JPS61282367A - ２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 - Google Patents

２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類

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JPS61282367A JP61130009A JP13000986A JPS61282367A JP S61282367 A JPS61282367 A JP S61282367A JP 61130009 A JP61130009 A JP 61130009A JP 13000986 A JP13000986 A JP 13000986A JP S61282367 A JPS61282367 A JP S61282367A
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ジョージ・シー・ロブニャック
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−チオもしくはオキソ−４−アリールまたは
へテロシクロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカル
ボン酸類およびエステル類、更に詳しくは、心臓血管剤
、特にそのカルシウム進入ブロック（ｃａｌｃｉｕｍ　
ｅｎｔｒｙ　　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　）血管拡張活性に基
づき、血圧降下剤として有用な新規ピリミジン化合物に
関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式ｍで示され、その医
薬的に許容しつる塩をも包含する。
〔式中、Ｘは酸素才たは硫黄、 Ｙは罠０、または−〇−Ｒよ　、 Ｒ１は低級アルキル、−（Ｃ）１２　）　ｍ−アリール
、−（ＣＨ２）ｌＴｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）
ｎ−へテロ環、−（ＣＨ２）　ｐ−ＯＲ，−（ＣＨ２）
　ｐ−０−低級γルーキル、−（ＣＨ２）Ｐ−０−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−アリール、−（ＣＲ２）ｐ−８Ｒ１−（ＣＨ
２）ｐ−５−低級アルキル、−（（”Ｒ２）ｐ−Ｓ−（
Ｃ８２）□−アリール、−（（’Ｈｚ　）ｐ−Ｃ−０−
Ｒ７，またはハロ置換低級アルキル、 Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ２
）ｒｆｌ−アリール、−（ＣＨ２）ｒｎ−へテロ環、−
（ＣＨ２）ｎ−０Ｈ１−（ＣＨ２）ｎ−０−低級アルキ
ル、−（ＣＨ２）ｎ−０−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−
（ＣＨ２）ｎ−８Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−８−低級アルキ
ル、−（ＣＨ２）ｎ−５−（ＣＨ２）ｍ−アリール、〇 −（ＣＨ２）ｎ−〇−に一低級アルキル、−（ＣＨ２）
ｎ−０−Ｃ−（ＣＨ２）、、、−アリール、−（ＣＨ２
）ｎ−Ｃ−０−Ｒ７、またはハロ置換低級アルギル、 Ｒ３は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール
、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−へ
テロ環、−（にｌ−１２）ｐ−ＯＲ。
−（ＣＨ２）Ｐ−０−低級アルキル、 −（ＣＨ２）ｐ−０−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（Ｃ
Ｈ２）Ｐ−８Ｈ，−（にＨ２）Ｐ−Ｓ−低級アルキル、
一 〇 −（にＨ２）Ｐ−に−０−Ｒ７，ノ）口置換低級アルキ
ル、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ４はア
リールまたはへテロ環、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−ル、または艮５とＲ
６はそれらが結合するＮ原子と合して式： ％式％ Ｒ７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）　ｒｎ−アリ
ール、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ８は
水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ
、ＣＦ３、ニトロまたはヒドロキシ、 Ｒ９は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、Ｒ１１は低
級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−丁リール、−（ＣＨ２）
ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍｌへテロ環、−（
ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−０−低級フルキル
、−（ＣＨ２）ｎ−〇−（ＣＨ２）ｒｒｌ−アリール、
−（ＣＨ２）ｎ−３Ｒ，−（ＣＨ２）、−５−低級アル
キル、−（ＣＨ２）ｎ−５−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−（ＣＨ２）ｎ−ｃ−０−Ｒ７、またはハロ置換低級ア
ルキル、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは１〜６の整数、および ｐは２〜６の整数である〕 本発明はその最も広い範囲において、上記式〔Ｉ〕のピ
リジン化合物、かかる化合物を心臓血管剤として用いる
組成物および方法を包含する。
なお、本明細書において用いる各種語句の定義は以下の
通りである。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜８（好ましくは１〜
５）の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。同様に
、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは
、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合したもの
を指称する。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜８（好ましくは３
〜５）の１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化
水素基を指称する。「低級アルキニル」とは、炭素数２
〜８（好ましくは３〜５）の１個の三重結合を有する直
鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基を指
称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。
「ハロＪトｌＬ、クロロ、ブロモおよびフルオロを指称
する。
「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基の
１個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフ
ルオロで置換されたものを指称したとえばトリフルオロ
メチル（これが好ましい）ペンタフルオロエチル、２．
２．２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモエチ
ルなどが挙げられる。
「アリール」トハ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換したフェニル、ニーナフチルもしくは２
−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低級アルキル
、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級
アルキルチオ、ハロ１ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、耐引−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−
Ｎ（アルキル）　（アルキルの炭素数１〜４）、−ｃＦ
３、−ＮＣ５，−０ＣＨＦ２、 キル〕、オよびジ置換したフェニル、１−ナフチルもし
くは２−ナフチル〔置換基としてメチル、メトキシ、メ
チルチオ、ハロ、ｃＦ３、ニトロ、アミノ２よび０ＣＨ
Ｆ２　の中から選択〕を指称する。
「ヘテロ環Ｊとは、１〜４個のＮ原子あるいは１個のＯ
原子および２個以下のへ原子あるいは１個のＳ原子およ
び２個以下のへ原子を有する５員もしくは６員の完全飽
和または不飽和モノ環式♂を指称する。モノ環式環基は
その構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ環式
環基としては、２−もしくは３−チェニル、２−もしく
は３−フ！Ｊ　”％　２−＊　３−もしくは４−ピリジ
ニルおよびイミダゾリルが挙げられる。また「ヘテロ環
」には、上記０．Ｓ、Ｎ原子を有する５員もしくは６員
モノ環式環基がベンゼン環に縮合したジ環式環基が包含
され、このジ環式環基は、ベンゼン環の構成炭素原子を
介して結合する。好ましいジ環式環基としては、４−．
５−．６−もしくは７−インドリル、４−．５−．６−
もしくは７−インインドリル、５−．６−．７−もしく
は８−キノリニル、５−．６−．７−もしくは８−イン
キノリニル、４−．５−．６−もしくは７−ベンゾチア
ゾリル、４−．５−．６−もしくは７−ベンゾキサゾリ
ル、４−．５−．６−もしくは７−ベンズイミダゾリル
、４−．５−．６−もしくは７−ベンゾキサジアゾリル
および４−．５−．６−もしくは７−ベンゾフラザニル
が挙げられる。更に「ヘテロ環」には、その構成炭素原
子の１つに置換基を有する２−９３−もしくは４−ピリ
ジニル環基（置換基として炭素数１〜４の低級アルキル
、炭素数１〜４の低級アルコキシ、または炭素数１〜４
の低級アルキルチオ）も包含され、特に２−メチルチオ
−３−ピリジニルが挙げられる。
式〔■］　　において、Ｙが一〇−Ｒ１およびＸが酸素
である２−オキソ−１，５（２）１）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエステル類、並びにＹがＲ１およびＸが酸素
である２−オキソ−３−アシル−５−ピリミジンジカル
ボン酸およびエステル類は、′以下の手順に従って製造
することができる。
式： のケトエステル化合物を酢酸ナトリウムまたは重炭酸す
）　ＩＪウムの存在下、式： ）１３Ｃ−０−に＼　　　の２−ｊチルイ′尿素Ｈ２ （特にその１水素スルフエート）で処理して、式％式％
［ の１．４−ピリミジンカルボン酸エステルヲ得る。
上記エステル〔■〕ヲ、ピリジンなどの有機塩基の存在
下式： ％式％［［］ のクロロギ酸エステルで、または４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基の存在下式：のジカーボネートで
処理して、式： の１．５（６■ｔ）−ピリジンカルボン酸ジエステルを
得る。
同様に、１．４−ピリミジンカルボン酸エステル［ＩＩ
［］’２ピリジンなどの有機塩基の存在下、式：％式％
［］ の塩化アシルで処理して、式： の５−ピリミジンカルボン酸エステルを得る。
上記化合物〔■〕を塩酸で処理して、２−オキソジ ーＬ、５（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸ジエス△ チルＣＩ］を得る。同様に、化合物〔■〕を塩酸で処理
して、２−オキソ−３−アシル−５−ピリミジンカルボ
ン酸〔■〕を得る。
また式ｍにおいて、Ｙが−０−Ｒ工およびＸが硫黄であ
る２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸ジエステル類、並びにＹが艮□およびＸが硫黄であ
る２−チオキソ−３−アシル−５−ピリミジンカルボン
酸およびエステル類は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。
ケトエステル化合物〔■〕を、式： （Ｒ０２は水素またはメトキシ） のＳ−（ベンジルまたは４−メトキシベンジル）チオイ
ソ尿素（特にその塩酸塩）で処理する。この反応を酢酸
す）　ＩＪウムの存在下で行って、式：の１，４−ピリ
ミジンカルボン酸エステルＥ？％　る。
次いで１．４−ピリミジンカルボン酸エステル〔Ｘ）Ｅ
ピリジンなどの有機塩基の存在下、クロロギ酸エステル
〔■〕で処理して、式；（７）１．５（６Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジエステルを得る。
同様に、１．４−ピリミジンカルボン酸エステル〔ｘ〕
をピリジンなどの有機塩基の存在下、塩化アシル〔■〕
で処理して、式： の３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸エステルを得
る。
Ｒ□２が水素のとき、中間体（ＸＩＩＥブロモトリメチ
ルシランで処理して、所望の１．５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエステル〔■〕を得、また同様に中間
体ｒｘｉ’：を処理して、所望の３−アシル−５−ピリ
ミジンカルボン酸エステル（Ｉ］’２得る。艮□２　が
メトキシのとき、中間体［ＸＩ］ヲトリフルオロ酢酸単
独またはこれとエタンチオールの混合物で処理して、所
望の１．５（２Ｈ）−ピリジ ミジンカルボン酸ジエステル［Ｉ］を得、また同様△ に中間体〔■〕を処理して、所望の３−アシル−５ミ ジエステル〔■〕または（Ｘｌ〕は、１．４−ピリミジ
ンカルボン酸エステル〔■〕または［Ｘ）Ｅホスゲン、
次いで式： ％式％（ のアルコールで処理することにより製造することまたは
−０−Ｒｌｒときが好ましい。
また、２−チオキン−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエステル〔■〕は、式：の２−Ｊチオキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エステルをピリジンの存在下
、酸クロリド［ＩＤと反応させることにより製造するこ
とができる。
出発物質の２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
ステル［ＸＩＶ］は、式： ％式％：］ のアルデヒドを、式： Ｒ２−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−０−Ｒａ　　　［罰〕のケトエ
ステルおよびチオ尿素と反応させることにより製造する
ことができる。
本発明化合物〔■〕は、ピリミジン環内の＊印で示され
る不斉中心を含有し、このため立体異性形状まｋはその
混合物で存在しつる。上述の各製法において、出発物質
としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレ
オマーを使用することができる。ジアステレオマー生成
物を製造する場合、これらを通常のクロマトグラフィー
または分別結晶法で分離することができる。
たとえば、２−チオキソ−１，５（２１−１）−ピリジ ミジンカルボン酸ジエステル〔■〕を以下の手順に△ 従って分割生成物で製造することができる。１．４−ピ
リミジンカルボン酸エステル〔ｘＩｌヲピリジンなどの
有機塩基の存在下、ホスゲン、次いでＮ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（トランス−ヒ
ドロキシ）−Ｌ−プロリン・メチルエステルと反応させ
て、式： の未分割中間体を得る。
中間体〔Ｘ■〕をトリフルオロ酢酸およびアニソールで
処理し、得られる２−チオキソ化合物をクロマトグラフ
ィーで分割して、式： の分割中間体を異性体ＡおよびＢとして得る。
こ・の分割中間体〔Ｘ■〕を加水分解して、分割形状の
２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸〔ｘ■〕を得
ることができる。これを酸クロリド［ＩＤと反応させて
、分割最終生成物を得る。
上記反応において、’１”　Ｒ１１”　Ｒ２”　Ｒ３お
よびＲ４のいずれかがアリールもしくは−（ＣＨ２）　
ｍ−アリール（アリールは１個もしくはそれ以上のヒド
ロキシまたはアミノ基で置換されたフェニル、１−ナフ
チルまたは２−ナフチル）、ヘテロ環もしくは−（ＣＨ
２）ｎ−へテロ環（ヘテロ環はイミダリルの如（ＮＨを
含有）、または置換アルキル〔たとえば−（ＣＨ２）ｎ
−ＯＨ，−（（：Ｒ２）Ｐ−ＯＲ。
−ｃ　ＣＨ２）　ｐ−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−５Ｈ１
゜−（ＣＲ２）　ｐ−ＳＨまたは　　−（ＣＨ２）　ｎ
−Ｃ−ＮＲ２’ｆ７！ある場合、その反応中ヒドロキシ
ル、アミノまたはメルカプタン官能基を保護すべきであ
る。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル
等が挙げられる。保護基を水素添加、酸処理または他の
公知の方法で脱離した後、反応を完了する。
Ｙが一〇−Ｒエ　である１、５（２Ｂ）−ピリミジンジ
カルボン酸化合物〔［〕にあって、Ｒ１が炭素数１〜５
の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベンジＲ２が炭素数
１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル（特にメチル）
、 Ｒ３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級了Ｒ４がモ
ノ置換フェニル（置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ３、シア八ニトロ、ベン
ジルオキシまたは一ＯＣＨＦ２）、ジ置換フェニル（置
換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−に
Ｆ３およびニトロの中から選択）、２−．３−もしくは
４−ピリジニル、２−メチルチオ−３−ピリジニル、ま
たは２．１．３−ベンゾキサジアゾリル、Ｐが２．３ま
たは４、 Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖低級アルキルまたはベンジル、ま
たはＲ５とＲ６がそれらが結合す一及一グーＲ９′）復
累環基・ Ｒ９がメチル、ベンジルまたはジフェニルメチル、 Ｒ１ｏカベンジルまたはジフェニルメチルでアル化合物
が好ましい。
最も好ましい１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
化合物〔■〕は、 Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル、ベンジＲ４が２
−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−クロロフ
ェニル、３−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル、３−（）リフルオロメチル）フェニル、
２．３−ジクロロフェニル、２−”ロワー３−ニトロフ
ェニル、または４−　（２，１，３−ベンゾキサジアゾ
ール）−イルの場合である。
ＹがＲ１１である３−アシル−５−ピリミジンカルボン
酸類およびエステル類［Ｉ］にあって、Ｒ２が炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル（特昏こメチル）
、 Ｒ３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル、 Ｒ４がモノ置換フェニル（置換基として炭素数１〜４の
低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数
１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、　ＣＦ３　　または
ニトロ）、ジ置換フェニル（置換基としてメチル、メト
キシ、メチルチオ　／％口、−ＣＦ３およびニトロの中
から選択）、または２゜１．３−ベンゾキサジアゾリル
、特に３−ニトロフェニル、ｍが０．１または２、 Ｒ８が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−
ｃＦ３．ニトロまたはヒドロキシである化合物が好まし
い。
本発明化合物〔■〕はアミン基を含有し、各種の無機お
よび有機酸と共に塩を形成する。非毒性の医薬的に許容
しうる塩が好ましいが、他の塩も目的化合物を単離また
は精製するのに使用することができる。上記医薬的に許
容しうる塩としては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、
酢酸、マレイン酸などで形成した塩が挙げられる。これ
らの塩は、生成化合物を当該塩が析出する媒体中で当量
の酸と反応させることにより得られる。
加えて、Ｒ□、Ｒ□０．Ｒ２またはＲ３が−（ＣＨ２）
ｎ−Ｃ−０−Ｒ７，またはＲ３が水素である本発明化合
物〔Ｉ〕には、Ｒ３またはＲ７が医薬的に許容しうる塩
形成イオンである場合のカルボン酸塩が包含されている
。好ましい塩形成イオンとしては、ナトリウム、カリウ
ムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩形成イオン、お
よびカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩形成イオンが挙げられる。
本発明化合物［Ｉ］およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は、カ
ルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に血
圧降下剤として有用である。
従って、本発明化合物の１種または混合物を含有する組
成物を投与することにより、高血圧症の哺乳動物（たと
えばヒト）宿主の血圧が降下する。
血圧を降下するには、約０．１〜ｌｏｏｓｇ／体重９ｃ
Ｉ？ｌ／ａ、好ましくは約１〜５０り／体重Ｃｋｇ）　
７日を基準にして、１回投与または好ましくは２〜４回
の分割投与が適当である。かかる有効物質の投与は経口
投与が好ましいが、皮下、筋肉内または静脈内などへの
非経口投与も採用することができる。
また本発明化合物ＣＩＩは、上記血圧降下剤としての用
途以外に、そのカルシウム進入ブロック活性に基づき、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤とし
て、および心筋梗塞を抑制するのに有用であると思われ
る。
本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮薬または
アンギオ変換酵素抑制剤と組合せて調合することも可能
である。適当な利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド
およびペンドロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、
適当なアドレナリンβ興奮薬としてはナドロール、適当
なアンギオテンシン変換酵素抑制剤としてはカプトプリ
ルが挙げられる。
本発明化合物〔■〕は、血圧降下に用いる場合、経口投
与榊には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また
非経口投与には殺菌した溶液あるいは懸濁液などの組成
物で調ｆＭＴることかできる。
本発明化合物ＣＩ〕約１０〜５００〜を、通常の医薬実
務で認められている単位剤形で、生理学的昏二へ は製剤における有効物質の量は、上記範囲の適当用ｊ量
が得られるように設定する。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
温度単位は℃である。
実施例１ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）１，２，３
．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル 無水エタノール（３０ｆｆＣ）中にｍ−ニトロベンズア
ルデヒド（７，５５ｇ、５０．０ミリモル）、アセト酢
酸エチル（６，５ｇ、５０．０ミリモル）およびチオ尿
素（３，８ｇ、５０．０ミリモル）を有する溶液を、濃
塩酸（０，２＋Ｃ）で処理する。得られる反応混合物を
６時間加熱還流する。次いでこれを室温まで冷却し、ト
リヂュレートする。少量の白色固体が析出する。反応フ
ラスコを冷凍機で一夜冷却せしめる。形成する沈澱物を
濾取し、更に無水エタノールで洗い、２．５９の無色固
体生成物を得る。無水エタノールより再結晶して、分析
上純粋な１，２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−２＝チオキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステルを得る。ｍ、ｐ。
２０８〜２０９°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、１１ｆ＝０．４５ 元素分析（ＣＩ４８Ｉ５Ｎ３０４Ｓとして）計算値：Ｃ
５２，３３、Ｈ４，７１、Ｎ１３．０８、実測値：Ｃ５
２，２８、Ｈ４，８１、Ｎ１３．１０、Ｓ９．９０ ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（４０
１のおよびテトラヒドロフラン（１０ｆｆ１２）中の１
．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル（３，０ｇ、９．３５ミリモル）
の懸濁液を００に冷却し、ピリジン（２ｍｇ）で処理し
た後、クロロギ酸エチル（１，５８ｇ、１４，６ミリモ
ル）を滴下する。滴下終了後、黄色溶液が生成する。反
応混合物を室温で１時間後（ＴＬＣにより、若干の出発
物質の存在が認められる）、酢酸エチル（２５０ｘＣ）
で希釈する。得られる溶液を水、５％クエン酸、重炭酸
ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥後、溶媒を除去してどろっとした黄色油状物を得
る。この油状物を無水エーテルでトリヂュレートして、
出発物質を析出せしめる。沈澱物を濾去し、濾液を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／
ジクロロメタン）で精製する。得られる残渣を、溶媒の
蒸発後にイソプロピルエーテル／ヘキサンより品出させ
て、２．２０ｇの３．６−シヒドロー４−メチル−６−
（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
ｍ、ｐ、　１２５．５〜１２７°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−４０：６
０）、Ｒｆ＝　０．４３ 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏａとして）
計算値＋Ｃ５１，９０、Ｈ４，８７、ＮｌＯ，６８、Ｓ
８．Ｈ５ 実測値：Ｃ５１，７３、Ｈ４，８０、Ｎ１０．４４、Ｓ
７．９３ 実施例２ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−才キソー１．５（２１−Ｉ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）１．４−
ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル テトラヒドロフラン（１０ｘσ）中に２−　（（３−ニ
トロフェニル）メチレンツー３−オキソブタ゛／酸エチ
ルエステル（２，６２ｇ、ｌ０００ミリモル）、２−メ
チルイソ尿素スルフェート（１，７２９，１０゜０ミリ
モル）および酢酸ナトリウム（ｔ、ｓ９，２２゜０ミリ
モル）を有する反応混合物を４時間加熱還流する。反応
混合物を室温まで冷却せしめ、酢酸エチルで希釈し、濾
過する。濾液を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して黄色
油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製する。得られる
泡状物をイソプロパツール／ヘキサンより晶出させて、
１．５３９の１，４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステルを無色結晶生成物で得る。ｍ、
ｐ、１０３．５〜Ｉ０５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５０：５
０）、１１ｒ＝０．３１ 元素分析（ＣいＨｌ、Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）計算値：Ｃ
５６，４２、Ｈ５，３７、Ｎ１３．１６実測値：Ｃ５６
，５２、Ｈ５，３５、Ｎ１３．０３ｂ）３．６−シヒド
ロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オ
キソ−１，５（２ｉ−１）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステル ジクロロメタン（１５１（２）およびピリジン（０，４
肩Ｑ）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メヂ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル（１，５ｇ、４．７ミリモル）の
溶液を０°に冷却し、クロロギ酸エチル（５３７ｍｇ、
９７％、４．８ミリモル）で処理する。白色沈殿物が直
ちに形成する。反応液を室温で３０分攪拌し、溶媒を除
去する。残渣をメタノール（ｌＯ酎）に溶解し、２Ｎ−
塩酸（２好）で処理する。
反応混合物を室温で３０分攪拌後、溶媒を除去する。残
渣を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発
して無色泡状物を得る。この泡状物をイソプロピルエー
テル／ヘキサン上り晶出させて、１．６４９の３．６−
シヒドロー４−メヂルー６−（３−ニトロフェニル）−
２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
ジエチルエステルを無色結晶生成物で得る。ｍ、ｐ、　
Ｉ　Ｏ７〜１０８．５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５０：５
０）、Ｒｆ＝０．２６ 元素分析（Ｃ＋７Ｈ＋ｅＮｓＯ＋として）計算値：Ｃ５
４，１１１Ｈ５，０８、Ｎ１１．１４実測値：Ｃ５４，
１０、Ｈ５，０６、Ｎ１０．９３実施例３ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）＝５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン（１０ｘ（７）中の２−（（２
，３−ジクロロフェニル）メチレンシー３−オキソブタ
ン酸エヂルエステル（２，８７ｇ、ｌＯミリモル）の溶
液を、２−メチルイソ尿素！水素スルフェート（２，２
３ｇ、１３．０ミリモル）、酢酸ナトリウム（２，２１
ｇ、２７．０ミリモル）および硫酸マグネシウム（０，
５０９）で処理する。得られる懸濁液を５０°で２４時
間加熱する。若干の出発物質がなお存在する（ＴＬＣに
より）。反応液を室温まで冷却せしめ、酢酸エチルで希
釈し、濾過する。
濾液を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して黄色
油状物を得る。これをシリカゲルにてフラッシュクロマ
トグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精
製し、１．３１ｙの１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−
６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−
ピリジンカルボン酸エチルエステルを無色泡状物で得る
。
ｂ）１．４−ジヒドロ−４−メチル−６−（２，３−ジ
クロロフェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ジェチルエステルノクロロメタン（
ｌｏｗＱ）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−
メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル（１，３ｇ、３．８ミ
リモル）の溶液をｏＯに冷却し、ピリジン（０，６ｘ＆
、７．５８ミリモル）、次いでクロロギ酸エチルＣ０，
４ｒｔｒＱ、４．０ミリモル）で処理する。冷却浴を取
外し、反応液を室温で一夜攪拌する。次いで溶媒を除去
して、無色固体を得る。この物質をテトラヒドロフラン
／メタノール（ｌ：４、ｌＯ村）に溶解し、２Ｎ−塩酸
（２１１Ｑ＞で処理する。反応液を室温で３０分攪拌し
、溶媒を蒸発する。残渣を酢酸エチルで抽出し、コンバ
インした抽出物を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残渣
をイソプロピルエーテル上り晶出させて、１．２５ｇの
３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−才キソー１．５（２１−１）−ピリ
ミジンジカルボン酸ジエチルエステルを無色固体で得る
。ｍ、ｐ、　Ｉ　３９．５〜１４１’。
ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン＝５０：５０
）、Ｒｆ＝０．４４ 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ＋　ａ　ＣＱ　、Ｎ　２０　ｓ
として）計算値：Ｃ５０，８９、Ｈ４，５２、Ｈ６，９
８、Ｃａ２７．６７ 実測値：Ｃ５１，０７、Ｈ４，５７、Ｈ６，７４、ＣＣ
ｌ７．５５ 実施例４ ３．６−シヒドロー４−メチル−２−オキソ−６−（２
−（トリフルオロメチル）フェニル〕−！。
５　（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジェヂルエスチ
ルの製造・− ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕＝５−ビ１
グミジンカルボン酸エチルエステル２−（（２−（）リ
フルオロメチル）フェニル〕メヂレン〕−３−オキソブ
タン酸エチルエステル＜２．８６９．１０．０ミリモル
）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液をアルゴン下、２−
メチルイソ尿素１水素スルフエート（２，１０９，１２
，２ミリモル）および酢酸ナトリウム（２，０ｇ、１２
．２　ミリモル）で処理する。得られる懸詞液を室温で
一夜攪拌し、次いで５５°で６時間加熱する。若干の出
発物質がなお存在する（”ｒＬｃにより）。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、重炭酸ナ
トリウムおよび塩水で洗う。無水流酸マグネシウム上で
乾燥後、溶媒を蒸発して黄色泡状物を得る。この物質を
フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／塩化
メチレン）で精製し、２゜１７９の１．４〜ジヒドロ−
２−メトキシ−６−メヂルー４−（２−（トリフルオロ
メチル）フェニルクー５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステルをどろっとした無色油状物で得、これを静置し
て固化せしめる。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−４０
：６０）、Ｒｆ＝　０．４６ ｂ）３．６−−ジヒドロー４−メチルー２−オキソ−６
、−（２−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，５
（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル 塩化メヂレン（１０叶）およびピリジン（１、２Ｍ（１
）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキン−６−メヂルー
４−［２−（１−リフルオロメチル）フェニルクー５−
ピリミジンカルボン酸エチルエステル（２゜１１９．６
．１７ミリモル）の溶液をアルゴン下、０°に冷却し、
９７％クロロギ酸エチル（０，７ｍ（！、７．０ミリモ
ル）で処理する。処理終了後、冷却浴を取外し、反応液
を室温で４時間攪拌する。溶媒を除去して無色固体を得
る。この物質をメタノール／テトラヒドロフラン（１５
ｘ（！、３：Ｉ）に溶解し、２Ｎ−塩酸（３酎）で処理
する。反応液を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発する。
残渣を酢酸エチルで抽出し、得られる溶液を水、重炭酸
ナトリウムおよび塩水で洗う。これを無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発する。得られる残渣をイソプロピ
ルエーテルでトリヂュレートして、１．９７９の粗生成
物を無色固体で得る。イソプロピルエーテル／ジクロロ
メタンより再結晶して、１．８２９の３．６＝ジヒドロ
−４−メチル−２−オキソ−６−（２−（トリフルオロ
メチル）フェニル〕−１。
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル
を無色結晶生成物で得る。ｍ、ｐ、　１６１〜１６３°
。
ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン−４０：６０
）、Ｒｆ＝０．３３ 元素分析（Ｃ＋５ｌ−Ｉ　１ｅＦ　ｘＨ２Ｏｓとして）
計算値・Ｃ５４，００、Ｉ−１４、７８、Ｎ７．ＯＯ実
測値・Ｃ５３，８７、トＩ４８９、Ｎ６．８９実施例５ ３．６−シヒドロー・１−メチル−６−（２−ニトロフ
ェニル）−２−オキソ−１，５（２ｌ−１）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル ａ）１．４−ジヒドロ−２−メ）・キン−６−メ千ルー
４−（２−ニトロフェニルクー５−ピリミノンカルボン
酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ１２）中に２−〔（
２−ニトロフェニル）メチレンツー３−オキソブタン酸
エチルエステル（２，６３９，１０，０ミリモル）、２
−メチルイソ尿素１水素スルフエート（１゜７２Ｌｉ、
１０．０ミリモル）および酢酸ナトリウム（１８９，２
２，０ミリモル）を有する反応混合物を、アルゴン下室
温で一夜攪拌する。次いで反応混合物を５５〜６０°で
６時間加熱する。その後周囲温度まで冷却し、酢酸エチ
ルで希釈し、濾過する。
濾液を水、重炭酸ナト１１ウムおよび塩水で完全に洗う
。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して黄
色泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５％
酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製を行い、２４７ｇ
の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６＝−メチル−４
−（２−ニトロフェニル〕−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４０　＋
６０）、Ｒｒ＝０．３８ ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１２ｘＣ）およびピリジン（１，２Ｊ
１１２．１５ミリモル）中の１．４−ジヒドロ−２−メ
トキシ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５
−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（２゜４９．７
．５２ミリモル）の溶液を、θ°にてクロロギ酸エチル
（０，９ｉｉ２．９７％、９．０ミリモル）で処理する
。処理終了後、冷却浴を取外し、室温で４時間攪拌を続
ける。溶媒を蒸発し、得られる固体をメタノール／テト
ラヒドロフラン（２：ｌ。
ｔ５ｉｃ）に溶解し、２Ｎ−塩酸（３ｘ＆）で処理する
。
２時間後、溶媒のほとんどを減圧除去する。得られる固
体を酢酸エチルに溶かし、水、重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
除去し、残渣を塩化メチレン／イソプロピルエーテル上
り晶出させて、２，３ｇの生成物を淡黄色固体で得る。
イソプロピルエーテル／ジクロロメタンより再結晶して
、２．１５９の分計上純粋な３．６−シヒドロー４−メ
チル−６−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル
を得る。ｍ、ｐ、１５０．５〜１５２°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−４０：６
０）、Ｒｆ＝０．２８ 元素分析（Ｃ＋７Ｈ＋５Ｎ３０７として）計算値−Ｃ５
４，ｌ　ｌ、Ｎ５．０８、Ｎ１１．１４実測値：Ｃ５４
，００、Ｎ５．０９、Ｎ１１．０８実施例６ ３　、６−、ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２＝オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸！−エチル、５−（１，１−ジメチルエチ
ル）エステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニルツー５−ピリミジンカルボン酸
１．１−ジメチルエチルエステルジメチルホルムアミド
（３！ＭＱ）中の２−　Ｃ（３−ニトロフェニル）メチ
レンクー３−オキツブタン酸１．１−ジメチルエチルエ
ステル（６，８９，２３，３ミリモル）、２−メチルイ
ソ尿素ｌ水素スルフェート（５，２２ｇ、３０．３ミリ
モル）および重炭酸ナトリウム（５，８７ｇ、６９．９
ミリモル）の混合物を、アルゴン下室温で一夜攪拌する
。室温で２３時間後、反応液を６０°（オイルバス）で
５゜５時間加熱する。次いでこれを酢酸エチルと５５重
炭酸ナトリウム間に分配する。有機相を水で数回洗い、
飽和塩化ナトリウムで洗い、炭酸カリウム上で乾燥する
。蒸発して９．９９の祖１，４−ジ、ヒドロ−２−メト
キン−９−メチル−４−（３−ニトロフェニルツー５−
ピリミジンカルボン酸ｌ。
１−ジメチルエチルエステルを淡褐色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、
主要スポットのＲｆ＝０．５３ｂ）３．６−シヒドロー
４−メチル−６−（３−二ｋ　ｒｙ−７−−＋ｌハーリ
ーーｊ−４すＩ　　Ｃ，／ＱＴＪ）Ｌ＋＋ＩＩミジンジ
カルボン酸ｌ−エチル、５−（１，１−ジメチルエチル
）エステル アルゴン下水浴における乾燥ジクロロメタン（１７ｍＱ
）中の上記ａエステル生成物（３，０ｙ）、８．６２ミ
リモル）および乾燥ピリジン（３，５１１Ｑ、４３ミリ
モル）の溶液に、気密注射器でクロロギ酸エチル（０，
９９ａｏ２、Ｉ　Ｏ，３５ミリモル）を滴下して処理す
る。０°で１時間攪拌後、反応混合物を蒸発する。残渣
をメタノールに溶かし、５Ｎ−塩酸で処理（ｐＨ１）す
る。室温で２時間攪拌後、反応混合物を蒸発する。残渣
をジクロロメタンに溶かし、水、重炭酸ナトリウムおよ
び塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒
を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、イソプロ
ピルエーテルで希釈し、部分蒸発して２．７６９の白色
結晶を析出せしめる。母液より第２の収得物（０，２１
９）を析出する。これら２つの収得物をジクロロメタン
に溶解し、イソプロピルエーテルで希釈し、ジクロロメ
タンを沸とう除去する。室温まで冷却後、沈殿した固体
を濾過し、７０°（オイルバス）で減圧乾燥して２５１
９の３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−才キソー１．５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸Ｉ−エチル、５−（１，１−ツメチルエチ
ル）エステルを得る。ｍ、［１，１７７〜１７９°。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン
）、［＝０．４８ 元素分析（ＣＩ９０２３Ｎ３０？として）計算値：Ｃ５
６，２９、Ｈ５，７２、Ｎ１０．３６実測値Ｃ５６，２
９、Ｈ５，８３、Ｎ１０．３２実施例７ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸５−エチル、　ｔ−（１−メチルエチル）エス
テルの製造ニー 乾燥ジクロロメタン（ＩＯｆｆ□中の１．４−ジヒドロ
−２−メトキシ−６−メチル−４−〔３−ニトロフェニ
ル〕−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（１，
５ｇ、４．７ミリモル）およびビリノン（１，９０ｍＣ
）の溶液をアルゴン下０°に冷却し、クロロギ酸イソプ
ロピル（０，７０１Ｒ（！、６．１０ミリモル）を滴下
して処理する。滴下終了後、冷却浴を取外し、反応液を
室温で２時間攪拌せしめる。溶媒を減圧除去し、得られ
る残渣をメタノール／テトラヒドロフラン（１：Ｉ、２
０ｕＱ）に溶解する。次いでこれを２Ｎ−塩酸（６０Ｒ
ρ）で処理し、反応液を室温で１時間攪拌する。溶媒を
除去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。得られる溶液を水
、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメ
タン／イソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させて
、１．３４９の無色固体を得る。
母液を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサン
でトリチュレートして、２８２ｘｙの第２収得物を得る
。両収得物をコンバインし、ジクロロメタン／イソプロ
ピルエーテル／ヘキサンより再結晶して、１．３３９の
３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸５−エチル、１−（メチルエチル）エステルを
得る。ｍ、ｐ、１２８〜１２９°（１２１°で焼結）。
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．３５ 元素分析（Ｃｌａ　Ｈ！　Ｉ　Ｎ　３０７として）計算
値：Ｃ５５，２４、Ｈ５，４１，Ｎ　ｌ　Ｏ，７４実測
値：Ｃ５５，２３、Ｈ５，４０、Ｎ１０．６７実施例８ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸５−エチル、１−（フェニルメチル）エステル
の製造・− ジクロロメタン（Ｉｌｘ□中の１．４−ジヒドロ−２−
メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（２，ＯＯｇ
、６．２６ミリモル）およびピリジン（２，５３ｍＱ、
　３１．３ミリモル）の溶液をアルゴン下−２０°（メ
タノール／氷浴）にて、注射器を介してクロロギ酸ベン
ジル（１，１６＋Ｌ　８．１４ミリモル）で処理する。
−２０°で１時間後、反をテトラヒドロフラン／メタノ
ール（各２０ｍＱ）に溶かし、５Ｎ−塩酸（５，０ＩＱ
）で処理し、室温で３時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリ
ウムで反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽
和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン／イソプロピルエーテルより品出させて、
１．７５ｇの白色結晶の３．６−シヒドロー４−メヂル
ー６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，５（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、Ｉ　−（
フェニルメチル）エステルを得る。ｍ、ｐ、　１４３〜
１４４°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢、酸エチル／ヘキサン＝２　二
　Ｉ）　、［＝０．６　９ 元素分析（Ｃ２ｄ（２＋Ｎ５ｏ７として）計算値：Ｃ６
０，１３、Ｈ４，８２、Ｈ９，５６実測値：０６０．２
２、Ｉ（４，８８、Ｈ９，７３実施例９ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニドｍ　Ｍ
　＋　−ＩＩハーリー＋七り−１口（＊ｒｖｌ−ぴ１１
コジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）。
５−エチルエステルの製造ニー 乾燥アセトニトリル（６，０ｍ（２）中の１．４−ジヒ
ドロ−２−メトキシ−６−メチル−４〜（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（
０，９６９，３，θミリモル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（３６ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液をアル
ゴン下室温にて、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（０
，７６Ｊ！４．３．３ミリモル）で処理する。１時間攪
拌後、反応混合物を蒸発する。
残渣をテトラヒドロフラン／メタノール（各１０　ｔｘ
Ｑ）に溶かし、ＩＮ−塩酸（４，０１（２，ｐＨ１，０
）で処理する。２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウムで
反応を抑え、部分蒸発し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、蒸発する。
フラッシュクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／
イソプロピルエーテルより晶出させて、７９２１１９の
３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンカル
ボン酸ｔ　−（ｔ　、　ｔ−ジメチルエチル）、５−エ
チルエステルを白色静電結晶で得る。
ｍ、ｐ、１３９〜１４０°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．４６ 元素分析ＣＣ＋ａＨｔｓＮｓＯｒとして）計算値：Ｃ５
６，２９、Ｈ５，７２、Ｎ１０．３６実測値：Ｃ５６，
３６、Ｈ５、６２、Ｎ１０．０３実施例１０ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）エステルの製
造ニー アセトニトリル（４，０Ｉｆｆ）中の１，４−ジヒドロ
−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボン酸１．１−ジメチルエチ
ルエステル（０，６４９、■、８４ミリモル）の溶液を
アルゴン下室温にて、注射器を介してジーｔ−ブチルー
ジカーボネー）（０，４６５ｘＣ。
２．０２ミリモル）で処理する。１時間攪拌後、反応液
をメタノール（３１σ）で希釈し、ＩＮ−塩酸（２、Ｏ
ｒｔｔＱ）で処理する。２時間攪拌後、飽和重炭酸ナト
リウムで反応を抑え、部分蒸発する。得られる混合物を
酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで
洗い、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
に付し、イソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させ
て、？０６ａｇの３，６−シヒドロー４−メチル−６−
（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）エステルを白色結晶で得る。ｍ、ｐ、　１６０〜１
６１’。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−２：３）
、Ｒｆ＝　０．４３ 元素分析（Ｃ□Ｈ２７Ｎ　３０　？として）計算値コＣ
５８，Ｉ９、Ｈ６，２８、Ｈ９，６９実測値：Ｃ５８，
４０、Ｈ６，２６、Ｈ９，５１実施例１１ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニドＣ１ａ
エニル）−２−オキ／−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ｌ−エチル、５−（１−メチルエａ）１．４
−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチル
エチルエステル ジメチルホルムアミド（５４ｘ（２）中の２−　（（３
−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタン酸１
−メチルエチルエステル（ｌ　ｏ、ｏｙ、３６゜０ミリ
モル）、重炭酸ナトリウム（８，４０ｇ、１０８ミリモ
ル）および２−メチルイソ尿素ｌ水素スルフェート（ｓ
、ｏｅ９．４６．８ミリモル）の混合物を、アルゴン下
６０°（オイルバス）で約６０時間加熱する。得られる
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
水（６回）および飽和塩化ナトリウムで洗い、炭酸カリ
ウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルパッドに
通し、イソプロピルエーテ１し／ヘキサンより晶出させ
て、８゜０４９の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステルを黄色結晶で得
る。
Ｔ　Ｔｒｒ：ｉ　ＩＩ−ｈＭ　＋＋、　　竹酸丁−Ｆ−
＋Ｌ　／へ土＆　’／＝１：Ｉ）、Ｒｒ＝０．４５ ｂ）３．６−ジヒドロ−４〜メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２＝オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸１−エチル、５−（１−メチルエチル）エ
ステル アルゴン下水浴におけるジクロロメタン（１０ｆｆ１２
）中の上記ａエステル生成物（１，６６９，５，０ミリ
モル）およびピリジン（２，０２ｄ、２５ミリモル）の
溶液を、気密な注射器を介してクロロギ酸エチル（０，
５７ｍＣ，６，０ミリモル）で処理する。０゜で１時間
攪拌後、反応混合物を蒸発する。残渣をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（各１０ｉ（２）に溶かし、５Ｎ−塩
酸（３，０ｘρ、ｐＨ１）で処理する。
室温で１時間攪拌後、反応液を水浴で冷却し、飽和重炭
酸ナトリウムで反応を抑える。部分蒸発後、残った水相
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をフラッシュクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタン／イソプロピルエー
テルより晶出させて、１．４０３ｇの３．６−ジヒドロ
−４〜メチル−６、−（３−ニトロフェニル）−２−オ
キソ−１、５（２＋−，Ｉ）−ピリミジンジカルボン酸
ｌ−エチル５〜（１−メチルエチル）エステルを白色結
晶で得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　５６〜１５７°つ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘギサンー１　：　
ｌ）、Ｒ「＝　０．４０ 元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　＋　Ｎ　３０７として）計
算値：Ｃ５５，２４、Ｈ５，４１，Ｎ　ｌ　０．７４実
測値：Ｃ５５，２３、Ｉ−（５，３８、ＮｌＯ，６８実
施例Ｉ２ ３．６−シヒドロー４−メヂルー６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンカル
ボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステルの製造ニー アルゴン下水浴における蒸留ジクロロメタン（１０Ｒ１
２）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−〇−メチル
ー４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸ｌ−メチルエチルエステル（１，６６９，５゜０ミ
リモル）およびピリノン＜２．０９．２５ミリモル）の
溶液を、気密注射器を介してクロロギ酸イソプロピル（
０，６８ｉｆ２，６．０ミリモル）で処理する。処理終
了後、水浴を取外し、反応混合物を室温で２時間攪拌す
る。次いで反応混合物を蒸発し、残渣をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（各１０ｘＱ）に溶かし、ＩＮ−塩酸
で処理し、室温で１．５時間攪拌する。次いで飽和重炭
酸ナトリウムで反応を抑え、蒸発する。残渣を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化すトリウ
ムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する
。残渣をクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエー
テル／ジクロロメタン上り晶出させて、１．３０７ｇの
３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１゜５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ビス（Ｉ−メチルエチル）エステルを半透明無
色結晶で得る。ｍ９１）、　１４３〜１４４°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）
、Ｒｆ＝０．４８ 元素分析（Ｃ＋ｅＨｙ３Ｎ３０７として）計算値：Ｃ５
６，２９、Ｈ５，７２、ＮｌＯ，３６実測値：Ｃ５６，
４６，１４５、６５、Ｎ　ｌ　０．２９実施例Ｉ３ ３．６−ジヒドロ−４−メチル〜６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸５−（Ｉ−メチルエチル）、ｌ−（フェニルメ
チル）エステルの製造：一 りａａギ酸ベンジル（０，９３ｘＱ、、０．６５ミリモ
ル）を用いる以外は、実施例１２と同様に１７で、１．
４８６ｇの白色結晶の３．６−シヒドロー４−メチル−
６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，５（２
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル
）、１−（フェニルメチル）エステルを得る。ｍ、ｐ、
１５８〜１５９°。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：
１）、１１ｆ＝０．５０ 元素分析（Ｃｚ３Ｈｚ３ＮｓＣｈとして）計算値：Ｃ６
０，９２、Ｈ５，１１，Ｎ９．２７実測値：Ｃ６１，０
Ｏ１Ｈ５，１７、Ｎ９．２７実施例１４ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ｌ−エチル、５−メチルエステルの製造
ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（２７ｚＩ２）中の２−（（２゜
３−ジクロロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタン
酸メチルエステル（５，０１ｉ１．１８．３ミリモル）
、２−メチルイソ尿素ｌ水素スルフェート（４゜１０９
．２３．８ミリモル）および重炭酸ナトリウム（４，６
１９，５４，９ミリモル）の混合物を、アルゴン下室温
で一夜攪拌する。次いで混合物を６０°（オイルバス）
で５時間加熱する。得られる混合物を酢酸エチルと水門
に分配する。有機相を水（１０回）および飽和塩化ナト
リウムで洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発して７．
２８９の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル
−４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジン
カルボン酸メチルエステルを淡褐色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．５６ ｂ）６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒ
ドロー４−メチル−２−オキソ−１，５（２１−Ｉ）−
ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−メチルエステ
ル アルゴン下水浴におけるジクロロメタン（１１ｍ１２）
中の上記ａメチルエステル生成物（１，８０ｇ、４゜５
３ミリモル）およびピリジン（２，２１村、２７゜３５
ミリモル）の溶液を、気密注射器を介してクロロギ酸エ
チルで処理する。０°で１５分攪拌後、水浴を取外し、
反応液を室温で１．５時間攪拌する。次に混合物を蒸発
し、残渣をテトラヒドロフラン／メタノール（各１０ｍ
のに溶かす。得られる溶液を５Ｎ−塩酸（６０ｍ（１，
ｐＨ２）で処理し、室温で１．５時間攪拌する。反応液
を蒸発し、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間に分配
する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ジクロロメタン／イソプロピル
エーテルより晶出させて、１．２９１ｇの６−（２，３
−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メチル
−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ｌ−エチル、５−メチルエステルをツヤのある白色結
晶で得る。ｍ、ｐ、　１．５９〜１６０°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：Ｉ）
、Ｒｆ＝０．４８ 元素分析（Ｃ＋ｅＨ＋ｅＮ２０５ＣＬとして）計算値：
Ｃ４９，６３、Ｈ４，１６、Ｈ７，２４、ＣＱＩ　８．
３１ 実測値：Ｃ４９，７１，Ｈ４，１５、Ｈ７，１５、ＣＣ
ｌ３．３１ 実施例１５ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、ｌ−メチルエステルの製造
ニー アルゴン下水浴における乾燥ジクロロメタン（１６Ｊ！
１２）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−〇−メチ
ルー４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル（１，４７９，４，２８ミ
リモル）および蒸留ピリジン（１，７ｚＬ２１ミリモル
）の溶液を、気密注射器を介してクロロギ酸メチル（０
，４０ｘ＆、５．１４ミリモル）で処理する。０°で１
時間攪拌後、反応混合物を蒸発する。残渣をテトラヒド
ロフラン／メタノール（各１０ｗＱ）に溶かし、５Ｎ−
塩酸（３０屑Ｑ）で処理する。室温で１時間攪拌後、反
応液を水浴で冷却し、重炭酸ナトリウムで反応を抑える
。部分蒸発後、水性相を水で希釈し、クロロホルムで抽
出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水　　
　　゛硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエ
ーテル／ジクロロメタンより晶出させて、６６８＋９の
白色結晶の６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６
−シヒドロー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）
−ビリミジンノカルボン酸５−エチル１１−メチルエス
テルを得る。ｍ、ｌ）、　Ｉ　９７〜２０５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝・１　：
１）、Ｒｆ＝０．２０ 元素分析（Ｃ＋　８Ｈ＋　ａ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｃｉ２ｔ
として）計算値：Ｃ４９，６３、Ｈ４，１６、Ｈ７，２
３、ｃｃｔ　８．３１ 実測値：Ｃ４９，３５、Ｈ４゜１６、Ｈ７，２７、ＣＣ
Ｉ　８．５１ 実施例１６ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン隈５−エチル、　１−（１−メチルエチル
）エステルの製造：− りｏロギ酸イソプロピル（０，５８ｍＱ１５．１０ミリ
モル）を用いる以外は、実施例Ｉ５と同様にして、１．
２１９９（６９％）の白色結晶の６−（２。
３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メチ
ル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸５−エチル、　１−（１−メチルエチル）エステル
を得る。ｍ、ｐ、１３９〜１４００゜ＴＬＣ（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）、［＝０．３４ 元素分析（Ｃ＋ｅ１４ｚｏＮｔＯ５Ｃ（Ｌとして）計算
値：Ｃ５２，０６、Ｉ−１４、８５、Ｈ６７４、Ｃｌ２
１７．０７ 実測値：Ｃ５１，，９１、Ｈ４，６６、Ｈ６７３Ｃ＆１
　６．８０ 実施例ｌ７ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１、５（２１（）−ピリミ
ジンジカルボン酸ｌ−メチル、５−（＋−メチルエチル
）エステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキノ−６−メチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸ｌ−メチルエチルエステル乾燥ジメチルホルムア
ミド（２０ｆｆｆ２）中の２−〔（２，３−ジクロロフ
ェニル）メチレン〕−３−オキツブタン酸ｌ−メチルエ
チルエステル（６，０９，２０，０ミリモル）の溶液を
、２−メチルイソ尿素ｌ水素スルフェート（４，３ｇ、
２５．０ミリモル）および重炭酸ナトリウム（６，３ｇ
、７５．０ミリモル）で処理する。反応混合物を６５°
で４８時間加熱する。次いでこれを室温まで冷却し、酢
酸エチルで希釈する。固体を濾去し、濾液を水および塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する
。残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、
３．７９９の淡黄色固体の１．４−ジヒドロ−２−メト
キシ−６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル
を得る。ｍ、ｐ、　１３９〜１４ピ。また母液を濃縮し
、イソプロピルエーテルでトリチュレートして第２収得
物（０，８７ｇ）を得る。
ｂ）６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒ
ドロー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ｌ−メチル、５−（１−メチルエチ
ル）エステル 乾燥ジクロロメタン（ｌＯｘＣ）およびピリジン（０，
７０ｘＱ、　　８．４０ミリモル）中の上記ａの１−メ
チルエチルエステル生成物（１０９，２，８ミリモル）
の溶液をアルゴン下０°に冷却し、クロロギ酸メチル（
０，２８ｕ１２゜３．６ミリモル）を滴下して処理する
。滴下終了後、反応液を室温まで温ため、２時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣をメタノール（１２１＆）に溶
解する。次いでこれをメタノール（４，０ｕＱ）で処理
し、１時間攪拌する。メタノールのほとんどを蒸発せし
め、残渣を酢酸エチルと水門に分配する。有機抽出物を
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を蒸発して無色残渣を得、これをジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルより再結晶して、７４５ｍ９の６−（
２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−
メチル−２−才キソー１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸！−メチル、５−（１−メチルエチル）エステ
ルを得る。ｍ、ｐ、　２０８〜２１００゜ＴＬＣ（シリ
カゲル、アセトン／ヘキサン−４０：Ｇ　Ｏ）、Ｒｆ＝
０．４０ 元素分析（Ｃ＋ｔＨ＋＋＋ＣｆＬＮｚＯｓとして）計算
値：Ｃ５ｔ、ｏ　１、Ｈ４，２８、Ｈ７，００、Ｃ１２
１７，７２ 実測値：Ｃ５１，１１，Ｈ４，＝１８、Ｈ６，９８、０
ｆｆ１７．７３ 実施例１８ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２＝オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジメチルエステルの製造ニー アルゴン下水浴におけるジクロロメタン（ｔｈ□中の１
．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（２
，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸
メチルエステル（１，５６９，４゜７３ミリモル）およ
びピリジン（２，２峠、２７ミリモル）の溶液を、気密
注射器を介してクロロギ酸メチル（０，４４１１（１，
５，６８ミリモル）で処理する。
０°で１時間攪拌後、反応混合物を蒸発する。残渣をテ
トラヒドロフラン／メタノール（各２５＊Ｎ）に溶かし
、５Ｎ−塩酸（４０ｘＱＳｐＨＩ）　テ処理する。室温
で１時間攪拌後、反応液を水浴で冷却し、重炭酸ナトリ
ウムで反応を抑える。部分蒸発後、残った水性相を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナト
リウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサンより晶出させて、１．１０５９の６
−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー
４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジメチルエステルを毛羽立った淡白色結晶
で得る。ｍ、ｐ、　２３５〜２３６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）
、Ｒｆ＝０．３７ 元素分析（Ｃ＋　ｓ　ＨＩ　４　ＣＱ　ｘ　Ｎ　ｔ　Ｏ
ｓとして）計算値：Ｃ４８，２８、Ｈ３，７Ｂ、Ｈ７，
５ＬＣＩ２１９．ＯＯ 実測値：Ｃ４８，２８、Ｈ３，７９、Ｈ７，４７、ＣＱ
１８．９５ 実施例１９ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−メチル、　１−（１−メチルエチル
）エステルの製造ニー クロロギ酸イソプロピル（０，６２ｘＱ、５．４４ミリ
モル）を用いる以外は、実施例！８と同様にして、１．
０６５９（５９％）の６−（２，３−ジクロロフェニル
）−３，６−シヒドロー４−メチル−２−オキソ−１、
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチル、１−
（１−メチルエチル）エステルを白色結晶で得る。ｍＪ
ｌ、１６２〜１６３°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）
、Ｒｆ＝０．５６ 元素分Ｆｒ　（ＣＩ　７　Ｈｌｓ　ＣＩ２　ｔ　Ｎ　ｔ
　Ｏｓとして）計算値：Ｃ５０，８９、Ｈ４，５２、Ｈ
６，９８、ＣＱ１７．６７ 実測値：Ｃ５１，０Ｂ、Ｈ４，４９、Ｈ７，０１゜Ｃ１
２１７，５６ 実施例２０ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−エチル、５−（１−メチルエチル）
エステルの製造ニー ジクロロメタン（ＩＯＪＩ（２）中の！、４−ジヒドロ
ー２−メトキシ−６−メチル−４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチ
ルエステル（１，２ｉＦ、３．３７　ミリモル）および
ピリジン（１，０１１！１２）の溶液をアルゴン下θ。
に冷却し、クロロギ酸エチル（０，４ｘ（２，４，０４
ミリモル）を滴下して処理する。滴下終了後、冷却浴を
取外し、反応液を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し
て無色固体を得る。この組物質をメタノール（１２２１
２）に溶解し、２Ｎ−塩酸（３１Ｃ）で処理する。反応
液を室温で一夜攪拌して無色固体を沈殿せしめる。溶媒
を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液
を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残渣をイソ
プロピルエーテルでトリチュレートして、１．１２ｇの
無色固体を得る。ジクロロメタン／イソプロピルエーテ
ルより再結晶して、６−（２，３−ジクロロフェニル）
−３，６−シヒドロー４−メチル−２−オキソ−１、５
（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−エチル、５−（
＋−メチルエチル）エステルを無色固体で得る。ｍ、ｐ
、　１７３〜１７５°。
Ｔ、ＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６０：
４０）、Ｒｆ＝０．３０ 元素分析（ｃ　１８　Ｈ２０ＣＱ　２　Ｎ　２０５とし
、て）計算値：Ｃ５２，０６、Ｈ４，８５、Ｈ６，７４
、ＣＣ１７，０７ 実測値：Ｃ５２，０７、Ｈ４，６１，Ｈ６，４９、ＣＣ
１７，０７ 実施例２Ｉ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステルの製
造ニー クロロギ酸イソプロピル（０，４７１１Ｌ　４．０４ミ
リモル）を用いる以外は、実施例２０と同様にして、１
．１９９（８２，６％）の６−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−３，６−シヒドロー４−メチル−２−オキソ−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ヒス（１−メ
チルエチル）エステルを無色固体で得る。ｍ、り、１５
８〜１６０°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−６０：４
０）、［＝０．４０ 元素分析（Ｃｌｅ　ｔ（ｔ　２　ＣＱ　２　Ｎ　２０　
ｓとして）計算値：Ｃ５３，１５、Ｈ５，Ｉ７、Ｈ６５
２、Ｃｆｆ１６．５２ 実測値：Ｃ５３，４６、Ｈ５，２１，Ｈ６，２４、Ｃｊ
１６．２７ 実施例２２ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、１〜（フェニルメチル）エ
ステルの製造ニー アルゴン下水浴における蒸留ジクロロメタン（７、０１
１２）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチ
ル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル（１，２５ｇ、３．６４ミ
リモル）およびピリジン（２゜Ｏｄ、２５ミリモル）の
溶液を、気密注射器を介してクロロギ酸ベンジル（０，
７８ｘＱ、　５．４６ミリモル）で処理する。水浴を取
外し、反応液を室温で２時間攪拌する。次いでこれを蒸
発し、テトラヒドロフラン／メタノール（各１０ｕＣ）
に溶かし、ＩＮ−塩酸（８ｘＬ　ｐＨ１）で処理する。
室温で１時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑
え、蒸発する。
残渣を酢酸エチルと水門に分配する。有機相を飽和塩化
ナトリウムで洗い、蒸発する。フラッシュクロマトグラ
フィーおよびイソプロピルエーテル／ジクロロメタン上
り晶出させて、１．００７９の６−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３，６−シヒドロー４−メチル−２−オキ
ソ−１、５（２Ｈ）−ピリミノンジカルボン酸５−エチ
ル、ｉ（フェニルメチル）エステルを白色結晶で得る。
ｍ、ｐ、　１６０〜１６１０゜ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：ｌ）
、Ｒｆ＝０．４４ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２ｏＣＱ、、Ｎｔ０５として）計算
値：Ｃ５７，０３、Ｈ４，３５、Ｈ６，０５、Ｃｌ２１
５．３０ 実測値：Ｃ５６，８６、Ｈ４，３２、Ｎ　５　、９８、
ＣＨＩ　５．４１ 実施例２３ ６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，６−シ
ヒドロー４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸５−エチル、１−（１−メヂルエ
ヂル）エステルの製造ニー ａ）２−（（２−クロロ−３−ニトロフｊニル）メチレ
ン〕−３−オキソブタン酸エチルエステルベンゼン（２
１１Ｑ）中の２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
（２゜ＯＯＶ、１０．８ｘＱモル）、アセト酢酸エチル
（１，３７ｙＱ１１０．７８ｘＱモル）、ヒヘ’）　シ
ン（０，２５ｍ（りおよび酢酸（０，５１１！＆）の溶
液をアルゴン下、ディーンースタークトラップを設けて
１１０’（オイルバス）で３時間加熱する。反応液をエ
ーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ＩＮ−塩酸お
よび飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発してＬ−（（２１０ロー３−ニトロフ
ェニル）メヂレン〕−３−オキソブタン酸エヂルエステ
ルを赤色油状物で得る（３．４２９）。
ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル／ヘキサン）、Ｒｆ＝０
．３１および０．４３ ｂ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステルジメチルホルムアミド（１
６ｘｆ２）中の２−ＣＣ２−クロロ−３−ニトロフェニ
ル）メチレン〕−３−オキソブタン酸エチルエステル（
１０，８ミリモル）、２−メチルイソ尿素ｌ水素スルフ
ェート（２゜４２９．１４，０ミリモル）および重炭酸
ナトリウム（２，７２ｇ、３２．４ミリモル）の混合物
を、アルゴン下６０°（オイルバス）で−夜加熱する。
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。を機相を
水（７回）および飽和塩化ナトリウムで洗い、炭酸カリ
ウム上で乾燥し、蒸発して４．１０９のｌ。
４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（２−
クロロ−３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステルを赤色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）
、主要スポットのＲｆ＝０．７６ｃ）６−（２−クロロ
−３−ニトロフェニル）−３゜６−シヒドロー４−メチ
ル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸５−エチル１−（１−メチルエチル）エステル アルゴン下水浴におけるジクロロメタン（１６Ｊ１の中
の上記ｂエチルエステル生成物（１，７２９，４゜８ミ
リモル）およびピリジン（２，１ｚＣ１２６，０ミリモ
ル）の溶液に、気密注射器でクロロギ酸イソプロピルＣ
０，７７ｘ１２．６，７７ミリモル）を滴下して処理す
る。０°で１５分後、水浴を取外し、反応液を周囲温度
で２時間攪拌する。次いで混合物を濃縮する。残渣をテ
トラヒドロフラン／メタノール（各約１０１１２）に、
溶かし、得られる溶液を５Ｎ−塩酸（５，０ｔｔｒＱ、
　ｐｉ−（２）で処理し、室温で１時間攪拌する。次い
で反応液を蒸発し、重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、クロマトグラフィーに付し
、ジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出させ
て、オフホワイト結晶の生成物を得る（１．Ｉｇより大
）。
これらの固体を酢酸エチル／イソプロパツールより再結
晶して、８２６肩９の６−（２−クロロ−３−ニトロフ
ェニル）−３，６−シヒドロー４−メチル−２−オキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル
、　ｔ−（１−メチルエチル）エステルをとがった白色
針状結晶で得る。ｍ、ｐ、　１９４〜１９５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．３６ 元素分析（Ｃ＋ｓＨｔ。Ｎ３０７ＣＩ２として）計算値
：Ｃ５０，７７、Ｈ４，７３、Ｈ９゜８７、ＣＱ８．３
２ 実測値：Ｃ５１，１３、Ｈ５，Ｉ　Ｌ　Ｈ９，４８、Ｃ
Ｑ８　、１０ 実施例２４ ６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３゜６−ジ
ヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー クロロギ酸エチル（０，６８１１！１２．７．０７ミリ
モ１１ハん田ｌ）Ｘ　ＩｃＩ択ｔ＋　中倫鯖１９ＱルＨ
洋ｌ、−１ア９４９ｘ９Ｃ４５％）の６−（２−クロロ
−３−ニトロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メチ
ル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸ジエチルエステルを白色粉状結晶で得る。ｍ、ｐ。
１７６〜１７８°。
ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
ｒｌｆ＝０．３６ 元素分１　（ＣＩ　？　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　＊　０７　ＣＱ
として）計算値：Ｃ４９，５８、Ｈ４，４１，Ｎ１０．
２０、ＣＱ８．６１ 実測値：Ｃ４９，７１，Ｈ４，３Ｂ、ＮＩｏ、２７ＣＣ
８，５５ 実施例２５ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−（メチルチ
オ）−３−ピリジニル〕−２−オキソ−１゜５　（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸！−エチル。
５−（１−メチルエチル）エステルの製造ニーａ）２−
（（２−（メチルチオ）−３−ピリジニル〕メチレン〕
−３−オキソブタン酸ｌ−メチルエチルエステル ジクロロメタン（２０皮ρ）中の２−メチルチオピリノ
ン−３−カルブアルデヒド（０，８２ｇ、５３ミリモル
）〔クリステンセンらのｒ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ　
Ｊ（４０５〜４０７頁、１９°８０年）に記載の操作に
従って製造〕およびアセト酢酸イソプロピル＜０．７７
９．５，３ミリモル）の混合物を、酢酸（４滴）、ピペ
リジン（６ａ）および無水硫酸マグネシウム（１゜５９
）で処理する。混合物を室温で６５時間攪拌する。溶液
を濾過し、減圧下でストリッピングし、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗
う。水性洗液を新酢酸エチルで逆抽出する。コンバイン
した有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
濃縮して１．４９の黄褐色油状物を得る。フラッシュク
ロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン（１：４
）で溶離して、１．２５９の２−（（２−（メチルチオ
）−３−ピリジニル〕メチレン〕−３−オキソブタン酸
ｌ−メチルエチルエステルを油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：ｌ）
、Ｒｒ＝０．５６および０．６１元素分析（Ｃ，、ｆ（
、？Ｎ０３Ｓとして）計算値：Ｃ６０，１９、Ｈ６、Ｉ
　４、Ｎ５．０２ＳＩ１．４８ 実測値：Ｃ５９，５４、Ｈ６、Ｏ０１Ｎ４．９５、ＳＩ
ｌ、３４ ｂ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（２−（メチルチオ）−３−ビリノニル〕＝５−ピリ
ミジンカルボン酸Ｉ−メチルエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（７酎）中の２−（（２−（
メチルチオ）−３−ピリジニル〕メチレン〕−３−オキ
ソブタン酸ｌ−メチルエチルエステル（ｌ、２５９．４
．５ミリモル）および２−メチルイソ尿素ｌ水素スルフ
ェート（１，０１ｇ、５．８７ミリモル）の混合物をア
ルゴン下、重炭酸ナトリウム（１゜１３９．１３．５ミ
リモル）で処理し、６０°で一夜温める。粗反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水（２回）
および飽和塩水で洗う。水性洗液を新酢酸エチルで逆抽
出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．７１９の粗生成物を
得る。フラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル
／ヘキサン（１：２）で溶離して、８００Ｈの１．４−
ジヒドロ−２−メトキン−６−メチル−４−Ｃ２−（メ
チルチオ）−３−ピリジニル〕−５＝ピリミジンカルボ
ン酸ｌ−メチルエチルエステルを油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：ｌ
）、Ｒｆ＝０．３７ 元素分析（Ｃ＋８Ｈｔ＋Ｎａｃｈｓとして）計算値：Ｃ
５７，２９、Ｈ６，３１、Ｎ　ｌ　２．５３、Ｓ９．５
６ 実測値：Ｃ５４，４Ｌ　Ｎ５．９６、Ｎ１１．４２、Ｓ
８．８＋ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−（メチ
ルチオ）−３−ピリジニル〕−２−オキソ−１゜５　（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル。
５−（Ｉ−メチルエチル）エステル 乾燥ジクロロメタン（１０ｆｆｉＱ）中の上記すの１−
シ壬Ｉｔ／　丁−Ｆ　ＩＩｊ　”ｒ−２−Ｆ−ＩＩｊ　
ｍ虚’に５ｎ（９ｎｎｍａ　　’）　　ＱＲミリモル）
をアルゴン下０〜５°にて、ピリジン（０，９３ｒｘＱ
、　０．９３１？、１１．８ミリモル）で処理し、次い
でクロロギ酸エチル（０，３０村、０．３３９．３．０
６　ミリモル）で１０〜１５分にわたって処理する。０
〜５°で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
重炭酸ナトリウム、水（２回）および飽和塩水で洗う。
水性画分を酢酸エチルで逆抽出する。コンバインした有
機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て８６０ｍｇの非結晶固体を得る。この物質（８６０ｘ
ｙ、２．１ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラ
ン（各１５ｊｌｆ２）に吸収し、温ためて溶解する。溶
液を水浴で冷却し、２Ｎ−塩酸で処理してＩ）Ｈ約２と
する。
混合物を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム、水および飽和塩水
で洗う。水性画分を新酢酸エチルで逆抽出する。コンバ
インした有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮して８３０ｚ９の粗生成物を得る。イソプロピ
ルエーテル／ヘキサンでトリヂュレート後、ジクロロメ
タン／ヘキサンより晶出させて、５２０ＩＩ９の３．６
−シヒドロー４−メチル−６−（２−（メチルチオ）−
３−ピリジニルツー２−才キソー１．５（２Ｉ−（）−
ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１−メチル
エチル）エステルを得る。ｍ、ｐ、　１４２〜１４５°
。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：Ｉ
）、Ｒｆ＝０．５５ 元素分析（Ｃ１ｅＨｚｉＮｓＯｓＳとして）計算値：Ｃ
５４，９４、Ｈ５，８９，、Ｎ１０．６８、Ｓ８．Ｈ５ 実測値：Ｃ５４，５６，Ｈ５，８７、Ｎ１０．５６、Ｓ
８．０８ 実施例２６ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ｌ−エチルエステルの製造ニージクロロメタン
（ＩｏＭＱ）中の３．６−シヒドロー４−メチル−〇−
（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，５（２１（
）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１，１
−ジメチルエチル）エステル（１，５９，３，７０ミリ
モル）〔実施例６の記載に準じ製造〕の溶液をアルゴン
下室温にて、トリフルオロ酢酸（３，０ｍ１２）で処理
する。３時間攪拌後、反応、見合物を蒸発する。残渣を
エーテルでトリチュレートして、オフホワイト固体を得
る（１゜２ｇ）。この固体を５％メタノール／ジクロロ
メタンに溶解し、イソプロピルエーテル（４５１１２）
で希釈し、緩やかに煮沸してジクロロメタンを除去する
。室温まで冷却後、沈殿した固体を７０°（オイルバス
）で減圧乾燥して、１．０５７ｇの３，６−シヒドロー
４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル
エステルを白色結晶で得る。ｍ。
ｐ、（焼結）１２０〜１３０°。
ＴＬＣ（シリカゲル、２％メタノール／酢酸エチル）、
Ｒｆ＝０．６７ 元素分析：　（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　３０　？とし
て）計算値：Ｃ５１，５Ｂ、Ｈ４，３３、Ｎ１２．０３
実測値：Ｃ５１，３２、Ｈ４，４７、Ｎ１１．７０実施
例２７ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２）（）−ピリミジンジ
カルボン酸５−エチル、１−（２−（メチル（フェニル
メチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ塩酸塩の製造
ニー ａ）　２−メトキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５
−エチル、１−（２−（メチル（フェニルメチル）アミ
ノ〕エチル〕エステル アルゴン下水浴における乾燥ジクロロメタン（ｌＯｙ、
Ｑ）中の！、４−ノヒドロー２−メトキシ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル（１，６０ｇ、５．０ミリモル）お
よび乾燥トリエチルアミン（２，７０πρ、２０ミリモ
ル）の溶液に、気密注射器でホスゲンのベンゼン１．３
Ｍ溶液（５，０旺、６．５ミリモル）を滴下して処理す
る。０°で３時間攪拌後、更にホスゲン溶液（１，０ｘ
ｆｆ、１．３ミリモル）を加え、反応液を更に３０分攪
拌する。なお、その間０゜にてＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルエタノールアミン（１，２２ｘＱ、７．５ミリモル）
を気密注射器で加える。次いで反応液を室温で９時間攪
拌する。反応液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間
に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、炭酸
カリウム上で乾燥し、蒸発する。得られる黄色油状物を
フラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキ
サン、加えて少量のトリエチルアミン）で精製し、３．
２ｇの２−メトキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５
−エチル、１−（２−〔メチル（フェニルメチル）アミ
ノ〕エチル〕エステルを得る。
ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）、主要スポットの
Ｒｆ−＝０．３１ ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸５−エチル、１−（２−（メチル（フェニ
ルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ塩酸塩 上記ａの祖エステル生成物（３，２９，５，０ミリモル
）をテトラヒドロフラン／メタノール（各２０ｘＱ）に
溶かし、５Ｎ−塩酸（３，０ｉｆ２．　ｐＨＩ）で処理
し、室温で一夜攪拌する。次いで混合物を酢酸エチルと
飽和重炭酸ナトリウム間に分配する。有機相を飽和塩化
ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネンウム上で乾燥し、
蒸発する。遊離塩基を再生し、フラッシュクロマトグラ
フィー（２５％アセトン／ヘキサン）に付し、エタノー
ルに溶かし、メタノール性塩酸で処理する。沈殿した固
体を濾取し、乾燥して８４７巧の３．６−シヒドロー４
−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−、ｌ−キ
ソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチ
ル、Ｉ−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エ
チル〕エステル・モノ塩酸塩を白色結晶で得る。ｍ、ｐ
、、１８９〜１９１°。また母液より２８５ＩＩＩ９の
第２収得物を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、４０％アセトン／ヘキサン）、Ｒ
ｆ＝０．２８ ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸＝１５＋１：ｌ）、Ｒｆ＝０．１８元素分析（Ｃ２５
８２８Ｎ−０７・ＨＣ＆として）計算値：Ｃ５６，３３
、Ｈ５，４８、ＮＩ　Ｏ，５ＬＣｆ２６．６５ 実測値：Ｃ５６゜１３、Ｈ５、６６、Ｎ１０．２４、Ｃ
１２６，７０ 実施例２８ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、■−〔２−〔メチ
ル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ
塩酸塩の製造ニー ａ）　２−メトキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５
−（ｌ−メチルエチル）、１−（２−（メチル（フェニ
ルメチル）アミノ〕エチル〕エステルアルゴン下水浴に
おけるジクロロメタン（２４ｄ）中の１．４−ジヒドロ
−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチルエス
テル（２，００９，６，０ミリモル）およびトリエチル
アミン（３，３４ｙＱ、２４．０ミリモル）の溶液を、
気密注射器を介してホスゲンの１．３Ｍベンゼン溶液（
６，０ｍ（！、７．８ミリモル）で処理する。０°で２
時間攪拌後、反応液をＮ−ベンツルーＮ−メチルエタノ
ールアミン（１，４６ｘＬ　　９．０ミリモル）で処理
し、室温で一夜攪拌する。次いで反応液を水で希釈しジ
クロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム
で洗い、蒸発する。残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、４．０９９の２−メトキシ−４−メチル−６
−（３−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、１−（２−
（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル
を黄色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、３０％アセトン／ヘキサン）、主
要スポットのＲｆ＝０．３９ ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸５−（１−メチルエチル）、１−（２−（
メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・
モノ塩酸塩 テトラヒドロフラン／メタノール（各２０１）中の上記
ａの祖エステル生成物（４，０９ｇ、５９４ミリモル）
の溶液を、５Ｎ−塩酸（４，ＯｍＱ、ｐ■（１／で処理
する。室温で４時間攪拌後、反応混合物を蒸発し、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナ
トリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物を得る。こ
の残渣をエーテルに溶かし、１．２Ｎ−メタノール性塩
酸（６，０ｍ（２）で処理し、フタをし、室温で１時間
静置する。混合物を蒸発し、エタノールより晶出させる
。更に２つの収得物も晶出する。３つの全てをコンバイ
ンし、エーテルでトリチュレートして１．２２０９の３
．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニ
ル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、ｌ−〔２−〔メチル
（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ塩
酸塩を得る。ｍ、ｐ、　ｌ　８３〜１８５°。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、ｌＯ％メタノール／ノクロロ
メタン）、Ｒｆ＝０．４４ 元素分析（Ｃ２８Ｈ３ＯＮ−０７・ＨＣｌ２として）計
算値：Ｃ５７，０９、Ｎ５，７＋、ＮｌＯ，２４，０ｇ
６゜４８ 実測値：Ｃ５７，２０、Ｎ５．７４、Ｎ１０．３２、Ｃ
Ｑ６．２７ 実施例２９ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、１−（２−〔メチル（フェ
ニルメチル）アミノコエチル）エステル・モノオキサレ
ート塩の製造ニー ａ）６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
−４−メチル−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸５−エチル、１−（２−（メチル（フェニルメチル）
アミノ〕エチル〕エステルアルゴン下水浴におけるジク
ロロメタン中の１゜４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−
メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル（４，０９ｙ、９．９
０ミリモル）および乾燥トリエチルアミン（５，５８１
１２゜４０．０ミリモル）の溶液を、気密注射器を介し
て十スゲンの１．３Ｍベンゼン溶液（９，９＋Ｑ、１２
゜９ミリモル）で処理し、０°で２時間攪拌する。
得られる混合物をＮ−ベンゼン−Ｎ−メチルエタノール
アミン（２，４ｘ１２，１４．８ミリモル）で処理し、
室温で一夜攪拌する。次いで反応液を酢酸エチルと飽和
重炭酸ナトリウム間に分配する。有機相を飽和、塩化ナ
トリウムで洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１．０９
９の６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
−４−メチル−１゜５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸５−エチル。
１−１”２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕エステルを透明油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン）、Ｒｆ＝０．３９ ｂ）６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒ
ドロー４−メチル−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸５−エチル、ｌ−〔２−〔メチル（
フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノオキ
サレート塩 テトラヒドロフラン／メタノール（各２０雇）中の上記
ａエステル生成物（１，（１９ｙ、２．０４ミリモル）
の溶液を５Ｎ−塩酸（５，Ｏｉρ）で処理し、室温で３
時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え、酢
酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。遊離
塩基（１，５５９，３，１７ミリモル）をイソプロパツ
ール（３１ｍ（２）に溶かし、シュウ酸（３４９ｍｇ、
３．４９ミリモル）で処理する。イソプロパツールより
の晶出を試みた後、所望のンユウ酸塩（１，０９）をア
セトニトリル／イソプロピルエーテルよりうまく晶出さ
せる。また母液より第２収得物（１３０ｏ）を晶出させ
る。２つの収得物をコンバインし、アセトニトリル／イ
ソプロピルエーテルより再結晶して、９９２Ｒｇの所望
モノオキサレート塩を得る。酢酸エチル／メタノール（
微量）より再結晶して、４２０ｍｇの白色＃月１ス一８
１１、　　　笛　１１＋１７５目物ス一　Ｔ　−→コ　
１して　１１２ノフ　１　　チー後、母液より第２収得
物約４ＱＯｔｔｔｇを析出する。
これら２つの収得物をコンバインし、エーテルでトリヂ
ュレートして７６０１１９の６−（２，３−ジクロロフ
ェニル）　−３、６−ジヒドロ−４−メチル−２−オキ
ソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチ
ル、Ｉ−［２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エ
チル〕エステルを白色結晶で得る。ｍ、ｐ、（徐々）１
０５〜１５５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタ
ン）、Ｒｆ＝０．５１ 元素分ＦＲＣＣ２ｓＨｔｒＣ（ｂＮ３０ｓ　・Ｃ２Ｈ２
０４として） 計算値：Ｃ５３，１２、Ｈ４，、７９、Ｎ６．８８、Ｃ
ｆ２１１．６１ 実測値：Ｃ５２，９Ｂ、Ｈ４，６９、Ｎ６．９３、Ｃａ
Ｉ２．６＋ 実施例３０ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸！−（ｌ−メチルエチル）、５−〔２−〔メチ
ル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ
塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸
２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エス
テル ジメチルホルムアミド（１０ｊ１１２）中の２−（（３
−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタン酸２
−〔メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル
（５，０ｇ、１０．６ミリモル）の溶液を、２−メチル
イソ尿素ｌ水素スルフェート（２，３７９，１３，７８
ミリモル）および重炭酸ナトリウム（６゜０ｇ、７１．
４ミリモル）で処理する。反応液を室温で１時間攪拌せ
しめ、次いで７０°で１６時間加熱する。室温まで冷却
後、これをエーテル／ジクロロメタン（７５：２５）で
希釈し、濾過し、濾液を水および塩水で洗う。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得
る。３％メタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、２．５２９の１，４−ジ
ヒドロ−２−メトキン−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−ピリミジンカルボン酸２−〔メチル（
フェニルメチル）アミノコエチルエステルを得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸１−（１−メチルエチル）、５−（２−（
メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル・モ
ノ塩酸塩 ジクロロメタン（７，０１１２）およびピリジン（１，
５１１１２、！８．３ミリモル）中の上記ａの生成物（
２，０９，４，５７ミリモルの溶液をアルゴン下Ｏ０に
冷却し、クロロギ酸イソプロピル（０，６５ｘ（！、５
．４８ミリモル）で処理する。処理終了後、冷却浴を取
外し、反応液を室温で２時間攪拌せしめる。溶媒を減圧
除去し、残渣をメタノール（１２１Ｒ）に溶解する。次
いでこれを２．５Ｎ＝塩酸（５０ｘ０．）で処理し、反
応液を室温で１時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、
残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨが約ｌＯ〜１１と
なるまで処理し、次いでクロロホルムで抽出する。コン
バインした抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。蒸発して無色泡状物を得、これをエーテ
ルに溶解しエーテル性塩酸（１，２Ｎ溶液、４　、５　
ｍ□で処理する。析出した無色固体を濾過し、高減圧下
７０°で乾燥して２．２９の３，６−ジヒドロ−４＝メ
チル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチル
エチル）、５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミ
ノ〕エチル〕エステル・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、（
泡状化）！２８°（１０５°以上で軟化）。
実施例３１ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸１−（１（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル）、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
の製造ニー ａ）　２−メトキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１
−（１−（フェニルメチル）−・１−ピペリジニル）、
５−（１−メチルエチル）エステルアルゴン下水浴にお
けるジクロロメタン（３０ｚｆｆ）中の１．４−ジヒド
ロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミノンカルボン酸ｌ−メチルエチルエ
ステル（５，０３ｇ、１５．１ミリモル）〔実施例１ｆ
（ａ）の記載に準じ製造〕および乾燥トリエチルアミン
（１０，５ｘｆ２．７５．４ミリモル）に、気密注射器
でホスゲンの１゜３Ｍベンゼン溶液（１５，ｌｙＬ　　
ｌ　９．６ミリモル）を滴下して処理する。得られる混
合物を水浴で２０時間攪拌する。新しい水浴で冷却後、
混合物を更にトリエチルアミン（５，５ｍ（，３９，５
ミリモル）およびホスゲンの１．３Ｍベンゼン溶液（７
，５ｘＣ１９，８ミリモル）で処理する。水浴で４時間
攪拌後、反応液をＮ−ベンゼン−４−ヒドロキシピペリ
ジン（３，７５９，１９，６ミリモル）で処理し、室温
で１８時間攪拌する。次いで反応液をジクロロメタンで
希釈し、水および飽和塩化ナトリウムで洗う。次いで蒸
発有機相をフラッシュクロマトグラフィーに付し、４．
１９の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）１５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−（
ｉ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）、５−（
１−メチルエチル）エステルを油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸１−（１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル）、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ
塩酸塩 テトラヒドロフラン／メタノール（各！８酎）中の上記
ａエステル生成物（１，２２ｇ、２．２１ミリモル）の
溶液をＩＮ−塩酸（３，０ＪＩＱ、　ｐＨ１）で処理し
、室温で９０分攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムで反応
を抑え、部分蒸発する。残った水性相を酢酸エチルで抽
出する。コンバインした有機相を飽和塩化ナトリウムで
洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をエー
テルに溶かし、１゜２Ｍエーテル性塩酸（３，０峠、３
．６ミリモル）で処理する。沈殿した固体を濾過し、減
圧乾燥する。
得られる不純生成物をイソプロパツール上り晶出させ、
アセトニトリル／エーテルでトリチュレートして、９４
４Ｊ１９の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−２−オキソ−１゜５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸１−（１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル）、５−（１−メチルエチル）エステル
・モノ塩酸塩を無色固体で得る。ｍ、ｐ、　２５０°よ
り大。
ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタ
ン）、Ｒ４＝０．５４ 元素分析（Ｃｌ８８３１Ｎ−０７・ＨＣＱ・０．３７Ｈ
＊０として） 計算値：Ｃ５８，０１，Ｒ５，８７、Ｎ９．６６、Ｃｌ
２Ｂ、１２ 実測値：Ｃ５８，０１ＳＨ５，８７、Ｎ９．５３、ＣＱ
６．１２ 実施例３２〜５２ 実施例２から２５および２７から３夏と同様にして、下
記の１１１１に示す置換１．４−ジヒドロ−２−メトキ
シ−５−ピリミジンカルボン酸エステルを反応させ、欄
■に示す対応する１　、　５　（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエステルを得る。塩酸で処理して欄■に示
す生成物を得る。
欄　■ ／ＣＣ−Ｒ２ Ｎ 署 ェ″′　　　　　　　♂　　　　　　♂ｒ１　　　ツ　
　　　　〒　　　　　〒実施例４３．４４および５０に
お１づるＮ−保護基は、合成の最終工程で除去する。
実施例５３ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（）リフル
オロメチル）フェニルヨー２−チオキソ−１゜５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニ
ー ａ）　ｌ　、　４−ジヒドロ−６−メチル−４−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（フェニル
メチル）チオ］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル 乾燥ジメチルホルムアミド中の２−［［２−（トリフル
オロメチル）フェニル］メチレンー３−オキソブタン酸
エチルエステル（２，８ｇ、１０．０ミリモル）の溶液
をＳ−（ベンジル）チオイソ尿素塩酸塩Ｃ２，４３９，
１２，０ミリモル）および酢酸ナトリウム（９８４ｇ、
１２．０ミリモル）で処理する。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで６０°Ｃで４
時間加熱する。次いで反応物を室温まで冷却し、エーテ
ルで希釈し、デ遇する。ｒ液を水、重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶媒を蒸発する。
残渣をフラッンユクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中、２％酢酸エチル）で精製して、３．６９の１．４−
ジヒドロ−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−５
−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを淡黄色泡状物
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
３０ニア０）、Ｒｆ＝０．５１０ ｂ）４−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（２０ｚ１２）およびピリジン（１，２
１１０、）中の１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−［
２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（フェ
ニルメチル）チオ］−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル（３，３９，７，６ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下、０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０、９ｍＱ、
９．０ミリモル）を滴下する。触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンを加え、反応液を室温まで温める。次いで
、反応液を一夜攪拌した後、酢酸メチルで希釈する。得
られる溶液をＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除
去して黄色泡状物を得る。ヘキサンから結晶化して、３
．１１９の４−メチル−６−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−１
゜５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステ
ルの黄色結晶を得る。ｍ、ｐ、＝８５．５〜８７，５０
゜ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３０＋
７０’）、Ｒｆ＝０．６４゜ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニルヨー２−チオキソ−１゜５　
（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル 乾燥アセトニトリル（５酎）中の４−メチル−６−［２
−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（フェニ
ルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸ジエチルエステル（１，０ｇ、１．９７ミリモル
）の溶液を、アルゴン下ブロモトリメチルシラン（１，
０ｍ１２，７．５７ミリモル）で処理する。
反応液を６０℃で一夜加熱し、次いで室温まで冷却する
。幾らかの出発物質はまだ存在している（ＴＬＣ）。ア
セトニトリルと過剰のブロモトリメチルシランを蒸発さ
せ、得られる残渣を酢酸エチルで希釈する。この溶液（
黄色）を５％重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣を
ヘキサン中１５％アセトンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付す。所望の生成物を含有する画分を合
わせて蒸留し、残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサン
から結晶化して４０５ｇの３．６−シヒドロー４−メチ
ル−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニルヨー２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
ジエチルエステルを油状物で得る。ｍ、ｐ、＝　Ｉ　Ｏ
６〜Ｉ　０８°、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘ
キサン＝４０＋６０）、Ｒｆ＝０．４８゜ 元素分析（Ｃ＋ｅＨ＋５Ｆ３ＮｙＯ４Ｓとして）計算値
：Ｃ５１，９２、Ｈ４，６０、Ｈ６，７３、Ｓ　　７．
７０、Ｆ　　１３．６９ 実測値：Ｃ５１，９９、Ｈ４゜６３、Ｈ６，６＋、Ｓ　
７゜８６、Ｆ１ａ。７０ 実施例５４ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）　１　、４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）
−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミ
ド（７，０ｊＩＱ）中の２−［（２−ニトロフェニル）
メチレン］−３−オキソブタン酸エチルエステル（３，
０９９，１１，４ミリモル）の溶液を、アルゴン下Ｓ−
（ベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（２，３１ｘＱ、１１
．４　ミリモル）および酢酸ナトリウム（９８４ｘｙ、
１２．０ミリモル）で処理する。反応液を６０℃で４時
間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。酢酸エチルで
希釈し、固体を胛刑する。涙液を水、重炭酸ナトリウム
および塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を蒸発させて黄色泡状物を得る。
この物質をイソプロパツール（３０，ＩＣ）に溶解して
、メタノール性塩酸（４Ｎ溶液で３　、５　ｍ（１）で
処理する。大部分のメタノールを蒸発させ、該溶液を一
夜冷蔵する。沈澱している固体を？過し、イソプロパツ
ールで洗浄し、乾燥して４４７の１．４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−［（フェ
ニルメチル）チオ〕−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル塩酸塩を淡黄色固体で得る。イソプロパノ−ル
ージクロロメタンから再結晶して分析学的に純粋な資料
を得る。ｍ、ｐ、＝１５１．５〜１５３°。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４０　：６　ｏ）、
Ｒｆ＝０．３８゜ 元素分析（Ｃｚ＋Ｈｔ＋Ｎ：＋０−９−ＨＣｌ２として
）計算値：Ｃ５６，３Ｌ　Ｈ４，９５、Ｈ９，３８、Ｓ
　　７．１６、Ｃｌ２７．９１ 実測値：Ｃ５６，１８、Ｈ５，１５、Ｈ９，１５、Ｓ　
　６．９０、ＣＱ７．８７ ｂ）４−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−２−２
−［（フェニルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリ
ミノンジカルボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（
２０ＲＱ）およびピリジン（２，１６籾、２６．７ミリ
モル）中の１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
ニトロフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（４，
０ｇ、１０．０　ミリモル）の溶液をアルゴン下、０℃
に冷却し、クロロギ酸エチル（１，１ｉＱ１１１．０　
ミリモル）を滴下する。
滴下終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３
時間攪拌する。次いで、酢酸エチルで希釈し、得られる
溶液を水、ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除去
し、エーテル−ヘキサンから結晶化して、４．０１ｙの
４−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−２−［（フ
ェニルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルを黄色固体で得る。ｎｌ、
ｐ、＝　１１０〜１１２°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン＝４０：６０）、Ｒｆ＝０．５３゜元
素分析（Ｃｔ＊ｆ（ｔｓＮ３０ｅｓとして）計算値：Ｃ
５９，６１、Ｈ５，２１，Ｎ　８．６９、Ｓ　　６．６
３ 実測値：Ｃ５９，８２、Ｈ５，３２、Ｈ８，５２、Ｓ　
　６．６６ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−ニトロ
フェニル）−２−デオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル乾燥アセトニトリル中
の４−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−２−［（
フェニルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステル（２，０ｙ、４　、１４
　ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、気密注射器を介し
てブロモトリメチルシラン（２，５ｘ（りで処理する。
反応混合物を７０°で３６時間加熱し、次いで室温まで
冷却する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製する。
イソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化して、所望
の生成物である３、６−シヒドロー４−メチル−６−（
２−ニトロフェニルコ−２−ヂ才キソー１．５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル５９０ａ＋
ｙを得る。ｍ、Ｉ）、＝　１３０〜１３２°。ＴＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−５０：５　ｏ）、
Ｒｆ＝０．４８゜元素分析（ＣＩ　？　Ｈｒ　ｅ　Ｎ　
３０　ｅ　Ｓとして）計算値：Ｃ５１，９０、Ｈ４，８
７、ＮＩＱ、６８、Ｓ　　８．１５ 実測値：Ｃ５１，９４、Ｈ４，６９、ＮＩＱ、３３、Ｓ
　　８．０４ 実施例５５ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸・５−メチル・ｌ−エチルエステルの
製造ニー ａ）Ｓ−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍの中のチオ尿素（３８
ｇ、５０．０ｘＱモル）の溶液をアルゴン下、０℃に冷
却し、４−メトキシベンジルクロライドＣＢ、０９．５
０．０　ミリモル）を滴下する。滴下終了後、冷却浴を
取り外し、反応物を室温で２時間攪拌する。次いで、６
０〜６５℃で４時間加熱すると無色のかさのある沈澱を
形成する。反応物を冷却し、無水エーテルで希釈する。
固体をｙ別し、無水エーテルで洗浄して１０．９２９の
５−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩を得
る。ｍ。
ｐ、−１６１〜１６３．５°。
元素分析（Ｃ，ＨｌｔＮｔＯＳ−ＨＣＱとして）計算値
：Ｃ４６，４５、Ｈ５，６３、ＮＩ２．０４、Ｓ１３．
７８、Ｃｆ２１５．２３ 実測値：Ｃ４６，４８、Ｈ５，６４、ＮＩ２．２５、Ｓ
　　１３．７４、Ｃ＆１５．３１ ｂ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸メチルエス
テル 乾燥ジメヂルホルムアミド（５３１１２）中の２−［（
２゜３−ジクロロフェニル）メチレン］−３−オキソブ
タン酸メチルエステル（１，３６９，５，０ｘＱモル）
の溶液を、アルゴン下、室温で５−（４−メトキシベン
ジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，１６９，５゜０ｘＱモ
ル）および酢酸ナトリウム（４２０ｙ、５゜０ｘＱモル
）で処理する。反応物を６０℃で４時間加熱し、次いで
室温まで冷却する。酢酸エチルで希釈し、固体をＩ別す
る。１液を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する
。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せて２．２１９の４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキンフェニル）
メチル］チオ］−６−メチルー５−ピリミジンカルボン
酸メチルエステルを淡黄色泡状物で得る。ＴＬＣ（シリ
カゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４０：６０）、Ｒｆ＝
０．３８゜ ｃ）６−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオコ−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−メチル・
ｌ−エチルエステル ジクロロメタン（１０ｊＩＣ）およびピリジン（０，８
ｘＱ）中の４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
］チオ］−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸メチ
ルエステル（２，１７ｇ、４．８０ｘＱモル）の溶液を
アルゴン下、０℃にて、クロロギ酸エチル（０，６ｍ（
！、６．５ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応混
合物を室温まで温め、３時間攪拌する。無水エーテル（
６０ＩＲＱ）を加え、得られる溶液を水、ＩＮ塩酸、重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、蒸留して黄色泡状物を得る。エーテ
ル−ヘキサンから結晶化して、２．２５９の６−（２，
３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオ］−１，５（６Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸・５−メチル・１−エチルエス
テルを得る。ｍ、ｐ、−１３４〜１３５°。ＴＩ、Ｃ（
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４０：６０）、Ｒ
ｒ＝０．５３゜ 元素分析（ｃ、、Ｉ−ｔ、４ｃＱｚＮ２０ｓｓとして）
計算値：Ｃ５５，０７、Ｈ４，６２、Ｈ５，３５、Ｓ６
．１２、Ｃ４１３，５５ 実測値：Ｃ５５，１５、Ｈ４，４７、Ｈ５，４２、Ｓ　
　６．３３、ＣＱ　１３．４７ ｄ）６−、（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シ
ヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸・５−メチル・１−エチルエス
テル 無水ベンゼン（５雇）中の（ｅ）項のエステル生成物（
１，０ｙ、１．９１ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、
トリフルオロ酢酸（０，５村）で処理する。
得られる溶液を７０°（オイルバス）で３０時間加熱す
る。次いて、反応物を周囲温度にまで冷却し、溶媒を除
去する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン中、５％酢
酸エチル）上のクロマトグラフィーに付して精製する。
得られる生成物をジクロロメタン−イソプロピルエーテ
ルから結晶化して５８９肩９の黄色固体生成物を得る。
この物質を前の部分と合わせて再結晶し、６−（２，３
−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−４−メチル
−２−デオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸・５−メチル・１−エチルエステルの分析上純粋な
試料を得る。ｍ、ｐ、＝　１９０〜１９１’　、　ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４０＋６０）
、Ｒｆ＝０．４３゜ 元素分析（Ｃ１ｓＨ＋５ＣＬＮｔＯ４Ｓとして）計算値
：０　４７．６５、）Ｉ４．０Ｏ１Ｎ６．９５、Ｓ　　
７．９５．０ｇ１７．６５ 実測値：Ｃ４７，９１，Ｈ３，９７、Ｎ　６６６、Ｓ７
．９２、ＣＣ１７，５０ 実施例５６ ３．６−シヒドロー６−（２−メトキシフェニル）−４
−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルの製造；ａ）１．４−ジ
ヒドロ−４−（２−メトキシフェニル−２−［［（４−
メトキシフェニル）メチルコチオコー６−メチルー５−
ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルポルムアミド（７，０ｘｆＪ）中の１［（２−
メトキシフェニル）メチレンコー３−オキソブタン酸エ
チルエステル（１，６１９，６，５ミリモル）と５−（
４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，５１
９，６，５ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，５４
ｇ、６．５ミリモル）の混合物を、攪拌し、６０℃で４
時間加熱し、冷却してエーテルで希釈する。水、重炭酸
ナトリウムおよび塩水で抽出した後、乾燥した溶液をさ
らに蒸発して２゜８９の粗１．４−ジヒドロ−４−（２
−メトキシフェニル−２−［：［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］−６−メチルー５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステルを油状物で得る。
ｂ）６−（２−メトキシフェニル）−２−［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−１，５
（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル　
ピリジン（１、１ｘＱ、）を含むジクロロメタン（１５
ｍ（り中の（ａ）項の粗エチルエステル生成物（２，８
ｇ、６．５ミリモル）の溶液を５°に冷却し、クロロギ
酸エチル（０，８ｍ（、ｓ、ｏミリモル）を滴下して処
理し、次いで室温で４時間攪拌する。
エーテルで希釈した後、該溶液を水、ＩＮ塩酸、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。溶液を乾近して
蒸９１７．２０９の６−（２−メ１、キシフェニル）−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ〕−４
−メチル−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステルを黄色固体で得ろ。ｍ、ｐ、＝　Ｉ　Ｉ
　６〜ｌ　Ｉ　８°。
元素分析（Ｃ２ｅＨ，：＋＋Ｎ、ＯａＳとして）計算値
：Ｃ６２，５０、Ｈ６２５、Ｎ　５６０実測値：Ｃ６２
，３４、Ｈ６，ＯＬ　Ｎ　　５．４９ｃ）３．６−′）
ヒドロ−６−（２−メトキンフェニル）−４−メチル−
２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエチルエステルベンゼン（１２＋σ）中の（ｂ）項
のジエチルエステル生成物（２，０９，４，０ミリモル
）とトリフルオロ酢酸（１，１１ｉＱ）の溶液を、７０
°で３０分加熱する。溶媒を蒸発させ、残湾をジクロロ
メタン酢酸エチル（９８：２）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０．７ｇの所望生成物含有混合
物を得る。この物質を０．３９の前工程で得た類似混合
物と合わせ、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いた
フラッシュクロマトグラフィーに付し、０．４４９の３
，６−シヒドロー６−（２−メトキシフェニル）−４−
メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルを黄色固体で得る。ｍ、ｐ
、＝　１１７〜１１８°、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：１）、Ｒｆ＝０．５５゜ 元素分析（Ｃ＋ｅＨｔｔＮｔ０５Ｓとして）計算値：Ｃ
５７，Ｉ２、Ｈ５，８５、Ｈ７，４０、Ｓ８．４７ 実測値：Ｃ５６，９９、Ｈ５，９７、Ｈ７，１９、Ｓ　
　８．２７ 実施例５７ ６−（２−クロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−
メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造＝ａ）４−（２−ク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオ］−６−メチルー５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド中の２−［（２−クロロフェニル
）メチレンコー３−オキソブタン酸エチルエステル（１
，２６９，５，０ミリモル）、５−（４−メトキシベン
ジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，１６９，５゜０ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（０，４２ｇ、５゜０ミリモ
ル）の溶液を攪拌し、６０°で４時間加熱する。溶液を
冷却後、エーテルを加え、エーテル、重炭酸ナトリウム
、塩水で抽出し、次いで乾燥・蒸発して２．０ｇの４−
（２−クロロフェニル）−■、４−ジヒドロー２−　［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チオコー６−メチ
ルー５−ピリミジンカルボン酸エチルニス千ルを油状物
で得る。
ｂ）６−（２−クロロフェニル）−２−［［（４−メト
キシフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−１゜５　
（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ピリジン（０，８１（２）を含むジクロロメタン（１２
肩の中の（ａ）項で生成したエチルチェスチル生成物（
２，０９，４，６ミリモル）の溶液を攪拌しながら５°
に冷却し、クロロギ酸エチル（０，５ｍρ、５゜２ミリ
モル）を滴下する。室温で１６時間時間攪拌した後、溶
液をエーテルで希釈し、水、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で抽出する。
乾燥溶液を濃縮して小容量とし、徐々に結晶化する。結
果として、１．０９の黄色生成物を得る。ｍ。
ｐ、＝１０７〜１０９°。母液を濃縮し、ピリジン（０
，４ｉＣ）を含むジクロロメタン、クロロギ酸エチル（
０，２５ｍＱ）での処理を繰り返し、全量１．３３９の
６−（２−クロロフェニル）−２−［［（４−メトキシ
フェニル）メチル］チオ］−４−メチル−１゜５　（６
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る
。
元素分’ｆｒ　（Ｃｔ　ｓ　Ｈｔ　？　Ｎ　ｔ　ＣＱ　
Ｏａ　Ｓとして）計算値：Ｃ５９，６９、Ｈ５，４０、
Ｈ５，５７実測値：Ｃ６０，０３、Ｈ５，５５、Ｎ　５
．５３ｃ）６−（２−クロロフェニル）−３，６−シヒ
ドロー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルベンゼン（８ｍ
ｅ）中の、（ｂ）項で生成したジエチルエステル（１，
３ｇ、２，５ミリモル）およびトリー７　＋ＬＪ−Ｍ　
ｋ、＆ｏｆ　ｎ　　　Ｃ（、、ＡＳｉｒｚ々１ｋｋ−ｕ
４鱒）　夏　すＦ　Ｊｄ　＋Ｌ７０°で４６時間加熱す
る。溶媒を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタン；酢酸エ
チル（９８：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、０゜４９の６−（２−クロロフェニル）−３
，６−シヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１，５（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを黄
色固体均質物質として得る。ｍ、ｐ、＝　Ｉ　２６〜１
２８０゜ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝９８：２）、Ｒｒ＝０．２５゜ 元素分析（ｃ　ｌ　７　Ｈ，９Ｎ　２　ＣＱ０４　Ｓと
して）計算値：Ｃ５３，３２、Ｈ５，００、Ｈ７，３１
、ＣＱ９．２５、Ｓ　　８．３７ 実測値：ｃ　　５３．０２、Ｈ４，９６、Ｈ７，＋１、
ＣＱ９．５８、Ｓ８．３０ 実施例５８ ３．６−シヒドロー４−メヂルー６−（４−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造−−ａ）１．４−ジ
ヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メヂル］チ
オ］−６−メヂルー４−（４−ニトロフェニル）−５−
ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（８，０π１２）中の２−［（４
−ニトロフェニル）メチレンコー３−オキソブタン酸エ
チルエステル（１，９７ｇ、７．５ミリモル）と５−（
４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，７４
ｇ、７．５ミリモル）および酢酸ナトリウム（Ｑ、６３
９．７，５ミリモル）の混合物を、攪拌しながら７０°
で４時間加熱する。冷却後、エーテルを加え、その溶液
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。乾燥し
た溶液をさらに蒸発して３．ｔｇの粗１．４−ジヒドロ
−２−［［（４−メトキンフェニル）メチルコチオコー
６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステルを油状物で得る。
ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−Ｉ。
５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ピリジン（１、２ＭＱ、）を含むジクロロメタン（２０
ｆｆ□中の（ａ）項のエチルエステル生成物（３、１ｇ
、７．０ミリモル）の溶液を５°に冷却し、クロロギ酸
エチル（０，９２ｚ＆、９．０ミリモル）を滴下して処
理する。室温で１６時間攪拌後、溶液をエーテルで希釈
し、水、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄する。溶液を乾燥して蒸発し、２．９５９の２−［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チオコー４−メチ
ル−６−（４−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルを少量の不純物
を含む油状物で得る。
ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（４−ニトロ
フェニル）−２−デオキソ−１，５（２Ｉ−１）−ピリ
ミジンジカルボン酸ジエチルエステルベンゼン（２０ｘ
□中の（ｂ）項のジエチルエステル生成物（２，９９，
５，６ミリモル）とトリフルオロ酢酸（１，５ｉＱ）の
溶液を、７０°で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残
渣をジクロロメタン：酢酸エチル（９８：２）を用いた
フラッシュクロマトグラフィーに付し、１．０５９の３
．６−シヒドロー４−メチル−６−（４−ニトロフェニ
ル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルを黄色固体で得る。ｍ、ｐ、
　＝１６３〜１６５°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン＝ｌ：１）、Ｒｆ＝０．４５゜元素分析（
Ｃ＋ｔＨｔｓＮ３０ｓＳとして）計算値：Ｃ５Ｌ、８９
、Ｈ４，８６、Ｎ１０．６８、Ｓ　　８．１４ 実測値：Ｃ５２，０３、Ｈ４，８８、ＮｌＯ，５６、Ｓ
　　７．９５ 実施例５９ ３．６−ノヒドロー６−（４−メトキシフェニル）−４
−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルの製造：ａ）　１　、４
−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
コチオ］−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（７，Ｏ酎）中の２−［（４ン酸
エチルエステル（１，４９ｙ、ｅ、ｏミリモル）と５−
（４−メトキノベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，４
９，６，０ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，５９
，６，０ミリモル）の混合物を、攪拌しながら７０°で
４時間加熱する。冷却後、エーテルを加え、その溶液を
水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。乾燥した
溶液をさらに蒸発して２．２ｇの１，４−ジヒドロ−２
−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステルを油状物で得る。
ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］−４−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−１
゜５　（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエス
テル ピリジン（０，８６ｙｇ）を含むジクロロメタン（１５
ＲＱ）中の（ａ）項のエチルエステル生成物（２，２９
，５，１ミリモル）の冷溶液をクロロギ酸エチル（０゜
６３２１１７！、６．５ミリモル）でゆっくりと処理す
る。
宏ｌ旦ブーｍす４ｙ柄潟　　り彼メーｉ−壬旧プ盃Ｉ仲
１　　　ルＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗浄する。乾燥溶液を蒸発し、２．４５９の２−［［
（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］−４−メチル
−６−（４−メトキシフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルを少量の不純物
を含む油状物で得る。
ｃ）３．６−シヒドロー６−（４−メトキシフェニル）
−４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（２
５ｊｌり中の、（ｂ）項の粗ジエチルエステル生成物（
２，４５９，４，９ミリモル）とトリフルオロ酢酸（１
，４２ｍＱ、　　１５ミリモル）およびエタンチオール
（０，６３ｇ、１０ミリモル）の溶液を、室温で６０時
間攪拌する。。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：ヘ
キサン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、油状物（ゆっくりと固化）から１．１５９の
３．６−シヒドロー６−（４−メトキシフェニル）−４
−メチル−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルを黄色固体で得る。Ｉ。
ｐ、＝ｔａｏ〜１３２°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサ：／＝Ｉ：１）、Ｒｆ＝０．４５゜元素分
析（Ｃ＋ａＨｚｔＮ＊０５Ｓとして）計算値：Ｃ５７，
１２、Ｈ５，８５、Ｎ７．４０、Ｓ８．４７ 実測値：Ｃ５７，１８、Ｈ５，８８、Ｎ　　７．２４、
Ｓ８．３１ 実施例６０ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（フェニル
メトキシ）フェニル］−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）　１　、４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］チオコー６−メチル−４−［２−（フ
ェニルメトキシ）フェニルツー５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（７，０ｉ１２）中の２−［［２
−（フェニルメトキシ）フェニルコメチレンコー３−オ
キソブタン酸エチルエステルＣ１，９４９，６ミリモル
）と５−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩
（１，４９，６，０ミリモル）および酢酸ナトリウム（
０，５９，６，０ミリモル）の混合物を、攪拌しながら
７０°で４時間加熱する。冷却した混合物にエーテルを
加え、その溶液を水、重炭酸た溶液を蒸発して３．０９
の１．４−ジヒドロ−２−［ナトリウムおよび塩水で洗
浄する。乾燥し［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］−６−メチル−４−［２−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを
油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サ：／＝１：１）、Ｒｒ＝０．５５゜ ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オコー４−メチル−６−［２−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステル ピリジン（１、０３１１２）を含むジクロロメタン（１
５１１２）中の（ａ）項のエチルエステル生成物（ａ、
ｏｙ、６ミリモル）の冷溶液にクロロギ酸エチル（０，
８４ｘＱ、７ミリモル）をゆっくりと滴下して処理し、
＊姐プ１　■輻■■Ｓ沖＋１　　妃←ル１−〒−卆１１
．えｄ１÷水、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗浄する。乾燥溶液を蒸発し、黄色固体を得る。
イソプロピルエーテルでトリチュレートして、２゜４ｇ
の２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオコー
４−メチル−６−［２−（フェニルメトキシ）フェニル
］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチル
エステルを得る。
元素分析（Ｃ３ｔ　Ｈ３４Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｓとして）計
算値：Ｃ６６，８７、Ｈ５，９６、Ｎ４．８７、Ｓ　　
５．５７ 実測値：Ｃ６６，７２、Ｈ５，９７、Ｎ　４．５５、Ｓ
５．４９ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（フェ
ニルメトキシ）フェニルニー２−チオキソ−１゜５　（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（２５ｍ１２）中の、（ｂ）項のジエチ
ルエステル生成物（１，８ｇ、３ミリモル）とトリフル
オロ酢酸（１，３９，１１ミリモル）およびエタンチオ
ール（０，４９，６ミリモル）の溶液を、還流下３２時
間攪拌する。冷却した溶液をイソプロピルエーテルで希
釈し、１．２ｇの黄色固体を晶出させる。Ｉｌｌ、ｐ、
＝　１５３〜１５５°。この物質を５０゜にてイソプロ
ピルエーテル（５０ｍＱ）および酢酸エチル（１６嵯）
に溶解する。約４０＊ｆ２の溶媒を蒸発除去する。冷却
した溶液から０．９５９の３．６−シヒドロー４−メヂ
ルー６−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−
チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステルを黄色結晶で得ろ、、ｍ、ｐ、＝　１５
５〜１５７°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１＋１）、Ｒｆ＝０６０゜ 元素分析（ｃ　２４　Ｈ２８Ｎ　ｘ　ｏ　ｓ　ｓとして
）計算値：Ｃ６３，４１、Ｈ５，７６、Ｎ　６．１６、
Ｓ　　７．０５ 実測値：Ｃ６３，３７、Ｈ５，６６、Ｎ　６．１２、Ｓ
　　６．７３ 実施例６１ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−［３−０リフルオ
ロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１゜５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造・− ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオコー６−メチル−４−４３−（）リフ
ルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル ジメチルホルムアミド（１０，０ｉＱ）中の２−　［［
３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチレン］−３
−オキ゛ノブタン酸エチルエステル（２，０ｇ、６．９
ミリモル）と５−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿
素塩酸塩（＋　、６２９．６．９ミリモル）および酢酸
ナトリウム（０，５８９，６，９ミリモル）の混合物を
、７０°で４時間加熱する。冷却した混合物をエーテル
で希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する
。乾燥した溶液を蒸発して２．８５９の油状物を得る。
酢酸エチル：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、１．５７９の１．４−ジヒドロ−２−［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チ第１−６−メチ
ル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルコー５
−ピリミンンカルボン酸エチルエステルを油状物で得る
。
元素分析（Ｃｔ　、３Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｆ　ｓ　Ｏｓ
　Ｓとして）計算値：Ｃ５９，４６、Ｈ４，９９、Ｎ　
６．０３実測値：Ｃ５９，６１，Ｈ５，３８、Ｎ　　５
．８４ｂ）２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］
チオ］−４−メチル−６−４３−（）リフルオロメチル
）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１５肩ρ）中の、（ａ）項のエチルエ
ステル生成物（１５９，３，２ミリモル）とピリジン（
０，５４ｆｆｅ）の冷溶液にクロロギ酸エチル（０゜４
４９．４ミリモル）を滴下する。溶液を室温で１６時間
攪拌し、次いでエーテルで希釈し、水、ＩＮ塩酸、重炭
酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。
乾燥溶液を蒸発し、１．５７９の２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル〕チオ］−４−メチル−６−し３〜
（トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを油状物で得
る。
二４１％　八に’−／ρ　１１　　＼ｌ　＋”’ｔ　Ａ
（’Ｉ　１−１　ｆ）計算値：Ｃ５８，１９、Ｈ５，０
７、Ｎ　　５．２２実測値：Ｃ５８，０２、ｌ−１５，
１３、Ｎ　５．２０ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル
−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
デオキソ−１゜５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステル ジクロロメタン（２０！ｆ２）中の、（ｂ）項のジエチ
ルエステル生成物（１，５９，２，８ミリモル）とトリ
フルオロ酢酸（０，８２肩ρ、１０ミリモル）およびエ
タンチオール（０，３６９，５，７ミリモル）の溶液を
、室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、半固体状
の残渣（１，６９）を得る。この物質を酢酸エチル：ヘ
キサンを用いたフラッシュクロマトグラブイ−に付し、
０．８２９の３．６−シヒドロー４−メヂルー６−［１
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１
，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステ
ルを黄色結晶で得る。ｍ、Ｉ）、＝　９８〜ｌ　ＯＯｏ
。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
）、Ｒｆ＝０．６５゜ 元素分１１Ｆｒ　（Ｃｒ　ａ　Ｈ１，Ｎ　ｔ　Ｆ　ｓ　
０４　Ｓとして）計算値：Ｃ５１，９１、Ｈ４，５９、
Ｈ６，７２、Ｆ１ａ、６８、Ｓ　　７．６９ 実測値：Ｃ５２，０７、Ｈ４，７０、Ｈ６，４１゜Ｆ’
１３．３５、Ｓ　　７．５８ 実施例６２ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（メチルチ
オ）フェニルコーク−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）　１　、４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２−（メ
チルチオ）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（１０，０ｘＱ）中の２−’［［
２−（メチルチオ）フェニルコメチレン］−３−オキソ
ブタン酸エチルエステル（２，０９，７，５ミリモル）
と５−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（
１，７６ｇ、７．５ミリモル）および酢酸ナトリウム（
０，６６ｇ、８．０ミリモル）の混合物を、７０°で６
時間攪拌しながら加熱する。冷却した混合物をエーテル
で希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する
。乾燥した溶液を蒸発して３．０９の油状物を得る。酢
酸エチル：ヘキサン（ｌ：４）を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、２．１３９の１．４−ジヒドロ
−２−［［（４−メトキシベンジル）メチル］チオ］−
６−メチル−４−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを黄色
油状物で得る。
ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］−４−メチル−６−［２−（メチルチオ）フェニル
］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチル
エステル ジクロロメタン（１５＋１２）中の、（ａ）項のエチル
エステル生成物（２，１９，４，７ミリモル）とピリジ
ン（０，７８１＋２，９ミリモル）の冷溶液にクロロギ
酸エチル（０，６３９，５，８ミリモル）を滴下し、室
温で一夜攪拌する。次いでエーテルで希釈し、水、ＩＮ
塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。乾燥溶
液を蒸発し、２．１９の２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチルコチオ］−４−メチル−６−［２−（メチル
チオ）フェニルニー１　、５　（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルを油状物（徐々に固化）で
得る。ｍ、ｐ、＝８７〜８９°。
元素分析（Ｃ，，１−Ｈ３゜Ｎ　−Ｏｓ　Ｓ　２として
）計算値：Ｃ６０，６７、Ｈ５，８７、Ｈ５，４４実測
値：Ｃ６１，００、Ｈ５，９８、Ｈ５，１７ｃ）３．６
−シヒドロー４−メチル−６−［２−（メチルチオ）フ
ェニルゴー２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（２０＊
Ｑ）中の、（ｂ）項のジエチルエステル生成物（２，１
ｇ、４ミリモル）とトリフルオロ酢酸（１，１８ｘ＋２
，１’３．７ミリモル）およびエタンチオール（０，５
２ｇ、８ミリモル）の溶液を、室温で１６時間攪拌する
。次いで混合物を１０時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ
、徐々に固化する油状物を得る。イソプロピルエーテル
でトリチュレートして、１．３４９の３，６−シヒドロ
ー４−メチル−６−［２−（メチルチオ）フェニル］−
２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエチルエステルを黄色固体で得る。ｍ、ｐ、＝１４
８〜１５０°ｏＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：へキ
サ：／＝　ｌ　：２）、Ｒｆ＝０．３０゜元素分′Ｆｒ
（Ｃ＋ａＨｔｔＮｔＯ４Ｓｚとして）計算値：Ｃ５４，
７９、Ｈ５，６Ｌ　Ｎ　　７．１０、Ｓ　　１６．２５ 実測値：Ｃ５４，６２、Ｈ５，５６、Ｈ７，０！、Ｓｉ
２．０９ 実施例６３ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−メトキシフ
ェニル）−２〜チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルの製造：ａ）　１　、４
−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
コチオ］−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（１０，０ｆｆ（２）中の２−［
（３−メトキシフェニル）メチレン］−３−オキソブタ
ン酸エチルエステルＣ２，０９，８ミリモル）と５−（
４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１゜８７
１Ｆ、８ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，６７９
，８ミリモル）の混合物を、７０°で４時間攪拌する。
冷却した混合物をエーテルで希釈し、水、重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で洗浄する。乾燥した溶液を蒸発して２
．８５９の不純油状物を得る。酢酸エチル：ヘキサン（
１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し
、２．０９の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキ
シベンジル）メチルコチオ］−４−（３−メトキシフェ
ニル）６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステルを油状物で得る。
ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オコ−６−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−！
。
５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１５ａｔＣ）中の、（ａ）項のエチル
エステル生成物＜２．０９．４．７ミリモル）とピリジ
ン（０，７８ｊ！（！、９ミリモル）の冷溶液にクロロ
ギ酸エチル（０，６４ｇ、５．８ミリモル）を滴下し、
室温で一夜攪拌する。次いでエーテルで希釈し、水、Ｉ
Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。乾燥
溶液を蒸発し、１．９５ｇの２−［［（４−メトキシフ
ェニル）メチルコチオ］−６−（３−メトキシフェニル
）−４−メチル−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸ジエチルエステルを油状物（徐々に固化）で得る。
ｍ、ｐ、＝７９〜８１°。
元素分析（ＣｙｅＨ３゜Ｎ　！　０８　Ｓとして）計算
値：Ｃ６２，６２、）（６，０６、Ｎ５．６１実測値：
Ｃ６２，５５、Ｉ（６，０８、Ｎ５．６３ｃ）３．６−
シヒドロー４−メチル−６−（３−メトキシフェニル）
−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ビリミジンノカルボ
ン酸ジエチルエステルジクロロメタン（２０ｘＮ）中の
、（ｂ）項のジエチルエステル生成物Ｃ１，９５９，３
，９ミリモル）とトリフルオロ酢酸（１，１４１ｇ、１
３．２ミリモル）およびエタンチオール（０，５９，８
ミリモル）の溶液を、室温で１６時間攪拌する。溶媒を
蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、
次いで冷却して、０，８ｇの３．６−シヒドロー４−メ
チル−６−（３−メトキシフェニル）＝２−チオキソ−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエス
テルをクリーム色結晶で得る。ｍ、ｐ、＝１０７〜１０
９°ｏＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ”ｊ−ン
＝　Ｉ　：２）、Ｒｒ＝０．３０゜元素分析（Ｃ＋ｅＨ
２ｔＮｙＯｓＳとして）計算値：Ｃ５７，１２、Ｈ５，
８５、Ｎ７．４０、Ｓ８．４７ 実測値：Ｃ５７，０５、Ｈ５，７６、Ｎ７．４６、実施
例６４ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−［３−（フェニル
メトキシ）フェニル］−２−デオキソ−１，５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［３，（フェニ
ルメトキシ）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル ジメチルポルムアミド（１０，０Ｊ１１２）中の２−　
［［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレンコー
３〜オキソブタン酸エチルエステル（２，０ｇ、６．１
　ミリモル）と５−（４−メトキシベンジル）チオイソ
尿素塩酸塩（１，４ｇ、６．１　ミリモル）および酢酸
ナトリウム（０，５２ｇ、６．１ミリモル）の混合物を
、７０°で６時間攪拌しながら加熱する。冷却した混合
物をエーテルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよび塩
水で洗浄する。乾燥した溶液を蒸発して３．０ｇの油状
物を得る。酢酸エチル・ヘキサン（１：３）を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、１．７６９の１，
４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシベンジル）メチ
ルコチオ」−６−メヂルー４−［３−（フェニルメトキ
ン）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テルを油状物で得る。
ｂ）　２−　［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］−４−メチル−６−［３−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジ
エチルエステル ジクロロメタン（１５＋ｃ）中の、（ａ）項のエチルエ
ステル生成物（１，７６９，３，５ミリモル）とピリジ
ン（０，５８ｘＱ、７．１ミリモル）の冷溶液にクロロ
ギ酸エチル（０，４８ｇ、４．４ミリモル）を滴下し、
室温で２４時間攪拌する。次いでエーテルで希釈し、水
、ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。
乾燥溶液を蒸発し、１．７６９の２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−６−［３−
（フェニルメトキシ）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルを油状物で得る
。
元素分析（Ｃ３，Ｈ３，Ｎ、０．Ｓとして）計算値：Ｃ
６６，８７、Ｈ５，９６、Ｎ４．８７実測値：Ｃ６６，
７０、Ｈ６，１７、Ｎ４．７１ｃ）３．６−シヒドロー
４−メチル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル
］−２−チオキソ−１゜５　（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（２０ｘＱ）中の、（ｂ）項のジエチル
エステル生成物（１，８７ｇ、３．２ミリモル）とトリ
フルオロ酢酸（０，９４肩σ、１１．４ミリモル）およ
びエタンチオール（０，４９ｇ、３．７ミリモル）の溶
液を、室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、２．
０ｇの油状物を得る。酢酸エチル：ヘキサン（１：４）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、０．９
５９の３．６−シヒドロー４−メチル−６−［３−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソ−１、５（
２）１）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを
黄色固体で得る。ｍ、ｐ。
冨１１９〜１２１″。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル
：ヘキサン＝ｌ：２）、Ｒｆ＝０．３０゜元素分析（Ｃ
ｙ　４　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓとして）計算値：
Ｃ６３，５５、Ｈ５，５５、Ｎ　６．１７、Ｓ　　７．
０６ 実測値：Ｃ６３，２３、Ｉ（５，７０、Ｎ６．０６、Ｓ
　　６．８２ 実施例６５ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−クロロフェ
ニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）　ｌ　、　
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−クロロフェニル
）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（１０ｆｆ１２）中の２−［（３
−クロロフェニル）メチレンニー３−オキソブタン酸エ
チルエステル（２，０９，７，９ミリモル）と５−（４
−メトキシフェニル）チオイソ尿素塩酸塩（１，８４ｇ
、７．９ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，６６ｇ
、７．９ミリモル）の混合物を、７０°で６時間加熱す
る。冷却後、エーテルを加え、次いで水、重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で洗浄する。乾燥した溶液を蒸発して３
．１ｇの油状物を得る。酢酸エチル：ヘキサン（１：４
）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、２．
０９の１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−クロ
ロフェニル）２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
］チオ］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを
黄色油状物で得る。
計算値：Ｃ６１，４５、Ｈ５，１５、Ｎ６．５１実測値
：Ｃ６１，１８、Ｈ５，４３、Ｎ６．３４ｂ）　２−　
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−メ
チル−６−（３−クロロフェニル）−１゜５　（６Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１５３１１２）中の、（ａ）項のエチ
ルエステル生成物（２，０９，４，６ミリモル）とピリ
ジン（０，７６ｙｔＱ、９．３　ミリモル）の冷溶液に
クロロギ酸エチル（０，４８９，４，４ミリモル）を滴
下し、室温で２４時間攪拌する。溶液をエーテルで希釈
し、水、ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
する。乾燥溶液を蒸発し、１．８７ｇの２−　［［（４
−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−６
−（３−クロロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルを油状物で得る。
元素分ＶＦｒ（ＣｔｓＨｔ、ＮｔＯａＣ（Ｓとして）計
算値：Ｃ６６，８７、Ｈ５，９６、Ｎ４，８７実測値：
Ｃ６６，７０、Ｈ６，１７、Ｎ４．７１ｃ）３．６−シ
ヒドロー４−メチル−６−（３−クロロフェニル）−２
−デオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
ジエチルエステルジクロロメタン（２０ＭＱ）中の、（
ｂ）項のジエチルエステル生成物（２，１９，４，１ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸（１、２ｔｔｔ（１，１４
，５ミリモル）およびエタンチオール（０，５２ｇ、１
６ミリモル）の溶液を、室温で１６時間攪拌する。溶媒
を蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテル（２０ｉ
Ｃ）に溶解し、次いで水浴中で冷却して、１．０ｇの３
．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−クロロフェニ
ル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルをクリーム色結晶で得る。ｍ
、ｐ、＝９５〜９７°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝　１　：２）、Ｒｒ＝０．４０゜元素分
析（ＣＩ７　Ｈｌｓ　Ｎ　ｔ　Ｃ１２０４Ｓとして）計
算値：Ｃ５３，３２、Ｈ５，００、Ｎ７．３１゜ＣＱ９
．２５、Ｓ　　８．３７ 実測値：Ｃ５３，３４、Ｈ５，０１、Ｎ７．２３、Ｃ（
！９．１９、Ｓ　　８．０９ 実施例６６ ３．６−シヒドロー６−（３−シアノフェニル）＝４−
メチル−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造＝ａ）１．４−ジヒ
ドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ
〕−６−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（１２ｘＣ）中の２−　（（３−
シアノフェニル）メチレンツー３−オキソブタン酸エチ
ルエステル（２，６ｇ、１０．７ミリモル）、５−（４
−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（２，５ｇ、
１０．７ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，８４ｇ
、ｌ００７ミリモル）の混合物を７０゜で６時間攪拌、
加熱する。冷却した混合物をエーテルで希釈し、水、重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥溶液を蒸発して
４．２ｇの油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、２
．０９の油状物を得る。イソプロピルエーテルでトリチ
ュレートして、１．６ｇのクリーム状着色固体の１．４
−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル
〕チオ〕−６−メチル−４−（３−シアノフェニル）−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを得る。ｍ、
ｐ、１２４〜１２６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：Ｉ
）、Ｒｆ＝０．５５ 元素分析（Ｃｔ　３　Ｈｔ　３Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓとして
）計算値：Ｃ６５，５３、Ｈ５，４９、Ｎ９．９６、Ｓ
　７．６０ 実測値：Ｃ６５，６２、Ｈ５，５２、Ｎ９．８２、Ｓ７
．６０ ｂ）２−（（（４−メトキンフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メヂルー６−（３−シアノフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１５ＪＩ７２）中の上記ａエチルエス
テル生成物（１，２５ｇ、２．９ミリモル）およびピリ
ジン（０、５ｙＱ、　６　、０ミリモル）の冷溶液に、
クロロギ酸エチル（０，３９ｇ、３．６ミリモル）を滴
下して処理し、室温で４時間攪拌する。エーテルを加え
、溶液を水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗う。乾燥した溶液を蒸発して、＋、４Ｓ９の２−（
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチ
ル−６−（３−シアノフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルを油状物で得、
ゆっくり固化せしめる。ｍ、ｐ、　８５〜８７°。
元素分析（ＣｚａＨｔ、Ｎ５ＯｓＳとして）計算値：Ｃ
６３，２６、Ｈ５，５Ｌ　Ｎ８．５１実測値：Ｃ６３，
２５、）（５，５４、Ｎ８．５７ｃ）３．６−シヒドロ
ー６−（３−シアノフェニル）＝４−メチル−２−チオ
キソ−１、５（２）１）−ピリミジンジカルボン酸ジエ
チルエステルジクロロメタン（１５ｉ（り中の上記ｂジ
エチルエステル生成物（１，４ｇ、２．８ミリモル）、
トリフルオロ酢酸（０，９ｏ２、ｌＯミリモル）および
エタンチオール（０，３９９，６，２ミリモル）の溶液
を室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、油状残渣
をイソプロピルエーテルに溶解し、次いで素早く濾過し
て少量の不溶物質を除去する。濾過して０．７４９の黄
色固体の３．６−シヒドロー６−（３−シアノフェニル
）−４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、
　１５５〜１５６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）
、Ｒｆ＝０．４５ 元素分析（Ｃ１ｓ　Ｈｌ　９　Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓとして）
計算値：Ｃ５７，８９、Ｈ５，１２、ＮＩｌ、２５、Ｓ
８．５Ｂ 実測値：Ｃ５８，１４、Ｈ５，２３、Ｎ１１．１０、Ｓ
８．４４ 実施例６７ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−メチルフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｆ（）−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）　１　、
４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−メチルフェニル）
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（１２ｘｆ２）中の５−（４−メ
トキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（２，５４Ｆ、１
０．７ミリモル）、２−　（（３−メチルフェニル）メ
チレンシー３−オキソブタン酸エチルエステル（２，５
ｇ、１Ｏ６７ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，８
４ｇ、ｌ０９７ミリモル）の混合物を、７００で６時間
攪拌、加熱する。冷却後エーテルを加え、次いで水、重
炭酸ナトリウムおよび塩水を加える。乾燥した溶液を蒸
発して、４．４９の不純油状生成物を得る。酢酸エチル
／ヘキサン（１：４）でフラッシュクロマトグラフィー
を行い、２．５９の１．４−ジヒドロ−２−［：（（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４
−（３−メチルフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルを油状物で得、ゆっくり固化せしめる。
ｍ、ｐ、６５〜６７°。
元素分Ｆｒ（Ｃ＊　ｓ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓと
して）計算値：Ｃ８７，２Ｂ、Ｈ６，３８、Ｈ６，８２
実測値：Ｃ６７，４４、Ｈ６，５２、Ｈ６，７２ｂ）２
−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−
メチル−６−（３−メチルフェニル）−１、５（６Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（１５ｆｆｃ）中の上記ａエチルエステ
ル生成物Ｃ２，０９，４，８ミリモル）およびピリジン
＜０．８ＲＱ、９．６ミリモル）の冷溶液に、クロロギ
酸エチル（０，６ｇ、５．９ミリモル）を滴下して処理
し、室温で４時間攪拌する。エーテルを加えた後、水、
ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥
した溶液を蒸発して、■、７９の黄色固体の２−（（（
４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−
６−（３−メチルフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　
１００〜１０２°。
元素分ＦＴ　（Ｃｔ　ｅ　Ｈａ。Ｎ　！　Ｏｆｉ　Ｓと
して）計算値：Ｃ６４，７０、Ｈ６，２６、Ｈ５，８０
実測値：Ｃ６４，９７、Ｈ６，５９、Ｈ５，４５ｃ）３
．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−メチルフェニ
ル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（１５３１１
２）中の上記ｂジエチルエステル生成物（１，６ｇ、３
．３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０，９９１１Ｑ、
　　１１　ミリモル）およびエタンチオール（０，，４
３９，６，８ミリモル）の溶液を室温で４８時間攪拌す
る。溶媒を蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテル
に溶解し、晶出させて０．７７９の黄色固体の３．６−
シヒドロー４−メチル−６−（３−メチルフェニル）−
２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　９３〜９５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ’＝０．５５゜ 元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　ｖ　Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｓとして
）計算値：Ｃ５９，６４、Ｈ６，ｌ　！、Ｎ７．７３、
Ｓ　８．８４ 実測値：Ｃ５９，５７、Ｈ６，００，Ｈ７，６２、Ｓ８
．６０ 実施例６８ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−メチルフェ
ニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造ニーａ）１．４−ジ
ヒドロ−２−Ｃ（（４−メトキシフェニル）メチル〕チ
オ〕−６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−５−
ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（５０２１２）中の２−（（２−
メチルフェニル）メチレンゴー３−オキソブタン酸エチ
ルエステル（６，０ｇ、２５．８ミリモル）、５−（４
−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（６，０９，
２５，８ミリモル）および酢酸ナトリウム（２，１２ｇ
、２５．８ミリモル）の混合物を、７０°で４時間攪拌
、加熱する。冷却した混合物をエーテルで希釈し、水、
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸
発して、９．６ｇの１．４−ジヒドロ−２−（（（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−
（２−メチルフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エ
ステルを油状物で得る。
ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メヂルー６−（２−メチルフェニル）−１、５（
６１−Ｄ−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（２（１り中の上記ａエチルエステル生
成物（２，０９，４，９ミリモル）およびピリジン（０
，８ｘ１２、ｌ０１４ミリモル）の冷溶液に、ジクロロ
メタン（３３１７り中のクロロギ酸エチル（０，６４９
，５，８ミリモル）の溶液を滴下して処理し、室温で４
時間攪拌する。ジクロロメタンを加え、溶液を水、ＩＮ
−塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥した
溶液を蒸発して油状物を得、ゆっくり固化せしめる。エ
ーテルでトリチュレートして、１．２６９のクリーム状
着色固体の２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕
チオ〕−４−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステ
ルを得る。屯、ｐ、ｔｔｓ〜１２（１’。
元素分析（Ｃ２ａＨｓｏＮｔＯｓＳとして）計算値：Ｃ
６４，７０、Ｈ６，２６、Ｈ５，８０実測値：Ｃ６４，
８０、Ｈ６，２８、Ｈ６，０９ｃ）３．６−シヒドロー
４−メチル−６−（２−メチルフェニル）−２−チオキ
ソ−１，５（２Ｉ（）−ピリミジンジカルボン酸ジエチ
ルエステルジクロロメタン（２０ｉ（り中の上記ｂジエ
チルエステル生成物（１，２５ｇ、２．６ミリモル）、
トリフルオロ酢酸（１，ＯｘＣ，１２，９ミリモル）お
よびエタンヂオール（０，３９９，６ミリモル）の溶液
を室温で４８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、油状残渣
をイソプロピルエーテル（１０３１１２）に溶解し、ゆ
っくり品出させて０．５７ｇのクリーム状着色固体の３
．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェニ
ル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルを得る。
ｍ、［）、１１２〜１１４°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．５５ 元素分析（Ｃｌａ　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｓとして）
計算値：Ｃ５９，６４、Ｈ６，ｌ　１ＳＮ７．７３、Ｓ
８．８４ 実測値：Ｃ５９，４５、Ｉ−（６、ｌ　７、Ｈ７，６６
，５８，８５ 実施例６９ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−ｔ、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ｌ−エチル、５−メチルエステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（２０ｉｉ２）中の２−（（３−
ニトロフェニル）メチレンシー３−オキツブタン酸メチ
ルエステル（５，０９，０，０２モル）の溶液にアルゴ
ン下室温にて、５−（４−メトキシベンジル）チオイソ
尿素塩酸塩（４，６５ｇ、０．０２モル）を一部づつ加
えて処理する。混合物を６５゜で３時間加熱する。混合
物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）、水性重
炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗う。水性画分を新酢
酸エチルで逆抽出する。コンバインした有機画分を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して９．０９の粗生
成物を得る。アセトン／イソプロピルエーテル上り晶出
させて、６，８９の１．４−ジヒドロ−２−〔〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸メ
チルエステルを得る。ｍ、ｐ、　１２５〜１２７．５°
。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．４８ 元素分析（Ｃｔ　ＩＨｔ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓとして
）計算値：Ｃ５９，００、Ｈ４，９５、Ｈ９，８３、Ｓ
７．５０ 実測値：Ｃ５８，８６、Ｈ４，８２、Ｈ９，５１、Ｓ７
．２５ ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸！−エチル、５−メチ
ルエステル ジクロロメタン（１０ｊ１１２）中の上記ａメチルエス
テル（１，０ｇ、２．４ミリモル）の溶液をアルゴン下
Ｏ〜５°にて、ピリジン（０４６次ｇ、７．６ミリモル
）およびクロロギ酸エチル（０，４４＋ｖｇ、４．６ミ
リモル）で処理する。次いで反応混合物を室温で４時間
攪拌する。混合物をエーテルで希釈し、水、ＩＮ−塩酸
および水で洗い（エーテル溶液を濾過して少量の不溶物
を除去）、次いで水性重炭酸ナトリウム、水および飽和
塩水で洗う。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して１．５８９の粗生成物を得る。酢酸エ
チル／ヘキサン（１：４）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、７４０ｘｙの所望生成物を得る。
ヘキサン／イソプロピルエーテルでトリチュレートして
、５９０ｍｇの２−（（（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕チオ〕−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）
−１，５（６１−１）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エ
チル、５−メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　９９〜１
０４°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｒｆ＝０．５４ 元素分析（Ｃ１，Ｈ□Ｎ　ｓ　Ｏｅ　Ｓとして）計算値
：Ｃ５７，７０，Ｈ５，０４、Ｈ８，４１、Ｓ　６．５
２ 実測値：Ｃ５７，８４、Ｈ５，１２、Ｈ８，４３、Ｓ６
．３８ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−エチル、５−メチルエステル ジクロロメタン（８ｘＱ）中の上記ｂジエチルエステル
生成物（５８０１９，１，１６ミリモル）の溶液をアル
ゴン下室温にて、トリフルオロ酢酸（０，３蛙、０．４
２９．３．８ミリモル）およびエタンチオール（０，２
吋、０．１６ｇ、２．７ミリモル）で−夜処理する。揮
発分を減圧除去し、残渣をイソプロピルエーテル／ヘキ
サンでトリチュレートして、４３０幻の黄色粉末を得る
。クロロホルム／アセトン／イソプロピルエーテル上り
晶出させて、３８０巧の３，６−シヒドロー４−メチル
−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５
（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−メ
チルエステルを淡黄色粉末で得る。ｍ、ｐ、　１６３〜
１６５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：Ｉ
）、Ｒ「＝０．４５ 元素分Ｉｆ　（Ｃ＋　ａ　ｌ　ｌ　７　Ｎ　３０　ｅ　
Ｓとシテ）計算値：Ｃ５０，６５、Ｈ４，５２、Ｎ１１
．０８、Ｓ８．４５ 実測値：Ｃ５０，７２、Ｈ４，５３、Ｎ１０．８６、Ｓ
８．１８ 実施例７０ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ｌ−エチル、１−メチルエステルの製造ニー ａ）　ｌ　、　４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシ
フェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル ジメチルホルムアミド（９０ｍ９）中の２−　（（３−
ニトロフェニル）メチレン〕−３−才キソブタン酸エチ
ルエステル（１３，６８ｇ、５１　ミリモル）、Ｓ〜（
４−メトキシヘンシル）チオイソ尿素塩酸塩（１２，０
ｇ、５１ミリモル）および酢酸ナトリウム（４，１８ｇ
、５１ミリモル）の混合物を、７０°で４時間攪拌、加
熱する。冷却後エーテルを加えた後、水、重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発して油状物
を得、これをイソプロピルエーテルで処理して、！　８
．８ｇのクリーム状着色固体の１．４−ノヒドロー２−
（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステルを得る。ｍ、ｐ、９５〜９７°
。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　
＋１）、Ｒｆ＝０．５０ 元素分析（ＣｔｚＨｔ３ＮｚＯ６Ｓとシテ）計算値：Ｃ
５９，８４、Ｎ５．２５、Ｎ９．５１゜Ｓ７．２６ 実測値：Ｃ５９，９０、Ｎ５．２６、Ｎ９゜５８、ｂ）
ｌ−［（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４
−メチル−６−、（３−二トロフ１ニル）−１，５（６
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−：ｒ−デル、■−メ
ヂルエステル ジクロロメタン（６ｏ２）およびピリノン（０５肩ρ）
中の上記ａエチルエステル生成物（１，０ｇ、２２７ミ
リモル）の溶液をアルゴン下０°に冷却し、クロロギ酸
メチル（０，２６ｘＣ，３，３７ミリモル）を滴下して
処理する。滴下終了後、冷却浴を取外（７、反応液を室
温で１時間攪拌する。黄色反応溶液を酢酸エチルで希釈
し、水、０．５Ｎ＝塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除去
して１．１０９の２−Ｃ＋：＜４−メトキシフェニル）
メチル〕チオ〕−４−メチル−６−（３−ニトロフェニ
ル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エ
チル、ｌ−メチルエステルをどろっとした黄色油状物で
得る。
ｃ）３．６−−ジヒドロー４−メチル−６＝（３−ニト
ロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸５−エチル、■−メチルエステル 上記ｂエステル生成物（ｔ、１０ｙ）をジクロロメタン
（５１）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１、ＯｔｘＱ）
およびエタンチオール（０，５′ＩＩＣ）で処理する。
反応液を室温で一夜攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を
トルエンと共に２回蒸発せしめ、生成物をジクロロメタ
ン／イソプロピルエーテル上り晶出させて、７５０ｍｇ
の黄色固体の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３
−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸５−エチル、ｌ−メチルエステ
ルを得る。ｍ、ｐ、　１４９．５〜１５Ｘ０゜ Ｔ　Ｉ、　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ベキサン−４
０：６０）、Ｒｒ＝　０．３５ 元素分析（ＣＩ８８１７Ｎ３０１１Ｓと１．テ）計算値
Ｃ５０，６５、Ｈ４，５２、Ｎ１１．０８、Ｓ８．４５ 実測値：Ｃ５０，６３、Ｈ４，４４、ＮＩｌ、０４、Ｓ
８．２１ 実施例７１ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸１−（１−メチルエチル）、５−メチルエス
テルの製造ニー ａ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１、５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチルエチ
ル）、５−メチルエステル １．４−ジヒドロ−１−（（（４−メトキンフェニル）
メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボン酸メヂルエステル（４，
２９，９，８ミリモル）を窒素下０゜で乾燥ジクロロメ
タン（２０ｆｆＱ）に溶解する。ビス（トリメチルノリ
ル）トリフルオロアセトアミド（１，１当量、２．８Ｌ
ｄ、ｌ０１８ミリモル）を滴下する。３０分後、反応混
合物に沈殿物が形成する。
ピリジ：／（１，１当量、０．８７＋（ｉ、ＩＯ，８ミ
ＩＪモル）を加えた後、クロロギ酸イソプロピル（１，
１当量、１．２３ｘ（１，１０，８ミリモル）／ジクロ
ロメタン（５奸）を滴下する。冷却浴を取外し、混合物
を室温まで攪拌する。１時間後沈殿物が溶解する。
反応混合物を酢酸エチル（２０＋Ｃ）に注ぎ、重炭酸ナ
トリウム（１０Ｍの、リン酸２水素ナトリウム（１５次
Ｑ）および塩水で洗う。混合物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発して６．５１９の２−（（（
４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−
６−（３−ニトロフェニル）−１゜５　（６Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸１−（１−メチルエチル）、５−メ
チルエステルをオレンジ油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２１−Ｉ）−ピリ
ミジンジカルボン酸１−（ｌ−メチルエチル）。
５−メチルエステル 上記ａエステル生成物（６，５１９＞をジクロロメタン
（４０１ｆ２）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４，０，
１１１２）およびエタンチオール（１，４５村、１９．
６ミリモル）で処理する。混合物を室温で一夜攪拌する
。反応混合物をジクロロメタン（２０ｊ！Ｑ）で希釈し
、水（４０ｆｆＱｘ２）、重炭酸ナトリウム（４０好ｘ
２）、およびリン酸２水素ナトリウム（４０ｄＸ２）で
洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、ストリッピングして５．２８９の黄色固体を得る。
この面体生成物を水性アセトニトリルより再結晶して、
２．６２９の淡黄色固体の３．６−シヒドロー４−メチ
ル−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチル
エチル）、５−メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、１９７
〜１９９°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）
、Ｒｆ＝Ｑ、４ 元素分析（Ｃ１７Ｈ＋５ＮｓＯａｓとして）計算値：Ｃ
５１，９０、Ｈ４，８７、Ｎ１０．６Ｂ、９８．１５ 実測値：Ｃ５２，Ｏｔ、Ｈ４，８９、Ｎ１０．６８、Ｓ
８．２１ 実施例７２ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジメチルエステルの製造ニーａ）２−（（（
４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−
６−（３−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジメチルエステル 乾燥ジクロロメタン（２０ｉＱ）中の１．４−ジヒドロ
−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸メチルエステル（４゜１９Ｌ９．８ミリ
モル）の溶液にθ°で、ビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセトアミド（２゜８７Ｒ１２，１０，８ミリ
モル）を加える。３０分後、クロロギ酸メチル（０，８
３ｘＱ、　　Ｉ　Ｏ，８ミリモル）／ジクロロメタン（
３１ｔσ）を滴下し、次いでピリジン（０，８７ｉρ、
ｌ００８ミリモル）を加える。水浴を取外し、反応液を
２時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（２０ｆｆ１２）
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、リン酸２水素ナトリ
ウム、および飽和塩化ナトリウムで洗う。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧除去して５
．３ｇの２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チ
オ〕−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，
５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジメチルエステル
を淡緑色ゴム状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジメチルエステル上記ａジメチルエステ
ル生成物（５，３ｇ）をジクロロメタン（４５１１２）
に室温で溶解し、トリフルオロ酢酸（４，５ｄ）お上び
エタンチオール（１，７峠）で処理する。反応混合物を
１８時間攪拌し、これをジクロロメタン（２０ｊＩＣ）
に注ぎ、水（５０ｉ（Ｘ２）、飽和重炭酸ナトリウム（
５０ｉＱ）、およびリン酸２水素ナトリウム（５０ｆｆ
Ｃ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧除去して４゜０６９の黄色固体を得る。ヘキサン／エ
ーテル／イソプロピルアルコールより再結晶して、２．
５ｇの黄色固体を得る。更にエタノール／水より再結晶
して、３．６−ジヒトロー４−メチル−６−（３−ニト
ロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジメチルエステルを黄色固体で得る。
ｍ、ｌ）、１７１．５〜１７３°。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：
２）、Ｒｆ＝０．２９ 元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３０８Ｓとして）計算値：Ｃ
４９，３１、Ｈ４，１４、Ｎ１１．５０、Ｃ８，７７ 実測値：Ｃ４９，３０、Ｈ４，１＋、Ｎ１１．４８、Ｃ
８゜５５ 実施例７３ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２）（）−ピリミジン
ジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１−メチルエチル）エ
ステル ａ）２−（（（４−−メトキシフェニル）メチル〕チオ
〕−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）＝１．５
（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−エチル、　５−
　（１−メチルエチル）エステルピリジン（０，７１ｇ
、９．１ミリモル）を有するジクロロメタン（２０ｉＱ
）中の１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
（２，０９，４，５ミリモル）の溶液を一１０°に冷却
し、これにジクロロメタン（３〜ｇ）中のクロロギ酸イ
ソプロピル（０，６６９，５，４ミリモル）の溶液を滴
下して処理する。室温で１６時間攪拌後、ジクロロメタ
ンを加え、溶液を水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウム、
および塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発して２．６ｇの
油状物を得る。ジクロロメタンでフラッシュクロマトグ
ラフィーを行い、２□３ｇの２＜［：（４−メトキンフ
ェニル）メチル〕チオ〕＝４−メチル−６−（３−ニト
ロフェニル）−１，５（６Ｉ−（）−ピリミジンジカル
ボン酸１−エチル、５−（１−メチルエチル）エステル
を油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−エチル、５−（１−メチルエチル）
エステル ジクロロメタン（２５ｘｆ２）中の上記エステル生成物
（２，２ｇ、４．１ミリモル）の溶液を、トリフルオロ
酢酸ＣＬ、５ｍＱ、　　１９．５　ミリモル）およびエ
タンチオール（０，６１ｇ、９．５ミリモル）で処理す
る。室温で一夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をイソプ
ロピルエーテルに溶解し、晶出させて１゜１６９のクリ
ーム状着色の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３
−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸１−エチル、５−（１−メチル
エチル）エステルを得る。
ｍＪｌ、１５０〜１５２°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：２
）、Ｒｆ＝０．３０ 元素分析（ＣＩ８Ｈｚ、Ｎ３０．Ｓとして）計算値：Ｃ
５３，０６、Ｈ５，１９、Ｎ１０．３１、Ｓ７．８６ 実測値：Ｃ５３，Ｈ３、Ｈ５、２５、Ｎ１０．１５、Ｓ
７．９２ 実施例７４ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸１−エチル、５−（１−メチルａ）１．４−
ジヒドロ−２−［：（（４−メトキシフェニル）メチル
〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−ピリミジンカルボン酸５−メチルエチルエステル・
モノ塩酸塩 ２−（（３−ニトロフェニル）メチレン）−３−オキソ
ブタン酸１−メチルエチルエステル（２０ｇ、７２．４
ミリモル）と５−（４−メトキシベンノル）チオイソ尿
素塩酸塩（１６，８ｇ、７２．４ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（７０ｆｆｆ２）中でコンバインする。酢
酸ナトリウム（５９ｇ、７２．４ミリモル）を加え、混
合物を６０°で１６時間加熱する。混合物をエーテルで
希釈し、濾過し、水（１００ｍ１２×２）、飽和重炭酸
ナトリウム（ｌＯＯＩＩＩｅ×２）、および飽和塩化ナ
トリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧除去して油状物を得る。この生成物をエーテ
ル（２００Ｊｌ＋２）に溶かし、メタノール性塩酸（１
当量）を滴下して処理する。白色塩を濾取し、エーテル
で完全に洗い、乾燥して３３．９９＠の１，４−ジヒド
ロ−２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−６−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−ピリ
ミジンカルボン酸１−メチルエチルエステル・モノ塩酸
塩を得る。
ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６）Ｉ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチルエチル、
ｌ−メチルエステル 上記ａエステル生成物の遊離塩基（５，２７９，１１，
６ミリモル）をジクロロメタン（２５ｉ＆）に溶解し、
アルゴン下０°に冷却する。ビス（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミドＣ３，３８ｘＱ、１２．８　
ミリモル）を加え、反応液を００で３０分攪拌する。次
いでピリジン（１，０３ｍＱ、　　１２．８ミリモル）
を加えた後、クロロギ酸メチル（１０ｄ。
１２．８ミリモル）／ジクロロメタン（１５１１ρ）を
滴下する。反応混合物を０°で１時間攪拌し、次いで水
浴を取外す。室温で３時間攪拌後、酢酸エチル（７５ｍ
１２）を加え、反応液を重炭酸ナトリウム（１５０ｍ（
Ｘ２）、リン酸２水素ナトリウム（１５ｏ１１Ｑ×２）
、および飽和塩化ナトリウム（１００ｘＱＸ２）で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧除去して７．５２
９の２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチルエチル。ｌ
−メチルエステルを得る。
ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−メチルエチル、ｌ−メチルエステル 上記ｂエステル生成物（７，４２９）をジクロロメタン
（５０ｘｅ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５１Ｃ）お
よびエタンチオール（１，５Ｊ！Ｑ）で処理する。反応
液を室温で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン（５
ＯＮ＋２）を加える。有機層を水（１５（ｌｊＩｃｘ２
）、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｚＱ×２）　、飽和
炭酸ナトリウム（１００Ｍ１２）、リン酸２水素ナトリ
ウム（１００１Ｑ）、および飽和塩化ナトリウム（１０
０畦）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧乾燥
して６．３１９の油状生成物を得る。酢酸エチル／ヘキ
サンより晶出させて、３．２ｇの黄色固体の３．６−シ
ヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
５−メチルエチル、１−メチルエステルを得る。ｍ、ｐ
、１３０．５〜１３１．５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：２
）、Ｒｆ＝０．３０ 元素分析（Ｃ、ｑ　ＨＩ　９　Ｎ　３０　ａ　Ｓとして
）計算値：Ｃ５１，９０、Ｈ４，８３、ＮＩｏ、６８、
Ｓ８．１５ 実測値：Ｃ５１，９１，Ｈ４，９４、Ｎ１０．５２、Ｓ
８．０８ 実施例７５ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−二トロ゛フ
ェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１−メチルエチル）エ
ステルの製造ニー ａ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１
−メチルエチル）エステル１．４−ジヒドロ−２−（（
（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸ｌ−メチルエチルエステル（５，３５ｇ、１１．７
ミリモル）をジクロロメタン（２５ｆｆＣ）に溶解し、
アルゴン下Ｏ０に冷却する。ビス（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド（３，４３ａｔ（ｌ、１２．
９ミリモル）を加え、反応液を０°で３０分攪拌する。
次いでピリジン（１，０４ｍＱＳ１２．９ミリモル）を
加えた後、クロロギ酸エチル（１，２４ｘＱ、１２．９
ミリモル）のジクロロメタン（５ｘＱ）溶液を滴下する
。反応液を０°で１時間攪拌し、次いで水浴を取外す。
室温で３時間攪拌後、酢酸エチル（７５ｍ１２）を加え
１反応液を重炭酸ナトリウム（１６０ｍｇｘ２）、リン
酸２水素ナトリウム（１５０ｘＱｘ２）、および飽和塩
化ナトリウム（１００ｚρ×２）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧除去して８．２３９の２−（
（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチ
ル−６−（３−ニトロフェニル）−１、５（６Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸Ｉ−エチル、５−（１−メチルエ
チル）エステルを油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６〜（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ｌ−エチル、５−（＋、−メチルエチル
）エステル 上記ａエステル生成物（８，２３９）をジクロロメタン
（５０ｍのに溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｊＩＱ、）
およびエタンチオール（１、５ｗＱ’）で処理する。反
応液を室温で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン（
５０ＩＱ）を加える。有機層を水（１５０＋（ｘ２）、
飽和重炭酸ナトリウム（１５０次ｇＸ２）、飽和炭酸ナ
トリウム（１００ｆｆｆ２）、リン酸２水素ナトリウム
（１００ｘ（２）、および飽和塩化ナトリウム（１ｏＯ
ｘ＋２）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧蒸発して７．７　ｔｇの固状生成物を得る。
酢酸エチル／ヘキサンより晶出させて、３．８７９の黄
色固体の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１、５（２ト（）−ビ
リζ）７ノカルホン酸Ｉ−エチル、５−（１−メチルエ
チル）エステルを得る。ｍ、ｐ、１６３５〜１６５°０ Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／′ヘキ封ノニ１
　：２）、Ｒｆ＝０．３６ 元素分析（ＣＩａ　Ｉ４　ｔ　ｌＮ　３０　ｅ　Ｓとし
て）計算値：Ｃ５３，０６、ｌ（５，２０、Ｎｌ０−３
１、実測値：Ｃ５３，２０、Ｈ５，０３、Ｎ　Ｉ　Ｏ，
２５、実施例７６ ３．６−シヒドロー４−メチルー６＝（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−＋、５（２■（）−ピリミジン
ジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エステルの製造
ニー ａ）２−４（（４−メトキンフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（ｉ−メチルエチ
ル）エステル １．４−ジヒドロ−２−［、（（４−メトキンフェニル
）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチルエ
ステル（５，１４ｙ、１１．３ミリモル）をジクロロメ
タン（２Ｓｆｆ＆）に溶解し、アルゴン下θ°に冷却す
る。ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトＴミ
ド（３，０ｘ（７Ｓ　１２．４ミリモル）を加え、反応
液を００で３０分攪拌する。
次いでビリノン（１，０πσ、１２．４ミリモル）を加
えた後、クロロギ酸イソプロピル（１，４１＋７！、１
２．４ミリモル）のジクロロメタン（５Ｍ（り溶液を滴
下する。反応液をＯｏで１時間攪拌し、次いで水浴を取
外す。室温で３時間攪拌後、更にクロロギ酸イソプロピ
ル（０，２ｉ１２）を加え、更に室温で１時間攪拌後、
酢酸エチル（７５ｄ）を加え、反応液を重炭酸ナトリウ
ム（１５０＋ｆ２Ｘ　２）、リン酸２水素ナトリウム（
１００ｉＱｘ２）、および飽和塩化ナトリウム（ｌ　Ｏ
０ｆｆＣＸ　２）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧除去して８．４５９の２−Ｃ（（４−メトキ
シフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−１，５（６１（）−ピリミジンジカ
ルボン酸ヒス（■−メチルエチル）エステルを油状物で
得ろ。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
ツボニル）−２−チオキソ−１，５（２１り−ビリミジ
ン：）カルボン酸ビス（ｌ−メチ）レエチル）エステル 上記ａエステル生成物（８，＝１５９）をジクロロメタ
ン（５０ｗ（７）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５７Ｉ
（りおよびエタンチオール（１、５ｙｔＱ、）で処理す
る。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いでジタロ〔１
メタン（５０ｍＱ）を加える。有機層を水（１５０，ｙ
り×２）、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｖ＋（Ｘ　２
）　、飽和炭酸すトリウム（ｌｏＯｘ（２）、および飽
和塩化ナトリウム（１００Ｎ＆）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して７．７１ｇの固状生成物
を得る。酢酸エチル／ヘキサンより晶出さＵ゛て、３゜
３４９の黄色固体の３，６−ジヒドロ−４−メヂル−６
−（３−ニトロフェニル）−２−デオキソ−１゜５（２
■Ｉ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（１−メチルエチ
ル）エステルを得る。ｍ、ｐ、　！　３８〜１３８５°
。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：２
）、Ｒｆ＝　０．３５ 元素分析（Ｃ＋　ｅ　Ｈ２３Ｎ　３０　ｅ　Ｓとして）
計算値：Ｃ５４，Ｈ５、Ｈ５，５０、Ｈ９，９７、実測
値：Ｃ５４，１８、Ｈ５，４０、Ｈ９，９’６、実施例
７７ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｉ−１）−ピリミジ
ンノカルボン酸５−エチル、■−（フェニルメチル）エ
ステルの製造ニー ａ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、１−（フ
ェニルメチル）エステル ピリジン（０，７１９，９，１ミリモル）を有するジク
ロロメタン（２０＋Ｃ）中の１．４−ジヒドロ−１−［
：（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル（２，０ｇ、４．５ミリモル）
の溶液を一１Ｏ°に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｆＤ
中のクロロギ酸ベンジル（０，９２ｇ、５．４ミリモル
）の溶液をゆっくり加えて処理する。室温で１６時間攪
拌後、溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ＩＮ−塩酸
、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥した溶液を
蒸発して、２．８９の油状物を得る。ジクロロメタンで
フラッソユクロマトグラフィーを行い、１．６２ｇの２
−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−
メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、ｌ−（フェニル
メチル）エステルを油状物で得る。
ｂ）　３　、６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸５−エチル、ｌ−（フェニルメチル
）エステル ジクロロメタン（２０３！１２）中の上記ａエステル生
成物（１，，５９，２，６ミリモル）、トリフルオロ酢
酸（０，９６ｍＱＳ１０　ミリモル）およびエタンチオ
ール（０，４０ｇ、６０ミリモル）の溶液を室温で一夜
攪拌する。溶媒を蒸発させ、半固体残渣（１，３ｆＦ）
を酢酸エチル／ヘキサン（ｌ・４）のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、油状物を得、これをゆっくり固化
させて、０．５５ｇの黄色固体の３．６−シヒトロー４
−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル
、１−（フェニルメチル）エステルを得る。ｍ、ｐ、１
２２〜１２４°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：Ｉ）
、Ｒｆ＝０．５０ 元素分析（Ｃ２２Ｉ−Ｉ　２　ＩＮ　３０　ｅ　Ｓとし
て）計算値：Ｃ５８，０１，Ｈ４，６４、Ｈ９，２２、
Ｓ７．０３ 実測値：Ｃ５８，０９、Ｈ４５７、Ｈ９，１０、Ｓ７．
０６ 実施例７８ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステルの
製造ニー ａ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２−〔〔（４ニメトキソフエニル）メチル〕チオ
〕−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチル
エチルエステル ジメチルホルムアミド（９０ｆｆＣ）中の２−［（２゜
３−ジクロロフェニル）メチレン〕−３−オキツブタン
酸ｌ−メチルエチルエステル（１５，０ｇ、０．０４９
モル）、５−（４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩
酸塩（１１，５９，０，０４９モル）および酢酸ナトリ
ウム（４，０９，０，０４９モル）の混合物を７０°で
４時間攪拌、加熱する。冷却後エーテルを加え、次いて
水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で抽出する。乾燥した
溶液を蒸発して、２４．８１ｉ＋の不純油状生成物を得
る。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、１６．５ｇの油状物
を得る。
この物質をイソプロピルエーテルに溶解して、１２．８
９の無色の４−（２，３−’ｊジクロロフェニル−１．
４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕チオ〕−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸ｌ
−メチルエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、９８〜１００
°。
元素分析（Ｃ！　３Ｈｔ　４　Ｎ　ｔ　ＣＱ　ｘ　Ｏｓ
　Ｓとして）計算値：Ｃ５７，６１、Ｈ５，０４、Ｈ５
，８４、Ｈ６，６Ｂ 実測値二Ｃ５７，６６、Ｈ５，０２、Ｈ５，７５Ｓ６．
６４ ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（Ｉ−メチ
ルエチル）エステル ジクロロメタン（３０ｚＱ）中の上記ａエステル生成物
Ｃ３，０９，６ミリモル）およびピリジン（１，０Ｉｆ
２，１２ミリモル）の溶液を５°に冷却し、これにジク
ロロメタン（３１Ｃ）中のクロロギ酸イソプロピル（０
，８９９，７ミリモル）の溶液を滴下して処理する。実
施例６０　（ｂ）の操作に従ってワークアップを行い、
３．５ｇのクリーム状の着色した２−〔〔（４−メトキ
シフェニル）メチルコチオ）−４−メチル−６−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エステルを得る
。ｍ、ｐ、８７〜８９°。
元素分析（Ｃ＊　７　Ｈ３゜ＮｔＣＱｔｏ５ｓとして）
計算値：Ｃ５７，３４、Ｈ５，３４、Ｈ４，９５実測値
：Ｃ５７，０６、Ｈ５，３６、Ｈ４，９ｔＣ）６−（２
，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メ
チル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステル ジクロロメタン（３０ｆｆＱ、）中の上記ミニステル生
成物（３，２５９，５，７ミリモル）、トリフルオロ酢
酸（２，２ｕＣ１２４ミリモル）およびエタンチオール
（０，８５ｇ、１３ミリモル）の溶液を、室温で２４時
間攪拌する。実施例６３　（ｃ）の操作に従ってワーク
アップを行い、２，０９の黄色固体の６−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メチル−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
ビス（ｌ−メチルエチル）エステルを得る。ｍ、ｐ、１
７９〜１８１°。
ＴＬＣ：（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　＋
１）、Ｒｆ＝０．６０ 元素分析（Ｃ１ｓＨｔｔＣムＮｔＯ，Ｓとして）計算値
：Ｃ５１，３５、Ｈ４，７６、Ｈ６，３０、（Ｊｌ　５
．９５、Ｓ７．２１ 実測値：Ｃ５１，７０、Ｈ５，１０，Ｈ６，１４、Ｃ１
２１５，７９、Ｓ７．１７ 実施例７９ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２１−（）−ピ
リミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ
〕−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル ジメチルホルムアミド（５０ＪＩＱ）中の２−（（２゜
３−ジクロロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタン
酸エチルエステル（７，０９，２４ミリモル）、５−（
４−メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（５，７ｇ
、２４ミリモル）および酢酸ナトリウム（２９，２４ミ
リモル）の混合物を７０°で４時間攪拌、加熱する。冷
却後エーテルを加え、混合物を水、重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗う。乾燥した溶液を固体か現出するまで濃
縮し、次いで一夜冷却して６．３９の無色固体の４−（
２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−
［：（（４−メトキシフェニル）メチル〕千オ〕−６−
メチルー５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルを得
る。ｍ。
ｐ、１３４〜１３５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ’＝０．５０ 元素分析（ＣｔｚＨｔｔＮｔＣ１２ｔＣｈＳとして）計
算値：Ｃ５６，７７、Ｈ４，７６、Ｈ６，０２、Ｃｆｆ
１５．２３、Ｈ６，８８ 実測値：Ｃ５６，７４、Ｈ４，６９、Ｈ５，６５ＣＱ１
５．２７、Ｈ６，８７ ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（２，３−ノクロロフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル ピリジン（Ｑ、’ｌｔＱ、９ミリモル）を有するジクロ
ロメタン（２０ｘ＋２）中の上記ａエステル生成物の冷
溶液に、ジクロロメタン（３ＲＩ２）中のクロロギ酸エ
チル（０，５６ｇ、５ミリモル）の溶液を滴下して処理
し、次いで室温で１６時間攪拌する。溶液をジクロロメ
タンで希釈し、水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウム、お
よび塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発して２．２ｇの油
状物とし、これを固化せしめる（ｍ、ｐ、１２０〜１２
２°）。アセトニトリル（１２ｘＱ）より晶出させて、
１．９９の黄色固体の２−（（（４−メトキシフェニル
）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸ジエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　１２４〜１２６
°。
元素分析ＣＣ＊ＳＨ＊＠Ｎ＊Ｇ１２ｔｏｓｓとして）計
算値：Ｃ５５，８６、Ｈ４，８７、Ｈ５，２１実測値：
Ｃ５６，０７、Ｈ４，８７、Ｈ５，１３ｃ）６−（２，
３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−メチ
ル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ビリミジンジカル
ボン酸ジエチルエステルジクロロメタン（２５ｖ１２）
中の上記ｂジエチルエステル生成物（１，９９，３，５
ミリモル）、トリフルオロ酢酸（ｔ、３ｍ１２．１６．
８ミリモル）およびエタンチオール（０，５２ｇ、８ミ
リモル）の溶液を室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発
させ、油状残渣を徐々に固化せしめる。イソプロピルエ
ーテルでトリチュレートして、１．３６ｙの黄色固体の
６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ
−４−メチル−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
ｍ、ｐ、　１５５〜１５７°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｒ＝０．５５ 元素分ＦＴ　（ＣＩ　？　Ｈｌｓ　Ｎ　ｔ　ＣＱ　ｔ　
Ｏ４Ｓとして）計算値：Ｃ４Ｂ、９２、Ｈ４，３４、Ｈ
６，７１、Ｃ＆１６．９９、Ｓ７．６８ 実測値：Ｃ４９，０７、Ｈ４，４６、Ｈ６，９９、ＣＦ
Ｉ６．９７、Ｓ７．７０ 実施例８０ ６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸５−エチル、１−（１−メチルエチル
）エステルの製造ニー ａ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、　
１−（１−メチルエチル）エステルピリジン（０，７Ｊ
１１２．９ミ・リモル）を有するジクロロメタン（２０
１１１２）中の実施例７９（ａ）のエステル生成物（２
，０ｇ、４．３ミリモル）の冷溶液に、ジクロロメタン
（３ｘｅ）中のクロロギ酸イソプロピル（０，６３ｇ、
５．１ミリモル）の溶液を滴下して処理し、次いで室温
で２４時間攪拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、
水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウム、および塩水で洗う
。乾燥した溶液を蒸発して、２．１７９のクリーム状着
色固体の２−（（（４−メトキシフェニル）メチルコチ
オ〕−１，５（６）Ｉ）−ピリミジンジカルボン酸５−
エチル、１−（１−メチルエチル）エステルを得る。ｍ
、ｐ。
９７〜９９°。
元素分析（Ｃ＊ｅＨｔｓＮｔＣＩ２ｔＯｓＳとして）計
算値：Ｃ５６，，６２、Ｈ５，１１、Ｈ５，０Ｂ実測値
：Ｃ５６，７４、Ｈ５，１２、Ｈ５，ｌ　１ｂ）６−（
２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−
メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸５−エチル、１−（１−メチルエチル）エス
テル ジクロロメタン（２５ｘＱ）中の上記ａエステル生成物
（１，８８ｇ、３，４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（
１，２６＋Ｑ、　　１６ミリモル）およびエタンチオー
ル（０，５２９，８ミリモル）の溶液を室温で２４時間
攪拌する。溶媒を蒸発させ、固状残渣をイソプロピルエ
ーテルで処理して１．３ｇの生成物（ｍ、ｐ。
１５３〜１５５°）を得る。アセトニトリル（１０酎）
上り晶出させて、１．２９の黄色固体の６−（２゜３−
ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロー４−ヌ千ルー
２−チオキソ−１，５（２Ｆ（）−ピリミジンジカルボ
ン酸５−エチル、Ｉ−（１−メチルエチル）エステルを
得る。ｆｆ１．ｐ、　＋　５７〜１５９°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサシートＩ）、
Ｒｆ＝０．５５ 元素分析（Ｃ１８Ｈ８゜Ｎ、Ｃ１２２０４Ｓとして）計
算値：Ｃ５０，１１，Ｈ−４，６７、Ｈ６，４９、ＣＣ
１６，４３、Ｓ７．４３ 実測値：Ｃ５０，０７、Ｈ４゜６９、Ｈ６，４３、ＣＱ
、１６．４　＋、Ｓ７４２ 実施例８１ ６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３゜６−シ
ヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１゜５　（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造ニー ａ）４−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−１゜４
−ジヒドロ−２−（（（４−メトキンフェニル）メチル
〕チオ〕−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（８村）中の２−（（２−クロロ
−３−ニトロフェニル）メチレン〕−オキツブクン酸エ
チルエステル（１，２ｙ、４．３ミリモル）、５−（４
−メトギンベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１０９，４
，３ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，３６９，４
４４ミリモル）の混合物を７０°で４時間攪拌する。冷
却後エーテルを加え、溶液を水、重炭酸ナトリウムおよ
び塩水で洗う。
乾燥した溶液を蒸発した１、６８９黄色固体を得る。
酢酸エチル／ヘキサンｃ＋　：２）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、１．０ｇの黄色固体の４
−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−２−（（（４−メトキンフェニル）メチル〕チオ
〕−６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テルを得る。ｍ、ｐ、　１５５〜１５７°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）
Ｒｆ＝０．５０ 元素分析（ＣｔｔＨｔｔＮｓＣｆ２０ｓＳとして）計算
値：Ｃ５５，５１，Ｈ４，６５、Ｈ８，８２、Ｃ（７，
４４、Ｇ６．７３ 実測値：Ｃ５５，４８、Ｈ４，６７、Ｈ８，７５、ＣＱ
７．２４、Ｇ６．５４ ｂ）６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−（
ｌ：（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メ
チル−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチ
ルエステル ピリノン（０，７６ｕ０．）を有するジクロロメタン（
２５ｍＱ）中の上記ａエチルエステル生成物（２，１６
９，４，５ミリモル）の冷溶液に、クロロギ酸エチル（
０６０ｇ、５．６ミリモル）を滴下して処理し、次いで
室温で１６時間攪拌する。溶液をエーテルで希釈し、水
、ＩＮ＝塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で洗
う。乾燥した溶液を蒸発して、２゜２７９の６−（２−
クロロ−３−ニトロフェニル）−２−（（（４−メトキ
シフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−１，５（６
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを油状
物で得る。
元素分析（Ｃｔ５ＨｔｅＮ３ＣＣＯ，Ｓとして）計算値
：Ｃ５４，７９、Ｈ４，７８、Ｈ７，６６実測値：Ｃ５
５，１４、Ｈ４，９９、Ｈ７，４４ｃ）６−（２−クロ
ロ−３−ニトロフェニル）−３゜６−ジヒドロ−４〜メ
ヂルー２−チオキソ−１゜５（２Ｈ）〜ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（２０ｘＱ）中の上記ｂジエチルエステ
ル生成物（２，１ｇ、３．８ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（１，１２ｉσ、１３ミリモル）およびエタンチオ
ール（０，４９ｇ、７ミリモル）の溶液を室温で１６時
間攪拌する。溶媒を蒸発させ、油状残渣を温イソプロピ
ルエーテルで処理する。溶媒の少量の不溶油状物からデ
カントする。冷却した溶液より、０．９７９の黄色固体
の６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，６−
シヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。ｍ
、ｐ、　１３６〜１３８°（分解）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：１）
、Ｒｆ＝０．５０ 元素分析（Ｃ＋？ＨＩｅＮｚｃ（！ＯｅＳとして）計算
値：Ｇ４７．７２、Ｈ４，２３、Ｈ９，８２、ＣＱ８．
２８、Ｓ７４９ 実測値：Ｃ４８，０Ｏ１Ｈ４，３３、Ｈ９，５１゜Ｃｆ
２８．Ｉ　　Ｌ　　Ｓ７．４４ 実施例８２ ６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３゜６−シ
ヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１゜５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸５−エチル。
１−（ｌ−メチルエチル）エステルの製造−−ａ）６−
（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−（（（４−
メトキンフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−１、
５（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸５−エチル、１−（
１−メチルエチル）エステル乾燥ジクロロメタン（１０
１１２）中の実施例８１（ａ）のエチルエステル生成物
（１，５ｇ、３．１５ミリモル）の溶液をアルゴン下０
〜５°にて、ピリジン（０，５肩ρ、０．４９９．６．
２ミリモル）およびクロロギ酸イソプロピル（０，５酎
、０．５４９．４，４ミリモル）で処理する。混合物を
室温で一夜攪拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ＩＮ−塩酸、水、重
炭酸ナトリウム、水、および飽和塩水で洗う。水性洗液
を新酢酸エチルで逆抽出する。コンバインした有機溶液
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．
８７ｇの６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−
メチル−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸を黄
褐色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：Ｉ）
、Ｒ「＝０．５６ 元素分析（ＣｔｅＨｔｓＣ１２ＮａＯ７Ｓとして）計算
値：Ｃ５５，５６、Ｈ５，０２、Ｈ７，４８、Ｃａ６．
３１．Ｓ５．７１ 実測値：Ｃ５５，３２、Ｈ４，８７、Ｈ７，０２、Ｃａ
２．２９、Ｓ５．４７ ｂ）６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３゜６
−シヒドロー４−メチル−２−チオキソ−１゜５　（２
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル。
１−（１−メチルエチル）エステル 乾燥ジクロロメタン（１５３１１２）中の上記ａエステ
ル生成物（１，８ｇ、３．２ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下室温にて、トリフルオロ酢酸（０，７５ｘＱ。
１．１２ｇ、９．６ミリモル）およびエタンチオール（
０，４７ｘＱ、０．４ｇ、６．４ミリモル）で処理する
。
混合物を２時間加熱還流する。揮発分を減圧除去し、残
渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、１．
２ｇの生成物を得る。イソプロピルエーテル／ジクロロ
メタンより再結晶して、１．１７９の淡黄色固体の６−
（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，６−シヒド
ロー４−メチル−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸５−エチル、　Ｉ−（１−メチルエ
チル）エステルを得る。ｍ、Ｉ）、　１６１〜１６４°
。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｒｆ＝０．５６ 元素分析（ＣＩ８Ｈ２゜ＣりＮ５ｏａＳとして）計算値
：Ｃ４８，９２、Ｈ４，５６、Ｈ９，５１゜ＣＣ８，０
２、Ｓ７．２６ 実測値：Ｃ４ｓ、ｅＯ１Ｈ４，５４、Ｈ９，１３、Ｃ１
２７，９８、Ｓ７．２５ 実施例８３ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−（メチルチ
オ）−３−ピリジニルクー２−チオキソ−１，５（２Ｈ
）−ピリミジンカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エ
ステルの製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［、（（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−Ｃ２−（メチ
ルチオ）＝３−ピリジニル〕−５−ピリミジンカルボン
酸１−メチルエチルエステル ジメチルホルムアミド（５ｍＱ）中の２−（（（２−（
メチルチオ）−３−ピリジニル〕メチレン〕−３−オキ
ソブタン酸ｌ−メチルエチルエステルおよび５−（４−
メトキシベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（０，８６ｇ、
３．７ミリモル）の混合物を、酢酸ナトリウム（０，３
０９，３，７ミリモル）で処理し、７０°で３．５時間
加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナ
トリウム、水（２回）および飽和塩水で洗う。水性洗液
を新酢酸エチルで逆抽出する。コンバインした有機画分
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．
８４９の油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサン（１：４
）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、１
．３８９の１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシ
フェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（２−（
メチルチオ）−３−ピリジニルツー５−ピリミジンカル
ボン酸１−メチルエチルエステルを泡状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．５０ 元素分析（Ｃｒ：＋ＨｔｔＮ３Ｓｔとして）計算値：Ｃ
６０，３６、Ｈ５，９５、Ｈ９，＋　８．９１４．０１ 実測値：Ｃ５９，７１、Ｈ５，９４、Ｈ８，９３、Ｓ　
Ｉ　３．９１ ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（２−（メチルチオ）−３−ピリジ
ニル）−１，５（６）（）−ピリミジンジカルボン酸ビ
ス（ｌ−メチルエチル）エステル乾燥ジクロロメタン（
］、ＯｍＱ）中の上記ａの１−メチルエチルエステル生
成物（１゜１２９．２．４４ミリモル）をアルゴン下０
〜５°にて、ピリジン（０、６ｘ（１，０，５８９，７
，３４ミリモル）およびクロロギ酸イソプロピル（０，
３６ｍＱ、　０．３８９．３．１７ミリモル）で処理し
、室温で３時間攪拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナト
リウム、水、および飽和塩水で洗う。水性洗液を新酢酸
エチルで逆抽出する。有機層をコンバインし、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．３１９の２
−（［：（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４
−メチル−６−（２−、（メチルチオ）−３−ピリジニ
ル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（
ｌ−メチルエチル）エステル均質生成物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．６２ 元素分析（Ｃｚ７ＨｓｓＮｓＯｓＳｔ・１０Ｈ１Ｏとし
て） 計算値：Ｃ５７，７３、Ｈ６，２８、Ｈ７，４８、Ｓｌ
ｌ。４ 実測値：Ｃ５７，９６、Ｈ５，９８、Ｈ７，３０、ｓｚ
、ｔｓ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２−（メチ
ルチオ）−３−ピリジニルツー２−チオキソ−１，５（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（１−メチルエチ
ル）エステル 乾燥ジクロロメタン（１０ｆｆ１２）中の上記すのビス
（１−メチルエチル）エステル生成物（１，３ｇ、２゜
３９ミリモル）の溶液をアルゴン下Ｏ〜５°にて、トリ
フルオロ酢酸（０，５５村、０．８２ｇ、７．１８ミリ
モル）およびエタンチオール（０，３６ｍ（ｊ、０゜３
ｇ、４．７８　ミリモル）で処理し、７時間加熱還流す
る。揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
重炭酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。水性画分
を新酢酸エチルで逆抽出する。
有機画分をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して１．４５９の粗生成物を得る。酢酸
エチル／ヘキサン（１：３）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０．９３９の均質生成物を得、
これをイソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させて
、０．７８９の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（
２−（メチルチオ）−３−ピリジニルツー２−チオキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ビス（ｌ−
メチルエチル）エステルを淡黄色粉末で得る。ｍ、ｐ、
　ｌ　Ｉ　９〜１２１’。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：Ｉ）
、Ｒｆ＝０．５３ 元素分析（Ｃ＋５ＨｔｓＮ３０４Ｓ２として）計算値：
Ｃ５３，８８、Ｈ５，９５、Ｈ９，９２、Ｓ　１５．１
４ 実測値：Ｃ５３，９４、Ｈ６，０６、Ｈ９，７６、ＳＩ
５．２２ 実施例８４ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸Ｉ−（１−メチルエチル）、５−［：２−（
メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・
モノ塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸２−〔メチル（フ
ェニルメチル）アミノ〕エチルエステ乾燥ジメチルホル
ムアミド（８峠）中の２−〔〔（３−ニトロフェニル）
メチレンツー３−オキツブタン酸２−〔メチル（フェニ
ルメチル）アミノコエチルエステル（３，０ｇ、７．８
５ミリモル）の溶液を、５−（４−メトキシベンジル）
チオイソ尿素塩酸塩（１，８３９，７，８５ミリモル）
および酢酸ナトリウム（ｏ、ｅ４ｇ、７．８５ミリモル
）で処理し、７５°で４時間加熱する。混合物を冷却し
、酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム、水、お
よび飽和塩水で洗う。水性画分を新酢酸エチルで逆洗す
る。有機画分をコンバインし、無水硫酸マ“グネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮して４．０９の粗生成物を得る。
酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、１．７６９の１．４−ジヒ
ドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ
ツー６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピ
リミジンカルボン酸２−〔メチル（フェニルメチル）ア
ミノコエチルエステルを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：、
Ｓ　）、Ｒｆ＝　０　、１９ 元素分析（Ｃ３ａＨｓｔＮ−ＯｓＳとして）計算値二Ｃ
６４，２６、Ｈ５，７５、Ｎ９．９９、Ｓ５．７２ 実測値：Ｃ６３，Ｉ３、Ｈ５，８０、Ｎ９．７５、Ｓ　
５．５２ ｂ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１、５（
６）（）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチルエ
チル）、５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ
〕エチル〕エステル 乾燥ジクロロメタン（１５ｘＱ）中の上記ａエステル生
成物（１，７６９，３，１ミリモル）をアルゴン下０〜
５°にて、ピリジン（１，０村、１２．６ミリモル）で
処理し、次いで５分にわたってクロロギ酸イソプロピル
＜０，４ｘＱ、０．４３９．３．５ミリモル）で処理す
る。混合物を室温まで温ため、２時間攪拌する。揮発分
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナト
リウム、水、および飽和塩水で洗う。水性画分を新酢酸
エチルで逆抽出する。有機画分をコンバインし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．９３９の
２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４
−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチルエチル）
、５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕エステルを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）
、Ｒｆ＝０．４７ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−（１−メチルエチル）。
５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル
〕エステル・モノ塩酸塩 乾燥ジクロロメタン（１５ｘｅ）中の上記すのエステル
生成物（１，９３ｇ、３．０ミリモル）をアルゴン下θ
〜５°にて、トリフルオロ酢酸（０，７ｊＦＱ。
１．０２９．９．０ミリモル）およびエタンチオール（
０，４５ｍ１２．０．３８９．６６０ミリモル）で処理
し、反応混合物を室温で一夜攪拌する。更にトリフルオ
ロ酢酸（０５酎、０．７３９．６．４ミリモル）を加え
、混合物を２時間加熱還流する。揮発分を減圧除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水およ
び飽和塩水で洗う。水性画分を新酢酸エチルで逆抽出す
る。有機画分をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧濃縮して２．０ｇの油状物を得る。酢酸
エチル／ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０．９ｇの所望生成物を油状物
で得る。
この油状生成物をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸（
２０％過剰）でゆっくり処理して、０．７ｇの３．６−
シヒドロー４−メチル−３−にトロフェニル）−２−チ
オキソ−１、５（２Ｈ）＝ピリミジンジカルボン酸１−
（１−メチルエチル）、５−（２−〔メチル（フェニル
メチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ塩酸塩を得る
。ｍ、ｐ、　ｔ　ｏ　ｓ〜１１０ＴＬＣ（シリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｒｆ＝０．３５（遊離塩基） 元素分析（Ｃｔ　ａ　Ｈ３０Ｎ　４０　ａ　Ｓとして）
計算値：Ｃ５４，９３、Ｈ５、６０、Ｈ９，８５、Ｓ５
．６４、Ｃ（ｌＧ。２４ 実測値：Ｃ５４，９３、Ｈ５゜５５、Ｈ９，６４、Ｓ　
５．３５、ＣＱ６．１９ 実施例８５ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニド、ロフ
ェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸１−（１−メチルエチル）、５−（２−（
４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチル
〕エステル・ジ塩酸塩の製造ニーａ）ｌ、４−ジヒドロ
−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸２−〔４−（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル〕エチルエステル トルエン（１５３！１２）中の２−　（（３−ニトロフ
ェニル）メチレン〕−３−オキソブタン酸２−〔４−（
ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチルエステ
ル（２，７８ｇ、５．４ミリモル）および５−（４−メ
トキンベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（１，２６２，５
，４ミリモル）の混合物をアルゴン下、酢酸ナトリウム
（０，４５９，５，４ミリモル）で処理し、７０〜７５
°で４時間温ためる。冷却した反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水（２回）および飽和塩水で洗う。水性画分
を新酢酸エチルで逆抽出する。有機抽出物をコンバイン
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して３
．８２９の油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーに付し、２．２５ｇ
の１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル
）メチル〕チオ〕−６−メチル〜４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミジンカルボン酸２−（４−（ジフェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチルエステルを得
る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：
１）、Ｒ「＝０．５７ 元素分析（ｃ　ｓ　ｓ　Ｈ−Ｉ　Ｎ　ａ　ｏ　ｓ　ｓ・
０．７ＨｔＯとして） 計算値−：Ｃ６６，４９、Ｈ６、０７、Ｈ９，９４、Ｓ
４．５３ 実測値二Ｃ６６，５６、Ｈ５，８７、Ｈ９，８２、Ｓ４
．５０ ｂ）２−Ｃ（（４−メトキンフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸１−（１−メチルエチ
ル）、５−［：２−Ｃ４−（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕エステルジクロロメタン（１５
ＩＣ）およびピリジン（２肩ρ）中の上記ａエステル生
成物（２，２５９，３２６ミリモル）の溶液をアルゴン
下室温にて、クロロギ酸イソプロピル（０，３８肩（！
、０．４０５ｇ、３．３２ミリモル）で処理する。若干
昇温しで温たまるのが見られる。更にクロロギ酸イソプ
ロピル（０，１ｍ（りを加え、３０分後に揮発分を減圧
除去する。
残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水およ
び飽和塩水で洗う。水性画分を新酢酸エチルで逆抽出す
る。有機画分をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧濃縮して２゜４５９の粗生成物を得る。
酢酸エチル／ヘキサン（２・３）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、２．１９の２−（（（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−
（３−二ｌ・ロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−（１−メチルエチル）、５−（２−
Ｃ４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕エステルを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０．５元素
分析（Ｃ４ｓ　Ｈ４７Ｎ　ｓ　Ｏｑ　Ｓとして）計算値
：Ｃ６６，９３、ｌ−１６，０９、Ｈ９，０Ｏ１Ｓ４．
１２ 実測値：Ｃ６６，８５、Ｈ６，１１、Ｈ８，９９、Ｓ４
．Ｏ＋ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸１−（１−メチルエチル）。
５−Ｃ２−Ｃ４−Ｃジフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕エステル・ジ塩酸塩ジクロロメタン（１
５ｘｆ２）中の上記ｂエステル生成物（２，１ｇ、２．
７ミリモル）の溶液をアルゴン下室温にて、トリフルオ
ロ酢酸（ｌｘ（１，１，４８９，１２，９ミリモル）お
よびエタンチオール（０，５ｘｇ。
０．４２９．６．（３ミリモル）で処理する。混合物を
還流温度で６時間加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および飽
和塩水で洗う。水性画分を新酢酸エチルで逆抽出する。
有機画分をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して２゛、３りの油状物を得、真空ポン
プにて固化せしめる。
酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして、１゜６９
の均質な３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ｔ−Ｃｔ−メチルエチル）、５−（
２−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕エステルを均質生成物で得る。ｍ、ｐ、　２０
０〜２０３°（分解）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０．５元素
分析（Ｃ８ｓＨ＊ｅＮｓＯｅＳとして）計算値：Ｃ６３
゜９１．Ｈ５，９８、Ｎ　Ｉ　０．６５．９４．８８ 実測値：Ｃ６３，９０、）（６，０６、ＮＩｏ、３７、
Ｓ４．９３ 上記遊離塩基を温アセトン（２００ｊｌ（２）に溶解し
、室温まで冷却し、エーテル性塩酸（過剰）で処理して
、濁った溶液を透明にする。溶媒を減圧除去し、残渣を
エーテルでトリチュレートして、１．．５９９の３．６
−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）
−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸１−（１−メチルエチル）、５−（２−（４−（ジ
フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチル〕エステ
ル・ジ塩酸塩を得る。ｍ。
り、　１７３°（泡状）、１９０〜２００°（分解）。
元素分析（Ｃ３５ＨｓｅＮ　ｉ　Ｃａ　Ｓ・２ＨＣｉ２
として）計算値：Ｃ５７，３５、）１５．６６、Ｎ９．
５Ｂ、０ｆｆ９．７１．８４．３９ 実測値：Ｃ５７，３２、Ｈ５，８１，Ｎ９．３３、Ｃ（
！９．７３、Ｓ４．Ｉ　＋ 実施例８６ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸１−エチルエステルの製造二ａ）１．４−ジ
ヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チ
オ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
ピリミジンカルボン酸１．１〜ジメチルエチルエステル
・モノ塩酸塩ジメチルホルムアミド（９８ｆｆ１２）中
の２−［：（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オ
キソブタン酸１．１−ジメチルエチルエステル（２８ｇ
、９６゜１２ミリモル）の溶液を、５−（４−メトキシ
ベンジル）チオイソ尿素塩酸塩（２２，３７ｇ、９６．
１２ミリモル）および酢酸ナトリウム（７，９ｇ、９６
゜１２ミリモル）で処理する。混合物を６０°で一夜加
熱し、エーテルで希釈し、塩化ナトリウムを濾去する。
濾液を水（１５０ｘＣ）、重炭酸ナトリウム（＋５０１
１１７２）および塩水で洗う。有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングして油状物
を得る。この油状物をジクロロメタン（３００ｏ２）に
溶解し、メタノール性塩酸（１当量、９６．１２ミリモ
ル）で処理して４１．７４９の生成物を晶出する。母液
を容量を減縮して第２収得物２．７７９を集め、０″で
一夜冷却してトータル４４．５１９の白色固体の１．４
−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニル）メチル
〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−ピリミジンカルボン酸１．１−ジメチルエチルエス
テルを得る。ｍ、ｐ、　１９２°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：２
）、Ｒｒ＝０．５１ 元素分析（Ｃｚ−ＨｔｔＮ３０ｓＳ−ＨＣＱとシテ）計
算値：Ｃ５’６．９７、）Ｉ５．５７、Ｎ８．３０、Ｓ
６．３４、ＣＣ７，０１ 実測値：Ｃ５７，０２、Ｈ５，５９、Ｎ８．２６、Ｓ６
．３０、Ｃ＆７．０８ ｂ）１．４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸トリフルオロ酢酸
（１２！ＭＣ）およびアニソール（１２，５ｇｅ）の混
合物に窒素下０°で、上記ａの１．１−ジメチルエチル
エステル生成物（＋　３．５９．２６．７　ミリモル）
を加える。３０分攪拌後、０゜でトリフルオロ酢酸を減
圧除去する。得られる残渣を酢酸エチル／ジクロロメタ
ンに溶かし、ヘキサンを加えて白色固体を析出する。こ
の固体をヘキサンで洗い、乾燥して９．６６９の１．４
−ジヒ゛ドロー２−（（（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕チオ〕−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−５−ピリミジンカルボン酸を得る。ｍ、ｐ、９０゜（
収縮）、１０３〜１０６°（泡状）。
ｃ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチルエステル 乾燥ジクロロメタン（７村）中の上記す酸生成物の（１
，６５ｇ、３９９ミリモル）の混合物に窒素下Ｏ０で、
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（
２，１当量、２　、２　ｍ（１，８，４ミリモル）を加
える。３０分後混合物にピリジン（２，１当量、０．６
８ｉＱ、８．４ミリモル）を加え、次いでクロロギ酸エ
チル（２，１当量、０．８＊ｆ２，８．４ミリモル）を
加える。混合物を室温で一夜攪拌する。
次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｆｆｆ２）に注ぎ
、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和リン酸２水素ナトリ
ウム、および塩水で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、２．８ｇの黄色固体の２−［（（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−
（３−ニトロフェニル）−１゜５　（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ｌ−エチルエーテル得る。
ｄ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸！−エチルニステルトリフルオロ酢酸（
２，１ｆｆ１２）および乾燥ジクロロメタン（２０３！
１２）中の上記Ｃの１−エチルエステル生成物（２，５
７９，５，１６ミリモル）の混合物に窒素下、エタンチ
オール（２当量、７６３μｇ、１０．３　ミリモル）を
加え、混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物をジク
ロロメタン（２０ｊＩＱ）で希釈し、水（１５ｘ（Ｘ２
）で洗う。生成物をＩＮ−水酸化ナトリウム（３回）に
抽出し、塩基性層をコンバインし、濃塩酸でｐＨ２に調
整する。生成物を酢酸エチル（２回）に抽出し、乾燥し
、ストリッピングして１．２６９の黄色固体を得る。ア
セトニトリルより再結晶して、６３０ｘ９の黄色結晶固
体の３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ｌ−エチルエステルを得る。
ｍ、ｐ、　１９９〜２０２″（分解）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メ
タ／−ル＝８：ｌ：ｌ）、Ｒｆ＝０．５元素分析（Ｃ＋
５ｌ−Ｉ＋５ＮｓＯｅＳとして）計算値：Ｃ４９，３２
、Ｈ４，１３、Ｎ１１．５０、Ｓ　８．７８ 実測値：Ｃ４９，１５、Ｈ４，１４、ＮＩｌ、５１Ｓ８
．３９ 実施例８７ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２１−Ｉ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、１−［：２−（メチル（フ
ェニルメチル）アミノ］エチル〕エステル・モノ塩酸塩
の製造ニー ａ）２−Ｃ（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミノンジカルボン酸５−エチル、１−（２
−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステ
ル 純ピリジン（１０ｘ（２）中の１．４−ジヒドロ−２−
（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル＜２．０９．４５ミリモル）〔
実施例７０ａの記載に準じ製造〕の溶液に、ホスゲン／
ベンゼン（１，３当量、５．８９ミリモル、１．３Ｍ溶
液、４　、５　ｘＱ）を滴下する。
２０分後、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン
（１，６当量、１．１７ｘＱ、７．Ｚミリモル）のピリ
ジン溶液を加える。混合物を室温で一夜攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル（３０１１２）で希釈し、飽和水性
重炭酸ナトリウム（１５ｘ１２Ｘ２）、飽和水性リン酸
２水素ナトリウム（１５ｉ１２ｘ２）および水（１５３
１１２）で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、セライトに吸収せしめる。エーテル／ヘ
キサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、２．５１９の２＝〔〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕チオ〕−４＝メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
５−エチル、１−（２−〔メチル（フェニルメチル）ア
ミノ〕エチル〕エステルを緑色油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、１−（２−（メチル（フェ
ニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モノ塩酸塩 １０％トリフルオロ酢酸／乾燥ジクロロメタン（１，６
ｍ（／１６ｉＱ）中の上記ａエステル生成物（２゜５１
９．３．９７ミリモル）の混合物に、窒素下室温でエタ
ンチオール（２当量、０．５９３１１２．７．９４ミリ
モル）を加える。混合物を４８時間攪拌する。混合物を
ジクロロメタン（１６酎）で希釈し、水（１５Ｊ！１２
Ｘ２）、重炭酸ナトリウム（１５ｘ１２ｘ２）およびリ
ン酸２水素ナトリウム（１５１（２Ｘ２）で洗う。得ら
れる有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧除
去して油状物を得る。粗遊離塩基を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付し、緑色油状物を得る。遊離塩基／エーテルにθ°
でエーテル性塩酸を加えて、７！０１１ｇの３．６−シ
ヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
５−エチル、１−（２−［メチル（フェニルメチル）ア
ミノ］エチル〕エステル・モノ塩酸塩を黄色固体で得る
。ｔｐ、８０’（蒸発）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）
、Ｒｆ＝０．１９ 元素分析（ＣｔｓＨｔｓＮ４ＳＯｓ’ＨＣＱ”　０．６
ＨｚＯとして） 計算値：Ｃ：５３．６３、Ｎ５．２５、Ｎ１０．ＯＯ。
Ｓ５．７３、・Ｃｆ２６．３３ 実測値：Ｃ５３，６３、Ｎ５．２２、Ｎ９．９０、Ｓ５
．５８、ＣＱ６．０９ 実施例８８ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、■−（２−（メ
チル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステル・モ
ノ塩酸塩の製造ニー ａ）２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−（１−メチルエチ
ル）、１−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕
エチル〕エステル 純ピリジン（１０ｉｆ２）中の１．４−ジヒドロ−２−
（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸１−メチルエチルエステル（２，０ｇ、４．３
９ミリモル）〔実施例７４　（ａ）の記載１：１’ｌｌ
−’制；’ｌ／７’＋校ａｌ−ｍをＴ安肩−ｒ、−ｂｙ
）ｖｔ−Ｊ／ベンゼン（１，３１Ｆ、５．７ミリモル、
１．３Ｍ溶液、４　、４　ＩＱ）を滴下する。３０分後
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（１，６
当量、１．１４ｘＱ、７．０ミリモル）を加え、混合物
を４８時間攪拌する。混合物を酢酸エチル（５０ｉ１２
）で希釈し、重炭酸ナトリウム（２５ｘ（２Ｘ２）、リ
ン酸２水素ナトリウム（２５村×２）および水（２５ｍ
Ｑｘ２）で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、セライト（ｔｏ９）に吸収せしめる。エ
ーテル／ヘキサン（１：Ｉ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、２．０８９の２−（（（４−メ
トキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−（
３−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）。
１−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル
〕エステルを緑色油状物で得る。
ｂ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−（１−メチルエチル）。
１−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕工デル
〕ニスデル・モノ塩酸塩 北記ａエステル生成物（１０２９，３，１２ミリモル）
を１０％トリフルオロ酢酸／ンクロロメタン（ｌ、３次
Ｃ／１３屏１２）に溶解し、エタンチオール（２当量、
４６１μＱ、６．２４ミリモル）を加える。
混合物を４８時間攪拌し、ジクロロメタン（５０１１Ｑ
）で希釈し、水（２５ｍ（２ｘ２）、重炭酸ナトリウム
（２５靜×２）、リン酸２水素ナトリウム（２５ｚ＆×
２）、および水（２５ｉＱ、ｘ２）で洗う。有機相を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し２、ストリッピ
ングする。酢酸エチル／ベキ廿ン（＋　＋２）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィ・−に付し、緑色泡状物
の生成物を得る。この物質をエーテルに００で溶かし、
エーテル性塩酸で処理して、６９’　Ｏｙ９の淡黄色吸
湿性固体の３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−２−チオギソー１　、５　（２Ｈ）
−ピリミジンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）。
ｌ−〔２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル
〕エステル・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、　８０°（蒸
発）。
ＴＬＣ（ソリ力ゲル、酢酸ゴチル／ヘキサン−１：２）
、Ｒｆ＝０．２１ 元素分１（Ｃ２Ｊｆ３ｎＮ４Ｓ　Ｏｓ　・ＨＣＣ・０−
　’７　Ｈ１！０として） 計算値：Ｃ５４，２５、Ｈ５、５０、Ｎ　９　、７．１
、Ｃ５５７、ＣＣ６，＋６ 実測値：Ｃ５４，２５、Ｈ５、５４、Ｎ　９　、５４、
Ｃ５４９、Ｃａ２．００ 実施例８つ ６−（２，３−−−ジクロロフェニル）−３，６−シヒ
ドロー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、１−
（２−１：メチル（フェニルメチル）アミ、ノ〕エチル
〕エステル・モノ塩酸塩の製造、−ａ）６−（２，３−
ジクロロフェニル）−，２−（Ｃ（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕千オ）　−４−メチル−１，５（６１４）
−ピリミジンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、
１−（２−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕玉チル
〕エステル 純ピリジン（１３，４７の中の４−（２，３−ジクロロ
フェニルＬ−１，４−ジヒドロ−２−（（（４−メトキ
シフェニル）メチル〕千オ〕−６−メチルー５−ピリミ
ジンカルボン酸■〜メチルエチルエステル（３，２ｇ、
６７ミリモル）〔実施例７　Ｋａ）の記載に準じ製造〕
の溶液に、室温でホスゲン／ベンジル（１，３当壜、８
．７ミリモル、１．３Ｍ溶液、６　、７　ｙｉＱ）を滴
下する。＠濁液を４０分攪拌し、次いでＮ−ベンジル−
Ｎ−メチルエタノールアミン（１，６当量、Ｉ　、７４
ｙ、１０．７ミリモル）を、角下し、混合物を攪拌する
と、溶液から固体が析出する。−夜攪拌後、混合物をジ
クロロメタン（５０Ｍ０．）で希釈し、重炭酸ナトリウ
ム（３０，ｖ＋＜！Ｘ２）およびリン酸２水素ナトリウ
ム（３０ｘＣｘ２）で洗う。
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ス
トリッピングして４．５ｇの褐色油状物を得る。酢酸エ
チルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにイリし
、ｌ、２６ｇの６−（２，３−ジクロロフェニル）−１
−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕千オ〕−４−
メチル−１、５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−
（１−メチルエチル）。
ｌ−〔２−Ｃメチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル
〕エステルを淡黄色油状物で得ろうｂ）６−（２，３−
ジクロロフェニル）−，３，６−シヒドロー１−メチル
−２−チオキソ−１、５（２１，０−ピリミジンノ力ル
ボ〉・酸５−（１−メチルエチル）、Ｉ−（２−（メチ
ル（フェニルメチル）アミ７ノ〕エチル〕エステル・モ
ノ塩酸塩 ジクロロメタン（７，５π（２）おＪ−びトリフルオロ
酢酸（７５０μＱ）中の上記ミニステル生成物（１２６
ｆＩ、１．８８ミリモル）の混合物に、窒素上室温でエ
タンチオール（２当量、２７７．７μ夕、３フロミリモ
ル）を加える。混合物を４８時間攪１゛１７、ジクロロ
メタン（ｔｏＯｔ４）で希釈し、重炭酸ナト’）　ラム
（５０ｍ（２ｘ　２）、水（５０ＩｌＩＣｘ　２）ｔ；
、）−ヒリン酸２水素引トリウム（５０ｘＱｘ２）で洗
う。６機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾つし
、減圧濃縮して黄色固体を得る。この固体を温エーテル
（１００ｘＱ、スチーＪ１浴）に溶解し、エーテル性塩
酸を加えて塩酸塩を析出仕しめる。混合物を一１９°に
冷却（２、純塩酸塩を濾取する。固体を酢酸エチル／ヘ
キサンより２回再結晶して、７０Ｉｍｇの淡黄色固体の
６−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−シヒドロ
ー４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミ
ジンジカルボン酸５−（ｌ−メチルエチル）、１−［２
−（メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕エステ
ル・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、１６４〜Ｉ６６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　＋２
）Ｊｔｆ＝　０．３３ 元素分析（Ｃ２ｅＨ２９Ｃ（！２Ｎ３０．Ｓ　−ＨＣρ
として）計算値：Ｃ５３，３０、Ｈ４，９９、Ｈ７，１
７、Ｓ５．４７、Ｃ１２１８，１５ 実測値：Ｃ５３，４１１）（５，１８、Ｈ７，＋　１゜
Ｓ５．４４、Ｃａ２８．１３ 実施例９０ ３．６−シヒドロー４−メチル−２−チオキソ−６−（
２−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、Ｉ−、（＋−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エステル・モ
ノ塩酸塩の製造ニーａ）２−Ｃ（（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕チオ〕−４−メチル−６−（２−（）リフ
ルオロメチル）フェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、ｔ−（１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕エステル ピリジン（２５酎）中の１．４−ジヒドロ−２−〔〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−
４−（２−（）リフルオロメチル）フェニルツー５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル（２，５ｇ、５．３
ミリモル）〔実施例５３　（ａ）の記載に準じ製造〕の
溶液を、ホスゲン（ｏ、ｅ’９．６．７ミリモル、１２
％トルエン溶液）で処理し、５０°で１時間加熱し、ピ
リジン（５ｘ（り中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキシピ
ペリジン（ｔ、ｓＬｉ。
７．８ミリモル）の溶液でゆっくり処理する。５００で
１６時間加熱後、溶液を冷却し、水と酢酸エチル間に分
配する。有機層を水（３回）および塩水で洗い、乾燥、
蒸発して３．６９の暗色油状物を得る。この物質を１．
６９の同様に製造した粗生成物とコンバインする。酢酸
エチル／ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、１．３９のやや不純な２−（（
（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−メチル
−６−［２−（１−リフルオロメチル）フェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミノンジカルボン酸５−エチル、１
−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エス
テルを得る。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：
２）、主要スポットのＲｆ＝０．２５ｂ）３．６−シヒ
ドロー４−メチル−２−チオキソ−６−（２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−エチル、１−（１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕エステル・モノ塩酸塩 クロロホルム（２５ｉ１２）中の上記ａエステル生成物
（１，３ｇ、１．９ミリモル）の溶液を、トリフルオロ
酢酸Ｃ０，７ｍＱ、７．２ミリモル）およびエタンチオ
ール（０，２８ｇ、４２ミリモル）で処理し、３時間還
流する、冷却した溶液を蒸発する。残渣よび塩水で洗い
、乾燥し、蒸発して１．２ｇの粗油状生成物を得る。酢
酸エチル／ヘキサン／メタノール（５０：１００：３）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、０．
６４９の３．６−シヒドロー４−メチル−２−チオキソ
−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−エチル、１−
ＣＩ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エステ
ルを半固体生成物で得る。
元素分析（Ｃｐ　ｓ　Ｈｙ　ｏ　Ｎ　ｓ　Ｆ　ａ　Ｏ４
Ｓとして）計算値：Ｃ５９，８８、Ｈ５，３８、Ｈ７，
４８実測値：Ｃ５９，４７、Ｈ５，４０、Ｈ７，４１上
記物質をアセトニトリル（ＩＯＪＩＣ）に溶解し、１当
量のエタノール性塩酸で処理してゆっくり晶出せしめ、
０．５３１ｉ！の黄色固体の３．６−シヒドロー４−メ
チル−２−チオキソ−６−（１−（トリフルオロメチル
）フェニル）−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸５−エチル、１−（１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル〕エステル・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、　
２０３〜２０５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝５
０：１）、Ｒｆ＝０．４０ 元素分ＦＴ（Ｃ＊５Ｈ３ｏＦ３ＮｓＯａＳ−１（ＣＱと
して）計算値：０５６．２３、ｆ（５，２２、Ｎ７．０
２、Ｃ１２５，９２、Ｓ５．３６ 実測値：Ｃ５６，３５、Ｈ５゜２１１Ｎ７．４７、ＣＱ
６．ＯＬ　Ｓ５．３６ 実施例９１ ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２，ｔ、３−ペ
ンゾキサジアゾール−４−イル）−２−チオキソ−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステル
の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−（［：（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕チオ〕＝６−メチル−４−（２，１゜３
−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｘ１２）中４７）　２
−　Ｃ（２４，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）
メチレン〕−３−オキツブタン酸エチルエステル（２，
３８ｇ、９．１５　ミ’Ｊモル）および５−（４−メト
キシフェニル）チオイソ尿素塩酸塩（２，１３ｇ、９．
１５ミリモル）の混合物をアルゴン下室温にて、酢酸ナ
トリウム（０，７３ｙ、９．１５ミリモル）で処理し、
８０°で３時間加熱する。混合物をエーテルで希釈し、
水（２回）および飽和塩水で洗う。
有機画分を無水硫酸マグネンウム上で乾燥し、減圧濃縮
して３．５６９の粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサ
ン（４ニア）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付し、２．３６ｇの１．４−ジヒドロ−２−（〔（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−６−メチル−４
−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−
５−ピリミジンカルボン酸三チルエステルを油状物で得
る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）
、Ｒｆ＝０．４５ ｂ）２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕
−４−メチル−６−（２，１，３−ベンゾキサジアゾー
ル−４−イル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボ
ン酸ジエチルエステル 乾燥ジクロロメタン（１０ｏ２）中の上記ａエチルエス
テル生成物（１，０２９，２，３２ミリモル）をアルゴ
ン下Ｏ〜５°にて、ピリジン（１１９）で処理した後、
クロロギ酸エチル（０，３０ｘＣ１３４０ｕ、３．１３
ミリモル）で処理する。３０分後冷却浴を取外し、混合
物を室温で１時間攪拌せしめる。揮発分を減圧除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水およ
び塩水で洗う。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して１．２２ｇの粗生成物を得る。酢酸
エチル／ヘキサン（１：３）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０．９４９の油状物を得る。イ
ソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させて、０゜８
２ｇの２−（［：（４−メトキシフェニル）メチル〕チ
オ〕−４−メチル−６−（２，１，３−ベンゾキサジア
ゾール−４−イル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルを得る。ｍ。
ｐ、９４〜９６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：ｌ）
、Ｒｆ＝０．５６ 千査令肝ｒ口１、ロー間ｎ〜ｑと１で）計算値：Ｃ５ｓ
、ｓ　ｌ、Ｈ５，ｌ　３、ＮＩｏ、９７、Ｓ６゜２ 実測値：Ｃ５８，８６、Ｈ５、１４、ＮＩｏ、９４、Ｓ
６．１ ｃ）３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２，１゜３
−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−２−チオキソ−
１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエス
テル 乾燥ジクロロメタン（１（１り中の上記ｂジエチルエス
テル（０，８２９，１，６ミリモル）の溶液をアルゴン
下Ｏ〜５″にて、トリフルオロ酢酸（０゜３７ｄ、０．
５５ｇ、４．８ミリモル）およびエタンチオール（０，
２４ｘＱ、０．２０ｇ、３．２ミリモル）で処理する。
混合物を還流温度で一夜加熱する。
揮発分を減圧除去し、残渣を温イソプロピルエーテルに
溶解し、ヘキサンで濁点まで希釈し、静置させて０．５
８９の３．６−シヒドロー４−メチル−６−（２，１，
３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−２−チオキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエ
ステルを黄色固体で得ろ。
ｍ、ｐ、１４４〜１４６°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）
、Ｒｆ＝０．５３ 元素分析（ＣＩ　？　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　４０　ｓ　Ｓとし
て）計算値：Ｃ５２，３０、Ｈ４，６５、Ｎ１４．３５
、Ｓ８．２１ 実測値：Ｃ５２，４４、Ｈ４，５８、Ｎ１４．４１、Ｓ
８．１４ 実施例９２〜１１４ 実施例５３から８５および８７から９１と同様にして、
下記の欄■に示す２−（４−メトキシベンジル）チオ置
換１．４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エステ
ルを反応させ、欄Ｈに示す対応する１、５（６Ｉ（）−
ピリミジンジカルボン酸ジエステルを得て、次いでトリ
フルオロ酢酸で処理して欄■に示す２−チオキソ−１、
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸エステルを得る。
欄■ 欄■ 欄■ 実施例１０４．１０５およびｌ１１に示すＮ−保護基は
、合成の最終工程で除去する。
実施例１１５ （−）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸５−メチル、１−（１−メチルエチ
ル）エステルの製造ニー ａ）２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１２５（
６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチル。
１−［（Ｓ）−１−［（＋　、　Ｉ−ジメチルエトキシ
）カルボニル］−５−（メトキシカルボニル）−３−ピ
ロリジニルコニステル 純ピリジン（２５ｍＱ）中の１．４−ジヒドロ−２−［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チ才コ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸メチルエステル（４，６３ｇ、１０゜８ミリモル
）の混合物に窒素下室温で、ホスゲン／ベンゼンの溶液
（１，３ＭＩ液、１０．８ｖ２，１４．１　ミリモル）
を滴下し、１時間撹拌せしめる。
混合物に、ピリジン（１０ｍの中の１−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−４−ｎランスーヒドロ
キシ）−Ｌ−プロリン・メチルエステル（４，２ｇ、１
．６当量、１７．３ミリモル）の溶液を加え、−夜撹拌
せしめる。混合物を酢酸エチル（１００ｍ（りで希釈し
、水（７５ｍ１２Ｘ２）、重炭酸ナトリウム（７５ｍ（
！ｘ２）、リン酸２水素ナトリウム（７５ｍ（２Ｘ２）
、および水（７５ｍＱ）で洗う。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングする。酢
酸エチル／ヘキサン（ｌ・２）で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、４．８８ｇの２−［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−６−
（３−ニトロフェニル）−１，５−（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸５−メチル、１−［（Ｓ）−１−［（１
、Ｉ−ジメチルエトキシ）カルボニル］Ｓ（メトキンカ
ルボニル）−３−ピロリジニルコニステルを黄色泡状物
で得る。
ｂ）（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−５−
ピリミジンカルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸
（１０ｍρ）およびアニソール（１０容量％、ｌＯＯμ
Ｑ）の混合物に窒素下Ｏ０にて、上記ａエステル生成物
（３，４７ｇ、４．９７ミリモル）を加える。２時間後
、トリフルオロ酢酸を減圧除去する。残香をジクロロメ
タン（３０ｍのに溶解し、重炭酸ナトリウム（１５ｍ１
２ｘ２）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、直ちにセライトに吸収せしめ、酢酸エチ′ル／ヘ
キサン／メタノール（８０：２０＋１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、６
００ｇ　）に付し、３．６−シヒドロー４−メチル−６
−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−！。
５　（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチル。
１−［（Ｓ）−５−（メトキンカルボニル）−３−ピロ
リジニルコニステルを得る。
異性体ＡのＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン
／メタノール−８０：２０：１）、　Ｒｆ＝０゜異性体
ＢのＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタ
／−ル＝８０：２０：Ｉ）Ｒｆ＝０、異性体Ａ生成物を
ナトリウムメトキンド（２当量、０　、８　ｍＱ、３　
、５　ｍ（りおよびメタノール（３ｍｌり中で、室温に
て一夜加水分解する。懸濁液をエーテル／塩酸で酸性化
して、５６７．２ｕの（＝）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステル
を白色結晶固体で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝（ｃ＝０
．５、ジメチルスルホキシド）ｃ）（−）−３，６−シ
ヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｉ−（）−ピリミジンジカルボ
ン酸５−メチル、　１−（１−メチルエチル）エステル 純ピリジン（３，２ｍ（り中の（−）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メチル
エステル（５０１ｉｇ、１．６ミリモル）の混合物に窒
素下０°で、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド（１当量、４２５μＱ１１．６ミリモル）を
加える。混合物を０６で３０分撹拌し、クロロギ酸イソ
プロピル（１当量、１８２μＱ、１．６ミリモル）を加
える。混合物を一夜室温まで撹拌する。酢酸エチル（３
０ｍ（２）で希釈後、混合物をＩＮ−塩酸（１０ｍ１２
Ｘ２）および重炭酸ナトリウム（１０ｍｉ２ｘ２）で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリ
ッピングして褐色油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサン
（ｌ・４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（
ＬＰＳ−１シリカゲル、６０ｇ）に付し、淡黄色油状物
を得、これを静置させて晶出せしめる。酢酸エチル／ヘ
キサン（１：３）より再結晶して、１２０゜４１の固体
の（−）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸５−メチル、１−（１−メチルエ
チル）エステル−５４．７（ｃ＝Ｉ、ＣＤＣｆ２＋）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：２
）、Ｒ「−０，４７ 元素分析（Ｃ，、ＨｏＮ　３０　ａ　Ｓとして）計算値
二Ｃ５１，９０、Ｈ４，８６、Ｎ１０゜６８、Ｓ８．１
５ 実測値：Ｃ５１，６７、Ｈ４，７２、Ｎ１０゜２９、Ｓ
７．９２ 実施例１１６ （＋）〜３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸５−メチル、１−（１−メチルエチ
ル）エステルの製造ニー ａ）（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−５−
ピリミノンカルボン酸メチルエステル３．６−シヒドロ
ー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオ
キソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メ
チル、Ｉ−［（Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−３
−ピロリジニル］エステル（異性体Ｂ）（１，１２ｇ　
、実施例１１５ｂより）をメタノール（２ｍｆ２）に溶
解し、４．３７Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（
２当量、１　、１　ｍＱ）で処理し、−夜撹拌する。混
合物をエーテル／塩酸で酸性化し、極めて微細な沈殿物
を濾取する。
母液をエーテルで希釈し、−夜冷部する。粒状結晶の吸
引濾過により、純生成物の３００．６ｍｇの（＋）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸メチルエステルを メチルスルホキシド）。
ｂ）（＋）−３，６−シヒドロー４−メチルー６−（３
−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸５〜メチル、　１−（１−メチ
ルエチル）エステル 純ビリノン（１、５ｍＱ）中の（＋）−１，２，’３．
４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メチ
ルエステル（２３０１９，０，７５ミリモル）の混合物
に窒素下Ｏ０でビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（Ｉ当Ｌ１９９μρ、０．７５　ミリモル
）を加え、３０分撹拌する。混合物に０°でクロロギ酸
イソプロピル（１当虫、８５．４μｍ２，０．７５ミリ
モル）を滴下し、反応液を室温で一夜撹拌する。酢酸エ
チル（２０ｍＣ）で希釈後、混合物をＩＮ−塩酸（１０
ｍ１２Ｘ２）および重炭酸ナトリウム（１０ｍＣＸ２）
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧除去する。
フラッンユクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル
、酢酸エチル／ヘキサンで溶離）に付し、１４９．７１
９の粗生成物を得る。この生成物を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：３）より再結晶する。黄色固体を濾過し、母液
を減圧縮少し、固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
でトリチュレートして、７８．１ｍｇの固体の（＋）−
３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸５−メチル、　１−（１−メチルエチル）エ
ステルを得る。
ｓ、ｐ、１５５．５〜１５７°、 ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）
、Ｒｆ＝０．３３ 元素分析（ＣＩ　？　ＨＩｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓとして
）計算値：Ｃ５１，９０、Ｈ４，８６、Ｎ１０．６８、
Ｓ８．１５ 実測値：Ｃ５１，８４、Ｈ４，８４、ＮＩｏ。
６０、Ｓ７．９４ 実施例１１７ （−）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エステル
の製造ニー ａ）２−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオゴ
ー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１゜５　
（６）（）−ピリミジンジカルボン酸５−（１−メチル
エチル）、　１−［（Ｓ）−１−［（１、１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−５−（メトキシカルボニル）
−３−ピロリジニルコニステル 純ピリジン（４４ｍＱ）中の１．４−ジヒドロ−２−［
［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸ｌ−メチルエチルエステル（ＩＯｌＯｇ、２２ミ
リモル）の混合物に、窒素上室温でホスゲン／ベンゼン
の溶液（１，３Ｍ、１．３当量、２１．９ｎ１２）を滴
下し、１時間撹拌せしめる。純ベンゼン（２０ｆｆｌＩ
２）中の１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−４−（トランス−ヒドロキシ）−Ｌ−プロリン・
メチルエステル（８，６ｇ、１゜６当量、３５．２ミリ
モル）の溶液を滴下し、混合物を室温で４８時間撹拌せ
しめる。次いで混合物を酢酸エチル（１００ｎ＋ｆｆ）
で希釈し、重炭酸ナトリウム（１００１１１２Ｘ　２）
、リン酸２水素ナトリウム（１００ｍ１２Ｘ２）、およ
び塩水で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧縮小して褐色油状物を得る。酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、５．２３ｇの２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸５−（！−メチルエチル）、１−［（Ｓ）−１−
［（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５−（
メトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］エステルを
黄色油状物で得る。
ｂ＞　（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル トリフルオロ酢酸（１２ｍＱ）およびアニソール（１、
２ｍ１２）の溶液に窒素下Ｏ０にて、乾燥ジクロロメタ
ン（５ｓ＋１２）中の上記ａエステル生成物（４，４５
ｇ、６．１２ミリモル）の溶液を滴下する。２．５時間
後、トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残香をジクロロメ
タンに溶解する。有機層を重炭酸ナトリウム（１５ｍの
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ス
トリッピングする。粗生成物を直ちに、酢酸エチル／ヘ
キサン／メタノール（８０：２０：１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、６
００ｇ　）に付し、３．６−シヒドロー４−メチル−６
−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−（１−メチルエチル
）、１−［（Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−３−
ピロリジニル］エステル（異性体ＡおよびＢ）を黄色油
状物で得る。
異性体Ａ生成物をナトリウムメトキシド（０，６４ｍＱ
、６．１２ミリモル）およびメタノール（５ｍｌり中で
一夜加水分解する。混合物を撹拌下、θ°にてエーテル
／塩酸で酸性化し、次いで減圧除去する。得られるゴム
状物を冷メタノールでトリチュレートし、濾過し、洗浄
して５８４．６Ｍｇの（−）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチ
ルエステルをベージュ色固体で得る。―、ｐ、　２５０
°より大。
（−）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エステル ピリジン（２，９８ｍのおよび乾燥テトラヒドロフラン
（２，９８ミリモル）中の（−）−１，２，３，４＝テ
トラヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸１−メチル
エチルエステル（１，４９ミリモル）の溶液に、窒素下
０°にてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（１，１当量、４３６μＱ、１．６ミリモル）を
加える。混合物を００で１時間撹拌し、次いて温度を一
７８°に下げる（ドライアイス／アセトン）。乾燥テト
ラヒドロフラン（ｌ　ｍＱ）中のクロロギ酸イソプロピ
ル（１，１当量、１８２μＬ　　ｉ　　６ミリモル）の
溶液を滴下し、混合物を室温まで一夜撹拌する。混合物
を酢酸エチル（２０ｍ＋２）で希釈し、ＩＮ−塩酸（ｔ
ｏｎ（×２）および重炭酸ナトリウム（ｌｏｍＱＸ２）
で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧縮小して油状物とする。酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（ＬＰＳ−１シリカゲル、５０ｇ）に付し、モノおよび
シアツル化生成物の両方を得る。
モノアシル化生成物の両分（Ｒｆ＝０．４８）を減圧縮
小して、２７２．９ｉ９の結晶固体を得る。酢酸エチル
／ヘキサンより再結晶しして、２０５．２ｆｆ２の（−
）−３，６〜ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステルを黄
色固体で得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　４６５、ＣＤＣＱｓ） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｒｆ＝０．４８ 元素分析（Ｃ＋　ｓ　ｆ（ｔ　３　Ｎ　ｓ　Ｏａ　Ｓと
して）計算値：　Ｃ５４，１５、Ｈ５，５０，Ｎ９．９
７、Ｓ７６１ 実測値：Ｃ５４，０Ｏ１Ｈ５，４４、Ｎ９．９４、Ｓ７
．３６ 実施例＋１８ （＋１−３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−二
ｌ・ロフェニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エステ
ルの製造ニー ａ）　（＋）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−２−デオキソ−
５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−デオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸５−（１−メチルエチル）、１−Ｃ（Ｓ）−
５−（メトキシカルボニル）−３−ピロリノニル］エス
テル（異性体Ｂ１実施例１１７ｂより）をナトリウムメ
トキシドおよびメタノール中、実施例１１７ｂの操作に
従って加水分解を行い、（＋）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メチルー１−（３−ニトロフェニル）−
２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエ
チルエステルを得る。
ｂ）（＋）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３
−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸ビス（ｌ−メチルエチル）エス
テル ピリジン（２ｍＱ、）およびテトラヒドロフラン（２ｍ
ａ）中の（＋）−１，２，３，４−テトーｙヒトａ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル
（０，８９ミリモル）の溶液に窒素下θ″で、ビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１１当量
、２６０μＱ１０．９８ミリモル）を加える。１時間後
温度を一７８″に下げ（ドライアイス／アセトン）、テ
トラヒドロフラン（ｌ＋＋ｏ２）中のクロロギ酸イソプ
ロピル（１，１当量、Ｉ１２μＱ）の溶液を滴下する。
混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル（１
０＋＋ｏ２）で希釈し、ＩＮ−塩酸（５ｍｉ７ｘ２）お
よび重炭酸ナトリウム（５ＩＩＩａ×２）で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、乾燥し
て褐色油状物を得る。
酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離するフラヅシュ
クロマトグラフィー（ＬＰＳ−シリカゲル、３５ｇ）に
付し、モノアシル化生成物を黄色固体で得る（Ｒｆ＝０
．５）。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、９３ｏ
の（＋）−３，６−シヒドロー４−メチル−６〜（３−
ニトロフェニル）−２４オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）エステル
を黄色結晶固体６８．５°（Ｃ−１、ＣＤＣｌ２３）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）
、Ｒｆ＝０．５ 元素分Ｆｒ（ｃ、ＨｔｓＮａｏｓｓとして）計算値：　
Ｃ５４，ｌ　５、Ｓ５．５０、Ｓ９．９７、Ｓ７．６１ 実測値：　Ｃ５４，１４、Ｓ５．５７、Ｓ９，９４、Ｓ
７．３９ 実施例１１９ （−）−３，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニ
トロフェニル）−２−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリ
ミジンジカルボン酸ｌ−エチル、５−（１−メチルエチ
ル）エステルの製造ニー 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍυおよびピリジン（５ｍ
ｆｆ）中の（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル
（９００Ｒ９，２，６８ミリモル）の混合物に窒素下Ｏ
０で、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド（２，１当量、Ｉ　、　５　ｍＱ。
５．６４ミリモル）を加える。１時間撹拌後、浴温を一
７８°に下げ（ドライアイス／アセトン）、撹拌しなが
らテトラヒドロフラン（１１１１１２）中のクロロギ酸
エチル（２，１当量、０．５４ｍＣ，５，６４ミリモル
）の溶液を滴下する、次いで混合物を室温とし、２時間
撹拌する。次いで混合物を酢酸エチル（２５ｍｆ２）で
希釈し、重炭酸ナトリウム（２０ｍ１２Ｘ２）および水
（２０ｍ１２Ｘ２）で洗う。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングして油状物を
得る。この油状物を一夜静置せしめ、残りのピリジンで
ジアシル化中間体を加水分解して、所望のモノアシル化
生成物を得る。
酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｂａｋｅｒ４０メツシユシリカ、
１００ｇ　）に付し、４５５．３１９の（−）−３。
６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニル
）−２−チオキソ−１、５（２）−Ｉ）−ピリミジンジ
カルボン酸！−エチル、５−（１−メチルエチル）エス
テルを黄色固体で得る。ｍ、ｐ、　１■、２４、ＣＤＣ
ｆ２＋） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：２）
、Ｒｆ＝０．５ 元素分析（ｃ、ｓＨｔ＋Ｎａｏａｓとして）計算値：Ｃ
５３，０６、Ｓ５．２０、ＮＩｏ。
３０、Ｓ　７．８７ 実測値：　Ｃ５３，２３、Ｓ５．１７、ＮＩｏ。
３１、　Ｓ７．８１ 実施例１２０ （−＋−）−３ｉ’ｉ−：ｊＩ−Ｋｎ＝Ａ−４キ＋＋、
　　　Ｑ　　　／Ｑ−ニトロフェニル）−２−チオキソ
−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ｌ−エチル
、５−（＋−メチルエチル）エステルの製造二〜 ピリジン（３ｍｇ２）およびテトラヒドロフラン（３ｍ
１２）中の（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエステル
（５００１１１９，１，４’ｌリモル）の混合物に窒素
下０°で、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミド（２，１当量、０．８２ｍＱ、３゜１ミリモル
）を加える。１時間後、浴温を−７８０に下げ（ドライ
アイス／アセトン）、混合物にテトラヒドロフラン（１
ｍ（２）中のクロロギ酸エチル（２，１当量、０．３−
１３．１ミリモル）の溶液を滴下する。滴下終了後、浴
を取外し、反応液を室温まで１時間撹拌する。次いで混
合物を酢酸エチル（１０ｍのに注ぎ、重炭酸ナトリウム
（７ｍ１２Ｘ２）および水（７ｍｇ）で洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧縮小し
てジアシル化中間体を得る。残ったピリジン中減圧下で
−夜静置させた後、全てのジアシル化物は所望のモノア
シル化生成物に変換する。酢酸エチル／ヘキサン（１：
３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂａｋ
ｅｒ４０メツシユシリカゲル、６０ｇ）に付し、４０７
ＪＩ９の淡黄色固体の生成物を得る。酢酸エチル／ヘモ
サン（１・４）より再結晶して、２７３■の（＋）−３
，６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェニ
ル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ビリミノンジカ
ルボン酸ｌ−エチル、５−メチルエチル）エステルを黄
色固体で ６．８°（ｃ＝ＩＳＯＤＣσ３）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：２）
、Ｒｆ＝０．５ 元素分析（ｃ　ｌａ　Ｈｔ　１Ｎ　ｓ　ｏ　ｓ　ｓとし
て）計算値：Ｃ５３，０６、Ｈ５，２０、ＮＩｏ。
３１、Ｓ７．８７ 実測値：　Ｃ５３，４１，Ｈ５，２８、Ｎ１０゜０８、
Ｎ８．０７ 実施例１２＋ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−（１−オキソプロピル）−２
−デオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステル
の製造ニー ａ）１．６−シヒドロー２−　［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チオ］−４−メチル−６−（３−ニトロ
フェニル）−１−（１−オキソプロピル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸メチルエステル １５ｍ１２のジクロロメタン中の１．４−ジヒドロ−２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ］−〇−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジン
カルボン酸メチルエステル（１，５２ｇ　。
３．５ミリモル）をアルゴン下０〜５°に冷却し、塩化
プロピオニル（０，４３ｇ、４．７ミリモル）およびピ
リジン（０，５５ｇ　、７．０ミリモル）で処理する。
次いで混合物を室温で３時間撹拌し、エーテルで希釈し
、塩を濾過する。濾液を水、ＩＮ−塩酸、水、水性重炭
酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。水性画分を新
エーテルで逆抽出する。
コンバインした有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、減圧層線して１．６ｇの粘稠油状生成物を得る。
ｂ）１．２．３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−（１−オキソプロピル）
−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メチルエス
テル ２０ｍ１２のジクロロメタン中の１．６−シヒドロー２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−
メヂルー６−（３−ニトロフェニル）−１−（１−オキ
ソプロピル）−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステ
ル（１，６ｇ　、３．３ミリモル）をアルゴン下室温に
て、トリフルオロ酢酸（０，７５ｍＣ。
１、Ｉｇ、９．７ミリモル）およびエタンチオール（０
，４ｍρ、０．３３ｇ、５．４ミリモル）で処理する。
３時間後押発分を減圧蒸発し、固化した残留物をイソプ
ロピエーテルでトリチュレートして、０゜９５ｇの生成
物を得る。ｍ、ｐ、　１６７〜４７ピ。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、ｒ（ｒ＝０．５０ 元素分析（Ｃ，、ＨＩ７Ｎ３０５Ｓとして）計算値：Ｃ
５２，８８、Ｈ４，７２、Ｎｌ　１゜５６、Ｓ　８．８
２ 実測値：Ｃ５２，８３、Ｈ４，７４、Ｎｌ　１゜４５、
Ｎ８．７１ 実施例１２２ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−（１−オキソ−２−フェニル
エチル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸メ
チルエステルの製造ニーａ）１．６−シヒドロー２−［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−メチ
ル−６−（３−ニトロフェニル）−１−（１−オキソ−
２−フェニルエチル）−５−ピリミジンカルボン酸メチ
ルエステル １５ｍＱのジクロロメタン中の１．４−ジヒドロ−２−
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸メチルエステル（１，５２ｇ　。
３．５ミリモル）をアルゴン下０〜５°に冷却し、ピリ
ジン（０，６ｍ（２，０，５５ｇ、７．０ミリモル）お
よび塩化フェニルアセチル（０，７２ｇ、４．７ミリモ
ル）で処理する。次いで混合物を室温で４時間撹拌する
。後の２時間は、少量の出発物質が変化しないままの状
態である。
反応混合物をエーテルで希釈し、水、ＩＮ−塩酸、水、
重炭酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。水性画分
を新エーテルで逆洗する。コンバインした有機溶液を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して１．９５ｇの
粗油状生成物を得る。
２５０ｍ（２のシリカゲルにてフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離
して１．２５ｇの標記化合物を得る。
ｂ）１，２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−（１−オキソ−２−フェ
ニルエチル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン
酸メチルエステル １５ｍｆｆのジクロロメタン中の１．６−シヒドロー２
−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］−４−
メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１−（１−オキ
ソ−２−フェニルエチル）−５−ピリミジンカルボン酸
メチルエステル（１，２５ｇ、２．２５ミリモル）の溶
液をアルゴン下室温にて、トリフルオロ酢酸（０，６ｍ
１２．０．８５ｇ　、７．７ミリモル）およびエタンチ
オール（０，４ｍ１２．　ｏ、ａ　３ｇ　。
５．４ミリモル）で処理する。４時間後押発分を減圧蒸
発させて、固体残渣を得る。イソプロピエーテルでトリ
チュレートして、０．７２ｇの淡黄色粉末を得、これを
酢酸エチル／イソプロピルエーテルより再結晶して、４
００ｍｇの標記化合物を得る。ｍ、ｐ、１５５〜１５６
．５°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：ｌ
）、Ｒｆ＝０．４６ 元素分析（Ｃｚ＋Ｈ＋５ＮｓＯｓＳとして）計算値：Ｃ
５９，２８、Ｈ４，５０、Ｎ９．８８、Ｓ７．５４ 実測値：　Ｃ５９，２Ｌ　Ｈ４，４７、Ｎ９．７３、Ｓ
７．１２ 実施例１２３ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−３−［（
４−メトキシフェニル）カルボニルコー４−（３−ニト
ロフェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステルの製造ニーａ）１．６−シヒドロー２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−
メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１−［（４−メ
トキシフェニル）カルボニル］−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル ０．６ｍＱ（０，００７４モル）のピリジンを有する１
０−のジクロロメタン中の１．５ｇ（０，００３４モル
）の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチルコチオ］−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの
溶液を、ｌＯｍ（のジクロロメタン中の０．７０ｇ　（
０，００４１モル）の塩化ｐ−アニフィルの溶液で徐々
に処理する。室温で１６時間撹拌後、ジクロロメタンを
加え、溶液を水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗う。
乾燥した溶液を蒸発して、１．８ｇの不純油状物を得る
。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）でフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、１．５８ｇの黄色油状物を得る。
ｂ）１，２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−３−
［（４−メトキシフェニル）カルボニル］−４−（３−
ニトロフェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル １５ｍ１２（７）ジクロロメタン中ノ１．５ｇ　（０，
００２６モル）の１，６−シヒドロー２−［［（４−メ
トキシフェニル）メチル）チオコー４−メチル−６−（
３−ニトロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル
）カルボニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テルの溶液を、０．８８ｍ（！（０，０１１３モル）の
トリフルオロ酢酸および０．３８ｇ　（０，００５９モ
ル）のエタンチオールで処理する。４８時間撹拌後、溶
媒を蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテルでトリ
チュレートして、０．９１ｇの標記化合物を黄色固体で
形成する。ｍ、ｐ、　１３０〜１３２°。
Ｔ　Ｉ、　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１
：１）、Ｒ「＝０．５０ 元素分析（Ｃｔ　、Ｈｔ　ｌＮ　３０　ｅ　Ｓとして）
言１算値：　Ｃ５８，０１ＳＨ４，６４、Ｈ９，２２、
Ｓ７０３ 実測値：Ｃ５７，６０、Ｈ５，０＋、Ｎ９．４７、Ｓ６
．９２ 実施例１２４ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４＝（３
−ニトロフェニル）−３−［（４−ニトロフェニル）カ
ルボニルヨー２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルの製造ニーａ）１．６−シヒドロー２−
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−メ
チル−６−（３−ニトロフェニル）−１−［（４−ニト
ロフェニル）カルボニル］−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル ｌＯｍＱのジクロロメタン中の１．５ｇ　（０，００３
４モル）の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシ
フェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テルの溶液を、０．６ｍσ（０，００７４モル）のピリ
ミジンを有する１０ｍｆ２のジクロロメタン中の０．７
６ｇ　（０，００４１モル）の塩化ｐ−二トロベンゾイ
゛ルの溶液へ徐々に添加する。室温で４時間撹拌後、ジ
クロロメタンを加え、溶液を水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナ
トリウムおよび塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発して、
２６０ｇの油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサン（１：
４）でフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色油状
物を得る。イソプロピルエーテルでトリチュレートして
、１．３２ｇ　　の標記化合物を黄色固体で得る。ｍ、
ｐ。
１２１−１２３°０ ｂ）１，２．３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−［（４−ニトロフェニル
）カルボニルヨー２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル １５ｍＱのジクロロメタン中の１．３ｇ　　（０，００
２２モル）の１，６−シヒドロー２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］−４−メチル−６−（３−
ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニル）カル
ボニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、
０．７５ｍσ（０，００９７モル）のトリフルオロ酢酸
および０．３２ｇ　　（０，００５０モル）のエタンチ
オールの溶液を、室温で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発
させ、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートし
て０．９５ｇの標記化合物を黄色固体で得る。ｍ、ｐ、
　１３９〜１４１０゜ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル
／ヘキサン−１：１）、Ｒｒ＝０．３５ 元素分析（ｃ　ｔ　１ＨＩ　９　Ｎ　３０５　Ｓとして
）計算値、Ｃ５９，２７、Ｈ４，５０、Ｈ９，８０、Ｓ
７．５３ 実測値：Ｃ５９，９２，１４４，４９、Ｈ９，７９、Ｓ
７４６ 実施例１２５ ３−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒト七−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの製造−− ａ）ベンゾイル−１，６−シヒドロー２−　［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオコー４−メヂル−６−
（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル ０．７２ｇ　（０，Ｑ　０９１モル）のピリジンを存す
る２５ｍｆ２のジクロロメタン中の２．０ｇ　（０，０
０４５モル）の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メト
キシフェニル）メチル］チオコー６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステルの冷溶液（０°）を、３ｉＱのジクロロメタン
中の０．７６ｇ　（０，００５４モル）の塩化ベンゾイ
ルの溶液でゆっくり処理する。室温で１６時間撹拌後、
溶液をジクロロメタンで希釈し。
水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
乾燥した溶液を蒸発して、２．３７ｇの粘稠曲状物を得
、これは精製せず。
ｂ）　３−ベンゾイル−１，２，３，４−テ）・ラヒド
ロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−デ
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル ２．２ｇ　（０，００゛４０モル）の１−ベンゾイル−
１，６−シヒドロー２−　［［（４−メトキシフェニル
）メチル］チオ］−４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、１
．５３ｍ（２（０，０１９８モル）のトリフルオロ酢酸
および０．６ｇ　（０，００９２モル）のエタンチオー
ルの溶液を、室温で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ
、油状残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートし
て、１．２ｇの黄色固体（混合物）を得る。ｍ、ｐ、　
１５２〜１５６°。
この物質を少量の酢酸エチルに溶解する。約２゜０ｇの
シリカゲルを加え、溶媒を減圧蒸発させて乾燥粉末を得
、これをシリカゲルカラムに設置する。ジクロロメタン
でフラッシュクロマトグラフィーを行い、０．５５ｇの
標記化合物を黄色固体で得る。ｍ、ｐ、１７３〜１７５
°。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：１
）、Ｒｆ＝０．６０ 元素分析（ｃ、、Ｈ，ｅＮｓＯａＳとして）計算値：Ｃ
５９，２７、Ｈ４，５０，Ｈ９，８７，８７，５３ 実測値：Ｃ５８，９２、Ｈ４，４９、Ｈ９，７９、Ｓ７
．４６ 実施例１２６ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−（１−オキソプロピル）−２
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルの
製造ニー ジクロロメタン（５，Ｏｍｏ）中の１．４−ジヒドロ−
２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（７５０
ｍｇ、２．３５ミリモル）および乾燥ピリジン（０，５
７ｍＱ、　７．０５ミリモル）の溶液に、アルゴン下−
２０°（メタノール／水浴）で気密注射器を介して塩化
プロピオニル（０，２６ｍＣ，２゜８２ミリモル）を滴
下して処理する。反応混合物を２．０時間撹拌し、蒸発
する。固状黄色残渣をメタノール（２５ｍ１２）および
テトラヒドロフラン（１５ｍＱ）に溶解し、５Ｎ−塩酸
（６，０ｍ１２）で処理する。
室温で１０時間撹拌後、反応混合物を蒸発する。
残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液間に分配する
。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残残渣をフラッシュクロマト
グラフィーに付し、標記化合物を白色泡状物（５６７ｉ
ｙ）で得る。この泡状物を別バッチの物質（２９０ＪＩ
９）とコンバインし、ジクロロメタン／イソプロピルエ
ーテルより再結晶して、大きなツヤのある白色結晶を得
る（７８４ｕ、ｍ、ｔ）、１５２〜１５４°）。
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンｌ）
、ＲＩ’＝０．５７ 元素分Ｆｒ（ＣＩ　？　ＨＩｅ　Ｎ　３０　ｅとして）
計算値：Ｃ５６，５０、Ｉ（５，３０、Ｎｌ　１゜実測
値：Ｃ５６，５９、Ｈ５，２５、Ｎｌ　１゜実施例１２
７ ３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−２−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステルの製造ニージクロロメタン（１２ｍｆ
２）中の１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル（０，９６ｇ　、３．０ミリモル）
、乾燥トリエチルアミン（１，２５ｍＬ９．０ミリモル
）およびジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３ミ
リモル）の溶液をアルゴン下、塩化ピバロイル（０，４
４ｍＱ。
３．６ミリモル）で処理する。室温で４５分撹拌後、反
応混合物を蒸発する。残香をテトラヒドロフラン／メタ
ノール（各１０ｍｆ２）に溶かし、２Ｎ−塩酸（６，Ｏ
ｍｏ、、Ｐ）Ｉｆ）で処理する。室温で３．０時間撹拌
後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え、部分蒸発し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウムで
洗い、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィーおよび
ジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出させて
、標記化合物を白色結晶で得る。（４２０ｉ９）。ｍ、
ｐ、１５５〜１５６ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／
ヘキサン＝１　：］、）、Ｒｆ＝０．６７ 元素分析（ＣＩ９　Ｈｔ　３　Ｎ　ｓ　Ｏｅとして）計
算値：Ｃ５８，６０、Ｈ５，９５、Ｎｌ０６実測値：Ｃ
５８，６２、Ｈ５，８９、ＮＩｏ。
なお、実施例１２１〜１２７の操作に従い、本発明の技
術軸範囲に属する他の化合物を製造する。
かかる化合物を以下に列挙する。
３−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−
ピリミジンカルボン酸２−［（メチル）（フェニルメチ
ル）アミノコニチルエステル４−（４−ベンゾフラザニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−３−［Ｉ−オキソ−３−［４−（フェニルメ
チル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−［２
−（メチルチオ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−３
−（ｌ−オキツブチル）−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル ４−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−（
ｌ−オキソ−２−メチルプロピル）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル４−（２−クロロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−３−［ｌ−オキソ−３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−５−ピリミジンカルボン酸エチエステル ３−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−
５−ピリミジンカルボン酸２−［（メチル）（フェニル
メチル）アミノコニチルエステル４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−３−（１−オキソプロピル）−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボン酸１−（フェニルメチル）−４−
ビベリジニルエ、ステル ３−（シクロペンチルカルボニル）−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル
）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸２−［４
−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニルコニチルエ
ステル ｔ、２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−３−口−
オキソ−３−［（メチル）（フェニルメチル）アミノコ
プロビルコー２−チオキソ−４−［２−トリフルオロメ
チル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステル ４−（４−ベンゾフラザニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メチル−３−［ｌ−オキソ−３−［４−
（フェニルメチル）−１−ビベラジニルコプロピル］−
２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−４−［２
−（メチルチオ）−３−ピペジニルコ−３−（ｌ−オキ
ソブチル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−（ｌ−オ
キソプロピル）−５−ピリミジンカルボン酸ｔ−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニルエステル ３−（シクロペンチルカルボニル）−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−（２−ニ
トロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸２−［４−
（ジフェニルメチル）−１〜ピペラジニル］エチルエス
テル １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−３−［ｌ−オキソ−３−［（メチル）（フェニルメ
チル）アミノコプロピル］−４−［２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸工手ル
エステル ４−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−６−メチル−３−（ｌ−オキソ−
２−メチルプロピル）−２−チオキソ−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステルおよび ４−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メチル−３−［１−オキソ−３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−２−チオキソー５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル実施例１２８ 敷 ３．６−シヒドロー４−メチル−６＝［２−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１゜５　（２
）ｆ）−ピリミジンカルボン酸ジエチルエステル　　　
　　　　　　　　　　　　　　・　・　・　・　ｔｏｏ
ｎコーンスターチ　　　　　　・・・・　５０Ｍ９ゼラ
チン　　　　　　　　　・・・・　７　、５　ｕアビセ
ル（微結晶セルロース）・・・・　２５＊ｙステアリン
酸マグネシウム　・・・二じＬｉ叩８５ｊ１９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク童から製造する。すなわち、３゜６−シヒドロー
４−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ルコーク−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルおよびコーンスターチを、ゼ
ラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して
微粉末とする。
アビセル（ａｖｉｃｅｌ）　、次いでステアリン酸マグ
ネシウムを粗砕しながら混和する。次いでかかる混合物
をタブレット成形機で打錠し、それぞれ１００ｍｇの有
効成分を含有する１０００個の錠剤を形成する。
同様に、実施例１〜５２および５４〜１２７の目的化合
物についても、これを１００ｍｇ含有する錠剤を製造す
ることができる。
また同様な操作で、有効成分５０ｘｙを含有する錠剤を
形成することもできる。
実施例１２９ ツーピース＃ｌゼラチンカプセルに、下記成分混合物を
充填して、カプセル剤を製造する。
盛牙 ３．６−シヒドロー４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステル ・・・・　５０Ｒ９ ステアリン酸マグネシウム　・・・・　　７ｘｇラクト
ース　　　　　　　　・・・・１９３ｇｇ５０Ｒ９ 同様に、実施例２〜１２７の目的化合物についても、こ
れを５０１１ｇ含有するカプセル剤を製造することがで
きる。
実施例１３０ 注射液を以下の手順で製造する。
欧 ３．６−シヒドロー４−メチル−６〜（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル ・・・・５００ｇ メチルパラベン　　　　　　・・・・　　５ｇプロピル
パラベン　　　　　・・・・　　１ｇ塩化ナトリウム　
　　　　　・・・・　２５ｇ注射用水　　　　　　　　
　　　　全体を５Ｑ上上記有効分、保存剤および塩化ナ
トリウムを３Ｑの注射用水に溶解し、次いで注射用水で
全容量を５Ｑとする。得られる溶液を殺菌フィルタ・−
で濾過し、これを殺菌バイアルへ無菌的に充填し、殺菌
ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、有効成分１００　ｘ
９／ｍＱの濃度の注射液５ｍ１２を含有する。
同様に、実施例１および３〜１２７の目的化合物につい
ても、１ｍ１２当りかかる有効成分１００ｆｆ９を含有
する注射液を製造することができる。
実施例１３１ 成分 ３．６−シヒドロー４−メチル−６−［２−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−チオキソ−■。
５　（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル　　　　　　　　　　　・・・・　１００１９アビセ
ル　　　　　　　　　・・・・　１００ｇ９ヒドロクロ
ロチアジド　　　・・・・１２．５ｘｇラクトース　　
　　　　　　・・・・　１１：１ｇコーンスターチ　　
　　　　・・・・１７，５ｕステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　７ｒｎｇ５０ｙ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク虫から製造する。すなわち、３゜６−シヒドロー
４−メチル−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニ
ルコーク−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ビリミジンンカ
ルポン酸ノエチルエステル、アビセル、および一部のス
テアリン酸をスラ・・１グする。スラッゾをを粉砕し、
＃２スクリーンに通し、次いでヒドログロロ千アジド、
ラクト−ス、コーンスターチ、および残りのステアリン
酸と混合オる。混合物をタブレット成形機にて、３５０
Ｈのカプセル型錠剤に打錠する。かかる錠剤に、半分分
割用の別口を入れる。
同様に、実施例１〜５２および５４〜１２７の目的化合
物についても、これをｌ００ｍｇ含有する錠剤を製造す
ることができる。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ＹはＲ＿１＿１または−Ｏ−Ｒ＿１、 Ｒ＿１は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
    、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−ヘテロ環、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＯＨ、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｐ
    −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿
    ｐ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−低級アルキル、−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼−アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換低
    級アル キル、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（
    ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテ
    ロ環、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
    −Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−
    （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換低
    級アル キル、 Ｒ＿３は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
    リール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−ヘテロ環、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＯＨ、
    −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
    、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ
    −低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｓ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｍ−アリール、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼低級アルキル、 、▲数式、化学式、表等があります▼アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ハロ置換低級アル
    キル 、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ＿４はア
    リールまたはヘテロ環、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立して、水素、低級ア
    ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学
    式、表等があります▼低級アルキルまたは▲数式、化学
    式、表等があります▼アリール、またはＲ＿５とＲ＿６
    はそれらが結合するＮ原子と合して式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ の複素環基、 Ｒ＿７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
    リール、または医薬的に許容しうる塩形成イオン、Ｒ＿
    ８は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４
    の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、
    ハロ、ＣＦ＿３、ニトロまたはヒドロキシ、 Ｒ＿９は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼、 Ｒ＿１＿０は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
    あります▼、 Ｒ＿１＿１は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）ｍ−アリー
    ル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿
    ２）＿ｍ−ヘテロ環、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（
    ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼低級アルキル 、▲数式、化学式、表等があります▼アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換低
    級アル キル、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは１〜６の整数、および ｐは２〜６の整数である。 なお、上記語句の定義において、 「低級アルキル」とは、炭素数１〜８の直鎖または分枝
    鎖炭化水素基、 「低級アルケニル」とは、炭素数２〜８の１個の二重結
    合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、 「低級アルキニル」とは、炭素数２〜８の１個の三重結
    合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基、 「ハロ」とは、クロロ、ブロモおよびフルオロ「アリー
    ル」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、モ
    ノ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチ
    ル〔置換基として炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数
    １〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキル
    チオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、 −ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−Ｎ（
    アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）、−ＣＦ＿
    ３、−ＮＣＳ＿２、−ＯＣＨＦ ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−ＣＨ＿２−
    シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ま
    たは−Ｓ−ＣＨ＿２−シクロア ルキル〕、およびジ置換したフェニル、１−ナフチルも
    しくは２−ナフチル〔置換基としてメチル、メトキシ、
    メチルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロ、アミノおよびＯ
    ＣＨＦ＿２の中から選択〕、および「ヘテロ環」とは、
    １〜４個のＮ原子あるいは１個のＯ原子および２個以下
    のＮ原子あるいは１個のＳ原子および２個以下のＮ原子
    を有する５員もしくは６員の完全飽和または不飽和モノ
    環式環基、該モノ環式環基がベンゼン環に縮合したジ環
    式環基、および置換または非置換２−、３−または４−
    ピリジニル（置換基として炭素数１〜４の低級アルキル
    、炭素数１〜４の低級アルコキシ、または炭素数１〜４
    の低級アルキルチオ、上記モノ環式環基はその構成炭素
    原子を介して結合、またジ環式環基はベンゼン環の構成
    炭素原子を介して結合）を指称する〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、「アリール」がフェニル、モノ置換フェニル〔置換
    基として炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
    低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハ
    ロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−ア
    ルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−Ｎ（アルキル）
    ＿２（アルキルの炭素数１〜４）、ＣＦ＿３、−ＯＣＨ
    Ｆ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼〕、お
    よびジ置換フェニル〔置 換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−Ｃ
    Ｆ＿３、ニトロ、アミノおよび−ＯＣＨＦ＿２の中から
    選択〕、および 「ヘテロ環」が２−もしくは３−チエニル、２−もしく
    は３−フリル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、イ
    ミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル
    、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、５−
    、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７
    −もしくは８−イソキノリニル、４−、５−、６−もし
    くは７−ベンゾチアゾリル、４−、５−、６−もしくは
    ７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−
    ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベ
    ンゾキサンアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベ
    ンゾフラザニル、および置換２−、３−もしくは４−ピ
    リジニル（置換基としてメチル、メトキシまたはメチル
    チオ）を指称する前記第１項記載の化合物。 ３、Ｙが−Ｏ−Ｒ＿１である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アル
    キル、ベンジル、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
    、 Ｒ＿３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
    、ベンジル、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４がモノ置換フェニル（置換基として炭素数１〜４
    の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素
    数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、シアノ
    、ニトロ、ベンジルオキシまたは−ＯＣＨＦ＿２）、ジ
    置換フェニル（置換基としてメチル、メトキシ、メチル
    チオ、ハロ、−ＣＦ＿３およびニトロの中から選択）、
    ２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−メチルチオ−
    ３−ピリジニル、または２，１，３−ベンゾキサンアゾ
    リル、Ｐが２、３または４、 Ｒ＿５およびＲ＿６がそれぞれ独立して、水素、炭素数
    １〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキルまたはベンジル
    、またはＲ＿５とＲ＿６がそれらが結合するＮ原子と合
    して式： ▲数式、化学式、表等があります▼の複素環基、 Ｒ＿９がメチル、ベンジルまたはジフェニルメチル、お
    よび Ｒ＿１＿０がベンジルまたはジフェニルメチルである前
    記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿２がメチルである前記第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３がエチル、イソプロピル、ベンジル、▲数式、化
    学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿４が２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２
    −クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）
    フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロ−３
    −ニトロフェニル、または４−（２，１，３−ベンゾキ
    サジアゾール）−イルである前記第５項記載の化合物。 ７、Ｘが硫黄である前記第６項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１がイソプロピル、 Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿４が３−ニトロフェニルである前記第７項記載の化
    合物。 ９、Ｘが酸素である第６項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１とＲ＿３が共にイソプロピル、およびＲ＿
    ４が３−ニトロフェニルである前記第９項記載の化合物
    。 １１、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３がエ チル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである前記第
    ９項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３がイ ソプロピル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである
    前記第９項記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３がイソプロ
    ピル、 およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである前記第９項記
    載の化合物。 １４、Ｒ＿１がイソプロピル、Ｒ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼、およびＲ＿４が３ −ニトロフェニルである前記第９項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１とＲ＿３の少なくとも一方がエチルまたは
    イソプロピル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニル、２
    ，３−ジクロロフェニル、または２−クロロ−３−ニト
    ロフェニルである前記第６項記載の化合物。 １６、ＹがＲ＿１＿１である前記第２項記載の化合物。 １７、Ｒ＿１＿１が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低
    級アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿２が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
    、 Ｒ＿３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
    、 Ｒ＿４がモノ置換フェニル（置換基として炭素数１〜４
    の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素
    数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ＿３またはニ
    トロ）、ジ置換フェニル（置換基としてメチル、メトキ
    シ、メチルチオ、ハロ、−ＣＦ＿３およびニトロの中か
    ら選択）、または２，１，３−ベンゾキサンアゾリル、 ｍが０、１または２、および Ｒ＿８が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、
    −ＣＦ＿３、ニトロまたはヒドロキシである前記第１６
    項記載の化合物。 １８、Ｒ＿２がメチルである前記第１７項記載の化合物
    。 １９、Ｒ＿１＿１がエチル、イソプロピル、フェニル、
    ４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、またはベ
    ンジルである前記第１８項記載の化合物。 ２０、Ｘが硫黄である前記第１９項記載の化合物。 ２１、Ｘが酸素である前記第１９項記載の化合物。 ２２、抗高血圧に有効量の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記第
    １項と同意義〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、お
    よび医薬的に許容しうる担体から成る哺乳動物の血圧降
    下用組成物。
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