JPS63502432A - アシル化シアナミド組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アシル化シアナミド組成物 光」ＬｑｊＬ員 この発明は部分的に、ベテランス・アトミニストレージョンからの援助によりな された。政府はこの発明に幾らかの権利を有する。

アルコール増感剤ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）　（テトラエチルチ ウラムジスルフィド；アンタブス（Ａｎｔａｂｕｓｅ）＠　）及びカルビミド（ ｃａｒｔ＋ｔｍｉｄｅ）　（クエン酸化カルシウム力ルビミド：テンボシル（Ｔ ｅｍｐｏｓｉｌ）＠　）は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＩＤＩ（）による アセトアルデヒドの酢酸への酸化を阻害することにより、エタノールの存在下で 血中アセトアルデヒド濃度を上昇せしめ、これによりアルコール中毒者によるそ れ以上の飲酒を思いとどまらせる生理的効果を生じさせる。

経口投与に続くカルシウム力ルビミドの吸収は非常に迅速であり、悪心、頭痛、 及び嘔吐を生じさせる。吸収速度を低下せしめる試みにおいて、カルシウムカル ビミドは徐放錠剤として製剤化され、そしてアンモニアへのその分解を防止する ためにクエン酸化形（２部のクエン酸に対して１部の薬剤）で調製される。胃液 中で、カルシウムカルビミドはカルビミド（シアナミド、Ｈ！ＮＣＮ）に加水分 解され、これは迅速に門脈循環に吸収される。動物実験からのデーターが示すと ころによれば、この薬剤は迅速に吸収され、代謝されそして除去され、そしてカ ルシウム力ルビミドーエタノール反応（ＣＥ　Ｒ）の急速な開始及び短い持続時 間の観点から、吸収、代謝及び除去はヒトにおいても急速であると考えられる。

シアナミド自体はＡＩＤＨを阻害しないが、しかしカタラーゼにより、未だ同定 されていない活性代謝産物に酵素的に活性化されるに違いない。

ジスルフィラムはアルコール中毒の治療に広く使用され続けているが、しかしな がらその反復使用は毒性を誘導するかもしれないという懸念が存在する。カルシ ウム力ルビミドの使用は米国では認められていない。カナダ及び他の国において は、カルシウムカルビミドは、約２４時間続くその短い活性持続のため、広く使 用されていない。これは、尿中に容易に排泄されるアセチル化誘導体すなわちア セチルシアナミド（Ａ　Ｃ）への生体内における容易な転換のためである。投与 されたシアナミドの少な（とも９４％がラットによりこの経路を介して６時間以 内に除去される。シアナミドと同様に、ＡＣはインビトロにおいてＡＩＤ）Ｉ阻 害活性に欠ける。

従って、経口投与後長時間にわたってエタノールの存在下で血中アセトアルデヒ ドレベルを実質的に上昇せしめることができるアルコール感受性化及び抑止剤の 必要性が常に存在する。

土ヨ庄Ｊとｌ−叉 この発明は一般構造ＲＣＯＮＨＣＮの一連のシアナミド誘導体に向けられ、この ものはシア・ナミドのアミノ窒素原子を親脂性アシル基及びＮ−置換−（α−ア ミノアシル）基で置換することにより調製される。生体内において、これらのア シル基の酵素的開裂（ＲＣＯ）はシアナミドの緩慢な放出をもたらす。すなわち 、この発明の好ましい化合物は、（ａ）エタノールの供給後の血中アセトアルデ ヒドレベルの上昇、及び／又は（ｂ）作用の持続性に関して、シアナミド又はそ の塩に優る。従って、この発明はまた、この発明の化合物のいずれかの有効量を 投与することによりエタノール摂取後のヒトの血中アセトアルデヒドレベルを上 昇せしめることを含んで成るエタノールの摂取抑止方法に向けられる。

この発明のアルコール感受性化組成物は次の式（Ｉ）〔式中、ＲはＣ，−Ｃ，。

（アルキル）、アリール、又はシクロアルキルであり；好ましくはＣ＋Ｚ〜Ｃ２ □アルキル又はｃｓ−ｃ＋ｚシクロアルキルであり；このアルキルは０〜３個の 二重結合を含有する〕 で表わされる化合物を含む。従って、ＲＣＯアシル基は好ましくは飽和又は不飽 和の脂肪酸、例えばアルカン酸、アルケン酸、ジエン酸又はトリエン酸に由来す る。この様な酸にはラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、リル ン酸、ステアリン酸、エレアステアリン酸、バルミチン酸、パルミトレイン酸、 ペトロセレン酸、バセニン酸、エルシン酸等が含まれる。他の好ましいＲ基には プロピル、ブチル及び分枝アルキル基、例えばｔ−ブチル（ピバリン酸から）又 は１〜４個の環を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル、シクロプロ ピルメチル、ノルボルニル、シクロペンチル、アダマンチル等が含まれる。好ま しいアリール基はフェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、トリル、及びヘテロア リール基を包含する種々に置換されたアリール基を包含する。

式（１）の化合物のＲ基はまた式（Ｒ１）Ｎ）ＩｃＨ（Ｒ，）により表わされ、 ここでＲ，はＨ１ベンジル、又はＣ，−Ｃ，アルキル基であり、そしてＲ２はベ ンゾイル、（Ｎ−カルボベンジルオキシ）又は（Ｌ−ピログルタミル）である。

従って、式（１）の化合物のＲＣＯ成分は（Ｎ−保護）−α−アミノ酸又はＮ− （（Ｎ−保護）−（α−アミノ）アシル〕−α−アミノ酸から誘導され得る。好 ましくは、Ｒはベンジル又はｉ−ブチルである。このタイプの好ましいＲＣＯ基 はヒラプリルＣＣ６Ｈ３ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ）　、Ｎ−ベンゾイル−し−ロイシ ル、（Ｎ−カルボベンジルオキシ）グリシル−し−ロイシル、（Ｌ−ピログルタ ミル）−Ｌ−ロイシル及び（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−フェニルアラニルを包 含する。ＲＣＯはまた成分Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−ピログルタミルであ ることができる。

この発明の特に好ましいアシル化シアナミドは、血中アセトアルデヒドレベルを アルコール抑止レベルに上昇せしめるそれらの能力、及び／又は長期間にわたっ て血中アセトアルデヒドレベルを上昇せしめるその能力のため、ｎ−ブチリルシ アナミド、バルミトイルシアナミド（Ｒ＝Ｃ，＋ｓ　”−アルキル）、ステアロ イルシアナミド（Ｒ＝Ｃ＋ｔ　ｎ−アルキル）、Ｎ−ベンゾイル−し−ロイシル −シアナミド、ヒラプリルシアナミド、Ｎ−カルボベンジルオキシ−グリシル− Ｌ−ロイシルシアナミド及びＬ−ピログルタミル−し−フェニルアラニル−シア ナミド、並びにこれらの医薬として許容される塩を含む。

この発明はまた、ヒトによるエタノールの摂取及び乱用を思いとどまらせる方法 に向けられ、この方法はこの発明の化合物のいずれかの有効量を投与することに よりエタノールの摂取後のヒトの血中アセトアルデヒドレベルを上昇せしめるこ とを含んで成る。この方法において使用することができる他の化合物はアセチル シアナミド及びプロピオニルシアナミドである。従って、この発明はまた、効果 的な非毒性投与形で投与するための医薬として許容されるキャリヤーと共に、こ れらのアシル化シアナミドの医薬として許容される塩をも含む。医薬として許容 されるアミド塩は金属塩、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナト リウム、カリウム、リチウム等を包含することができる。

これらの生理的に許容される塩は当業界において既知の方法により調製される。

金属塩は、調節された量の金属水酸化物を遊離シアナミドと反応せしめることに より製造することができる。この方法により製造され得る金属塩の例はＬｉ　。

Ｎａ　、に、Ｃａ　、Ｍｇ　、Ｚｎ　、Ｍｎ及びＢａを含有する塩である。難溶 性金属塩は、適当な金属化合物の添加により一層可溶性の塩の溶液から沈澱せし めることができる。すなわち、例えばＺｎ、Ｍｇ及びＭｎ塩は対応するナトリウ ム塩から製造することができる。所与の金属塩の金属イオンは、適当な陽イオン 交換体により、水素イオン、他の金属イオン、アンモニウムイオン、グアニジニ ウムイオン、並びに１又は複数の有機基により置換されたアンモニウム及びグア ニジニウムイオンにより交換することができる。

用１ｊ１１幻ＴＷ肌 第上二土■は、ラットにおけるエタノール投与後の血中アセトアルデヒド（Ａｃ Ｈ）の上昇についての、この発明の組成物の幾つかの有効性をグラフにより示す 。

第１皿は、７２時間にわたるラットにおけるエタノール投与（０，５ｍｎ＋ｏｌ ／　ｋｇ　ｉ、ｐ、）後の血中ＡｃＨの上昇についての、この発明の４種類の組 成物の有効性のグラフ的表示である。

ｍは、７２時間にわたるラットにおけるエタノール投与後の血中ＡｃＨの上昇に ついての、経口投与されたパルミトイルシアナミド及びＮ−ベンゾイル−し−口 イシル−シアナミドの有効性のグラフ的表示である。

図中に次の略号が存在する：ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ；ｃｔｙ＝グリシル ；及びｐＧ１ｕ＝ピログルタミル。

光所勿用胤友星敗 一般式（Ｉ）〔式中、ＲはＣ３−Ｃ３゜（アルキル）、了り−ル（例えばフェニ ル）又はシクロアルキル基である〕のアシル化シアナミドは、アルカリ金属シア ナミド塩、例えばモノナトリウムシアナミド、を酸塩化物ＲＣＯＣｊ！でアシル 化することにより容易に製造することができる。反応は約−５℃〜３０℃にて、 不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で約１０〜８０時間にわたり行うこと ができる。反応混合物を水と酢酸エチルのごとき有機溶剤との間で分配した後、 生成物のナトリウム塩を含有する水相を稀鉱酸により酸性化し、クロロホルムの ごとき有機溶剤により抽出し、そして溶剤を除去して粗生成物を得る。生成物は 結晶化及び／又は薄層もしくはカラムクロマトグラフ法により精製することがで きる。この方法の変法を後記の例において示す。

所望の酸塩化物が商業的に入手できない場合、これは対応するカルボン酸から、 核酸をトリエチルアミンの存在下で塩化チオニルと又は（ＣＯＣ１）　、もしく はＰＣｌ５と反応せしめることにより製造することができる。Ｃｏｍｐｅｎｄｉ ｕｍ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　％　１．Ｔ、 Ｈａｒｒｉｓｏｎ等編、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ出版、ニュー ヨーク（１９７１）、２２−２４頁を参照のこと。この開示を引用によりこの明 細書に組み入れる。

式（Ｉ）〔式中、ＲはＲ２Ｃ０ＮＨＣＨ（Ｒυ−であり、ここでＲ。

及びＲ２は前に定義した通りであるか、あるいはＲＣＯは（Ｎ−カルボベンジル オキシ−し−ピログルタミル−）である〕のアシル化シアナミドは、対応する（ Ｎ−保護）−α−（アミノ）酸から、又は対応するＮ−（（Ｎ−保護）−（α− アミノ）アシル〕−α−アミノ酸（保護されたジペプチド）から、ジシクロへキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でのＮ−ヒドロキシサクシニミドとの反 応により遊離Ｃ００）ｌを対応する活性化されたＮ−ヒドロキシサクシニミドに 転換することにより、誘導することができる。活性化されたエステルはアルカリ 金属水酸化物の存在下でシアナミドと迅速に反応し、酸性化の後、弐ＲｚＣＯＮ ＨＣＨ（Ｒ＋）ＣＯＮＨＣＨの保護されたアシル化シアナミドをもたらす。Ｎ− 保護−α−アミノ酸はまた対応する活性化されたＮ−ヒドロキシサクシニミドエ ステルに転換することができ、そして第二のα−アミノ　（ベンジル）エステル と反応して、水素化分解によるベンジルエステルの除去後、この発明において使 用されるジペプチド出発材料（Ｒ２Ｃ０ＮＨＣＨ（Ｒ１）Ｃｏ！Ｈ）をもたらす ことができる。Ｌ、Ｆ、Ｐｉｅｓｅｒ等％、　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒ ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ。

ニューヨーク（１９６７）、４８５及び４８７頁を参照のこと。この開示を引用 によりこの明細書に組み入れる。

他の活性化中間体、例えば、（Ｎ−メチル）モルホリンの存在下でのアミノ酸（ ＲＣＯ□Ｈ）とｉ　−ＢｕＯＣＯＣｊ！との反応により生成する混合無水物ｉ　 ＢｕＯＣＯＣＯＲを用いることができる。アミノ保護基は、塩基安定性の保護基 、例えばｔ−ブトキシカルボニル及びカルボベンジルオキシ基から選択される。

ピログルタミン酸はグルタミン酸の自己保護された環状アミドである。

臨床的実際においては、アシル化シアナミド又はその塩は、固体、半一固体もし くは液体稀釈剤又は摂取性カプセルと組み合わされた活性成分を含んで成る単位 投与形医薬の形態で経口投与されよう。単位投与量の化合物又はその塩はまた、 キャリヤー材料を伴わないで投与することもできる。医薬製剤の例として、錠剤 、カプセル、水溶液、懸濁液、リポゾーム、及び他の徐放性製剤を挙げることが できる。通常、活性物質は単位投与形の約０．０５〜９９％、又は０．１〜９５ 重量％、例えば経口投与が意図される製剤の約０．１〜５０％を構成するであろ う。

ある患者へのアシル化シアナミドの投与量及び投与顔度は、該患者の心理的状態 及び身体的条件に関連する種々の変数に依存するであろう。これらの因子の評価 については、Ｊ、Ｅ。

Ｐｅａｃｈｅｙ、Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｕｓｅ 　ｏｆ　Ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ及びＣａｌｃｉｕｍ　Ｃａｒｂｉｍｉｄｅ　ｉｎ 　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＋Ｊ、Ｃ１ｉｎｉｃａｌＣ１１ｎ ｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｒ、　Ｌ３６８（１９８１）　；　Ｊ、Ｆ、Ｂｒ１ ｅｎ等、Ｅｕｒｏｐ、Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１４．１３３（１９７８）　；及びＰｈ ｙｓｉｃｉｅｎｓ’　ＤｅｓｔＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ、Ｂａ ｋｅｒ、Ｊｒ、、Ｐｕｂ、、Ｍｅｄｉｃａｌ　ＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏ、、０ｒ ａｄｅｌｌ＋ＮＪ　（３４版）　、１９８０．５９１−５９２頁を参照のこと。

一般に、この発明の化合物の最初の単位投与量はカルシウムシアナミドの場合に 投与されるそれに近似し、例えば０．５〜１．５■／　ｋｇでよいが、単位投与 量は２４〜９６時間再投与する必要がなく、これに対してカルシウムシアナミド の場合は約８〜１２時間である。

次の詳細な例への言及によりこの発明をさらに記載しよう。

■、アシルヒシアナミドの入 肛　ナトリウムアセチルシアナミド（１）Ｆ、Ｎ、５ｈｉｒｏｔａ等、叶ｕｇ　 Ｍｅｔａｂ、Ｄｉｓｐ、、　１２．３３７（１９８４）　（このナトリウムシア ナミド（フル力・ケミカル社、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、　Ｎ。

Ｙ、）をアセチル化してナトリウムアセチルシアナミドを製造した。

Ｕ　ベンゾイルシアナミド（２） １００ｍｆのジエチルエーテル中塩化ベンゾイル（６，３３ｇ、０．０４５ｍｏ ｌ）を１００ｍ１のエーテル中モノナトリウムシアナミド（５，７６ｇ、０．０ ９０ｍｏｌ）の懸濁液に４℃にて添加することによりベンゾイルシアナミドを製 造した。反応物を室温にて一夜攪拌し、そして形成される淡黄色固体を集め、そ して水に溶解した。ｐＨ１に溶液を酸性化した後、形成された沈澱を集め、そし て酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）　／石油エーテルから再結晶化しく３０〜６０℃） 、（２）を得た（収量５．８９　ｇ　、　８９．７％）、融点１４０℃〜１４２ ℃（報告されている融点１３９°Ｃ〜１４０℃）。立ＪｆＬ：　Ｃ１１Ｈ６ＦＩ ２０についての計算値：　Ｃ６５，７５；　Ｈ４，１１ｉ　Ｎ１９．１Ｂ。測定 （直：　Ｃ６５，７９；　Ｈ４，３５；　Ｎ　１９．０４゜±１　ピバロイルシ ア　ミド（３） ５０−のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中塩化ピバロイル（２，４１ｇ　、　２ ．４６ｍ１．０．０２００１０１）を、１００ｔｎｌのＴＨＦＨＦトナトリウム シアナミド、８４　ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の懸濁液を、水浴温にて攪拌しなが ら滴加した。反応を２５℃にて一夜進行せしめた。次に、反応混合物を酢酸エチ ル（２Ｘ５０ｍｊ）で抽出した。水性層（ｐＨ１０，５）を分離し、１０％Ｈ（ Ｊ水溶液によりｐＨ１，５に酸性化し、そしてクロロホルム（３Ｘ５０ｖｉ）で 抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾液を 真空蒸発せしめることにより２．１５ｇ　（収率８５．２％）の粗生成物を得た 。これを酢酸エチル及び石油エーテル（沸点３０℃〜６０℃）から結晶化して１ ．４ｇの白色結晶（３）を得た。融点１１２℃〜１１８℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ 　＝０．５６、酢酸エチル／石油エーテル／酢酸（ＡｃＯＨ）（５０：　１００ ：　１）　、フェリシアニド噴霧剤によるオレンジ色により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕ ｊｏｌ。

ｃｌｌｌ−璽）３１８０（ＮＨ）　、　２２４０　（Ｃミ　Ｎ）　、　１７３０ 　（Ｃ＝　Ｏ）　、　ＮＭＲ（シラノールＣ，ＴＭＳからのδ）　１．２６　（ ｓ、（Ｃｈ）ｚｃ　）。

公開　ＣｂＨ＋。Ｎ、０についての計算値：　Ｃ５７，１２；　Ｈ７，９９、Ｎ ２２．２０．測定値：　Ｃ５６，９８；　Ｈ７，９３；　Ｎ　２２．１２゜肛　 １−ア゛マン　ンカルボニルシア　ミド（１−ア　マン　イルシア　ミド）（４ ５０−のＴＨＦ中１−アダマンクンカルボニルクロリド（１，９９ｇ　、　０． ０１０ｍｏｌ）を、１００−のＴＩ（Ｆ中ナトリウムシアナミド（１，９２ｇ　 −０，０３０ｍｏｌ）の懸濁液に、水浴温度にて撹拌しながら滴加した。反応を ２５℃にて１５時間進行せしめた。

次に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＺ）で抽出した。分離された水性部分 （ｐＨ１０，５）を１０％Ｈ（Ｊによりｐｎ　１．５に酸性化し、そして酢酸エ チル（３Ｘ６０ｍりで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、そして溶液を真空蒸発乾燥した。得られる白色固体残渣を最少量の 蒸留水中ですりつぶし、濾過し、そして空気乾燥することにより１．７４ｇ　（ 収率８５．２％）の粗（４）を白色固体として得た。

これを酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化して０．５５　ｇ（収得物１） の白色結晶性粉末を得た。濾液をさらに−ａ縮した場合さらに結晶化が起こり０ ．４９ｇ　（収得物２）の追加の生成物が得られ、全収率５０．９％となった。

融点１６８℃〜１７０　’Ｃ０Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　＝０．５８、ＥｔＯＡｃ／ 石油エーテル／ＡｃＯＨ（５０：１００：　１）　、ＵＶ吸収（弱い）及びフェ リジアミド噴霧剤により赤味オレンジ色により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｌ ｌ−〇、　３２１０（ＮＨ）、２３３０（ＣミＮ）　、１７１０　（Ｃ＝　Ｏ） 。ＮＭＲ（シラノールＣ，ＴＭＳからのδ）　１．６２−２．２　（旦、脂肪族 Ｃ旦）。■ＣＩｔＨＩｂＮｔＯについての計算値：　Ｃ７０，５６、Ｈ７，９０ ；　Ｎ　１３．７１゜測定値Ｃ７０，５９：　Ｈ８，０４；　Ｎ　１３．６６゜ 斑５．　ｍ−ブチ１ルシア　ミド（５）５０ｍｌの新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ中 ｎ−ブチリルクロリド（３，２ｇ　、　３．１２ｍ１．０．０３０ｍｏｌ）を、 １００＠Ｚの新たに蒸留した乾燥ＴＨＦＨＦトナトリウムシアナミド、７６ｇ　 、　０．０９０ｍｏｌ）の懸濁液を、水浴温にて滴加した。反応を室温にて２４ 時間進行せしめ、そして次に混合物を真空蒸発乾固した。得られる黄色固体残渣 を蒸留水（５０＋ｎｊ）に溶解し、そしてアルカリ性の溶液を１０％ＨＣ６によ りｐＨ６，ｓに調整した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ５０ａＯ ，水性部分（ｐＨ７，８）を１０％ＩＣＥによりｐＨ１，５に酸性化し、そして 塩化メチレン（３Ｘ３０ｍｊ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナト リウム上で乾燥し、そして真空蒸発せしめて３．３３ｇ（収率９９．０％）の粗 生成物を淡黄色液体として得た。粗（５）の部分（２，００ｇ　、　０．０１７ ８ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：’３０）生乾燥シリカゲルカラム （２２Ｘ２．５ｃｍ、２３０−４００メツシユ、ＥＭ試薬）に適用し、そして同 じ溶剤で、１、５　ｐｓｉでのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出した。

合計３２　ｘ　２０−の画分を集めた。目的化合物を含有する画分をプールし、 そして真空蒸発せしめることにより１．７７ｇ　（合計収率８７．６％）の純（ ５）を透明な無色の液体として得た。この化合物は、長期間の後５℃にて放置し ても分解する。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＡｃＯＨ（ ５０：　１００　：１）　、ＵＶ吸収、及びフェリシアニド噴霧剤によるオレン ジ色による検出。Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　、　ｃｍ−’）　３１００　３２５０（Ｎ ）Ｉ）、２８６０−２９６０　（アルキル）、２２６０　（ＣミＮ）　、１７２ ５　（Ｃ＝　Ｏ）　；　ＮＭＲ（シラノールＣ，ＴＭＳからの６）８．２−８． ５（ブロード、朋）　、２．３−２．６　（ｔ、Ｃ）ｌｘ　Ｃ旦ｚ　Ｃ＝Ｏ）　 、１．５　１．９（ｓｅｘｔｅｔ　％　ＣＨ３−Ｃ旦ｚ　−ＣＩ（ｉ−）　、０ ．８−１．１　（ｔ、ＣＨ：１−ＣＨｚ　）　ｉ　ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｚ　：ポ ジティブ）ｍ／ｚ（相対強度”）　１４７　（１２，６、（ＣＭ＋　１）　＋２ ＮＨ：ｌ　）　）　、１３０　（１００，０）（（Ｍ＋１）　＋ＮＨ３）　、１ ０５（５，２）　（（Ｍ＋１）　＋２　ＮＨ３−Ｈ２ＮＣＮ　）　；　ＣＩ　− ＭＳ　（Ｎｔ−Ｈｉ　：ネガティブ）ｍ／ｚ（相対強度）　１１１（１００，０ ）　（Ｍ−１）、６８（２，０）　（（Ｍ−１＞　−ＣＨ５ＣＨ２Ｃ１ｈ　）　 、４Ｎ１６．７）　（（Ｍ−１）　−ＣＨｚＣＨｚＣ）Ｉ＝Ｃ＝　Ｏ）。

±五　バルミトイルシアナミド（６） ５０−の新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ中バルミトイルクロリド（５，５ｇ　、　０ ．０２０ｍｏｌ）の溶液を、１５０ｄの新たに蒸留した乾燥ＴＨＦＨＦトナトリ ウムシアナミド、８４　ｇ　、　０．０６０ｍｏｌ）の懸°濁液に、水浴温度に て滴加し、た。添加の後、水浴を除去し、そして反応を２５℃にて４３時間進行 せしめた。形質される固体を濾取して８．４８　ｇのワックス状固体残渣を得た 。残渣を微粉末に粉砕し、そして１５０−の蒸留水中氷浴温度にて攪拌した。生 ずる石けん状懸濁液（ｐＨ１１）を１０％ＨＣ４によりｐＨ２に酸性化し、次に 濾過しそして空気乾燥して５．４ｇ（収率９６．３％）の粗（６）を白色固体と して得た。これを温ＴＨＥに溶解し、そして混合物を濾過した。濾液を真空濃縮 して溶液がわずかに濁るようにした。この材料をＴＨＦ／石油エーテルから結晶 化して３．６ｇ（収得物１）の白色粉末を得た。

濾液を濃縮し、そして同様にして結晶化して追加の０．６ｇ（収得物２）の白色 粉末を得た（合計収率７４．８％）。融点６２℃〜６５℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ 　＝０．６８、酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸（１０：２０：　１）　、Ｉ 　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　、、ａｎ−’）　３２３０（ＮＨ）、２２５０　（Ｃｉ＝　 Ｎ）　、１７４０　（Ｃ＝　Ｏ”）。ＮＭＲ（シラノールＣ２ＴＭＳからのδ” ）　１．３−１．６　（±、−ＣＨＩ−Ｃ旦、−ｃｍ０）、１−１．８（工、− （Ｃ旦ｚ）１ｓ　）　、０．８　１　（±、Ｃ旦ｓ　ＣＨＩ　）−分析Ｃｒ７Ｈ ２ｚＮｔＯについての計算値：　Ｃ７２，８１：　Ｈ１１，５０；　Ｎ９．９０ ゜測定値：　Ｃ７２，６９：　Ｈ１１，６５、Ｎ　９．６Ｂ。

ｌ　ステアロイルシアナミド（７） ５０ｍｌの新たに蒸留した乾燥ＴＨＦＨＦ中入化ステアロイル、０３　ｇ　、　 ０．０１０ｍｏｌ）を、１００−の新たに蒸留した乾燥ＴＨＦＨＦトナトリウム シアニド、９２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の懸濁液に、激しく攪拌しながら滴加し た。反応を２５℃にて６３時間進行せしめた。形成された固体を濾過により集め 、そして固体のケーキを２００　＋ｎＺの蒸留水に懸濁した。生ずる石けん状懸 濁液（ｐＨ１０，５）を１０％ＨＣ１によりｐＨ１，５に酸性化し、濾過し、そ して空気乾燥して２．８５ｇ　（収率９２．４％）の粗（７）を得た。

これをＴＨＦに溶解し、そして溶液を活性炭により脱色した。

溶液が濁るまで濾液を濃縮した。石油エーテルの添加が２．２９ｇ（収得物１） の白色ワックス状の（７）をもたらした。濾液を濃縮し、そして石油エーテル、 を添加して０．２８ｇ　（収得物２）の追加の生成物を得、合計収率８３．３％ となった。融点７４℃〜７５℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　＝０．６９、ＥｔＯＡｃ ／石油エーテル／ＡｃＯＨ（５０：　１００：　１）　、ＵＶ吸収（弱い）で検 出、フェリシアニド噴霧剤による呈色反応なし。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　、　ｃｍ −’）３２１０　（ＮＨ）、２２５０　（Ｃ＝Ｎ）　、１７３５　（Ｃ＝　Ｏ） 。ＮＭＲ（シラノールＣ，ＴＭＳからのδ）２．３−２．６Ｃ±、−ＣＨ２−Ｃ Ｉ２−Ｃ＝Ｏ）　、１．０−１．８　（融合上、（ＣＨｚ）＋４）　、０．８　 ０．９（ｔ、　ＣＩ３　ＣＨｚ　）。■Ｃ＋、Ｈｓ＆ＮｇＯについての計算値： Ｃ７３，９７；　Ｈ１１，７６；　Ｎ　９．０９　、測定値：　Ｃ７３，８８； 　Ｈｌｌ、５０　；Ｎ９．０９゜ １Ｎ−カルボベンゾキシクロリド゛・　トリウム声（８）６０−の蒸留水中シア ナミド（６，３ｇ　、　０．１５ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、カルボベンゾキ シクロリド（８，５ｇ　、　０．０５０ｍｏｌ）及び１０％ＮａＯＨ（４０ｍｆ 、０．１０ｍｏｌ）を、別個の漏斗を通して水浴温度にて滴加した。反応をこの 温度にて３時間進行せしめた。反応混合物（ｐＨ１０，１）を酢酸エチル（２Ｘ ５０ｍＺ）及びジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍＺ）により抽出し、そして水層を １０％Ｈ（ＪによりＰＨ１，５に酸性化し、そしてジエチルエーテル（４Ｘ５０ ｄ）で抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した 。濾液を真空蒸発せしめて淡いピンク色の透明な液体を得た。この液体を水浴温 度にて５０ｍのメタノールに溶解した。メタノール溶液（ｐＨ１，８）を５％メ タノール性ＮａＯＲで滴定してｐｕｓ、９にし、溶液を濾過し、そして濾液を乾 燥近くまで真空蒸発せしめ淡黄色液体を得た。時々振とうしながら、この液体に ジエチルエーテル（１００Ｗ＆）を加えた。ガラス棒でこすった後、白色固体の ケーキが生成した。集めた白色固体をジエチルエーテルで洗浄して５．１７ｇ　 （収率５２．２％）の純粋な（８）を白色粉末として得た。融点２１６℃〜２１ ７℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　＝０．５６、ＣＨｔＣｌ　ｔ／ＣＨ，ＯＨ（５：　 １）　、ＵＶ吸収及びフェリシアニド噴霧剤によるオレンジ色により検出。Ｉ　 Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　Ｓｃｍ−’）　３１００−３０４０　（Ｃ，Ｈｓ）　、２１５ ０　（−Ｎ”’Ｃ＝Ｎ　−Ｎａ）　、１６４０　（−０ｚＣ−Ｎ）。ＮＭＲ（シ ラノール０．０／Ｄ　Ｓ　ＳＳＤ　Ｓ　Ｓからの６）、７．３８　（土、Ｃ０旦 、）、５．０３　（土、Ｃ４Ｈ６ＣＨＩ　−０）　。ｊ」示ＣｇＨ６ＮｚＯｚ− Ｎａについての計算値：　Ｃ５４，５５、Ｈ３，５６；Ｎ１４．１４゜測定値： 　Ｃ５４，５７；　）（３，７９；　Ｎ　１４．２６゜アセトニトリル（１００ ｄ）を、Ｎ−カルボベンゾキシグリシン（４，１８ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ） 　、ジシクロへキシルカルボジイミド（４，１３ｇ、０．０２０ｎ＋ｏｌ）及び Ｎ−ヒドロキシサクシニミド（２，３ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）を含む反応容 器に加え、１００−のアセトニトリル中氷浴温度にて５時間攪拌した。反応混合 物を濾過して４．１２ｇの白色結晶性ジシクロヘキシル尿素（Ｄ　ＣＵ）を副生 成物として濾除した。濾液を真空蒸発せしめて半固形残渣を得、これをクロロホ ルム／白油エーテル（融点６０℃〜７０℃）から再結晶化して４．９９ｇ　（収 率８１．５％）の白色結晶性Ｎ−カシボベンゾキシグリシンＮ−ヒドロキシサク シニミドエステルを得た。融点１１１℃。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　、　ｃｍ−’） 　３３００（ＮＨ）、３０２０及び３０６０　（ＣｈＨ５）、１８２０．１７８ ０．１７４０及び１６９０　（Ｃ＝　Ｏ）。

光扼ＣｒａＨｒａＮｚＯｈニツイ”’Ｃ（Ｄ計算値：　Ｃ５４，９０；　Ｈ４， ６１；　Ｈ９，１５゜測定値：　Ｃ５４，１５；　Ｈ４，６３；　Ｎ　８．７５ ゜ｕ、Ｎ−カルポベンゾキシグ１シルシア　ミド（９）５０−のＴＨＦ及び１０ ％ＮａＯＨ（４ｍ／、０．４　ｇ　、　０．０１０ｍｏｌ）中Ｎ−カルボベンゾ キシグリシンＮ−ヒドロキシサクシニミドエステル（１，５３ｇ　、　５．０　 ｍｏｌ）の溶液を、１００ｒｎｌの蒸留水中シアナミド（０，６３ｇ　、　０． ０１５ｍｏｌ）を収容する反応容器に、水浴温度にて攪拌しながら、別個のチャ ンネルを通して同時に滴加した。反応を室温にて一夜進行せしめた。反応混合物 （ｐｔ（９，５）を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ７）で抽出した。エーテルを無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空蒸発せしめることにより１． ０ｇ（収率８６％）の粗生成物を白色固体残渣として得た。これをＴＨＦ／石油 エーテル（沸点範囲＝６０℃〜７０℃）から再結晶化して０．５０ｇ　（収率４ ３％）の白色結晶（９）を得た。融点１９８℃分解。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ −’）　３３００．３１００（ＮＨ）、２２５０　（ＣＮ）、１７２５及び１６ ８゜（Ｃ＝０）、　■Ｃ＋＋Ｌ　ＩＮＪｉについ７（Ｄ分析値：　Ｃ５６，６５ ；Ｈ４，７５；　Ｎ　１８．０２゜測定値：　Ｃ５６，７７；　Ｈ４，５３；　 Ｎ　１７．９５゜馬尿酸（３，５８ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）　、Ｄ　ＣＣ（ ４，１３ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（２，３ ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）を１００ｍ１のアセトニトリル中で水浴温度にて２ 時間撹拌した。

反応混合物を濾過して副生成物ＤＣＵを除去した。濾液（７０ａ／）を、１００ ｍ１の蒸留水中ナトリウムシアナミド（３，８４ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の溶液 に、水浴温度ニテ激しく攪拌しながら滴加した。反応を室温にて一夜進行せしめ た。反応混合物（ｐＨ１１）を酢酸エチル（２Ｘ６０ｍ）で抽出し、そして分離 された水層を１０％）Ｉ（ｔ’にてｐＨ１，５に酸性化した。生ずる固体懸濁液 を濾過して２．２８ｇ　（収量５６．１％）の白色結晶（１０）を得た。これを ＴＨＦ／アセトニトリル／石油エーテルから再結晶化して０．７８ｇ　（収得物 １）の白色結晶性生成物を得た。濾液を濃縮し０．９ｇ（収得物２）の追加の結 晶を得た。融点７１５５℃で分解（１６０℃で褐色油状物になる）。ＴＬＣ：Ｒ ｆ　＝０．３６、ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ（１００：　１　）　、Ｕ　Ｖ吸収、及 びフェリジアミド噴霧剤によるオレンジ色により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｅ ｌｌｌ−’）　３４００（ＮＨ）、３０８０　（Ｃ６Ｈ５）、２２２０　（Ｃ６ Ｎ）　、１７１０及び１６２０　（Ｃ＝　Ｏ）　、　ＮＭＲ（シラ／　−ルＣ及 びＤＭＳＯ（１：　１）、（工、Ｃ６旦ｓ　）　、４．１　４．２　（ｄ、　Ｎ ＨＣ１（２ＣＯ）　−圀捉ＣＩｏＨｑＮｚＯｚについての計算値：　Ｃ５９，１ １；　Ｈ４，４６；　Ｎ　２０．６８゜測定値：　Ｃ５９，２６；　Ｈ４，４６ ；　Ｎ　２０．８４　（収得物１）、及びＣ５９，０３：　Ｈ４，２０；　Ｎ　 ２０．８０　（収得物２）。

±１２．　Ｎ−ベンゾイル−し−ロイシン塩化ベンゾイル（４，２２ｇ　、　０ ．０３０ｍｏｌ）及びＮａ０Ｈ（１２ｒｎ！。

０．０３０ｍｏｌ）を、１５０ｍＺの蒸留水中り一ロイシン（３，９４ｇ　。

０．０３０ｍｏｌ）の溶液に、水浴温度にて激しく攪拌しながら別々に添加した 。反応混合物が透明になるまで（３０分間）反応をこの温度で進行せしめ、次に これを酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＺ）で抽出した。水相を分離し、１０％ＨＣ４ にてｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍＺ）で抽出した。酢酸エ チル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過の後、濾液を真空蒸発せしめ て定量的量のＮ−ベンゾイル−し−ロイシンを半固形物として得、これを次の段 階のために直接使用Ｄ　ＣＣ（２，４１ｇ、０．Ｏ１１７ｍｏｌ）及びＮ−ヒド ロキシサクシニミド（１，３５ｇ　、　０．０１１７ｍｏｌ）を、１００＋ｎｌ のアセトニトリル中Ｎ−ベンゾイルーし一ロイシン（２，７５ｇ　、　０．０１ １７ｍｏｌ）の溶液に、水浴温度にて添加した。この温度にて２時間反応を進行 せしめた。反応混合物を濾過してＤＣＵを除去し、そして濾液を真空蒸発乾固し た。生ずる半固形残渣をＴＨＦに再溶解し、そして混合物を濾過してすべての残 留ＤＣＵを除去した。濾液を真空蒸発せしめることにより粗Ｎ−ベンゾイル−し 一ロイシンＮ−ヒドロキシーサクシニミドエステルを泡状残渣として得た。Ｉ　 Ｒ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’）　３３４０（ＮＨ）、３０６０（Ｃ６Ｈ５）、１Ｂ ２０゜１７９０、１７４０及び１６５０　（Ｃ＝０）　、　ＮＭＲ（シラ／　− ル０．。

ＴＭＳからの６＞　７．３−７．９　（二、Ｃ６川、）、５．１−５．３（工、 −ＮＨ−Ｃ）ｌ−Ｃ＝Ｏ）　、２．８　（ｓ、ｃｙｃｌ、−Ｃ）ｌｚ　ＣＨｚ　 ）、１．６−２．２（ｍ、ＣＩ−Ｃ旦２　）　、０．９　１．１　（ｄ、　（Ｃ Ｈ３）３ＣＨ）。

このものを　１００−のＴＨＦに溶解し、そして１００ｍＺの蒸留水中ナトリウ ムシアニド（１，５０ｇ、０．０２３４ｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度にて滴加し た。反応を室温にて２４時間進行せしめた。

次に、反応混合物を、その最初の容量の半分に真空濃縮し、そして濾過した。濾 液（ｐＨ９＞を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｊ）で抽出した。水性層を分離し、１０ ％Ｈ（ＪによりｐＨ１，５に酸性化し、そして塩化メチレン（３Ｘ５０＋ｎｆ） により抽出した。

塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を真 空蒸発せしめることにより２．８０ｇ　（収率９２．４％）の粗生成物をベトベ トした白色固体として得た。これをジエチルエーテルと共にすりつぶし、そして 集めて１．３０ｇ（収率４２．９％）の白色粉末（１１）を得た。融点１３６℃ 〜１３７℃。（α）　Ｅｌ”＋　Ｏ，”ｔｏ　（ｃ　＝　０．１　）　、ＣＨ： ｌ０Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ　＝０．９３、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、／ＴＨＦ／ ＣＨ２（Ｊ２　／ＡｃＯＨ（５０：　５０　：　１０　：　５０　：　４　）　 、及び０．２４、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＡｃＯＨ（５０：　１００　：　 １　）　、Ｕ　Ｖ吸収及びフェニシアニド噴霧剤によるオレンジ色により検出。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ　−’　）３３００．３１００　（ＮＨ）、２２３０ 　（Ｃ＝＝Ｎ）　、１７５０及び１６３０（Ｃ＝Ｏ）。

ＮＭＲ（シラノール−〇ＭＳＯ１ＴＭＳからのδ）７．４−８．０（ｄ、ＣｂＨ ｓ−）　、４．２−４．６　（ｍ、　−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ＝　０）　、１．４−１ ．９（ｍ、ＣＯＧＨｚ　）　、　０．８　１．１　（ｄ、（ＣＨｓ）ｚｃＨ−） 。分捉Ｃ＋　４８Ｉ　７８３０□についての計算値：　Ｃ６４，８５：Ｈ６，６ １；Ｎ　１６．１０゜測定値：　Ｃ６４，６２；　Ｈ６，７３；　Ｎ　１５．９ ３゜を、５０−のＴＨＦ中Ｄ　ＣＣ（３，０９ｇ　、　０．Ｏ１５ｍｏｌ）及び Ｎ−ヒドロキシサクシニミド（１，７３ｇ　、　０．０１５ｍｏｌ）と、水浴温 度にて２．５時間反応せしめた。反応混合物を濾過し、そして明褐色の濾液（５ ０ａｆ）を、３０ｍ１の蒸留水中ナトリウムシアナミド（２，８８ｇ　、　０． ０４５ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温にて２４時間進行せしめた。反応混 合物をそのもとの容量の半分に濃縮しそして濾過した。濾液（ｐＨ９）を１０％ ＨＣＮによりｐＨ２，５に酸性化し、そして塩化メチレン（４Ｘ５０ｍｆ）で抽 出した。−緒にした塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、そして濾液を真空蒸発せしめることにより４．８６ｇ　（収率９３．５％）の 粗（１０）をドロドロした半固体残渣として得た。残渣を塩化メチレンに溶解し 、そして溶液を５％クエン酸で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、そして活性炭で脱色した。濾過による木炭の除去の後、濾液を真空蒸 発せしめることにより４．１０ｇ（収率７８．９％）の白色ガラス状の（１０） を得た。融点５０℃〜５５℃。Ｃα）　ｏ”　３４．０°　（ｃ＝１．０、Ｍｅ Ｏ）１）　、　ＴＬＣ；　Ｒｆ−０，５４、ＣＨｚＣ１！ｚ　／ＭｅＯ）ｌ／Ａ ｃＯＨ（９０：　１０：　５）　、ＵＶ吸収及びフェリシアニド噴霧剤によるオ レンジ色により検出。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、　（Ｊ−’）　３３００（Ｎ）１）、 ３０６０（Ｃ，ＨＳ）、２２６０（Ｃ＝Ｎ）、１６５０−１７３０　（Ｃ＝　Ｏ ”）。ＮＭＲ（シラノールＣ，ＴＭＳからのδ）　７．３５　（上、Ｃ６旦ｓ− ）　、５．７　６．１（Ｎ且）、５．１（土、−ＯＣＨＩ）　、４．３　４．７ 　（工、−Ｎ）Ｉ一旦Ｈ−ＣＯ）　、３．８〜４．０（融合上、−ＮＨ−ＣＨＩ −ＣＯ）　、１．４−１．８　（ｍ、　−ＣＨ２−Ｃ旦＝）、０．８〜１．０（ 融合ｄ、（Ｃ旦、）ＣＨ−）。■Ｃ＋　ｔ　Ｈｚ□Ｎ４０４についての計算値： 　Ｃ５８，９５；Ｈ６，４０；　Ｎ　１６．１７．測定値：Ｃ５８９０；　Ｈ６ ，５５；　Ｎ　１５．９３゜■耳、　Ｎ　−Ｃｂｚ　−Ｌ−ピログルタミン　Ｎ −ヒドロキシサクＤ　ＣＣ（２，２７ｇ　、　０．０１１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ中 Ｃｂｚ−Ｌ−ピログルタミン！　（２，６３ｇ　、　０．０１０ｍｏｌ）及びＮ −ヒドロキシサクシニミド（１，１５ｇ　、　０．０１０ｍｏｌ）の溶液に添加 し、そしてこの混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そし て濾液を蒸発せしめることにより３．５０ｇ　（収率９７．１％）の粗生成物を 石油エーテルの添加により凝集する粘稠な液体として得た。沈澱をイソプロピル アルコールから結晶化して２．１５ｇ　（収得物１）の白色結晶を得た。濾液を 濃縮しそして同様にして結晶化して０．７１ｇ　（収得物２）を得、合計収率が ７９．４％となった。融点１３２℃〜１３４℃（報告されている融点１３１℃〜 １３３℃）。ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．７７、ＥｔＯＡｃ／　Ａｃ０Ｈ（１００： 　１）　、ＵＶ吸収により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｅｌｌ−リ３ｏ５０（Ｃ ６Ｈ５）、１８２０．１７８５及び１７３５（Ｃ＝Ｏ）。ＮＭＲ（シラノールＣ ，ＴＭＳからのδ）　７．３−７．６　（ｍ、ＣＪｓ−）　、５．３−５．４（ ｄ、−ｏ−ｃ旦ｚ−）　、４．９−５．１　（ｔ、０＝Ｃ−ＣＩ−Ｎ）　、２． ９　（Ｓ、Ｏ＝　ＣＨｚ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）　、２．３−２．８４ＭのＴＨＦ中 Ｃｂｚ−Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（１，８ｇ 、５．０　ｍｍｏｌ）を、３〇−の蒸留水中ナトリウムシアナミド（０，９６ｇ 　、　０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、水浴温度にて滴加した。反応をこの温度に て４時間進行せしめ、そして次に反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ａｆ）で抽 出した。水相（ｐＨ１１）を分離し、そして２Ｎ）ＩｃＩｌによりｐＨ２に酸性 化した。生ずる白色沈澱を濾取し、そして乾燥して０．６６ｇ　（収率４５．９ ％）の（１３）を白色粉末として得た。融点１８５℃〜１８６℃０１７０℃でわ ずかに黄化）。〔α）　、ｔｓ−３１，５６’　（ｃ　−１，０、ＣＨ２ＣＮ） 。ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．５、ＣＨｚＣＩ！ｚ／ＭｅＯ）１／ＡｃＯＨ（８０： 　２０　：　５　）　、Ｕ　Ｖ吸収及びフェリシアニド噴霧剤による黄色の緩慢 な出現により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ。

Ｃｆｆ１−’）　、３１６０（ＮＨ）、３０５０（ＣＪｓ）、２２４０（ＣミＮ ）　、１７７５及び１７２５（Ｃ＝０）。ＮＭＲ（アセトン−ｄａ　、ＴＭＳか らのδ）７．４（土、Ｃ６旦、）、５．３（土、−Ｃ旦２　０　）、４．８　５ ．０（」１、　Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−Ｎ）　、２．２−３．０　（ｍ、　０＝Ｃ−ＣＨ ，−Ｃ旦、−ＣＨ）。■Ｃ＋　４ＨＩ　２Ｎ３０ａについての計算値：　Ｃ５８ ，５３；Ｈ４，５６：　Ｎ　１４．６３゜測定値：　Ｃ５Ｂ、３３　、　）１４ ．７３　；　Ｎ　１４．６３゜Ｄ　ＣＣ（４，１３ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ） 及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（２，３ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）を、５０ −のＴＨＦ及び５ａｆのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中Ｌ−ピログルタミン 酸（２，５８ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）の溶液に、水浴温度にて加えた。反応 を室温にて４８時間進行せしめた。次に、反応混合物を濾過してＤＣＵを除去し 、そして濾液を真空蒸発せしめた。生ずる白色固体残渣を４０−のＴＨＦに溶解 し、溶液を濾過し、そして濾液を真空蒸発せしめることにより５．６１　ｇの半 固体残渣を得た。これを熱塩化メチレンから結晶化して２．３５ｇ　（収得物１ ）の白色結晶性Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステルを得 た。濾液から１．１１ｇ　（収得物２）が得られ、７６．５％の合計収率となっ た。融点（収得物１）１３６℃〜１３７℃；　（収得物２）　１３４℃〜１３５ ℃。ＴＬＣｚＲｆ千０．４、ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ（１００：　１　）　、Ｎ− クロロ噴霧剤による褐色の発色により検出。

ｕ、Ｌ−ピログル　ミル−し一ロイシンベンジルエスールし一ピログルタミン酸 し一ヒドロキシサクシニミドエステル（４，５２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を、６ ０ａｔｆのＴＨＦ中り一ロイシンベンジルエステル（４，４３ｇ、０．０２０ｍ ｏｌ）の溶液に室温にて添加し、そして反応を１５時間進行せしめた。反応混合 物を真空蒸発せしめて淡黄色の液体を得た。この液体を塩化メチレン中に溶解せ しめ、そして１０％のクエン酸（５０ａｆ）で洗浄し、次に５％の炭酸水素ナト リウム（５０ａｆ）で洗浄した。

塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せしめて６．３７ｇ 　（収率９５．８％）の粗生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た。熱塩化メチ レン及び石油エーテルからの結晶化により５．４２ｇ　（収率８１．５３％）の 白色結晶性化合物を得た。融点１２７℃〜１２８℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　＝０ ．５８、ＥｔＯＨ／Ａｃ０Ｈ（１００：　１）　、ＵＶ吸収により検出。ＮＭＲ （シラノ−）Ｌｔ　Ｃ。

ＴＭＳからのδ）　７．３４　＜土、Ｃ４，）、５．４（土、−Ｏ−Ｃ旦２Ｃ６ Ｈ５）　、４．５　４．９　（工、−ＮＯ−Ｃ旦−Ｃ＝０）、３．９−４．３（ ｍ、−ＮＨ−Ｃ旦−Ｃ＝Ｏ）　、’２．０−２．７　（ｍ、ｃｙｃｌ、　−ＮＨ −Ｃ旦ｔＣ旦ｔ　ＣＨ）　、１．４　１．８　（工、−Ｃ旦ｔ　Ｃｌ）、０．７ −１．１（融合丈、−ＣＩ　（Ｃ旦、）３）。■Ｃｌｓ　Ｈ２４Ｎ　Ｚ　Ｏｓに ついての計算値：　Ｃ６５，０４；　Ｈ７，２８；　Ｈ８，４３゜測定値：　Ｃ ６５，３２；Ｈ７，５１：　Ｎａ、３６゜ ｕ、Ｌ−ピログルタミル−し−ロイシンＬ−ピログルタミル−し一ロイシンベン ジルエステル（６，６５ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）を１００−のメタノール中 で木炭上９％パラジウムにより１時間水素化した。水素化混合物をセライトを通 して濾過し、そして濾液を真空蒸発せしめて４．７８ｇの生成物を白色固体とし て得た。これをメタノール及びジエチルエーテルから結晶化して４．６３ｇ　（ 収率９５．６％）の白色結晶を得た。

融点１５２℃〜１５４℃（報告されている融点１５１℃〜１５２℃）。

〔α〕Ｄ２３℃−１９，３５°　（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）　、　ＴＬＣ：　Ｒ ｆ＝０．５７、ＣＨＣ／　３　／ＭｅＯＨ／Ａｃ０）１　（８０：　２０　：　 ５　）　、Ｎ−クロロ噴霧剤による褐色の発色により検出。ＮＭＲ（メタノール −ｄａ、ＴＭＳからのδ）　４．３−４．６　（工、−ＮＨ−Ｃ旦−Ｃ＝０）、 ４．１−４．３（ｌ、−ＮＨ−Ｃ旦−Ｃ＝Ｏ）　、１．９−２．６　（工、ｃｙ ｃｌ、　Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｃ旦ｚ−ＣＩ）　、１．５　１．８　（ｍ、−ＣＨ２ −ＣＩ）　、０．７−１．１　（工、−Ｃ）Ｉ　（Ｃ且、）３）。バＣ＋＋）Ｉ ｔａＮＪ４についての計算値　Ｃ５４，５３；　Ｈ７，４９ｉ　Ｎ　１１．５６ ゜測定値：Ｃ５４，５５；　Ｈ７，３９；　Ｎ　１１．５８゜、ｕ、Ｌ−ピログ ルタミル−し−ロイシルシアナミド（１４）Ｌ−ピログルクミル−し−ロイシン （１，２１ｇ　、　５．０　ｍｍｏｌ）を１５０−のＴＨＦ中でＤＣＣ（１，０ ３ｇ、５．０　ｍｍｏｌ　）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（０，５８ｇ、５ ．０＋ｎｍｏｌ）と共に、まず水浴温度において、次に室温において攪拌した。

反応混合物を濾過し、そして溶剤を真空除去して乾固した。残渣をＴＨＦ中に再 溶解し、そして濾過した。濾液（７０ｍｌ）を、７０−の蒸留水中ナトリウムシ アナミド（０，６４ｇ　、　０．０１０ｍｏｌ）の溶液に水浴温度にて滴加した 。反応を、この温度にて４時間進行せしめた。反応混合物を２５℃にてその最初 の容量の半分に濃縮し、そして濾過した。濾液（ｐＨ７，５＞を１０％）ｌｃ４ によりｐＨ７に中和し、そして蒸留水と共に充填したＡＧＩＸ２陰イオン交換樹 脂カラム（１５％２ｃｍ、１００　２００メツシユ、アセテート形）に適用した 。ＴＬＣプレート上にスポットすることにより（フェリシアニド噴霧剤により紫 色）シアナミドがもはや検出されなくなるまでカラムを水（３８０＋ｎｊ）で洗 浄し、次に貯槽中の０．１５ＮＨＣｆｆと混合フラスコ中の水の等容量＜１０１ ００Ｏ：　１０００ａ／）からなる直線ｐ）！グラジェントにより溶出した。合 計４５Ｘ２０＋ｎＺの画分を集めた。所望の生成物を含有する両分（ＴＬＣプレ ート上にスポットしそしてフェリシアニド試薬を噴霧した場合オレンジ色）をプ ールし、そしてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ　（５：　１）（２Ｘ　３０ｍ１）及びＥｔ ＯＡｃ　（４Ｘ３０ｍＺ）により抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上 で乾燥し、そして真空蒸発乾燥した。生ずる固体を集めて１．２９ｇ　（収率９ ６．９％）の粗生成物を白色粉末として得た。生成物（１４０■）の部分をメタ ノールに溶解し、そして４枚の分取用ＴＬＣプレート（ブレードソルベント、ア ナルテック、１０００　ｐ厚）に適用し、次にＣＨＣ（１３／ＭｅＯＨ）　Ａｃ ＯＨ（８０：　２０　：５）により溶出した。目的生成物に相当するバンドを取 り出し、ＥｔＯＡｃ／純ＥｔＯＨ（２：　１）により抽出し、そして次に濾過し た。濾液を真空蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルと共にすりつぶし、そして 生成物を集め、真空乾燥して７９Ｑ！（合計収率５４．７％）のわずかに灰色が かった粉末を得た。融点７１７５℃で分解（徐々に黄化し、次に２０５℃で暗褐 色残渣となる）。（α）　、”　２９．９３°　（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）　、 　ＴＬＣ：Ｒｆ　＝０．３６、ＣＨＣｊ！ｓ　／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８０：２ ０：　５）　、ＵＶ吸収、フェリシアニド噴霧剤によるオレンジ色、及びＮ−Ｃ ｊ’噴霧剤による褐色により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　、　ｃｎ＋−’）　３ ３００（ＮＨ）、２１７０　（ＣミＮ）　、１６７０−１６９０　（Ｃ＝　０　 ”）　。ＮＭＲ（メタノール−ｄ、　、ＴＭＳからのδ）４．１−４．６（工、 −ＮＨ−Ｃ旦−Ｃ＝Ｏ）　、２．１−２．６　（ｍ、　ｃｙｃｌ、−Ｃ旦２−　 ｃ旦２−）１．４−１．８（ｍ、−ＣＩ（ｚ−ＣＩ）、０．８−１．１（ｍ、− ＣＨ（Ｃ旦、）　、）。

Ｎ−メチルモルホリン（２，０２ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）及びイソブチルク ロロホルメート（２，７３ｇ　、　０．０２０ｍｏｌ）を、１００−のＴＨＦ／ ＤＭＦ　（６：　１）中Ｌ−ピログルタミン酸（２，５８ｇ　。

０　、０２０ｍｏ　ｌ　）の溶液に一１５℃にて添加した。２分間のカップリン ク期間の後、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（４，３１ｇ、０．０ ２０ｍｏｌ）　（Ｑ濁液）及びＮ−メチルモルホリン（２，０２ｇ、０．０２０ ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。この温度において３０分間、そして次に室温 にてさらに１時間反応を進行せしめた。次に、反応混合物を濾過して微粒子を除 去し、そして濾液をほとんど乾燥まで真空蒸発せしめた。生ずる黄色液体を１０ ０　＋ｎ／の酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル溶液を塩化ナトリウムで飽 和された５％クエン酸（５０ｍＺ）、及びＮａＣｊ！で飽和された５％炭酸水素 ナトリウムで洗浄した。

分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめで定量 的量の淡黄色液体を得、これを直接次の（１００：　１）　、ＵＶ吸収により検 出。Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　ａａ−’）　３３００（ＮＨ）、３０２０−３０６０ 　（Ｃ６Ｈ，）、２８６０−２９６０　（アルキル”）　、１６５０−１７５０ （Ｃ＝Ｏ）。ＮＭＲ（シラノールＣＳＴＭＳからの６）７．２５　（融点上、Ｃ ６旦Ｓ）、５．５−５．７及び６．６−６．８（ブロード、Ｎ旦”）　、４．６ −５．１　（±、−ＮＨ−ＣＩ−Ｃ＝　Ｏ）　、３．０−３．２（ｌ、−Ｃ用ｚ 　Ｃ６Ｈ３）　、１．６　２．５　（二、ｃｙｃｌ、　Ｏ＝Ｃ旦２５０ｍＺのメ タノール中上−ピログルタミル−し一フェニルアラニンメチルエステル（１，２ ７ｇ　、　４．４　ｍｍｏｌ）を１０％Ｎａ０Ｈ（１，９８ｍＺ、０．１９３ｇ のＮａＯＨ，４，８ｍｍｏｌ）と共に室温にて１時間攪拌した。反応混合物を真 空蒸発乾固し、次に残渣を蒸留水に溶解し、そして混合物を酢酸エチルで抽出し た（１００ａｆｆ）。

水性Ｊｉ　（ｐＨ１０，５）を分離し、１０％ＨＣｌ１により、ｐＨ２に酸性化 し、次に塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（６Ｘ５０ｍｊ）で抽出し た。プールされた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ して濾液を真空蒸発せしめて白色泡状固体残渣を得た。このものを無水ジエチル エーテルと共にすりつぶし、集め、そして真空乾燥して１．０４ｇ（収率８６． ０％）の白色粉末を得る。これは次の段階のために直接使用することができる。

融点１２８℃〜１３０℃。〔α〕Ｄ２３十１３．５１　（ｃ−１，０、ＭｅＯＨ ）　、　ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．６６、　ＣＨＣ＃３／ｌ’１ｅＯＨ／ＡｃＯＨ （８０：　２０　：　５　）　、Ｕ　Ｖ吸収及びＮ−Ｃ／！噴霧試薬による褐色 により検出。ＮＭＲ（メタノールーーチ、ＴＭＳからの６）　７．２２　（上、 Ｃ６旦、−）　、４．６−４．８　（ニーＮＨ−Ｃ旦−Ｃ＝０）　、４．０−４ ．２　（ｌ、−ＮＨ−Ｃ）Ｉ−Ｃ＝　Ｏ）、２．８−３．２（ｍ、−Ｃ旦ｚ−Ｃ Ｉ、Ｉｓ）　、１．７−２．５　（ｍ、、ｃｙｃｌ。

０＝Ｃ−Ｃ旦ｚ　Ｃ）Ｉｔ　ＣＨ）　。

Ｌ−ピログルタミル−し−フェニルアラニン（４，１０ｇ　。

０．０１４８ｍｏｌ）を６０−のＴＨＦ中Ｄ　ＣＣ（３，３７ｇ　、　０．０１ ６３ｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（１，８８ｇ　、　０．０１６３ ｍｏｌ）と水浴温度にて３時間反応せしめ、そして次に室温にて一夜反応せしめ た。反応混合物を濾過し、そして濾液を、６０ａｆの蒸留水中ナトリウムシアナ ミド（１，９０ｇ　、　０．０２９７ｍｏｌ）　（７）溶液に、水浴温度にて滴 加した。この温度にて６時間反応を進行させた。次に、反応混合物（ｐＨ８）を １０％ＨＣｆによりｐＨ７に中和し、塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチ ルで抽出した（２Ｘ５０ｍ）、水性部分（ｐＨ６，２）を１０％１１（Ｊ！ニよ りｐＨ１，５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ　（３：　１）　（１００ ｍＺ）及び酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｆ）により抽出した。−緒にした有機抽出液 を無水ｇ酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめることにより４．２０ｇ 　（収率９４．５％）の粗生成物を灰色を帯びた固体残渣として得た。これを純 ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化して１．３６ｇ　（収得物１）の（１５ ）を得た。濾液を濃縮し、そして同様にして結晶化して９．５３ｇ　（収得物２ ）を得、合計収率を４２．５％とした。融点１６３−１６５℃、〔α〕Ｄ２３＋ ７．８１°　（ｃｍ１．０、ＭｅＯＨ）　。ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２９、ＣＨ Ｃｌ　ｓ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８０：　２０　：　５　）　、Ｕ　Ｖ吸収及び フェニシアニド噴霧剤によるオレンジ色により検出。Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　％　 ｃｍ−’）３３５０　（ＮＨ）、３０２０　（Ｃ６Ｈ５）、２１６０　（Ｃ＝　 Ｎ）　、１６５０−１６９０　（Ｃ＝０）。ＮＭＲ（メタノール−ｄ４　、ＴＭ Ｓからのδ）　７．２２（土、　Ｃ６Ｈ３）、４．５−４．７（ｌ、−ＮＨ−Ｃ Ｈ−Ｃ＝　Ｏ”）、４．０−４．２（工、−ＮＨ−岨−Ｃ＝Ｏ）　、２．８−３ ．２　（工、−Ｃ用２分捉Ｃ＋ｓＨ＋ｂＮ４０３についての計算値：　Ｃ５９， ９９；　Ｈ５，３７、Ｎ１８．６６゜計算値：　Ｃ５９，６１、Ｎ５．６１　； Ｎ　１Ｂ、４０゜■、アシルヒシアナミド類のインビボ＝・化合物（１）〜（１ １）をラットにおいて第１表に要約する方法を用いて、エタノール投与後の血中 アセトアルデヒド（ＡｃＨ）　レベルを上昇せしめそして維持するそれらの能力 について評価した。

１、薬剤投与量：　１．　Ｏｍｍｏｌ／　ｋｇ　（ｉｐ）２、動物二体重１８５ 〜２２５ｇのＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ血統の雄性ラット（バイオラプス 社、セントポール、ＭＮ）を使用した。各薬剤投与区につき４匹の動物を使用し た。

３、タイミング：動物を午前７：００時又は８：００時から絶食させた。ラット の１グループに、午後５＝００時（０時間）にプロドラッグを投与しそして午前 ８二〇〇時（１５時間目）にエタノール（２ｇ／ｋｇ、　ｉｐ）を投与し、そし て午前９：００時（１６時間目）に動物を殺した。ラットの第２セツトには午前 ６：３０時（０時間）にプロドラッグを、そして午前８：３０時（２時間目）に エタノールを与え、そして午前９＝３０時（３時間目）に動物を殺した。シアナ ミドで処置した動物（］、　Ｏｍｍｏｌ／　ｋｇ）を陽性対象とした。血中Ａｃ Ｈレベルを下記の様にして決定した。

Ｂ、経片刃迭 １、薬剤投与量：　０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ（ｉｐ）　：　１．　Ｏｍｍｏｌ／ｋ ｇ（ｐｏ）。

２、動物：体重１７６〜２００ｇのＳｐｒｏｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ血統の雄性 ラット（バイオラプス社、セントポール、ＭＮ）を使用した。各薬剤投与区に２ 匹の動物を使用した。

３、　タイミングニー夜絶食した動物に０時間においてプロドラッグを投与し、 １　、４．１１，２３，３５．４７及び７２時間目にエタノール（２ｇ　／　ｋ ｇ、　ｉｐ）を投与し、そして各エタノール投与の１時間後に動物を殺した。シ アナミドで処置された動物（１，０ｍｍｏｌ／　ｋｇ）を陽性対象とした。

血中ＡｃＨレベルを、５ｈｉｒｏｔａ等、ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．６６ ９（１９８０）により記載されているのと実質的に同様にして、処置された動物 及び対照動物においてエタノール（２ｇ　／　ｋｇ、　ｉｐ）後１時間において 測定した。頭への急速な吹き付けによって動物を気絶させ、そして開胸心臓穿刺 によって迅速に血液を取り出した。アリコート（０，２ｍＺ）を、１．　Ｏｎｔ ｆの５ｍＭナトリウムアジドを収容した２０ａｆの血清バイアルに入れ（エタノ ールからのＡｃＨの人工的な発生を最少にするため）、そしてこのバイアルをす ぐにゴム栓によって封止し、ドライアイス上で凍結し、そして測定するまで一２ ０℃にて凍結した。Ｎａｇａｓａｗａ等、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、２０．１８７（ １９７７）によりすでに記載されているヘッド−スペース・ガスクロマトグラフ ィーによりＡｃＨを２連測定し、そして既知濃度のＡｃＨによる標準に基く標準 曲線を用いて定量した。この研究の結果を第１〜４図に要約する。

既知の強力なＡＩＤＨＩＤ側でありそして陽性対照であるシアナミドは、薬剤投 与後３時間で薬剤なしの対照に比べて血中ＡｃＨを１５０倍、そして１６時間目 において対照に比べて２５倍以上、上昇せしめた。シアナミドの主たる尿内代謝 産物の塩であるナトリウムアセチルシアナミド（１）は、予想通り、エタノール 由来血中ＡｃＨの上昇についてシアナミドに比べて非常に弱かったが、しかしな がらこの化合物はなお、３時間目において血中ＡｃＨを有意に上昇せしめた（対 照に対して２５倍）。ベンゾイルシアナミド（２）は（１）と同様な活性を示し 、１６時間目において（１）よりわずかに大きな血中ＡｃＨの上昇をもたらした （対照に対して１０倍）。

炭素原子４個の脂肪族アシル基を有するｎ−ブチルシアナミド（３）は、短い活 性のＡＩＤＨＩＤ側であり、そしてシアナミドそれ自体より高活性であることが 見出された。この化合物は３時間目において対照に比べて１７０倍、血中ＡｃＨ を上昇せしめたが、しかしながら１６時間目においてはＡｃＨ血中レベルは対照 に対して約２０倍に、急速に低下した。カルボニル基上に立体的にバルキーな置 換基を付加することによってアシルシアナミド結合の加水分解速度を遅くするた めに設計されたピバロイルシアナミド（４）及び１−アダマントイルシアナミド （５）は非常に高力価であるがしかし短かく作用することが見出された。

２種類の脂肪族脂肪アシルシアナミドであるバルミトイルシアナミド（６）及び ステアロイルシアナミド（７）は３時間目においてシアナミドとほとんど同じ活 性を示し、そして１６時間目においてなお有意に高い血中ＡｃＨを示し、すなわ ち対照に対してそれぞれ１００倍、及び５０倍以上であった。

Ｎ−カルボベンゾキシシアナミド（８）によるラットの前処置及びこれに続くエ タノールによる処置は、３時間目において血中ＡｃＨレベルを対照に比べて１２ ０倍上昇せしめ、カルボベンゾキシ基が酵素的過程により効果的に開裂されてい なければならないことが示された。Ｎ−Ｃｂｚ−グリシルシアナミド（９）もま た、３時間目において対照に比べて８０倍以上血中＾ｃＨを上昇せしめたが、し かしながら、血中ＡｃＨは１６時間目にほとんど対照値に低下した。Ｎ−Ｃｂｚ −グリシル−し−ロイシル−シアナミド（１２）は３時間目において（９）より 高力価であったが、しかし後者と同様１６時間目には有意に上昇した血中ＡｃＨ レベルを維持しなかった。

ヒラプリルシアナミド（１０）はＮ−ベンゾイル−し−ロイシルシアナミド（１ １）に比べて活性が低かったが、これはおそら＜　（１０）が（１１）よりもロ イシンアミノペプチダーゼにとってよくない基質であるためである。これらの基 質は３時間目において血中ＡｃＨレベルを上昇せしめるのみならず、長く作用し １６時間目において有意なレベルの血中ＡｃＨが存在する。

Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ピログルタミルシアナミド（１３）及びＬ−ピログルタミルー し一ロイシルーシアナミド（１４）は他のプロドラッグと同様には活性でない。

１４と異り、Ｌ−ピログルタミル−し−フェニルアラニルシアナミド（１５）は インビボにおいて非常に高活性のＡＩＤＨＩＤ側であることが見出され、上記の 結果に基き、化合物（６）、　（７）、　（１０）　、及び（１１）がさらにイ ンビボ研究するために選択された。血中ＡｃＨの上昇におけるそれらの有効性の 持続が上記の方法に従って７２時間にわたって評価された。

第５図に示されるように、シアナミドによる血中ＡｃＨの上昇は２時間以内に最 高に達し、次にこのレベルは３６時間目でほとんど対照値まで急速に下った。バ ルミトイルシアナミド（６）及びステアロイルシアナミド（７）がエタノールの 前に前投与された場合、血中ＡｃＨレベルは約５時間口にそれらの最高に達し、 そして徐々に低下したが、しかしく６）により惹起される血中ＡｃＨは４８時間 目においてさえ有意に上昇した。ヒラプリルシアナミド（１０）は１２時間後上 昇した血中Ａｃ、Ｈを維持することができなかった。これに対して、Ｎ−ベンゾ イル−Ｌ−ロイシルシアナミド（１１）は２時間目においてシアナミドより少な く血中ＡｃＨレベルを上昇せしめたが、この化合物は７２時間目においてなお上 昇した血中Ａｃ）Ｉを維持し続けた。

（６）及び（１１）が経口投与により投与された場合、両化合物は類似の血中Ａ ｃＨ上昇曲線を与えた。すなわち、最高ＡｃＨレベルは２時間目に見られ、Ａｃ Ｈレベルは１２時間目の谷に急速に低下し、次に２４時間目においてもう一度上 昇した（第６図）。次に、血中ＡｃＨは約３６時間口において徐々に対照レベル に低下した。

こうして、広範囲の種類のアシル化シアナミド類似体が、エタノールの存在下で 哺乳類血中ＡｃＨレベルを実質的に上昇せしめるために有効であることが証明さ れた。この発明の多数の類似体が、シアナミドそれ自体によりもたらされるもの に比べて高い初期ＡｃＨレベルをもたらし、そして／又は上昇したＡｃＨレベル をより長時間にわたって維持した。しかしながら、相対的に力価が低く又は短か く作用する化合物でも、それらがシアナミドそれ自体よりも一層特異的に作用し 、そして／又は適切に製剤化されるのであれば、アルコール抑止剤として臨床的 に有用であろう。゛ この発明は種々の特定の且つ好ましい態様及び技法に言及して記載された。しか しながら、この発明の本質及び範囲内に維持しながら多くの変形及び変更を行う ことができることｇｌ　ｌ　ｌ　−ＩＩ　Ｎ＋　４１ シＩ　？ｌ　ｘｌ　＊Ｉ　Ｓｌ 叫　の１　Φｌ　９１＝ｌ 血中ＡｃＨ（１Ｍ） 血中ＡＣＨ（μＭ） 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１０　Ｏ１３２ ２発明の名称 アシル化シアナミド組成物 ３　特許出願人 補正された請求の範囲 １〜７、変更なし。

８、次の式： （式中、Ｒは０〜３個の二重結合を含有する（Ｃａｌ　Ｃｓ。）アルキル、アリ ール、シクロアルキル、ベンジルオキシ、又は式（Ｒ２）ＮＨＣＨ（Ｒυ−の基 〔式中、Ｒ，はＨ１ベンジル又は（Ｃ３−Ｃ＆）アルキル基であり；そしてＲ２ はベンゾイル、Ｎ−カルボベンジルオキシ又はＬ−ピログルタミルである〕であ る） で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩の、血中アセトアルデヒ ドレベルを上昇・維持するための医薬の・　製造のための使用。

９、Ｒが０１□−０２□アルキル基である請求の範囲第１項に記載の化合物の使 用。

１０、　ＲがＣ，、−ｎ−アルキル、Ｃ，、−ｎ−アルキル又はｔ−ブチルであ る請求の範囲第８項に記載の化合物の使用。

１１、Ｒがベンジルオキシである請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。

１２、Ｒがシクロヘキシル、ノルボルニル、シクロペンチル又はアダマンチルで ある請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。

１３．１ＲＣＯがヒソプリル、Ｎ−ベンゾイル−し−ロイシル、（Ｎ−カルボベ ンジルオキシ）グリシル−し−ロイシル、（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−ロイシ ル、（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−フェニルアラニル、又はＮ−カルボベンジル オキシ−し−ピログルタミルである請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。

１４、Ｒがプロピルである請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。

国際調査餌牛

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは０〜３個の二重結合を含有する（Ｃ３−Ｃ３０）アルキル、アリー ル、シクロアルキル、ベンジルオキシ、又は式（Ｒ２）ＮＨＣＨ（Ｒ１）一の基 〔式中、Ｒ１はＨ、ベンジル又は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基であり；そしてＲ２ はベンジル、Ｎ−カルボベンジルオキシ又はＬ−ピログルタミルである〕である ｝ で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩を含んで成る組成物。
2. ２．ＲがＣ１２−Ｃ２２アルキル基である請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. ３．ＲがＣ１７−ｎ−アルキル、Ｃ１５−ｎ−アルキル又はｔ−ブチルである請 求の範囲第２項に記載の組成物。
4. ４．Ｒがベンジルオキシである請求の範囲第１項に記載の組成物。
5. ５．Ｒがシクロヘキシル、ノルボルニル、シクロペンチル又はアダマンチルであ る請求の範囲第１項に記載の組成物。
6. ６．基ＲＣＯがヒップリル、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−ロイシル、（Ｎ−カルボベン ジルオキシ）グリシル−Ｌ−ロイシル、（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−ロイシル 、（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−フェニルアラニル、又はＮ−カルボベンジルオ キシ−Ｌ−ピログルタミルである請求の範囲第１項に記載の組成物。
7. ７．Ｒがプロピルである請求の範囲第１項に記載の組成物。