JPH0688968B2 - トリペプチド及び医薬組成物 - Google Patents
トリペプチド及び医薬組成物Info
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- JPH0688968B2 JPH0688968B2 JP61059653A JP5965386A JPH0688968B2 JP H0688968 B2 JPH0688968 B2 JP H0688968B2 JP 61059653 A JP61059653 A JP 61059653A JP 5965386 A JP5965386 A JP 5965386A JP H0688968 B2 JPH0688968 B2 JP H0688968B2
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式Ia、Ib又はIcにより表わされる少
なくとも１つのretro反転ペプチド結合を有する新規な
薬理活性トリペプチド、及び該トリペプチドの薬学上許
容される塩、エステル又はアルキルアミドに係る。
なくとも１つのretro反転ペプチド結合を有する新規な
薬理活性トリペプチド、及び該トリペプチドの薬学上許
容される塩、エステル又はアルキルアミドに係る。
一般式Ia 一般式Ib 一般式Ic 上記一般式において、 R1：水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基、アリー
ル基、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアリールアル
キル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキル基、ア
ルキルオキシアルキル基、アシルアミノアルキル基、イ
ミダゾリールアルキル基、インドリールアルキル基、メ
ルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアルキル基、
カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル
キルカルバモイルアルキル基又はアルキルオキシカルボ
ニルアルキル基 Z:−OH−、−OR3、−NH2又はNHR3（ここで、R3は炭素数
１ないし10のアルキル基である） イタリー国特許第49574A/83号には、降圧作用、トラン
キサイザー作用及び鎮痛作用を有するアミノ酸セクエン
スGlp−Leu−Trp−OHのトリペプチド及びその類似体が
開示されている。Glp−Leu−Trp−OH トリペプチド
は、クロタルス・アトロクス（Crotalus atrox）種の蛇
の毒から単離される天然デカペプチドのセクエンスの一
部である。
ル基、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアリールアル
キル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキル基、ア
ルキルオキシアルキル基、アシルアミノアルキル基、イ
ミダゾリールアルキル基、インドリールアルキル基、メ
ルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアルキル基、
カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル
キルカルバモイルアルキル基又はアルキルオキシカルボ
ニルアルキル基 Z:−OH−、−OR3、−NH2又はNHR3（ここで、R3は炭素数
１ないし10のアルキル基である） イタリー国特許第49574A/83号には、降圧作用、トラン
キサイザー作用及び鎮痛作用を有するアミノ酸セクエン
スGlp−Leu−Trp−OHのトリペプチド及びその類似体が
開示されている。Glp−Leu−Trp−OH トリペプチド
は、クロタルス・アトロクス（Crotalus atrox）種の蛇
の毒から単離される天然デカペプチドのセクエンスの一
部である。
上記トリペプチド及びその類似体は降圧剤として有効で
あり、すべての種類の高血圧症の治療に使用される。
あり、すべての種類の高血圧症の治療に使用される。
しかしながら、かかる化合物の使用には制限がある。そ
のため、薬学及び臨床の分野では、ペプチダーゼの作用
に対するインビボでの不安定性のため、ほとんど使用さ
れない。
のため、薬学及び臨床の分野では、ペプチダーゼの作用
に対するインビボでの不安定性のため、ほとんど使用さ
れない。
上記酵素は実際にトリペプチド及びその類似体を不活性
なフラグメントに減成させる。
なフラグメントに減成させる。
発明者らは、このトリペプチドのペプチド結合の少なく
とも１つの部位でretro反転を行なうことにより、上述
の欠点をもたない新規なトリペプチドが得られることを
見出し、本発明に至つた。
とも１つの部位でretro反転を行なうことにより、上述
の欠点をもたない新規なトリペプチドが得られることを
見出し、本発明に至つた。
ペプチド結合のretro反転（ペプチド結合の方向の反転
を意味する）により、元の天然ペプチドとは位相化学的
にみて正確には同一でないとしても、薬理活性を保持し
かつインビボでのペプチターゼに対するより長い安定性
を示すトリペプチド類似体が得られる。
を意味する）により、元の天然ペプチドとは位相化学的
にみて正確には同一でないとしても、薬理活性を保持し
かつインビボでのペプチターゼに対するより長い安定性
を示すトリペプチド類似体が得られる。
従つて、本発明の目的は、下記一般式で表わされる、少
なくとも１つのretro反転ペプチド結合を有する薬理活
性トリペプチド、及び薬学上許容される該トリペプチド
の塩、エステル又はアルキルアミドを提供することにあ
る。
なくとも１つのretro反転ペプチド結合を有する薬理活
性トリペプチド、及び薬学上許容される該トリペプチド
の塩、エステル又はアルキルアミドを提供することにあ
る。
一般式Ia 一般式Ib 一般式Ic （式中、R1、R2及びＺは前記と同意義である） 好適な１具体例によれば、前記一般式Ia、Ib又はIcにお
いて、R1が であり、R2及びＺが前記と同意義であるトリペプチドが
合成される。
いて、R1が であり、R2及びＺが前記と同意義であるトリペプチドが
合成される。
特に、一般式Ia、Ib又はIcにおいて、R1が であり、R2が であり、Ｚが前記と同意義であるトリペプチドが好適で
ある。
ある。
ペプチド結合のretro反転は公知の方法に従つて行なわ
れる。
れる。
セクエンス中の１つのペプチド結合のみを反転する際に
は、２つのアミノ酸残基の変換を行ない反転結合を形成
する。
は、２つのアミノ酸残基の変換を行ない反転結合を形成
する。
特に、一般式Iaのトリペプチド（２位の結合がretro反
転される）の場合には、アミノ酸残基 はgemジアミノ残基 に変換され（ここで、R1は前記と同意義である）、アミ
ノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R2及びＺは前記と同意義であ
る）。
転される）の場合には、アミノ酸残基 はgemジアミノ残基 に変換され（ここで、R1は前記と同意義である）、アミ
ノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R2及びＺは前記と同意義であ
る）。
一般式Ibのトリペプチド（ペプチド結合１及び２がretr
o反転される）では、アミノ酸残基 はgemジアミノ残基 に変換され、アミノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R2は前記と同意義である）。
o反転される）では、アミノ酸残基 はgemジアミノ残基 に変換され、アミノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R2は前記と同意義である）。
中間のアミノ酸残基 はＤ配置である。
一般式Icのトリペプチド（ペプチド結合１がretro反転
される）では、アミノ酸残基 がgemジアミノ残基 に変換され、アミノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R1は前記と同意義である）。
される）では、アミノ酸残基 がgemジアミノ残基 に変換され、アミノ酸残基 は２−置換マロニル残基 に変換される（ここで、R1は前記と同意義である）。
gemジアミノ残基は、本発明によるトリペプチドにおい
てはＳ配置を有し、一方、２−置換マロニル残基はＲ及
び／又はＳ配置を有する。本発明によれば、一般式Iaの
トリペプチドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
CI）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）に
よつて誘発される、下記一般式IIで表わされるペプチド
フラグメントと下記一般式IIIで表わされる２−置換マ
ロニル誘導体との間の縮合により調製される。
てはＳ配置を有し、一方、２−置換マロニル残基はＲ及
び／又はＳ配置を有する。本発明によれば、一般式Iaの
トリペプチドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
CI）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）に
よつて誘発される、下記一般式IIで表わされるペプチド
フラグメントと下記一般式IIIで表わされる２−置換マ
ロニル誘導体との間の縮合により調製される。
一般式II （式中、R1は前記と同意義である。） 一般式III （式中、R2は前記と同意義である。） 一般式Ibのトリペプチドは、DCCI及びHOBtによつて誘発
される、下記一般式IVで表わされるペプチドフラグメン
トと前記一般式IIIの２−置換マロニル誘導体との間の
縮合により調製される。
される、下記一般式IVで表わされるペプチドフラグメン
トと前記一般式IIIの２−置換マロニル誘導体との間の
縮合により調製される。
一般式IV （式中、R1は前記と同意義である。） 本発明によれば、一般式Icのトリペプチドは、DCCI及び
HOBtに誘発される、下記構造式Ｖで表わされるgemジア
ミノ残基と、下記一般式VIで表わされるペプチドフラグ
メントとの間の縮合により調製される。
HOBtに誘発される、下記構造式Ｖで表わされるgemジア
ミノ残基と、下記一般式VIで表わされるペプチドフラグ
メントとの間の縮合により調製される。
構造式Ｖ 一般式VI （式中、R1、R2及びＺは前記と同意義である。） 基R1、R2及びＺ中に存在するアミノ基、水酸基、カルボ
キシル基、カルボキシアミド基、インドール基、イミダ
ゾール基、グアニジン基及びメルカプト基は、ペプチド
合成において通常使用される保護基により、適当に保護
される。
キシル基、カルボキシアミド基、インドール基、イミダ
ゾール基、グアニジン基及びメルカプト基は、ペプチド
合成において通常使用される保護基により、適当に保護
される。
本発明によれば、一般式II、IV及びVIで表わされるペプ
チド化合物は、ペプチド合成において公知の技術の１つ
を利用することにより調製される。
チド化合物は、ペプチド合成において公知の技術の１つ
を利用することにより調製される。
かかる調製は、Badausky,M及びOndetti,M.A.「ペプチド
合成（Peptyde Synthesis）」Interscience社、ニュー
ヨーク、1976及びGross及びMeienhofer,J.偏「ペプチド
（Peptides）」第Ｉ巻、Academic Press社、ニューヨー
ク、1979の記載に従つて行なわれる。
合成（Peptyde Synthesis）」Interscience社、ニュー
ヨーク、1976及びGross及びMeienhofer,J.偏「ペプチド
（Peptides）」第Ｉ巻、Academic Press社、ニューヨー
ク、1979の記載に従つて行なわれる。
一般式Ia、Ib及びIcのトリペプチドは、Ｒ及びＳ配置の
２つの異性体の等モル混合物として得られる。縮合反応
後、保護基を除去し、ついで、公知の方法、たとえば抽
出、向流分配、沈殿、晶析又はクロマトグラフイーによ
り異性体を単離する。
２つの異性体の等モル混合物として得られる。縮合反応
後、保護基を除去し、ついで、公知の方法、たとえば抽
出、向流分配、沈殿、晶析又はクロマトグラフイーによ
り異性体を単離する。
好適な具体例によれば、２つの異性体は、逆相高圧調製
液体クロマトグラフイー（固定相として樹脂Lichroprep
（商標名）RP-18 25-40μ（Merck社）を使用し、溶離剤
として0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）及び28％CH3CNの
水溶液を使用する）によつて分離される。
液体クロマトグラフイー（固定相として樹脂Lichroprep
（商標名）RP-18 25-40μ（Merck社）を使用し、溶離剤
として0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）及び28％CH3CNの
水溶液を使用する）によつて分離される。
各々個有のピークに相当するフラクシヨンを併わせ、減
圧下で濃縮し、凍結乾燥する。
圧下で濃縮し、凍結乾燥する。
このようにして得られた化合物の純度を、樹脂Lichroso
rb RP-18 10μ（Merck社）を充填した250×4mmののHyba
r（商標名）カラムを具備し、可動相として、90％CH3C
N,0.1％TFAの水性混合物（Ａ）及び10％CH3CN、0.1％TF
Aの水性混合物（Ｂ）を使用するPerkin-Elmerクロマト
グラフによる逆相高圧クロマトグラフイー分析（RP-HPL
C）によつて検査する。
rb RP-18 10μ（Merck社）を充填した250×4mmののHyba
r（商標名）カラムを具備し、可動相として、90％CH3C
N,0.1％TFAの水性混合物（Ａ）及び10％CH3CN、0.1％TF
Aの水性混合物（Ｂ）を使用するPerkin-Elmerクロマト
グラフによる逆相高圧クロマトグラフイー分析（RP-HPL
C）によつて検査する。
クロマトグラフイーでは、25分間でA20％からA65％の直
線状勾配に基いて溶出を行なう。
線状勾配に基いて溶出を行なう。
さらに、トリペプチドの純度を、ｎ−ブタノール：酢
酸：水（BAW）（4:1:1）及びクロロホルム：メタノー
ル：酢酸（CMA）（85:10:5）を溶出剤系とするシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（TLC）により検査する。
酸：水（BAW）（4:1:1）及びクロロホルム：メタノー
ル：酢酸（CMA）（85:10:5）を溶出剤系とするシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（TLC）により検査する。
本発明のトリペプチドの降圧活性を、ウレタンで麻酔し
た正圧性のCD種雄ラツト（体重200ないし300g）（Charl
es Riever社）の動脈圧に基いてテストする。気管カテ
ーテルを装着した後、右側頸動脈を分離し、カニユーレ
により圧力トランスデユーサHewlett-Packardモデル128
0に接続する。
た正圧性のCD種雄ラツト（体重200ないし300g）（Charl
es Riever社）の動脈圧に基いてテストする。気管カテ
ーテルを装着した後、右側頸動脈を分離し、カニユーレ
により圧力トランスデユーサHewlett-Packardモデル128
0に接続する。
分離した左側頸動脈から動脈流を、電磁流量計Biotrone
xモデルBL610により記録する。
xモデルBL610により記録する。
Hewlett-Packardモデル8824−Ｃポリグラフにおいて、d
p/dt（圧力の経時変化）、ECG（心電図）及びBPM（１分
当りの心博数）を記録する。
p/dt（圧力の経時変化）、ECG（心電図）及びBPM（１分
当りの心博数）を記録する。
このような各種のテストに供したトリペプチドでは、用
量0.2mg/kgにおいて、拡張期動脈血圧Δ25ないし35mmHg
及び収縮期動脈血圧Δ20ないし40mmHgに達する長期間の
持続的漸次降圧効果を示した。
量0.2mg/kgにおいて、拡張期動脈血圧Δ25ないし35mmHg
及び収縮期動脈血圧Δ20ないし40mmHgに達する長期間の
持続的漸次降圧効果を示した。
トランキライザー活性については、「アクテイビテイー
・ケージ（Activity Cage）」テストにより検査した。
このテスト法に従い、コントロール動物と比較して、処
置動物の運動中枢活性度を測定する。テストの際、基質
を投与する前に、８時以降絶食させたAlbino Swiss種の
雄マウス（体重25ないし28g）の基礎運動中枢活性（10
時から16時まで）を連続４日間記録する。４日間の平均
を基礎値とする。テストした化合物（用量10mg/kg/ipで
注射）では、基礎運動中枢活性の30ないし40％の抑制を
示す。
・ケージ（Activity Cage）」テストにより検査した。
このテスト法に従い、コントロール動物と比較して、処
置動物の運動中枢活性度を測定する。テストの際、基質
を投与する前に、８時以降絶食させたAlbino Swiss種の
雄マウス（体重25ないし28g）の基礎運動中枢活性（10
時から16時まで）を連続４日間記録する。４日間の平均
を基礎値とする。テストした化合物（用量10mg/kg/ipで
注射）では、基礎運動中枢活性の30ないし40％の抑制を
示す。
鎮痛活性については、「身もだえ（writhing）」テスト
により検査した。痛みを生じさせる薬剤として３％酢酸
水溶液を腹腔内に注射し、20分の観察の間に、テスト動
物がした身もだえの回数を記録する。テストした化合物
（10mg/kg/ipの用量で注射）では、身を縮める回数が15
ないし30％抑制されることを示す。
により検査した。痛みを生じさせる薬剤として３％酢酸
水溶液を腹腔内に注射し、20分の観察の間に、テスト動
物がした身もだえの回数を記録する。テストした化合物
（10mg/kg/ipの用量で注射）では、身を縮める回数が15
ないし30％抑制されることを示す。
本発明のトリペプチドは各種の無機及び有機塩基により
塩基性塩を生成するが、かかる塩基性塩も本発明の精神
の範囲に含まれる。
塩基性塩を生成するが、かかる塩基性塩も本発明の精神
の範囲に含まれる。
このような塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩（たとえばナトリウム塩及びカリウム塩）アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩
基（たとえばジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、Ｎ
−メチルグルカミン、ヒドラバミン）の塩、アミノ酸
（アルギニン、リシン）の塩等がある。
塩（たとえばナトリウム塩及びカリウム塩）アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩
基（たとえばジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、Ｎ
−メチルグルカミン、ヒドラバミン）の塩、アミノ酸
（アルギニン、リシン）の塩等がある。
好ましくは、生理学的に許容される無毒性の塩、たとえ
ばカリウム又はナトリウム塩及びアミン酸の塩が調製さ
れる。
ばカリウム又はナトリウム塩及びアミン酸の塩が調製さ
れる。
本発明によるトリペプチドの単離及び精製の際には、上
述又は他の生理学的に許容されない塩のいずれでもよ
い。
述又は他の生理学的に許容されない塩のいずれでもよ
い。
常法に従い、酸形のトリペプチドを１当量以上の適当な
塩基と反応させることにより塩が調製される。
塩基と反応させることにより塩が調製される。
反応は、液相において、生成される塩が不溶のものの中
から選ばれる溶媒又は水の存在下で行なわれる。かかる
溶媒は、その後、減圧下で除去される。
から選ばれる溶媒又は水の存在下で行なわれる。かかる
溶媒は、その後、減圧下で除去される。
本発明によるトリペプチド及び薬学上許容される塩基性
塩は降圧剤として使用される。
塩は降圧剤として使用される。
高血圧症は、一般式Ia、Ib又はIcで表わされるトリペプ
チドを単独又は組合せとして含有してなる組成物を投与
することにより、ヒトを含むすべての哺乳動物において
緩和される。
チドを単独又は組合せとして含有してなる組成物を投与
することにより、ヒトを含むすべての哺乳動物において
緩和される。
血圧を低下させる目的では、用量は、約0.1ないし400mg
/体重kg/日、好ましくは２ないし300mg/体重kg/日であ
り、１日２ないし４回に分けて投与される。
/体重kg/日、好ましくは２ないし300mg/体重kg/日であ
り、１日２ないし４回に分けて投与される。
本発明によるトリペプチドは、たとえば錠剤、カプセル
剤、顆粒、ドロツプ又はシロツプの如き剤形として経口
的に、又は非経口的に、たとえば無菌溶液又は懸濁液と
して皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔投与される。
剤、顆粒、ドロツプ又はシロツプの如き剤形として経口
的に、又は非経口的に、たとえば無菌溶液又は懸濁液と
して皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔投与される。
本発明のトリペプチドは、一般式Ia、Ib又はIcで表わさ
れるトリペプチドを単独又はこれらの混合物10ないし50
0mgを、芳香化剤、キヤリヤー、結合剤、保存剤、安定
化剤又は生理学的に許容される支持体から選ばれる物質
と混合することにより、単一の剤形として調合される。
れるトリペプチドを単独又はこれらの混合物10ないし50
0mgを、芳香化剤、キヤリヤー、結合剤、保存剤、安定
化剤又は生理学的に許容される支持体から選ばれる物質
と混合することにより、単一の剤形として調合される。
これら組成物又は調製物における活性物質の量は、上述
の範囲内の用量が達成される量である。
の範囲内の用量が達成される量である。
本発明のトリペプチドは利尿剤との組合せとしても調合
される。
される。
この目的に適する利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、ク
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジ
ド、ベンドロフルメチアジド、メトクロロチアジド、ト
リクロロチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジド、
エタクリン酸、トリクリノフエン、クロルタリドン、フ
ロセミド、ムソリニン、ブメタニド、トリアンチレン、
アミロリド又はスピロノラクトンの中から選ばれる。
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジ
ド、ベンドロフルメチアジド、メトクロロチアジド、ト
リクロロチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジド、
エタクリン酸、トリクリノフエン、クロルタリドン、フ
ロセミド、ムソリニン、ブメタニド、トリアンチレン、
アミロリド又はスピロノラクトンの中から選ばれる。
これら組成物における活性物質の量は、各種の投与法に
応じた上記範囲内の適切な用量が達成される量である
が、利尿剤の量は15ないし300mg/日、好ましくは15ない
し200mg/日の範囲である。
応じた上記範囲内の適切な用量が達成される量である
が、利尿剤の量は15ないし300mg/日、好ましくは15ない
し200mg/日の範囲である。
合成に関する下記の記載では、以下の省略記号を使用し
ている。
ている。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Et2Ｏ＝エチルエーテ
ル、DMF＝ジメチルホルムアミド、EtOAc＝酢酸エチル、
HOBt＝Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、DCCI＝ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、DCU＝ジシクロヘキシ
ル尿素、TFA＝トリフルオロ酢酸、BTI＝1,1−ビス
〔（トリフルオロアセトキシ）〕ヨードベンゼン、HOSu
＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 以下の実施例は本発明を説明するものであつて、本発明
を限定するものではない。
ル、DMF＝ジメチルホルムアミド、EtOAc＝酢酸エチル、
HOBt＝Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、DCCI＝ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、DCU＝ジシクロヘキシ
ル尿素、TFA＝トリフルオロ酢酸、BTI＝1,1−ビス
〔（トリフルオロアセトキシ）〕ヨードベンゼン、HOSu
＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 以下の実施例は本発明を説明するものであつて、本発明
を限定するものではない。
実施例１ （Ａ）ピログルタミン−ロイシンアミド （Glp-Leu-NH2）の合成 ピログルタミン酸10.0ミリモル（1.29g）をDMF15mlに溶
解し、得られた溶液に、DMF15ml中に溶解したHOBt12.0
ミリモル（1.75g）及びDCCI11.0ミリモル（2.27g）を添
加した。
解し、得られた溶液に、DMF15ml中に溶解したHOBt12.0
ミリモル（1.75g）及びDCCI11.0ミリモル（2.27g）を添
加した。
反応混合物を攪拌しながら０℃に30分間維持し、室温
（20ないし25℃）にさらに30分間維持した。
（20ないし25℃）にさらに30分間維持した。
この混合物に、DMF30ml中に溶解したロイシンアミドの
塩酸塩10.0ミリモル（1.66g）及びＮ−メチル−モルホ
リン（NMM）10.0ミリモル（1.01g）を添加した。
塩酸塩10.0ミリモル（1.66g）及びＮ−メチル−モルホ
リン（NMM）10.0ミリモル（1.01g）を添加した。
室温で反応を２時間行なつた後、沈殿したDCUを去
し、ついで混合物を濃縮乾固した。得られた固状残渣を
各回25mlずつの水で３回抽出し、水性抽出液を併わせ、
つづいてEtOAc25mlで３回抽出を行なつた。
し、ついで混合物を濃縮乾固した。得られた固状残渣を
各回25mlずつの水で３回抽出し、水性抽出液を併わせ、
つづいてEtOAc25mlで３回抽出を行なつた。
溶媒を留去し、水溶液を攪拌しながら、イオン交換樹脂
Bio-Rad（商標名）AG-501×８（Ｄ）200mlで12時間処理
した。時間経過後、樹脂を反応混合物から別し、水で
洗浄した。
Bio-Rad（商標名）AG-501×８（Ｄ）200mlで12時間処理
した。時間経過後、樹脂を反応混合物から別し、水で
洗浄した。
洗液と併わせた水溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留する
固形残渣をEt2O100mlで抽出した。
固形残渣をEt2O100mlで抽出した。
微粉末状の白色生成物1.76gが得られた（収率73％）。
かかる生成物は、クロマトグラフイー分析（TLC及びHPL
C）では、全く不純物が存在しないことを示した。1HNMR
スペクトルにより分子構造を確認した。
かかる生成物は、クロマトグラフイー分析（TLC及びHPL
C）では、全く不純物が存在しないことを示した。1HNMR
スペクトルにより分子構造を確認した。
融点（mp）＝167〜168℃ ▲〔α〕24 D▼＝＋19.0℃（Ｃ＝0.5,MeOH中） HPLC:TR＝３′ （Ｂ）Ｎ−（ピログルタミル）−（Ｓ）−1,1−ジアミ
ノ−イソペンタントリフルオロアセテート（Glp-gLeu-H
・TFA）の合成 1,1−ビス−〔（トリフルオロアセトキシ）〕−ヨード
ベンゼン（BTI）5.18g（12.0ミリモル）を含有するアセ
トニトリル10mlに、激しく攪拌しながら、窒素雰囲気下
で、Glp-Leu-NH22.41g（10.0ミリモル）を含有するCH3C
N/H2O混合物（3/2、v/v）50mlを添加した。
ノ−イソペンタントリフルオロアセテート（Glp-gLeu-H
・TFA）の合成 1,1−ビス−〔（トリフルオロアセトキシ）〕−ヨード
ベンゼン（BTI）5.18g（12.0ミリモル）を含有するアセ
トニトリル10mlに、激しく攪拌しながら、窒素雰囲気下
で、Glp-Leu-NH22.41g（10.0ミリモル）を含有するCH3C
N/H2O混合物（3/2、v/v）50mlを添加した。
反応を25℃で３時間行なつた。ついで、溶媒を留去して
乾固し、得られた油状残渣をEt2O100mlで抽出し、過
し、乾燥した。生成物2.84gが得られた（収率87％）。
乾固し、得られた油状残渣をEt2O100mlで抽出し、過
し、乾燥した。生成物2.84gが得られた（収率87％）。
クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、この化
合物には微量の不純物も存在しないことを示した。1HNM
Rスペクトルにより分子構造を確認した。
合物には微量の不純物も存在しないことを示した。1HNM
Rスペクトルにより分子構造を確認した。
M.P.＝57〜61℃ ▲〔α〕24 D▼＝−25.0°（Ｃ＝1.5,MeOH中） TLC（CMA）Rf＝0.2 （Ｃ）Ｎ−（ピログルタミル）−Ｎ′−〔（R,S）−α
−カルボエトキシ−β−３−インドリール−プロパノイ
ル〕−（Ｓ）−1,1−ジアミノ−イソペンタン（Glp-gLe
u-（R,S）−ｍ−Trp-OEt）の合成 EtO−ｍ−Trp-OH2.47gをDMF 15mlに溶解し、得られた溶
液を０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、この溶液に、
DMF30mlに溶解したHOBt1.75g（12.0ミリモル）及びDCCI
2.26g（11.0ミリモル）を添加した。
−カルボエトキシ−β−３−インドリール−プロパノイ
ル〕−（Ｓ）−1,1−ジアミノ−イソペンタン（Glp-gLe
u-（R,S）−ｍ−Trp-OEt）の合成 EtO−ｍ−Trp-OH2.47gをDMF 15mlに溶解し、得られた溶
液を０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、この溶液に、
DMF30mlに溶解したHOBt1.75g（12.0ミリモル）及びDCCI
2.26g（11.0ミリモル）を添加した。
反応混合物を攪拌しながら０℃に30分間維持し、室温
（20ないし25℃）にさらに30分間維持した。
（20ないし25℃）にさらに30分間維持した。
この時間の経過後、混合物にGlp−gLeu−Ｈ・TFA2.95g
（９ミリモル）及びNMM 0.90g（９ミリモル）を添加し
た。反応混合物を攪拌しながら、TLCにより検知して化
合物Glp−gLeu−Ｈ・TFAが消失するまで室温に維持し
た。その後、反応混合物を過し、乾燥した。
（９ミリモル）及びNMM 0.90g（９ミリモル）を添加し
た。反応混合物を攪拌しながら、TLCにより検知して化
合物Glp−gLeu−Ｈ・TFAが消失するまで室温に維持し
た。その後、反応混合物を過し、乾燥した。
このようにして得られた固状残渣をEtOAc 50ml中に再び
懸濁化させ、過して残留DCUを分離した。得られた溶
液を、攪拌しながら、10％炭酸水素ナトリウム溶液30ml
と30分間接触させ、最後に飽和塩化ナトリウム溶液30ml
と接触させた。
懸濁化させ、過して残留DCUを分離した。得られた溶
液を、攪拌しながら、10％炭酸水素ナトリウム溶液30ml
と30分間接触させ、最後に飽和塩化ナトリウム溶液30ml
と接触させた。
ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
濃縮乾固した。固状残渣をEt2O 50mlで抽出し、微粉末
状の生成物3.17gが得られた（収率69％）。
濃縮乾固した。固状残渣をEt2O 50mlで抽出し、微粉末
状の生成物3.17gが得られた（収率69％）。
クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、微量の
不純物も存在しないことを示した。分子構造を1HNMRス
ペクトルにより確認した。
不純物も存在しないことを示した。分子構造を1HNMRス
ペクトルにより確認した。
M.P.＝174〜176℃ ▲〔α〕24 D▼＝−90.0℃（Ｃ＝1.1,MeOH中） TLC（BWA）Rf＝0.58,0.62 TLC（CMA）Rf＝0.55 HPLC:TR＝11.5′及び11.8′ （Ｄ）Ｎ−（ピログルタミル）−Ｎ′−〔（R,S）−α
−カルボキシ−β−３−インドリール−プロパノイル〕
−（Ｓ）−1,1−ジアミノ−イソペンタン（Glp-gLeu-
（R,S）−ｍ−Trp-（OH））（Ia）の合成 Glp-gLeu-（R,S）−ｍ−Trp-OEt4.56g（10.0ミルモル）
をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）20ml中に溶解し
た。
−カルボキシ−β−３−インドリール−プロパノイル〕
−（Ｓ）−1,1−ジアミノ−イソペンタン（Glp-gLeu-
（R,S）−ｍ−Trp-（OH））（Ia）の合成 Glp-gLeu-（R,S）−ｍ−Trp-OEt4.56g（10.0ミルモル）
をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）20ml中に溶解し
た。
1M NaOH/ジオキサン混合物（1/1,v/v）を連続して添加
することによりpHを12に維持しながら、加水分解反応を
25℃で15時間行なつた。原料の消失を確認した後、希HC
l（0.1N）により反応混合物を中和し、水で希釈した
後、凍結乾燥した。
することによりpHを12に維持しながら、加水分解反応を
25℃で15時間行なつた。原料の消失を確認した後、希HC
l（0.1N）により反応混合物を中和し、水で希釈した
後、凍結乾燥した。
樹脂Lichroprep Rp−18 25-40μ（Merck社）でなる固定
相及び0.1％TFA及び28％CH3CN水溶液でなる溶出剤を使
用する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、２つの
異性体Ｒ及びＳを単離した。各々のピークに相当するフ
ラクシヨンを併わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
相及び0.1％TFA及び28％CH3CN水溶液でなる溶出剤を使
用する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、２つの
異性体Ｒ及びＳを単離した。各々のピークに相当するフ
ラクシヨンを併わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された２つの生成物のクロマトグラフイー分析（TL
C及びHPLC）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。分子構造を1HNMRスペクトルにより確認した。
C及びHPLC）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。分子構造を1HNMRスペクトルにより確認した。
Ｓ−異性体 M.P.＝144〜147℃ ▲〔α〕24 D▼＝−60.0℃（Ｃ＝0.4,MeOH中） TLC（CMA）Rf＝0.15 HPLC:TR＝４′ Ｒ−異性体 M.P.＝154〜157℃ ▲〔α〕24 D▼＝＋56.0℃（Ｃ＝0.5,MeOH中） TLC（CMA）Rf＝0.1 HPLC:TR＝５′ 実施例２ （Ａ）Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイ
シル）−Ｓ−２−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp
−Ｄ−Leu−Ｚ）の合成 Ｚ−Ｄ−Leu-OH 5.30g（20.0ミリモル）を含有するDMF
混合物50mlに、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、HO
Bt3.50g（24.0ミリモル）及びDCCI 4.12g（22.0ミリモ
ル）を連続して添加した。攪拌しながら、混合物を０℃
に30分間、室温にさらに30分間維持した。この時間が経
過した後、gGlp−Ｈ・HCOOH2.61g（18.0ミリモル）及び
NMM 2.02g（18.0ミリモル）を添加した。
シル）−Ｓ−２−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp
−Ｄ−Leu−Ｚ）の合成 Ｚ−Ｄ−Leu-OH 5.30g（20.0ミリモル）を含有するDMF
混合物50mlに、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、HO
Bt3.50g（24.0ミリモル）及びDCCI 4.12g（22.0ミリモ
ル）を連続して添加した。攪拌しながら、混合物を０℃
に30分間、室温にさらに30分間維持した。この時間が経
過した後、gGlp−Ｈ・HCOOH2.61g（18.0ミリモル）及び
NMM 2.02g（18.0ミリモル）を添加した。
反応を室温で12時間行なつた。
原料のgGlp−Ｈ・HCOOHの消失を確認した後、沈殿したD
CUを去し、液を濃縮乾固した。
CUを去し、液を濃縮乾固した。
このようにして得られた油状残渣を、EtOAc100ml中に再
び懸濁化し、各回５％NaHCO3水溶液25mlずつで３回抽出
を行ない、各回飽和塩化ナトリウム溶液25mlずつで３回
抽出を行なつた。
び懸濁化し、各回５％NaHCO3水溶液25mlずつで３回抽出
を行ない、各回飽和塩化ナトリウム溶液25mlずつで３回
抽出を行なつた。
有機相抽出液を濃縮乾固し、得られた油状残渣をｎ−ヘ
キサンで抽出した。
キサンで抽出した。
生成物4.31gが得られた（収率69％）。クロマトグラフ
イー分析（TLC及びHPLC）では、微量の不純物も存在し
ないことを示した。分子製造を1HNMRスペクトルにより
確認した。
イー分析（TLC及びHPLC）では、微量の不純物も存在し
ないことを示した。分子製造を1HNMRスペクトルにより
確認した。
TLC（CMA）Rf＝0.5 HPLC:TR＝13.5′ （Ｂ）Ｎ−（Ｄ−ロイシル）−Ｓ−２−アミノ−５−ピ
ロリドンホルメート（“L"−gGlp−Ｄ−Leu・HCOOH）の
合成 DMF 40ml中の“L"−gGlp−Ｄ−Leu−Z4.16g（12ミリモ
ル）に、MeOH中のギ酸アンモニウム1.51g（24.0ミリモ
ル）及び木炭上に担持された10％（重量）パラジウムで
なる触媒1.0gを添加した。得られた懸濁液を室温（20〜
25℃）で30分間攪拌した。
ロリドンホルメート（“L"−gGlp−Ｄ−Leu・HCOOH）の
合成 DMF 40ml中の“L"−gGlp−Ｄ−Leu−Z4.16g（12ミリモ
ル）に、MeOH中のギ酸アンモニウム1.51g（24.0ミリモ
ル）及び木炭上に担持された10％（重量）パラジウムで
なる触媒1.0gを添加した。得られた懸濁液を室温（20〜
25℃）で30分間攪拌した。
この時間の経過後、触媒を去し、溶媒を留去して乾固
し、油状残渣をジオキサンに再び懸濁化し、凍結乾燥し
た。
し、油状残渣をジオキサンに再び懸濁化し、凍結乾燥し
た。
固状の綿毛状生成物3.19gが得られた（収率100％）。ク
ロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）の結果、微量の
不純物も含有しないものであつた。分子構造を1HNMRに
より確認した。
ロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）の結果、微量の
不純物も含有しないものであつた。分子構造を1HNMRに
より確認した。
（Ｃ）Ｎ−〔（R,S）−α−カルボエトキシ−β−３−
インドリール−プロパノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）
−２−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp−Ｄ−Leu-
（R,S）−ｍ−Trp-OEt）の合成 HO-（R,S）−ｍ−Trp-OEt2.87g（11ミリモル）を含有す
るDMF溶液40mlにHOBt 1.75g（12.0ミリモル）を添加
し、溶液を０℃に冷却した後、DCCI 2.26g（1.10ミリモ
ル）を含有するDMF溶液を10mlを添加した。
インドリール−プロパノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）
−２−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp−Ｄ−Leu-
（R,S）−ｍ−Trp-OEt）の合成 HO-（R,S）−ｍ−Trp-OEt2.87g（11ミリモル）を含有す
るDMF溶液40mlにHOBt 1.75g（12.0ミリモル）を添加
し、溶液を０℃に冷却した後、DCCI 2.26g（1.10ミリモ
ル）を含有するDMF溶液を10mlを添加した。
この溶液を０℃で30分間、室温でさらに30分間攪拌した
後、gGlp−Ｄ−Leu−Ｈ・HCOOH2.59g（10ミリモル）及
びNMM 1.01g（10ミリモル）を添加した。
後、gGlp−Ｄ−Leu−Ｈ・HCOOH2.59g（10ミリモル）及
びNMM 1.01g（10ミリモル）を添加した。
反応２時間後、沈殿したDCUを去し、溶媒を留去して
乾固した。得られた残渣をEtOAc100mlで再び懸濁化し、
各回５％炭酸水素ナトリウム溶液25mlずつで３回抽出
し、各回飽和塩化ナトリウム溶液25mlずつで３回抽出し
た。
乾固した。得られた残渣をEtOAc100mlで再び懸濁化し、
各回５％炭酸水素ナトリウム溶液25mlずつで３回抽出
し、各回飽和塩化ナトリウム溶液25mlずつで３回抽出し
た。
有機相抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、再
び濃縮乾固した。
び濃縮乾固した。
このようにして得られた油状残渣をEt2O/n−ヘキサン混
合物（70/30,v/v）で抽出した。
合物（70/30,v/v）で抽出した。
白色粉末状の生成物4.019gが得られた。（収率87％）。
得られた生成物についてのクロマトグラフイー分析（TL
C及びHPLC）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。1HNMRスペクトルにより分子構造を確認した。
得られた生成物についてのクロマトグラフイー分析（TL
C及びHPLC）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。1HNMRスペクトルにより分子構造を確認した。
TLC（CMA）Rf＝0.65 HPLC:TR＝11.8′及び12.5′ （Ｄ）Ｎ−〔（R,S）−α−カルボキシ−β−３−イン
ドリール−プロパノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）−２
−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp−Ｄ−Leu-（R,
S）−ｍ−Trp-OH）（Ib）の合成 gGlp−Ｄ−Leu-（R,S）−ｍ−Trp-OEt3.66g（8.0ミリモ
ル）をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）100ml中に溶解
させた。得られた溶液を攪拌しながら、室温において、
pH12に９時間維持した。この時間が経過した後、希HCl
（0.1N）で溶液を中和し、水で希釈した。
ドリール−プロパノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）−２
−アミノ−５−ピロリドン（“L"−gGlp−Ｄ−Leu-（R,
S）−ｍ−Trp-OH）（Ib）の合成 gGlp−Ｄ−Leu-（R,S）−ｍ−Trp-OEt3.66g（8.0ミリモ
ル）をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）100ml中に溶解
させた。得られた溶液を攪拌しながら、室温において、
pH12に９時間維持した。この時間が経過した後、希HCl
（0.1N）で溶液を中和し、水で希釈した。
溶媒を留去して乾固し、残渣を水に再び懸濁化し、凍結
乾燥した。
乾燥した。
固定相として樹脂Lichroprep RP-18 25-40μ（Merck
社）及び溶出剤として0.1％TFA、28％CH3CN水溶液を使
用する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、２つの
異性体Ｒ及びＳを単離した。
社）及び溶出剤として0.1％TFA、28％CH3CN水溶液を使
用する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、２つの
異性体Ｒ及びＳを単離した。
各々のピークに相当するフラクシヨンに併わせ、減圧下
で濃縮し、凍結乾燥した。
で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された２つの異性体は、クロマトグラフイー分析
（TLC及びHPLC）では、微量の不純物の存在をも示さな
かつた。1HNMRスペクトルにより分子構造を確認した。
（TLC及びHPLC）では、微量の不純物の存在をも示さな
かつた。1HNMRスペクトルにより分子構造を確認した。
Ｓ−異性体 TLC（CMA）Rf＝0.27 HPLC:TR＝7.1′ Ｒ−異性体 TLC（CMA）Rf＝0.22 HPLC:TR＝８′ 実施例３ （Ａ）α−カルボ−ｔ−ブチルオキシ−β−イソプロピ
ルプロパン酸エチル（Eto−ｍ−Leu-OBut）の合成 EtO−ｍ−Leu-OEt 5.40g（25ミリモル）をEtOH 50mlに
溶解した。この溶液を攪拌しながら温度０℃に維持し、
滴加ロートを介して、KOH1.34g（24.0当量）を含有する
EtOH溶液15mlを添加した。
ルプロパン酸エチル（Eto−ｍ−Leu-OBut）の合成 EtO−ｍ−Leu-OEt 5.40g（25ミリモル）をEtOH 50mlに
溶解した。この溶液を攪拌しながら温度０℃に維持し、
滴加ロートを介して、KOH1.34g（24.0当量）を含有する
EtOH溶液15mlを添加した。
溶液を攪拌しながら25℃で12時間反応させた。この時間
の経過後、溶媒を留去し、水100ml中に再び懸濁化した
残渣を、各回Et2O 15mlずつで３回抽出した。
の経過後、溶媒を留去し、水100ml中に再び懸濁化した
残渣を、各回Et2O 15mlずつで３回抽出した。
ついで、水溶液を希HCl（0.1N）でpH2に酸性化し、各回
EtOAc15mlずつで３回抽出した。
EtOAc15mlずつで３回抽出した。
併わせた有機相抽出液を飽和NaCl溶液で３回抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。
酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去したところ、濃圧で無色の油状物が
得られた。この生成物をCH2Cl2 50mlで再び懸濁化さ
せ、−80℃に冷却した後、この溶液に濃H2SO4（98％）
2.5ml及びイソブテン4.29g（75ミリモル）を添加した。
得られた。この生成物をCH2Cl2 50mlで再び懸濁化さ
せ、−80℃に冷却した後、この溶液に濃H2SO4（98％）
2.5ml及びイソブテン4.29g（75ミリモル）を添加した。
溶液を室温に加熱し、56時間攪拌した。ついで、水100m
lを添加し、減圧下で濃縮した。
lを添加し、減圧下で濃縮した。
このようにして得られた水溶液をEt2O 50mlずつで３回
抽出した。有機相抽出液を併わせ、５％（重量）NaHCO3
溶液及び飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
抽出した。有機相抽出液を併わせ、５％（重量）NaHCO3
溶液及び飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
得られた残渣から、減圧下で溶媒を留去し、濃厚で無色
の油状物4.88gを得た（収率80％）。クロマトグラフイ
ー分析（TLC及びHPLC）では、この生成物が不純物を全
く含有しないことを示した。1HNMRスペクトルにより分
子構造を確認した。
の油状物4.88gを得た（収率80％）。クロマトグラフイ
ー分析（TLC及びHPLC）では、この生成物が不純物を全
く含有しないことを示した。1HNMRスペクトルにより分
子構造を確認した。
TLC（CMA）Rf＝0.9 HPLC TR＝29′ （Ｂ）α−カルボ−ｔ−ブチルオキシ−β−イソプロピ
ル−プロパン酸（HO−ｍ−Leu-OBut）の合成 EtO−ｍ−Leu-OBut 4.88g（20.0ミリモル）をEtOH50ml
に溶解した。
ル−プロパン酸（HO−ｍ−Leu-OBut）の合成 EtO−ｍ−Leu-OBut 4.88g（20.0ミリモル）をEtOH50ml
に溶解した。
攪拌しながら、溶液を室温25℃に約４時間維持した。加
水分解反応の間、2N KOHエタノール溶液を添加するこ
とにより、溶液のpHを12.5に維持した。
水分解反応の間、2N KOHエタノール溶液を添加するこ
とにより、溶液のpHを12.5に維持した。
この時間の経過後、反応混合物を乾燥し、残渣を水100m
lで再び懸濁化し、各回Et2O 15mlずつで３回抽出した。
lで再び懸濁化し、各回Et2O 15mlずつで３回抽出した。
このようにして得られた水溶液を希HCl（0.1N）でpH3に
酸性化し、ついで各回EtOAc50mlずつで３回抽出した。
酸性化し、ついで各回EtOAc50mlずつで３回抽出した。
併わせた有機相抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮乾固した。
縮乾固した。
濃厚で無色の油状物3.15gが得られた（収率73％）。ク
ロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）の結果、かかる
生成物は不純物を全く含有しないものであつた。
ロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）の結果、かかる
生成物は不純物を全く含有しないものであつた。
TLC（CMA）Rf＝0.85 HPLC:TR＝26.5′ （Ｃ）Ｎ−（α−カルボ−ｔ−ブチルオキシ−β−イソ
プロピル−プロパノイル）−トリプトフアンメチル（Bu
tＯ−ｍ−Leu-Tro−OMe）の合成 But−Ｏ−ｍ−Leu-OH 3.22g（15.0ミリモル）をDMF30ml
に溶解し、この溶液を攪拌し、０℃に冷却し、HOBt26.2
g（18.0ミリモル）及びDCCI 3.39g（16.5ミリモル）を
添加した。
プロピル−プロパノイル）−トリプトフアンメチル（Bu
tＯ−ｍ−Leu-Tro−OMe）の合成 But−Ｏ−ｍ−Leu-OH 3.22g（15.0ミリモル）をDMF30ml
に溶解し、この溶液を攪拌し、０℃に冷却し、HOBt26.2
g（18.0ミリモル）及びDCCI 3.39g（16.5ミリモル）を
添加した。
攪拌しながら、溶液を０℃に30分間、室温（20-25℃）
にさらに30分間維持した。
にさらに30分間維持した。
この時間が経過した後、HCl−Ｈ−Trp−OMe3.04g（12ミ
リモル）及びNMM1.22g（12ミリモル）を含有するDMF溶
液（30ml）を添加し、室温で12時間反応を行なつた。つ
づいて、沈殿したDCUを去し、反応混合物を乾燥し
た。
リモル）及びNMM1.22g（12ミリモル）を含有するDMF溶
液（30ml）を添加し、室温で12時間反応を行なつた。つ
づいて、沈殿したDCUを去し、反応混合物を乾燥し
た。
このようにして得られた油状残渣をEtOAc100mlで再び懸
濁化し、連続して５％NaHCO3溶液45ml、水45ml、0.1N H
Cl45ml及び水45mlで抽出を行なった。ついで、有機相を
濃縮乾固し、濃厚で淡黄色の油状残渣を得た。溶出剤と
してクロロホルムを使用するシリカゲル調製クロマトグ
ラフイーにより、油状残渣から所望の生成物を単離し
た。
濁化し、連続して５％NaHCO3溶液45ml、水45ml、0.1N H
Cl45ml及び水45mlで抽出を行なった。ついで、有機相を
濃縮乾固し、濃厚で淡黄色の油状残渣を得た。溶出剤と
してクロロホルムを使用するシリカゲル調製クロマトグ
ラフイーにより、油状残渣から所望の生成物を単離し
た。
クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）において全く
不純物の存在を示さない化合物3.1gが得られた（収率62
％）。分子構造を1HNMRスペクトルにより確認した。
不純物の存在を示さない化合物3.1gが得られた（収率62
％）。分子構造を1HNMRスペクトルにより確認した。
TLC（CMA）Rf＝0.75 HPLC TR＝26′ （Ｄ）Ｎ−〔メチル−Ｎ−（R,S）−α−カルボ−β−
イソプロピル−プロパノイル）−トリプトフアノエー
ト〕−（Ｓ）−５−アミノ−２−ピロリドン（“L"−gG
lp−（R,S）−ｍ−Leu-Trp-OMe）の合成 HO−ｍ−Leu-Trp-OMe（ジオキサン中、4N HClによつて
相当するｔ−ブチル−エステルを酸加水分解することに
より得られたもの）2.91g（7.0ミリモル）をDMF 40ml中
に溶解した。
イソプロピル−プロパノイル）−トリプトフアノエー
ト〕−（Ｓ）−５−アミノ−２−ピロリドン（“L"−gG
lp−（R,S）−ｍ−Leu-Trp-OMe）の合成 HO−ｍ−Leu-Trp-OMe（ジオキサン中、4N HClによつて
相当するｔ−ブチル−エステルを酸加水分解することに
より得られたもの）2.91g（7.0ミリモル）をDMF 40ml中
に溶解した。
この溶液に、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、HOSu
0.966g（8.4ミリモル）及びDCCI1.44g（７ミリモル）
を添加した。攪拌しながら、４℃において、16時間反応
を行なつた。
0.966g（8.4ミリモル）及びDCCI1.44g（７ミリモル）
を添加した。攪拌しながら、４℃において、16時間反応
を行なつた。
この時間が経過したところで、沈殿したDCUを去し、
反応混合物を濃縮乾固した。
反応混合物を濃縮乾固した。
このようにして得られた残渣をEtOAcで再び懸濁化し、
５％NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で抽出した。
５％NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で抽出した。
ついで、有機相を濃縮乾固し、残渣をEt2Ｏで抽出した
ところ、白色粉末状の生成物2.189gが得られた（収率70
％）、クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が存在しないことを示した。1HNMRスペクトルに
より分子の構造を確認した。
ところ、白色粉末状の生成物2.189gが得られた（収率70
％）、クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が存在しないことを示した。1HNMRスペクトルに
より分子の構造を確認した。
TLC（CMA）Rf＝0.65 HPLC:TR＝11.95′及び12.45′ （Ｅ）Ｎ−〔Ｎ−（R,S）−α−カルボ−β−イソプロ
ピル−プロパノイル）−トリプトフアン〕−（Ｓ）−５
−アミノ−２−ピロリドン（“L"−gGlp−（R,S）−ｍ
−Leu-Trp-OH）（Ic）の合成 “L"−gGlp−（R,S）−ｍ−Leu-Trp-OMe1.34g（3.0ミリ
モル）をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）50ml中に溶
解した。
ピル−プロパノイル）−トリプトフアン〕−（Ｓ）−５
−アミノ−２−ピロリドン（“L"−gGlp−（R,S）−ｍ
−Leu-Trp-OH）（Ic）の合成 “L"−gGlp−（R,S）−ｍ−Leu-Trp-OMe1.34g（3.0ミリ
モル）をジオキサン／水混合物（4/1,v/v）50ml中に溶
解した。
加水分解を温度20℃で３時間行ない、その間、1M NaOH/
ジオキサン混合物（50/50、v/v）を添加することによ
り、溶液のpHを12.5に維持した。
ジオキサン混合物（50/50、v/v）を添加することによ
り、溶液のpHを12.5に維持した。
ついで、溶液を希HCl（0.1N）で中和（pH6.5〜7.5）
し、水で希釈した。
し、水で希釈した。
固定相として樹脂Lichroprep RP-18 25〜40μ（Merck
社）、溶出剤として0.1％TFA、26％CH3CN水溶液を使用
する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、凍結乾燥
生成物から２つの異性体を単離した。
社）、溶出剤として0.1％TFA、26％CH3CN水溶液を使用
する高圧調製液体クロマトグラフイーにより、凍結乾燥
生成物から２つの異性体を単離した。
各々のピークに相当するフラクシヨンを併わせ、減圧下
で濃縮し、凍結乾燥した。
で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された生成物のクロマトグラフイー分析（TLC及びH
PLC）では、微量の不純物も存在しないことを示した。
分子構造をHNMRスペクトルにより確認した。
PLC）では、微量の不純物も存在しないことを示した。
分子構造をHNMRスペクトルにより確認した。
Ｓ−異性体 TLC（CMA）Rf＝0.25 HPLC:TR＝7.9′ Ｒ−異性体 TLC（CMA）Rf＝0.2 HPLC:TR＝9.3′ 試験例１ Glp-gLeu−ｍ−Trp-OH（Ia）の降圧効果 正圧性のCD種雄ラツト（Charles River社）（体重200-3
00g）をエチルウレタン（1.75g/kgの用量で腹腔内投
与）により麻酔して使用した。気管カテーテルを装置し
た後、右側頸動脈を分離し、カニユーレにより圧力トラ
ンスデユーサHewlett-Packardモデル1280に接続した。
00g）をエチルウレタン（1.75g/kgの用量で腹腔内投
与）により麻酔して使用した。気管カテーテルを装置し
た後、右側頸動脈を分離し、カニユーレにより圧力トラ
ンスデユーサHewlett-Packardモデル1280に接続した。
分離した左側頸動脈から、動脈流を、電磁流量計Biotro
nexモデルBL610により記録した。
nexモデルBL610により記録した。
Hewlett-Packardモデル8824−Ｃポリグラフにより記録
した他のパラメータは、血圧の経時変化（dp−dt）、心
電図（ECG）及びBPM（１分当りの心博数）である。
した他のパラメータは、血圧の経時変化（dp−dt）、心
電図（ECG）及びBPM（１分当りの心博数）である。
トリペプチドGlp-gLeu−ｍ−Trp-OHをジメチルスルホキ
シド／生理食塩水でなる混合物（1/1、v/v）に溶解し、
その0.1mlを右大腿静脈に注射した。
シド／生理食塩水でなる混合物（1/1、v/v）に溶解し、
その0.1mlを右大腿静脈に注射した。
この物質（用量0.2mg/体重kgで静注）は、拡張期動脈血
圧についてΔ35mmHg及び収縮期動脈血圧についてΔ40mm
Hgに達する長期間の持続的な漸次降圧効果を示した。
圧についてΔ35mmHg及び収縮期動脈血圧についてΔ40mm
Hgに達する長期間の持続的な漸次降圧効果を示した。
試験例２ gGlp−Ｄ−Leu−ｍ−Trp-OH（Ib）の降圧効果 前記試験例１と同様のテストを、ジメチルスルホキシド
／生理食塩水の比を1/20（v/v）として行なつた。
／生理食塩水の比を1/20（v/v）として行なつた。
この物質（用量0.2mg/体重kgで静注）は、拡張期動脈血
圧についてΔ25mmHg及び収縮期動脈血圧についてΔ20mm
Hgに達する漸次降圧効果を示した。
圧についてΔ25mmHg及び収縮期動脈血圧についてΔ20mm
Hgに達する漸次降圧効果を示した。
試験例３ gGlp−ｍ−Leu−Trp-OH（Ic）の降圧効果 前記試験例２と同様にテストを行なつたところ、この物
質は、拡張期動脈血圧及び収縮期動脈血圧の両者につい
てΔ30mmHgの漸次降圧効果を生じた。
質は、拡張期動脈血圧及び収縮期動脈血圧の両者につい
てΔ30mmHgの漸次降圧効果を生じた。
試験例４ Glp-gLeu−ｍ−Trp-OH（Ia）のトランキライザー効果 Albino Swiss種のマウス９匹を、３種の異なる「アクテ
イビテイー・ケージ」に入れ、連続４日間で、その基礎
運動中枢活性を測定した。５日目に、テスト化合物（生
理食塩水／ジメチルスルホキシド混合物（1/1）に溶
解）を用量10mg/kg/ipで投与した。同時に他のマウス９
匹を溶媒（生理食塩水／ジメチルスルホキシド混合物
（1/1）0.1ml/10g）で処置した。得られたデータの比較
から、このトリペプチドは基礎運動中枢活性を32％抑制
することがわかつた。
イビテイー・ケージ」に入れ、連続４日間で、その基礎
運動中枢活性を測定した。５日目に、テスト化合物（生
理食塩水／ジメチルスルホキシド混合物（1/1）に溶
解）を用量10mg/kg/ipで投与した。同時に他のマウス９
匹を溶媒（生理食塩水／ジメチルスルホキシド混合物
（1/1）0.1ml/10g）で処置した。得られたデータの比較
から、このトリペプチドは基礎運動中枢活性を32％抑制
することがわかつた。
試験例５ Glp-gLeu−ｍ−Trp-OH（Ia）の鎮痛効果 Albino Swiss種の雄マウス20匹（体重25-28g）に、用量
0.1ml/kg/ipでテスト化合物（生理食塩水／ジメチルス
ルホキシド混合物（1/1）に溶解したもの）を投与し
た。他の同種マウス20匹（体重及び性別において同じ）
には、溶媒のみを投与した。40分後、両グループのマウ
スに酢酸を投与し、身を縮める回数の増加を記録した。
テスト化合物は、コントロールのものの回数の25％を抑
制することを示した。
0.1ml/kg/ipでテスト化合物（生理食塩水／ジメチルス
ルホキシド混合物（1/1）に溶解したもの）を投与し
た。他の同種マウス20匹（体重及び性別において同じ）
には、溶媒のみを投与した。40分後、両グループのマウ
スに酢酸を投与し、身を縮める回数の増加を記録した。
テスト化合物は、コントロールのものの回数の25％を抑
制することを示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/28 8217−4Ｃ 403/12 ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 ジヨバンニ・デルーカ イタリー国ローマ市ビア・ウーゴ・デカロ ーリス124 (72)発明者 ジヨバンニ・ジスタージオ イタリー国ローマ市ビア・クリーボ・ジチ ンナ221 (72)発明者 ビンチエンゾ・ポリーチ イタリー国ローマ市ビア・アルバーノ77
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式Ia、Ib又はIcによつて表わされ
る、少なくとも１つのretro反転ペプチド結合を有する
トリペプチド又は薬学上許容される塩基性塩、エステル
又はアルキルアミド。 一般式Ia 一般式Ib 一般式Ic 上記一般式において、 R1：水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基、アリー
ル基、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアリールアル
キル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキル基、ア
ルキルオキシアルキル基、アシルアミノアルキル基、イ
ミダゾリールアルキル基、インドリールアルキル基、メ
ルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアルキル基、
カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル
キルカルバモイルアルキル基又はアルキルオキシカルボ
ニルアルキル基 Z:−OH−、−OR3、−NH2又はNHR3（ここで、R3は炭素数
１ないし10のアルキル基である） - 【請求項２】特許請求の範囲第１項のものにおいて、前
記R1が である、トリペプチド。 - 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載のものにおい
て、R1が であり、R2が である、トリペプチド。 - 【請求項４】特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れか１項に記載のものにおいて、gem−ジアミン残基が
Ｓ配置であり、２−置換マロニル残基がＳ配置である、
トリペプチド。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れか１項に記載のものにおいて、gem−ジアミン残基が
Ｓ配置であり、２−置換マロニル残基がＲ配置である、
トリペプチド。 - 【請求項６】特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れか１項に記載のものにおいて、gem−ジアミン残基が
Ｓ配置であり、２−置換マロニル残基がＲ配置及びＳ配
置対掌体の等モル混合体である、トリペプチド。 - 【請求項７】薬学上許容される助剤と共に、下記一般式
Ia、Ib又はIcで表わされるトリペプチド及び薬学上許容
される該トリペプチドの塩基性塩、エステル又はアルキ
ルアミドの１又はそれ以上を有効量で含有してなる、高
血圧症、精神不安及び苦痛の治療用組成物。 一般式Ia 一般式Ib 一般式Ic 上記一般式において、 R1：水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基、アリー
ル基、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアリールアル
キル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキル基、ア
ルキルオキシアルキル基、アシルアミノアルキル基、イ
ミダゾリールアルキル基、インドリールアルキル基、メ
ルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアルキル基、
カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル
キルカルバモイルアルキル基又はアルキルオキシカルボ
ニルアルキル基 Z:−OH−、−OR3、−NH2又はNHR3（ここで、R3は炭素数
１ないし10のアルキル基である） - 【請求項８】特許請求の範囲第７項記載のものにおい
て、さらに利尿剤を含有する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19961/A85 | 1985-03-19 | ||
| IT19961/85A IT1184164B (it) | 1985-03-19 | 1985-03-19 | Triptidi ad azione ipotensiva e procedimento per la loro sintesi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233665A JPS61233665A (ja) | 1986-10-17 |
| JPH0688968B2 true JPH0688968B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=11162667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61059653A Expired - Lifetime JPH0688968B2 (ja) | 1985-03-19 | 1986-03-19 | トリペプチド及び医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748155A (ja) |
| EP (1) | EP0199379B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0688968B2 (ja) |
| DE (1) | DE3674623D1 (ja) |
| IT (1) | IT1184164B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3787765T2 (de) * | 1986-05-20 | 1994-05-05 | Sankyo Co | Antibiotika "Mureidomycine A,B,C und D" genannt, deren Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung. |
| US5213974A (en) * | 1986-05-20 | 1993-05-25 | Sankyo Company, Limited | Fermentation process for preparing antibiotics mureidomycins A, B, C and D |
| ES2077345T3 (es) * | 1987-11-20 | 1995-11-16 | Sankyo Co | Intermediarios del grupo mureidomicina, su preparacion y su uso. |
| US5049548A (en) * | 1989-03-03 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory di-, tri-, and tetrapeptides |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1261646B (it) * | 1992-08-04 | 1996-05-28 | Ellem Ind Farmaceutica | Derivati peptidici ad attivita' citostimolante e citoprotettiva |
| CA2143823C (en) | 1992-08-27 | 2005-07-26 | Alfio Comis | Retro-, inverso - and retro-inverso synthetic peptide analogues |
| ES2377635T3 (es) * | 2004-05-06 | 2012-03-29 | Laboratório Biosintética Ltda. | Compuestos análogos de péptidos analgésicos derivados del veneno de serpientes Crotalus durissus terrificus, sus usos, composiciones, procedimientos de preparación y purificación |
| US11395820B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-07-26 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function |
| WO2020014489A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876624A (en) * | 1973-10-29 | 1975-04-08 | American Home Prod | P-glu' his' n' ala' nh' 2 'and intermediates |
| IT1212508B (it) * | 1981-12-22 | 1989-11-22 | Anic Spa | Analoghi retro - invertiti dei penta - ed esapeptidi c - terminali della sostanza p. utili come vasodilatatori |
| IT1164225B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
| IT1172391B (it) * | 1983-12-23 | 1987-06-18 | Polifarma Spa | Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche |
| IT1206339B (it) * | 1984-01-13 | 1989-04-14 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti esapeptidici c-terminali della sostanza p. |
-
1985
- 1985-03-19 IT IT19961/85A patent/IT1184164B/it active
-
1986
- 1986-03-07 EP EP86200345A patent/EP0199379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 DE DE8686200345T patent/DE3674623D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-10 US US06/838,120 patent/US4748155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-19 JP JP61059653A patent/JPH0688968B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0199379B1 (en) | 1990-10-03 |
| JPS61233665A (ja) | 1986-10-17 |
| EP0199379A3 (en) | 1987-05-13 |
| EP0199379A2 (en) | 1986-10-29 |
| IT1184164B (it) | 1987-10-22 |
| US4748155A (en) | 1988-05-31 |
| DE3674623D1 (de) | 1990-11-08 |
| IT8519961A0 (it) | 1985-03-19 |
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