JPS6333369A

JPS6333369A - 置換１，５−ベンゾジアゼピン化合物

Info

Publication number: JPS6333369A
Application number: JP62179871A
Authority: JP
Inventors: カーネイル・シン・アツウォル
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1986-07-18
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1988-02-13
Also published as: EP0253178A1; US4650797A; EP0253178B1; DE3772122D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は置換１，５−ベンゾジアゼピン化合物、更に詳
しくは、心臓血管剤、特に血圧降下剤として有用な新規
な置換１．５−ベンゾジアゼピン化合物に関する。

発明の構成と効果本発明に係る新規化合物は下記式〔工〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。

〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、−
（ＣＨ２）、−０Ｈ１−（ＣＨ２）、−０−低級アルキ
ル、−（ＣＨ２）、−０−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−
（ＣＨ２）ｐ−ＳＨｌ−（ＣＨ２）、−Ｓ−低級アルキ
ル、−ＣＣＨ２）、　−３−（ＣＨ２）ｍＯＯ −（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−０−Ｒ７、ハロ置換低級アルキル
、Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロ、−
（ＣＨ，２）ｎ−ＯＨ１−（ＣＨ２）ｎ−０−低級アル
キル、−（ＣＨ２）ｎ−〇−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−（ＣＨ２）ｎ−３Ｈ１−（ＣＨ２）ｎ−８−低級アル
キル、−（ＣＨ２）、、−３−（ＣＨ２）ｍＯルキシ、−（ＣＨ２）ｎ−０−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリ
ール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−０−Ｒ７、ハロ置換低級ア
ルキル、Ｒ３は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−
アリール、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｎ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）、−０Ｈ１−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−０−低級アルキル、−（ＣＨ２）、−０−（
ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）、−３Ｈ，−（ＣＨ
２）ｐ−３−低級アルキル、−（ＣＨ２）、−０−Ｃ−
低級アルキル、−（ＣＨ２）、−０−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ
−アリール、−（ＣＨ，２）ｎ−Ｃ−０−Ｒ７、ハロ置
換低級アルキル、うる塩形成イオン、Ｒ４はアリールまたはへテロシクロ、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ルチオ（ＣＨ２）ｍ−アリール、−〇−低級アルキルお
よび−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリールの群から選ばれる基
、またはＲ５とＲ６はそれらが結合するＮ原子と合して
式：％式％Ｒ７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール
、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ８は水素
、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、Ｃ
Ｆ３、ニトロまたはヒドロキシ、Ｒ９は水素、低級アルキル、ＲＩＯは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、ハロまたはＣＲ３、Ｒ１１は炭
素数１〜４の低級アルキル、ｍは０または１〜６の整数
、ｎは１〜６の整数、およびｐは２〜６の整数である〕本発明はその最も広い観点において、置換１，５一ペン
ゾジアゼピン化合物〔工〕、該化合物を含む医薬組成物
および該化合物を心臓血管剤として用いる方法に関係す
る。

本明細書で用いる各種語句の定義は、以下の通りである
。

「低級アルキル」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜
５の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。同様に、
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオＪきは、
上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを
指称する。

「低級アルケニルＪとは、１個の二重結合を有する炭素
数２〜８、好ましくは３〜５の直鎖または分枝鎖炭化水
素基を指称し、「低級アルキニル」とは、１個の三重結
合を有する炭素数２〜８、好ましくは３〜５の直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基を指
称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。

「ハロ」トハ、クロロ、ブロモまたはフルオロを指称す
る。

［ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基に
おいて１個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモま
たはフルオロで置換されたものを指称し、たとえばトリ
フルオロメチル（これが好マシい）、ペンタフルオロエ
チル、２．２．２−　）　ＩＪクロロエチル、クロロメ
チル、ブロモメチル等が挙げられる。

「アリールＪとは、フェニル、１−ナフチルもしくは２
−ナフチルまたはモノ置換されたフェニル、１−ナフチ
ルもしくは２−ナフチル（置換基として炭素数１〜４の
低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数
１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、アミノ、−ＮＨ−炭素数１〜４のアルキル、
−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）２、−ＣＦ３、−ＮＣ
３、−３−ＣＨ２−シクロ−アルキル）、またはジ置換
されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル（
置換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、Ｃ
Ｆ３、ニトロ、アミノおよび０ＣＨＦ２の群から選定）
を指称する。

「ヘテロシクロＪとは、１〜４個のＮ原子、１個のＯ原
子と２個以下のＮ原子または１個のＳ原子と２個以下の
Ｎ原子を含有する５員もしくは６員の完全飽和もしくは
不飽和モノ環式基でその全ての環形成炭素原子を介して
結合手をもつもの、該モノ環式基がベンゼン環に縮合し
たジ環式基でベンゼン環中の全ての環形成炭素原子を介
して結合手をもつもの、または非置換もしくは置換され
た２−１３−もしくは４−ピリジニル（置換基として炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコ
キシおよび炭素数１〜４の低級アルキルチオの群から選
定）、特に２−メチルチオ−３−ピリジニルを指称し、
好ましいモノ環式複素環基は２−もしくは３−チエニル
、２−もしくは３−フリル、２−９３−もしくは４−ピ
リジニル、またはイミダゾリル、好ましいジ環式複素環
基は４−．５−．６−もしくは７−インドリル、４−１
５−９６−もしくは７−イミダゾリル、５−９６−９７
−もしくは８−キノリニル、５−．６−。

７−もしくは８−インキノリニル、４−．５−。

６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、４−．５−。

６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−．５−。

６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、’　４−　、５
−９６−もしくは７−ベンゾキサンアゾリル、または４
−．５−．６−もしくは７−ベンゾフラザニルである。

本発明化合物〔工〕は、式：の非置換１．５−ベンゾジアゼピン類を適当な溶媒中、
式：％式％［［１（式中、Ｌは沃素、塩素、臭素またはトリルスルホニル
などの脱離可能基）の試薬と反応させることにより、製造することができる
。

上記非置換１，５−ベンゾジアゼピン類〔■〕は、以下
の手順に従って製造することができる。たとえば、式：％式％アルケン酸エステルを適当な溶媒中、酢酸の存在下にて
式：％式％）のアルデヒドで処理する。

上記中間体化合物〔関は、式：の１，２−ベンゼンジアミンを適当な溶媒中、酢酸の存
在および加熱下にて、式：％式％のβ−ケトエステルで処理することにより、製造するこ
とができる。

上述の反応において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５お
よびＲ６のいずれかが、了り−ル、−（ＣＨ２）ｎ−ア
リールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−アリール〔ここでアリ
ールはヒドロキシまたはアミノ基の１個もしくはそれ以
上で置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフ
チル〕、ヘテロシクロもしくは−（ＣＨ２）ｎ−へテロ
シクロ〔ここでヘテロシフ環は△ ＮＨを含有し、たとえばイミダゾリル〕、またはヒドロ
キシ、アミノまたはメルカプト基で置換されたアルキル
〔たとえば−（ＣＨ２）ｎ−〇Ｈ１−（ＣＨ２）、−０
Ｈ１−（ＣＨ２）、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−３Ｈ１
〇 −（ＣＨ２）ｐ−８Ｈ１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−Ｎ
Ｈ２〕であるとき、反応中に官能基であるヒドロキシル
、アミノまたはメルカプタンを保護すべきである。適当
な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−＋
’トキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが
挙げられる。保護基を水素添加、酸処理または他の公知
法によって脱離した後、反応を終了する。

本発明化合物〔■〕にあって、好ましいものは、Ｒ１が
炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル、炭素数
３〜５の低級アルケニル、Ｒ２が炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖低級アルキル（特にメチル）、Ｒ３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルｐが２
．３または４、ｎが１．２．３または４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖低級アルキルおよびベンジルから
選ばれる基、またはＲ５とＲ６がそれらが結合するＮ原
子と合して式：Ｒ４がモノ置換されたフェニル（置換基として炭素数１
〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、
炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ３、シア
ノ、ニトロ、ベンジルオキシおよび−０ＣＨＦ２　から
選定）、ジ置換されたフェニル（置換基としてメチル、
メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ３およびニトロから
選定）、２−．３−もしくは４−ピリジニル、２−メチ
ルチオ−３−ピリジニル、または２．１．３−ベンゾキ
サンアゾリル、Ｒ８が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、Ｃ
Ｆ３、ニトロまたはヒドロキシ、Ｒ９がメチル、ベンジ
ルまたはジフェニルメチル、Ｒ１０が水素、メチル、メ
トキシ、クロロまたはＣＦ３、Ｒ１１がベンジルまたはジフェニルメチルである化合物
である。

最も好ましい本発明化合物ＣＩ）は、Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチル、エチルまたはイソプロピル（特にエチル
）、Ｒ４が２−二トロフェニル、３−ニトロフェニル、２−
（１−リフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、２．３−ジクロロフェニル、２−クロロ−３
−ニトロフェニル−ｔたは４−（２，１，３−ベンゾキ
サジアゾール）−イル（特に３−二トロフェニル）、Ｒ□。が水素、である化合物である。

本発明化合物〔工〕は塩基性アミノ基を含有し、各種の
無機および有機酸と共に塩を形成する。非毒性の医薬的
に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も目的化合物を単
離または精製するのに使用することができる。上記医薬
的に許容しうる塩としては、塩酸、メタンスルホン酸、
硫酸、酢酸、マレイン酸などで形成した塩が挙げられる
。これらの塩は、生成化合物を当該塩が析出する媒体中
で当量の酸と反応させることにより得られる。

加えて、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３が −（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−ｏ−Ｒ７、またはＲ３が水素であ
る本発明化合物〔工〕には、Ｒ３またはＲ７が医薬的に
許容しうる塩形成イオンである場合のカルボン酸塩が包
含されている。好ましい塩形成イオンとしては、ナトリ
ウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩形
成イオン、およびカルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩形成イオンが挙げられる。

本発明化合物〔Ｉ〕およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は、カ
ルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に血
圧降下剤として有用である。

従って、本発明化合物の１種または混合物を含有する組
成物を投与することにより、高血圧症の晴乳動物（たと
えばヒト）宿主の血圧が降下する。

血圧を降下するには、約０．１〜１００η／体重（に９
）７日、好ましくは約１〜５０■／体重（〜）７日を基
準にして、１日１回投与または好ましくは２〜４回の分
割投与が適当である。かかる有効物質の投与は経口投与
が好ましいが、皮下、筋肉内または静脈内などへの非経
口投与も採用することができる。

また本発明化合物〔工〕は、上記血圧降下剤としての用
途以外に、そのカルシウム進入ブロック活性に基づき、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤とし
て、および心筋梗塞を抑制するのに有用であると思われ
る。

本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮薬または
アンギオテンシン変換酵素抑制剤と組合せて調合するこ
とも可能である。適当な利尿薬としては、ヒドロクロロ
チアジドおよびペンドロフルメチアジドなどのチアジド
利尿薬、適当なアドレナリンβ興奮薬としてはナドロー
ル、適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤としてはカ
プトプリルが挙げられる。

本発明化合物〔■〕は、血圧降下に用いる場合、経口投
与には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また非
経口投与には殺菌した溶液あるいは懸濁液などの組成物
で調製することができる。本発明化合物ｍ約１０〜５０
０哩を、通常の医薬実務で認められている単位剤形で、
生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤
、保存剤、安定剤、芳香剤等と配合する。これらの組成
物または製剤における有効物質の量は、上記範囲の適当
用量が得られるように設定する。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。

実施例中、温度の単位は℃である。

実施例１２．５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（３−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルエステルの製造ニーａ）３−Ｃ（２−
アミノフェニル）アミノコ−２−ブテン酸エチルエステ
ルベンゼン（１２５，／）中の１．２−ベンゼンジアミン
（１６，２ｙ、　１　ｓ、ｏミリモル）、アセト酢酸エ
チル（１９゜５ｙ、１５．０ミリモル）および酢酸（０
，６−／）を、水分離器を用いて還流温度で２時間加熱
する。反応液を室温まで冷却し、溶媒を除去する。残渣
をイソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出して、１９
．５ｙの温白色固体の３−〔（２−アミノフェニル）ア
ミンクー２−ブテン酸エチルエステルヲ得る。ｍ、ｐ、
　７３〜８１°。

ｂ）２．５−ジヒドロ−４−メチル−２−（３−二トロ
フェニル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルエステル無水エタノール（３０−／）中の３−Ｃ（２−アミノフ
ェニル）アミノコ−２−ブテン酸エチルエステル（５，
０ｐ、２２．７ミリモル）の溶液を、３−ニトロベンズ
アルデヒド（３，４３ｙ、　２２．７ミリモル）および
酢酸（０，２５，ｚ）で処理する。反応液をアルゴン下
室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（３５％エタノール／ヘキサン
）で精製する。生成物をジクロロメタンイソプロピルエ
ーテルより晶出して、３．５１ｙのオレンジ色固体の２
，５−ジヒドロ−４−／チルー２−（３−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−カルボン
酸エチルエステルヲ得ル。ｍ、ｐ、　１４７．５〜１５
０°。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：　１
　）　、Ｒｆ＝０．３５゜元素分析（Ｃ１９Ｈ０９Ｎ３ｏ４とシテ）計算値：Ｃ６
４，５７、Ｎ５．４１、Ｎ１１．８９実測値：Ｃ６４，
３７、Ｎ５．３８、Ｎ１１．６３ｃ）２．５−ジヒドロ
−１，４−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
エステル乾燥ジメチルホルムアミド（５−）中の２．５
−ジヒドロ−４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エ
チルエステル（１，５９，４，２５ミリモル）の反応混
合物を沃化メチル（５８１−１，５，５ミリモル）で処
理し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う、
硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシ
リカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製する。得られる黄色泡状物
（７０１■）をエーテル／ヘキサンより晶出させて、黄
色！晶の２．５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（
３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，５−ベンズジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　
１１３〜１１５．５°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１　：　１　）　、Ｒｆ＝０．５゜元素
分析（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ３０４として）計算値：Ｃ６５，
３８、Ｒ５，７６、Ｎ１１．４３実測値：Ｃ６５，４２
、Ｒ５，８６、Ｎ１１．３８実施例２〜３５実施例１の手順に従って、以下に示す本発明の技術的範
囲に属する化合物を製造することができる。

２　　−ＣＨべ◇　　　−ＣＨ３−Ｃ２Ｈ５３（ＣＨ２
）２−Ｎ（ＣＨ３）２　　　−ＣＨ３−Ｃ２Ｈ５Ｈ３５−ｃＨ２ｃＨ＝＝ｃＨ２−ＣＨ３−Ｃ２Ｈ５Ｈ３７−ＣＨ３−ＣＨ３−Ｃ２Ｈ５８−（ＣＨ２）２−Ｎ　　Ｓ　　　　　−ＣＲ５−ＣＨ
（ＣＨ，Ｈ（−〕９−（ＣＨ２）２−ＣＨ３−Ｃ１，，３−Ｃ２Ｈ５・Ｒ
４ＲＩＯ実施例　　ＲＩＲ２１６−（ＣＨ２）４つ　　　−ＣＨ３Ｒ３Ｒ４Ｒ１０実施例　　ＲＩＲ２１７−（ＣＨ２）３（（濾Ｃ／　　　−Ｃｉｓ　　　　
−ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　−Ｃ１９−ＣＨ３−
Ｃ２０−ＣＨ３−Ｃ２１−ＣＨつ　　　−（２３−ＣＨ２ＣＣｚ３−ＣＲ３Ｒ４Ｒ１０Ｈ３実施例　　Ｒ，Ｒ２２５−（ＣＨ２）２−ＯＨ−ＣＨ３２６−（ＣＨ２）２−０−ＣＨ３−ＣＨ３２８−（ＣＨ
２）３−５Ｈ−ＣＨ５２９−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３−ＣＨ３３０−（ＣＨ
２）２−Ｓ−ＣＨ２＠　　−ＣＨａＲ３Ｒ４Ｒ１ＯＯ２実施例　　ＲＩＲ２Ｒ３Ｒ４Ｒ１０実施例３６成分２．５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（３−二ト
ロフェニル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルエステル・・・・・・・・・１００■ コーンスターチ　　　　　　　　・・・・・・・・・　
５０−ｉゼラチン　　　　　　　　　　　・・・・・・
・・・　７．５■アビセル（微結晶セルロース）・・・
・・・・・・　２５巧ステアリン酸マグネシウム　　　
・・・・・・・・・　２．５−ｙ１８５岬上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例１の目的化合
物およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル
（ａｖｉｃｅｌ　）、次いでステアリン酸マグネシウム
を粗砕しながら混和する。次いでか“・′）る混合物を
ダブレット成形機で打錠し、それぞれ１００−ｖの有効
成分を含有する１０００個の錠剤を形成する。

同様に、実施例２〜３５の目的化合物゛についても、こ
れを１００町含有する錠剤を製造することができる。

また同様な操作で、有効成分５０■を含有する錠剤を形
成することもできる。

実施例３７注射液を以下の手順で製造する。

成分２．５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（３−二ト
ロフェニル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルエステル・・・・・・・・・５００ｙメチルパラベン　　　　　　　　・・・・・・・・・　
　５１プロピルパラベン　　　　　　　・・・・・・・
・・　　１ｙ塩化ナトリウム　　　　　　　　・・・・
・・・・・　２５ｙ注射用水　　　　　　　　　　　　
全体を５１上記有効成分、保存剤および塩化す）　ＩＪ
ウムを３１の注射用水に溶解し、次いで注射用水で全容
量を５１とする。得られる溶液を殺菌フィルターで沖過
し、これを殺菌バイアルへ無菌的に充填し、殺菌ゴム栓
で閉鎖する。各バイアルは、有効成分１００＝ｖ／−の
濃度の注射液５ｄを含有する。同様に、実施例２〜３５
の目的化合物についても、１−当りかかる有効成分１０
０ｑを含有する注射液を製造することができる。

実施例３８成分２．５−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（３−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルエステル・・・・・・・・１００■ アビセル　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・１
００■ヒドロクロロチアジド　　　　・・・・・・・・
・１２．５■ラクトース　　　　　　　　　　・・・・
・・・・・１１３■コーンスターチ　　　　　　　　・
・・・・・・・１７．５−１ステアリン酸　　　　　　
　　　＝°＝−７４５０Ｍ４上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例１の目的化合
物ごビセル、および一部のステアリン酸をスラップする
。スラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒ
ドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチ、お
よび残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレッ
ト成形機にて、３５０岬のカプセル型錠剤に打錠する。

かかる錠剤に、半分分割用の創口を入れる。

同様に、実施例２〜３５の目的化合物についても、これ
を１００岬含有する錠剤を製造することができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims

【特許請求の範囲】１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘ
テロシクロ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２
）＿ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−
（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ
Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ
＿２）＿ｐ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｒ＿ｉ−アリール、▲
数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ハロ置換低級アル
キル、または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（
ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテ
ロシクロ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）
＿ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（
ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ
、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼−アリール
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ハロ置換低級アル
キル、または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
リール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ＿２）＿ｎ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ
Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ
＿２）＿ｐ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（Ｃ
Ｈ＿２）＿ｐ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−低級ア
ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
アリール、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼−アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ハロ置換低級アル
キル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または医薬的に許
容しうる塩形成イオン、Ｒ＿４はアリールまたはヘテロシクロ、Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立して、水素、低級ア
ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学
式、表等があります▼低級アルキルおよび▲数式、化学
式、表等があります▼−アリールの群から選ばれる基、
またはＲ＿５とＲ＿６はそれらが結合するＮ原子と合し
て式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ の複素環基、Ｒ＿７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
リール、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロまたはヒドロキシ、Ｒ＿９は水素、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼、Ｒ＿１＿０は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
数１〜４の低級アルコキシ、ハロまたはＣＦ＿３、Ｒ＿
１＿１は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化学式
、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
ます▼、ｍは０または１〜６の整数、ｎは１〜６の整数、およびｐは２〜６の整数である。なお、上記定義中、低級アルキルとは、炭素数１〜８の
直鎖または分枝鎖炭化水素基、低級アルケニルとは、１個の二重結合を有する炭素数２
〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基、低級アルキニルと
は、１個の三重結合を有する炭素数２〜８の直鎖または
分枝鎖炭化水素基、シクロアルキルとは、炭素数４〜７
の飽和環基、ハロとは、クロロ、ブロモまたはフルオロ
、アリールとは、フェニル、１−ナフチルもしくは２−
ナフチルまたはモノ置換されたフェニル、１−ナフチル
もしくは２−ナフチル（置換基として炭素数１〜４の低
級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１
〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒド
ロキシ、アミノ、−ＮＨ−炭素数１〜４のアルキル、−
Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）＿２、−ＣＦ＿３、−Ｎ
ＣＳ、−ＯＣＨＦ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−Ｓ−ＣＨ＿２−シクロアルキル）、またはジ置換されたフェニル、１−ナフチル
もしくは２−ナフチル（置換基としてメチル、メトキシ
、メチルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロ、アミノおよび
ＯＣＨＦ＿２の群から選定）、およびヘテロシクロとは
、１〜４個のＮ原子、１個のＯ原子と２個以下のＮ原子
または１個のＳ原子と２個以下のＮ原子を含有する５員
もしくは６員の完全飽和もしくは不飽和モノ環式基でそ
の全ての環形成炭素原子を介して結合手をもつもの、該
モノ環式基がベンゼン環に縮合したジ環式基でベンゼン
環中の全ての環形成炭素原子を介して結合手をもつもの
、または非置換もしくは置換された２−、３−もしくは
４−ピリジニル（置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシおよび炭素数１〜
４の低級アルキルチオの群から選定）を指称する〕で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。２、アリールがフェニル、モノ置換されたフェニル（置
換基として炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、
ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−
炭素数１〜４のアルキル、−Ｎ（炭素数１〜４のアルキ
ル）２、−ＣＦ＿３、−ＯＣＨＦ＿２または▲数式、化
学式、表等があります▼、またはジ置換されたフェニル（置換基としてメチル、メトキシ、メ
チルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロ、アミノおよびＯＣ
ＨＦ＿２の群から選定）、およびヘテロシクロが２−もしくは３−チエニル、２−もしく
は３−フリル、２−，３−もしくは４−ピリジニル、イ
ミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル
、４−，５−，６−もしくは７−イソインドリル、５−
，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７
−もしくは８−−イソキノリニル、４−，５−，６−も
しくは７−ベンゾチアゾリル、４−，５−，６−もしく
は７−ベンゾキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７
−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−
ベンズキサンアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−
ベンゾフラニル、または置換された２−，３−もしくは
４−ピリジニル（置換基としてメチル、メトキシまたは
メチルチオ）である前記第１項記載の化合物。３、Ｒ＿１が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アル
キル、炭素数３〜５の低級アルケニル、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
、Ｒ＿３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
、ベンジル、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿４がモノ置換されたフェニル（置換基として炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、−ＣＦ＿３
、シアロ、ニトロ、ベンジルオキシまたは−ＯＣＨＦ＿
２）、ジ置換されたフェニル（置換基としてメチル、メ
トキシ、メチルチオ、ハロ、−ＣＦ＿３およびニトロの
群から選定）、２−，３−もしくは４−ピリジニル、２
−メチルチオ−３−ピリジニル、または２，１，３−ベ
ンゾキサンアゾリル、ｎが１、２、３または４、ｐが２、３または４、Ｒ＿５およびＲ＿６がそれぞれ独立して、水素、炭素数
１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキルおよびベンジル
の群から選ばれる基、またはＲ＿５とＲ＿６はそれらが
結合するＮ原子と合して式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
または ▲数式、化学式、表等があります▼の複素環基、Ｒ＿８が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、
−ＣＦ＿３、ニトロまたはヒドロキシ、Ｒ＿９がメチル
、ベンジルまたはジフエニルメチル、Ｒ＿１＿０が水素、メチル、メトキシ、クロロまたは−
ＣＦ＿３、およびＲ＿１＿１がベンジルまたはジフェニルメチルである前
記第２項記載の化合物。４、Ｒ＿２がメチルである前記第３項記載の化合物。５、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿３がメチル、エチルまたはイソプロピル、Ｒ＿４が
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、２−（トリフルオロメ
チル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル
、２，３−ジクロロフエニル、２−クロロ−３−ニトロ
フェニル、または４−（２，１，３−ベンゾキサンアゾ
リル）−イル、およびＲ＿１＿０が水素である前記第３項記載の化合物。６、Ｒ＿３がエチル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニ
ルである前記第５項記載の化合物。７、医薬的に許容しうる担体および血圧降下作用上有効
な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿１
＿０は前記第１項記載と同意義〕で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩から
成ることを特徴とする哺乳動物の血圧降下用組成物。