JPS60156700A - トリペプチド化合物、その製造法および医薬組成物 - Google Patents
トリペプチド化合物、その製造法および医薬組成物Info
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- JPS60156700A JPS60156700A JP59270606A JP27060684A JPS60156700A JP S60156700 A JPS60156700 A JP S60156700A JP 59270606 A JP59270606 A JP 59270606A JP 27060684 A JP27060684 A JP 27060684A JP S60156700 A JPS60156700 A JP S60156700A
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- trp
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- tripeptide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はNH2−末端酸としてピログルタミン酸、C0
0H−末端酸としてトリプトファンおよびこの末端酸に
結合した第3アミノ酸が存在することを特徴とする、左
旋□性アミノ酸がら作られる新規トリペプチド化合物に
関する。
0H−末端酸としてトリプトファンおよびこの末端酸に
結合した第3アミノ酸が存在することを特徴とする、左
旋□性アミノ酸がら作られる新規トリペプチド化合物に
関する。
本発明はこの化合物の、製造法、同含有医薬組成物およ
び血圧降下剤および鎮痛剤として使用に関する。
び血圧降下剤および鎮痛剤として使用に関する。
mと1里
中枢神経系の神経伝達物質としておよび視床下部レベル
で放出因子として作用する多くのペプチドがNH−末端
アミノ酸として環化グルタミン酸(p−GLU)の存在
により特徴づけられることは文献上公知である。
で放出因子として作用する多くのペプチドがNH−末端
アミノ酸として環化グルタミン酸(p−GLU)の存在
により特徴づけられることは文献上公知である。
例えば、すべての高等動物に存在す、るニューロテンシ
ン、13アミノ酸ペプチドは初期配列:p−GLU−L
EU−TYR・・・・・・を有する。黄体形成率、ルモ
ンの、放出因子は初期配列:p−GLU□−Hls−T
RP・・・・・・により特徴があるデ、カペプチドであ
る。チロトロピンの放出因子は構造′p GLU−81
8PRONH2のトリペプチドである。ヒ17のガス、
、トリノは初期配列:p−GLU−GLY−PRO・・
・・・・を有する17ア・ミノ酸ペプチドである。水陸
両生動物の皮膚又は□蛇毒から抽出した薬理学的に活性
なペプチドに関する研究は、これらの物質の多くがN1
−12−末端アミノ酸としてp−GLUの存在に特徴が
あると□いう興味ある知見をもたらした。実際、フイサ
レミン、ヘレドイシン、セルレイン、ゼノプシン、ラナ
テンシンおよびボンベシンはNH2−末端酸としてp−
GLUを有するnasalレベルで活性な′:・小ベプ
ヂドである。一方、Ondetti(Biochemi
strylo、4033 (1971))およびKat
O(:Biochesistry 10 、972 (
1971))の研究によれば、蛇毒か515のペプチド
を同定し、そ、・・の全てはNH2−末端アミノ酸とし
てp−G、LLllを有する。にato (Esper
ientia z2.49(1966))もいくつかの
蛇毒にトリペプチド:p−GLU−ASN−TRPおよ
びp−GLU−GLN−TRPがあることを記述してい
るが、薬1 理活性は記述してない。
ン、13アミノ酸ペプチドは初期配列:p−GLU−L
EU−TYR・・・・・・を有する。黄体形成率、ルモ
ンの、放出因子は初期配列:p−GLU□−Hls−T
RP・・・・・・により特徴があるデ、カペプチドであ
る。チロトロピンの放出因子は構造′p GLU−81
8PRONH2のトリペプチドである。ヒ17のガス、
、トリノは初期配列:p−GLU−GLY−PRO・・
・・・・を有する17ア・ミノ酸ペプチドである。水陸
両生動物の皮膚又は□蛇毒から抽出した薬理学的に活性
なペプチドに関する研究は、これらの物質の多くがN1
−12−末端アミノ酸としてp−GLUの存在に特徴が
あると□いう興味ある知見をもたらした。実際、フイサ
レミン、ヘレドイシン、セルレイン、ゼノプシン、ラナ
テンシンおよびボンベシンはNH2−末端酸としてp−
GLUを有するnasalレベルで活性な′:・小ベプ
ヂドである。一方、Ondetti(Biochemi
strylo、4033 (1971))およびKat
O(:Biochesistry 10 、972 (
1971))の研究によれば、蛇毒か515のペプチド
を同定し、そ、・・の全てはNH2−末端アミノ酸とし
てp−G、LLllを有する。にato (Esper
ientia z2.49(1966))もいくつかの
蛇毒にトリペプチド:p−GLU−ASN−TRPおよ
びp−GLU−GLN−TRPがあることを記述してい
るが、薬1 理活性は記述してない。
板金それが多くの薬理活性ペプチドに共・通な特徴であ
るにせよ、NH,2−末端アミノ酸と(てp−GLUが
存在することは特別な生理学的効果□ とは相関関係は
ない= ・ :・ 1豆!員I NH2−末端酸としてピログルタミン酸およびC00H
−末端酸としてトリプトファンならびにその低級アルキ
ルトリプトファンエステルを有す□るいくつかのトリペ
プチドは降圧剤および鎮痛剤として機能しうることを見
出した。
るにせよ、NH,2−末端アミノ酸と(てp−GLUが
存在することは特別な生理学的効果□ とは相関関係は
ない= ・ :・ 1豆!員I NH2−末端酸としてピログルタミン酸およびC00H
−末端酸としてトリプトファンならびにその低級アルキ
ルトリプトファンエステルを有す□るいくつかのトリペ
プチドは降圧剤および鎮痛剤として機能しうることを見
出した。
本発明に係る化合物は式A−X−8
(式中、Aと8は互いに異なり、各アミノ酸から、誘導
された基の形のp−GLUか又はTRPであり、)l:
GLY、VAL、、GLU、ASP。
された基の形のp−GLUか又はTRPであり、)l:
GLY、VAL、、GLU、ASP。
SER,ALAlASN、GLN、ILE。
t、EU、PRO,LYSおよびARGから誘導された
基である:但しGLU−グルタミン酸、LYS=リジン
、PRO−プロリン、ASP−アスパラギン酸、ARG
−フルギニン、GLY−グリシン、GLN−グルタミン
、5ER−セリン、ALA=アラニン、ASN=アスパ
ラギン、ILE−イソ0イシン、TRP−トリプトファ
ン、p−GLU=ピログルタミン酸、LEU=(]イシ
ン、VAL=バリン)に表わされる。
基である:但しGLU−グルタミン酸、LYS=リジン
、PRO−プロリン、ASP−アスパラギン酸、ARG
−フルギニン、GLY−グリシン、GLN−グルタミン
、5ER−セリン、ALA=アラニン、ASN=アスパ
ラギン、ILE−イソ0イシン、TRP−トリプトファ
ン、p−GLU=ピログルタミン酸、LEU=(]イシ
ン、VAL=バリン)に表わされる。
これらの15のペプチドの内、X−ASNおよびX=G
LNであるものは文献上公知であるが、薬理活性は知ら
れていない。他の13のペプチドは新規化合物である。
LNであるものは文献上公知であるが、薬理活性は知ら
れていない。他の13のペプチドは新規化合物である。
本発明によれば、化合物A−X−8の製造法は次の工程
から成る。
から成る。
a) 液相縮合により、Aが上記した通りである左旋性
アミノ酸を、Xが上記した通りである左旋性アミノ酸X
と反応させ、AとXの保護基により保護されたジペプチ
ドA−Xを得る様に保護し、 b) AがTRPT−ある場合、A−X保m基を除き、
そしてAがp−GLUである場合、A−X保護基をアジ
ドに転換し、 C) 液相縮合により、前記b)工程の生成物と8(上
記した通り)とを反応させて、各基がペプチド結合によ
り互いに結合しているトリペプチドA−X−8を得るよ
うに保護し、そしてd)A−X−8から保護基を除き、
得られたトリペプチドを回収する。
アミノ酸を、Xが上記した通りである左旋性アミノ酸X
と反応させ、AとXの保護基により保護されたジペプチ
ドA−Xを得る様に保護し、 b) AがTRPT−ある場合、A−X保m基を除き、
そしてAがp−GLUである場合、A−X保護基をアジ
ドに転換し、 C) 液相縮合により、前記b)工程の生成物と8(上
記した通り)とを反応させて、各基がペプチド結合によ
り互いに結合しているトリペプチドA−X−8を得るよ
うに保護し、そしてd)A−X−8から保護基を除き、
得られたトリペプチドを回収する。
保護基は望ましくない反応からアミノ酸の選択基を保護
する様に導入されるものである。これらの基は反応終了
時に容易に除くことができなければならない。カルボキ
シル官能基の保護基の例としては、メチル、エチル、ベ
ンジル、p−ニトロベンジルがある。本発明方法はトリ
プトファンの低級アルキルエステル特にこのペプチドの
メチル又はエチルトリプトファンエステルを供する。ア
ミン官能基の保護基の例には、ベンジルオキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニルおよびトリクロロアセチル
がある。これらの保護基を導入・脱離する技術は当業者
には広く知られている。
する様に導入されるものである。これらの基は反応終了
時に容易に除くことができなければならない。カルボキ
シル官能基の保護基の例としては、メチル、エチル、ベ
ンジル、p−ニトロベンジルがある。本発明方法はトリ
プトファンの低級アルキルエステル特にこのペプチドの
メチル又はエチルトリプトファンエステルを供する。ア
ミン官能基の保護基の例には、ベンジルオキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニルおよびトリクロロアセチル
がある。これらの保護基を導入・脱離する技術は当業者
には広く知られている。
本発明方法は液相で行なわれる。特に望ましい溶媒はN
、N−ジメチル・ホルムアミド(DMF)である。
、N−ジメチル・ホルムアミド(DMF)である。
本発明の目的−また化合物A−X−8又はその低級アル
キルトリプトファンエステルを含有する医薬組成物、お
よび降圧剤および鎮痛剤としてのこれらの組成物の利用
にある。
キルトリプトファンエステルを含有する医薬組成物、お
よび降圧剤および鎮痛剤としてのこれらの組成物の利用
にある。
11東1鳳皇呈1
各化合物の製造例は以下に示す。
例1
−GLU−GLY−TRPのA
ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解したピログルタ
ミン酸のO−ペンタクロロフェニルニス:チル(n−G
LU−0−POP)・19に攪拌下、DMFと0.5a
eのEt3Nに溶解したグリシン・メチルエステル塩酸
塩(GLY−OMe−HCI)0.326gを加える。
ミン酸のO−ペンタクロロフェニルニス:チル(n−G
LU−0−POP)・19に攪拌下、DMFと0.5a
eのEt3Nに溶解したグリシン・メチルエステル塩酸
塩(GLY−OMe−HCI)0.326gを加える。
生成した混合物を室温で24時tmni拝する。シリカ
ゲルで精製して、ジペプチドp−GLU−G’LY−O
Me0.3399を得る。これを過量のヒドラジン水和
物と反応させ、結晶後、0.2589のヒドラジン誘導
体p−GLu−GLY−NH−NH2を得る。相当する
アジドp=GLU−Gl、YN3はイソペンチルナイト
ライド20℃/30分反応させて製造・する。ついでこ
れを室温で24時間攪拌して、DMFと0.15aeE
t3N中トリプトフアンメチルエステル塩酸110.3
04gとその場で反応させる。
ゲルで精製して、ジペプチドp−GLU−G’LY−O
Me0.3399を得る。これを過量のヒドラジン水和
物と反応させ、結晶後、0.2589のヒドラジン誘導
体p−GLu−GLY−NH−NH2を得る。相当する
アジドp=GLU−Gl、YN3はイソペンチルナイト
ライド20℃/30分反応させて製造・する。ついでこ
れを室温で24時間攪拌して、DMFと0.15aeE
t3N中トリプトフアンメチルエステル塩酸110.3
04gとその場で反応させる。
シリカゲルカラムで精製して、保護されたトリペプチド
p−GLU−GLY−TRP−OMeO,3619を得
た。塩基性溶液で温和に加水分解して、0.2839の
p−GLU−GLY−TRPを得た。
p−GLU−GLY−TRP−OMeO,3619を得
た。塩基性溶液で温和に加水分解して、0.2839の
p−GLU−GLY−TRPを得た。
組成:理論11 G−58,278−5,41N−15
,03 実測値 C−58,018−5,22 N−15,09 融点:262℃ 例2 −GLU−VAL−TRPの DMFと0.5s!Et3Nに溶解したバリンメf )
Lt I ステル722 酸塩(VAL−OMe−HC
J)0.4369を攪拌下p−GLU−OPCP1 g
に加える。室温で24時間攪拌を続ける。シリカゲルで
精製して、ジペプチドp−GLU−VAL−OMeO,
392SFを得た。これをヒドラジン水和物と反応させ
、結晶化させた後、ヒドラジン誘導体p GLU VA
L NHNH2・0.303gを得た。相当するアジド
はこの化合物を亜硝酸イソペンチルと20℃/30分反
応させて製造した。ついで生成物にDMFと0.15#
IeEtaN中トリプトフアンメチルエステル塩酸塩(
TRP−OMe −HCjl)0.293gを加え、混
合物を室温で24時間攪拌した。シリカゲルで精製して
、保護されたトリペプチドp−GLLI−VAL−TR
P−OMeo、366gを得た。塩基性条件下温和に加
水分解しに後、遊離トリペプチドp−GLU−VAL−
TRPo、293gを得た。
,03 実測値 C−58,018−5,22 N−15,09 融点:262℃ 例2 −GLU−VAL−TRPの DMFと0.5s!Et3Nに溶解したバリンメf )
Lt I ステル722 酸塩(VAL−OMe−HC
J)0.4369を攪拌下p−GLU−OPCP1 g
に加える。室温で24時間攪拌を続ける。シリカゲルで
精製して、ジペプチドp−GLU−VAL−OMeO,
392SFを得た。これをヒドラジン水和物と反応させ
、結晶化させた後、ヒドラジン誘導体p GLU VA
L NHNH2・0.303gを得た。相当するアジド
はこの化合物を亜硝酸イソペンチルと20℃/30分反
応させて製造した。ついで生成物にDMFと0.15#
IeEtaN中トリプトフアンメチルエステル塩酸塩(
TRP−OMe −HCjl)0.293gを加え、混
合物を室温で24時間攪拌した。シリカゲルで精製して
、保護されたトリペプチドp−GLLI−VAL−TR
P−OMeo、366gを得た。塩基性条件下温和に加
水分解しに後、遊離トリペプチドp−GLU−VAL−
TRPo、293gを得た。
組成:理論値 C=60.86 171−6.32N=
13.51 実測値 C−66,968=6.41 N=13.42 融点=265℃ 例3 : p−G L U −G L U−T RPの合トリプト
ファンメチルエステル塩酸塩(TRP ′−OMe −
HCJ)1(JをDMFに溶かし、0、4ad!のEt
3Nを加え、30分攪拌した。ついでこの溶液を一10
℃に冷却し、順次1.322gのZ−GLLJ−(Bu
)5−OH<2−カルボベンゾキシ、Bu =第3級
ブチル)DMF溶液、0.53(lのヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBT)および1.238SFのジシ
クロへキシルカルボジイミド(DCCI)で処理した。
13.51 実測値 C−66,968=6.41 N=13.42 融点=265℃ 例3 : p−G L U −G L U−T RPの合トリプト
ファンメチルエステル塩酸塩(TRP ′−OMe −
HCJ)1(JをDMFに溶かし、0、4ad!のEt
3Nを加え、30分攪拌した。ついでこの溶液を一10
℃に冷却し、順次1.322gのZ−GLLJ−(Bu
)5−OH<2−カルボベンゾキシ、Bu =第3級
ブチル)DMF溶液、0.53(lのヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBT)および1.238SFのジシ
クロへキシルカルボジイミド(DCCI)で処理した。
これを最初の3時間−10℃に保持し、ついで室温で更
に28時間保持した。シリカゲルで精製して、保持ジペ
プチドZ−GLU−(Bu )5−TRP−OMel、
266yを得た。
に28時間保持した。シリカゲルで精製して、保持ジペ
プチドZ−GLU−(Bu )5−TRP−OMel、
266yを得た。
室温、大気圧下/2時間5%Pd/Cで50%ACOH
中水素化して、ブロックされてないジベプチ□ドの酢酸
塩をi、それを攪拌下DMF中イソ二Pi’ンEtNで
30分間処理説脱塩た。精製し□ てジペプチドH’
N−、GL[J’(B’u、 ) s、−TRP二OM
eO,easgを得た。これをDMFに溶解し、DMF
中口Gcu=opcp0.804gを加え、□室温で3
4時間攪拌した。
中水素化して、ブロックされてないジベプチ□ドの酢酸
塩をi、それを攪拌下DMF中イソ二Pi’ンEtNで
30分間処理説脱塩た。精製し□ てジペプチドH’
N−、GL[J’(B’u、 ) s、−TRP二OM
eO,easgを得た。これをDMFに溶解し、DMF
中口Gcu=opcp0.804gを加え、□室温で3
4時間攪拌した。
11されたトリペプチドp・GLU−GLU二(Bu
)5−TRP−(>Me’0.625tを得□た。トリ
フ0口酢酸(TEA)で処理して、5位のカルボキシル
基を遊離した。・温和な塩基加水分解によって、遊離ト
リペプチドpGLU−GLU−TRPo、4329を得
た。 □ 組成二理論値 C−56,758=5.44N=121
61 実測値 C=56.88 8=5.42N=12.65
’ 融点:168℃ 例4 L東口LU冒U辷」」±J」1 DMF中トリプトファンメチルエステル・塩、酸塩(T
RP−OMe −HCJ)1gにEt3N0.4mを加
え、30分攪拌した。ついでこの溶液を一10℃に冷却
し、順次DMF中Z−ASp(Bu”)4’ ” O’
)11.’ 27og、 t−toe”rO,53(l
およびDCCll、2389で処理した。生成混合物を
一り0℃/3時間、ついで室温で更に24時間保った。
)5−TRP−(>Me’0.625tを得□た。トリ
フ0口酢酸(TEA)で処理して、5位のカルボキシル
基を遊離した。・温和な塩基加水分解によって、遊離ト
リペプチドpGLU−GLU−TRPo、4329を得
た。 □ 組成二理論値 C−56,758=5.44N=121
61 実測値 C=56.88 8=5.42N=12.65
’ 融点:168℃ 例4 L東口LU冒U辷」」±J」1 DMF中トリプトファンメチルエステル・塩、酸塩(T
RP−OMe −HCJ)1gにEt3N0.4mを加
え、30分攪拌した。ついでこの溶液を一10℃に冷却
し、順次DMF中Z−ASp(Bu”)4’ ” O’
)11.’ 27og、 t−toe”rO,53(l
およびDCCll、2389で処理した。生成混合物を
一り0℃/3時間、ついで室温で更に24時間保った。
シリカゲルで精製して、を
保護ジペプチドZ−Asp(Bu )4−TRP−OM
el、295gtl?だ。室温、大気圧下2 、□時l
15%Pd/・Cにより50%Ac0Mにおいて攪拌下
DMF中イソ−Pr EtNで30分処理 イ水素化し
、遊離ジペプチドの酢酸塩を得、それを 脱塩した。精
製して、保護ジペプチドH2N−□ASP ・(Bu”
)a’ TRP OMeo、8699を得た。これをD
MFに溶解し、DMF中pGLU−OPCPO1820
gで処理し、この混合物を室温で36WJII!攪拌し
た。保護トリペプチドpGLULASP (Bu’ )
−TRP−OMe0.6539を得た。TEAで処理
しで、アスパラギン酸のベータ位のカルボキシルを遊離
−した。温和な塩基性の加水分解によりトリペプチドp
GLU−ASP−TRP0.468gを得た。
el、295gtl?だ。室温、大気圧下2 、□時l
15%Pd/・Cにより50%Ac0Mにおいて攪拌下
DMF中イソ−Pr EtNで30分処理 イ水素化し
、遊離ジペプチドの酢酸塩を得、それを 脱塩した。精
製して、保護ジペプチドH2N−□ASP ・(Bu”
)a’ TRP OMeo、8699を得た。これをD
MFに溶解し、DMF中pGLU−OPCPO1820
gで処理し、この混合物を室温で36WJII!攪拌し
た。保護トリペプチドpGLULASP (Bu’ )
−TRP−OMe0.6539を得た。TEAで処理
しで、アスパラギン酸のベータ位のカルボキシルを遊離
−した。温和な塩基性の加水分解によりトリペプチドp
GLU−ASP−TRP0.468gを得た。
組成:理論値 C=55.81 8=5.15N=13
.01 実測値 C=55.90 8=5.2ON=12.98 融点:232℃ 例5 p G L U −S E R−T RPの合゛DMF
中トリプトファンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM
e−HCl)19にEt3NO,4dを加え、30分攪
拌した。ついでこの溶液を一10℃に冷却し、順次N−
Z−0(But)−3,ER(予めそのジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩から遊離させた)1.158gおよび
HO8T0.530gで処理した。30分攪拌させた後
、混合物をDCCll、240gで処理しlこ 。
.01 実測値 C=55.90 8=5.2ON=12.98 融点:232℃ 例5 p G L U −S E R−T RPの合゛DMF
中トリプトファンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM
e−HCl)19にEt3NO,4dを加え、30分攪
拌した。ついでこの溶液を一10℃に冷却し、順次N−
Z−0(But)−3,ER(予めそのジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩から遊離させた)1.158gおよび
HO8T0.530gで処理した。30分攪拌させた後
、混合物をDCCll、240gで処理しlこ 。
生成混合物を一り0℃/3時間保ち、ついで室温で更に
27時間保った。精製して、保護ジペプチドN−Z−=
O(Bu’ )−8ER−TRP−OMeil、051
gを得た。室温、大気圧下/2時間で5%Pd/Cによ
り50%ACOH中加水分解して、ジペプチドの酢酸塩
を得、これを攪拌下30分DMF中イソ−Pr2EtN
で処理して脱塩した。
27時間保った。精製して、保護ジペプチドN−Z−=
O(Bu’ )−8ER−TRP−OMeil、051
gを得た。室温、大気圧下/2時間で5%Pd/Cによ
り50%ACOH中加水分解して、ジペプチドの酢酸塩
を得、これを攪拌下30分DMF中イソ−Pr2EtN
で処理して脱塩した。
保護ジペプチドH2N O(、Bu ) SER−TR
P−OMeo、68(lを得た。これをDMFに溶解し
、DMF中pGLU−OPCPO06・84SFで処理
し、混合物を室温/40時間攪拌した。精製して、保護
トリペプチドpGLU−〇 (Bu’ )−8ER−T
RP−OMeO,534gを得た。TFAで処理して、
セリンのヒドロキシ基を遊離した。温和な塩基性加水分
解により、トリペプチドpG L U −S E R−
TRPo、373gを得た。
P−OMeo、68(lを得た。これをDMFに溶解し
、DMF中pGLU−OPCPO06・84SFで処理
し、混合物を室温/40時間攪拌した。精製して、保護
トリペプチドpGLU−〇 (Bu’ )−8ER−T
RP−OMeO,534gを得た。TFAで処理して、
セリンのヒドロキシ基を遊離した。温和な塩基性加水分
解により、トリペプチドpG L U −S E R−
TRPo、373gを得た。
組成:理論値 C=56.71 H=5.51N=13
.92 実測値 C=56.78 8=5.55N=13.85 融点:248℃ 例6 5・ GLU−A A−TRPのへ゛ DMF中pGLU−OPCP12に攪拌下DMFおよび
Et3No、・5Idに溶解したアラニンメチルエステ
ル塩酸塩(ALA=OMe−HCJ)0.363SFを
加えた。混合物を寧温/′24時間攪拌した。精製によ
り、ジペプチド’ OGLU−ALA−OMeO,、,
335gを得、ついでこれを過剰のヒドラジン水和物と
反応、さヰ、化合物pGLU=ALA−NH−NH2,
0,280gを得た。・相当するアジドpGLLl−″
ALA−N3は一20℃7.300分イソペンチルナ(
イトライトと反応させて製造(た。生成物をその・、場
でDMFおよびEt3No、14ad!中トリプトフア
ンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM、@−H’CJ
)0.311gと反応させ、混合物を空温で24時間攪
拌した。精製により、保護トリペプチドpQLU−AL
A ・0.3651iFe”“1′±1″′″17jC−k
m”°゛。
.92 実測値 C=56.78 8=5.55N=13.85 融点:248℃ 例6 5・ GLU−A A−TRPのへ゛ DMF中pGLU−OPCP12に攪拌下DMFおよび
Et3No、・5Idに溶解したアラニンメチルエステ
ル塩酸塩(ALA=OMe−HCJ)0.363SFを
加えた。混合物を寧温/′24時間攪拌した。精製によ
り、ジペプチド’ OGLU−ALA−OMeO,、,
335gを得、ついでこれを過剰のヒドラジン水和物と
反応、さヰ、化合物pGLU=ALA−NH−NH2,
0,280gを得た。・相当するアジドpGLLl−″
ALA−N3は一20℃7.300分イソペンチルナ(
イトライトと反応させて製造(た。生成物をその・、場
でDMFおよびEt3No、14ad!中トリプトフア
ンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM、@−H’CJ
)0.311gと反応させ、混合物を空温で24時間攪
拌した。精製により、保護トリペプチドpQLU−AL
A ・0.3651iFe”“1′±1″′″17jC−k
m”°゛。
遊離、トリペプチドpGLU−ALA−TRP0.27
2SFを得た。
2SFを得た。
組成:理論値 C=59.06 8=5.74N=14
.50 実測値 C=59.20 H=5.75N=14.48 融点: −268℃ 。
.50 実測値 C=59.20 H=5.75N=14.48 融点: −268℃ 。
例7
見旦上現二」」は1 ’ニーー
DMF中TRP−9Me−HCJ! 1’jにpH−7
1,5までイソTp、r2E、tNをライN−Boc−
AS、N−0NP (Boc=t−ブチ 、。
1,5までイソTp、r2E、tNをライN−Boc−
AS、N−0NP (Boc=t−ブチ 、。
ルオキシカルボニル)を加え、生成混合物を室温 □で
2゛3時間攪拌し勾。精製して、保護、ジペプ、チド
1N−Boc−ASN−TRP−OMeo、985、g
を得、これを室温で20分過剰の1− F Aで処理
・した。真空で過剰のTEAを除き、ペプチド塩を i
DMFに溶解し、イソ−Pr2EtNt’pu7.5ア
スパラギン酸のベータ位のカルボキシルを遊離−した。
2゛3時間攪拌し勾。精製して、保護、ジペプ、チド
1N−Boc−ASN−TRP−OMeo、985、g
を得、これを室温で20分過剰の1− F Aで処理
・した。真空で過剰のTEAを除き、ペプチド塩を i
DMFに溶解し、イソ−Pr2EtNt’pu7.5ア
スパラギン酸のベータ位のカルボキシルを遊離−した。
温和な塩基性の加水分解によりトリペプチドpGLU−
ASP−TRP0.468SFを得た。
ASP−TRP0.468SFを得た。
組成:理論値 C=55.81 H=5.15N=13
.01 実測値 C=55.90 H=5.2ON=12゜98 融点:232℃ 例5 p G L U −S E R−T RPの合成りMF
中トリプトファンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM
e−HCjり1gにEt3NO,4ad!を加え、30
分攪拌した。つ、いでこの溶液を一10℃に冷却し、順
次N−Z−0(But)−3ER(予めそのジシクロヘ
キシルアンモニウム塩から遊離させた)1.158gお
よび1」0BT0.530gで処理した。30分攪拌さ
せた後、混合物をDCCll、2409で処理しlこ
。
.01 実測値 C=55.90 H=5.2ON=12゜98 融点:232℃ 例5 p G L U −S E R−T RPの合成りMF
中トリプトファンメチルエステル塩酸塩(TRP−OM
e−HCjり1gにEt3NO,4ad!を加え、30
分攪拌した。つ、いでこの溶液を一10℃に冷却し、順
次N−Z−0(But)−3ER(予めそのジシクロヘ
キシルアンモニウム塩から遊離させた)1.158gお
よび1」0BT0.530gで処理した。30分攪拌さ
せた後、混合物をDCCll、2409で処理しlこ
。
生成混合物を一り0℃/3時間保ち、ついで室温で更に
27時間保った。精製して、保護ジペプチドN−Z−0
(But) −8ER−TRP−OMel、051gを
得た。室温、大気圧下/2時間で5%Pd/Cにより5
0%AcOH中加水分解して、ジペプチドの酢酸塩を得
、これを攪拌下30分DMF中イソ−Pr2EtNで処
理して脱塩した。
27時間保った。精製して、保護ジペプチドN−Z−0
(But) −8ER−TRP−OMel、051gを
得た。室温、大気圧下/2時間で5%Pd/Cにより5
0%AcOH中加水分解して、ジペプチドの酢酸塩を得
、これを攪拌下30分DMF中イソ−Pr2EtNで処
理して脱塩した。
保護ジペプチドHN−0(Bul)−8ER−1”RP
−OMeO,68(lを得た。これをDMFに溶解し、
DMF中pGLU−OPCPO06・84gで処理し、
混合物を室温/40時間攪拌した。精製して、保護トリ
ペプチドpGLU−O(Bu’ )−8ER−TRP−
OMeO,534SFを得た。TFAで処理して、セリ
ンのヒドロキシ基を遊離した。温和な塩基性加水分解に
より、トリペプチドpG L U −S E R−TR
Po、3737を得た。
−OMeO,68(lを得た。これをDMFに溶解し、
DMF中pGLU−OPCPO06・84gで処理し、
混合物を室温/40時間攪拌した。精製して、保護トリ
ペプチドpGLU−O(Bu’ )−8ER−TRP−
OMeO,534SFを得た。TFAで処理して、セリ
ンのヒドロキシ基を遊離した。温和な塩基性加水分解に
より、トリペプチドpG L U −S E R−TR
Po、3737を得た。
組成:理論値 C=56.71 H=5.51N=13
.92 実測値 C=56.78 8=6.55N−13,85
。
.92 実測値 C=56.78 8=6.55N−13,85
。
融点:248℃ ・
例6
、・GLU−ALA−TRRの4゛
DMF中pGLU−OPCP12に攪拌下DMFおよび
Et3No、5aeに溶解したアラニンメチルエステル
塩酸塩(ALA二〇M6!−HCj)0.363SFを
加えた。混合物を室温/′24時間攪拌した。精製によ
り、ジペプチドpGLU−ALA−OMeQ、335g
を得、ついでこれを過剰のヒドラジン水和物と反応させ
、□ 化合物pG L LJ −A L A −N H
,7、NH20,280gを得た。・、相当するアジ下
pGLLJ−ALA・−N3は一り0℃/30分イソベ
ンチルナ(イトライトと反応させて製造し、た。生成物
をその璽場でDMFおよびEt3N0.14ate中ト
リプトフアンメチルエステル塩酸塩(TRP−OMe−
HCJ)0.3117と反応させ、混合物を室温で24
N間攪拌した。精製により、保護トリペプチドDGLU
−ALA7TRP−OMeo、365SFを得、温和な
塩基性加水分解により、遊離トリペプチドI) G L
U ’−A L A −T RP。
Et3No、5aeに溶解したアラニンメチルエステル
塩酸塩(ALA二〇M6!−HCj)0.363SFを
加えた。混合物を室温/′24時間攪拌した。精製によ
り、ジペプチドpGLU−ALA−OMeQ、335g
を得、ついでこれを過剰のヒドラジン水和物と反応させ
、□ 化合物pG L LJ −A L A −N H
,7、NH20,280gを得た。・、相当するアジ下
pGLLJ−ALA・−N3は一り0℃/30分イソベ
ンチルナ(イトライトと反応させて製造し、た。生成物
をその璽場でDMFおよびEt3N0.14ate中ト
リプトフアンメチルエステル塩酸塩(TRP−OMe−
HCJ)0.3117と反応させ、混合物を室温で24
N間攪拌した。精製により、保護トリペプチドDGLU
−ALA7TRP−OMeo、365SFを得、温和な
塩基性加水分解により、遊離トリペプチドI) G L
U ’−A L A −T RP。
0.2729を得々。
組成:理論値 C=59.06 H=5.74N=14
.50 実測値 C=59.20 H=5.75N=14.48 融点: −268℃ 例7 pG−LLJ−ASN−TRPの合 DMF中TRP−OMe−HCJt 1 ’JにpH。
.50 実測値 C=59.20 H=5.75N=14.48 融点: −268℃ 例7 pG−LLJ−ASN−TRPの合 DMF中TRP−OMe−HCJt 1 ’JにpH。
78.5ま墾イソpr EtNを
N−B、oc−ASN−ONP (Boc=t−ブチル
オキシカルボニル)を加え、生成混合物を室温で2゛3
時間、攪拌した。精製して、保護ジペプチドN−1N−
13oc−ASN−TRP−O,985,9を得1、こ
れを室温で20分過剰のTFAで処理した。真空で過剰
のTFAを除き、ペプチド塩をDMFに溶解し、イソ−
P r 2 E t N F pH7−、5実測値 C
=60.89 8=6.83N=13.55 融点:250℃ 例11 GLU−PRO−TRPの合゛ DMF中pGLLJ−OPCPl gに、DMFおよび
0.5ml!Et3Nに溶解したPRO−OMe・HC
J!0.439SFを攪拌下加え、生成混合物を室温で
24時間攪拌した。精製して、ジペプチドI)GLU−
PRO−OMeO,3259を得、これを過剰のヒドラ
ジン水和物で処理し、化合物pGLU−PRO−NH−
NH2を得た。相当するアジドは一り0℃/30分イソ
ペンチルナイトライドで反応調製した。このアジドはそ
の場でDMFおよび0.15sleEi3N中TRP−
ove−t−tclo、2679と反応gせ、室温で2
4時間攪拌した。精製して、保護トリペプチドpGLU
−PRO−TRP−OMeを得、温和なj!AM加水分
解により遊離のトリペプチドpGLU−PRO−TRP
0.301gを得た。
オキシカルボニル)を加え、生成混合物を室温で2゛3
時間、攪拌した。精製して、保護ジペプチドN−1N−
13oc−ASN−TRP−O,985,9を得1、こ
れを室温で20分過剰のTFAで処理した。真空で過剰
のTFAを除き、ペプチド塩をDMFに溶解し、イソ−
P r 2 E t N F pH7−、5実測値 C
=60.89 8=6.83N=13.55 融点:250℃ 例11 GLU−PRO−TRPの合゛ DMF中pGLLJ−OPCPl gに、DMFおよび
0.5ml!Et3Nに溶解したPRO−OMe・HC
J!0.439SFを攪拌下加え、生成混合物を室温で
24時間攪拌した。精製して、ジペプチドI)GLU−
PRO−OMeO,3259を得、これを過剰のヒドラ
ジン水和物で処理し、化合物pGLU−PRO−NH−
NH2を得た。相当するアジドは一り0℃/30分イソ
ペンチルナイトライドで反応調製した。このアジドはそ
の場でDMFおよび0.15sleEi3N中TRP−
ove−t−tclo、2679と反応gせ、室温で2
4時間攪拌した。精製して、保護トリペプチドpGLU
−PRO−TRP−OMeを得、温和なj!AM加水分
解により遊離のトリペプチドpGLU−PRO−TRP
0.301gを得た。
組成:理論値 C=61.16 8=5.86N=13
. 58 実測値 C=61.18 8=5.83N=13. 4
6 融点:255℃ 例12 GLU−LYS−TRP(DA DMF中TRP−OMe −HCl2 I SFにpH
7,5までイv−Pr2EtNを、ついでDMF中N−
BOC−N−Z−リジン−〇NP (ONP=オルソニ
トロフェニル)1.963SFを加え、生成混合物を室
温720時間攪拌した。精製して、保護ジペプチド1.
3199を得、室温で20分間過剰のTFAで処理した
。過剰のTFAを真空上除去し、ペプチド塩をDMFに
溶解し、イソ−Pr2EtNでDH7,5に調整した。
. 58 実測値 C=61.18 8=5.83N=13. 4
6 融点:255℃ 例12 GLU−LYS−TRP(DA DMF中TRP−OMe −HCl2 I SFにpH
7,5までイv−Pr2EtNを、ついでDMF中N−
BOC−N−Z−リジン−〇NP (ONP=オルソニ
トロフェニル)1.963SFを加え、生成混合物を室
温720時間攪拌した。精製して、保護ジペプチド1.
3199を得、室温で20分間過剰のTFAで処理した
。過剰のTFAを真空上除去し、ペプチド塩をDMFに
溶解し、イソ−Pr2EtNでDH7,5に調整した。
生成溶液を一10℃にし、DMF中pGLU−OPCP
−0,884SFで処理した。混合物を最初3時間−
io’c′で、ついで室温で更に19時間激しく攪拌し
た。精製して、保護トリペプチド0.8709を得、室
温/大気圧下2時間5%Pd/Cによ′□す50%Ac
OH中水素化した。温和なm基加水分解により、遊離の
トリペプチドp G L Ll −’L Y S′−’
T’ R’ P 0.52・4gを遺だ。
−0,884SFで処理した。混合物を最初3時間−
io’c′で、ついで室温で更に19時間激しく攪拌し
た。精製して、保護トリペプチド0.8709を得、室
温/大気圧下2時間5%Pd/Cによ′□す50%Ac
OH中水素化した。温和なm基加水分解により、遊離の
トリペプチドp G L Ll −’L Y S′−’
T’ R’ P 0.52・4gを遺だ。
組成::理論値 C=59.58 8=6.5・9N=
15.78 ′□ 実測値 c=59.4o )−1=6.4ON=
15. 65 融点:228℃ :@′13′ pGLU−ARG−TRP′の合成 ・DMFおよび0
.4jd!Et N中TRP−・’O’ve・トICJ
I 19を30分攪拌し、−10℃に冷却し、ついで1
.2525FBoc−N−二・トロ5−ニア□ルギニン
、0.530gHOBTおよび1.24gDCCIを攪
拌下加えた。生成混合物側−10℃/4時間激しく攪、
拌しかつ室温で27□’ uthrJ!im拌した。保
護ジペプチド1.2259を単離し、室温で20分間過
剰のTFAで処理した。
15.78 ′□ 実測値 c=59.4o )−1=6.4ON=
15. 65 融点:228℃ :@′13′ pGLU−ARG−TRP′の合成 ・DMFおよび0
.4jd!Et N中TRP−・’O’ve・トICJ
I 19を30分攪拌し、−10℃に冷却し、ついで1
.2525FBoc−N−二・トロ5−ニア□ルギニン
、0.530gHOBTおよび1.24gDCCIを攪
拌下加えた。生成混合物側−10℃/4時間激しく攪、
拌しかつ室温で27□’ uthrJ!im拌した。保
護ジペプチド1.2259を単離し、室温で20分間過
剰のTFAで処理した。
真空上過剰のTFAを除き、遊離ジペプチドをDMFに
入れ、た。生成溶液を攪拌下pGLU−OPCPI S
Fで処理し、室温で40時間攪拌した。
入れ、た。生成溶液を攪拌下pGLU−OPCPI S
Fで処理し、室温で40時間攪拌した。
精製して、ブロックしたトリペプチド0.6009を得
、室温で大気圧下2時@5%Pd/cにより50%AC
OHにて処理した。温和な塩基加水 ・分解により、p
GLU−ARG−TRP”t−ジペプチド0.3949
を得た。
、室温で大気圧下2時@5%Pd/cにより50%AC
OHにて処理した。温和な塩基加水 ・分解により、p
GLU−ARG−TRP”t−ジペプチド0.3949
を得た。
組成:理論値 C=56.04 8=6.2ON−20
,79 実測値 G=56.15 8=6.1ON=20.65 融点=202℃ 例14 厄匡止ユ月と工旺二匹ユL」− DMF中pGLU−OPCPlgに攪拌下DMF・およ
び0.5aeのEt3Nに溶解したLELJ・=OMe
−HCJ!0.480g+加えた。 二生成混合物を室
温で24時間攪拌した。精製して、ジペプチドpGLL
I−LELJ−OMe302mgを得、これを過剰のヒ
ドラジン水和物と反応させ、ヒドラジン誘導体pGLU
−LELJ−NH−NH2を得た。相当するアジドは一
20℃で30分イソペンチルナイトライドと反応調製し
た。こノアシトをDMFおよび0.15aeEt3N中
TRP−OE t−HCj! 250#lffで処理し
、室温で24時間攪拌した。精製して、ブロックしたト
リペプチドpGLU−LELJ−TRP−OEtO,2
74gを得た。
,79 実測値 G=56.15 8=6.1ON=20.65 融点=202℃ 例14 厄匡止ユ月と工旺二匹ユL」− DMF中pGLU−OPCPlgに攪拌下DMF・およ
び0.5aeのEt3Nに溶解したLELJ・=OMe
−HCJ!0.480g+加えた。 二生成混合物を室
温で24時間攪拌した。精製して、ジペプチドpGLL
I−LELJ−OMe302mgを得、これを過剰のヒ
ドラジン水和物と反応させ、ヒドラジン誘導体pGLU
−LELJ−NH−NH2を得た。相当するアジドは一
20℃で30分イソペンチルナイトライドと反応調製し
た。こノアシトをDMFおよび0.15aeEt3N中
TRP−OE t−HCj! 250#lffで処理し
、室温で24時間攪拌した。精製して、ブロックしたト
リペプチドpGLU−LELJ−TRP−OEtO,2
74gを得た。
組成:理論値 C=62.15 8=7.25N=12
.60 実測値 C=62.28 H=7.29N=12.51 融点:180℃ 丸凰益1 本発明化合物の薬理効果を測定するために、動物試験を
行なった。
.60 実測値 C=62.28 H=7.29N=12.51 融点:180℃ 丸凰益1 本発明化合物の薬理効果を測定するために、動物試験を
行なった。
本化合物の降圧効果
体重220〜250gの雄CDチャールスリバーラット
を使い、エチルウレタン(1,7,5g/Kym腔内)
で麻酔した。気、管を切開(1ncannulatio
n ) L/だ後、右頚動脈を取り出し、カニユーレに
より圧力測定装置に接続した。取り出した左頚動脈は電
磁ブラシメーターにより流れを測定するのに使った。記
録した他のパラメーターはd p/dt1EGG (心
電図)、BPM(脈搏/分)である。すべての、値は8
チヤンネルヒユーレツトバツカートポリグラフに記録し
た。
を使い、エチルウレタン(1,7,5g/Kym腔内)
で麻酔した。気、管を切開(1ncannulatio
n ) L/だ後、右頚動脈を取り出し、カニユーレに
より圧力測定装置に接続した。取り出した左頚動脈は電
磁ブラシメーターにより流れを測定するのに使った。記
録した他のパラメーターはd p/dt1EGG (心
電図)、BPM(脈搏/分)である。すべての、値は8
チヤンネルヒユーレツトバツカートポリグラフに記録し
た。
トリペプチドを0.9%NaCj!に溶かし、右大腿静
脈に注射した。
脈に注射した。
結果は次表の通りであるが、薬を投与して得られた最・
小と最大圧力の低下を示す。
小と最大圧力の低下を示す。
2 q/ Kgの用量における・ペプチドとその誘導体
の降圧効果 □ 化 合 物 Δ最小値 へ」」フ仁値 (嗣H(1) (s+1lo)、 EIGLU−GLY−TRP 35 25pGLU−G
Lu−TIP 10 20pGLU−ASP−TRP
10 10pGLU−3ER−TRP 35 45−
pGLU−^L^−TRP 20 10EIGLU−A
SトTRP 20 35 。
の降圧効果 □ 化 合 物 Δ最小値 へ」」フ仁値 (嗣H(1) (s+1lo)、 EIGLU−GLY−TRP 35 25pGLU−G
Lu−TIP 10 20pGLU−ASP−TRP
10 10pGLU−3ER−TRP 35 45−
pGLU−^L^−TRP 20 10EIGLU−A
SトTRP 20 35 。
DcLu−GtN−TRp 1 0 20 ′pGLL
l−LED−TRP 30 30+1GLU−LYS−
TRP 25 35pGLU−^RG−TRP 15
25pGLU−LEU−TRP−OEt 20 30p
GLU−ILE−TRP−OEt 25 30例15
、。
l−LED−TRP 30 30+1GLU−LYS−
TRP 25 35pGLU−^RG−TRP 15
25pGLU−LEU−TRP−OEt 20 30p
GLU−ILE−TRP−OEt 25 30例15
、。
アデノシン゛の血、液動態効果を有する合成ベプ、チド
の干渉は上記の方法を使って示した。静−に0.15■
/幻の、割合で注射した結果、この物質は短期の降圧効
果、を示した。この場合、本発明の ;化合物はpGL
U7GLU−TRPであった。
の干渉は上記の方法を使って示した。静−に0.15■
/幻の、割合で注射した結果、この物質は短期の降圧効
果、を示した。この場合、本発明の ;化合物はpGL
U7GLU−TRPであった。
結果:静脈に0.1N/に9の割合でp G L U
7 ”GLU−TRPを投与、アデノシン投与前1巨分
、降圧効果を増し永続化した。
7 ”GLU−TRPを投与、アデノシン投与前1巨分
、降圧効果を増し永続化した。
例16 ・
アデノシンとpGLU−ASN−’T RPの 乗1月
トリペプチドpGLU−ASN−TRPは上記 □方法
を使って試験した。
を使って試験した。
結果:アデノシン投与15分前、0.1■/幻で静脈に
注射した時、この化合物は降圧効果を増大永続化させた
。 。
注射した時、この化合物は降圧効果を増大永続化させた
。 。
例1・7 ・。
LU−ASN−TRPの 静活性
この活性は苦悶試験(苦痛起因剤として3%酢酸溶液使
用)腹腔的注射(0,1ad!/1(1)により評価し
た。実験は体重18〜249の80匹の雌スイスアルピ
ノマウスを使って行ない、3時間断食し、各区20匹に
分けた。
用)腹腔的注射(0,1ad!/1(1)により評価し
た。実験は体重18〜249の80匹の雌スイスアルピ
ノマウスを使って行ない、3時間断食し、各区20匹に
分けた。
1)対照、0.9%NaC1で処理、
2)試験トリペプチド(104119/Ny腹腔内)で
処理したもの、 3) アデノシン(2#!fF/Kg腹腔内)で処理し
たもの、 4)トリペプチド(10■/都腹腔内)とアデノシン(
2■/Kg腹腔内)で処理したもの。
処理したもの、 3) アデノシン(2#!fF/Kg腹腔内)で処理し
たもの、 4)トリペプチド(10■/都腹腔内)とアデノシン(
2■/Kg腹腔内)で処理したもの。
1群と2群では、物質を酢140分前に投与した。3群
では、アデノシンは酢酸10分前に投与した。4群では
、アデノシンはトリペプチド30分後および酢酸10分
前に投与した。酢酸を接種した後、動物はプラスティッ
クグー995匹の群で入れ、そして20分観察した。こ
の時間に動物がねじ曲げた数を記録した。対照に対し処
理動物のねじ曲げ数の平均減少により、試験物質の鎮痛
作用を計算した。
では、アデノシンは酢酸10分前に投与した。4群では
、アデノシンはトリペプチド30分後および酢酸10分
前に投与した。酢酸を接種した後、動物はプラスティッ
クグー995匹の群で入れ、そして20分観察した。こ
の時間に動物がねじ曲げた数を記録した。対照に対し処
理動物のねじ曲げ数の平均減少により、試験物質の鎮痛
作用を計算した。
結果:アデノシン単独は20%の鎮痛活性を示した。ト
リペプチドpGLU−ASN−TRPは25%の鎮痛活
性を示した。アデノシンとトリペプチドの併用は付加効
果を示した。
リペプチドpGLU−ASN−TRPは25%の鎮痛活
性を示した。アデノシンとトリペプチドの併用は付加効
果を示した。
本発明の化合物は少なくとも治療用量の範囲では、特に
毒性効果はなかった。動物体においてこれらの化合物は
容易に生理的物質(し−ア□ミノ酸出発物質)に転換し
うるから、このことは論理的である。
毒性効果はなかった。動物体においてこれらの化合物は
容易に生理的物質(し−ア□ミノ酸出発物質)に転換し
うるから、このことは論理的である。
医薬調合品の形で治療有効量を臨床使用することができ
る。本発明の医薬調合品は医薬的に適合可能な担体およ
び/又は賦形剤と併用して経ロ投−与例えば多分耐胃液
処方で甘味入り錠剤、カプセル、粉体、ドロップ又はシ
ロップ、又は注射可能な溶液の形で非経口投与に使用す
ることができる。
る。本発明の医薬調合品は医薬的に適合可能な担体およ
び/又は賦形剤と併用して経ロ投−与例えば多分耐胃液
処方で甘味入り錠剤、カプセル、粉体、ドロップ又はシ
ロップ、又は注射可能な溶液の形で非経口投与に使用す
ることができる。
上記投与用量(純粋化合物について)は以下の通りが望
ましい。
ましい。
a) 経口150〜300■、
b)筋肉内20〜401I!F、
C)静脈内4〜9■。
次の例は非限定処方例である。
ライオフイレート
アンプル: 20IIgペプチド
50■マニストール
2q塩化プトリウム
溶媒アンプル: 2d蒸留水
代理人 浅 村 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 °(1) 式 A−X−8 (式中、Aと8は互いに異なり1、D−GLU又はTR
P基であり、Xはペプチド結合によりAとB□゛と結合
したGLY、VAI GLLJlASP。 SE、RlALAS PRO,LYS、ARG。 ・ILE、LEUから選択されるアミノ酸誘導基である
)を有する左旋性アミノ酸により生成される、実質的に
純粋形のトリペプチド化合物。・(り 式 A−X−8 (式中、Aと8は互いに異なり、p−GLU又は” T
R’P基であり、Xはペプチド結合によりAと8に結
合したGLY、VAL、GLU、ASP。 SER,ALA、ASNJ GLNllLE。 ■LE(J= PRO,LYSおよびARGから選択さ
れたアミノ酸誘導基である)を有する左旋性アミノ酸に
より生成・されるトリペプチド化合物の低級アルキルト
リプトファンエステル。 (3) 低級アルキルは・メチル又はエチルである、特
許請求の範囲第2項記載の化合物。 (4) 式 A−X−8・ (式中、Aと8は互いに異なり、p−GLU又はTRP
から誘導された基であり、Xはペプチド結合によりAと
8に結合したGLY、VAL。 GLU、ASP、SER,ALA、ASN。 GLN、ILE、LEU、PROlLYSおよびARG
から選ばれたアミノ酸から誘導された基である)を有す
る左旋性アミノ酸により形成されたトリペプチド化合物
の製造法において、a) J″Iil!L″″A&:[
t6&11!7A/l1ulll ト縮合により、上記
したXに相当する左旋性アミノ酸と反応して、AとXの
保IIIにより保護されているジペプチドA−Xを得、 b)ASTRPの場合、保11基を除き、モしてAがp
−GLUの場合、八−父の保護基をアジドに転換し、 C) 上記b)工程の生成物を液相縮合により、上記の
8に相当するアミノ酸と反応させ、各成分が互いにペプ
チド結、合に4より結合しているトリペプチドA−X−
Bel#、そしてこれに保護基を、供し、ついで d)A−X−8の保護基を除き、生成したトリペプチド
を回収する工程を含むことを特徴とする、上記方法。 (5) 式 A−X−8 (式中、Aと8は互いに異なり、p−GLU又はTRP
から誘導した基であり、Xはペプチド結合によりAとB
に結合したGLY、VAL、GLU。 ASP、5ERSALA、ASNlGLNllLE、L
EU、PRO,LYSおよびARGから選んだアミノ酸
誘導基である)を有する左旋性アミノ酸から形成したト
リペプチド、又はその低級アルキルトリプトファンエス
テルから成る血圧降下剤および鎮痛−0 (6)特許請求の範囲第5項に記載した降圧剤と鎮痛剤
の治療有効量ならびに医薬的に適合可能な担1・体およ
び/又は佐薬を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT49574/83A IT1172391B (it) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche |
IT49574-A/83 | 1983-12-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60156700A true JPS60156700A (ja) | 1985-08-16 |
JPH0146519B2 JPH0146519B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=11271066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59270606A Granted JPS60156700A (ja) | 1983-12-23 | 1984-12-21 | トリペプチド化合物、その製造法および医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4619916A (ja) |
EP (1) | EP0148133B1 (ja) |
JP (1) | JPS60156700A (ja) |
DE (1) | DE3477383D1 (ja) |
IT (1) | IT1172391B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62252762A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-11-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピログルタミド誘導体 |
JPH04506083A (ja) * | 1990-10-03 | 1992-10-22 | ポリファルマ ソチエタ ペル アツイオニ | 連続した3個の基を有し、中央のものがα―アミノ酸性である化合物、およびその治療薬への適用 |
JP2004513079A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-04-30 | エス・アイ・エス・シユロブ・インステイテユート・フオー・サイエンス・リミテツド | 鎮痛性ペプチドを含んでなる薬剤組成物 |
JP2014510748A (ja) * | 2011-03-28 | 2014-05-01 | エス.アイ.エス. シュロブ イノベイティブ サイエンス リミテッド | 皮膚疾患を治療するための方法 |
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JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
IT1184164B (it) * | 1985-03-19 | 1987-10-22 | Eniricerche Spa | Triptidi ad azione ipotensiva e procedimento per la loro sintesi |
IT1186733B (it) * | 1985-06-05 | 1987-12-16 | Eniricerche Spa | Composti tripeptidici ad azione ipotensiva |
IT1190383B (it) * | 1985-08-01 | 1988-02-16 | Eniricerche Spa | Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva |
FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
IT1237474B (it) * | 1989-10-05 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Composti tripeptidici e loro uso farmaceutico come immuno-modulatori |
EP0821964B1 (en) * | 1990-05-10 | 2004-09-29 | FUKUNAGA, Atsuo F. | Use of adenosine and adenosine derivatives for analgesia |
US5504071A (en) * | 1990-10-03 | 1996-04-02 | Polifarma S.P.A. | Compounds with a sequence of three radicals, the central one being α-a |
IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
RU2107691C1 (ru) * | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
DE69624457T2 (de) * | 1995-07-26 | 2003-07-10 | Firmenich & Cie | ArOMATIsIERTE PRODUKTE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG |
US6159940A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-12 | Immunotech Developments Inc. | Method for modulating hemopoiesis |
CN101687909B (zh) * | 2007-03-23 | 2013-12-18 | 日清药业股份有限公司 | 预防或治疗肝脏疾病的组合物 |
US20110183925A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-07-28 | Nisshin Pharma Inc. | Anti-inflammatory peptide |
CN103554221B (zh) * | 2010-04-29 | 2015-09-02 | 上海医药工业研究院 | 一组蛇毒来源的活性肽的制备方法 |
CA2896246C (en) * | 2013-01-22 | 2021-07-06 | Mars, Incorporated | Flavor composition and edible compositions containing same |
US11395820B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-07-26 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function |
BR112020019347A2 (pt) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | S.I.S Shulov Innovative Science Ltd. | composições farmacêuticas para inibição de citocinas inflamatórias |
SG11202012464WA (en) | 2018-07-11 | 2021-01-28 | H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms |
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-
1983
- 1983-12-23 IT IT49574/83A patent/IT1172391B/it active
-
1984
- 1984-12-07 US US06/679,477 patent/US4619916A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-10 EP EP84830333A patent/EP0148133B1/en not_active Expired
- 1984-12-10 DE DE8484830333T patent/DE3477383D1/de not_active Expired
- 1984-12-21 JP JP59270606A patent/JPS60156700A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORG KHIM=1981 * |
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Also Published As
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EP0148133A3 (en) | 1987-04-15 |
EP0148133B1 (en) | 1989-03-22 |
EP0148133A2 (en) | 1985-07-10 |
IT1172391B (it) | 1987-06-18 |
US4619916A (en) | 1986-10-28 |
JPH0146519B2 (ja) | 1989-10-09 |
DE3477383D1 (en) | 1989-04-27 |
IT8349574A0 (it) | 1983-12-23 |
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