JP5196641B2 - 脊髄小脳変性症治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は、
(1)式(I):
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する脊髄小脳変性症または多系統萎縮症の治療剤、
(2)上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する運動失調の改善剤、
(3)上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する平衡障害の改善剤、
(4)脊髄小脳変性症または多系統萎縮症がオリーブ橋小脳萎縮症または線条体黒質変性症である、上記(1)記載の治療剤または改善剤、
(5)Rがメチルである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の治療剤または改善剤、
(6)1水和物または3水和物である、上記(5)記載の治療剤または改善剤
を提供するものである。
また、
(7)脊髄小脳変性症もしくは多系統萎縮症の治療のための医薬を製造するための上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
および
(8)運動失調の改善のための医薬を製造するための上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
(9)平衡障害の改善のための医薬を製造するための上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
(10)上記(1)記載の式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、脊髄小脳変性症もしくは多系統萎縮症の治療方法または運動失調もしくは平衡障害の改善方法
を提供する。
BOC:t−ブトキシカルボニル
p−Ts:パラトルエンスルホニル
Me:メチル
1-N-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(チアゾール-4-イル)-L-アラニル]-(2R)-2-メチルピロリジン (3)の調整
文献記載(J. Am. Chem. Soc. 73, 2935 (1951), Chem. Pharm. Bull. 38, 103 (1950))の方法で合成したN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(チアゾール4-イル)-L-アラニン(1, 13.62g, 50mmol)および文献記載の方法(Helv. Chim. Acta, 34,2202(1951))で合成した2(R)-2-メチルピロリジン p-トルエンスルホン酸 (2, 12.79g, 50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(130ml)にN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.83g, 52.5mmol)、N−ヒドロキシベンズトリアゾール(2.03g, 15mmol)およびトリエチルアミン(7.7ml, 55.2mmol)を加え室温で20時間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残査を酢酸エチル(200ml)に溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して化合物(3, 16.45g, 100%)を油状物として得た。
NMR (CDCl3): δH 8.76 and 8.75 (1 H, each d, J=2.1Hz, Thia-H-2), 7.08 (1 H, d, J=2.1Hz, thia-H-5), 5.45 (1 H, m, NH), 3.45-3.64 (1 H, m, Ala-CαH), 4.14 and 3.81 (1 H, each m, Pyr-CαH), 3.51 (1 H, m, pyr-NCH2), 3.1-3.4 (3 H, m, Pyr-CH2 and Ala-CH2), 1.39 (9 H, s, BOC), 1.3-2.0 (4 H, m, pyr-CH2), 1.06 (3 H, d, J=6Hz, Pyr-Me)
第二工程
1-N-[3-(チアゾール-4-イル)-L-アラニル]-(2R)-2-メチルピロリジン ジ-p-トルエンスルホン酸塩 (4)の調整
化合物(3, 33.77g, 99.48mmol)およびp-トルエンスルホン酸水和物(37.85g, 199mmol)を酢酸エチル(101ml)に溶解し、氷冷した。4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(125ml)を加え、2時間45分攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残査にメタノールを加え、再び濃縮乾固した。残渣にメタノールートルエン(1:1)を加えて減圧下濃縮乾固すると結晶性残渣が得られた。残渣をアセトンで洗浄した後、結晶を濾取して化合物(4, 36g, 62%)を得た。母液を減圧下濃縮乾固した後、残渣にメタノール及びトルエンを加えて濃縮乾固した。得られた結晶性残渣をアセトンで洗浄して、さらに化合物(4, 10.67g, 18.4%)を得た。
mp 188-189℃
[α]D 24 +2.2 (c, 1.0, MeOH)
IR(KBr)cm-1: 3431, 3125, 3080, 2963, 1667, 1598, 1537, 1497, 1451, 1364, 1229, 1198, 1170, 1123, 1035, 1011.
NMR (CD3OD): δH 9.04 and 9.03 (1 H, each d, J=2.1Hz, Thia-H-2), 7.70 (2 H, m, aromatic H), 7.46 (1 H, d, J=2.1Hz, thia-H-5), 7.23 (2 H, m, aromatic H), 4.49 and 4.46 (1 H, each d, J=6.9Hz, Ala-CαH), 4.14 and 3.75 (1 H, each m, Pyr-CαH), 3.51 (1 H, m, pyr-NCH2), 3.2-3.4 (3 H, m, Pyr-CH2 and Ala-CH2), 2.36 (3 H, s, aromatic Me), 1.3-2.0 (4 H, m, pyr-CH2), 1.19 and 1.07 (3 H, each d, J=6.3Hz, Pyr-Me)
元素分析(C11H17N3OS 2C7H8O3S)
計算値:C, 51.44%; H, 5.70%; N, 7.20%; S, 16.48%.
実測値:C, 51.36%; H, 5.69%; N, 7.23%; S, 16.31%.
第三工程
1-[N-[(4S,5S)-(5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)カルボニル]-3-(チアゾール-4-イル)-L-アラニル-(2R)-2-メチルピロリジン 3水和物 (I−1)
第三工程(1)
A法
文献記載(J. Chem. Soc. 1950, 62; Tetrahedron 48; 2507 (1992); Angew. Chem. 101, 1392 (1989)の方法で合成した(4S, 5S)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イルカルボン酸(5, 1.368 g, 9.43mmol)、化合物(4, 5g, 8.56mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(217 mg, 1.89 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した後、テトラヒドロフラン(65ml)を加えた。氷冷した後、攪拌しながらトリエチルアミン(2.63ml, 18.86mmol)及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.04g, 9.89mmol)を加え30分間攪拌した。冷却浴を除き、室温でさらに15時間攪拌した。析出物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣9.95gに水100mlを加え、室温で1時間30分攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を約半量まで減圧下で濃縮し、少量の不溶物を濾去した。濾液を重量が約20gになるまで濃縮し、3日間冷蔵庫に放置した。析出した結晶2.98gを濾取し、冷水で洗浄した。濾液をクロロホルムで2回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。オイル状残渣1.05gに酢酸エチル5mlを加えて攪拌し、結晶136mgを得た。上記で得た結晶と合併し、精製水45mlに加温溶解した。室温まで冷却後、析出した不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、室温に一夜放置した。氷冷した後、結晶を濾取し、化合物(I−1, 2.89g, 80.3%)を得た。
mp 194-196℃
[α]D 22 -2.0±0.4 ゜(c, 1.008, H2O), [α]365 +33.1±0.7 ゜(c, 1.008, H2O)
IR(Nujor)cm-1: 3517, 3342, 3276, 3130, 3092, 3060, 1754, 1682, 1610, 1551, 1465, 1442, 1379, 1235, 1089.
NMR(CD3OD): δH 8.97 and 8.96 (total 1 H, d, J=2.1Hz, Thia-H-2), 7.34 and 7.33 (total 1 H, d, J=2.1Hz, Thia-H-5), 5.18 and 5.04 (total 1 H, each t, J=7.5Hz, Ala-CαH), 4.92 (1 H, dq, J=6.6 and 8.7Hz, Oxa-H-5), 4.36 and 4.35 (total 1 H, d, J=8.7Hz, Oxa-H-4), 4.07 and 3.92 (total 1 H, each m, Pyr-Cα-H), 3.78 (1 H, m, Pyr-NCH2), 3.42 (1 H, m, Pyr-NCH2), 3.22 (2 H, m, Ala-CH2), 1.5-2.0 (4 H, m, Pyr-CH2), 1.28 and 1.22 (total 3 H, each d, J=6.6Hz, Oxa-5-Me), 1.21 and 1.02 (total 3 H, each d, J=6.6Hz, Pyr-2-Me)
Anal Calcd For C16H22N4O4S 3H2O
Calculated: C, 45.00%; H, 6.71%; N, 13.33%; S, 7.63%.
Found: C, 45.49%; H, 6.60%; N, 13.58%, S, 7.88%.
第三工程(2)
B法
化合物(I−2, 410g, 1.119mol)を精製水6.3Lに加熱溶解した後、総重量1370gになるまで減圧下で濃縮した。濃縮液を室温に一夜放置した。濃縮液を氷冷下で1時間冷却した後、析出した結晶を濾取した後、冷水で洗浄し、化合物 (I-1, 448g, 95.2%)を無色結晶として得た。さらに、母液を精製水300mLに再度加温溶解した後、総重量55gになるまで減圧下で濃縮した。濃縮液を室温に一夜放置した後、析出した結晶を濾取して化合物(I−1, 16.3g, 3.5%)を得た(合計464.3g, 98.7%)。
mp 194-196℃
[α]D 22 -0.9±0.4 ゜(c, 1.007, H2O), [α]365 +35.4±0.8 ゜(c, 1.007, H2O)
IR(Nujor)cm-1: 3511, 3348, 3276, 3130, 3093, 3060, 1755, 1739, 1682, 1611, 1551, 1465, 1442, 1379, 1235, 1089.
元素分析(C16H22N4O4S 3H2O)
計算値:C, 45.00%; H, 6.71%; N, 13.33%; S, 7.63%.
実測値:C, 45.56%; H, 6.66%; N, 13.43%, S, 7.69%.
第四工程
1-[N-[(4S,5S)-(5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)カルボニル]-3-(チアゾール-4-イル)-L-アラニル-(2R)-2-メチルピロリジン (I−2)
A法
特許文献8に記載の方法で合成した1-[N-[(4S,5S)-(5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)カルボニル]-3-(チアゾール-4-イル)-L-アラニル-(2R)-2-メチルピロリジン 1水和物(4.77g)を乳鉢で粉砕した後、減圧下(66.5Pa)、100℃で15時間加熱乾燥して化合物(I−2)4.54gを得た。
mp 194.5-196.5℃
[α]D 25 -2.1±0.4 ゜(c, 1.004, H2O), [α]365 +36.8±0.8 ゜(c, 1.004, H2O)
水分測定(カールフィッシャー法):0.27%
IR(Nujor)cm-1: 3276, 3180, 3104, 1766, 1654, 1626, 1548, 1517, 1457, 1380, 1235, 1102, 979.
NMR(CD3OD):δH 8.97 and 8.96 (total 1 H, d, J 2.1 Hz, Thia-H-2), 7.34 and 7.33 (total 1 H, d, J 2.1 Hz, Thia-H-5), 5.19 and 5.04 (total 1 H, each t, J 7.5 Hz, Ala-CαH), 4.92 (1 H, dq, J 6.6 and 8.7 Hz, Oxa-H-5), 4.36 and 4.35 (total 1 H, d, J 8.7 Hz, Oxa-H-4), 4.07 and 3.92 (total 1 H, each m, Pyr-Cα-H), 3.78 (1 H, m, Pyr-NCH2), 3.42 (1 H, m, Pyr-NCH2), 3.22 (2 H, m, Ala-CH2), 1.5-2.0 (4 H, m, Pyr-CH2), 1.28 and 1.22 (total 3 H, each d, J 6.6 Hz, Oxa-5-Me), 1.21 and 1.02 (total 3 H, each d, J 6.6 Hz, Pyr-2-Me).
元素分析(C16H22N4O4S)
計算値:C, 52.44%; H, 6.05%; N, 15.29%; S, 8.75%.
実測値:C, 52.24%; H, 5.98%; N, 15.27%, S, 8.57%.
B法
化合物(I−1, 17.89g, 47.3mmol)を乳鉢で粉砕後、減圧下(66.5Pa)、100℃で14時間加熱乾燥して化合物(I−2, 17.31g)を得た。
mp 193-194℃
[α]D 25 -1.9±0.4 ゜(c, 1.002, H2O), [α]365 +37.2±0.8 ゜(c, 1.002, H2O)
水分測定(カールフィッシャー法):0.22%
IR(Nujor)cm-1: 3273, 3180, 3111, 1765, 1685, 1653, 1626, 1549, 1516, 1456, 1346, 1331, 1277, 1240, 1097, 980.
計算値(C16H22N4O4S)
計算値:C, 52.44%; H, 6.05%; N, 15.29%; S, 8.75%.
実測値:C, 52.19%; H, 5.98%; N, 15.42%, S, 8.74%.
試験例1 ローリングマウスナゴヤにおける運動失調改善効果
遺伝性運動失調マウスであるローリングマウスナゴヤは脊髄小脳変性症のモデルマウスとして知られており、多くの論文が報告されている(E. Kurihara, N. Fukuda, S. Narumi, T. Matsuo, S. Saji, and Y. Nagawa, Jpn. Pharmacol., Ther., 13, 49-56 (1985)、Y. Mano, K. Matsui, E. Toyoshima, and K. Ando, Acta. Neurol. Scand., 73, 352-358 (1986)、K. Kinoshita, T. Fujitsuka, M. Yamamura, and Y. Matsuoka, Eur. J. Pharmacol., 274, 65-72 (1995). 、K. Kinoshita, T. Fukushima, Y, Kodama, J. Sugihara, M. Yamamura, and Y. Matsuoka, Biol. Pharm. Bull., 20, 36-39 (1997))。
試験例2:Ara-C投与による小脳障害ラットにおける運動失調改善効果
生後2日目と3日目のSprauge-Dawleyラット(日本クレア)にAra-C(60mg/kg、日本新薬)を皮下投与し、4週齢での化合物(I−1)、対照化合物1および2の運動失調改善効果を検討した。
試験例3 ローリングマウスナゴヤにおける運動失調改善効果
特許文献8に記載の化合物(I−3:R=CN、I−4:R=CONH2)および対照化合物2について、ローリングマウスナゴヤの運動失調に対する作用を検討した。
以上の結果より、化合物(I−3)、(I−4)は優れた運動失調改善作用を示すことがわかった。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
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