ES2727452T3 - Composición farmacéutica para tratar ataxia, atrofia multisistémica o trastornos del equilibrio - Google Patents
Composición farmacéutica para tratar ataxia, atrofia multisistémica o trastornos del equilibrio Download PDFInfo
- Publication number
- ES2727452T3 ES2727452T3 ES05783401T ES05783401T ES2727452T3 ES 2727452 T3 ES2727452 T3 ES 2727452T3 ES 05783401 T ES05783401 T ES 05783401T ES 05783401 T ES05783401 T ES 05783401T ES 2727452 T3 ES2727452 T3 ES 2727452T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- ataxia
- atrophy
- compounds
- spinocerebellar ataxia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 title claims description 46
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RVXBTZJECMMZSB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CSC=N1 RVXBTZJECMMZSB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- ZXYDRZKLQBDQTN-QDXATWJZSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;(2r)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZXYDRZKLQBDQTN-QDXATWJZSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QXOLMGWWCMLVEF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)O1 QXOLMGWWCMLVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 3
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018473 IIIrd nerve disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023506 Kyphoscoliosis Diseases 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 201000010991 Marinesco-Sjogren syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000014723 Oculomotor Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032831 Ramsay Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002915 effect on ataxia Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000014648 third cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en la que R es metilo, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para tratar ataxia, atrofia multisistémica o trastornos del equilibrio
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa (o atrofia, degeneración) o atrofia multisistémica, o para su uso en mejorar la ataxia, o para su uso en mejorar el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
Técnica anterior
La ataxia espinocerebelosa (AEC) incluye enfermedades de neurodegeneración en las que el principal sitio de cambio patológico existe en el núcleo o vía neural del cerebelo, tronco encefálico o médula espinal. Como principal cambio físico de AEC, se muestra la ataxia cerebelosa o ataxia de la columna posterior. La AEC se clasifica en las enfermedades hereditarias, tales como la atrofia olivo-ponto-cerebelosa hereditaria, atrofia cerebelosa cortical hereditaria, enfermedad de Machado-Joseph, ataxia de Friedreich, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana hereditaria y similares, y enfermedades no hereditarias tales como atrofia olivo-ponto-cerebelosa, síndrome de Shy-Drager, degeneración estriato-nigral, atrofia cerebelosa cortical y similares, y se desconocen las causas críticas de estas enfermedades. Aunque las condiciones de las enfermedades y los progresos de la afecciones dependen del tipo de enfermedades, todas las enfermedades son progresivas. Los pacientes quedan finalmente obligados a guardar cama y frecuentemente conducen a pulmonitis, asfixia o muerte súbita. La AEC es una enfermedad incurable neural de causa desconocida y se han requerido investigaciones de las causas y el establecimiento de un método eficaz para el tratamiento.
Debido a la degeneración estriato-nigral, la atrofia olivo-ponto-cerebelosa y el síndrome de Shy-Drager tienen muchas características comunes en los signos anatomopatológicos, se pueden clasificar como atrofia multisistémica. Una definición para la clasificación entre ataxia espinocerebelosa y atrofia multisistémica es indefinida.
Se considera que la hormona liberadora de tirotropina (TRH) es eficaz para tratar o mejorar la ataxia espinocerebelosa, y se usan los compuestos descritos en la Bibliografía de patente 1 y la Bibliografía no de patente 1 para una composición farmacéutica para tratar ataxia espinocerebelosa. En la Bibliografía de patentes 2 a 7 y la Bibliografía no de patente 2 se describe que los compuestos que tienen actividad de tipo TRH son eficaces para tratar ataxia espinocerebelosa y se han desarrollado derivados de TRH como fármaco para ataxia espinocerebelosa. Se ha deseado una composición farmacéutica más excelente para tratar y mejorar la ataxia espinocerebelosa.
La Bibliografía de patente 8 desvela compuestos que muestran efecto activante del sistema nervioso central y que son útiles para tratar diversos síntomas causados por la hipoactividad del sistema dopaminérgico, sistema de norepinefrina y sistema de acetilcolina. Se desvelan las estructuras químicas de los compuestos de la presente invención.
La Bibliografía de patente 9 desvela que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades de Parkinson, y la Bibliografía de patente 10 desvela que la biodisponibilidad (denominada en lo sucesivo BD) de los compuestos es 4 a 34 veces superior a la de TRH o derivados de TRH.
Nada del estado de la técnica desvela que los compuestos de la presente invención tengan efecto particular para tratar ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
Bibliografía de patente 1 JP 61-33197 A
Bibliografía de patente 2 JP 63-290876 A
Bibliografía de patente 3 JP3-236397 A
Bibliografía de patente 4 JP 6-56886 A
Bibliografía de patente 5 JP 9-157286 A
Bibliografía de patente 6 JP 59-155346 A
Bibliografía de patente 7 JP 60-190795 A
Bibliografía de patente 8 WO98/08867
Bibliografía de patente 9 WO02/17954
Bibliografía de patente 10 WO99/53941
Bibliografía no de patente 1 European Journal of Pharmacology, 1994, vol. 271, p. 357
Bibliografía no de patente 2 "Asu no Shinyaku, Division of drug-efficacy, drugs for neurosystem and sensory organ-2, drugs for central nervous system (vol. 2), drugs for peripheral nervous system", Technomics, Inc, publicado el 22 de Julio de 2004, página 409
Divulgación de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como principio activo, para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa (atrofia o degeneración) o atrofia multisistémica, o para su uso en mejorar la ataxia, o para su uso en mejorar el trastorno del equilibrio causado por la ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
La presente invención proporciona:
(1) Un compuesto de la fórmula (I):
en la que R es metilo,
una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
(2) El compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa.
(3) El compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en la mejora de ataxia.
(4) El compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en la mejora del trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
(5) El compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en la mejora del trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa.
(6) El compuesto para su uso según el anterior (1), en el que la ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica es atrofia olivo-ponto-cerebelosa o degeneración estriato-nigral.
(7) El compuesto para su uso según uno cualquiera del anterior (1) a (6), en el que el compuesto de la fórmula (I) está en forma de un monohidrato o trihidrato.
(8) Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para tratar ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
(9) Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para tratar ataxia espinocerebelosa.
(10) Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para mejorar ataxia.
(11) Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para mejorar el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
(12) Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para mejorar el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa.
(13) El uso del anterior (8), en el que la ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica es atrofia olivoponto-cerebelosa o degeneración estriato-nigral.
(14) El uso de uno cualquiera de los anteriores (8) a (13), en el que el compuesto de la fórmula (I) está en forma de un monohidrato o trihidrato.
Efecto de la invención
Los compuestos de la presente invención tienen un efecto para mejorar la ataxia o el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica, y son útiles para una composición para tratar ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica, o para mejorar la ataxia o el trastorno del equilibrio.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un efecto del Compuesto (I-1) para mejorar la ataxia (trastorno del equilibrio) en el ratón rolling Nagoya.
La Figura 2 muestra un efecto del Compuesto (I-1) para mejorar la ataxia (trastorno del equilibrio) en rata dañada en el cerebelo inducido por Ara-C.
La Figura 3 muestra los efectos de los Compuestos de referencia (I-3) y (I-4) para mejorar la ataxia (trastorno del equilibrio) en el ratón rolling Nagoya.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
En la presente memoria descriptiva, el término "solvato" incluye hidrato, solvato con un disolvente orgánico y similares. El compuesto de la presente invención puede estar coordinado con un número arbitrario de moléculas de agua para dar su hidrato. Es preferible el monohidrato o trihidrato. Una suspensión de trihidrato en agua es fácil de manipular para la producción a gran escala ya que la velocidad de sedimentación de las partículas de trihidrato es baja. Por tanto, es particularmente preferible el trihidrato.
Los compuestos de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto. Se ejemplifican sales con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o similares, sales con metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio y similares, sales con amonio, sales con una base orgánica, sales con un aminoácido, sales con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o similares, y sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o similares. Estas sales se pueden formar por modos usuales.
Los compuestos de la presente invención no se limitan a un isómero específico e incluyen todos los isómeros y racematos formables.
Los compuestos de la presente invención se pueden producir por métodos conocidos descritos en la Bibliografía de patente 8, Bibliografía de patente 9 y similares. Así, los compuestos obtenidos se pueden cambiar a una sal o solvato tal como su hidrato por modos usuales.
Los compuestos de la presente invención tienen un sorprendente efecto para mejorar la ataxia (especialmente, la ataxia motora causada por trastorno de la coordinación y trastorno del equilibrio) como se menciona más adelante en Ejemplo experimental. Debido a que los compuestos de la presente invención tienen penetración mejorada en el cerebro en vez de TRH u otros derivados de TRH, una pequeña cantidad de los compuestos puede mostrar cierta eficacia del fármaco. Además, aunque TRH y otros derivados de TRH son fácilmente metabolizados en el cerebro, los compuestos de la presente invención tienen excelente estabilidad intracerebral. Por tanto, se espera que los compuestos de la presente invención muestren eficacia de fármaco continua. Como resultado, se planifica fácilmente un programa de dosificación, y se puede disminuir la dosis y frecuencia de dosificación. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser un fármaco preferible en vista de la CDV del paciente.
Estas características mencionadas anteriormente dependen de los compuestos de la presente invención por sí mismos. La Bibliografía de patente 8 desvela compuestos similares a los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención, sin embargo, muestran mayor efecto para mejorar la ataxia en comparación con los compuestos en la Bibliografía de patente 8.
Los compuestos de la presente invención tienen actividades para tratar o mejorar todas las enfermedades y síntomas que son clasificables en ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica. Los ejemplos de las enfermedades son atrofia olivo-ponto-cerebelosa hereditaria, atrofia cortical cerebelosa hereditaria, ataxia de Friedreich, enfermedades de Machado-Joseph, síndrome de Ramsay Hunt, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, atrofia olivo-ponto-cerebelosa, síndrome de Shy-Drager, atrofia
cerebelosa cortical, degeneración estriato-nigral, síndrome de Marinesco-Sjogren, atrofia cerebelosa cortical alcohólica, atrofia cerebelosa paraneoplásica asociada a tumor maligno, atrofia cerebelosa tóxica causada por sustancias tóxicas, atrofia cerebelosa asociada a trastorno endocrino y similares. Los ejemplos de los síntomas son ataxia tal como ataxia motora, ataxia del tronco, ataxia de las extremidades y similares, trastorno autónomo tal como hipotensión ortostática, disuria, hipohidrosis, apnea del sueño, síncope ortostático y similares, rigidez de la extremidad inferior, nistagmo ocular, trastorno del nervio oculomotor, disfunción de la vía piramidal, síntoma extrapiramidal (disfunción del ajuste postural, rigidez muscular, acinesia, temblor), disfagia, atrofia lingual, síntoma de funículo posterior, atrofia muscular, debilidad muscular, hiperreflexia profunda, trastorno sensorial, escoliosis, cifoescoliosis, pie deforme, anartria, demencia, estado maníaco, disminución de la motivación para la rehabilitación y similares.
Los compuestos de la presente invención son notablemente eficaces para la mejora de la ataxia y el trastorno del equilibrio.
El término "ataxia" incluye ataxia espinal, ataxia laberíntica, ataxia cerebral y ataxia cerebelosa. Los compuestos de la presente invención son notablemente eficaces para la ataxia cerebelosa (por ejemplo, ataxia motora causada por trastorno de la coordinación y trastorno del equilibrio).
Se puede administrar un compuesto de la presente invención a un ser humano para tratar o mejorar las enfermedades y síntomas anteriormente mencionados por administración por forma de administración oral tal como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, disoluciones y similares, o forma de administración parenteral tal como inyecciones, supositorios, agentes endérmicos, vapores y similares. Se puede preparar una composición farmacéutica mezclando una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención con diversos aditivos adecuados para la forma de administración, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humidificantes, disgregantes, lubricantes y similares, si se necesitan. Cuando la composición es una inyección, se pueden esterilizar un compuesto junto con un vehículo adecuado para dar una composición farmacéutica. Es preferible la administración por vía oral por píldoras, cápsulas, comprimidos bucales, comprimidos de gelatina, disoluciones y similares.
Aunque la dosificación de un compuesto de la presente invención se debe determinar en vista del grado de las enfermedades, la vía de administración, edad del paciente y peso corporal etc., una dosificación oral usual para un adulto es 0,01 a 100 mg/día y es preferible 0,1 a 40 mg/día, y es más preferible 0,5 a 20 mg/día. Para administración parenteral, aunque la dosificación depende altamente de las vías de administración, una dosificación usual es 0,001 a 10 mg/día, es preferible 0,01 a 4 mg/día, y es más preferible 0,05 a 2 mg/día.
La presente invención se explica adicionalmente por los siguientes ejemplos y experimentos, que no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Las abreviaturas mencionadas a continuaciones se usan en los ejemplos.
BOC: t-butoxicarbonilo
p-Ts: p-toluenosulfonilo
Me: metilo
Ejemplo
Ejemplo 1
Etapa 1
1-N-[N-(terc-butoxicarbonil)-3-(tiazol-4-il)-L-alanil]-(2R)-2-metilpirrolidina (3)
Se añadieron N,N-diciclohexilcarbodiimida (10,83 g, 52,5 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (2,03 g, 15 mmoles) y trietilamina (7,7 ml, 55,2 mmoles) a una disolución (130 ml) de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(tiazol-4-il)-L-alanina (1) (13,62 g, 50 mmoles) obtenida por el método descrito en la bibliografía (J. Am. Chem. Soc. 73, 2935 (1951) y Chem. Pharm. Bull. 38, 103 (1950)) y ácido p-toluenosulfónico de 2(R)-2-metilpirrolidina (2) (12,79 g, 50 mmoles) obtenido por el método descrito en la bibliografía (Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de separar por filtración los precipitados, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la disolución se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y agua, sucesivamente. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida dando un compuesto del título (3) (16,45 g, 100 %) como aceite.
RMN (CDCh): 5h 8,76 y 8,75 (1 H, cada d, J=2,1Hz, Tia-H-2), 7,08 (1 H, d, J=2,1Hz, tia-H-5), 5,45 (1 H, m, NH), 3,45-3,64 (1 H, m, Ala-CaH), 4,14 y 3,81 (1 H, cada m, Pir-CaH), 3,51 (1H, m, pir-NCH2), 3,1-3,4 (3 H, m, Pir-CH2 y Ala-CH2); 1,39 (9H, s, BOC), 1,3-2,0 (4 H, m, pir-CH2), 1,06 (3 H, d, J=6Hz, Pir-Me)
Etapa 2
Di-p-toluenosulfonato de 1-N-[3-(tiazol-4-il)-L-alanil]-(2R)-2-metilpirrolidina (4)
Se disolvieron el Compuesto (3) (33,77 g, 99,48 mmoles) e hidrato de ácido p-toluenosulfónico (37,85 g, 199 mmoles) en acetato de etilo (101 ml) y la disolución se enfrió con hielo. A la mezcla se añadieron 4 mol/l de disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (125 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas 45 minutos. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, se añadió metanol al residuo. La mezcla se concentró. Se añadió metanol-tolueno (1:1) al residuo y se concentró a presión reducida dando un residuo cristalino. El residuo se lavó con acetona y se filtró dando compuesto (4) como cristales (36 g, 62 %). Después de concentrar las aguas madres a presión reducida, se añadieron metanol y tolueno al residuo y se concentró. Se lavó con acetona el residuo cristalino obtenido dando el Compuesto (4) (10,67 g, 18,4 %).
p.f. 188-189 °C
[a]D24 2,2 (c, 1,0, MeOH)
IR(KBr) cm-1: 3431,3125, 3080, 2963, 1667, 1598, 1537, 1497, 1451,1364, 1229, 1198, 1170, 1123, 1035, 1011. RMN (CD3OD): 5h 9,04 y 9,03 (1 H, cada d, J=2,1 Hz, Tia-H-2), 7,70 (2 H, m, H aromático), 7,46 (1 H, d, J=2,1 Hz, tia-H-5), 7,23 (2 H, m, H aromático), 4,49 y 4,46 (1 H, cada d, J=6,9Hz, Ala-CaH), 4,14 y 3,75 (1 H, cada m, Pir-CaH), 3,51 (1 H, m, pir-NCH2), 3,2-3,4 (3H, m, Pir-CH2 y Ala-CH2), 2,36 (3 H, s, Me aromático), 1,3-2,0 (4 H, m, pir-CH2), 1,19 y 1,07 (3 H, cada d, J=6,3Hz, Pir-Me)
Anal. calc. para C11H17N3OS 2 C7H8O3S
Calculado: C, 51,44 %; H, 5,70 %; N, 7,20 %; S, 16,48 %.
Hallado: C, 51,36 %; H, 5,69 %; N, 7,23 %; S, 16,31 %.
Etapa 3
T ri h id rato de 1 -[N-[(4S,5S)-(5-met¡l-2-oxooxazol¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-3-(t¡azol-4-¡l)-L-alan¡l-(2R)-2-metilp¡rrol¡d¡na (I-1) Etapa 3 (1)
Método A
Se d¡solv¡eron el ác¡do (4S, 5S)-5-met¡l-2-oxooxazol¡d¡n-4-¡lcarboxíl¡co (5) (1,368 g, 9,43 mmoles) obten¡do por el método descr¡to en la b¡bl¡ografía (J. Chem. Soc. 1950, 62; Tetrahedron 48; 2507 (1992) y Angew. Chem. 101, 1392 (1989)), el Compuesto (4) (5 g, 8,56 mmoles) y N-h¡drox¡succ¡n¡m¡da (217 mg, 1,89 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (10 ml), y se añad¡ó tetrah¡drofurano (65 ml). Después de enfr¡ar la mezcla con h¡elo en un baño frío, se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (2,63 ml, 18,86 mmoles) y N,N-d¡c¡clohex¡lcarbod¡¡m¡da (2,04 g, 9,89 mmoles) con ag¡tac¡ón y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales. Se ret¡ró el baño de refr¡gerac¡ón y la mezcla se ag¡tó durante 15 horas a temperatura amb¡ente. Se separaron por f¡ltrac¡ón los prec¡p¡tados y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua (100 ml) al res¡duo así obten¡do (9,95 g) y la mezcla se ag¡tó durante 1,5 horas a temperatura amb¡ente. Después de separar por f¡ltrac¡ón la sustanc¡a ¡nsoluble, el f¡ltrado se concentró hasta que se redujo a aprox¡madamente la m¡tad de volumen a pres¡ón reduc¡da. Se separó por f¡ltrac¡ón la pequeña cant¡dad de sustanc¡a ¡nsoluble y el f¡ltrado se concentró hasta que se redujo a aprox¡madamente 20 g a pres¡ón reduc¡da. Después de dejar reposar la mezcla en un refr¡gerador durante 3 días, se recog¡eron por f¡ltrac¡ón los cr¡stales prec¡p¡tados (2,98 g) y se lavaron con agua fría. El f¡ltrado se extrajo dos veces con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo (5 ml) al res¡duo de ace¡te (1,05 g) y la mezcla se ag¡tó dando cr¡stales (136 mg). Se comb¡naron los cr¡stales obten¡dos y se d¡solv¡eron en agua pur¡f¡cada (45 ml) con calentamiento. Después de dejar enfr¡ar la d¡soluc¡ón hasta temperatura amb¡ente, se separó por f¡ltrac¡ón la sustanc¡a ¡nsoluble prec¡p¡tada. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se enfr¡ó con h¡elo, y los cr¡stales se recog¡eron por f¡ltrac¡ón dando el Compuesto (I-1,2,89 g, 80,3 %).
p.f. 194-1962C
[a]D22-2,0 ± 0,4° (c, 1,008, H2O), [a]365+33,1 ± 0,7° (c, 1,008, H2O)
IR(Nujor) cm-1: 3517, 3342, 3276, 3130, 3092, 3060, 1754, 1682, 1610, 1551, 1465, 1442, 1379, 1235, 1089.
RMN (CD3OD): 5h 8,97 y 8,96 (1 H total, d, J=2,1Hz, T¡a-H-2), 7,34 y 7,33 (1 H total, d, J=2,1Hz, T¡a-H-5), 5,18 y 5,04 (1 H total, cada t, J=7,5Hz, Ala-CaH), 4,92 (1 H, dq, J=6,6 y 8,7Hz, Oxa-H-5), 4,36 y 4,35 (1 H total, d, J=8,7Hz, Oxa-H-4), 4,07 y 3,92 (1 H total, cada m, P¡r-Ca-H), 3,78 (1 H, m, P¡r-NCH2), 3,42 (1 H, m, P¡r-NCH2), 3,22 (2 H, m, Ala-CH2), 1,5-2,0 (4 H, m, P¡r-CH2), 1,28 y 1,22 (3 H total, cada d, J=6,6Hz, Oxa-5-Me), 1,21 y 1,02 (3 H total, cada d, J=6,6Hz, P¡r-2-Me)
Anal. calc. para C16H22N4O4S 3H2O
Calculado: C, 45,00 %; H, 6,71 %; N, 13,33 %; S, 7,63 %.
Hallado: C, 45,49 %; H, 6,60 %; N, 13,58 %, S, 7,88 %.
Etapa 3 (2)
Método B
Después de d¡solver el Compuesto (I-2) (410 g, 1,119 mmoles) en agua pur¡f¡cada (6,3 l) con calentamiento, la d¡soluc¡ón se concentró hasta que el peso total de la mezcla se redujo hasta 1370 g a pres¡ón reduc¡da. Se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante la noche la d¡soluc¡ón concentrada. La d¡soluc¡ón se enfr¡ó con h¡elo durante 1 hora y se guardó dando los cr¡stales prec¡p¡tados. Se lavaron los cr¡stales obten¡dos con agua fría dando el Compuesto (I-1) (448 g, 95,2 %) como cr¡stales ¡ncoloros. Se mezclaron las aguas madres con agua pur¡f¡cada (300 ml) con calentamiento y la d¡soluc¡ón se concentró hasta 55 g a pres¡ón reduc¡da. Después de dejar reposar la d¡soluc¡ón concentrada a temperatura amb¡ente durante la noche, la d¡soluc¡ón se f¡ltró dando los cr¡stales prec¡p¡tados (I-1, 16,3 g, 3,5 %, cant¡dad total 464,3 g, 98,7 %).
p.f. 194-196 °C
[a]D22-0,9 ± 0,4° (c, 1,007, H2O), [a]365 + 35,4 ± 0,8 ° (c, 1,007, H2O)
IR(Nujor) cm-1: 3511,3348, 3276, 3130, 3093, 3060, 1755, 1739, 1682, 1611, 1551, 1465, 1442, 1379, 1235, 1089. Anal. calc. para: C16H22N4O4S 3 H2O
Calculado: C, 45,00 %; H, 6,71 %; N, 13,33 %; S, 7,63 %.
Hallado: C, 45,56 %; H, 6,66 %; N, 13,43 %, S, 7,69 %.
Etapa 4
1-[N-[(4S,5S)-(5-met¡l-2-oxooxazol¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-3-(t¡azol-4-¡l)-L-alan¡l-(2R)-2-metilp¡rrol¡d¡na (I-2)
Método A
Después de machacar en un mortero el monoh¡drato de 1-[N-[(4S,5S)-(5-met¡l-2-oxo-oxazol¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-3-(t¡azol-4-¡l)-L-alan¡l-(2R)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na (4,77 g) obten¡do por el método descr¡to en la B¡bl¡ografia de patente 8, se secó a pres¡ón reduc¡da (66,5 Pa) a 100 °C durante 15 horas dando 4,54 g del Compuesto (I-2).
p.f. 194,5-196,52C
[a]D25-2,1 ± 0,4° (c, 1,004, H2O), [a]365+36,8 ± 0,8° (c, 1,004, H2O)
Med¡c¡ón de agua (método de Karl F¡scher): 0,27 %
IR(Nujor) cm-1:3276, 3180, 3104, 1766, 1654, 1626, 1548, 1517, 1457, 1380, 1235, 1102, 979.
RMN (CDsOD):5h 8,97 y 8,96 (1 H total, d, J 2,1 Hz, T¡a-H-2), 7,34 y 7,33 (1 H total, d, J 2,1 Hz, T¡a-H-5), 5,19 y 5,04 (1 H total, cada t, J 7,5 Hz, Ala-CaH), 4,92 (1 H, dq, J 6,6 y 8,7 Hz, Oxa-H-5), 4,36 y 4,35 (1 H total, d, J 8,7 Hz, Oxa-H-4), 4,07 y 3,92 (1 H total, cada m, P¡r-Ca-H), 3,78 (1 H, m, P¡r-NCH2), 3,42 (1 H, m, P¡r-NCH2), 3,22 (2 H, m, Ala-CH2), 1,5-2,0 (4 H, m, P¡r-CH2), 1,28 y 1,22 (3 H total, cada d, J 6,6 Hz, Oxa-5-Me), 1,21 y 1,02 (3 H total, cada d, J 6,6 Hz, P¡r-2-Me).
Anal. calc. para: C16H22N4O4S
Calculado: C, 52,44 %; H, 6,05 %; N, 15,29 %; S, 8,75 %.
Hallado: C, 52,24 %; H, 5,98 %; N, 15,27 %, S, 8,57 %.
Método B
Después de machacar en un mortero el Compuesto (I-1) (17,89 g, 47,3 mmoles), se secó a pres¡ón reduc¡da (66,5 Pa) a 100 °C durante 14 horas dando el Compuesto (I-2, 17,31 g).
p.f. 193-194 °C
[a]D25-1,9 ± 0,4 ° (c, 1,002, H2O), [a]365+37,2 ± 0,8 ° (c, 1,002, H2O)
Med¡c¡ón de agua (método de Karl F¡scher): 0,22 %
IR(Nujor) cm-1: 3273, 3180, 3111, 1765, 1685, 1653, 1626, 1549, 1516, 1456, 1346, 1331, 1277, 1240, 1097, 980. Anal. calc. para C16H22N4O4S
Calculado: C, 52,44 %; H, 6,05 %; N, 15,29 %; S, 8,75 %.
Hallado: C, 52,19 %; H, 5,98 %; N, 15,42 %, S, 8,74 %.
Exper¡mento 1. Efecto de mejora de la atax¡a en el ratón roll¡ng Nagoya
Se conoce el ratón roll¡ng Nagoya, un ratón con atax¡a hered¡tar¡a, como un ratón modelo para atax¡a esp¡nocerebelosa y se ha ¡nformado en muchos artículos (E. Kur¡hara, N. Fukuda, S. Narum¡, T. Matsuo, S. Saj¡ y Y. Nagawa, Jpn. Pharmacol., Ther., 13; 49-56 (1985), Y. Mano, K. Matsu¡, E. Toyosh¡ma y K. Ando, Acta. Neurol. Scand., 73, 352-358 (1986), K. K¡nosh¡ta, T. Fuj¡tsuka, M. Yamamura y Y. Matsuoka, Eur. J. Pharmacol., 274, 65-72 (1995), K. K¡nosh¡ta, T. Fukush¡ma, Y, Kodama, J. Sug¡hara, M. Yamamura y Y. Matsuoka, B¡ol. Pharm. Bull., 20, 36 39 (1997)).
Se ¡nvest¡gó el efecto del Compuesto (I-1) para atax¡a del ratón roll¡ng Nagoya. Se usaron los s¡gu¡entes compuestos en la B¡bl¡ografía de patente 1 y B¡bl¡ografía no de patente 1 como Compuestos 1 y 2 de control.
Compuesto 1 de control Compuesto 2 de control
Se evaluó un efecto sobre la mejora de la ataxia con un índice de caídas por un método de campo abierto. Se dejaron los ratones en el centro de un campo abierto (campo abierto circular, 75 cm de diámetro, 25 divisiones). Se contaron el número de divisiones pasadas y el números de caídas durante 5 minutos, y se calculó un índice de caídas (números de caídas / número de divisiones pasadas).
Se disolvió cada uno de los compuestos en solución salina fisiológica el día del experimento. Cada compuesto se administró por vía oral a ratones usando una sonda para administración por vía oral a la siguiente dosis: Compuesto (I-1): 1 mg/kg y 3 mg/kg, Compuesto 1 de control: 30 mg/kg y 100 mg/kg, Compuesto 2 de control: 100 mg/kg y 300 mg/kg. Se administró la solución salina fisiológica sola a ratones como grupo de control. El volumen para la administración por vía oral fue 0,2 ml por 20 g de peso corporal de un ratón.
Se evaluó el efecto sobre la mejora de la ataxia para cada ratón 1 hora después de la administración por el método de campo abierto. Los números de muestras fueron 5 o más en cada grupo.
Los resultados se muestran en la Figura 1 (*: p<0,05, **: p<0,01). El Compuesto (I-1) muestra efecto superior sobre la mejora de la ataxia a 3 mg/kg para los compuestos de control. El Compuesto 1 de control muestra efecto superior de mejora de la ataxia con respecto a aquél en un grupo de control solo a 100 mg/kg de dosis. El Compuesto 2 de control no muestra efecto de mejora, incluso a 300 mg/kg de dosis.
Los resultados anteriormente mencionados muestran que el Compuesto (I-1) tiene un excelente efecto de 30 veces o más de mejora de la ataxia que el Compuesto 1 de control y 100 veces o más que el Compuesto 2 de control.
Aunque los compuestos de la presente invención tienen mayor BD que los compuestos de control como se describe en la Bibliografía de patente 10, estos muestran un efecto de mejora de la ataxia mucho mayor que los compuestos de control. No se considera que dicho excelente efecto dependa de solo BD, y los compuestos de la presente invención tienen el efecto superior de mejora de la ataxia.
Experimento 2. Efecto de mejora de la ataxia en rata lesionada en el cerebelo por administración de Ara-C
Se administró por vía subcutánea Ara-C (60 mg/kg, Nippon Shinyaku) a ratas Sprague-Dawley (CLEA Japan, Inc) de 2 días y 3 días, y se investigaron los efectos de mejora de la ataxia con el Compuesto (I-1), Compuesto 1 de control y Compuesto 2 de control a las 4 semanas de edad.
Se evaluó el efecto de mejora de la ataxia con un índice caídas por un método de campo abierto. Se dejaron las ratas en el centro de un campo abierto (campo abierto circular, 75 cm de diámetro, 25 divisiones), se contaron el número de divisiones pasadas y el números de caídas durante 3 minutos, y se calculó un índice de caídas (números de caídas / número de divisiones pasadas).
Se disolvió cada uno de los compuestos en solución salina fisiológica el día del experimento. Cada compuesto se administró por vía oral a ratas usando una sonda para administración por vía oral a la siguiente dosis: Compuesto (I-1): 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg y 3 mg/kg, Compuesto 1 de control: 30 mg/kg y 100 mg/kg, Compuesto 2 de control: 100 mg/kg y 300 mg/kg. Se administró la solución salina fisiológica sola a ratas como grupo de control. Los compuestos se administraron repetidamente por vía oral una vez al día durante siete días y se investigó el efecto 24 horas después de la administración final. El volumen para administración por vía oral fue 0,1 ml por 100 g de peso corporal de una rata. Los números de muestras fueron 5 o más en cada grupo.
Los resultados se muestran en la Figura 2 (**: p<0,01). El Compuesto (I-1) muestra efecto superior sobre la mejora de la ataxia con respecto a los compuestos de control a 0,3 mg/kg o más. El Compuesto 1 de control muestra efecto superior sobre la mejora de la ataxia en comparación con un grupo de control solo a 100 mg/kg de dosis. El Compuesto 2 de control no muestra el efecto de mejora incluso a 300 mg/kg de dosis.
Como se muestra en los resultados anteriormente mencionados, el Compuesto 1 de control tiene el mismo nivel de eficacia que 1/300 de dosis del Compuesto (I-1) y el Compuesto 2 de control tiene el mismo nivel de eficacia que 1/1000 o menos de dosis del Compuesto (I-1). Por tanto, los resultados muestran que el Compuesto (I-1) tiene excelente efecto de mejora de la ataxia.
Similar al Experimento 1, los resultados muestran que el sorprendente efecto de mejora de la ataxia de los compuestos de la presente invención puede no depender solo de BD.
Experimento 3. Efecto de mejora de la ataxia en el ratón rolling Nagoya
Se investigaron los efectos de los compuestos descritos en Bibliografía de patente 8 (I-3: R=CN, I-4: R=CONH2 ; compuestos de referencia) y el Compuesto 2 de control sobre la ataxia en el ratón rolling Nagoya.
Se evaluó el efecto sobre la mejora de la ataxia con un índice de caídas por un método de campo abierto. Se dejaron los ratones en el centro de un campo abierto (campo abierto cuadrado, 100 cm x 100 cm, dividido en 25 cuadrados de 20 cm x 20 cm), se contaron el número de cuadrados pasados y el números de caídas durante 10 minutos, y se calculó un índice de caídas (números de caídas / número de cuadrados pasados).
Se disolvió cada uno de los compuestos en solución salina fisiológica el día del experimento. Cada compuesto se administró por vía oral a ratones usando una sonda para administración por vía oral a la siguiente dosis: Compuestos de referencia (I-3) y (I-4): 10 mg/kg, Compuesto 2 de control: 100 mg/kg. El volumen para la administración por vía oral fue 0,2 ml por 20 g de peso corporal de un ratón.
Se administró por vía oral cada uno de los compuestos de prueba justo después de calcular un índice de caídas de cada ratón en el campo abierto. Se calculó un índice de caídas nuevamente 1 hora después de la administración y se evaluó el efecto de mejora de la ataxia. Los números de muestras fueron 5 o más en cada grupo.
Los resultados se muestran en la Figura 3 (*: p<0,05, **: p<0,01). Los Compuestos de referencia (I-3) y (I-4) muestran un excelente efecto de mejora de la ataxia por administración por vía oral y el Compuesto 2 de control muestra un débil efecto de mejora.
Estos resultados muestran que los Compuestos de referencia (I-3) y (I-4) tienen un sorprendente efecto de mejora de la ataxia.
Ejemplo 1 de formulación
Se preparan gránulos usando los siguientes ingredientes.
Compuesto (I) 10 mg
Lactosa 700 mg
Almidón de maíz 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
Se hacen pasar el Compuesto (I) y la lactosa a través de un tamiz de 60 de malla. Se hace pasar el almidón de maíz a través de un tamiz de 120 de malla. Se mezclan por una mezcladora de tipo V. Se añade una disolución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja mucosidad) a la mezcla y la mezcla resultante se amasa, se granula (por la extrusión con tamaño de poro 0,5 a 1 mm de malla) y se seca. Los gránulos secados así obtenidos se tamizan por un tamiz vibratorio (12/60 de malla) dando los gránulos.
Ejemplo 2 de formulación
Se preparan polvos para llenar cápsulas usando los siguientes ingredientes.
Compuesto (I) 10 mg
Lactosa 90 mg
Almidón de maíz 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
Se hacen pasar el Compuesto (I) y la lactosa a través de un tamiz de 60 de malla. Se hace pasar el almidón de maíz a través de un tamiz de 120 de malla. Después de mezclarse, se añade una disolución acuosa de HPC-L a la mezcla y la mezcla resultante se amasa, se granula y se seca. Se regula el tamaño de los gránulos secados así obtenidos, 150 mg de ellos llenan una cápsula N° 4 de gelatina dura.
Ejemplo 3 de formulación
Se preparan comprimidos usando los siguientes ingredientes.
Compuesto (I) 10 mg
Lactosa 90 mg
Celulosa microcristalina 30 mg
CMC-Na 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
150 mg
Se hacen pasar el Compuesto (I), lactosa, celulosa microcristalina y CMC-Na (sal de sodio de carboximetilcelulosa) a través de un tamiz de 60 de malla y luego se mezclan. La mezcla resultante se mezcla con estearato de magnesio para obtener polvos mixtos para una formulación de comprimido. Los polvos mixtos se comprimen dando comprimidos de 150 mg.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención pueden ser un medicamento útil para tratar ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica, o para mejorar ataxia o trastorno del equilibrio.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la que R es metilo,
una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
2. El compuesto como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de ataxia espinocerebelosa.
3. El compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en la mejora de ataxia.
4. El compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para su uso en la mejora del trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que dicho el trastorno del equilibrio se causa por ataxia espinocerebelosa.
6. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica es atrofia olivo-ponto-cerebelosa o degeneración estriato-nigral.
7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de la fórmula (I) está en forma de un monohidrato o trihidrato.
8. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para tratar ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho medicamento es para tratar ataxia espinocerebelosa.
10. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para mejorar ataxia.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato, para la preparación de un medicamento para mejorar el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para mejorar el trastorno del equilibrio causado por ataxia espinocerebelosa.
13. El uso de la reivindicación 8, en el que la ataxia espinocerebelosa o atrofia multisistémica es atrofia olivo-pontocerebelosa o degeneración estriato-nigral.
14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el compuesto de la fórmula (I) está en forma de un monohidrato o trihidrato.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004261977 | 2004-09-09 | ||
| US61371704P | 2004-09-29 | 2004-09-29 | |
| PCT/JP2005/016994 WO2006028277A1 (en) | 2004-09-09 | 2005-09-08 | A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2727452T3 true ES2727452T3 (es) | 2019-10-16 |
Family
ID=39381983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05783401T Active ES2727452T3 (es) | 2004-09-09 | 2005-09-08 | Composición farmacéutica para tratar ataxia, atrofia multisistémica o trastornos del equilibrio |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP5196641B2 (es) |
| ES (1) | ES2727452T3 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6606428B2 (ja) * | 2013-10-11 | 2019-11-13 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 脊髄小脳変性症を予防又は治療するための薬剤 |
| US20180147189A1 (en) * | 2015-06-26 | 2018-05-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Administration regimen for therapeutic agents for ataxia in spinocerebellar degeneration |
| WO2018221730A1 (ja) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | 脊髄小脳変性症予防または治療剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59155346A (ja) * | 1983-02-24 | 1984-09-04 | Itsuro Sofue | ペプタイド |
| DK0933379T3 (da) * | 1996-08-28 | 2006-06-26 | Shionogi & Co | Nye peptidderivater med thiazolyl-alanin-rest |
| WO1999053941A1 (fr) * | 1998-04-15 | 1999-10-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparations orales contenant des derives de trh |
| ES2262322T3 (es) * | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
| US20030175350A1 (en) * | 2000-07-11 | 2003-09-18 | Katsuji Sugita | Enteric preparations containing physiologically active peptides |
| KR100557268B1 (ko) * | 2000-08-31 | 2006-03-07 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 파킨슨씨병 치료제 |
-
2005
- 2005-09-08 ES ES05783401T patent/ES2727452T3/es active Active
- 2005-09-08 JP JP2007508661A patent/JP5196641B2/ja active Active
-
2012
- 2012-08-27 JP JP2012186224A patent/JP2013010776A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2013010776A (ja) | 2013-01-17 |
| JP2008512344A (ja) | 2008-04-24 |
| JP5196641B2 (ja) | 2013-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3056200B1 (en) | Huperzine for use in treating seizure | |
| EP1692131A2 (en) | Methods and compositions for slowing aging | |
| JP2007531770A (ja) | 睡眠不全、及び疾患に伴う睡眠不全の治療、予防、又は管理の方法、及びそれに用いる組成物 | |
| KR102723194B1 (ko) | Cftr 조절제 및 이의 사용 방법 | |
| US20210052610A1 (en) | A method of treating pain | |
| ES3000460T3 (en) | Ampreloxetine for use in the treatment of neurogenic orthostatic hypotension | |
| AU744899B2 (en) | Amino acid derivatives useful to treat stroke | |
| ES2727452T3 (es) | Composición farmacéutica para tratar ataxia, atrofia multisistémica o trastornos del equilibrio | |
| EP1786423B1 (en) | A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders | |
| US9623012B2 (en) | Formulation comprising benzothiazolone compound | |
| KR20230015433A (ko) | 운동실조를 치료하기 위한 아세틸 류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드의 조합물 | |
| JP7653428B2 (ja) | ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス | |
| JP2013536209A (ja) | レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用 | |
| NZ758086A (en) | Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio |