JP4860096B2 - 鎮痛性ペプチドを含んでなる薬剤組成物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は鎮痛性ペプチド類およびそれらの誘導体に関する。
発明の背景
疼痛は極めて重要な生理的応答であるが、それは不必要な悩みおよび苦悶ももたらす。疼痛の抑制および緩和が薬品の重要な役割部門である。疼痛は疾病の結果並びに例えば化学療法の如き医学的処置の結果の両者として生じうる。いずれの場合にも、疼痛をできるだけ多く軽減して患者が正常に機能しうるようにすることが重要である。
【0002】
疼痛に関連する2つの神経経路:(1)組織損傷を感知しそして引き続き疼痛感情を生ずる感覚経路、(2)疼痛感情を減じ且つ中枢神経系(CNS)に対する疼痛に関する情報流を妨害して生体が損傷にもかかわらずその正常な活性を維持できるようにする鎮痛経路、が体内で同時に作用する。麻酔は、疼痛感知体として作用する末梢神経を抑制する薬品の使用によりまたは天性の鎮痛系統の増強により実現されうる。これらは異なる経路であるため、それらは異なる物質により影響を受ける。例えば、アスピリンおよびリドカインは末梢感覚経路に対して作用するが、モルヒネおよび関連物質は鎮痛系統に対して作用する。
【0003】
現在使用中のほとんどの有効鎮痛剤は阿片源のモルヒネ関連物質である。脳が種々の内因性阿片剤を生成し、そしてこのことがこれらの物質の強力な効果を説明することが知られている。ニューロンに対するそれらの作用は特定の受容体により仲介される。これらの受容体により調整される信号が末梢疼痛ニューロンからCNSへの情報流を妨害する。これらのCNSニューロンは、カテコールアミン類(セロトニン、ノルアドレナリンなど)、神経活性ペプチド類(ニューロテンシン)並びに抑制アミノ酸類(グリシンおよびGABA)を包含する種々の他の化学物質に対しても反応性である。
【0004】
Di Stazioに対するU.S.4,619,916は式pGLU−X−TRPの新しいトリペプチド類を開示しており、そこでpGLUは環化されたグルタミン酸(ピログルタミン酸)でありそしてXはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGでありうる。それらの製造方法、それらを含有する経口または非経口投与用の薬調剤並びに低血圧剤および鎮痛剤としてのそれらの使用も開示されている。ペプチド類の製造における保護基としての使用のための、トリプトファン基の低級アルキルエステル類、特にメチルまたはエチルエステル類、も開示されている。保護基は合成工程の完了時に除去される。局所調剤の開示はない。
【0005】
WO92/19254は、肥満症、不安症、胃腸潰瘍、疼痛、発作および炎症の処置において有用なα−置換されたモノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタペプチド類を開示している。式pGLU−X−TRPのペプチド類は開示されていない。
【0006】
式pGLU−X−TRP−Zの下記のテトラペプチド類が文献に見られる:
X=L−Ala;Z=L−LeuOH、L−LeuOCH3、L−LeuNH2、L−MetOH、L−MetOCH3、またはL−MetNH2(DE3,340,208)、
X=Lys;Z=L−AlaOHまたはL−ProOH(Freer, R.J. and Stewart, J.M. (1971) Cienc. Cult. 23(4):539-42; Francis, B. and Kaiser, I.I. (1993) Toxicon 31(7):889-899);
X=L−Pro;Z=L−ValNH2、L−MetOH、L−MetOCH3、L−MetNH2、L−メトスルホキシドOH、L−メトスルホキシドOCH3、またはL−メトスルホキシドNH2(DE3,340,208)。
発明の要旨
本発明の目的は局所的に投与できる鎮痛性薬剤組成物を提供することである。
【0007】
本発明の他の目的は新規なペプチド誘導体を提供することである。
【0008】
第一の面において、本発明は鎮痛有効量の式(I):
pGLU−X−Y−Z (I)
[式中、XはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGよりなる群から選択されるアミノ酸であり、
YはTRPまたはTHRであり、
そしてZはL−アミノ酸であるか、またはZは存在せず、
そしてZがL−アミノ酸である場合にはYおよびZの両方でなく一方がTRPであり、そしてZが存在しない場合にはY=TRPである]
のL−アミノ酸類を含んでなるペプチド、
または鎮痛有効量のアルキル基がペプチドのアミノ酸と結合しているペプチド誘導体、及び薬剤学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる局所投与用の薬剤組成物を提供する。
【0009】
ある種のペプチド類を局所鎮痛性組成物中の活性成分として使用できることが今回発見された。
【0010】
本発明の組成物の活性成分は式(I)のペプチドである。本発明に従うペプチド類の例は、pGLUがNH2末端アミノ酸であり且つTRPが第三(Y)または第四(Z)アミノ酸位置にあるトリペプチド類およびテトラペプチド類である。好ましいペプチド類の例は、pGLU−ASN−TRP−OH(pENW)、pGLU−GLU−TRP−OH(pEEW)、pGLU−ASN−TRP−THR−OH(pENWT)、pGLU−ASN−THR−TRP−OH(pENTW)、およびpGLU−ASN−TRP−LYS−OH(pENWK)である。
【0011】
本発明に従うペプチド誘導体は、アルキル連鎖がペプチドに結合されたものである。これは、脂肪酸をアミン基に、例えばリシンまたはアルギニン基のε−アミン基に、結合させてペプチドのアルキルアミドを得るか、またはヒドロキシル基に結合させてペプチドのアミドエステルを得ることにより行うことができる。当業者に既知であるように、アルキル連鎖はアルキル連鎖と反応可能なペプチドのアミノ酸類のいずれとも結合することができる。アルキル連鎖はいずれの長さであってもよいが、好ましくは中鎖ないし長鎖、例えば炭素数4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30である。ペプチド誘導体の例は、pGLU−ASN−TRP−LYS(オクタノイル)−OH(pENWK−C8)およびpGlu−Asn−Trp−O−オクチル(pENW−C8)である。
【0012】
「鎮痛有効量」は、所望する薬理学的効果、すなわち疼痛の減少または予防をもたらしうる活性成分の量である。この量は、例えば活性成分および担体の正確な組成、投与の位置、疼痛源などの如き多くのパラメーターに依存する。この量は通常の当業者が限定された量の薬用量応答実験を行うことにより、例えばある濃度範囲の特定調剤を身体の特定位置に適用することにより、容易に決めることができる。有効であると見いだされた濃度の例は0.0015〜0.02mg/gの担体を包含するが、それらに限定されるものではない。
【0013】
本発明の薬剤組成物は局所投与用に調合される。そのような組成物は1種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容可能な担体または賦形剤、例えば軟膏(ointment)、クリームまたは軟膏剤(salve)中での局所使用のためのラノリンおよびワセリンの混合物も含んでなる。局所使用のための他の担体は当業者に既知でありそして本発明の範囲内に包含される。芳香−発生剤、安定剤、着色剤、濃稠化剤および他の従来物質を組成物中に包含することができる。
【0014】
本発明はまた、疼痛の処置または予防のための局所薬剤組成物の製造における、鎮痛有効量の式(I):
pGLU−X−Y−Z (I)
[式中、XはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGよりなる群から選択されるアミノ酸であり、
YはTRPまたはTHRであり、
そしてZはL−アミノ酸であるか、またはZは存在せず、
そしてZがL−アミノ酸である場合にはYおよびZの両方でなく一方がTRPであり、そしてZが存在しない場合にはY=TRPである]
のL−アミノ酸類を含んでなるペプチド、
または鎮痛有効量のアルキル基がペプチドのアミノ酸と結合している
ペプチド誘導体の使用も提供する。
【0015】
本発明の別の面は、哺乳動物に対して鎮痛有効量の式(I):
pGLU−X−Y−Z (I)
[式中、XはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGよりなる群から選択されるアミノ酸であり、
YはTRPまたはTHRであり、
そしてZはL−アミノ酸であるか、またはZは存在せず、
そしてZがL−アミノ酸である場合にはYおよびZの両方でなく一方がTRPであり、そしてZが存在しない場合にはY=TRPである]
のL−アミノ酸類を含んでなるペプチド、
または鎮痛有効量のアルキル基がペプチドのアミノ酸と結合しているペプチド誘導体
を局所的に投与することを含んでなる哺乳動物における疼痛の処置または予防方法である。
【0016】
ペプチドの局所投与は局所組成物のための通常の方法でよい。
【0017】
本発明の組成物は時には遅滞期間後に作用するため、それは慢性疼痛に関して特に有効であると予期されるが、いずれのタイプの疼痛を処置するためにも使用することができる。
【0018】
さらに別の面では、式(I):
pGLU−X−Y−Z (I)
[式中、XはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGよりなる群から選択されるアミノ酸であり、
YはTRPまたはTHRであり、
そしてZはL−アミノ酸であるか、またはZは存在せず、
そしてZがL−アミノ酸である場合にはYおよびZの両方でなく一方がTRPであり、そしてZが存在しない場合にはY=TRPである]
のL−アミノ酸類を含んでなるペプチド、
またはアルキル基がアミノ酸と結合しており、アルキルの長さがC4またはそれより長いペプチドの誘導体であって、
ただしZがL−アミノ酸である場合には、X=ALAであるなら、ZはLEUまたはMETでなく、X=LYSであるなら、ZはALAまたはPROでなく、そしてX=PROであるなら、ZはVALまたはMETでなく、
そしてさらにただしZが存在しない場合には、ペプチドはそのアミノ酸に結合されたアルキル基を有する
ペプチドまたはペプチドの誘導体が提供される。
【0019】
これらのペプチド類は文献では知られていない。
【0020】
本発明のこの面の別の態様は、鎮痛有効量の本発明のペプチドまたはそのアルキルエステルもしくはアミドを含んでなる疼痛の処置または予防用の薬剤組成物である。この薬剤組成物は経口的に、非経口的にまたは局所的に投与することができる。
態様の詳細な記述
方法および材料
ペプチドおよび誘導体の製造
1.pGlu−Asn−Trp−Lys(オクタノイル)−OHの合成
本発明の一つの態様では、ペプチドの合成はFmoc−Lys(Mtt)−Wang樹脂上での段階的な9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)固相ペプチド合成(SPPS)工程により手動的に行われた(1gの予め充填された樹脂上の0.25ミリモルの充填量)。
【0021】
第一段階で、Mtt(4−メチルトリチル)保護基がDCM中1%TFAを用いる処置により選択的に除去された。ヘキサフルオロ燐酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HBTU)試薬をN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下で適用する通例のカップリング工程により、オクタン酸が遊離アミノ基に(アミド結合を介して)結合された。同じカップリング方法が他のアミノ酸類の結合に関しても適用された。カップリング段階の完了はカイザー(Kaiser)試験により検知された(数個の樹脂ビーズをエタノールで洗浄しそして小さいガラス管の中に移し、2滴の下記の溶液:エタノール中5%ニンヒドリン、エタノール中80%フェノール、ピリジン中0.00002Mシアン化カリウムを加え、試料を混合しそして120℃に4−6分間にわたり加熱する。陽性試験は青色樹脂ビーズにより示される)。Fmoc基を次に20%ピペリジンにより除去し、そして樹脂の洗浄後に、第二アミノ酸(Fmoc−Trp(Boc))を導入して別のカップリング段階を再開した。
【0022】
これらの段階を各回ともペプチド順序に従う追加のアミノ酸を用いて繰り返した。使用されたアミノ酸類はFmoc−Nα保護された。三官能性アミノ酸類は以下の通りにして側鎖保護された:Trp(Boc)、Asn(Trt)。各Fmocアミノをその場でHBTU/HOBtを用いて活性化しそして引き続き樹脂に50分間にわたりカップリングさせた。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)をカップリング中に有機塩基として使用した。α−アミン上のFmoc保護基を次にN−メチルピロリジン(NMP)中20%ピペリジンを用いて20分間にわたり除去した。3当量の活性化されたアミノ酸類をカップリング反応で使用した。ペプチド合成が完了するまで、各々次のアミノ酸の添加で保護基除去およびカップリング段階を繰り返した。ペプチド−樹脂をNMPで、引き続きDCMで洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【0023】
上記の通りにして製造されたこのペプチドを95%TEA、5%トリイソプロピルシラン(TIS)溶液を用いて2時間にわたり室温において樹脂から分けた。生成物を10容量のエーテルの添加により沈澱させ、濾過しそして真空中で乾燥した。典型的には、150mgのペプチドが1gのペプチド−樹脂から得られた。それはLC/MSにより同定された(M+1=684.7)。
精製
粗製ペプチドを分取RP−HPLCカラム(C185μmフェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)カラム、10mm内径×25cm)上で精製した。クロマトグラフィーを下記の条件下で行った:A=H2O/TFA0.05%;B=ACN/TFA0.05%;λ=214nm;流速=5ml/分。50mgのペプチドがカラム上に充填された。15%から45分における50%への勾配が使用された。主要ピークの画分を集めそして分析HPLCにより同定した。最良流を一緒にしそして凍結乾燥して要求される生成物を得、それは>95%純度であった。
2.pGlu−Asn−Trp−O−オクチルの製造
このペプチドの製造も以下の段階を含む溶液合成処方により行うこともできる:
a.Boc−Trp−O−オクチル(Boc−Trpのオクチルエステル)の製造
Boc−Trp(6.1ミリモル)、オクタノール(6.8ミリモル)、DMAP(0.74g、6.1ミリモル)、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.4g、6.8ミリモル)をDCM(40ml)に0℃において導入する。混合物を撹拌しそして冷却浴を除去すると温度が室温にゆっくり上昇する。反応物を一晩にわたり撹拌しそして次に濾過してジシクロヘキシルウレア(DCU)を除去した。固体をDCMで洗浄しそして一緒にした母液をHCl(0.1N)でpH=4−5に調節する。有機相を水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて粗製生成物を得る。
b.Boc基の除去
Boc−Trp−O−オクチルをエーテル中に室温において溶解する。ジオキサン中HCl(4N)を導入し(4:1モル過剰)そして反応混合物を約1時間にわたり撹拌する。保護されていない生成物がHCl塩として沈澱する。それを濾過し、エーテルで洗浄しそして乾燥する。
c.DCC/HOBtカップリング工程
DCM(35ml)中のBoc保護されたアミノ酸(14.2ミリモル)を0℃に冷却する。HOBt.H2O(12.9ミリモル、1.75g)およびDCC(15.5ミリモル、3.2g)を反応混合物に加えそして1時間にわたり激しく撹拌する。DCM(20ml)およびTEA(18.1ミリモル)中に溶解させた保護基除去されたペプチド(Boc基の除去後)を導入しそして混合物をさらに30分間にわたり0℃において撹拌する。冷却浴を除去しそして反応物を一晩にわたり室温において放置する。
【0024】
生成物混合物を減圧下で蒸発乾固しそしてEtOAc(150ml)を加える。不溶性粒子(DCU)を濾過により除去しそして母液を食塩水(2×35ml)、NaHCO3(5%、2×35ml)、および水(2×35ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。
【0025】
ペプチド合成の終了時に(最終段階はpGluのカップリングである)、ペプチドが粗製生成物として得られる。それをLC/MSにより同定しそして第一ペプチド(pGlu−Asn−Trp−Lys(オクタノイル)−OH)と同様にして精製する。
3.ヘビ毒からの精製
本発明のペプチド類の一部は、クサリヘビ科(Viperidae)、コブラ科(Elapidae)およびガラガラヘビ科(Crotalidae)のヘビから得られる毒を包含するヘビ毒から単離することもできる。例えば、pENWはナジャ・メラノロイカ(Naja melanoleuca)毒からモノQカラム上でpH7.0の20mMトリス−HCl緩衝液を用いて精製することができる。モノQカラムから12−18分間にわたり溶離する画分(14.3分においてピークを有する)をHPLC上で以下の通りにしてさらに精製する。画分をHPLCスフェリソルブ(Spherisorb)5カラム、5μ、250×4.6mm、相Sep.S/N142110上に充填し、そして20mM NH4Ac(pH5.5)およびAcNの勾配を用いて溶離する。別の精製では、毒をモノQカラム上でpH6.9の20mM酢酸アンモニウム緩衝液を用いて精製することができる。17分でピークを有する画分を上記の通りにしてHPLCによりさらに精製する。NMR、HPLCおよびLC/MS分析は合成および天然ペプチド類の同一性を示した。
【0026】
同様にして、pENW、pEEWおよびpENTWまたはpENWTがクロタルス・アダマンテウス(Crotalus adamanteus)毒から精製され、そしてpENWがV.パレスチナエ(V. palestinae)毒から精製された。
効力検定
1.鎮痛効力検定
各試験において、同様な体重および年令の数十匹のハムスターを使用した。ハムスターを試験しようとする試料数に応じて群に分割した。試験物質を含有する軟膏(50%ラノリンおよび50%ワセリン)を動物の毛に背中部分に適用した。皮膚に対する損傷が確実に起きないようにするため、毛を除かなかった。ハムスターの対照群は本発明の画分を含まない軟膏で処置した。ハムスターを局所適用により6、14、21または28連続日にわたり処置した。鎮痛性に関する試験を軟膏の最終適用後に行った。別の処方では、鎮痛性を軟膏の1回適用後に試験した。
【0027】
軟膏の適用後に、ハムスターは軟膏をそれらの身体全体にわたりそれらの舌および足で分布させることによりそれら自身で「みづくろいする(clean)」。それ故、軟膏の一部は口腔内にそして多分ハムスターの腸内にも導入される。
【0028】
典型的な試験では、鎮痛物質を含むまたは含まない一定量の軟膏を各動物に対して1日もしくはそれ以上の日数の予め決められた期間にわたり適用する。この期間後に、大腿骨領域中への0.5mlの1N HCl/0.1kgの体重の皮下注射により疼痛を誘発させる。ハムスターは注射部位を舌で触ることによりHCl注射に応答し、これを「舐め(licks)」と称する。注射から20分後に、ハムスターを60分間にわたり観察しそして「舐め」数が計数される。「舐め」数はHCl誘発疼痛の量的指示値として役立つ。
【0029】
対照動物における平均「舐め」数を処置した動物における数と比較することにより、鎮痛効果を測定する。差異の有意性をt−試験統計を用いて測定した。
実施例1
0.6mgのpENW、pENWK−C8またはpENWGAT(pENWの二量体)を5mlのDDW中に溶解し、超音波ミキサーにより2分間にわたり混合しそして次に315grの軟膏中に溶解した。最終的なペプチド濃度は0.002mg/grであった。
【0030】
4週間の期間にわたり6回の適用を行った。鎮痛性に関する試験を軟膏の最終適用から10日後に行った。結果を以下の表にまとめる:
【0031】
【表1】
【0032】
トリペプチドの局所適用が動物の疼痛の減少に対して有意な効果を有したこと並びにテトラペプチド誘導体はそれより有効でさえあったことが明らかに見られる。トリペプチドのC−末端に対する3個のアミノ酸類の付加がその活性を完全に壊した。
実施例2
以下の活性成分:pENW、pEEW、またはpENTWもしくはpENWTを含有する組成物を0.020mg/gの濃度で実施例1の通りにして製造した。5週間の期間にわたり6回の適用を行った。結果を以下にまとめる:
【0033】
【表2】
【0034】
評価したペプチド類の全てが有意な鎮痛活性を有することが見られる。
実施例3
pENW−C8を0.002mg/gの軟膏の濃度で含有する組成物を実施例1の通りにして製造した。動物に対して1回の適用を行い、そして適用から11、23および48日後に鎮痛性を評価した。活性物質を含まない軟膏を対照動物に適用した。
【0035】
試験結果を以下にまとめる:
【0036】
【表3】
【0037】
結果は、鎮痛効果が時間につれて増加して、約23日後にピークに達し、そして引き続き低下することを示している。
Claims (6)
- 鎮痛有効量の式(I):
pGLU−X−Y−Z (I)
[式中、XはGLY、VAL、GLU、ASP、SER、ALA、ASN、GLN、ILE、LEU、PRO、LYSおよびARGよりなる群から選択されるアミノ酸であり、
YはTRPまたはTHRであり、
そしてZはL−アミノ酸であるか、またはZは存在せず、
そしてZがL−アミノ酸である場合にはYおよびZの両方でなく一方がTRPであり、そしてZが存在しない場合にはY=TRPである]
のL−アミノ酸類を含んでなるペプチド、
または鎮痛有効量のアルキル基が該ペプチドのアミノ酸と結合され、該アルキルがC4−C30よりなる群から選択され、該ペプチドのアミノ酸のいずれかのアミノ基と結合されて該ペプチドのアルキルアミドを得るか、該ペプチドのアミノ酸のいずれかのヒドロキシル基と結合されて該ペプチドのアルキルエステルを得るペプチド誘導体、
及び薬剤学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる疼痛の処置または予防のための局所投与用の薬剤組成物。 - XがASNである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 該アルキルがオクチル基(C8)である請求項1に記載の薬剤組成物。
- 該ペプチドがテトラペプチドである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 該ペプチドがトリペプチドでありそしてZが存在しない請求項1に記載の薬剤組成物。
- 該ペプチドがpGlu−Asn−Trp−Thr、pGlu−Asn−Thr−Trp、またはpGlu−Asn−Trp−Lys−C8であり、ここでC8基はリシンのε−アミン基と結合される、請求項1に記載の薬剤組成物。
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