitação que apareceu foi retirada por filtra-gem. O filtrado foi lavado com carbonato de sódio aquoso e água. Apósmetanol (20 ml) ser acrescentado à camada orgânica, a camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O cristal precipitadofoi retirado por filtragem e lavado com acetato de etila - éter (2 : 3) para dar35,69 g (79,8 %) do composto (45). Após o líquido de matriz ser concentra-do a vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila - éter paradar 2,62 g (5,9 %) do composto (45).
ponto de fusão : 176 - 177 0C
[a]d = -39,2° (c = 1,007, CHCI3, 24 0C)
IV(KBr)Cm"1 : 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089.RMN (CDCI3) : 8,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz),7,2 - 7,4 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,8 H?l), 5,79 (1H, s), 5,12(1H, m), 4,94 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 1,8 e 9,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 5,7 e15 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 4,5 e 15 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).Análise elementar (C24H23N3O5S)Calculada : C1 61,92, H, 4,98; N, 9,03; S, 6,89.Encontrada : C, 61,95; H, 5,01; N, 8,94; S, 6,62.
Exemplo 57 - processo 4
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanina(46)
Anisol (240 ml) e ácido trifluoroacético (120 ml) foi acrescentadoa 41,24 g (88,59 mmol) do composto (45) sob esfriamento com gelo e amistura resultante foi agitada durante 15 min. Após o banho de esfriamentoser removido, a mistura foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. Amistura da reação foi concentrada a vácuo para dar um resíduo oleoso. Aoresíduo foi acrescentado éter (500 ml) e a precipitação que apareceu foiretirada por filtragem como pó. O pó foi dissolvido em água (50 ml) - meta-nol (300 ml) com aquecimento e a precipitação que apareceu foi retirada porfiltragem. O filtrado foi concentrado a vácuo. Ao resíduo foi acrescentada asemente de cristal e metanol e a mistura resultante foi deixada para des-cansar durante 3 dias à temperatura ambiente. O cristal precipitado foi reti-rado por filtragem para dar 14,89 g (56,1 %) do composto (46). O líquido dematriz foi concentrado a vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de meta-nol - éter para dar 10,3 g (38 %) do composto (46).
ponto de fusão : 214 - 215 0C
IV(KBr) cm"1 : 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264,1236, 1102, 1092.
RMN (DMSO - d6) : 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,74 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,77 (1H, dq, J = 6,6 e 8,7 Hz),4,66 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 5,1 e 15 Hz), 3,13(1H, dd, J = 8,4 e 15 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (CiiHi3N3O5S)Calculada : C, 44,14; H, 4,38; N, 14,04; S, 10,71.Encontrada : C, 43,94; H, 4,478; N, 14,09; S1 10,58.
Exemplo 57 - processo 5
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanil-2(R)-metilpirrolidina (1-57)
(Método A) A uma suspensão de 12,1 (40,48 mM) do composto(46) e N-hidroxissuccinimida (4,66 g, 40,48 mM) em THF (242 ml) foi acres-centado DCC (8,35 g, 40,48 mM) sob esfriamento com gelo e a mistura re-sultante foi agitada durante 30 min. O banho de esfriamento foi removido e amistura da reação foi adicionalmetne agitada durante 2h à temperatura am-biente. A uma suspensão de (R)-(+)-2-metilpirrolidina cloridrato (5,42 g) aqual foi sintetizada de acordo com o método descrito na literatura (Tetrahe-dron, 27, 2599 (1971)) e trietilamina (8,46 ml, 60,72 mM em THF (121 ml) foiacrescentada uma solução contendo N-hidroxissuccinimida éster do com-posto (46) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante15 h adicionais. Após a precipitação que apareceu ser retirada por filtragem,o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo (24,6 g) foi submetido à cro-matografia de coluna por filtragem por gel (MCI Gel CHP-20P, 600 ml). Asfrações elutriando com metanol aquoso a 40 % foram coletadas para dar8,87 g do composto bruto (I-57). Após o composto bruto ser submetido àcromatografia de coluna com sílica gel (clorofórmio - metanol), o compostopurificado foi seco por congelamento para dar 5,37 g (35,7 %) do compostod-57).
ponto de fusão : 192 -194 °C
[a]d = -1,9° (c = 1,005, H2O, 25 °C)
IV (KBr )cm~1 : 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097.RMN (CD3OD) : 8,97 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 2,1 Hz),5,19 e 5,04 (total 1H, cada t, J = 7,5 Hz), 4,02 (1H, dq, J = 6,6 e 8,7 Hz),4,36 e 4,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 e 3,92 (total 1H, cada m), 3,78 (1H, m),3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m), 1,28 e 1,22 (total 3H, cada d, J= 6,6 Hz), 1,21 e 1,02 (total 3H, cada d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (Ci6H22N4O4S H2O)
Calculada : C, 49,99; H, 6,29; N, 14,57; S1 8,34.
Encontrada : C, 49,99; H, 6,29; N, 14,79; S, 8,36.
(Método Β) A uma solução de 10 g (33,41 mol) do composto (46)e N-hidroxissuccinimida (4,04 g, 35,08 mM) em DMF (45 ml) - THF (360 ml)foi acrescentado DCC (7,24 g, 35,08 mM) sob esfriamento com gelo e amistura resultante foi agitada durante 4 h. A esta mistura da reação foiacrescentada uma solução de (R)-(+)-2-metilpirrolidina p-toluenossulfonato(8,6 g) a qual foi sintetizada de acordo com o método descrito na literatura(Helv. Chim. Acta1 34, 2202 (1951)) e trietilamina (9,32 ml, 66,82 mmol) emTHF (11 ml) sob esfriamento com gelo. Após a mistura ser agitada durante 4h à mesma temperatura, o banho de esfriamento foi removido e a mistura foiagitada durante 48 h. Após a precipitação que apareceu ser retirada porfiltragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo (38 g) foi dissolvidoem água (220 ml) e a precipitação que apareceu foi retirada por filtragem. Ofiltrado foi submetido a cromatografia de coluna com gel (MCI Gel CHP-20P,600 ml). As frações elutriando com metanol aquoso a 40 % foram coletadase cristalizadas a partir de água para dar 6,94 g (56,7 %) do mesmo com-posto (I-56) que o composto que tinha sido sintetizado no Método A.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 58 - processo 1
Preparação de p-toluenossulfonato de 3-(4-tiazolil)-DL-alanina (48)
17,16 g (70 mmol) de cloridrato de 3-(4-Tiazolil)-DL-alanina (47)foi dissolvido em água purificada (100 ml) e a mistura resultante foi adsorvi-da sobre coluna de resina de permuta de íon Amberlite IV-120 B (Organoinc.) (120 ml, Tipo-H). A coluna foi lavada com água e as frações elutriandocom água de amônia para produzir a base livre do composto (47) (11,04 g).
RMN (D2O) : 8,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz),4,08 (1H, dd, J = 4,8 e 7,8 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 4,8 e 15,3 Hz), 3,33 (1H,dd, J = 7,8 e 15,3 Hz).
Após a base livre (11,04 g) ser suspensa em água (50 ml), foiacrescentada á suspensão uma solução de hidrato de ácido p-toluenossulfônico (12,19 g) em água (50 ml). A mistura foi concentrado avácuo para dar um resíduo xaroposo (24,43 g). Ao resíduo foi acrescentadometanol (10 ml) e éter (300 ml) e o cristal precipitado foi retirado por filtra-gem para dar 21,84 g (98,9 %) do composto (48).
RMN (CD3OD) : 9,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,71 (2H, m), 7,46 (1H,J = 2,1 Hz), 7,23 (2H, m), 4,37 (1H, dd, J = 4,5 e 7,5 Hz), 3,50 (1H, dd, J =4,5 e 15,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 7,5 a 15,9 Hz), 2,36 (3H, s).
Exemplo 58 - processo 2
Preparação de p-toluenossulfonato de éster difenilmetílico de 3-(4-tiazolil)-DL-alanina (49)
Após 21,84 g (123,6 mmol) do composto (48) ser dissolvido emetanol (200 ml) e THF (100 ml) com aquecimento, foi acrescentado à solu-ção difenildiazometano (24 g, 123,6 mmol) sob esfriamento com gelo aospoucos durante 35 minutos. O banho de esfriamento foi removido e a mistu-ra foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. À mistura da reação foiacrescentado ácido acético (0,1 ml) para extinguir o excesso de reagente ea mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de étere etanol para produzir 31,63 g (97,7 %) do composto (49).
ponto de fusão : 148 -149 0C
IV(KBr) cm"1 : 1755, 1607, 1516, 1493, 1216, 1202, 1181, 1125,1088, 1066, 1036, 1011.
RMN (CD3OD) : 8,92 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,70 (2H, m), 7,2 - 7,4(13H, m), 6,91 (1H, s), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 3,47 (2H, d, J = 6 Hz), 2,36(3H, s).
Análise elementar (C26H26N2O5S2)Calculada : C1 61,16, Η, 5,13; Ν, 5,49; S, 12,56.
Encontrada : C, 60,98; Η, 5,06; Ν, 5,45; S, 12,40.
Exemplo 58 - processo 3
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-L-alanina difenilmetil éster (45) e cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carbonil-3-(4-tiazolil)-D-alanina difenilmetil éster (50).
Em uma maneira similar àquela descrita no processo acima 3,ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolina-4-carboxílico (8,14 g, 56,07 mmol) foicondensado com 28,63 g (56,07 mmol) do composto (49) usando DCC(12,15 g, 58,87 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazol (1,52 g, 11,21mmol) e trietilamina (8,21 ml, 58,87 mmol) nos solventes mistos de DMF(100 ml) - THF (580 ml). Após a precipitação que apareceu ser retirada porfiltragem, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila (400 ml) com aquecimento e a precipitação que apareceu foiretirada por filtragem. O filtrado foi lavado com carbonato de sódio aquoso eágua. Após a camada de acetato de etila ser deixada para descansar de umdia para o outro e o cristal precipitado ser retirado por filtragem, o cristal foirecristalizado a partir de acetato de etila - metanol para dar 4,6 g (17,6 %)do composto (50).
ponto de fusão : 203 - 204 0C
[oc]d = +27,5° (c= 1, DMF, 22 0C)
IV (KBr )cm"1: 1754, 1738, 1664, 1523, 1381, 1228, 1207, 1171,1100.
RMN (DMSO - d6) : 9,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,82 (1H, s), 7,2 - 7,4 (1H, m), 6,79 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,68 (1H, m),4,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,2 - 3,4 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 9,3 e 14,4 Hz),0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Análise elementar (C24H23N3O5S)
Calculada : C, 61,92; H, 4,98; N, 9,03; S, 6,89.
Encontrada : C, 61,60; H, 5,04; N, 9,22; S, 6,96.
O líquido de matriz que foi obtido através da coleta dos cristaisfoi concentrado a vácuo, o cristal precipitado foi retirado por filtragem paradar 17,26 g (76,1 %) da mistura dos compostos (50) e (45). A mistura foicristalizada a partir de metanol - acetato de etila para produzir 3,92 g (15 %)do composto (50). Após o líquido de matriz ser concentrado a vácuo, o resí-duo foi cristalizado a partir de acetona - éter para dar 6,21 g (23,7 %) domesmo composto (45) que o composto que tinha sido sintetizado no Exem-plo 57 - processo 3.
Exemplo 58 - processo 4
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-D-alanina (51)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo57 - processo 4, 4,1 g (8,81 mmol) do composto (50) foi desdifenilmetileste-rificado através do tratamento com ácido trifluoroacético - anisol para dar206 g (78,3 %) do composto (51).
ponto de fusão : 214 0C
[a]d = + 6,9° (c = 0,5, DMF1 22 °C)
IV(KBr) cm"1 : 1753, 1708, 1657, 1560, 1413, 1343, 1280, 1241,1175, 1095.
RMN (DMSO - d6) : 9,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,78 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,6 - 4,8 (2H, m), 4,18 (1H, d, J =8,4 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 4,2 e 15 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,9 Hz e 15 Hz),0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (CnH13N3O5S)
Calculada : C, 44,14, H, 4,38; N, 14,04: S, 10,71.
Encontrada : C1 44,08; H, 4,39; N, 14,04; S, 10,71.
Exemplo 58 - processo 5
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-il-carbonil-3-(4-tiazolil)-D-alanil-2(R)-metilpirrolidina (I-58)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo57 - processo 5, o composto (51) foi condensado com 2(R)-metilpirrolidinap-toluenossulfonato na presença de N-hidroxissuccinimida, DCC, e trietila-mina em DMF - THF para dar o composto (I-58).ponto de fusão : 170 - 172 0C[α]ο = - 16,2° (c= 1,014, MeOH, 25 0C)IV(KBr) cm"1 : 1749, 1661, 1637, 1538, 1441, 1381, 1264.
RMN (CD3OD) : 8,97 (1Η, t, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 2,1 Hz),5,19 e 5,04 (total 1H, cada t, J = 7,5 Hz), 4,92 (1H, dq, J = 6,6 e 8,7 Hz),4,36 e 4,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 e 3,92 (total 1H, cada m), 3,78 (1H, m),3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 1,5 -2,0 (4H, m), 1,28 e 1,22 (total 3H, cada d, J= 6,6 Hz), 1,21 e 1,02 (total 3H, cada d, J = 6,6 Hz).
Análise elementar (C16H22N4O4S H2O)Calculada : C, 49,99; H, 6,29; N, 14,57; S, 8,34.Encontrada : C, 52,40; H, 5,98; N, 15,19; S, 8,77.
Em uma maneira similar àquela descrita no método acima, po-dem ser sintetizados os compostos abaixo.
Tabela 24
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Tabela 25
<formula>formula see original document page 80</formula>
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Tabela 26
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
Tabela 27
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Tabela 28
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Tabela 29
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 30
<formula>formula see original document page 87</formula>
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
Tabela 31
<formula>formula see original document page 88</formula>
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Tabela 32
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Tabela 33
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>Tabela 34
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Tabela 35
<formula>formula see original document page 93</formula>
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Tabela 36
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Tabela 37
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela 38
<formula>formula see original document page 97</formula>
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Tabela 39
<formula>formula see original document page 98</formula>
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Tabela 40
<formula>formula see original document page 99</formula>
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>
Tabela 41
<formula>formula see original document page 100</formula>
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Tabela 42
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo de referência
Preparação de cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carbonil-L-histidil-L-prolina-amida (52)
Em uma maneira similar àquela descrita no método do Exemplo1 - 3, éster N-hidroxissuccinimida de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico o qual foi sintetizado através da reação de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidina-4-carboxílico (226 mg, 1,56 mmol), N-hidroxissuccinimida(179 mg, 1,56 mmol), e DCC (388 mg, 1,63 mmol) em N, N-dimetilformamida(5 ml) foi condensado com bromidreto de L-histidil-L-prolinaamida (870 mg,1,56 mmol), o qual foi sintetizado de acordo com o método descrito em Buli.Chem. Soe. Jpn. 44, 1689 (1971), na presença de trietilamina (0,87 ml, 6,24mmol) para dar o composto de referência (42) (223 mg, 38 %). A fórmulaquímica foi apresentada abaixo.
[a]d = - 49,9° (c = 0,505, MeOH, 24 °C).
RMN (CD3OD) : 7,60 (1H, s), 6,97 (1H, s), 4,90 (2H, m), 4,41(1H1 dd, J = 3,3 8,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,85 (1H, m), 3,43 (1H, m),3,13 (1H, dd, J = 6,6, 14,7 Hz), 2,98 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,00 (3H, m),1,22 e 1,29 (total 3H, d, J = 6,3 Hz).
Análise elementar (Ci6H22N6O5 2H20)
Calculada : C, 46,37; H, 6,32; N, 20,28.
Encontrada : C: 46,30; H, 6,27; N, 20,54.
Exemplo de teste 1
Ação anti-reserpina após administração oral dos compostos de testeCamundongos com hipotermia induzida por reserpina (ddY, ma-chos, peso corporal : 30 a 40) foram preparados através da administraçãosubeutânea de reserpina no dorso lateral do rato (3 mg/kg) a 18 horas antesda administração dos compostos de teste. Foram usados no experimentocamundongos com suas temperaturas corporais a cerca de 25 °C. Os com-postos de teste foram solubilizados em salina e 0,2 ml (10 μηΓΐοΙ/kg) destesforam administrados por sonda para administração oral. Após a administra-ção, a temperatura retal foi medida a 30, 60, 120, 180, 240, 300, e 360 mi-nutos. Foi calculada a área sob curva (AUC) do perfil de tempo da tempe-ratura corporal foi calculada pelo método trapezoidal geral. No experimentode controle, foi administrado veículo (salina) ao camundongo e foi medida atemperatura retal pelo mesmo protocolo. A dose eficaz, a qual pode au-mentar a média da temperatura corporal em 1 0C durante 420 minutos noscamundongos com hipotermia induzida por reserpina após a administraçãooral dos compostos de teste, é calculada através da seguinte equação;
<formula>formula see original document page 104</formula>
Dose eficaz: Dose a qual pode aumentar a média das tempera-turas corporais em 1 0C durante 420 minutos em camundongos com hipo-termia induzida por reserpina.
AUC (compostos de teste): A área sob curva (AUC do perfil detempo da temperatura corporal durante 420 minutos após a administraçãooral dos compostos de teste foi calculada pelo método trapezoidal geral.
AUC (veículo): A área sob curva (AUC do perfil de tempo datemperatura corporal durante 420 minutos após a administração oral de sa-lina foi calculada pelo método trapezoidal geral.
Os resultados são apresentados na Tabela 43.
Tabela 43
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo de teste 2
Ação anti-reserpina após administração intravenosa e intracerebroventricu-Iar dos compostos de teste
Camundongos com hipotermia induzida por reserpina (ddY, ma-chos) foram preparados através da administração de reserpina (3 mg/kg) a18 horas antes da administração dos compostos de teste. Foram usados noexperimento camundongos com suas temperaturas corporais a cerca de 25°C. Os compostos de teste foram solubilizados em salina e 0,1 ml (1μmol/kg) destes foram administrados por via intravenosa e 0,005 ml (0,21μmol/kg) dos mesmos foram administrados por via intracerebroventricular,respectivamente. Após a administração, a temperatura retal foi medida a 30,60, 120, e 180 minutos. Foi calculada a área sob curva (AUC) do perfil detempo da temperatura corporal foi calculada pelo método trapezoidal geral.No experimento de controle, foi administrado veículo (salina) ao camundon-go por via intravenosa ou intracerebroventricular e foi medida a temperaturaretal pelo mesmo protocolo. A dose eficaz, a qual pode aumentar a médiada temperatura corporal em 1 0C durante 180 minutos nos camundongoscom hipotermia induzida por reserpina após a administração intravenosa ouintracerebroventricular dos compostos de teste, é calculada através da se-guinte equação:
<formula>formula see original document page 105</formula>
Dose eficaz: Dose a qual pode aumentar a média das tempera-turas corporais em 1 0C durante 180 minutos em camundongos com hipo-termia induzida por reserpina.
AUC (compostos de teste): A área sob curva (AUC do perfil detempo da temperatura corporal durante 180 minutos após a administraçãointravenosa ou intracerebroventricular dos compostos de teste foi calculadapelo método trapezoidal geral.
AUC (veículo): A área sob curva (AUC do perfil de tempo datemperatura corporal durante 180 minutos após a administração intravenosaou intracerebroventricular de salina foi calculada pelo método trapezoidalgeral.
Os resultados são apresentados na Tabela 44.Tabela 44
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplo de teste 3
Efeito sobre a liberação de acetilcolina
Ratos Wistar machos (peso corporai : 250 a 300 g)) os quaisficaram em jejum durante a noite e foram anestesiados com uretano foramcolocados em moldura estereotáxica para ratos. Após a pele do escalpo foicortada e o crânio foi exposto, o córtex do lobo frontal foi perfurado (A 3,7, L3,0, H 4,0). A sonda de diálise usada no presente experimento foi em for-mato de I com uma tubulação de membrana de policarbonato de 3 mm decomprimento (CMA-12, BAS Co. , LTD.). A temperatura corporal dos ratosfoi mantida a 37 0C através de uma manta quente. A perfusão foi realizada aum índice constante de 2 μΙ/min com solução de Ringer contendo 10 μΜ defisostigmina. O impregnado foi coletado a cada 30 minutos. Após a perfusãodurante 2 horas, os compostos de teste (24 μιτΊθΙ/kg) solubilizados em salinaforam administrados aos ratos por via oral e em seguida a perfusão foi man-tida durante 6 horas. Foram determinadas as concentrações de acetilcolinano impregnado através de uma HPLC/ECD. O nível de acetilcolina antes daadministração do composto de teste foi definido como o nível médio da linhade referência (100 %). Os dados representam o aumento do teor de ace-tilcolina de cada fração, expresso como uma percentagem comparada aonível médio da linha de referência. O resultado foi apresentado na Figura 1.
Exemplo de teste 4
A mudança dos níveis sangüíneos de glicose após a administração duode-nal dos compostos do teste a ratos
Ratos Wistar machos em jejum (250 - 350 g) foram anestesiadoscom uretano. Os compostos do teste foram solubilizados em salina e admi-nistrados por via intravenosa (50 μmοl/kg). A temperatura corporal dos ratosfoi mantida a 37°C por uma manta quente. Após a administração, o sanguefoi coletado da veia jugular a 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, e480 minutos e foram medidos os níveis sangüíneos de glicose (BM Testblood sugar, Wako Chemical Indus.). Os níveis sangüíneos de glicose emcada tempo de amostragem nos ratos tratados com veículo (salina) foramdefinidos como o nível da linha de referência (100 %). Os dados represen-tam as alterações dos níveis sangüíneos de glicose após a administraçãoduodenal dos compostos do teste a ratos, expressos como uma percenta-gem comparada ao nível da linha de referência. Os resultados estão apre-sentados na Figura 2. Os dados estão apresentados na Tabela 45.Tabela 45
<table>table see original document page 107</column></row><table>Exemplo de Formulação
Exemplo de Formulação 1
São preparados grânulos usando os seguintes ingredientes.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
O composto representado pela fórmula (I) e Iactose foram pas-sados através de uma peneira de malha 60. O amido de milho foi passadoatravés de uma peneira de malha 120. Eles foram misturados por um mistu-rador de revestimento duplo. Uma solução aquosa de HPC-L (hidroxipro-pilcelulose de baixa mucosidade) foi acrescentada à mistura e a mfetura re-sultante foi amassada, granulada (através de extrusão com malha com ta-manho de poro de 0,5 a 1 mm), e seca. Os grânulos secos obtidos destemodo foram peneirados por uma peneira oscilante (malha 12/60) para pro-duzir os grânulos.
Formulação 2
São preparados pós para o enchimento de cápsulas usando osseguintes ingredientes.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
O composto representado pela fórmula (I) e Iactose foram pas-sados através de uma peneira de malha 60. O amido de milho foi passadoatravés de uma peneira de malha 120. Estes ingredientes e estearato demagnésio foram misturados por um misturador de revestimento duplo. 100mg da trituração por 10 vezes foi enchido em uma cápsula de gelatina duraNo. 5.Formulação 3
São preparados grânulos para o preenchimento de cápsulasusando os seguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto representado pela fórmula (I) e Iactose foram pas-sados através de uma peneira de malha 60. O amido de milho foi passadoatravés de uma peneira de malha 120. Após misturar os mesmos, foi acres-centada à mistura uma solução aquosa de HPC-L e a mistura resultante foiamassada, granulada, e seca. Após os grânulos secos foram Iubrificados1150 mg destes foram enchidos em uma cápsula de gelatina dura N0 4.
Formulação 4
São preparados comprimidos usando os seguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto representado pela fórmula (I), lactose, celulose mi-crocristalina, e CMC-Na (sal de sódio de carboximetilcelulose) foram passa-dos através de uma peneira de malha 60 e em seguida misturados. A mistu-ra resultante foi misturada com estearato de magnésio para obter o pó mis-turado para a formulação de comprimido. O pó misturado foi prensado paraproduzir comprimidos de 150 mg.
Formulação 5
São preparados comprimidos de liberação sustentada usandoos seguintes ingredientes.<table>table see original document page 110</column></row><table>
O composto representado pela fórmula (I), lactose, e celulosemicrocristalina foram passados através de uma peneira de malha 60 e forammisturados. A mistura de pós foi aquecida e solubilizada com Iovely wax-120H (Froint lnds.) e em seguida granulados. Foi acrescentado estearato demagnésio que havia passado anteriormente através de uma peneira de ma-lha 60 aos grânulos obtidos e os grânulos resultantes foram prensados paraproduzir comprimidos de liberação sustentada.
Exemplo de Formulação 6
São preparados comprimidos de camada dupla de liberaçãosustentada usando os seguintes ingredientes.
Ingredientes Camada de liberação imediata
O composto representado pela fórmula (I) 15 mg
Lactose 25 mg
Celulosemicrocristalina 100 mg
Metilcelulose 5 mg
_Estearato de magnésio_5 mg
150 mg
Camada sustentada
O composto representado pela fórmula (I) 15 mg
Lactose 25 mg
Celulose microcristalina 90 mg
Ácido esteárico 10 mg
Metilcelulose 5 mg
Estearato de magnésio 5 mg
150 mg
Camada de liberação imediata : O composto representado pelafórmula (I), lactose, e celulose microcristalina foram passados através deuma peneira de malha 60 e foram misturados. Uma solução de metilcelulosefoi acrescentada à mistura e a mistura resultante foi amassada, granulada, eseca para produzir os grânulos.
Camada de liberação sustentada : O composto representadopela fórmula (I), lactose, e celulose microcristalina foram passados atravésde uma peneira de malha 60 e foram misturados. Foi acrescentado ácidoesteárico à mistura e a mistura resultante foi aquecida e dissolvida. Elesforam amassados, foram granulados, e foram secos para produzir osgrânulos.
Formação do comprimido de camada dupla : Estearato de mag-nésio foi adicionado aos grânulos da camada de liberação imediata e amistura resultante foi prensada. Em seguida foi acrescentado estearato demagnésio aos grânulos da camada de liberação imediata e a mistura resul-tante foi prensada para produzir os comprimidos de camada dupla de libera-ção sustentada.
Exemplo de Formulação 7
São preparados grânulos entéricos revestidos usando os se-guintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 111</formula>
O ingrediente ativo, celulose microcristalina, amido de milho, eCMC-Na foram passados através de uma peneira de malha 20 e completa-mente misturados. Uma solução de HPC (hidroxipropilcelulose) ou MC (metilcelulose) foi acrescentada à mistura e a massa foi passada através de umapeneira de malha 16. Os grânulos obtidos foram secos a 50 a 60 °C. Osgrânulos secos foram secos por pulverização com uma solução de HP-55(ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, Shinetsu Kagaru inc.) em éster de áci-do graxo de glicerina, etanol, diclorometano, e talco para produzir osgrânulos com revestimento entérico.
Formulação 8
São preparados grânulos entéricos revestidos usando os se-guintes ingredientes.
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Os grânulos os quais são preparados de um modo semelhanteàquele descrito no método do exemplo de Formulação 7 foram revestidoscom a solução de revestimento compreendendo a solução de EudragitL30D-55 (Rohm Pharma) em polysolvate 80 (monooleato de polioxietileno-sorbitano, Kao inc.), PEG 6000, talco, e água purificada. Após os grânulosobtidos serem secos, os grânulos resultantes foram passados através deuma peneira de malha 16 para produzir os grânulos com revestimento entérico.Exemplo de Formulação 9
São preparados comprimidos sublinguais usando os seguintesingredientes.
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto representado pela fórmula (I), lactose, e amido demilho foram passados através de uma peneira de malha 80 e misturados. Amistura de pós foi amassada com solução de metil celulose e granulada,seca, e em seguida os grânulos foram lubrificados.
Exemplo de formulação 10
São preparadas injeções usando os seguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 113</formula>
Os ingredientes acima foram enchidos em ampolas.
Formulação 11
São preparadas injeções secas por congelamento usando osseguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 113</formula>
Os ingredientes acima foram enchidos em ampolas para seca-gem por congelamento e as ampolas foram secas por congelamento paraproduzir as injeções secas por congelamento.Formulação 12
São preparados supositórios usando os seguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto representado pela fórmula (I) foi passado atravésde uma peneira de malha 60. O composto foi disperso na solução do witep-sol (triglicerídeo de ácido graxo de alto peso molecular) fundido a 50 a 600C. A solução foi esfriada a 38 a 40 0C com agitação para produzir um fluidomédico. O fluido médico foi enchido em um recipiente de folha de alumínio,selado, e em seguida esfriado para produzir os supositórios.
Formulação 13
São preparados nasais usando os seguintes ingredientes.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Após o composto representado pela fórmula (I) ser dissolvidoem carboxivinilpolímero, foi acrescentado L-arginina e cloreto de sódio àsolução. O pH da solução foi ajustado e a mucosidade foi ajustada atravésdo acréscimo de água purificada para produzir o fluido médico visado.
Formulação 14
É preparada uma formulação endérmica usando os seguintesingredientes.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Após o composto representado pela fórmula (I) ser disperso emmiristato de iso-propila, a mistura foi combinada com formulação adesivaacrílica (por exemplo — Av-Jl·) e foi anexada por emplastro a um suportepara produzir uma formulação endérmica.
Formulação 15
Foi preparada uma pomada usando os seguintes ingredientes.
<table>table see original document page 115</column></row><table>
O composto representado pela fórmula (I) foi disperso em para-fina líquida e misturado para produzir a pomada.
Aplicabilidade Industrial
Foram fornecidos os novos derivados de peptídeo tendo resíduo3-(4-tiazolil ou 5-tiazolil)-a!anina e tendo um efeito de ativação do sistemanervoso central.

Claims (12)

1. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (I): <formula>formula see original document page 116</formula> em queA é 4-tiazolila ou 5-tiazolila, em que o nitrogênio no anel de tia-zolila pode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com C2-C8 alquenilaou C1-C3 alquila de cadeia Iinearou ramificada,X é um grupamento CH2, oxigênio, ou enxofre,m é um número inteiro de O a 4 e com a condição de que quan-do X é CH2, m é um número inteiro de 0 a 3;Yé:(i) CrC6 alquila opcionalmente substituída em qualquer posiçãopossível com um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, CrC6alquilóxi, mercapto, C1-C6 alquiltio, cicloalquila, halogênio, carbóxi, carbamoí-Ia, CrC6 alquiloxicarbonila, ariloxicarbonila, nitro, ciano, amino, acilóxi, acilo-xicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila e formila;(ii) carbóxi opcionalmente substituído com Ci - C2o alquila decadeia linear ou ramificada, C3 - C8 alquila cíclica e arila, em que alquila éopcionalmente substituída em qualquer posição possível com um ou maissubstituintes selecionados dentre arila, heteroarila ou grupo heterocícliconão-aromático, em que arila, heteroarila e grupo heterocíclico não-aromáticosão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionadosdentre CrCeaIquiIa e oxo;(iii) ciano, ou(iv) o substituinte representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 116</formula> em que R1 e R2 são de modo independente hidrogênio ou C1-C6 alquilaopcionalmente substituída em qualquer posição possível com um ou maissubstituintes selecionados dentre hidróxi, alquilóxi, mercapto, alquiltio, halo-gênio, carbóxi, carbamoíla, C1-C20 alquiloxicarbonila opcionalmente substitu-ída com arila, nitro, ciano, amino, acilóxi, aciloxicarbonila, CrC6 alquilcarbo-nila e formila;clica não aromática com o nitrogênio adjacente o qual pode conter oxigênio,nitrogênio, ou enxofre,possível com um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, C1-C6alquilóxi, mercapto, CrC6 alquiltio, cicloalquila, halogênio, carbóxi, carbamoí-la, C1-C6 alquiloxicarbonila, ariloxicarbonila, nitro, ciano, amino, arila, hetero-arila, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído comC1-C6 alquila, arilóxi, acilóxi, aciloxicarbonila, CrC6 alquilcarbonila, carbonilaheterocíclica não-aromática e formila;ou R1 e R2 tomados juntos podem formar uma cadeia heterocí-Z é (A) o substituinte representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 117</formula>em que R3 é (i) hidrogênio;(ii) C1-C6 alquila opcionalmente substituída em qualquer posição(iii) carbóxi opcionalmente substituído, cujo substituinte é C1-C6alquila e arila; ou(iv) acila incluindo alcanoíla e aroíla;R4 e R5 são cada de modo independente hidrogênio ou CrC6alquila; eW é -(CH2)n-, em que η é 0, 1, 2, ou 3, oxigênio, enxofre, ou imi-no ou(B) o substituinte representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 117</formula>seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
2. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (II):<formula>formula see original document page 118</formula>em que Χ, Υ, Z, e m são como definidos na reivindicação 1, e o nitrogênio noanel de tiazol pode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com alqueni-Ia ou CrC3 alquila de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente subs-tituída com fenila opcionalmente substituída com halogênio ou alquila;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
3. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (III)<formula>formula see original document page 118</formula>em que Χ, Υ, Z, e m são como definidos na reivindicação 1, e o nitrogênio noanel de tiazol pode ser nitrogênio quaternário o qual é formado com alqueni-Ia ou Ci-C3 alquila de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente subs-tituída com fenila opcionalmente substituída com halogênio ou alquila;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
4. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (IV):<formula>formula see original document page 118</formula>em que W, X, Y, m, R , R , e R são como definidos na reivindicação 1, seusal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
5. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (V):<formula>formula see original document page 119</formula> em que Y é como definido na reivindicação 1, seu sal farmaceuticamenteaceitável, ou hidrato do mesmo.
6. Derivado peptídico, caracterizado pelo fato de que apresentaa fórmula (VI): <formula>formula see original document page 119</formula> em que Y é como definido na reivindicação 1, seu sal farmaceuticamenteaceitável, ou hidrato do mesmo.
7. Derivado peptídico de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4,caracterizado pelo fato de que m é 1 e Y é(i) CrC6 alquila opcionalmente substituída em qualquer posiçãopossível com um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, alquilóxi,mercapto, alquiltio, cicloalquila, halogênio, carbóxi, carbamoíla, C-i-C2oalqui-loxicarbonila, ariloxicarbonila, nitro, ciano, amino, acilóxi, aciloxicarbonila,alquilcarbonila e formila;(ii) carbóxi opcionalmente substituído com Ci - C20 alquila decadeia linear ou ramificada, C3 - Cs alquila cíclica e arila; em que a referidaalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como defi-nidos na reivindicação 1;(iii) carbamoíla opcionalmente substituída, em que os substituin-tes são Ci - Οβ alquila de cadeia linear ou ramificada; em que a referida al-quila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como defini-dos na reivindicação 1;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
8. Derivado peptídico de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4,caracterizado pelo fato de que mé2ou3eYé(i) C1-C6 alquila opcionalmente substituída em qualquer posiçãopossível com um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, alquilóxi,mercapto, alquiltio, cicloalquila, halogênio, carbóxi, carbamoíla, C1-C20 alqui-loxicarbonila, ariloxicarbonila, nitro, ciano, amino, acilóxi, aciloxicarbonila,alquilcarbonila e formila;(ii) carbóxi opcionalmente substituído com Ci - C20 alquila decadeia linear ou ramificada, C3 - Ce alquila cíclica e arila; em que a referidaalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como defi-nidos na reivindicação 1; ou(iii) carbamoíla opcionalmente substituída, em que os substituin-tes são C1-C6 alquila de cadeia linear ou ramificada; em que a referida al-quila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como defini-dos na reivindicação 1;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula(VII):<formula>formula see original document page 120</formula>em que AeZ são como definidos na reivindicação 1.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula (VIII):<formula>formula see original document page 120</formula>em que A, X, Y e m são como definidos na reivindicação 1.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém os compostos como definidos nas reivindicações 1 a 8 como um in-grediente ativo.
12. Composição para ativar o sistema nervoso central, caracteri-zada pelo fato de que contém os compostos como definidos nas reivindica-ções 1 a 8 como um ingrediente ativo.
BRPI9712081-2A 1996-08-28 1997-08-22 derivado peptÍdico, composto, composiÇço farmacÊutica e composiÇço para ativar o sistema nervoso central. BR9712081B1 (pt)

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