JPS59155346A - ペプタイド - Google Patents
ペプタイドInfo
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- JPS59155346A JPS59155346A JP58030448A JP3044883A JPS59155346A JP S59155346 A JPS59155346 A JP S59155346A JP 58030448 A JP58030448 A JP 58030448A JP 3044883 A JP3044883 A JP 3044883A JP S59155346 A JPS59155346 A JP S59155346A
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- compound
- formula
- lower alkyl
- acid
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＦ記一般式（Ｉ）で示される新規ベプタイドに
関する。
関する。
〔式中、Ｒ１ およびＲ２ は同一または異って、水
素または低級アルキル基を示し、ＸはＣＨ２またはＳを
示す。ただし、ＸがＣＨ２のときは、Ｒ は水素で、Ｒ
２は低級アルキル基であシ、ＸがＳのときは、Ｒ１
は低級アルキル基で、Ｒ２は水素であるものとする。〕 上記化合物（Ｉ）を構成するアミノ酸残基の各々は、Ｄ
体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであってもよい。゛ 本発明の目的は麻酔剤中毒や、精神分裂病、うつ病、を
髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神経科領域に
属する各種疾病の治療に有用な新規ベプタイド（Ｉ）を
提供することにある。
素または低級アルキル基を示し、ＸはＣＨ２またはＳを
示す。ただし、ＸがＣＨ２のときは、Ｒ は水素で、Ｒ
２は低級アルキル基であシ、ＸがＳのときは、Ｒ１
は低級アルキル基で、Ｒ２は水素であるものとする。〕 上記化合物（Ｉ）を構成するアミノ酸残基の各々は、Ｄ
体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであってもよい。゛ 本発明の目的は麻酔剤中毒や、精神分裂病、うつ病、を
髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神経科領域に
属する各種疾病の治療に有用な新規ベプタイド（Ｉ）を
提供することにある。
本明細書において、たとえばアミノ酸、ベプタイド、化
合物の残基、保護基、溶媒等をＩＵＰＡＣ− ］’：
Ｕ Ｂ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ。
合物の残基、保護基、溶媒等をＩＵＰＡＣ− ］’：
Ｕ Ｂ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ。
Ｎ ｏ ｍ ａ ｎ ｃ ］−ａ、ｔ ｕ ｒ ｅ
による略記号あるいは当該分野における慣用略号で表示
する場合がある。その例を次に掲げる。
による略記号あるいは当該分野における慣用略号で表示
する場合がある。その例を次に掲げる。
ＨｉＢ ：ヒスチジン
Ｐｒ○ ニブロリン
Ｃ７０ニジスティン
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔａｃ ：チアゾリジンー４−カルボン酸Ｏ２ｃ ：
オキサゾリン−２−オン−４−カルボン酸 Ｂｏｃ ：ｔ−グトキシカルポニル Ｔｏｓ ：）シル ＤＣＨＡ ニジシクロヘキシルアミンＤＭＦ ：Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ ：テトラヒドロ
フラン ＨＯＢｔ ：Ｎ−ハイドロキシ−＋ 、２．３−ベン
ゾトリアゾール ＷＳＣｉ ：１−エチ／Ｉ／−３−（３−ジメチルア
ミノプロピ／ｉ／）−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相当する化合物のベグチド結
合を形成しうる残基を示す場合もある。
オキサゾリン−２−オン−４−カルボン酸 Ｂｏｃ ：ｔ−グトキシカルポニル Ｔｏｓ ：）シル ＤＣＨＡ ニジシクロヘキシルアミンＤＭＦ ：Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ ：テトラヒドロ
フラン ＨＯＢｔ ：Ｎ−ハイドロキシ−＋ 、２．３−ベン
ゾトリアゾール ＷＳＣｉ ：１−エチ／Ｉ／−３−（３−ジメチルア
ミノプロピ／ｉ／）−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相当する化合物のベグチド結
合を形成しうる残基を示す場合もある。
上記一般式（Ｉ）において、ＲおよびＰ で示される低
級アルキル基としては、直鎖状または分校状の、炭素数
１〜４のものがあげられる。たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピμ、直鎖または任意の位置で
分枝しているグチル基などが挙げられるが、とりわけメ
チル基が好ましい。
級アルキル基としては、直鎖状または分校状の、炭素数
１〜４のものがあげられる。たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピμ、直鎖または任意の位置で
分枝しているグチル基などが挙げられるが、とりわけメ
チル基が好ましい。
本発明６目的物（Ｉ）は公知のペプチド合成手段によシ
製造し得る。保瞳基の導入、ペプチド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそれ自体は公知のものであ
り、【イ〈相法でもあるいは同相法によっても製造し得
る。目的物（１）の製造に通用し得るペプチド合成手段
自体は、たとえば’Ｊ’ｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ＋ Ｖ
ｏｌ、 １（１９６６）＋ ５ｃｈｒ６ｄｅｒａｎｄ
Ｌｕｂｋｅ＋ Ａｃａｄｅｍｊ、ｃ Ｐｒｅｓｓ
＋ Ｎｅｗ Ｙｏｒ、ｋ ｒＵ、Ｓ、Ａ、；
Ａｍ１ｎｏ 、ｑｃｉｄｅ＋ Ｐｅｐｔｉｄｅｃ＋
ａｎｄＰｒＯｔｅｊｎｑ＋ Ｖｏ：１．、 ｌ
５＋ ｅｄｉ七ｅｄ、、 ｂｙ Ｇ、Ｔ。
製造し得る。保瞳基の導入、ペプチド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそれ自体は公知のものであ
り、【イ〈相法でもあるいは同相法によっても製造し得
る。目的物（１）の製造に通用し得るペプチド合成手段
自体は、たとえば’Ｊ’ｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ＋ Ｖ
ｏｌ、 １（１９６６）＋ ５ｃｈｒ６ｄｅｒａｎｄ
Ｌｕｂｋｅ＋ Ａｃａｄｅｍｊ、ｃ Ｐｒｅｓｓ
＋ Ｎｅｗ Ｙｏｒ、ｋ ｒＵ、Ｓ、Ａ、；
Ａｍ１ｎｏ 、ｑｃｉｄｅ＋ Ｐｅｐｔｉｄｅｃ＋
ａｎｄＰｒＯｔｅｊｎｑ＋ Ｖｏ：１．、 ｌ
５＋ ｅｄｉ七ｅｄ、、 ｂｙ Ｇ、Ｔ。
Ｙｏ＋、＋ｎｇ ＋ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏ ｃｉｅｔｙ ＋Ｌｏｎ＋（、ｎｎ
；泉屋伯夫らの著書「ペプチド合成」（丸善）；肺野
らの米国特許１に３８７０６９４等に記載されており、
たとえばクロライド法、酸無水物法、梶酸照水物法、Ｄ
ＣＣ法〔水溶性カルボジイミド（例えばＷＳＣｊ ）法
を含む〕、活性エステル法、Ｉ）ＣＣ／ＨＯＮＢ法、］
）ＣＣ／）ＴＯＢｔ法、アジド法。
ｌ Ｓｏ ｃｉｅｔｙ ＋Ｌｏｎ＋（、ｎｎ
；泉屋伯夫らの著書「ペプチド合成」（丸善）；肺野
らの米国特許１に３８７０６９４等に記載されており、
たとえばクロライド法、酸無水物法、梶酸照水物法、Ｄ
ＣＣ法〔水溶性カルボジイミド（例えばＷＳＣｊ ）法
を含む〕、活性エステル法、Ｉ）ＣＣ／ＨＯＮＢ法、］
）ＣＣ／）ＴＯＢｔ法、アジド法。
ウッドワードｇｉＪ＜＜１８Ｋを用いる方法、カルボジ
イミダゾール法、ｊ俊化還元法、ＦＥＤＱ（＋−エトキ
シカルボニル− キノリン）法などの手段があげられる。
イミダゾール法、ｊ俊化還元法、ＦＥＤＱ（＋−エトキ
シカルボニル− キノリン）法などの手段があげられる。
本発明の目的物（１）は、次に示す２木の点線のいずれ
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させることにより製造することができる。
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させることにより製造することができる。
次に（Ｉ）の製法の具体例を反応式で示す。
（次頁へ）
〔式中、Ｐは保護基を、また（Ｐ）は保護基力く必ずし
も必要でないことを示す。［Ｆ］は同相法樹脂を示し、
縮合とはＤＣＣのような脱水縮合剤による縮合のみなら
ず、アジド、クロッイド、活性ニスデル等の中間体を経
る縮合金も含む〕化合物（Ｉ）を製造するペプチド結合
形成反応にさきたち、その反応に関与しないアミン基、
カルボキシル基、イミノ基等の官能基を公知手段および
保護基で保護してもよい。
も必要でないことを示す。［Ｆ］は同相法樹脂を示し、
縮合とはＤＣＣのような脱水縮合剤による縮合のみなら
ず、アジド、クロッイド、活性ニスデル等の中間体を経
る縮合金も含む〕化合物（Ｉ）を製造するペプチド結合
形成反応にさきたち、その反応に関与しないアミン基、
カルボキシル基、イミノ基等の官能基を公知手段および
保護基で保護してもよい。
原料の反応に関与しないα−アミノ基（例、ヒスチジン
部分のα−アミノ基）の保護基は、公知のものでよく、
たとえばＺ、ＢＯＣ基、ｔ−アミルオキシカルボニル、
イソボルニルオキシカルボニル、フタロイル、トリフル
オロアセチル、ホルミル基等があげられる。ヒスチジン
部分のイミダゾール核の保護基としては、公知のもので
よく、ｆｃ トエハ）シル、ベンジル、２．４−ジニ）
０フエニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
部分のα−アミノ基）の保護基は、公知のものでよく、
たとえばＺ、ＢＯＣ基、ｔ−アミルオキシカルボニル、
イソボルニルオキシカルボニル、フタロイル、トリフル
オロアセチル、ホルミル基等があげられる。ヒスチジン
部分のイミダゾール核の保護基としては、公知のもので
よく、ｆｃ トエハ）シル、ベンジル、２．４−ジニ）
０フエニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
原料の反応に関与しないカルボキシル基は、公知の保護
基で保護されていてよく、たとえばエステＡ／（例、メ
チル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル等のエステ）Ｖ ）あるいは金属塩（
例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で保護され又い
てもよい。
基で保護されていてよく、たとえばエステＡ／（例、メ
チル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル等のエステ）Ｖ ）あるいは金属塩（
例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で保護され又い
てもよい。
原料の反応に関与するカルボキシル基／基は公知の形で
活性化しでもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタ
クロロフェノ−／ｌ／、２，４．５−トリクロロフェノ
ール、２．４−ジニトロフェノ−７１／、シアノメチル
アルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハイドロキシ
−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルボキシイミド、Ｎ
−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフタ
ルイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリ
アゾールとのエステル）あるいは原料のカルボン酸に対
応するカルボン酸無水物、アジド等の形で活性化されて
いてもよい。上記活性エステルの中でも、たとえばＮ゛
−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾト
リアゾール、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド等がヒス
チジン部分の縮合をおこなう場合、ラセミ化が少ないの
で有利な場合がある。
活性化しでもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタ
クロロフェノ−／ｌ／、２，４．５−トリクロロフェノ
ール、２．４−ジニトロフェノ−７１／、シアノメチル
アルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハイドロキシ
−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルボキシイミド、Ｎ
−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフタ
ルイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリ
アゾールとのエステル）あるいは原料のカルボン酸に対
応するカルボン酸無水物、アジド等の形で活性化されて
いてもよい。上記活性エステルの中でも、たとえばＮ゛
−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾト
リアゾール、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド等がヒス
チジン部分の縮合をおこなう場合、ラセミ化が少ないの
で有利な場合がある。
本縮合反応は非反応性溶媒（例、ＤＭＦ、クロロホルム
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、約３０〜６
０（］で約２〜２４時間で実施しうる。
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、約３０〜６
０（］で約２〜２４時間で実施しうる。
本縮合反応で製造されたベプタイドが保護基を有する場
合、その保訛基は公知手段で脱＾１１′できる。
合、その保訛基は公知手段で脱＾１１′できる。
保護基脱離手段としてｄ［、たとえば触媒（例、パラジ
ウム黒、パラジウム伏素、白金）を用いる接触還元、酸
（例、フッ化水素、臭化水素、塩化水＼素、トリフルオ
ロ酢酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウ
ムによる還元などがあげられる。
ウム黒、パラジウム伏素、白金）を用いる接触還元、酸
（例、フッ化水素、臭化水素、塩化水＼素、トリフルオ
ロ酢酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウ
ムによる還元などがあげられる。
化合物（Ｉ）は、その遊離の形であるいは酸塩の形で反
応終了物から゛暦法（例、転溶、抽出、クロマトグラフ
ィー、結晶化、再沈でん）により分離採取しうる。
応終了物から゛暦法（例、転溶、抽出、クロマトグラフ
ィー、結晶化、再沈でん）により分離採取しうる。
化合物（Ｉ）を製造するだめの原料も公知方法あるいは
それに準じる方法で製造しうる。
それに準じる方法で製造しうる。
化合物（Ｉ）は、薬理的に受容しうる無機酸（例、塩酸
）あるいは有機酸（例、酢酸、酒石酸。
）あるいは有機酸（例、酢酸、酒石酸。
クエン酸）と塩を形成しうる。
本発明の化合物（Ｉ）は、動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ネコ、イヌ、ザ／Ｉ／）に投与すると、ペンドパル
ビタール麻酔に拮抗することから、臨床的には麻酔剤の
過量による中毒および諸種の脳障害による意識障害の治
療に用いることができるほか、睡眠剤中毒、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、てんかんの治療
にも使用し得る。また、化合物（Ｉ）は遺伝性の運動失
調マウスの単位時間における転倒回数を著明に減少させ
る効果を有し、を髄小脳変性症等による運動失調の治療
にも有用である。
ト、ネコ、イヌ、ザ／Ｉ／）に投与すると、ペンドパル
ビタール麻酔に拮抗することから、臨床的には麻酔剤の
過量による中毒および諸種の脳障害による意識障害の治
療に用いることができるほか、睡眠剤中毒、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、てんかんの治療
にも使用し得る。また、化合物（Ｉ）は遺伝性の運動失
調マウスの単位時間における転倒回数を著明に減少させ
る効果を有し、を髄小脳変性症等による運動失調の治療
にも有用である。
化合物（Ｉ）は薬理作用の点からＬ体が最も好ましく、
ついでラセミ体が好ましい。その投与は、例えば注射（
例えば、静脈、筋肉、皮下）、経口、直腸、鼻等に可能
である。
ついでラセミ体が好ましい。その投与は、例えば注射（
例えば、静脈、筋肉、皮下）、経口、直腸、鼻等に可能
である。
上記作用を奏させるに必要な化合物（Ｉ）の投与量は、
化合物（Ｉ）の種類、投与動物の種類および健康状態、
投与経路などにより異なるが、たとえば注射の場合、約
０．０１１１５１／ｋｑ −１１ｆｊｆ／ｋｑ（１回投
与量）、経口の場合的０． ｌツ／ｋｔｉ〜１０Ｗ／ｋ
ｑ（１回の投与量）の範囲から虐宜選択しうる。
化合物（Ｉ）の種類、投与動物の種類および健康状態、
投与経路などにより異なるが、たとえば注射の場合、約
０．０１１１５１／ｋｑ −１１ｆｊｆ／ｋｑ（１回投
与量）、経口の場合的０． ｌツ／ｋｔｉ〜１０Ｗ／ｋ
ｑ（１回の投与量）の範囲から虐宜選択しうる。
化合物（Ｉ）は、その−１までも投与しうるが、公知の
ＴＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤。
ＴＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤。
錠剤）で投与しうる。
次に掲げる全ての実施例および薬理作用の実験例におい
て、アミノ酸、ペプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しつる場合、特にことわシのない限り
Ｌ体を示すものとする。
て、アミノ酸、ペプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しつる場合、特にことわシのない限り
Ｌ体を示すものとする。
実施例１
０ＺＯ−Ｈｌｓ−トランス−３−メチル−Ｄ ＋ Ｌ
Ｐｒ。
Ｐｒ。
−ＮＨ２の合成
（ａ） Ｂｏｃ−Ｈｌｓ（Ｔｏｓ） −）ランス−３−
メチル−Ｄ。
メチル−Ｄ。
Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨの合成
トランス−３−メチ／” Ｄ 、Ｌ Ｐｒｏ−ＮＨ
２・ＨＣｌ０．１７ｙ（１，０３ミリモ／ｌ／ ）＋
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）０．４５９（１，０５当量）
をＤ Ｍ Ｆ ２ ｗｅに溶解し、冷却−Ｆに攪拌した
。これにｗｓｃｔ ０．２０ ｍｌ（１，０５当量）
を添加し、−夜攪拌を続は念。反応液を酢エチに溶かし
、酢エチ層を水、５％重腎水、水、ＩＮ−塩酸ついで水
の順で洗浄した。溶媒を留去したのち、残留物をクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。つづいて、クロロホルム／メタノ−／Ｌ’＝
１９／１の混液で段階的に展開して精製し、目的物の粉
末０．２５９を得た。
２・ＨＣｌ０．１７ｙ（１，０３ミリモ／ｌ／ ）＋
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）０．４５９（１，０５当量）
をＤ Ｍ Ｆ ２ ｗｅに溶解し、冷却−Ｆに攪拌した
。これにｗｓｃｔ ０．２０ ｍｌ（１，０５当量）
を添加し、−夜攪拌を続は念。反応液を酢エチに溶かし
、酢エチ層を水、５％重腎水、水、ＩＮ−塩酸ついで水
の順で洗浄した。溶媒を留去したのち、残留物をクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。つづいて、クロロホルム／メタノ−／Ｌ’＝
１９／１の混液で段階的に展開して精製し、目的物の粉
末０．２５９を得た。
（ｂ） ０ｚｃ−Ｈｉｓ −）ランス−３−メチル−１
）、Ｌ−Ｐｒ ｏ −１Ｊ Ｈ２・クエン酸塩の合成、
およびジアステレオマーの分割 Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−トランス−３−メチル−Ｄ
、 Ｌ−Ｐｒｏ ＮＨ２ｏ、 ２．５ Ｆをトリフル
オロ酢酸２ ｍｌで１時間処坤し、これに３８Ｎ −Ｈ
ＣＩ／ジオキサン０、２８ ｍｌを加えて過量の酸を留
去した。残留物にエーテル２１１−ヘキサノ（１：ｌ）
の混液を加工、析出する粉末ｆ加数して、水酸化ナトリ
ウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末をＤＭ
Ｆ／デトラヒドロフラン（１：１）の混液’ｌ ｍｌに
溶解し、これにＯｚｃ ０．０９ Ｆと旧）Ｂｔ
０１Ｏｆを加えて冷却下に撹拌し、Ｗ３Ｃ１Ｏ，ｌ ０
５ ｍｌを添加した。これにトリエチルアミンを加えて
ｐＨを３〜４に調整した。それから３時間後に行ったフ
ルオレスカミン テストは（−）であった。
）、Ｌ−Ｐｒ ｏ −１Ｊ Ｈ２・クエン酸塩の合成、
およびジアステレオマーの分割 Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−トランス−３−メチル−Ｄ
、 Ｌ−Ｐｒｏ ＮＨ２ｏ、 ２．５ Ｆをトリフル
オロ酢酸２ ｍｌで１時間処坤し、これに３８Ｎ −Ｈ
ＣＩ／ジオキサン０、２８ ｍｌを加えて過量の酸を留
去した。残留物にエーテル２１１−ヘキサノ（１：ｌ）
の混液を加工、析出する粉末ｆ加数して、水酸化ナトリ
ウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末をＤＭ
Ｆ／デトラヒドロフラン（１：１）の混液’ｌ ｍｌに
溶解し、これにＯｚｃ ０．０９ Ｆと旧）Ｂｔ
０１Ｏｆを加えて冷却下に撹拌し、Ｗ３Ｃ１Ｏ，ｌ ０
５ ｍｌを添加した。これにトリエチルアミンを加えて
ｐＨを３〜４に調整した。それから３時間後に行ったフ
ルオレスカミン テストは（−）であった。
上記反応混合物から溶媒を留去し、油状残留物を酢酸に
溶解した。この溶液に、クエン酸０１２ｆを加え、つい
でアセトニトリルを加えると目的物が粉末状となって析
出したので、これをｆ取し−た。収量約１２０＃０ （ｍ 得られた粉末全量を、セファデックス ＬＨ−２０（φ
２．＋ １ ｘ ９１ｚ Ｈ２Ｏ）によるゲｉｖ’Ｆ
５過■ およびセファデックス Ｇ−２５（φＬ２ Ｘ ４０ａ
ｎ ＢＡＷ ４１５）による分画１３クロマトグヲ
フイーにより精製し、目的物３５ｍｇを得た。
溶解した。この溶液に、クエン酸０１２ｆを加え、つい
でアセトニトリルを加えると目的物が粉末状となって析
出したので、これをｆ取し−た。収量約１２０＃０ （ｍ 得られた粉末全量を、セファデックス ＬＨ−２０（φ
２．＋ １ ｘ ９１ｚ Ｈ２Ｏ）によるゲｉｖ’Ｆ
５過■ およびセファデックス Ｇ−２５（φＬ２ Ｘ ４０ａ
ｎ ＢＡＷ ４１５）による分画１３クロマトグヲ
フイーにより精製し、目的物３５ｍｇを得た。
これをＨＰ Ｌ Ｃ（高速面体クロマトグラフィ一二ヌ
クレオシ／し ５Ｃ，８（＋１１４）／１５０１５０ミ
リモルのＮ Ｆ１２Ｓ Ｏ４を含むリン酸緩衝液（Ｔ）
■２．６）１０ミリモ／ｌ／）に付すと、保持時間１９
．８分および２６．２分のジアステレオマーがそれぞれ
溶出してキタ。各ジアステレオマーの物性、アミノ酸分
析値（６Ｎ塩酸中１１０℃、２２時間加水分解）は次の
とおりである。
クレオシ／し ５Ｃ，８（＋１１４）／１５０１５０ミ
リモルのＮ Ｆ１２Ｓ Ｏ４を含むリン酸緩衝液（Ｔ）
■２．６）１０ミリモ／ｌ／）に付すと、保持時間１９
．８分および２６．２分のジアステレオマーがそれぞれ
溶出してキタ。各ジアステレオマーの物性、アミノ酸分
析値（６Ｎ塩酸中１１０℃、２２時間加水分解）は次の
とおりである。
第 １ 表
実施例２
トランス−５−メチルオキサゾリジン−２−オン−４（
Ｓ）カルボニル−Ｈｌｓ −Ｔａｃ −ＮＨの合成 （ａ） Ｂｏａ−Ｈｌｓ （Ｔｏｅ ） −Ｔａｃ−Ｎ
Ｈの合成ＨＴａｃ−ＮＨ２・ＨＣｌ １．６７ ’ｆ
（９，９ミリモ／Ｌ／）。
Ｓ）カルボニル−Ｈｌｓ −Ｔａｃ −ＮＨの合成 （ａ） Ｂｏａ−Ｈｌｓ （Ｔｏｅ ） −Ｔａｃ−Ｎ
Ｈの合成ＨＴａｃ−ＮＨ２・ＨＣｌ １．６７ ’ｆ
（９，９ミリモ／Ｌ／）。
Ｂｏｃ−Ｔ（ｊｓ（Ｔｏｑ）（Ｉ）Ｃ）ＩＡ塩として６
．４ｇ、１１当量）をＴ ＨＦ Ｉ Ｏｍｌ 、 ■）
Ｍ Ｆ ’ｌ ｍｌの混液に溶解し、冷却攪拌下にＷＳ
Ｃｉ １．９ｇ／（１，０５当量）を添加してｐＨを
４〜５に保ちながら終夜攪拌した。反応混合物から溶１
１Ｅを留去し、残留物を酢エチに溶解した。酢エチ層ｆ
：５％Ｎａ、ＨＣＯ３水溶液、水、ＩＮＨＣ］、、水の
順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルを留去
し、残留物を酢エチ／ｎ−ヘキャン（１：１１！液から
再結晶して目的物４．１ｙ（７９％）を得た。融点：
７４−７５℃、旋光度：〔α）１８−４５．５° （ｃ
ｉ、９ ＤＭＦ）（ｂ）トランス−５−メチルオ
キサゾリジン−２−オン−４（Ｓ）カルポニ／Ｌ’ −
Ｈｌｓ−Ｔａ、ｃ−ＮＨ２・クエン酸塩の合成 上記（ａＪで得られたＢｏｃ−Ｈｌｅ（Ｔｏｓ） −Ｔ
ａｃ−ＮＨ２を実施例１の（ｂＪと同様にトリプルオロ
酢酸で処理することによりＢｏａ基を脱離させた。
．４ｇ、１１当量）をＴ ＨＦ Ｉ Ｏｍｌ 、 ■）
Ｍ Ｆ ’ｌ ｍｌの混液に溶解し、冷却攪拌下にＷＳ
Ｃｉ １．９ｇ／（１，０５当量）を添加してｐＨを
４〜５に保ちながら終夜攪拌した。反応混合物から溶１
１Ｅを留去し、残留物を酢エチに溶解した。酢エチ層ｆ
：５％Ｎａ、ＨＣＯ３水溶液、水、ＩＮＨＣ］、、水の
順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルを留去
し、残留物を酢エチ／ｎ−ヘキャン（１：１１！液から
再結晶して目的物４．１ｙ（７９％）を得た。融点：
７４−７５℃、旋光度：〔α）１８−４５．５° （ｃ
ｉ、９ ＤＭＦ）（ｂ）トランス−５−メチルオ
キサゾリジン−２−オン−４（Ｓ）カルポニ／Ｌ’ −
Ｈｌｓ−Ｔａ、ｃ−ＮＨ２・クエン酸塩の合成 上記（ａＪで得られたＢｏｃ−Ｈｌｅ（Ｔｏｓ） −Ｔ
ａｃ−ＮＨ２を実施例１の（ｂＪと同様にトリプルオロ
酢酸で処理することによりＢｏａ基を脱離させた。
得られたＨｌｓ（Ｔｏｅ） −Ｔａｃ−ＮＨ２・ＨＣｌ
−０，８２ｆｌ、７８ミリモル）をＤＭＦ３ｍ／、ＴＨ
Ｆ２＊ｔの混合溶媒に溶解し、Ｌ−スレオニンから日本
化学雑誌８２．１０７８（１９６１）の方法によシ合成
したトランス−５−メチルオキサゾリジン−２−オン−
４（Ｓ）力＃ポン酸０．３１Ｆ（１，２当量）、ＨＯＢ
七〇、２９Ｆ（１，２当Ｉｋ）を添加し、冷却攪拌下に
Ｗｓｃｔ Ｏ，３９ｗｅＣ１，２当量）を滴下して、
終夜攪拌を続けた。得られた反応混合物のフルオレスカ
ミン テストは（−）であった。
−０，８２ｆｌ、７８ミリモル）をＤＭＦ３ｍ／、ＴＨ
Ｆ２＊ｔの混合溶媒に溶解し、Ｌ−スレオニンから日本
化学雑誌８２．１０７８（１９６１）の方法によシ合成
したトランス−５−メチルオキサゾリジン−２−オン−
４（Ｓ）力＃ポン酸０．３１Ｆ（１，２当量）、ＨＯＢ
七〇、２９Ｆ（１，２当Ｉｋ）を添加し、冷却攪拌下に
Ｗｓｃｔ Ｏ，３９ｗｅＣ１，２当量）を滴下して、
終夜攪拌を続けた。得られた反応混合物のフルオレスカ
ミン テストは（−）であった。
溶媒を留去し、油状残留物を酢酸に溶かし、クエン酸０
．４２Ｆ（１，１当′Ｉ＃）を加えた。この反応混合物
にアセトニトリルを加えると沈澱が生じた。
．４２Ｆ（１，１当′Ｉ＃）を加えた。この反応混合物
にアセトニトリルを加えると沈澱が生じた。
この沈澱を戸取し、アセトニトリルで洗浄して乾燥する
と、０．５４ｙ（収￥５５％）の目的物が得られた。
と、０．５４ｙ（収￥５５％）の目的物が得られた。
■
得られた粉末０．１６１をとり、セファデックスＧ２５
（φ１．２ Ｘ ４０α ＢＡＷ ４１５）による分
配クロマトグラフィーに付して精製し、５５ダの精製品
を得た。このものの旋光度は〔α〕１４−５２．４
（ｃ Ｏ，２４Ｈ２Ｏ）であった。
（φ１．２ Ｘ ４０α ＢＡＷ ４１５）による分
配クロマトグラフィーに付して精製し、５５ダの精製品
を得た。このものの旋光度は〔α〕１４−５２．４
（ｃ Ｏ，２４Ｈ２Ｏ）であった。
これをＴ（Ｐ Ｌ Ｏ（ヌクレオシフＬ’５．Ｃ工、（
−４Ｘ１５０麿 ５０ミリモルのＮａ２ＳＯ４を含むリ
ン酸緩衝液（ｐＨ２，６） ）に付すと保持時間１０．
２分で溶出してきた。
−４Ｘ１５０麿 ５０ミリモルのＮａ２ＳＯ４を含むリ
ン酸緩衝液（ｐＨ２，６） ）に付すと保持時間１０．
２分で溶出してきた。
アミノ酸分析（６Ｎ 塩酸中、１１０Ｃ１２２１時間
加水分解） ： Ｈｉｓ １−００．ＮＨ３１，１４薬
理作用の実験例 １ 麻酔拮抗作用 マウス（ＮＣＲ／ＪＣＬ、雄性４週令）を用い、ベンド
パルビタールソーダ５５１３１／ｋＬｉを腹腔内に投与
し、正面反射消失時すなわち１０分後に化合物およびＴ
ＦＩＨ，対照群には生理食塩水を静脈内に投与して正向
反側凹復までの時間を測定した（ Ｐｒａｎｇｅ ｅ
ｔ ａｌ、 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 １４＋Ｐ ４
４７−４５５ ．１９７４）。
加水分解） ： Ｈｉｓ １−００．ＮＨ３１，１４薬
理作用の実験例 １ 麻酔拮抗作用 マウス（ＮＣＲ／ＪＣＬ、雄性４週令）を用い、ベンド
パルビタールソーダ５５１３１／ｋＬｉを腹腔内に投与
し、正面反射消失時すなわち１０分後に化合物およびＴ
ＦＩＨ，対照群には生理食塩水を静脈内に投与して正向
反側凹復までの時間を測定した（ Ｐｒａｎｇｅ ｅ
ｔ ａｌ、 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 １４＋Ｐ ４
４７−４５５ ．１９７４）。
オキサソリジン−２−オン−４（Ｓ）カルポニＡノーＬ
−ヒスチジルートランス−３−メチ／Ｔ／ −Ｄ Ｌ−
プロリンアミド（化合物Ｆという。）および トランス−５−メチルオキリゾリジン−２−メーク−４
（Ｓ） −カルボニル− ゾリジン−４（Ｒ）−カルボキーリミド（化合物Ｇとい
う。）のペンドパルビタール睡眠短縮作Ｊｉｌは第２表
に示１とおりである。
−ヒスチジルートランス−３−メチ／Ｔ／ −Ｄ Ｌ−
プロリンアミド（化合物Ｆという。）および トランス−５−メチルオキリゾリジン−２−メーク−４
（Ｓ） −カルボニル− ゾリジン−４（Ｒ）−カルボキーリミド（化合物Ｇとい
う。）のペンドパルビタール睡眠短縮作Ｊｉｌは第２表
に示１とおりである。
第２表
※※ｐ＜０．０１，※※※ｐ＜ｏ．ｏｏｔ 対生理的
食塩水第１表に示されたとおり、化合物ＦおよびＧのベ
ントパルビター／ｌ’陣眠時間短析１作用の最小有効Ｍ
は０１２ノｔｆ／ｋｇ ｊ．、ｖ． で作用強度は
ＴＲＨ−Ｔと同（・・ｄ度であった。ｌ）、 ｌ ２
ｔ’ｉ／／ｋｑ投’Ｊ川ＭＴ 短４用？ｉ年を比較する
と化合物Ｇが最も高李を示し、やや持続性であった。
食塩水第１表に示されたとおり、化合物ＦおよびＧのベ
ントパルビター／ｌ’陣眠時間短析１作用の最小有効Ｍ
は０１２ノｔｆ／ｋｇ ｊ．、ｖ． で作用強度は
ＴＲＨ−Ｔと同（・・ｄ度であった。ｌ）、 ｌ ２
ｔ’ｉ／／ｋｑ投’Ｊ川ＭＴ 短４用？ｉ年を比較する
と化合物Ｇが最も高李を示し、やや持続性であった。
２ 自発運！ｌｉＪｌ九進作用
マウス（工ＣＦ？／ＪＣＬ，雄性４週令）を１群５匹と
して用いた自発Ｍ動の４１１定はグリッド・フロア一式
運動伝測定装置を用い、薬物投与１時間ＤｔＪ Ｋ動物
を測定ケージ内に入れ、環境にＩＩ出化させたのち、３
１に物を， ｔ（ｌ！ｔ Ｉｔセ内投与しＩｌ￥ｉ：後
から２時間に旺シ総運！ＩＩ／＋ １４”（ｒ” ７１
＋１１定した。その結果を第３表に示す。
して用いた自発Ｍ動の４１１定はグリッド・フロア一式
運動伝測定装置を用い、薬物投与１時間ＤｔＪ Ｋ動物
を測定ケージ内に入れ、環境にＩＩ出化させたのち、３
１に物を， ｔ（ｌ！ｔ Ｉｔセ内投与しＩｌ￥ｉ：後
から２時間に旺シ総運！ＩＩ／＋ １４”（ｒ” ７１
＋１１定した。その結果を第３表に示す。
（〕ス下命乙）
＃ ： Ｍｅａｎ ±ＩＪ
※ｐ＜０．０５，※※ｐ＜０．０１，※※※ｐ＜ ０．
００１（対生理的食塩水） 第３表に示されるごとく、化合物ＦおよびＧの２ １１
５！ ／ ｋｑ投与ではいずれも生理食塩水投与群より
は自発運動量が増加する傾向を示し、１０Ｑ／ｋｙ投ｑ
ではいずれも著明な増加を示した。固化合物のこの自発
連動プし進作用はＴＲＨ−Ｔよりや（強力であった。
００１（対生理的食塩水） 第３表に示されるごとく、化合物ＦおよびＧの２ １１
５！ ／ ｋｑ投与ではいずれも生理食塩水投与群より
は自発運動量が増加する傾向を示し、１０Ｑ／ｋｙ投ｑ
ではいずれも著明な増加を示した。固化合物のこの自発
連動プし進作用はＴＲＨ−Ｔよりや（強力であった。
３ ローリング・マウス・ナゴヤの運動失調に対する改
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ（Ｒｏｌｌｉｎｇ＋ｒ＋０
ｕｓｅ Ｎａｇｏｙａ、 以ＦＲＭ Ｎと略す。）
は生後１０〜１４日より後肢の強い運動失調を示し、歩
行時体躯を動揺させ頻回に転倒を繰返す遺伝性運動失調
マウスである。このマウスはヒトのを髄小脳変性症の病
）叫モデ／Ｉ／動物として用いられている。
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ（Ｒｏｌｌｉｎｇ＋ｒ＋０
ｕｓｅ Ｎａｇｏｙａ、 以ＦＲＭ Ｎと略す。）
は生後１０〜１４日より後肢の強い運動失調を示し、歩
行時体躯を動揺させ頻回に転倒を繰返す遺伝性運動失調
マウスである。このマウスはヒトのを髄小脳変性症の病
）叫モデ／Ｉ／動物として用いられている。
本実験には８〜１２週齢雄性ＲＭＮを用いた。動物を縦
・］黄７０ＣＩＩでそれぞれ７等分されたｏｐｅｎｆＪ
、ｅ’ｌｄに１ｔき、環境に順化させたのち、薬物また
は対照として生理食塩水を腹腔内注射した。投与直後よ
り移動量（１区凹ｊを移動した場合を移動量〔１〕とし
た）と転倒回数を３０分間に亘り測定［７た。運動失調
の指標として転倒指数（転倒回数／移動ｈ）を算出した
。この結果を第４表に示す。
・］黄７０ＣＩＩでそれぞれ７等分されたｏｐｅｎｆＪ
、ｅ’ｌｄに１ｔき、環境に順化させたのち、薬物また
は対照として生理食塩水を腹腔内注射した。投与直後よ
り移動量（１区凹ｊを移動した場合を移動量〔１〕とし
た）と転倒回数を３０分間に亘り測定［７た。運動失調
の指標として転倒指数（転倒回数／移動ｈ）を算出した
。この結果を第４表に示す。
第４表
化合物ＦおよびＧの２５Ｈｆ／ｋｑ腹１（キ内投与は移
示した。この固化合物の作用はＴＴＩＨより強く、やや
抽続性であった。
示した。この固化合物の作用はＴＴＩＨより強く、やや
抽続性であった。
第１頁の続き
■出 願 人 財団法人蛋白質研究奨励会箕面市稲４７
６番地の１ ■出 願 人 武田薬品工業株式会社 大阪市東区道修町２丁目２７番地 か出 願 人 安藤−也 東村山市富士見町１−１−１１７
６番地の１ ■出 願 人 武田薬品工業株式会社 大阪市東区道修町２丁目２７番地 か出 願 人 安藤−也 東村山市富士見町１−１−１１７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 「式のベプタイド ■（ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異って、水素また
は低級アルキル基を示し、ＸけＣＨ２またはＳを示す。 ただし、ＸがＣＨ２のときは、Ｒ１は水素で、Ｒ２は１
氏級アルキル きは、Ｒ１ は低級アルキル基で、Ｒ２ は水素であ
るものとする。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58030448A JPS59155346A (ja) | 1983-02-24 | 1983-02-24 | ペプタイド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58030448A JPS59155346A (ja) | 1983-02-24 | 1983-02-24 | ペプタイド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59155346A true JPS59155346A (ja) | 1984-09-04 |
Family
ID=12304191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58030448A Pending JPS59155346A (ja) | 1983-02-24 | 1983-02-24 | ペプタイド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59155346A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6237736B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-05-29 | Nsk Ltd. | One-way clutch built-in type pulley apparatus for alternator and method for preventing squeal of endless belt for driving alternator |
| WO2006028277A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Shionogi & Co., Ltd. | A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders |
| JP2008512344A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | 塩野義製薬株式会社 | 脊髄小脳変性症治療剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
| JPS50154247A (ja) * | 1974-04-03 | 1975-12-12 |
-
1983
- 1983-02-24 JP JP58030448A patent/JPS59155346A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
| JPS50154247A (ja) * | 1974-04-03 | 1975-12-12 | ||
| JPS5492957A (en) * | 1974-04-03 | 1979-07-23 | Merck & Co Inc | Novel peptide |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6237736B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-05-29 | Nsk Ltd. | One-way clutch built-in type pulley apparatus for alternator and method for preventing squeal of endless belt for driving alternator |
| WO2006028277A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Shionogi & Co., Ltd. | A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders |
| JP2008512344A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | 塩野義製薬株式会社 | 脊髄小脳変性症治療剤 |
| US8071633B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia |
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