JPS61233665A - トリペプチド及び医薬組成物 - Google Patents
トリペプチド及び医薬組成物Info
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- JPS61233665A JPS61233665A JP61059653A JP5965386A JPS61233665A JP S61233665 A JPS61233665 A JP S61233665A JP 61059653 A JP61059653 A JP 61059653A JP 5965386 A JP5965386 A JP 5965386A JP S61233665 A JPS61233665 A JP S61233665A
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
表わされる少なくとも１つのｒｅｔｒｏ反転ペプチド結
合を有する新規な薬理活性トリペプチド、及び該トリペ
プチドの薬学上許容される塩、エステル又はアルキルア
ミドに係る。
合を有する新規な薬理活性トリペプチド、及び該トリペ
プチドの薬学上許容される塩、エステル又はアルキルア
ミドに係る。
一般式Ｔａ
一般式１ｂ
一般式ＩＣ
ｒ只）
」一記一般式において、
Ｒ，１： 水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基
、アリール基、箋ドロキンアルキル又はヒドロキシアリ
ールアルキル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキ
ル基、アルキルオキンアルキル基、アシルアミノアルキ
ル基、イミダゾリールアルキル基、インドリールアルキ
ル基、メルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアル
キル基、カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル
基、アルキルアミド（モイホ。
、アリール基、箋ドロキンアルキル又はヒドロキシアリ
ールアルキル基、グアニジルアルキル基、アミノアルキ
ル基、アルキルオキンアルキル基、アシルアミノアルキ
ル基、イミダゾリールアルキル基、インドリールアルキ
ル基、メルカプトアルキル基、アルキルメルカプトアル
キル基、カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル
基、アルキルアミド（モイホ。
ルアルキル基又はアルキルオキン力ルへニルアルキル基
１０［Ｉ
Ｚ ： −ＯＨ、−〇Ｒ３、− Ｎｌ−Ｔ ２又は
Ｎｒ−ｒｎ．３（ここでｓｎ３は炭素数１ないし１０の
アルキル基である） イタリー国特許第４９５７４Ａ／８３号には、降圧作用
、トランギサイザー作用及び鎮痛作用を有するアミノ酸
セクｘ ンスＧｌｐ−Ｔ，ｅｕ − Ｔｒｐ−０１１
のトリペプチド及びその類似体が開示されている。
Ｎｒ−ｒｎ．３（ここでｓｎ３は炭素数１ないし１０の
アルキル基である） イタリー国特許第４９５７４Ａ／８３号には、降圧作用
、トランギサイザー作用及び鎮痛作用を有するアミノ酸
セクｘ ンスＧｌｐ−Ｔ，ｅｕ − Ｔｒｐ−０１１
のトリペプチド及びその類似体が開示されている。
Ｇｌｐ−Ｌｅｕ − Ｔｒｐ − ＯＨ ）リペプチ
ドは、クロタルス・アトロクス（ Ｃｒｏｔａｌｕｓ
ａｔｒｏｘ ）種の蛇の毒から単離される天然デカペプ
チドのセクエンスの一部である。
ドは、クロタルス・アトロクス（ Ｃｒｏｔａｌｕｓ
ａｔｒｏｘ ）種の蛇の毒から単離される天然デカペプ
チドのセクエンスの一部である。
使用される。
しかしながら、かかる化合物の使用には制限がある。そ
のため、薬学及び臨床の分野では，ペプチダーゼの作用
に対するインビボでの不安定性のため、ほとんど使用さ
れない。
のため、薬学及び臨床の分野では，ペプチダーゼの作用
に対するインビボでの不安定性のため、ほとんど使用さ
れない。
上記酵素は実際にトリペプチド及びその類似体を不活性
なフラグメントに減成させる。
なフラグメントに減成させる。
発明者らは、このトリペプチドのペプチド結合の少なく
とも１つの部位でｒｅｔｒｏ反転を行なうことにより、
上述の欠点をもたない新規なトリペプチドが得られるこ
とを見出し、本発明に至った。
とも１つの部位でｒｅｔｒｏ反転を行なうことにより、
上述の欠点をもたない新規なトリペプチドが得られるこ
とを見出し、本発明に至った。
ペプチド結合のｒｅｔｒｏ反転（ペプチド結合の方向の
反転を意味する）により５元の天然ペプチドとは位相化
学的にみて正確には同一ではないとしても、薬理活性を
保持しかつインビボでのペプチダーゼに対するより長い
安定性を示すトリペプチド類似体が得られる。
反転を意味する）により５元の天然ペプチドとは位相化
学的にみて正確には同一ではないとしても、薬理活性を
保持しかつインビボでのペプチダーゼに対するより長い
安定性を示すトリペプチド類似体が得られる。
従って、本発明の目的は、下記一般式で表わされる、少
なくとも１つのｒｅｔｒｏ反転ペプチド結合を有する薬
理活性！・リペプチド、及び薬学」−許容される該トリ
ペプチドの塩、エステル又はアルキルアミドを提供する
ことにある。
なくとも１つのｒｅｔｒｏ反転ペプチド結合を有する薬
理活性！・リペプチド、及び薬学」−許容される該トリ
ペプチドの塩、エステル又はアルキルアミドを提供する
ことにある。
一般式Ｉａ
Ｏ）Ｉ ＨＯ０
Ｎｌｌ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ −ＣＨ−Ｎ −Ｃ−ＣＩＴ −
Ｃ−Ｚｌ １ １ １ 一般式１ｂ Ｉ（０１−Ｔｏ ０ Ｉｌｌ ｊｌｌ ｌｌ Ｎ１１− ＣＨ−Ｎ −Ｃ−ＣＨ−Ｎ −Ｃ−ＣＩＴ
−Ｃ−Ｚｌ １ Ｉ １ 一般式ＩＣ ＨＯ０ｆ−Ｔ ０ Ｉｌｌ Ｉｌｌ ｌｌ Ｎ１−Ｔ −ＣＨ−Ｎ −Ｃ−Ｃ１，Ｔ −Ｃ−Ｎ −
Ｃ１１−Ｃ−Ｚｌ １ ｌ １ （式中、Ｒ１、Ｒ１２及びＺは前記と同意義である）好
適な１具体例によれば、前記一般式Ｊａ、ＩＩ）又はＴ
ｃにおいて、Ｒ１が ■ ？ｌｌ２ＣＩ■３−ＣＩ−■Ｃｌｌ３−ＣＩ１であり、
Ｒ１２及びＺが前記と同意義であるトリペプチドが合成
される。
Ｃ−Ｚｌ １ １ １ 一般式１ｂ Ｉ（０１−Ｔｏ ０ Ｉｌｌ ｊｌｌ ｌｌ Ｎ１１− ＣＨ−Ｎ −Ｃ−ＣＨ−Ｎ −Ｃ−ＣＩＴ
−Ｃ−Ｚｌ １ Ｉ １ 一般式ＩＣ ＨＯ０ｆ−Ｔ ０ Ｉｌｌ Ｉｌｌ ｌｌ Ｎ１−Ｔ −ＣＨ−Ｎ −Ｃ−Ｃ１，Ｔ −Ｃ−Ｎ −
Ｃ１１−Ｃ−Ｚｌ １ ｌ １ （式中、Ｒ１、Ｒ１２及びＺは前記と同意義である）好
適な１具体例によれば、前記一般式Ｊａ、ＩＩ）又はＴ
ｃにおいて、Ｒ１が ■ ？ｌｌ２ＣＩ■３−ＣＩ−■Ｃｌｌ３−ＣＩ１であり、
Ｒ１２及びＺが前記と同意義であるトリペプチドが合成
される。
特に、一般式■ａ、Ｔｂ又はＴｃにおいて、、Ｒ１が（
’ｌＩ２ＣＨ２ であり、Ｚが前記と同意義であるトリペプチドが好適で
ある。
’ｌＩ２ＣＨ２ であり、Ｚが前記と同意義であるトリペプチドが好適で
ある。
ペプチド結合のｒｅｔｒｏ反転は公知の方法に従って行
なわれる。
なわれる。
セクエンス中の１つのペプチド結合のみを反転する際に
は、２つのアミノ酸残基の変換を行ない反転結合を形成
する。
は、２つのアミノ酸残基の変換を行ない反転結合を形成
する。
特に、一般式Ｔａのトリペプチド（２位の結合がｒｅｔ
ｒｏ反転される）の場合には、アミノ酸残基Ｉ−（ＯＨ
Ｈ Ｉ ＩＩ
ｌ ｌ−Ｎ−ＣＩ（−Ｃ−はｇｅｍジアミノ
残基−Ｎ−ＣＩ −Ｎ −Ｒ，、Ｒ，。
ｒｏ反転される）の場合には、アミノ酸残基Ｉ−（ＯＨ
Ｈ Ｉ ＩＩ
ｌ ｌ−Ｎ−ＣＩ（−Ｃ−はｇｅｍジアミノ
残基−Ｎ−ＣＩ −Ｎ −Ｒ，、Ｒ，。
に変換され（ここで、Ｒ１１は前記と同意義である）、
Ｈ０ アミノ酸残基 −Ｎ −ＣＩ（−Ｃ−Ｚ は２−置換マ
ロ１１］１ ニル残基−Ｃ−ＣＩ（−〇 −Ｚに変換される（ここ■ ■ｔ２ で、Ｒ２及びＺは前記と同意義である）。
Ｈ０ アミノ酸残基 −Ｎ −ＣＩ（−Ｃ−Ｚ は２−置換マ
ロ１１］１ ニル残基−Ｃ−ＣＩ（−〇 −Ｚに変換される（ここ■ ■ｔ２ で、Ｒ２及びＺは前記と同意義である）。
一般式Ｔｂのトリペプチド（ペプチド結合１及び２がｒ
ｅｔｒｏ反転される）では、アミノ酸残基ＮＨ−ＣＨ−
Ｃ−は ｇｅｍ ジアミノ残基Ｎｒ（−ＣＩｌ −Ｎ
Ｈ− ＨＯ １］１ 残基−Ｎ −ＣＩ（−Ｃ−Ｚ ば２−置換マロニル残
■（，２ 基 −Ｃ−Ｃ１１−Ｃ−Ｚ に変換される（ココで、
ｒｔ。
ｅｔｒｏ反転される）では、アミノ酸残基ＮＨ−ＣＨ−
Ｃ−は ｇｅｍ ジアミノ残基Ｎｒ（−ＣＩｌ −Ｎ
Ｈ− ＨＯ １］１ 残基−Ｎ −ＣＩ（−Ｃ−Ｚ ば２−置換マロニル残
■（，２ 基 −Ｃ−Ｃ１１−Ｃ−Ｚ に変換される（ココで、
ｒｔ。
Ｒ・２
は前記と同意義である）。
ＯＨ
中間のアミノ酸残基 −Ｃ−ＣＩ −Ｎ−はＤ配置であ
る。
る。
一般式Ｉｃのトリペプチド（ペプチド結合ｌがｒｅｔｒ
ｏ反転される）では、アミノ酸残基Ｎｉｒ −ｃｉ−ｒ
−Ｃ−０Ｔ−１がｇｅｍジアミノ残基Ｎｌｒ −Ｃ
１ｒ−Ｎｌｌ − ■ −Ｃ−ＣＩＴ −Ｃ−に変換される（ここで、Ｒ１は前
Ｉｔ。
ｏ反転される）では、アミノ酸残基Ｎｉｒ −ｃｉ−ｒ
−Ｃ−０Ｔ−１がｇｅｍジアミノ残基Ｎｌｒ −Ｃ
１ｒ−Ｎｌｌ − ■ −Ｃ−ＣＩＴ −Ｃ−に変換される（ここで、Ｒ１は前
Ｉｔ。
記と同意義である）。
ｇｅｍジアミノ残基は、本発明によるトリペプチドにお
いてはＳ配置を有し、一方、２−置換マロニル残基はＲ
８及び／又はＳ配置を有する。本発明によれば、一般式
Ｔａ、のトリペプチドは、ジシクロヘキンル力ルポジイ
ミド（ＤＣＣＪ ）及びＮ−ヒドロキンベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ ）によって誘マロニル誘導体との間の
縮合により調製される。
いてはＳ配置を有し、一方、２−置換マロニル残基はＲ
８及び／又はＳ配置を有する。本発明によれば、一般式
Ｔａ、のトリペプチドは、ジシクロヘキンル力ルポジイ
ミド（ＤＣＣＪ ）及びＮ−ヒドロキンベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ ）によって誘マロニル誘導体との間の
縮合により調製される。
一般式■
Ｈ
ＮＨ−ＣＩ−Ｔ −Ｃ−Ｎ−ＣＨ−ＮＴ−１２ＩＩ
１ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）一般式■ ＩＩ ｌｌ ｌ−１０−Ｃ−ＣＴ、Ｉ−Ｃ−Ｚ （式中、Ｒ２は前記と同意義である。）一般式１ｂのト
リペプチドは、ＤＣＣＩ及びＨＯＢｔによって誘発され
る、下記一般式■で表わされるペプチドフラグメントと
前記一般式■の２−置換マロニル誘導体との間の縮合に
より調製される。
１ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）一般式■ ＩＩ ｌｌ ｌ−１０−Ｃ−ＣＴ、Ｉ−Ｃ−Ｚ （式中、Ｒ２は前記と同意義である。）一般式１ｂのト
リペプチドは、ＤＣＣＩ及びＨＯＢｔによって誘発され
る、下記一般式■で表わされるペプチドフラグメントと
前記一般式■の２−置換マロニル誘導体との間の縮合に
より調製される。
一般式■
Ｎｌｌ −ＣＴＩ−Ｎ −Ｃ−ＣＨ−Ｎｌｌ２ＩＩ
１ （式中、Ｒ１１は前記と同意義である。）本発明によれ
ば、一般式１ｃのトリペプチドは、ＤＣＣＩ及びＩ（Ｏ
Ｂｔに誘発される、下記構造式■で表わされるｇｅｍジ
アミノ残基と、下記一般式■で表わされるペプチドフラ
グメントとの間の縮合により調製される。
１ （式中、Ｒ１１は前記と同意義である。）本発明によれ
ば、一般式１ｃのトリペプチドは、ＤＣＣＩ及びＩ（Ｏ
Ｂｔに誘発される、下記構造式■で表わされるｇｅｍジ
アミノ残基と、下記一般式■で表わされるペプチドフラ
グメントとの間の縮合により調製される。
構造式Ｖ
Ｎｌｌ−ＣＩｌ −Ｎ１１２
ＩＩ
ＯＣ１１２
一般式■
０ ０ ＩＩ ＯＩＩ
ＩＩ Ｉ ＩＩ１−１０−Ｃ−Ｃ）
Ｉ −Ｃ−Ｎ −ＣＩＩ −Ｃ−ＺＲ，Ｒ・２ （式中、Ｒ２１、Ｒ２及びＺは前記と同意義である。）
基Ｒ１、Ｉ、２及びＺ中に存在するアミン基、水酸基、
カルボキシル基、カルボキシアミド基、インドール基、
イミダゾール基、グアニジン基及びメルカプト基は、ペ
プチド合成において通常使用される保護基により、適当
に保護される。
ＩＩ Ｉ ＩＩ１−１０−Ｃ−Ｃ）
Ｉ −Ｃ−Ｎ −ＣＩＩ −Ｃ−ＺＲ，Ｒ・２ （式中、Ｒ２１、Ｒ２及びＺは前記と同意義である。）
基Ｒ１、Ｉ、２及びＺ中に存在するアミン基、水酸基、
カルボキシル基、カルボキシアミド基、インドール基、
イミダゾール基、グアニジン基及びメルカプト基は、ペ
プチド合成において通常使用される保護基により、適当
に保護される。
本発明によれば、一般式■、■及び■で表わされるペプ
チド化合物は、ペプチド合成において公知の技術の１つ
を利用することにより調製される。
チド化合物は、ペプチド合成において公知の技術の１つ
を利用することにより調製される。
かかる調製は、ｌ３ａｄａｕｓｋｙ ＋ Ｍ及び０ｎｄ
ｅｔｔｉ 。
ｅｔｔｉ 。
Ｍ、Ａ、、［ペプチド合成（Ｐｅｐｔｙｄｅ ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ） ＩＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニュ
ーヨーク、１９７６及びＱｒｏｓｓ及びＭｅｉｅｎｈｏ
ｆｅｒ 、 Ｊ、編「ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ）
Ｊ第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、ニュー
ヨーク、１９７９の記載に従って行なわれる。
ｈｅｓｉｓ ） ＩＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニュ
ーヨーク、１９７６及びＱｒｏｓｓ及びＭｅｉｅｎｈｏ
ｆｅｒ 、 Ｊ、編「ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ）
Ｊ第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、ニュー
ヨーク、１９７９の記載に従って行なわれる。
一般式ｒａ、ｒｌ）及びＩ。のトリペプチドは、Ｒ及び
Ｓ配置の２つの異性体の等モル混合物として得られる。
Ｓ配置の２つの異性体の等モル混合物として得られる。
縮合反応後、保護基を除去し、ついで、公知の方法、た
とえば抽出、向流分配、沈澱、晶析又はクロマトグラフ
ィーにより異性体を単離する。
とえば抽出、向流分配、沈澱、晶析又はクロマトグラフ
ィーにより異性体を単離する。
好適な具体例によれば、２つの異性体は、逆相高圧調製
液体クロマトグラフィー（固定相として樹脂Ｔ、１ｃｈ
ｒｏｐｒｅｐ （商標名） Ｒ，Ｐ−１，８２５−４０
μ（Ｍｅｒｃｌ＜社）を使用し、溶離剤として０．１％
トリフルオル酢酸（ＴＰＡ ）及び２８％ ＣＨ３ＣＮ
の水溶液を使用する）に」：つて分離される。
液体クロマトグラフィー（固定相として樹脂Ｔ、１ｃｈ
ｒｏｐｒｅｐ （商標名） Ｒ，Ｐ−１，８２５−４０
μ（Ｍｅｒｃｌ＜社）を使用し、溶離剤として０．１％
トリフルオル酢酸（ＴＰＡ ）及び２８％ ＣＨ３ＣＮ
の水溶液を使用する）に」：つて分離される。
各々個有のピークに相当するフラクションを併わせ、減
圧下で濃縮し、凍結乾燥する。
圧下で濃縮し、凍結乾燥する。
このようにして得られた化合物の純度を、樹脂Ｌｉｃｈ
ｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８１０ｔｔ （Ｍｅｒｃｋ社）
を充填した２５０ Ｘ ４購のＩ−Ｔｙｂａｒ （商標
名）カラムを具備し、可動相として、９０係Ｃｌ４３Ｃ
Ｎ 、 、０．１係 ＴＦ’Ａの水性混合物ｉＡｌ及び
１０係Ｃｌ−１３ＣＮ、 ０．１係ＴＦＡの水性混合物
ｉＢｌを使用するＰｅｒｋｉｎ −Ｅ１ｍｅｒクロマト
グラフによる逆相高圧クロマトグラフィー分析（ｒｔＰ
−Ｉ（ＰＴ、Ｃ）によって検査する。
ｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８１０ｔｔ （Ｍｅｒｃｋ社）
を充填した２５０ Ｘ ４購のＩ−Ｔｙｂａｒ （商標
名）カラムを具備し、可動相として、９０係Ｃｌ４３Ｃ
Ｎ 、 、０．１係 ＴＦ’Ａの水性混合物ｉＡｌ及び
１０係Ｃｌ−１３ＣＮ、 ０．１係ＴＦＡの水性混合物
ｉＢｌを使用するＰｅｒｋｉｎ −Ｅ１ｍｅｒクロマト
グラフによる逆相高圧クロマトグラフィー分析（ｒｔＰ
−Ｉ（ＰＴ、Ｃ）によって検査する。
クロマトグラフィーでは、２５分間でＡ２０％からＡ
６５ ％の直線状勾配に基いて溶出を行なう。
６５ ％の直線状勾配に基いて溶出を行なう。
さらに、トリペプチドの純度を、ｎ−ブタノール：酢酸
：水（ＢＡｗ） （４：１：１ ）及びクロロホルム：
メタノール：酢酸（ＣＭＡ）（８５ユ１０：５）を溶出
剤系とするンリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）により検査する。
：水（ＢＡｗ） （４：１：１ ）及びクロロホルム：
メタノール：酢酸（ＣＭＡ）（８５ユ１０：５）を溶出
剤系とするンリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）により検査する。
いし３００ ｇ） （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｊｅｖｅｒ社
）の動脈圧に基いてテストする。気管カテーテルを装着
した後、右側頚動脈を分離し、カニユーレにより圧力ト
ランスデューザＨｅｗ１．ｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄモデ
ル１２８０に接続する。
）の動脈圧に基いてテストする。気管カテーテルを装着
した後、右側頚動脈を分離し、カニユーレにより圧力ト
ランスデューザＨｅｗ１．ｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄモデ
ル１２８０に接続する。
分離した左側頚動脈から動脈流を、電磁流量計Ｂｉｏｔ
ｒｏｎｅｘモデルＢＴ、６１０により記録する。
ｒｏｎｅｘモデルＢＴ、６１０により記録する。
１１ｅｗｌｅｔｔ −Ｐａｃｌ＜ａｒｄモデル８８２４
− Ｃポリグラフにおいて、ｄｐ／ｄｔ （圧力の経時
変化）、ＥＣ０（心電図）及び１３ＰＭ （１分当りの
心搏数）を記録する。
− Ｃポリグラフにおいて、ｄｐ／ｄｔ （圧力の経時
変化）、ＥＣ０（心電図）及び１３ＰＭ （１分当りの
心搏数）を記録する。
このような各種のテストに供したトリペプチドでは、用
量０．２ｍｇ／ｋｇにおいて、拡張期動脈血圧△２５な
いし３５ ｍｍ Ｉ−Ｔｇ及び収縮期動脈血圧△２０な
いし４０７ｒＩｎ＋ Ｉ−ｒｇに達する長期間の持続的
漸次降圧効果を示した。
量０．２ｍｇ／ｋｇにおいて、拡張期動脈血圧△２５な
いし３５ ｍｍ Ｉ−Ｔｇ及び収縮期動脈血圧△２０な
いし４０７ｒＩｎ＋ Ｉ−ｒｇに達する長期間の持続的
漸次降圧効果を示した。
トランキライザー活性については、］］アクティビティ
ーケージ（Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｃａｇｅ ） ｌテスト
により検査した。このテスト法に従い、コントロール動
物と比較して、処置動物の運動中枢活性度を測定する。
ーケージ（Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｃａｇｅ ） ｌテスト
により検査した。このテスト法に従い、コントロール動
物と比較して、処置動物の運動中枢活性度を測定する。
テストの際、基質を投与する前に、８時以降絶食させた
Ａｌｂｉｎｏ ５ｗ１ｓｓ種の雄マウス（体重２５ない
し２８ｇ）の基礎運動中枢活性（１０時から１６時まで
）を連続４日間記録する。４日間の平均を基礎値とする
。テストした化合物（用量１ｏ ｍ９／に９／ ｉｐで
注射）では、基礎運動中枢活性の３０ないし４０係の抑
制を示す。
Ａｌｂｉｎｏ ５ｗ１ｓｓ種の雄マウス（体重２５ない
し２８ｇ）の基礎運動中枢活性（１０時から１６時まで
）を連続４日間記録する。４日間の平均を基礎値とする
。テストした化合物（用量１ｏ ｍ９／に９／ ｉｐで
注射）では、基礎運動中枢活性の３０ないし４０係の抑
制を示す。
鎮痛活性にライては、１−身もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ
） ｌテストにより検査した。痛みを生じさせる薬剤
として３係酢酸水溶液を腹腔内に注射し、２０分の観察
の間に、テスト動物がした身もだえの回数を記録する。
） ｌテストにより検査した。痛みを生じさせる薬剤
として３係酢酸水溶液を腹腔内に注射し、２０分の観察
の間に、テスト動物がした身もだえの回数を記録する。
テストした化合物（１０ｍ９／’に９／ ４ｐの用量で
注射）では、身を縮める回数が１５ないし３０％抑制さ
れることを示す。
注射）では、身を縮める回数が１５ないし３０％抑制さ
れることを示す。
本発明のトリペプチドは各種の無機及び有機塩基により
塩基性塩を生成するが、かかる塩基性塩も本発明の精神
の範囲に含まれる。
塩基性塩を生成するが、かかる塩基性塩も本発明の精神
の範囲に含まれる。
このような塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩（たとえばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機
塩基（たとえばシンクロヘキシルアミン、ベンザチン、
Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン）の塩、アミノ酸
（アルギニン、リシン）の塩等がある。
塩（たとえばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機
塩基（たとえばシンクロヘキシルアミン、ベンザチン、
Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン）の塩、アミノ酸
（アルギニン、リシン）の塩等がある。
好ましくは、生理学的に許容される無毒性の塩、たとえ
ばカリウム又はナトリウム塩及びアミノ酸の塩が調製さ
れる。
ばカリウム又はナトリウム塩及びアミノ酸の塩が調製さ
れる。
本発明によるトリペプチドの単離及び精製の際には、上
述又は他の生理学的に許容されない塩のいずれでもよい
。
述又は他の生理学的に許容されない塩のいずれでもよい
。
常法に従い、酸形のトリペプチドを１当量以上の適当な
塩基と反応させることにより塩が調製される。
塩基と反応させることにより塩が調製される。
反応は、液相において、生成される塩が不溶のものの中
から選ばれる溶媒又は水の存在下で行なわれる。かかる
溶媒は、その後、減圧下で除去さ基性塩は降圧剤として
使用される。
から選ばれる溶媒又は水の存在下で行なわれる。かかる
溶媒は、その後、減圧下で除去さ基性塩は降圧剤として
使用される。
高血圧症は、一般式Ｉａ、Ｉｂ又はｒｅで表わされるト
リペプチドを単独又は組合せとして含有してなる組成物
を投与することにより、ヒトを含むすべての哺乳動物に
おいて緩和される。
リペプチドを単独又は組合せとして含有してなる組成物
を投与することにより、ヒトを含むすべての哺乳動物に
おいて緩和される。
血圧を低下させる目的では、用量は、約０．１ないし４
００ｍ夕／体重ｋｇＺ日、好ましくは２ないし３００ｍ
σ／体重ｋｇ／日であり、１日２ないし４回に分けて投
与される。
００ｍ夕／体重ｋｇＺ日、好ましくは２ないし３００ｍ
σ／体重ｋｇ／日であり、１日２ないし４回に分けて投
与される。
本発明によるトリペプチドは、たとえば錠剤、カプセル
剤、顆粒、ドロップ又は／ロッゾの如き剤形として経口
的に、又は非経口的に、たとえば無菌溶液又は懸濁液と
して皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔内股−〇される。
剤、顆粒、ドロップ又は／ロッゾの如き剤形として経口
的に、又は非経口的に、たとえば無菌溶液又は懸濁液と
して皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔内股−〇される。
ａ
本発明のトリペプチドは、一般式μ、１１〕又はＩｃで
表わされるトリペプチド単独又はこれらの混合物１０な
いし５００ｍ！／を、芳香化剤、キャリヤー、結合剤、
保存剤、安定化剤又は生理学的に許容される支持体から
選ばれる物質と混合することにより、単一の剤形として
調合される。
表わされるトリペプチド単独又はこれらの混合物１０な
いし５００ｍ！／を、芳香化剤、キャリヤー、結合剤、
保存剤、安定化剤又は生理学的に許容される支持体から
選ばれる物質と混合することにより、単一の剤形として
調合される。
これら組成物又は調製物における活性物質の量は、上述
の範囲内の用量が達成される量である。
の範囲内の用量が達成される量である。
本発明のトリペプチ１゛は利尿剤との組合せとしでも調
合される。
合される。
この目的に適する利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、ク
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド
、ペンドロフルメチアジド、メトクロロチアジド、トリ
クロロチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジド、エ
タクリン酸、トリクリノフエン、クロルタリドン、フロ
セミド、ムンリニン、プメタニド、トリアンチレン、ア
ミロリド又はスピロノラクトンの中から選ｄ：れ；１．
）。
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド
、ペンドロフルメチアジド、メトクロロチアジド、トリ
クロロチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジド、エ
タクリン酸、トリクリノフエン、クロルタリドン、フロ
セミド、ムンリニン、プメタニド、トリアンチレン、ア
ミロリド又はスピロノラクトンの中から選ｄ：れ；１．
）。
これら組成物におけろ活性物質の量は、各種の投方法に
応じた」１記範囲内の適切な用量が達成される量である
が、利尿剤の量は１５ないし３００ｍ９／日、好ましく
は１５ないし２００ｍ９／日の範囲である。
応じた」１記範囲内の適切な用量が達成される量である
が、利尿剤の量は１５ないし３００ｍ９／日、好ましく
は１５ないし２００ｍ９／日の範囲である。
合成に関する下記の記載では、以下の省略記号を使用し
ている。
ている。
Ｚ−；ベンジルオキン力ルボニル％ Ｅｔ ２０ Ｅ
エチルエーテル、ＤＭＦ＝ジノチルホルムアミド、 Ｅ
ｔＯＡｃコ酢酸エチル、 ＨＯＢｔ ＝ Ｎ−ヒトロキ
シーベンソトリアゾール、ＤＣＣＴ−ジンクロヘキ／ル
力ルポジイミド、Ｔ）ＣＵ＝ジシクロヘキンル尿素、Ｔ
ＦＡ−トリフルオロ酢酸、 Ｂ’ｌ”Ｔ−二１，１−
ビスｒ（）リフルオロアセトキシ）〕ヨードベンゼン、
１１０ＳＩＪＮ−ヒドロキ７スクンンイミト 以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明
を限定するものではない。
エチルエーテル、ＤＭＦ＝ジノチルホルムアミド、 Ｅ
ｔＯＡｃコ酢酸エチル、 ＨＯＢｔ ＝ Ｎ−ヒトロキ
シーベンソトリアゾール、ＤＣＣＴ−ジンクロヘキ／ル
力ルポジイミド、Ｔ）ＣＵ＝ジシクロヘキンル尿素、Ｔ
ＦＡ−トリフルオロ酢酸、 Ｂ’ｌ”Ｔ−二１，１−
ビスｒ（）リフルオロアセトキシ）〕ヨードベンゼン、
１１０ＳＩＪＮ−ヒドロキ７スクンンイミト 以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明
を限定するものではない。
実施例１
ｉＡｌピログルタミルーロインンアミＦピログルタミン
酸１０．０ミリモル（１＋２９ ｇ）をＤＭＦ １５
ｍｌに溶解し、得られた溶液に、ＤＭＴｉ’１５ｍ１中
に溶解したｌｌ０ｒ３ｔ １２．０ミリモル（１，７５
ｇ）及びＤＣＣＴ １１゜０ミリモル（２，２７９）を
添加した。
酸１０．０ミリモル（１＋２９ ｇ）をＤＭＦ １５
ｍｌに溶解し、得られた溶液に、ＤＭＴｉ’１５ｍ１中
に溶解したｌｌ０ｒ３ｔ １２．０ミリモル（１，７５
ｇ）及びＤＣＣＴ １１゜０ミリモル（２，２７９）を
添加した。
反応混合物を攪拌しなからＯ’Ｃに３０分間維持し、室
温（２０ないし２５℃）にさらに３０分間糸ｆ１−持
し プこ。
温（２０ないし２５℃）にさらに３０分間糸ｆ１−持
し プこ。
この混合物に、 ＤＭＦ３０ ｍｅ中に溶解したロイシ
ンアミドの塩眞塩】Ｏ，Ｏミリモル（１，６６９）及び
Ｎ−メチル−モルホリン（Ｎ■＋）１０．０ミリモル（
ｌ。旧ｇ）を添加した。
ンアミドの塩眞塩】Ｏ，Ｏミリモル（１，６６９）及び
Ｎ−メチル−モルホリン（Ｎ■＋）１０．０ミリモル（
ｌ。旧ｇ）を添加した。
室温で反応を２時間行なった後、沈殿したＤＣＴＪを沢
去し、ついで混合物を濃縮乾固した。得られた固状残渣
を各回２５ｍｅずつの水で３回抽出し、水性抽出液を併
わせ、つづいてＥｔＯＡｃ ２’５ ｍｌで３回抽出を
行７４つだ。
去し、ついで混合物を濃縮乾固した。得られた固状残渣
を各回２５ｍｅずつの水で３回抽出し、水性抽出液を併
わせ、つづいてＥｔＯＡｃ ２’５ ｍｌで３回抽出を
行７４つだ。
溶媒を留去し、水溶液を攪拌しながら、イオン交換樹脂
ｒｌｉｏ −１１，ａｄ （商標名） Ａｎ −５０１
Ｘ ８ （Ｄ）２００ｍｌで１２時間処理した。時間経
過後、樹脂を反応混合物から１別し、水で洗浄した。
ｒｌｉｏ −１１，ａｄ （商標名） Ａｎ −５０１
Ｘ ８ （Ｄ）２００ｍｌで１２時間処理した。時間経
過後、樹脂を反応混合物から１別し、水で洗浄した。
洗液と併わぜた水溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留する
固形残渣をＥｔ２０ １００ ｍｌで抽出した。
固形残渣をＥｔ２０ １００ ｍｌで抽出した。
微粉末状の白色生成物１．７６９が得られた（収率７３
係）。かかる生成物は、クロマトグラフィー分析（′ｒ
Ｌｃ及びＩＩＰＴ、Ｃ）では、全く不純物が存在しない
ことを示した。’ Ｉ（ＮＭＲスペクトルにより分子構
造を確認した。〜 融点（ｍｐ） ＝ １６７〜１６８°Ｃ〔ａ〕％’
＝ ＋１９．Ｏｏ（Ｃ＝、 ０．５ 、 ＭｅＯＨ中
）ＩＩＰＬＣ： １’ＲＬ３ ’ ジアミノ−イソペンタントリフルオロアセテ−１・１．
１−ビス−［（トリフルオロアセトキシ）〕−ヨードベ
ンゼン（ＢＴＴ ） ５．１８ ｊｉ （１２，０ミリ
モル）を含有するアセトニトリル１ｏｍｌに、激しく攪
拌シナ力ら、窒素雰囲気下で、Ｑｌｐ Ｌｅｕ ’
Ｎ１１２２．４１９ （１０，０ミリモル）を含有す
るＣＨ３ＣＮ／Ｈ３Ｏ混合物（３／２、ｖ／ｖ ） ５
ｏ ｍｅを添加した。
係）。かかる生成物は、クロマトグラフィー分析（′ｒ
Ｌｃ及びＩＩＰＴ、Ｃ）では、全く不純物が存在しない
ことを示した。’ Ｉ（ＮＭＲスペクトルにより分子構
造を確認した。〜 融点（ｍｐ） ＝ １６７〜１６８°Ｃ〔ａ〕％’
＝ ＋１９．Ｏｏ（Ｃ＝、 ０．５ 、 ＭｅＯＨ中
）ＩＩＰＬＣ： １’ＲＬ３ ’ ジアミノ−イソペンタントリフルオロアセテ−１・１．
１−ビス−［（トリフルオロアセトキシ）〕−ヨードベ
ンゼン（ＢＴＴ ） ５．１８ ｊｉ （１２，０ミリ
モル）を含有するアセトニトリル１ｏｍｌに、激しく攪
拌シナ力ら、窒素雰囲気下で、Ｑｌｐ Ｌｅｕ ’
Ｎ１１２２．４１９ （１０，０ミリモル）を含有す
るＣＨ３ＣＮ／Ｈ３Ｏ混合物（３／２、ｖ／ｖ ） ５
ｏ ｍｅを添加した。
反応を２５℃で３時間行なった。ついで、溶媒を留去し
て乾固し、得られた油状残渣をＥｔ２０１００ｍｌで抽
出し、沢過し、乾燥した。生成物 ２．８４ ｇが得ら
れた（収率８７係）。
て乾固し、得られた油状残渣をＥｔ２０１００ｍｌで抽
出し、沢過し、乾燥した。生成物 ２．８４ ｇが得ら
れた（収率８７係）。
クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びｒ−ｇ＋Ｌｃ ）
では、この化合物には微量の不純物も存在しな℃、・こ
とを示した。’ ＨＮＭＲ，スペクトルにより分子構造
を確認した。
では、この化合物には微量の不純物も存在しな℃、・こ
とを示した。’ ＨＮＭＲ，スペクトルにより分子構造
を確認した。
Ｍ、Ｐ、 ： ５７〜６１℃
＋ＣＩ Ｎ−（ピログルタミル）−Ｎ’−［（Ｒ，Ｓ）
−α−カルボエトキン−β−３−インドリ−ループロバ
ノイル）−（Ｓ）−１，１−ジアミノ−インペンタ７
（Ｇｌｐ−ｇＴ、ｅｕ −（Ｒ，Ｓ） −ｍ −Ｔｒｐ
−０Ｅｔ ）の合成 ＥｔＯ−ｍ−Ｔｒｐ −ＯＴ（２，４７ｊｉをＤＭＴｉ
’１５ｍ６に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、激
しく攪拌しながら、この溶液に、 ＤＭＦ ３０ｍｌに
溶解したｒｒｏｎｔ １．７５ ｇ （１２，０ミリモ
ル）及びＩ’）ＣＣＴ ２．２６ｇ （ｔｔ、ｏミリモ
ル）を添加した。
−α−カルボエトキン−β−３−インドリ−ループロバ
ノイル）−（Ｓ）−１，１−ジアミノ−インペンタ７
（Ｇｌｐ−ｇＴ、ｅｕ −（Ｒ，Ｓ） −ｍ −Ｔｒｐ
−０Ｅｔ ）の合成 ＥｔＯ−ｍ−Ｔｒｐ −ＯＴ（２，４７ｊｉをＤＭＴｉ
’１５ｍ６に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、激
しく攪拌しながら、この溶液に、 ＤＭＦ ３０ｍｌに
溶解したｒｒｏｎｔ １．７５ ｇ （１２，０ミリモ
ル）及びＩ’）ＣＣＴ ２．２６ｇ （ｔｔ、ｏミリモ
ル）を添加した。
反応混合物を攪拌しなから０°Ｃに３０分間維持し、室
温（２０ないし２５℃）にさらに３０分間維持した。
温（２０ないし２５℃）にさらに３０分間維持した。
この時間の経過後、混合物にＧｌｐ −ｇＴ、ｅｕ −
ＩＩ・ＴＴｉ’Ａ、 ２．９５ ｇ（９ミリモル）及
びＮＭＭ Ｏ，９０ｇ（９ミリモル）を添加した。反
応混合物を攪拌しながら、ＴＩ、Ｃにより検知して化合
物Ｇｌｐ−ｇＬｅｕ −凸丘４がン肖ヶす６．、ア７ユ
、１４．え。ヶ。ヶ、つ応混合物を１過し、乾燥した。
ＩＩ・ＴＴｉ’Ａ、 ２．９５ ｇ（９ミリモル）及
びＮＭＭ Ｏ，９０ｇ（９ミリモル）を添加した。反
応混合物を攪拌しながら、ＴＩ、Ｃにより検知して化合
物Ｇｌｐ−ｇＬｅｕ −凸丘４がン肖ヶす６．、ア７ユ
、１４．え。ヶ。ヶ、つ応混合物を１過し、乾燥した。
このようにして得られた固状残渣をＥｔＯＡｃ ５０
ｍｌ中に再び懸濁化させ、沢過して残留ＤＣＵを分離し
た。得られた溶液を、攪拌しながら、１０係炭酸水素ナ
トリウム溶液３ｏｍｌと３０分間接触させ、最後に飽和
塩化す） ＩＪウム溶液３ｏｍｅと接触させた。
ｍｌ中に再び懸濁化させ、沢過して残留ＤＣＵを分離し
た。得られた溶液を、攪拌しながら、１０係炭酸水素ナ
トリウム溶液３ｏｍｌと３０分間接触させ、最後に飽和
塩化す） ＩＪウム溶液３ｏｍｅと接触させた。
ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、沢過し、
濃縮乾固した。固状残渣をＥｔ２０ ５０’ｍｌで抽出
し、微粉末状の生成物３．１７ｇ が得られた（収率６
９燦）。
濃縮乾固した。固状残渣をＥｔ２０ ５０’ｍｌで抽出
し、微粉末状の生成物３．１７ｇ が得られた（収率６
９燦）。
クロマトゲランイー分析（ＴＴ、Ｃ及びＩ（ＰＴ、Ｃ）
では、微量の不純物も存在しないことを示した。分子構
造を’ ＩＩＮＭＲ、スペクトルにより確認した。
では、微量の不純物も存在しないことを示した。分子構
造を’ ＩＩＮＭＲ、スペクトルにより確認した。
Ｍ、Ｉ）、ニー１７４〜１７６°Ｃ
ＴＴ、Ｃ（ＣＭＡ）醇 −０，５５
ＨＰ ＬＣ： ’ｒ”Ｂ 二１１．５’及び１１．
８’（ＤＩＮ−’（ピログルタミル）−Ｎ’−〔（ｎ、
、ｓ）−α−カルボキン−β−３−インドＩＪ −／Ｌ
／ −プロパノイル］−（Ｓ）−１，１−ジアミノ−イ
ンペンタ：ｙ （Ｇ］ｐ −ｇＬｅｕ−（Ｒ＋ Ｓ）
−ｍ−Ｔｒｐ−（ｏＩ−ｉ） ） （Ｉａ）の合成Ｇ］
ｐ −ｇＴ、ｅｕ −（Ｒ，、Ｓ） −ｍ −Ｔｒｐ
−ＯＥｔ ４．５６ｊｐ （１０，０ミリモル）をジオ
キサン／水混合物（４／１ 、 ｖ／Ｖ）２ ｏｍｅ中
に溶解した。
８’（ＤＩＮ−’（ピログルタミル）−Ｎ’−〔（ｎ、
、ｓ）−α−カルボキン−β−３−インドＩＪ −／Ｌ
／ −プロパノイル］−（Ｓ）−１，１−ジアミノ−イ
ンペンタ：ｙ （Ｇ］ｐ −ｇＬｅｕ−（Ｒ＋ Ｓ）
−ｍ−Ｔｒｐ−（ｏＩ−ｉ） ） （Ｉａ）の合成Ｇ］
ｐ −ｇＴ、ｅｕ −（Ｒ，、Ｓ） −ｍ −Ｔｒｐ
−ＯＥｔ ４．５６ｊｐ （１０，０ミリモル）をジオ
キサン／水混合物（４／１ 、 ｖ／Ｖ）２ ｏｍｅ中
に溶解した。
Ｉ Ｍ Ｎａ０１１／ジオキサン混合物（１／１ 、
ｖ／ｙ ）を連続して添加することによりｐＨを１２
に維持しながら、加水分解反応を２５°Ｃで１５時間行
なった。反相の消失を確認した後、希ＩＴＣＩ （０，
１，Ｎ ）により反応混合物を中和し、水で希釈した後
、凍結乾燥した。
ｖ／ｙ ）を連続して添加することによりｐＨを１２
に維持しながら、加水分解反応を２５°Ｃで１５時間行
なった。反相の消失を確認した後、希ＩＴＣＩ （０，
１，Ｎ ）により反応混合物を中和し、水で希釈した後
、凍結乾燥した。
樹脂Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｒｐ−１８２５−４０μ
（Ｍｅｒｃｋ社）でなる固定相及び０．１係ＴＦＡ及び
２８係ＣＨ３ＣＮ水溶液でなる溶出剤を使用する高圧調
製液体クロマトグラフィーにより、２つの異性体Ｉｔ、
及びＳを単離した。各々のピークに相当するフラクショ
ンを併わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
（Ｍｅｒｃｋ社）でなる固定相及び０．１係ＴＦＡ及び
２８係ＣＨ３ＣＮ水溶液でなる溶出剤を使用する高圧調
製液体クロマトグラフィーにより、２つの異性体Ｉｔ、
及びＳを単離した。各々のピークに相当するフラクショ
ンを併わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された２つの生成物のクロマトグラフィー分析（Ｔ
Ｉ、Ｃ及びＩＩＩ）Ｔ、Ｃ）では、微量の不純物も存在
しないことを示した。分子構造を’ＩＴＮＭＲ，スペク
トルにより確認した。
Ｉ、Ｃ及びＩＩＩ）Ｔ、Ｃ）では、微量の不純物も存在
しないことを示した。分子構造を’ＩＴＮＭＲ，スペク
トルにより確認した。
Ｓ−異性体
Ｍ、Ｐ、 １４４〜１４７°Ｃ
ｒ（ｒ”ＬＣ： Ｔ□ τ−４１
Ｒ１−異性体
Ｍ、Ｐ、 ＝ １５４〜１５７°Ｃ〔α〕２４＝
＋５６．０’ （Ｃ＝ ０．５ 、 ＭｅＯＨ中）ＴＩ
、Ｃ（ＣＭＡ、） ｈ ＝ ０．１１１ＰＬＣ：
Ｔ、Ｒ”二 ５′ 実施例２ ＋Ａ＋ Ｎ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−ロイシル）−８−２−アミノ−５−ピロリドンＺ
−Ｄ −Ｔ、ｅｕ −０ｒ−Ｔ ５．３０
ｇ （２０，０ミ リ モル）を含有するＤＭＦ
混合物５ｏｍｅに、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら
、Ｉ−（ＯＢｔ ３．５０ ｊｉ （２４，０ミリモ
ル）及びＤＣＣＴ ４．１２ ｇ（２２，０ミリモル
）を連続して添加した。攪拌しながら、混合物を０℃に
３０分間、室温にさらに３０分間維持した。この時間が
経過した後、ｇＧ−１ｐ −Ｈ−ＨＣＯＯＨ２，６１，
９（１８，０ミリモル）及びＮＭＭ ２．０２ ｊｉ
（１８，０ミリモル）を添加した。
＋５６．０’ （Ｃ＝ ０．５ 、 ＭｅＯＨ中）ＴＩ
、Ｃ（ＣＭＡ、） ｈ ＝ ０．１１１ＰＬＣ：
Ｔ、Ｒ”二 ５′ 実施例２ ＋Ａ＋ Ｎ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−ロイシル）−８−２−アミノ−５−ピロリドンＺ
−Ｄ −Ｔ、ｅｕ −０ｒ−Ｔ ５．３０
ｇ （２０，０ミ リ モル）を含有するＤＭＦ
混合物５ｏｍｅに、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら
、Ｉ−（ＯＢｔ ３．５０ ｊｉ （２４，０ミリモ
ル）及びＤＣＣＴ ４．１２ ｇ（２２，０ミリモル
）を連続して添加した。攪拌しながら、混合物を０℃に
３０分間、室温にさらに３０分間維持した。この時間が
経過した後、ｇＧ−１ｐ −Ｈ−ＨＣＯＯＨ２，６１，
９（１８，０ミリモル）及びＮＭＭ ２．０２ ｊｉ
（１８，０ミリモル）を添加した。
反応を室温で１２時間行なった。
反相のｇＱ］ｐ −１−Ｔ・ＩＴＣｏｏＴＴの消失を確
認した後、沈殿したｒｌｃＵを１１去し、ｆう液を濃縮
乾固した。
認した後、沈殿したｒｌｃＵを１１去し、ｆう液を濃縮
乾固した。
このようにして得られた油状残渣を、ＢｔＯＡｃ １０
０ｍｅ中に再び懸濁化し、＠回５ ％ Ｎａｐ−（Ｃ
ｏ３水溶液２５ｍ１ずつで３回抽出を行ない、各回飽和
塩化ナトリウム溶液２５ｍ１ずつで３回抽出を行なった
。
０ｍｅ中に再び懸濁化し、＠回５ ％ Ｎａｐ−（Ｃ
ｏ３水溶液２５ｍ１ずつで３回抽出を行ない、各回飽和
塩化ナトリウム溶液２５ｍ１ずつで３回抽出を行なった
。
有機相抽出液を濃縮乾固し２、得られた油状残渣をｎ−
ヘキサンで抽出した。
ヘキサンで抽出した。
生成物４．３１ ｇが得られた（収率６９％）。クロマ
トグラフィー分析（ＴＬＣ及びｎｐｒ、ｃ ） では
、微量の不純物も存在しないことを示した。分子構造を
’ ｔＴＮＭｌｌ、スペクトルにより確認した。
トグラフィー分析（ＴＬＣ及びｎｐｒ、ｃ ） では
、微量の不純物も存在しないことを示した。分子構造を
’ ｔＴＮＭｌｌ、スペクトルにより確認した。
ＴＬＣ（ＣＭＡ ） ！ ＝ ０．５
ＨＭ、Ｃ： ｉ” 。 丁−１３
，５’＋ＢＩ Ｎ −’ （Ｄ−ロイシル）−８−２−
アミノ−Ｔ） −Ｌｅｕ ・ｌＩＣ０ｉ’）ｆｒ ）の
合成■）Ｍｐ’ Ｊ ｏｍｅ中の“１、”−ｇｒｉｐ
−ｒ） −Ｌｅ’ｕ−７，４，１６ｇ（１２Ｓ ＩＪモ
□ル）に、 ＭｅＯＴＩ 中のギ酸アンモニラム１．
５１ ｇ（２４，ＯＳ ＋）モル）及び木炭上に担持さ
れた１０ｅｌ）（重量）パラジウムでなる触媒１．ＯＩ
を添加した。得られた懸濁液を室温（２０〜２５℃）で
３０分間攪拌した。
，５’＋ＢＩ Ｎ −’ （Ｄ−ロイシル）−８−２−
アミノ−Ｔ） −Ｌｅｕ ・ｌＩＣ０ｉ’）ｆｒ ）の
合成■）Ｍｐ’ Ｊ ｏｍｅ中の“１、”−ｇｒｉｐ
−ｒ） −Ｌｅ’ｕ−７，４，１６ｇ（１２Ｓ ＩＪモ
□ル）に、 ＭｅＯＴＩ 中のギ酸アンモニラム１．
５１ ｇ（２４，ＯＳ ＋）モル）及び木炭上に担持さ
れた１０ｅｌ）（重量）パラジウムでなる触媒１．ＯＩ
を添加した。得られた懸濁液を室温（２０〜２５℃）で
３０分間攪拌した。
この時間の経過後、触媒をｒ去し、溶媒を留去して乾固
し、油状残渣をジオキサンに再び懸濁化し、凍結乾燥し
た。
し、油状残渣をジオキサンに再び懸濁化し、凍結乾燥し
た。
固状の綿毛状生成物 ３，１９９が得られた（収率１ｏ
ｏ ％ ）。かかる生成物は、クロマトグラフィー分析
（ＴＴ、Ｃ及びＩＩＰＬＣ）の結果、微量の不純物も含
有しないものであった。分子構造を’ Ｉ−（ＮＭＲに
より確認した。
ｏ ％ ）。かかる生成物は、クロマトグラフィー分析
（ＴＴ、Ｃ及びＩＩＰＬＣ）の結果、微量の不純物も含
有しないものであった。分子構造を’ Ｉ−（ＮＭＲに
より確認した。
［ＣＩ Ｎ −Ｃ（Ｒ、Ｓ ）−α−カルボエトキシ−
β−３−インドリ−ループロバノイル−Ｄ−ロイシル］
−（Ｓ）−２−アミノ−５−ピロリドン（“Ｌ” −ｇ
ｕｌｐ −Ｄ −Ｌｅｕ −（Ｒ＋ ８）−ｒｎ−Ｔｒ
ｐ −ＯＥｔ ）の合成 ｒＴｏ−（Ｒ，ｓ） −ｍ−ＴＩ−１） −ｏＥｔ
２．８７ ｇ （１１ミリモル）を含有するＤＭＦ溶液
４０ｍ１にＴ−１０Ｂｔ １．７５ｇ（１２，０ミリ
モル）を添加し、溶液を０℃に冷却した後、Ｔ′１ＯＣ
Ｔ ２．２６ ｇ（１，１０ミリモル）を含有するＤ
ｂ、４Ｆ溶液１０ｍ／！を添加した。
β−３−インドリ−ループロバノイル−Ｄ−ロイシル］
−（Ｓ）−２−アミノ−５−ピロリドン（“Ｌ” −ｇ
ｕｌｐ −Ｄ −Ｌｅｕ −（Ｒ＋ ８）−ｒｎ−Ｔｒ
ｐ −ＯＥｔ ）の合成 ｒＴｏ−（Ｒ，ｓ） −ｍ−ＴＩ−１） −ｏＥｔ
２．８７ ｇ （１１ミリモル）を含有するＤＭＦ溶液
４０ｍ１にＴ−１０Ｂｔ １．７５ｇ（１２，０ミリ
モル）を添加し、溶液を０℃に冷却した後、Ｔ′１ＯＣ
Ｔ ２．２６ ｇ（１，１０ミリモル）を含有するＤ
ｂ、４Ｆ溶液１０ｍ／！を添加した。
この溶液な０℃で３０分間、室温でさらに３０分間攪拌
した後、ｇ（ｌｉｐ −Ｄ −Ｌｅｕ −ＩＴ−１１Ｃ
ＯＯ１１２゜５９．！；Ｉ（１０ミリモル）及びＮＭＭ
１゜０１ｇ（１０ミリモル）を添加した。
した後、ｇ（ｌｉｐ −Ｄ −Ｌｅｕ −ＩＴ−１１Ｃ
ＯＯ１１２゜５９．！；Ｉ（１０ミリモル）及びＮＭＭ
１゜０１ｇ（１０ミリモル）を添加した。
反応２時間後、沈殿したＤＣＵを沢去し、溶媒を留去し
て乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ １００ ｍｌ
で再び懸濁化し、各回５係炭酸水素ナトリウム溶液２５
ｍ１ずつで３回抽出し、各回飽和塩化す） ＩＪウム溶
液２５ｍ１ずつで３回抽出した。
て乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ １００ ｍｌ
で再び懸濁化し、各回５係炭酸水素ナトリウム溶液２５
ｍ１ずつで３回抽出し、各回飽和塩化す） ＩＪウム溶
液２５ｍ１ずつで３回抽出した。
有機相抽出液を硫酸マグネンウムで乾燥し、沢過し、再
び濃縮乾固した。
び濃縮乾固した。
このようにして得られた油状残渣をＥｔ ２ ｏ ／’
ｎ−ヘキサン混合物（７０／ ３０ 、 ｖ／ｖ ）
で抽出した。
ｎ−ヘキサン混合物（７０／ ３０ 、 ｖ／ｖ ）
で抽出した。
白色粉末状の生成物４，０１９ 、！ｉ＋が得られた。
（収率８７係）。得られた生成物についてのクロマトグ
ラフィー分析（’Ｉ’Ｔ、Ｃ及び１１ｐｒ、ｃ ）
では、微量の不純物も存在しないことを示した。’ Ｈ
ＮＭｒｌ、スペクトルにより分子構造を確認した。
ラフィー分析（’Ｉ’Ｔ、Ｃ及び１１ｐｒ、ｃ ）
では、微量の不純物も存在しないことを示した。’ Ｈ
ＮＭｒｌ、スペクトルにより分子構造を確認した。
にｊ
ＴＴ、Ｃ（ＣＭＡ）ｍ −＝ ０．６５Ｉ（ＰＴ、Ｃ：
’ｒＲ二＝ １１．８’及び１２．５’１ＤＩＮ−Ｉ
Ｊ（Ｒ，Ｓ）−α−カルボキシ−β−３−インドリ−ル
ープロバノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）−２−アミノ
−５−ピロリドン（“′Ｌ″−ｇｕｌｐ−Ｄ −Ｔ、ｅ
ｕ−（Ｒ’、 Ｓ ） −ｒｎ−Ｔｒｐ −０ｆ−Ｔ
） （Ｉｂ ）の合成 ｇＧｌｐ−Ｄ−Ｌｅｕ−（ＪＳ）−ｍ−Ｔｒｐ−ＯＥｔ
３．６６．９ （８゜０ミリモル）をジオキサン／水混
合物（４／’１ 、 ｖ／ｖ ） １ｏｏ ｍｌ！中に
溶解させた。得られた溶液を攪拌しながら、室温におい
て、 ｐＨ１２に９時間維持した。この時間が経過した
後、希（（ＣＩ （０、Ｉ Ｎ ）で溶液を中和し、水
で希釈した。
’ｒＲ二＝ １１．８’及び１２．５’１ＤＩＮ−Ｉ
Ｊ（Ｒ，Ｓ）−α−カルボキシ−β−３−インドリ−ル
ープロバノイル−Ｄ−ロイシル〕−（Ｓ）−２−アミノ
−５−ピロリドン（“′Ｌ″−ｇｕｌｐ−Ｄ −Ｔ、ｅ
ｕ−（Ｒ’、 Ｓ ） −ｒｎ−Ｔｒｐ −０ｆ−Ｔ
） （Ｉｂ ）の合成 ｇＧｌｐ−Ｄ−Ｌｅｕ−（ＪＳ）−ｍ−Ｔｒｐ−ＯＥｔ
３．６６．９ （８゜０ミリモル）をジオキサン／水混
合物（４／’１ 、 ｖ／ｖ ） １ｏｏ ｍｌ！中に
溶解させた。得られた溶液を攪拌しながら、室温におい
て、 ｐＨ１２に９時間維持した。この時間が経過した
後、希（（ＣＩ （０、Ｉ Ｎ ）で溶液を中和し、水
で希釈した。
溶媒を留去して乾固し、残渣を水に再び懸濁化し、凍結
乾燥した。
乾燥した。
固定相として樹脂Ｔ、１ｃｈｒｏｐｒｅｐ’ＲＰ −１
８２５−ｊ、Ｏｔｔ、 （Ｍｅｒｃｋ社）及び溶出剤と
して０．１４ ＴＦＡ。
８２５−ｊ、Ｏｔｔ、 （Ｍｅｒｃｋ社）及び溶出剤と
して０．１４ ＴＦＡ。
２８ ％ ＣＨ３ＣＮ水溶液を使用する高圧調製液体ク
ロマドグラフィーにより、２つの異性体Ｒ及びＳを単離
した。
ロマドグラフィーにより、２つの異性体Ｒ及びＳを単離
した。
各々のピークに相当するフラクションを併わせ、減圧下
で濃縮し、凍結乾燥した。
で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された２つの異性体は、クロマトグラフィー分析（
ＴＴ、Ｃ及びＩ（Ｔ）Ｔ、Ｃ） では、微量の不純物
の存在をも示さなかった。’ ＨＮＭＩＩ、スペクトル
により分子構造を確認した。
ＴＴ、Ｃ及びＩ（Ｔ）Ｔ、Ｃ） では、微量の不純物
の存在をも示さなかった。’ ＨＮＭＩＩ、スペクトル
により分子構造を確認した。
Ｉ−ＩＰＴ、Ｃ： ＴＲ二ｍ ７．１’１１ＰＬＣ
： ’ｒＲ＝ ８’ 実施例３ ＥｔＯ−ｍ −Ｌｅｕ −ＯＥｔ ５，４０ ｊｉ
（２５ミリモル）をＥｔＯＨ５０ｍｌに溶解した。この
溶液を攪拌しながら温度０℃に維持し、滴加ロートを介
して、ＫＯＨ１，３４ｇ（２４，０当量）を含有する
ＦｉｔＯＴＴ溶液１５ｍ１を添加した。
： ’ｒＲ＝ ８’ 実施例３ ＥｔＯ−ｍ −Ｌｅｕ −ＯＥｔ ５，４０ ｊｉ
（２５ミリモル）をＥｔＯＨ５０ｍｌに溶解した。この
溶液を攪拌しながら温度０℃に維持し、滴加ロートを介
して、ＫＯＨ１，３４ｇ（２４，０当量）を含有する
ＦｉｔＯＴＴ溶液１５ｍ１を添加した。
溶液を攪拌しながら２５℃で１２時間反応させた。この
時間の経過後、溶媒を留去し、水１００ｍ１中に再び懸
濁化した残渣を、各回Ｅｔ２０ １ Ｓｍｌずつで３回
抽出した。
時間の経過後、溶媒を留去し、水１００ｍ１中に再び懸
濁化した残渣を、各回Ｅｔ２０ １ Ｓｍｌずつで３回
抽出した。
ついで、水溶液を希ｌＩＣ７（０，Ｉ Ｎ ）でｐＨ２
に酸性化し、各回ＥｔＯＡｃ １５ ｍｅずつで３回抽
出した。
に酸性化し、各回ＥｔＯＡｃ １５ ｍｅずつで３回抽
出した。
併わせだ有機相抽出液を飽和ＮａＣＡ 溶液で３回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去したところ、濃厚で無色の油状物が
得られた。この生成物をＣＨ２Ｃ７２５０ｍｌで再び懸
濁化させ、＝→七傘、−８０°Ｃに冷却した後、この溶
液に濃ｒＩ２ｓｏ４（９ｓ ％ ） ２．５ ｍｌ及び
インブテン ４．２９ ｊｌ （７５ミリモル）を添加
した。
得られた。この生成物をＣＨ２Ｃ７２５０ｍｌで再び懸
濁化させ、＝→七傘、−８０°Ｃに冷却した後、この溶
液に濃ｒＩ２ｓｏ４（９ｓ ％ ） ２．５ ｍｌ及び
インブテン ４．２９ ｊｌ （７５ミリモル）を添加
した。
溶液を室温に加熱し、５６時間攪拌した。ついで、水１
００ｍ１を添加し、減圧下で濃縮した。
００ｍ１を添加し、減圧下で濃縮した。
このようにして得られた水溶液をＥｔ２０５０ｍｌずつ
で３回抽出した。有機相抽出液を併わせ、５壬（重量）
Ｎａ１（ＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣＡ溶液で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。
で３回抽出した。有機相抽出液を併わせ、５壬（重量）
Ｎａ１（ＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣＡ溶液で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。
得られた残渣から、減圧下で溶媒を留去し、濃厚で無色
の油状物４．８８．ｊ９を得た（収率８０係）。
の油状物４．８８．ｊ９を得た（収率８０係）。
クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びＴ−ＩＰＬＣ）で
は、この生成物が不純物を全く含有しないことを示した
。’Ｉ−ＩＮＭＲスペクトルにより分子構造を確認した
。
は、この生成物が不純物を全く含有しないことを示した
。’Ｉ−ＩＮＭＲスペクトルにより分子構造を確認した
。
ＴＬＣ（ＣＭＡ ）獅 ：０．９
１（ＰＬＣＴＲ： ２９’
ｐ；ｔｏ −ｍ −Ｌｅｕ −０Ｔ３１］ｔ
４．８８ ｇ （２０，０ミ リ モル）をＥ
ｔＯＨ５０ｍｅに溶解した。
４．８８ ｇ （２０，０ミ リ モル）をＥ
ｔＯＨ５０ｍｅに溶解した。
攪拌しながら、溶液を温度２５°Ｃに約４時間維持した
。加水分解反応の間、２ Ｎ ＫＯＨエタノール溶液を
添加することにより、溶液のｐＨを １２．５に維持し
た。
。加水分解反応の間、２ Ｎ ＫＯＨエタノール溶液を
添加することにより、溶液のｐＨを １２．５に維持し
た。
この時間の経過後、反応混合物を乾燥し、残渣を水１０
０ｍ１で再び懸濁化し、各回Ｅｔ２０１５ｒＩＬｌずつ
で３回抽出した。
０ｍ１で再び懸濁化し、各回Ｅｔ２０１５ｒＩＬｌずつ
で３回抽出した。
このようにして得られた水溶液を希ＨＣ１（０，ＩＮ）
でｐＨ３に酸性化し、ついで各回ＥｔＯＡｃ ５０ ｍ
ｌｌずつで３回抽出した。
でｐＨ３に酸性化し、ついで各回ＥｔＯＡｃ ５０ ｍ
ｌｌずつで３回抽出した。
併わせだ有機相抽出液を硫酸マグネジ、ラムで乾燥し、
濃縮乾固した。
濃縮乾固した。
濃厚で無色の油状物 ３．１５ ｇが得られた（収率７
３係）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ
） の結果、かかる生成物は不純物を全く含有しない
ものであった。
３係）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ
） の結果、かかる生成物は不純物を全く含有しない
ものであった。
ｆ
ＴＬＣ（ＣＭＡ）羞＝ ０．８５
ＨＰＬＣ： ＴＲ＝ ２６．５’
Ｂｕｔ−０−ｍ−Ｌｅｕ−ＯＨ３，２２ｇ （１５，０
ミ リモル）をＩ）ＭＰ ３０ ｍｌ Ｋ溶解し、この
溶液を攪拌し、０°Ｃに冷却し、ｌｌ０ｒｌｔ ２６．
２ ｇ（１８，０ミリモル ）及びＤＣＣＩ ３．３
９９ （１６，５ミリモル）を添加した。
ミ リモル）をＩ）ＭＰ ３０ ｍｌ Ｋ溶解し、この
溶液を攪拌し、０°Ｃに冷却し、ｌｌ０ｒｌｔ ２６．
２ ｇ（１８，０ミリモル ）及びＤＣＣＩ ３．３
９９ （１６，５ミリモル）を添加した。
撹拌しながら、溶液を０°Ｃに３０分間、室温（２０−
２５°Ｃ）にさらに３０分間維持した。
２５°Ｃ）にさらに３０分間維持した。
この時間が経過した後、Ｈ（Ｊ！ −Ｔ−Ｔ −Ｔｒｐ
−ＯＭｅ３．０４ ｇ（１２ミリモル）及びＮＭＭ
１．２２ ｇ（１２ミＩＪモル）を含有する１５ＭＦ溶
液（３０ｍ６）を添加し、室温で１２時間反応を行なっ
た。つづいて、沈殿したＤＣＵを沢去し、反応混合物を
乾燥した。
−ＯＭｅ３．０４ ｇ（１２ミリモル）及びＮＭＭ
１．２２ ｇ（１２ミＩＪモル）を含有する１５ＭＦ溶
液（３０ｍ６）を添加し、室温で１２時間反応を行なっ
た。つづいて、沈殿したＤＣＵを沢去し、反応混合物を
乾燥した。
このようにして得られた油状残渣をＥｔＯＡｃ １００
ｍ１で再び懸濁化し、連続して５ 係ＮａＴｌＣＯ３溶
液４５ｍｅ、水４５ｍｌ、 ０．１Ｎ Ｈ（Ｊ？ ４５
ｍｌ及び水４５ｍ１で抽出を行なった。ついで、有機相
を濃縮乾固して、濃厚で淡黄色の油状残渣を得た。溶出
剤としてクロ°ロホルムを使用するンリカゲル調製クロ
マトグラフィーにより、油状残渣から所望の生成物を単
離した。
ｍ１で再び懸濁化し、連続して５ 係ＮａＴｌＣＯ３溶
液４５ｍｅ、水４５ｍｌ、 ０．１Ｎ Ｈ（Ｊ？ ４５
ｍｌ及び水４５ｍ１で抽出を行なった。ついで、有機相
を濃縮乾固して、濃厚で淡黄色の油状残渣を得た。溶出
剤としてクロ°ロホルムを使用するンリカゲル調製クロ
マトグラフィーにより、油状残渣から所望の生成物を単
離した。
クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びＩＩＰＬＣ）
において全く不純物の存在を示さない化合物３．１ｇが
得られた（収率６２係）。分子構造を’ ＩＴＮＭＴ’
ｔスペクトルにより確認した。
において全く不純物の存在を示さない化合物３．１ｇが
得られた（収率６２係）。分子構造を’ ＩＴＮＭＴ’
ｔスペクトルにより確認した。
Ｆ？５
ＴＩ、Ｃ（ＣＭＡ ） 本−１＝−０，７５ＨＰＬＣ
’ｒＲ：、、：： ２６’ １ＤＩＮ−〔メチル−Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−α−カルボトフ
ァノエー１−１−（Ｓ）−５−アミノ−２−ピＬｅｕ
−Ｔｒｐ −ＯＭｅ ）の合成ＩＯ−ｍ −Ｌｅｕ −
Ｔｒｐ−ＯＭｅ （ジオキサン中、４ＮＩＩＣｌによっ
て相当するＬ−ブチル−エステルを酸加水分解すること
により得られたもの）２．９１ ｇ（７，０ミリモル）
をＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解した。
’ｒＲ：、、：： ２６’ １ＤＩＮ−〔メチル−Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−α−カルボトフ
ァノエー１−１−（Ｓ）−５−アミノ−２−ピＬｅｕ
−Ｔｒｐ −ＯＭｅ ）の合成ＩＯ−ｍ −Ｌｅｕ −
Ｔｒｐ−ＯＭｅ （ジオキサン中、４ＮＩＩＣｌによっ
て相当するＬ−ブチル−エステルを酸加水分解すること
により得られたもの）２．９１ ｇ（７，０ミリモル）
をＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解した。
この溶液に、０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、ＨＯ
８ｕ Ｏ，９６６ｇ（８，４ミリモル）及び ＤＣＣ
Ｔ１、．４４ 、！９ （７ミリモル）を添加１〜だ。
８ｕ Ｏ，９６６ｇ（８，４ミリモル）及び ＤＣＣ
Ｔ１、．４４ 、！９ （７ミリモル）を添加１〜だ。
攪拌しながら、４℃において、１６時間反応を行なった
。
。
この時間が経過したところで、沈殿したＤＣＵを沢去し
、反応混合物を濃縮乾固した。
、反応混合物を濃縮乾固した。
このようにして得られた残渣をＥ ｔ ＯＡ ｃで再び
懸濁化し、５％Ｎａ■■Ｃ０３溶液及び飽和ＮａＣＡ溶
液で抽出した。
懸濁化し、５％Ｎａ■■Ｃ０３溶液及び飽和ＮａＣＡ溶
液で抽出した。
ついで、有機相を濃縮乾固し、残渣をＥｔ２０ で抽出
したところ、白色粉末状の生成物２．１８９ ｇが得ら
れた＆７０％）、クロマトグラフィー分析（１”Ｔ、Ｃ
及び計ｒ、ｃ）では、不純物が存在しないことを示した
。 Ｉ■ＮＭＲ，スペクトルにより分子の構造を確認し
た。
したところ、白色粉末状の生成物２．１８９ ｇが得ら
れた＆７０％）、クロマトグラフィー分析（１”Ｔ、Ｃ
及び計ｒ、ｃ）では、不純物が存在しないことを示した
。 Ｉ■ＮＭＲ，スペクトルにより分子の構造を確認し
た。
ｆ
ＴＬＣ（ＣＭＡ、 ）冊二〇、６５
ＴＩＴ）ＬＣ： ’Ｉ’□ 〜１．１．９５’及び１
２．４５’プロピル−プロパノイル）−トリプトファン
〕（Ｔｃ）の合成 “ＴＪ” −ｇＧｌｐ −（Ｒ，ｌ Ｓ） −ｍ−Ｌｅ
ｕ −Ｔｒｐ−ＯＭｅｌ、３４ ｇ（３，０ミリモル）
をジオキサン／水混合物（４／１ 、Ｖ／ｖ ） ５０
ｍｌ！中に溶解シタ。
２．４５’プロピル−プロパノイル）−トリプトファン
〕（Ｔｃ）の合成 “ＴＪ” −ｇＧｌｐ −（Ｒ，ｌ Ｓ） −ｍ−Ｌｅ
ｕ −Ｔｒｐ−ＯＭｅｌ、３４ ｇ（３，０ミリモル）
をジオキサン／水混合物（４／１ 、Ｖ／ｖ ） ５０
ｍｌ！中に溶解シタ。
加水分解を温度２０°Ｃで３時間行ない、その間、Ｉ
Ｍ ＮａＯＨ／ジオキザン混合物（５０１５０、Ｖ／
Ｖ ）を添加することにより、溶液のｐＨを１２．５に
維持した。
Ｍ ＮａＯＨ／ジオキザン混合物（５０１５０、Ｖ／
Ｖ ）を添加することにより、溶液のｐＨを１２．５に
維持した。
ついで、溶液を希Ｔ（Ｃｚ （０，Ｉ Ｎ ）で中和（
ｐＨ６，５〜７．５ ） ｌ、、水で希釈した。
ｐＨ６，５〜７．５ ） ｌ、、水で希釈した。
固定相として樹脂Ｌｉ ｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｒ，Ｐ
−１８２５〜４０ Ａ （Ｍｅｒｃｋ社）、溶出剤とし
てＯ，’ｌ ％ ＴＦＡ、２６ ％ ＣＩＪ３ＣＮ水
溶液を使用する高圧調製液体クロマトグラフィーにより
、凍結乾燥生成物から２つの異性体を単離した。
−１８２５〜４０ Ａ （Ｍｅｒｃｋ社）、溶出剤とし
てＯ，’ｌ ％ ＴＦＡ、２６ ％ ＣＩＪ３ＣＮ水
溶液を使用する高圧調製液体クロマトグラフィーにより
、凍結乾燥生成物から２つの異性体を単離した。
各々のピークに相当するフラクションを併わせ、減圧下
で濃縮し、凍結乾燥した。
で濃縮し、凍結乾燥した。
単離された生成物のクロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及
びＨＰＬＣ）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。分子構造をＩ−ＴＮＮ４Ｒスペクトルにより確認
した。
びＨＰＬＣ）では、微量の不純物も存在しないことを示
した。分子構造をＩ−ＴＮＮ４Ｒスペクトルにより確認
した。
ｎｐｒ、ｃ ： Ｔ□ ニー７．９１ｎ、−異性
体 ＴＴ、Ｃ（ＣＭＡ、） ：ｉ−＝ ０．２ＴＩＰＬＣ：
’ｒＲ＝ ９．３’ 試験例１ の降圧効果 正圧性のＣＤ種雌雄ラット Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ社）だ。気管カテーテルを装置した後、右側頚動脈を
分離し、カニユーレにより圧カドランスデューサＮｅｗ
］ｅｔｔ −Ｐａｃｅ＜ａｒｄモテル１２８０に接続し
た。
体 ＴＴ、Ｃ（ＣＭＡ、） ：ｉ−＝ ０．２ＴＩＰＬＣ：
’ｒＲ＝ ９．３’ 試験例１ の降圧効果 正圧性のＣＤ種雌雄ラット Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ社）だ。気管カテーテルを装置した後、右側頚動脈を
分離し、カニユーレにより圧カドランスデューサＮｅｗ
］ｅｔｔ −Ｐａｃｅ＜ａｒｄモテル１２８０に接続し
た。
分離した左側頚動脈から、動脈流を、電磁流量計Ｂｉｏ
ｔｒｏｎｅｘモデルＢＴ、６１０により記録した。
ｔｒｏｎｅｘモデルＢＴ、６１０により記録した。
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ モデル ８８２４
− Ｃポリグラフにより記録した他のパラメータは、血
圧の経時変化（ｄｐ／ ｄｔ ） 、心電図（ＥＣＧ
）及びＢＰＭ （１分当りの心搏数）である。
− Ｃポリグラフにより記録した他のパラメータは、血
圧の経時変化（ｄｐ／ ｄｔ ） 、心電図（ＥＣＧ
）及びＢＰＭ （１分当りの心搏数）である。
トリペプチド−Ｇａｐ −ｇＴ、ｅｕ −ｍ −Ｔｒｐ
−Ｏｎ をジメチルスルホキシド／生理食塩水でなる
混合物（１／ｌ、ｖ／Ｖ）に溶解し、その０．１ｍｌを
右太腿静脈に注射した。
−Ｏｎ をジメチルスルホキシド／生理食塩水でなる
混合物（１／ｌ、ｖ／Ｖ）に溶解し、その０．１ｍｌを
右太腿静脈に注射した。
この物質（用量０．２ｍ！７７体重に９で静注）は、拡
張期動脈血圧について△３５πｍ Ｈｇ及び収縮期動脈
血圧についてＡ４０ ｍｍ ｌＴｇに達する長期間の持
続的な漸次降圧効果を示した。
張期動脈血圧について△３５πｍ Ｈｇ及び収縮期動脈
血圧についてＡ４０ ｍｍ ｌＴｇに達する長期間の持
続的な漸次降圧効果を示した。
試験例２
の降圧効果
前記試験例１と同様のテストを、ジメチルスルホキシド
／生理食塩水の比を１／２０（ｖ／ｖ）として行なった
。
／生理食塩水の比を１／２０（ｖ／ｖ）として行なった
。
この物質（用量０．２ｍ９７体重ｋｇで静注）は、拡張
期動脈血圧についてＡ２５ ｍｍ ＩＴｇ及び収縮期動
脈血圧についてＡ２０ ｒｒｖｎ Ｈｇに達する漸次降
圧効果を示した。
期動脈血圧についてＡ２５ ｍｍ ＩＴｇ及び収縮期動
脈血圧についてＡ２０ ｒｒｖｎ Ｈｇに達する漸次降
圧効果を示した。
試験例３
ｇＧ］ｐ −ｍ −Ｌｅｌｌ −Ｔｒｐ −０１ｌ（Ｉ
ｃ）の降圧効果 試験例４ ０］ｐ−ｇＴ、ｅｕ −ｍ −Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｉａ）の
トランギライザー効果 Ａ１１）ｉｎｏ ５ｗ１ｓｓ種のマウス９匹を、３種の
異なる１−アクティビティ−・ケージゴに入れ、連続４
日間で、その基礎運動中枢活性を測定した。５白目に、
テスト化合物（生理食塩水／ジメチルスルホキント混合
物（］／１ ）に溶解）を用量１０ｍ９７に９／ｌｐ
で投与した。同時に他のマウス９匹を溶媒（生理食塩
水／ジメチルスルホキシド混合物（１／１）ｏ、１ｍ１
７１ｏｇ）で処置した。得られたデータの比較から、こ
のトリペプチドは基礎運動中枢活性を３２係抑制ずく）
ことがわかった。
ｃ）の降圧効果 試験例４ ０］ｐ−ｇＴ、ｅｕ −ｍ −Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｉａ）の
トランギライザー効果 Ａ１１）ｉｎｏ ５ｗ１ｓｓ種のマウス９匹を、３種の
異なる１−アクティビティ−・ケージゴに入れ、連続４
日間で、その基礎運動中枢活性を測定した。５白目に、
テスト化合物（生理食塩水／ジメチルスルホキント混合
物（］／１ ）に溶解）を用量１０ｍ９７に９／ｌｐ
で投与した。同時に他のマウス９匹を溶媒（生理食塩
水／ジメチルスルホキシド混合物（１／１）ｏ、１ｍ１
７１ｏｇ）で処置した。得られたデータの比較から、こ
のトリペプチドは基礎運動中枢活性を３２係抑制ずく）
ことがわかった。
試験例５
Ｇｌｐ−ｇＴ、ｅｕ −ｍ−Ｔｒｐ −ＯＴ（（Ｉａ）
の鎮痛効果 Ａ、］１）１ｎＯ８ｗ１８８種の雄マウス２０匹（体重
２５−２８μ）に、用量０．１ ｍｌ ／ ｋｇ／ ｉ
ｐ でテスト化合物（生理食塩水／ジメチルスルボキ
ンド混合物（１／１ ）に溶解したもの）を投与した。
の鎮痛効果 Ａ、］１）１ｎＯ８ｗ１８８種の雄マウス２０匹（体重
２５−２８μ）に、用量０．１ ｍｌ ／ ｋｇ／ ｉ
ｐ でテスト化合物（生理食塩水／ジメチルスルボキ
ンド混合物（１／１ ）に溶解したもの）を投与した。
他の同種マウス２０匹（体重及び性別において回り）に
は、溶媒のみを投与した。４０分後、両グル〜プのマウ
スに酢酸を投与し、身を縮める回数の増加を記録した。
は、溶媒のみを投与した。４０分後、両グル〜プのマウ
スに酢酸を投与し、身を縮める回数の増加を記録した。
テスト化合物は、コントロールのものの回数の２５係を
抑制することを示した。
抑制することを示した。
−一へ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 I ａ、 I ｂ又は I ｃによって表わさ
れる、少なくとも１つのｒｅｔｒｏ反転ペプチド結合を
有するトリペプチド又は薬学上許容される塩基性塩、エ
ステル又はアルキルアミド。 一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記一般式において、 Ｒ＿１：水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基、ア
リール基、ヒドロキシアルキル又 はヒドロキシアリールアルキル基、グア ニジルアルキル基、アミノアルキル基、 アルキルオキシアルキル基、アシルアミ ノアルキル基、イミダゾリールアルキル 基、インドリールアルキル基、メルカプ トアルキル基、アルキルメルカプトアル キル基、カルバモイルアルキル基、カル ボキシアルキル基、アルキルカルバモイ ルアルキル基又はアルキルオキシカルボ ニルアルキル基 Ｒ＿２： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ Ｚ：−ＯＨ、−ＯＲ＿３、−ＮＨ＿２又はＮＨＲ＿３（
ここで、Ｒ＿３は炭素数１ないし１０のアルキ ル基である） ２ 特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記Ｒ＿１
が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ である、トリペプチド。 ３ 特許請求の範囲第１項記載のものにおいて、Ｒ＿１
が ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２が▲
数式、化学式、表等があります▼ である、トリペプチド。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項
に記載のものにおいて、ｇｅｍ−ジアミン残基がＳ配置
であり、２−置換マロニル残基がＳ配置である、トリペ
プチド。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項
に記載のものにおいて、ｇｅｍ−ジアミン残基がＳ配置
であり、２−置換マロニル残基がＲ配置である、トリペ
プチド。 ６ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項
に記載のものにおいて、ｇｅｍ−ジアミン残基がＳ配置
であり、２−置換マロニル残基がＲ配置及びＳ配置対掌
体の等モル混合体である、トリペプチド。 ７ 薬学上許容される助剤と共に、下記一般式 I ａ、
I ｂ又は I ｃで表わされるトリペプチド及び薬学上許
容される該トリペプチドの塩基性塩、エステル又はアル
キルアミドの１又はそれ以上を有効量で含有してなる、
高血圧症、精神不安及び苦痛の治療用組成物。 一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記一般式において、 Ｒ＿１：水素原子、最大炭素原子数７のアルキル基、ア
リール基、ヒドロキシアルキル又 はヒドロキシアリールアルキル基、グア ニジルアルキル基、アミノアルキル基、 アルキルオキシアルキル基、アシルアミ ノアルキル基、イミダゾリールアルキル 基、インドリールアルキル基、メルカプ トアルキル基、アルキルメルカプトア ルキル基、カルバモイルアルキル基、カ ルボキシアルキル基、アルキルカルバモ イルアルキル基又はアルキルオキシカル ボニルアルキル基 Ｒ＿２： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ Ｚ：−ＯＨ、−ＯＲ＿３、−ＮＨ＿２又はＮＨＲ＿３（
ここで、Ｒ＿３は炭素数１ないし１０のアルキル基 である） ８ 特許請求の範囲第７項記載のものにおいて、さらに
利尿剤を含有する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| IT19961/85A IT1184164B (it) | 1985-03-19 | 1985-03-19 | Triptidi ad azione ipotensiva e procedimento per la loro sintesi |
| IT19961/A85 | 1985-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233665A true JPS61233665A (ja) | 1986-10-17 |
| JPH0688968B2 JPH0688968B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0199379B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0688968B2 (ja) |
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| IT (1) | IT1184164B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (9)
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| US5049548A (en) * | 1989-03-03 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory di-, tri-, and tetrapeptides |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1261646B (it) * | 1992-08-04 | 1996-05-28 | Ellem Ind Farmaceutica | Derivati peptidici ad attivita' citostimolante e citoprotettiva |
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| IT1206339B (it) * | 1984-01-13 | 1989-04-14 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti esapeptidici c-terminali della sostanza p. |
-
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-
1986
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- 1986-03-07 EP EP86200345A patent/EP0199379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-10 US US06/838,120 patent/US4748155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-19 JP JP61059653A patent/JPH0688968B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008504234A (ja) * | 2004-05-06 | 2008-02-14 | ラボラトリオ・バイオシンテテイカ・リミタダ | 南米ガラガラヘビ（ｃｒｏｔａｌｕｓｄｕｒｉｓｓｕｓｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓｓｎａｋｅｓ）毒液に由来する鎮痛ペプチドの類似化合物、これらの使用、組成物、調製と精製の方法 |
| JP4777344B2 (ja) * | 2004-05-06 | 2011-09-21 | ラボラトリオ・バイオシンテテイカ・リミタダ | 南米ガラガラヘビ（ｃｒｏｔａｌｕｓｄｕｒｉｓｓｕｓｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓｓｎａｋｅｓ）毒液に由来する鎮痛ペプチドの類似化合物、これらの使用、組成物、調製と精製の方法 |
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