JPS61257963A - ウレイドアルカノイルアミノカルボニルアミノ及びイミノ酸及びエステル - Google Patents

ウレイドアルカノイルアミノカルボニルアミノ及びイミノ酸及びエステル

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JPS61257963A JP61093208A JP9320886A JPS61257963A JP S61257963 A JPS61257963 A JP S61257963A JP 61093208 A JP61093208 A JP 61093208A JP 9320886 A JP9320886 A JP 9320886A JP S61257963 A JPS61257963 A JP S61257963A
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chemical formulas
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エリック　エム　ゴードン
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） Ｃ＝０ の新規な化合物に関する。
Ｒは、水素、低級アルキル、ハ装置ｔＡ低級７．。
キル、−（ＣＨＩ）　ｌＩ−シクロアルキル、υｎ （ＣＨｚ）ｖ　　ＳＨ，（ＣＨｚ）ｖＯＨ，（ＣＨｔ）
−Ｓ−低級アルキル、−（Ｃ１，）、−Ｓ−（ＣＨｚ）
ｔ−ＮＨｚ、Ｖは、２〜６の整数である。
Ｒ，及びＲ２は独立に、水素、低級アルキル、ハハ置換
低級アルキル、−（ＣＵｔ）、−シクロアルキル、（Ｃ
Ｈり　ｖ　　ＮＨｚ、　　（ＣＨｚ）　−ＯＲ、（Ｃ１
ｈ）　−０−低級アルキル、（ＣＨｚ）ｖ　　ＮＨＣ−
低級アルキル、（ＣＨｚ）ｖ　　ＮＨＣ−シクロアルキ
ル、る群から選ばれ、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合
する窒素原子と一緒になって式 のヘテロ環を構成する。
Ｒｚｈは、水素又は低級アルキルである。
Ｘは、式 ％式％ ＋１ のアミノ又はイミノ酸又はエステルである。
ｎは、０，１又は２である。
Ｒ２Ｓは、１〜４個の炭素原子の低級アルキル基Ｒ９は
、水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−
ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アミへの置換１−又は２−ナ
フチル、−（ＣＩ＋□）、−シフロアナフチルオキシ、
式 −又は２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、ナフ
チルチオ、又は式 又は２−ナフチルチオである。
ルキル、 ナフチルオキシ、 一文は２−ナフチルオキシ、−〇−低級アルキル、ナフ
チルチオ、又は −又は２−ナフチルチオである。
ＲＩＧは、ハロゲン原子又は−Ｙ−Ｒ，６である。
Ｒ８、Ｒ’ｌいＲｌｔ及びＲ’ｌ□、は、互に独立に水
素原子、低級アルキルから選ばれ、又はＲ′０、Ｒ，を
及びＲ’ｌ□は水素原子でありＲ１１はである。
ＲＩ３は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、１〜４
個の炭素原子の低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子の
低級アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニル
チオ、又はフェニルメチルである。
ＲＩ４は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、１〜４
個の炭素原子の低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子の
低級アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、トリフルオル
メチル、又はヒドロキシである。
ｍは、Ｏｌｌ、２．３又は４である。
ｐは、ｌ、２又は３であり、但しＲ１３又はＲ１４がメ
チル、メトキシ、塩素又はフッ素であるときのみ、ｐは
ｌより大きい。
ＲＩＳは、水素、又は１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルである。
ｙは、酸素又は硫黄である。
、ＲＩ＆は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、であ
り、又はＲＩ６は一緒になって非置換５又は６員環を構
成し、又はこの環において一以上の炭素が１〜４個の炭
素原子の低級アルキル又はジ（１〜４個の炭素原子の低
級アルキル）置換基を持つ。
Ｒ４は、水素、低級アルキル Ｒ６は、水素、低級アルキル、 １１　　　　　　　　　　　　ＩＩ （Ｃ１ｂ）ｒ−ＮＨｚ　、（ＣＩｌｚ）−５Ｈ１（ＣＨ
２）−Ｓ−低級ア−（ｃＨｚ）　ｒ−ｃ−Ｎｌ２である
。
ｒは、１〜４の整数である。
Ｒ１９は、低級アルキル、ベンジル、又はフェネチルで
ある。
Ｒ２゜は、水素、低級アルキル、ベンジル、又はフェネ
チルである。
Ｒ１は、水素、低級アルキル、 ハロ置換低級アルキル、−（ＣＩ＋□）、−シクロアル
キル、−（ＣＨ２）、−３）ｌ、−（ＣＨ２）、−５−
低級アルキル、る。
Ｒ６は、水素、低級アルキル、ベンジル、ペンＲ□は、
水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はフェニルで
ある。
Ｒ１１＋は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又は
フェニルである。
Ｒ２＋及びＲｏは独立に、水素及び低級アルキルから選
ばれる。
Ｒ１，ｌは、低級アルキルである。
本発明はその広い意味において、式ｌのアミノ及びイミ
ノ酸及びエステル化合物、及びこのような化合物を医薬
として用いる組成物及び方法に関する。
種々の定義で用いられる低級アルキルという言葉は、７
個までの炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖残基を意味する
。好ましい低級アルキル基は、４個までの炭素原子を持
つものであり、メチル及びエチルが最も好ましい。同様
に、低級アルコキシ及び低級アルキルチオという言葉は
、酸素又は硫黄に結合したそのような低級アルキル基を
言う。
シクロアルキルという言葉は、４〜７個の炭素原子の飽
和した環を言い、シクロペンチル及びシクロヘキシルが
最も好ましい。
ハロゲンという言葉は、塩素、臭素、及びフッ素を言う
。ハロ置換低級アルキルとは、１以上の水素がハロゲン
により置きかえられたアルキル基すなわちＣＦ３　、Ｃ
ＨｔＣｆ　３　、ＣＩＩＪｒなどを言う。
表示 −（ＣＨｚ）→二’１．−（ｃｏｗ）→７］、及びＯ 用しうる炭素原子に結合されていることを示す。
式Ｉの化合物は、式■のアミン とくにその塩酸塩（上式でＸの定義中のＲ６は、容易に
除去できる保護基たとえばベンジル、ベンズヒドリル、
ｔ−ブチルなどである）をＮ−メチルモルホリンの存在
下でｐ−ニトロフェニルクロロホルメート又はホスゲン
により処理し、続いて弐■ のアミンで処理することにより得られる。あるいは、式
■のアミンを最初にｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
ト又はホスゲンで処理し、得られた生成物を次に式■の
アミノ中間体で処理することができる。
Ｒ１及びＲ２が共に水素である式■の化合物は、上述の
最初の段階において式■の反応剤としてアンモニアを用
いることにより作ることができる。
Ｒ６保護基の除去、たとえばＲ６がベンジルである場合
の水素化は、式■の酸生成物（すなわちＲｂ＝水素）を
与える。
式■のアミノ中間体は下記のようにして作ることができ
る。式（ＩＶ）のアミノ酸誘導体（ここでＲ１゜は、ｔ
−ブチル、−ｃｕｔ−ｃｃβ２、−（ＣＨｚ）　！　　
Ｓｉ　（Ｃ１，）　、ｌである）を、イソブチルクロロ
ホルメート及び次に第三級塩基たとえばＮ−メチルモル
ホリンで処理し、次にジアゾメタンと反応させ、塩化水
素で処理して（Ｖ） を得る。
式（Ｖ）のクロライドを式（Ｖｒ） の置換ベンジルアミンで処理して を得る。
たとえば水素化によるベンジル保護基の除去は、を与え
る。
式■のアミン、特にそのｐ−１−ルエンスルホン酸塩は
、式（ＩＸ）のクロルカルボニルアミン「 １−Ｃ−Ｘ （ここでＸの定義中のＲ６は容易に除去できる保護基で
ある）により、トリエチルアミンのような塩基の存在下
で処理され、次にたとえばＲ３゜がｔ−ブチルの場合に
塩化水素で処理する如くしてｔ−プチル、ベンズヒドリ
ル、　ＣＨｚ　　ＣＣｌ２５、基を除去して、式■のア
ミノ中間体が得られる。
上述の反応において、もうＲが水素ならＮ原子は、たと
えばｔ−ブトキシカルボニル基（これは反応の完了後に
水素化により除去できる）によって保護される。また、
もしＲ２ｂが水素ならＮ原子は、たとえばベンジルオキ
シカルボニル基（これは反応の完了後に除去できる）に
より保護される。
同様に、もしＲ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１及びＲ３のいずれか
又は総てが であるなら、ヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、メ
ルカプタン、又はグアニジニル官能基は反応の間、保護
されなければならない、適当な保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ル、トリメチルシリル−エチルカルボニル、ベンズヒド
リル、トリチルなど、及びグアニジニルの場合のニトロ
が挙げられる。保護基は、反応の完了後に水素化、酸に
よる処理、又は他の公知の方法により除去される。
Ｒ１が ＣＨＯＣＲ＋ｓ 「 である式Ｉのエステル生成物は、そのようなエステル基
をすでに持つ上述の反応における式■のアミノ又はイミ
ノ酸エステルを用いることによって得られる。
Ｒ６が ＣＨＯＣＲ＋ａ Ｒ１？ である式Ｉのエステル生成物はまた、Ｒ６が水素である
式■の生成物をモル過剰量の式 Ｌ　　ＣＨＯＣＲ＋ａ 「 （Ｌは去ってゆく基たとえば塩素、臭素、トリルスルホ
ニル基などである）で処理することにょっても得られる
。
Ｒ１が である式■のエステル生成物は、Ｒ６が水素である弐■
の生成物をモル過剰量の式 の化合物で処理することによって作ることができる。
である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ６が水素である弐Ｉ
の生成物をモル過剰量の式 又は式 Ｕｔｌ　　　０Ｐｒｏｔ　　　ＯＰｒｏｔの化合物と、
ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング
剤の存在下で、また場合によりジメチルアミノピリジン
のような触媒の存在下でカンプリングさせ、次にヒドロ
キシル保護基を除去することによって作ることができる
。
同様に、Ｒ７が である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ６が水素である式Ｉ
の生成物をモル過剰量の式 （ＸＩＶ）　　１１０　　（、Ｉｌｇ　　Ｃｌ１ｚ　　
Ｎ　　（Ｃ１１＋）ｚの化合物又は式 の化合物と、ジシクロへキシルカルボジイミドのような
カップリング剤の存在下で、また場合よりジメチルアミ
ノピリジンのような触媒の存在下でカップリングさせる
ことにより作ることができる。
Ｒ７が７ミノである式■の生成物は、Ｒ７がアジドであ
る式Ｉの対応する生成物を還元することによって得られ
る。
本発明の好ましい化合物は、式■においてＸが＋？、。
である化合物である。
″　Ｒｈは、水素、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝
鎖低級アルキル、又はアルカリ金属塩イオンである。
Ｒ４は、シクロヘキシル又はフェニルでありかつＲ２が
水素である。又はＲ４は水素であり、かつＲ５がメチル
、 Ｒ７は、水素、シクロヘキシル、１〜４個の炭素原子の
低級アルコキシ、 Ｒ１３は、メチル、メトキシ、メチルチオ、塩素、臭素
、フッ素、又はヒドロキシである。
ｍは、０．１又は２である。
ｔは２又は３である。
Ｒは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル
である。
Ｒ＋及びＲ２は、独立に１〜４個の炭素原子の直鎖又は
分枝鎖低級アルキルから選ばれ、又はＲ３はシクロヘキ
シル、Ｒ２は水素であり、又はＲ。
とＲ２はこれらが結合する窒素原子と一諸になって式 のヘテロ環を構成し、ここでＲ２６は、水素、又は１〜
４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルである。
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アル
キル、 である。
ＲＩ４は、メチル、メトキシ、メチルチオ、（Ｊ、Ｂｒ
５Ｐ又はヒドロキシである。
Ｘは、 である。
Ｒはメチルである。
Ｒ６は水素又はアルカリ金属塩イオンである。
Ｒ，及びＲ２は各々メチルであり、又はＲ，はシクロヘ
キシル、Ｒ２は水素であり、又はＲ１とＲ２はこれらが
結合する窒素原子と一緒になって式 のヘテロ環を構成する。
Ｒｈが水素である式■の化合物は、種々の無機又は有機
塩基と塩を形成する。非毒性の医薬的に許容される塩が
好ましいが、他の塩もまた生成物の分離又は精製におい
て有用である。そのような医薬的に許容される塩として
は、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカ
リ金属塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカ
リ土類金属塩、及びアルギニン、リジンなどのようなア
ミノ酸から誘導される塩が挙げられる。塩は、酸形の化
合物を、塩が沈澱する媒体又は水性媒体中で望むイオン
を与える塩基の当量と反応させ、次に凍結真空乾燥して
得られる。
Ｒ３が水素以外である式Ｉの化合物は、式ＩにおいてＸ
で示した非対称中心を含む。すなわち、式■の化合物は
、ジアステレオマー形又はその混合物として存在しうる
。上述の方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオ
マー又はジアステレオマーを用いることができる。ジア
ステレオマー生成物が作られる場合、それらは慣用のク
ロマトグラフィ又は分別結晶化法によって分離できる。
イミノ酸環がモノ置換されている弐Ｉの生成物は、シス
−トランス異性体を与える。最終生成物の立体配置は、
式■の出発物質中のＲ，、Ｒ，及びＲ９ｗ換基０立体配
位に依存するであろう。
式■の化合物及びその医薬的に許容される塩は、血圧降
下剤である。それらは、デカペプチドアンギオテンシン
Ｉのアンギオテンシン■への転化を抑制し、従ってアン
ギオテンシンが関係する高血圧を低下させる又は軽減す
るのに有用である。血漿中の凝グロブリンであるアンギ
オテンシノゲンへの酵素レニンの作用は、アンギオテン
シンＩを作る。アンギオテンシンＩは、アンギオテンシ
ン転化酵素（Ａ　ＣＥ）によりアンギオテンシン■へ転
化される。後者は、種々の哺乳動物種たとえばヒトにお
けるいくつかの形の高血圧の原因物質として示されてい
る活性な昇圧物質（ｐｒｅｓｓｏｒ　５ｕｂ−ｓ　ｔａ
ｎｃｅ）である。本発明の化合物は、アンギオテンシノ
ゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテン
シン■連鎖において、アンギオテンシン転化酵素を抑制
し、昇圧物質アンギオテンシンＨの形成を低減又はなく
すことによって関与する。すなわち、本発明の化合物の
一つ（又は組合せ）を含む組成物の投与により、高血圧
を患っている哺乳動物（たとえばヒト）におけるアンギ
オテンシン依存性高血圧が軽減される。１日当り体重１
　ｋｇ当り約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５
０ｍｇの基準での一投与量又は好ましくは２〜４分割さ
れた一日投与量が、血圧を下げるのに適当である。この
物質は好ましくは経口投与されるが、腸管外経路たとえ
ば皮下、筋肉内、静脈内又は腹膜的経路を用いることも
できる。
本発明の化合物はまた、高血圧の処置のために利尿剤と
組合せて処方できる。本発明の化合物及び利尿剤を含む
組合せ製品は、本発明の化合物約３０〜６００ｍｇ、好
ましくは約３０〜３３０ｍｇ及び利尿剤約１５〜３００
ｍｇ、好ましくは約１５〜２００ｍｇの一日総投与量を
含む有効量で、これを必要とする哺乳動物に投与できる
。本発明の組合せでの使用を考慮される利尿剤の例は、
チアジド利尿剤、たとえばクロルチアジド、ヒドロクロ
ルチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロ
ルメチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジド、なら
びにエタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリド及びスピロノラクトン及びそのような化合
物の塩である。
式■の化合物は、血圧低下の使用のために、経口投与用
の錠剤、カプセル又は飲物、又は腸管外投与用の滅菌溶
液又は懸濁物として処方できる。
式■の化合物の約１０〜５００ｍｇが、医薬的に許容さ
れるビヒクル、キャリア、賦形剤、バインダー、保存剤
、安定剤、香料などと、許可されている医薬のプラクチ
スにより要求されるような単位投与量で配合される。こ
れら組成物又は調製物における活性物質の量は、上述の
範囲の適当な投与量が得られるような量である。
Ｘが−ＮＨＣＨＣＯＯＲｂである弐Ｉの化合物はまた、
エンケファリナーゼ抑制作用を持ち、鎮痛剤として有用
である。すなわち、式■のそのような化合物又はその医
薬的に許容される塩の一つ又は組合せを含む組成物の投
与は、哺乳動物において痛みを軽減する。１日当り体重
１ｋｇ当り約０．１〜約１００Ｂ、好ましくは約１〜約
５０ｍｇの基準での一投与量、又は好ましくは２〜４回
に分割した日投与量は、望む鎮痛作用を行う。この組成
物は好ましくは経口投与されるが、皮下のような腸管外
経路もまた用いうる。
下記の実施例は本発明を例示するものである。
温度はセ氏温度である。
実施例１ １−〔〔メチル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−
３−（（１−ピペリジニル−カルボニル）アミノ〕ブチ
ル〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン ａ）　　（Ｓ）−（３−クロル−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル）カルバミン酸、１、エージメ
チルエチルエステル ＝２０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍ＃）中のＮ−
（（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニン（２６，５ｇ。
１００ミリモル）の攪拌溶液に、イソブチルクロルホル
メート（１３ｍｌｌ、１００ミリモル）を加える。次に
Ｎ−メチルモルホリン（１１ｔｅｌ、１００ミリモル）
を滴下する。溶液を一１５℃〜−２０℃の間で１５分間
攪拌し、そして濾過する。テトラヒドロフラン（２５ｎ
ｊ２）を洗浄のために用いる。濾液をジアゾメタンの冷
（水浴）エーテル溶液に滴下する。添加終了後に、水浴
を取除き、反応混合物を環境温度で２時間攪拌する。窒
素を溶液上に吹き込み、体積を４００ｍ１に減らす。次
に反応混合物を水浴中で攪拌し、酢酸中の塩化水素（２
Ｎ、５５ｍｍ）を滴下する。添加終了後に水浴を除き、
反応混合物を室温で１５分間攪拌する。反応混合物を減
圧気化し、エーテル中への試みられた溶解の残渣は、６
．２ｇの（Ｓ）−（３−クロル−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル〕カルバミン酸、１，１−ジメ
チルエチルエステル；ｍ、ｐ、１０４−１０５℃；　〔
α〕。＝＋　２０．３°　（Ｃ＝２、クロロホルム）を
与える。
濃縮した母液及びエーテル／ヘキサンからの再結晶後に
更に１７．６５　ｇの生成物が得られる。
ｂ）　　（Ｓ）−（３−（メチル（フェニルメチル）ア
ミノコ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル
〕カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、ｐ
−トルエンスルホン酸塩ジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｍり中の（Ｓ）−〔３−クロル−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル〕カルバミン酸、１．　１−ジ
メチルエチルエステル（６，４３ｇ、　２１．６ミリモ
ル）、重炭酸ナトリウム（２，１７ｇ、２５．９ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（１，６２ｇ。
１１．０ミリモル）及びベンジルメチルアミン（２，７
６ｍｌｌ、　２．１４ミリモル）の溶液を室温で４時間
攪拌する。得た溶液を濃縮し、エーテル及び水に分配す
る。エーテル層を水で洗い（二度）、ＩＮ塩酸で抽出す
る（互変）。−緒にした抽出物を重炭酸ナトリウムで塩
基性にし、酢酸エチルにより抽出する。酢酸エチル抽出
物を乾燥しくＭｇ５Ｏｔ）、濃縮する。粗結晶残渣をエ
ーテルにｆｇＭし、酢酸エチル中のｐ−トルエンスルホ
ン酸（３，０ｇ、２８ミリモル）の溶液を加える。得た
桃色の結晶を熱酢酸エチルで砕き、集めて６．５ｇの（
Ｓ）−（３−メチル−（フェニルメチル）アミノコ−２
−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−カルバ
ミン酸、１゜１−ジメチルエチルエステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（白色固体、ｍ、ｐ、　１５０−１５２
℃）を得る。
ｃ）（Ｓ）（３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−
（フェニルメチル）−プロピル〕カルバミンＭ、１．１
−ジメチルエチルエステル、塩酸塩 （ｂ）部からのｐ−トルエンスルホン酸塩生成物（６，
５ｇ、１１．７ミリモル）及びメタノール中の水酸化パ
ラジウム（２０％）の混合物を、大気圧、室温で１．５
時間水素化する。得た溶液を濾過し、濃縮し、エーテル
で砕き、 ４、７５　ｇの白色結晶状固体を得る。この物質の一部
を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウムの間で分配する
。有機相を塩酸／エーテルで処理して、青緑色固体の粗
塩酸塩を得る。メタノール／エーテルからの再結晶は、
（Ｓ）　−（３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−
（フェニルメチル）プロピル〕カルバミン酸、１．１−
ジメチルエステル、塩酸塩；ｒｔｒ、ｐ、　１６４−１
６９℃、を与える。
ｄ）　　１−　　（（（（Ｓ）−３−（（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニルコアミノ）−２−オキソ−
４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ
−プロリン、フェニルメチルエステル Ｎ−メチルモルホリン（０，４６ｍｍ２．４．２ミリモ
ル）を、−４０℃のメチレンクロライド（乾燥、蒸留し
た）中のし一プロリン、フェニルメチルエステル、塩酸
塩（０，３９ｇ、１．６ミリモル）の攪拌懸濁液を加え
、次にベンゼン中のホスゲン（約ＩＭ、２．５　ｍｌｌ
、２．５ミリモル）を加える。混合物を一３０℃で１時
間攪拌する。
水浴を取除き、混合物を更に１時間攪拌する。
次に混合物を減圧濃縮し、メチレンクロライドで希釈す
る。（Ｓ）−（３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１
−（フェニルメチル）プロピル〕カルバミン酸、　１．
　１．−ジメチルエチルエステル、塩酸塩（０，３４ｇ
、１．０ミリモル）を溶液に加え、混合物を一夜攪拌す
る。得た溶液をメチレンクロライドで希釈し、ＩＮ塩酸
及び１０％重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ
４）、濃縮する。粗生成物（０，６１ｇ）を、先の実験
からの物質（０，５６ｇ）と−緒にし、溶離剤としてヘ
キサン：酢酸エチル（２：　１）を用いてＬＰＳ−１シ
リカゲル上でクロマトグラフィに付す。−緒にした分画
を、溶離剤としてエーテル：酢酸エチル（１０：　１）
を用いてＬＰＳ−１上で再びクロマトグラフする。望む
生成物を含む分画（Ｒ，＝０．４３、ヘキサン：酢酸エ
チル、ｌ：１）を−緒にし、濃縮して０．２６　ｇの１
−　（（（（Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノコ−２−オキソ−４−フエニル
ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン、
フェニルメチルエステルを得る。
ｅ）　　１−（（（（Ｓ）　−３−アミノ−２−オキソ
−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−
Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステル １−　　（（（（Ｓ）−３−（Ｃ（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリ
ン、フェニルメチルエステル（７，１２ｇ、１３．６ミ
リモル）の溶液を、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液中で１
時間攪拌する。得た沈澱物を集め、酢酸エチルで洗って
５．６３ｇの１−（（（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）
−Ｌ−プロリン、フェニルメチル、エステル、ｎ＋、ｐ
、　１７４−１７５℃；　〔α）ａ＝＋　１６．２０°
、を得る。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム：メタノ
ール：酢酸、４：１：１）Ｒ，＝０．６０゜ ｆ＞　　１−（（（（Ｓ）−３−（（（４−二トロフェ
ノキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリ
ン、フェニルメチルエステル Ｎ−メチルモルホリン（２，０ｍｌ、１８．０ミリモル
）を、メチレンクロライド（３０ｍｊ２）中の１−（（
（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、フェ
ニルメチルエステル（３，６ｇ、８．０ミリモル）及び
ｐ−二ｌ・ロフェニルクロロホルム（１，６ｇ、８．０
ミリモル）の冷却（−３０℃）混合物に５分間かけて加
える。得た混合物を冷浴中で更に１５分間そして浴を除
いて２０分間攪拌する。混合物を、水（２回）、ＩＮ塩
酸、ｌＯ％重炭酸ナトリウム（４回）、及びＩＮ塩酸で
洗う。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ｆＨＬ縮して
赤色オイルを得る。粗製物質を、溶離剤としてクロロホ
ルム及びクロロホルム：酢酸エチル（１：　Ｌ）を用い
てシリカゲルで濾過する。望む生成物を含む分画（Ｒ，
＝０．５７、酢酸エチル）を−緒にし、濃縮する。残渣
をメタノールに溶解し、冷却する。
結晶を濾別し、濾液を濃縮して、２．９５　ｇの１−　
（（（（Ｓ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カル
ボニル）アミノコ−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−７”ロリン、フェニ
ルメチルエステルを黄色オイルとして得る。
ｇ）ｌ−（（メチル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニ
ル−３−（（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕ブ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、フェニル
メチルエステルトルエン（１５ｍｌ）中のピペリジン（
０，５ｍｌ、５．２ミリモル）の溶液を、水浴中でトル
エン（４０ｍｌ）中の１−（（（（Ｓ）−〔〔（４−ニ
トロフェノキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−
４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ
−プロリン、フェニルメチルエステル（１，４８ｇ、２
．６ミリモル）の冷却溶液（０℃）に５分間かけて滴下
する。溶液は直ちに黄色に変る。得た溶液を室温で３０
分間攪拌し、水で希釈し、そしてＩＮ塩酸、１０％重炭
酸ナトリウム、及び水で順次洗う。
有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、濃縮する。残渣（１，
５ｇ）を、ヘキサン中の５０→１００％酢酸エチルの溶
離勾配を用いてＬＰＳ−１シリカゲル上でクロマトグラ
フィに付す。望む生成物を含む分画（Ｒ，＝０．５４、
Ｒ，＝０．４．０．６でトレース、酢酸エチル）を−緒
にし、濃縮して黄色オイル（０，８５ｇ）とする。次に
残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いて調製層クロマ
トグラフィにより精製して、０．８１ｇの１−〔〔メチ
ル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−３−（（１−
ピペリジニルカルボニル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕カ
ルボニル）−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステルを
淡黄色オイルとして得る。
ｈ）１−（（メチル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニ
ル−３−（（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕ブ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン メタノール中の（ｇ）からのフェニルメチルエステル生
成物（０，８ｇ、１．５ミリモル）及び水酸化パラジウ
ム（カーボン上２０％）の！Ｑ編液を、室温、大気圧で
３０分間水素化する。混合物を濾過し、固体をメタノー
ルですすぎ、濾液を濃縮して０．４２　ｇの黄色オイル
を得る。残渣を、クロロホルム中の３→１０％酢酸の溶
離勾配を用いてＬＰＳ−１シリカゲル上でクロマトグラ
フィに付す。望む物質を含む分画を一緒にし、濃縮する
。残渣をメタノール／水に溶解し、濾過し、濃縮しくメ
タノール除去）、そして凍結真空乾燥して白色固体を得
る。ｍ、ｐ、　６９−７２℃；　（α）　Ｄ　＝−３７
°　（Ｃ＝０．２、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル
：トルエン：酢酸、４　：　１）　Ｒｔ　”０．１８Ｃ
ｚＪ３Ｊ＊Ｏｓ・ＩＨ，０の理論値：実験値：　Ｃ，５
９，７２；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、１２．１１Ｃ，５９
，８６；　Ｈ，７，０７；　Ｎ、１１．６７゜実施例２ １−〔〔メチル（（Ｓ）−３−（（４−モルホリニルカ
ルボニル）アミノコ−２−オキソ−４−フエニルブチル
〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン ａ）１−（（メチル（（Ｓ）−３−Ｃ（４−モルホリニ
ルカルボニル（アミノコ−２−オキソ−４−フェニルブ
チル）アミノ〕カルボニル〕＝Ｌ−７’ロリン、フェニ
ルメチルエステルモルホリン（１ｍｌ、　　１１．４ミ
リモル）を、トルエン中の１−　［（（（Ｓ）−３−（
（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル〕アミノ〕−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボ
ニル）−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステル（０，
９ｇ、１．５８ミリモル）に０℃で一度に加える。反応
混合物は１５分間で黄色になり、３０分後にＴＬＣは出
発物質の完全な消失を示す。得た溶液を、水、ＩＮ塩酸
、及び１０％重炭酸ナトリウムで順次洗う。有機相を乾
燥しくＭｇ５Ｏ６）、濃縮する。粗生成物を調製層クロ
マトグラフィで精製して、０．２６　ｇの１−〔〔メチ
ル（（Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
アミノ〕カルボニル）−Ｌ−７’ロリン、フェニルメチ
ルエステルを黄色オイルとして得る。
ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ，＝０．１８ ｂ）１−（（メチル（（Ｓ）−３−Ｃ（４−モルホリニ
ルカルボニル）アミノ）−２−オキソ−・４−フェニル
ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン カーボン上の水酸化パラジウムを含むメタノール中の（
ａ）からのフェニルメチルエステル生成物（０，２６ｇ
、　０．４８ミリモル）の溶液を、室温、大気圧で３０
分間水素化する。混合物を濾過しくＣｅ１ｉＬｅ　）、
固体をメタノールですすぎ、濾液を濃縮する。残渣をエ
ーテルで砕き、減圧乾燥して、０．１６　ｇの１−〔〔
メチル（Ｓ）３−〔（４−モルホリニルカルボニル）ア
ミノコ−２−オキソ−４−フエニルブチル〕アミノ〕カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンを白色固体として得る。ｍ、
ｐ、　７５−９０℃；　〔α）、＝−３８゜（ｃ＝０．
９、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム
：メタノール：酢酸、４：ｌ：　ｉ）Ｒ，＝０．８、Ｒ
ｆ＝０．２でトレース。
ＣＲ１Ｈ３゜Ｎ４０．・０．７１Ｈ，Ｏの理論値：実験
値：　Ｃ，５７，５４；　１１．６．８９ｉ　Ｎ、１２
．２０Ｃ，５７，５４；　Ｉｌ、６．７８；　Ｎ、１１
．９７゜麺施例３ １−　（（（（Ｓ）−３−（（（シクロへキシルアミノ
）カルボニルコアミノ−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン ａ）　　１　　　（（（（Ｓ）　−３−（（（シクロへ
キシルアミノ）カルボニルコアミノ−２−オキソ−４−
フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プ
ロリン、フェニルメチルエステルシクロヘキシルアミン
（１ｍｊ’、８．７ミリモル）を、トルエン中の１−　
（（（（Ｓ）−３−〔〔（４−ニトロフェノキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン、フェニル
メチルエステル（０，９ｇ、１．５８ミリモル）の冷（
０℃）溶液に一度に加える。溶液はすぐ黄色になり、Ｔ
ＬＣは総ての出発物質が消費されたことを示す。得た溶
液を、水、ＩＮ塩酸、１０％重炭酸ナトリウムで順次洗
う。を機相を乾燥（ＭｇＳ０４．）　ｌ、、濃縮して、
淡黄色オイルを得る。粗生成物を、溶離剤としての酢酸
エチルを用いて調製層クロマトグラフィにより精製（２
回）して、０．３１ｇの１−（（（（Ｓ）−３−（（（
シクロへキシルアミノ）カルボニルコアミノ−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）
−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステルを明澄な無色
の塩として得る。
ｂ）　　１−（（（（Ｓ）−３−（（（シクロヘキシル
アミノ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フヱ
ニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリ
ン カーボン上の水酸化パラジウム及びメタノール中の（ａ
ｌからのフェニルメチルエステル生成物（０，３１ｇ、
　０．５６ミリモル）の懸濁物を、室温、大気圧で３０
分間水素化する。得た混合物を濾過しく　Ｃｅ１ｉｔｅ
　）、固体をメタノールで洗い、濾液を濃縮して０．２
７　ｇの明澄なガラス状物を得る。残渣をエーテルでト
リチェレートし、減圧乾燥して、０．１７５　ｇの１−
（Ｃ（（Ｓ）−３−（（（シクロヘキシルアミノ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリンを得る；ｍ
、ｐ、７５−１１０℃；　〔α）Ｄ＝２７゜（ｃ＝１．
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル；トルエン：酢酸、
４　：　１）　Ｒ，＝０．１８゜ＣｚａＨｚａＮ＋Ｏｓ
　’　０．８　ＨｚＯの理論値：実験値：　Ｃ，６０，
９３；　Ｆｌ、？、５９；　Ｎ、１１．８４Ｃ，６０，
９３；　１１．７．４０；　Ｎ、１１．８９゜実施例４ １−〔〔メチル（（Ｓ）−３−（（（４−メチル−１−
ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４
−フェニルブチル〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリ
ン、ジヒドロクロリドａ）１−（（メチル（（Ｓ）−３
−（（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕
カルボニル）−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステル Ｎ−メチルピペラジン（１ｍｊ！、９．０ミリモル）を
、トルエン（２０ｍｊ２）中のｌ−（（（（Ｓ）−３−
（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソ−４−フェニルブチルコメチルアミ・ノコカ
ルボニル〕−Ｌ　−７”ロリン、フェニルメチルエステ
ル（１，０６ｇ、　１．８ミリモル）の冷（０℃）溶液
に水浴中で一度に加える。得た溶液を、水、１０％重炭
酸ナトリウムで順次洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、濃縮
する。粗生成物を、酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水（
３００：２０：６：１１→１００：２０：６：１１）の
溶液で溶離してＬＰＳ−１シリカゲル上でクロマトグラ
フィに付す。望む生成物を含む分画を一緒にし、濃縮し
て、０．３ｇの１−〔〔メチル（（Ｓ）−３−［（（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕カルボニル
〕−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステルを得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水、
１００：２０：　６　：　１１）　Ｒ，＝０．２６ ｂ）１−（（メチル（（Ｓ）−３−（Ｃ（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕＝２−オキソ
−４−フェニルブチル〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プ
ロリン メタノール（２０ｎ＋１）中の（ａ）からのフェニルメ
チルエステル生成物（０，３ｇ、０．５４ミリモル）の
溶液を、触媒として水酸化パラジウムを用いて室温、大
気圧下で１時間水素化する。
得た混合物を濾過し、濃縮して黄色オイルとする。粗生
成物を水に溶解し、エーテル、酢酸エチル、及びクロロ
ホルムで洗う。水性層をＩＮ塩酸（０，５ｍ１）で処理
し、０．０１Ｎ塩酸：メタノール（１００％→０％）勾
配を用いて肝−２０上でクロマトグラフィに付す。望む
生成物を含む分画を一緒にし、濃縮し、凍結真空乾燥し
て０．０４２ｇの１−〔〔メチル（（Ｓ）　−３−（（
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ
〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕カルボ
ニル）−Ｌ−プロリン、ヒドロクロリドを明るい黄色固
体として得る。
ｍ、ｐ、（９５）１０１　１０６℃；　〔α〕。−−１
６°　（ｃ＝０．４、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル；ｎ−ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル、ｔ：１：
１：１）Ｒ，＝０．３７゜Ｃｚｄｌ＋ＪｓＯｓ・２■Ｃ
Ｚ・１．７　ｕｚｏの理論値：実験値：　Ｃ，４９，０
６；　Ｈ，６，８’７；　Ｎ、１２．４；　Ｃ１，１２
，５９Ｃ，４９，０２；　Ｈ，？、０８；　Ｎ、１２．
２９；Ｃｆｆ、１２．３７゜実施例５ ジイソプロピルエチルアミン（１，５ｉｊ２．８．７５
ミリモル）を、トルエン中の１−（（（（Ｓ）−３−（
（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル〕アミノ〕−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボ
ニル）−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステル（１，
０ｇ、１．７５ミリモル）及びジメチルアミンヒドロク
ロリド（０，７１ｇ。
８．７５ミリモル）の冷（０℃）溶液に加える。得た黄
色溶液を閉じた系中で０℃で４時間、そして水浴を除い
て２時間攪拌する。得た混合物を、水、１０％重炭酸ナ
トリウム、ＩＮ塩酸、そして１０％重炭酸ナトリウムで
順次洗う。溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して淡黄
色オイルとし、これを溶離剤としてのヘキサン中５０→
１００％酢酸エチルを用いてＬＰＳ−１シリカゲル上で
クロマトグラフィに付す。望む生成物を含む分画を一緒
にし、濃縮して０．６８ｇの１−　（（（（Ｓ）−３−
〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル
）−Ｌ−プロリン、フェニルメチルエステルを明澄なオ
イルとして得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）Ｒ
，＝０．２゜ ｂ）　　１−（（（（Ｓ）−３−（（（ジメチルアミノ
）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン メタノール中の（ａｌからのフェニルメチルエステル（
０，６８ｇ、　１．３７ミリモル）を、触媒としての炭
素上の水酸化パラジウムを用いて室温、大気圧で３時間
水素化する。得た溶液を濾過し、濃縮して白色の泡とし
、ジオキサン／水から凍結真空乾燥して０．５ｇの１−
（（（（Ｓ）−３−〔〔（ジメチルアミノ）カルボニル
〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチル
アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｍ、ｐ、　（６０）　　７４−１０４℃；　〔α〕。＝
−３８，６＝　　（ｃ　＝　１．０、メタノール）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル；クロロホルム：メタノール：酢酸、
４：１：１）Ｒ，＝０．７３．０．３３でトレース。
Ｃｚ　ｚ　ｔｌ　ｚ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・１．１　Ｔｏ
Ｏの理論値：実験値：Ｃ，５６，６２；　Ｉ＋、７．１
７；　Ｎ、１３．２０Ｃ，５６，６３；　Ｈ，７，２５
；　Ｎ、１３．１４実施例６−３０ 実施冷１−５の手順に従って、ＢＩに示すアミンを４−
ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次に欄■に
示すアミンと反応させて、欄■に示すエステル生成物を
得る。Ｒ６エステル基の除去は、対応する酸生成物を与
える。
Ｌ　・ 里工 Ｈ Ｃ＝０ Ｈｒ　””□　Ｒ２ ＲＸ ＲＸ ｌ　　　　　にＩＩ（ＣＩＩｓＪｔ 実施例１７で示すＲ３保護基、実施例１５及び１６で示
すＲ，保護基、実施例２１及び２２で示すＲ保護基、実
施例２７で示すＲ６保護基、及び実施例１９で示すＲ２
６保護基は、合成の最後の工程で除去される。実施例２
８〜３０で示すＲ６エステル基は除去されない。
実施例３１ １−〔〔メチル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−
３−（（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕ブチル
〕アミノ〕力、ルボニル）−Ｌ−プロリン及びコーンス
ターチをゼラチンの水溶液と混合することにより、十分
なバルク量から下記成分を各々含む １０００錠を作る： １−〔〔メチル（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−
３−（（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕ブチル
〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン　　　　　　　
　　　　　　　１００ｍｇコンスターチ　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇゼラチン　　　　　　　　　　　
　　　７．５ｍｇアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ｖＩｌ、結
晶セルロース　　２５ＩＩ１ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２．５ｍｇ８５ｍｇ つ混合物を乾燥し、細かい粉末に挽く。アゼセルそして
次にステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合する。この
混合物を次に錠剤プレスで圧縮して、各々１００ｍｇの
活性成分を含む１０００錠を作る。
同様に、実施例２〜３０の任意の生成物１００ｍｇを含
む錠剤を作ることができる。
同様の手順が、５０ｍｇの活性成分を含む錠剤を形成す
るために用いられる。
実施例３２ 下記成分の混合物を二つの＃１ゼラチン力プセルにつめ
る： １−〔〔メチル（（Ｓ）−３−（（４−モリホリニルカ
ルボニル）アミノコ−２−オキソ−４−フエニルブチル
〕アミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン　　　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　７ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　
　１９３ｍｇ２５０ＩＩＩｇ 同様にして、実施例１及び３〜３０の任意の生成物５０
ｍｇを含むカプセルを作ることができる。
実施例３３ 注射できる溶液を以下のように作る： １−　（（（（Ｓ）−３−（（（シクロヘキシルアミノ
）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン　　
　　　　　　　　　　５００ｍｇメチルバラジン　　　
　　　　　　　　　５ｇプロピルパラベン　　　　　　
　　　　　　１ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　
　　２５ｇ注射用水　　　　　　　　　　　　　　　５
１活性物質、保存剤及び塩化ナトリウムを、注射用水３
１に溶解し、次に体積を５１とする。溶液を滅菌フィル
ターで濾過し、予め殺菌した小ビンに無菌的につめ、予
め殺菌したゴム七んで閉じる。
各小ビンは、注射用溶液１　ｍ　１２当り１００ｍｇの
活性成分の濃度の溶液５　ｍ　ｌを含む。
同様にして、溶液１ｍｊ？当り１００ｍｇの活性成分を
含む注射しうる溶液を、実施例１．２、及び４〜３０の
任意の生成物のために調製できる。
実施例３４ 下記の成分を含む１０００錠： １−　（（（（Ｓ）−３−Ｍ（ジメチルアミノ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メ
チルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン　　　　　　
　　　　　　　　１００Ｂアビセル　　　　　　　　　
　　　　　１００ｎ＋ｇヒドロクロルチアジド　　　　
　　　１２．５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　
　１１３ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　１７
．５ｍｇステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　７
ｍｇ５０ｍｇ が、１−　（（（（Ｓ）−３−（（（ジメチルアミノ）
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル）−Ｌ−プロリン、アビ
セル、及びステアリン酸の一部を小丸（ｓｌｕｇ）にす
ることによって十分なバルク量から作られる。小丸を挽
き、＃２スクリーンを通し、次にヒドロクロルチアジド
、ラクトース、コーンスターチ、及び残りのステアリン
酸と混合する。混合物を錠剤プレスで圧縮して、３５０
５ｇのカプセル形の錠剤とする。錠剤に、半分に分割す
るための切れ目を入れる。
同様にして、実施例１〜４．６〜３０の任意の生成物１
００ｍｇを含む錠剤を作ることができる。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される化合物又はその医薬的に許容される塩〔
    但し、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ｎは、０、１又は２であり； Ｒ＿２＿５は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＿７は、水素原子、低級アルキル、ハロゲンヒドロキ
    シ、▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、
    アミノ−▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 式　▲数式、化学式、表等があります▼の１−又は２− ナフチル、式 ▲数式、化学式、表等があります▼の置換１ −又は２−ナフチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアル
    キル、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−低級
    アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 式▲数式、化学式、表等があります▼の１又は２ −ナフチルオキシ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼の置換 １−又は２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 式▲数式、化学式、表等があります▼の１−又は２ −ナフチルチオ、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼の置換 １−又は２−ナフチルチオであり； Ｒ＿２は、水素原子、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−低級アルキル、 式▲数式、化学式、表等があります▼の１−又は２ −ナフチルオキシ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼の置換 １−又は２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼の１−又は２ −ナフチルチオ、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼の置換 １又は２−ナフチルチオであり； Ｒ＿３はケト、▲数式、化学式、表等があります▼、又
    は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿１＿０は、ハロゲン原子又は−Ｙ−Ｒ＿１＿６であ
    り；Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿１′、Ｒ＿１＿２、及びＲ＿
    １＿２′は、互に独立に水素原子、低級アルキルから選
    ばれ、又はＲ＿１＿１、Ｒ＿１＿１′、Ｒ＿１＿２及び
    Ｒ＿１＿２′は水素原子でありＲ＿１＿１は▲数式、化
    学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ であり； Ｒ＿１＿３は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、１
    〜４個の炭素原子の低級アルコキシ、１〜４個の炭素原
    子の低級アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、トリフル
    オルメチル、ヒドロキシ、ファニル、フェノキシ、ファ
    ニルチオ、又はフェニルメチルであり； Ｒ＿１＿４は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、１
    〜４個の炭素原子の低級アルコキシ、１〜４個の炭素原
    子の低級アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、トリフル
    オルメチル、又はヒドロキシであり； ｍは０、１、２、３又は４であり； ｐは、１、２又は３であり、但しＲ＿１＿３又はＲ＿１
    ＿４がメチル、メトキシ、塩素又はフッ素であるときの
    みｐは１より大きく； Ｒ＿１＿５は、水素、又は１〜４個の炭素原子の低級ア
    ルキルであり； ｙは、酸素又は硫黄であり； Ｒ＿１＿６は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼ であり、又はＲ＿１＿６は一緒になって非置換５又は６
    員環を構成し、又はこの環において一以上の炭素が１〜
    ４個の炭素原子の低級アルキル又はジ（１〜４個の炭素
    原子の低級アルキル）置換基を持ち； Ｒ＿４は、水素、低級アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ＿５は、
    水素、低級ア ルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＯ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
    ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、▲数式
    、化学式、表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｒは、１〜４の整数であり； Ｒ＿１＿９は、低級アルキル、ベンジル、又はフェネチ
    ルであり； Ｒ＿２＿０は、水素、低級アルキル、ベンジル、又はフ
    ェネチルであり； Ｒは、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｖ−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｖ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｖ−ＯＨ
    、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿
    ２）＿２−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、
    化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等
    があります▼ であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立に、水素、低級アルキル、ハロ
    置換低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキ
    ル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 −（ＣＨ＿２）＿ｖ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
    ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｏ−低級アルキル、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｖ−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、▲数式、化学
    式、表等があります▼シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、及び ▲数式、化学式、表等があります▼、 より成る群から選ばれ、又はＲ＿１及びＲ＿２はこれら
    が結合する窒素原子と一緒になって式▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学
    式、表等があります▼ のヘテロ環を構成し； ｖは、２〜６の整数であり； Ｒ＿２＿６は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ＿３は
    、水素、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロア
    ルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、又
    は▲数式、化学式、表等があります▼で であり、 Ｒ＿６は、水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒド
    リル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −ＣＨ−（ＣＨ＿２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表
    等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）
    ＿２、又は▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＿１＿７は、水素、低級アルキル、シクロアルキキル
    、又はフェニルであり； Ｒ＿１＿８は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
    はフェニルであり； Ｒ＿２＿１及びＲ＿２＿２は独立に、水素及び低級アル
    キルから選ばれ； Ｒ＿２＿３は、低級アルキルであり； Ｒ＿２＿４は、水素、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ である〕。
  2. （２）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＿６は、水素又はアルカリ金属塩イオンであり； Ｒ＿４は、シクロヘキシル又はフェニルでありかつＲ＿
    ５は水素であり、又はＲ＿４は水素でありかつＲ＿５が
    メチル、 −ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼であり； Ｒ＿７は、水素、シクロヘキシル、１〜４個の炭素原子
    の低級アルコキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 又は▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｍは、０、１又は２であり； Ｒ＿１＿３は、メチル、メトキシ、メチルチオ、塩素、
    臭素、フッ素、又はヒドロキシであり；ｔは２又は３で
    ある。 特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）Ｒが１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級ア
    ルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２が、独立に１〜４個の炭素原子の直鎖
    又は分枝鎖低級アルキルから選ばれ、又はＲ＿１はシク
    ロヘキシル、Ｒ＿２は水素であり、又はＲ＿１とＲ＿２
    はこれらが結合する窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学
    式、表等があります▼ のヘテロ環を構成し； Ｒ＿２＿６は、水素、又は１〜４個の炭素原子の直鎖又
    は分枝鎖低級アルキルであり； Ｒ＿３は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級ア
    ルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ｍは、０、１又は２であり； Ｒ＿１＿４は、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｆ又はヒドロキシである特許請求の範囲第（２）
    項記載の化合物。
  4. （４）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒがメチルであり； Ｒ＿６が水素又はアルカリ金属塩イオンである特許請求
    の範囲第（３）項記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿１及びＲ＿２がこれらが結合する窒素原子と
    一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ のヘテロ環を構成する特許請求の範囲第（４）項記載の
    化合物。
  6. （６）１−〔〔メチル〔（Ｓ）−２−オキソ−４−フェ
    ニル−３−〔（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕
    −ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンである
    特許請求の範囲第（５）項記載の化合物。
  7. （７）１−〔〔メチル〔（Ｓ）−３−〔（４−モルホリ
    ニルカルボニル）アミノ〕−２−オキソ−４−フェニル
    ブチル〕−アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンである
    特許請求の範囲第（５）項記載の化合物。
  8. （８）１−〔〔メチル〔（Ｓ）−３−〔〔（４−メチル
    −１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキ
    ソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−
    プロリン二塩酸塩である特許請求の範囲第（５）項記載
    の化合物。
  9. （９）Ｒ＿１がシクロヘキシルであり、Ｒ＿２が水素で
    ある特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
  10. （１０）１−〔〔〔（Ｓ）−３−〔〔（シクロヘキシル
    アミノ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−４−フェ
    ニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
    ンである特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。
  11. （１１）Ｒ＿１及びＲ＿２が共にメチルである特許請求
    の範囲第（４）項記載の化合物。
  12. （１２）１−〔〔〔（Ｓ）−３−〔〔（ジメチルアミノ
    ）カルボニル〕アミノ−２−オキソ−４−フェニルブチ
    ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンである
    特許請求の範囲第（１１）項記載の化合物。
  13. （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＸは特許請求の範囲
    第（１）項で定義した通り）の血圧降下化合物及び医薬
    的に許容されるキャリアを含む高血圧治療のための医薬
    組成物。
  14. （１４）特許請求の範囲第（１３）項の組成物の有効量
    を投与することを含む哺乳動物における高血圧を治療す
    る方法。
  15. （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６は特
    許請求の範囲第（１）項で定義した通り）のエンケファ
    リナーゼ抑制化合物及び医薬的に許容されるキャリアを
    含む鎮痛薬として有用な医薬組成物。
  16. （１６）特許請求の範囲第（１５）項の組成物の有効量
    を投与することを含む哺乳動物において痛みを軽減する
    方法。
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