JP2000507966A - 療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ（式中、Ｒ¹は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_1-4アルコキシであり；Ｒ²はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ³は、５員または６員の複素環であり、該環は置換されていてよく；Ｒ⁴は、４員、５員、６員または７員の複素環であり、該環は、ベンゼン環に対してまたは、５員若しくは６員の複素環に対して縮合していてよく、該環系は全体として置換されていてよく；ＸはＣＨまたはＮであり；そしてＬは不存在であるかまたは、式Ｉａの環式基であり、または式Ｉｂの鎖である）を有する化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用な キノリンおよびキナゾリン化合物 本発明は、療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用な新規化合物に関 する。 国際特許出願第ＷＯ 89/05297号は、胃酸分泌の阻害薬として必要とされてい る多数の置換キナゾリン化合物を開示している。 国際特許出願第ＷＯ 97/23462号（本出願の優先日後に公表された）は、５− フェニル置換基を有するキノリンおよびキナゾリン化合物を開示している。これ ら化合物は、良性前立腺過形成の治療で必要とされている。 本発明により、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_1-4ア ルコキシであり； Ｒ²はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_{1 -6} アルコキシであり； Ｒ³は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る５員または６員の複素環であり、この環は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1 -4} アルキルおよびＣＦ₃から選択される１個またはそれ以上の基で置換されてい てよく； Ｒ²は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る４員、５員、６員または７員の複素環であり、この環は、ベンゼン環に対して または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する ５員若しくは６員の複素環に対して縮合していてよく、この環系は全体として、 ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ⁸ Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_bＮＲ⁸Ｒ⁹およびＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）から独立して選択 される１個またはそれ以上の基で置換されていてよく、そしてＳがこの環系のメ ンバーである場合、それは、１個または２個の酸素原子で置換されていてよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、またはそれらが 結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも １個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環であってよく； ｂは０、１、２または３であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして Ｌは不存在であるかまたは、式Ｉａ （式中、Ｎはキノリンまたはキナゾリン環の２位に結合していて； Ａは不存在であるかまたはＣＯ若しくはＳＯ₂であり； ＺはＣＨまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがＣＨである場合、ｍは０であってよ く；そして ｎは１、２または３であり、但し、ｍおよびｎの合計は２、３、４または５で あるという条件付きである） を有する環式基であり；または式Ｉｂ （式中、Ｎは、キノリンまたはキナゾリン環の２位に結合していて； Ａ’およびＺ’はそれぞれ、上のＡおよびＺと同様の意味を有し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；そして ｐは１、２または３であり、そして更に、Ｚ’がＣＨである場合、ｐは０であ ってよい） を有する鎖である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（本明細書中ではまとめて「 発明の化合物」と称する）を提供する。 薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩および臭化水素酸塩およびリン酸塩などの 酸付加塩が含まれる。 Ｒ^1-4であってよいしまたはそれらが含んでいてよいアルキル基およびアルコ キシ基は、直鎖、分岐状鎖、環状またはそれらの組合せでありうる。 好ましくは、Ｒ³は芳香環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、 フラニルまたはオキサゾリルである。 Ｒ⁴が含む複素環式基は、飽和していてよいしまたは不飽和であってよい。し かしながら、Ｌ、またはＬが不存在の場合はキノリン若しくはキナゾリン環に結 合した環は飽和していることが好ましい。 本発明の化合物は、光学活性であってよい。特に、それらは、置換基Ｒ³が環 のオルト位にある場合、分子の残りの部分にＲ³をつなぐ結合に関してアトロプ 異性を示してよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体およびそれらの 全てのジアステレオ異性体を包含する。 挙げることができる化合物の好ましい群には、 （ａ）Ｒ¹がメトキシである； （ｂ）Ｒ²がメトキシである； （ａ）Ｒ³が２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルである； （ａ）Ｒ⁴が、ベンゼン環またはピリジン環に縮合している飽和した６員のＮ 含有環を含む，例えば、Ｒ⁴が、ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）で置換されたベン ゼン環に縮合している飽和した６員のＮ含有環であってよい； （ｅ）ＸがＮである；および （ｆ）Ｌが不存在であるものが含まれる。 本発明により、本発明の化合物の製造方法であって、 （ａ）ＸがＣＨである場合、式Ｘ（式中、Ｒ^1-4およびＬは、上に定義の通りである） を有する化合物を環化すること； （ｂ）ＡまたはＡ’が存在し、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、適宜、式 XIII aまたはXIII b （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りである）を 有する化合物と、式XIV （式中、Ｒ⁴は上に定義の通りであり、Ａ”はＣＯまたはＳＯ₂であり、そしてＬ ｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式XVIII （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＬは、上に定義の通りである） を有する化合物と、式XIX Ｒ³−Ｍ XIX （式中、Ｒ³は上に定義の通りであり、Ｍは置換されたホウ素、亜鉛またはスズ である） を有する化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応させること； （ｄ）ＸがＮである場合、式XXII （式中、Ｒ^1-3は上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XIII aまたはXXIII b （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ａ’、Ｚ、Ｚ’、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の 通りである） を有する化合物とを反応させること； （ｅ）ＡまたはＡ’がＣＯであり、そしてＲ⁴が、Ｌに結合した複素環中の求 核窒素原子を含む場合、適宜、式XXVIII aまたはXXVIII ｂ （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｚ、 Ｚ’、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通り であり、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物と、式XXIX ＨＲ^4a XXIX （式中、Ｒ^4aは、上のＲ⁴で定義された環中の求核窒素原子を含有する基であり 、この求核窒素原子はＨに結合している） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）Ｌが式Ｉａの環式基である式Ｉの化合物を、強塩基の作用により、Ｌが 式Ｉｂの鎖であり、式中、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨである式Ｉの対応する化合 物へ変換すること； （ｇ）ＡまたはＡ’が不存在であり、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、上 に定義の式XIII aまたはXIII bの化合物と、式XXX Ｒ⁴−Ｈａｌ XXX （式中、Ｒ⁴は上に定義の通りであり、Ｈａｌは、環に結合したハロゲン原子で ある） を有する化合物とを反応させること；または （ｈ）ＸがＮであり、Ｌが不存在であり、そしてＲ⁴が、キノリンまたはキナ ゾリン環に結合した複素環中の求核窒素原子を含む場合、上に定義の式XXIIの化 合物と、上に定義の式XXIXの化合物とを反応させること； そして望まれる場合または必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容し うる塩に変換することまたはその逆も含む方法も提供する。 工程（ａ）において、環化は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラ ヒドロフラン）中において強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の 存在下のほぼ室温で行うことができ、水で急冷されうる。変法では、ＤＭＳＯな どの溶媒中において高温で水酸化カリウムを用いて行うことができる。或いは、 反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中においてその溶 媒の還流温度で塩化亜鉛を用いて行うことができる。 工程（ｂ）において、適当な脱離基はＯＨおよびＣｌである。式XIVの化合物 がカルボン酸である場合、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、 ＣＨ₂Ｃｌ₂）中において慣用的なカップリング剤［例えば、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール一水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩および４−メチルモルホリン］の存在下の室温またはほぼ室 温で行うことができる。脱離基がＣｌである場合、その反応は、反応に悪影響を 与えない溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中においてほぼ０℃で行うことができる。 工程（ｃ）において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウムであってよい。Ｍは、Ｂ（ＯＨ）₂、Ｂ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂、Ｓｎ （ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）₃またはＺｎＣｌであってよい。その反応は、反応に 悪影響を与えない溶媒（例えば、ＭがＢ（ＯＨ）₂である場合、トルエン、エタ ノールおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物）中において高温（例えば、溶 媒の還流温度）で行うことができる。場合により、ＭがＺｎＣｌまたは置換され たＳｎである場合、ヨウ化銅（Ｉ）を助触媒として用いてよい。 工程（ｄ）において、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ｎ −ブタノール）中において塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下の高温（ 例えば、１００℃）で行うことができる。 工程（ｅ）において、適当な脱離基にはＣｌが含まれる。その反応は、反応に 悪影響を与えない溶媒（例えば、ＴＨＦ）中において塩基（例えば、トリエチル アミン）の存在下の室温で行うことができる。 その反応は、式XXVIII aまたはXXVIII bの化合物を単離することなく、式XIII aまたはXIII bの化合物と、トリホスゲンおよび式XXIXの化合物とを反応させる ことによって行ってもよい。この場合、脱離基は−Ｃｌである。その反応は、反 応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中において塩基（例えば、ト リエチルアミン）の存在下の室温またはほぼ室温で行うことができる。 工程（ｆ）において、適当な強塩基にはリチウムジイソプロピルアミドが含ま れる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で行うこ とができる。 工程（ｇ）において、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ｎ −ＢｕＯＨおよびジメチルアセトアミドの混合物）中において塩基（例えば、ト リエチルアミン）の存在下の高温（例えば、８０℃）で行うことができる。 工程（ｈ）において、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ｎ −ブタノールおよびジメチルアセトアミドの混合物）中において塩基（例えば、 トリエチルアミン）の存在下の高温（例えば、１００℃）で行うことができる。 式Ｘの化合物［工程（ａ）を参照されたい］は、式XI（式中、Ｒ^1-3は上に定義の通りである） を有するの化合物と、式XII （式中、Ｒ⁴およびＬは上に定義の通りである） を有する化合物およびオキシ塩化リンとの、ジクロロメタン中の溶媒の還流温度 での反応によって製造できる。 ＸがＣＨである式XIII aまたはXIII bの化合物［工程（ｂ）を参照されたい］ は、適宜、式XV aまたはXV b （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りである） を有する化合物から、ジクロロメタン中のその化合物の溶液中にＨＣｌガスを通 気することによって製造できる。 式XV aまたはXV bの化合物は、適宜、式XVI aまたはXVI b（式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りである） を有する化合物から、ＤＭＳＯ中において高温（９０℃など）で水酸化カリウム を用い、または反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中 においてほぼ室温でリチウムジイソプロピルアミドを用い、そして水で急冷する 環化によって製造できる。 式XVI aまたはXVI bの化合物は、上に定義の式XIの化合物と、適宜、式XVII a またはXVII b （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りである） を有する化合物とを、式Ｘの化合物の製造に関して上に記載された方法により反 応させることによって製造できる。 ＸがＮである式XIII aまたはXIII bの化合物は、式XXII （式中、Ｒ^1-3は上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXII aまたはXXII b（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りである） を有する化合物とを、上の工程（ｄ）に関して述べられた条件を用いて反応させ ることによって製造できる。 ＸがＣＨである式XVIII工の化合物［工程（ｃ）を参照されたい］は、式XX （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＬは、上に定義の通りである） を有する化合物の、上の工程（ａ）で述べられた反応条件を用いる環化によって 製造できる。 式XXの化合物は、式XXI （式中、Ｒ¹およびＲ²は、上に定義の通りである） を有する化合物と、上に定義の式XIIの化合物とを、式Ｘの化合物の製造に関し て上に記載された方法を用いて反応させることによって製造できる。 ＸがＮである式XVIIIの化合物は、式XXVII （式中、Ｒ¹およびＲ²は、上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、上に定義の式XXIII aまたはXXIII bの化合物とを、工 程（ｄ）に関して上に述べられた反応条件を用いて反応させることによって製造 できる。 式XXIIの化合物［工程（ｄ）および（ｈ）を参照されたい］は、式XXIV （式中、Ｒ^1-3は上に定義の通りである） を有する化合物から、ＰＯＣｌ₃およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンとの反応後、 アンモニアで処理することによって製造できる。 式XXIVの化合物は、式XXV （式中、Ｒ¹およびＲ²は、上に定義の通りである） を有する化合物から、工程（ｃ）に関して上に記載された反応条件を用いる上に 定義の式XIXの化合物との反応によって製造できる。 式XXVの化合物は、式XXVI （式中、Ｒ¹およびＲ²は、上に定義の通りである） を有する化合物から、慣用的な技法を用いて製造できる。 式XXIIの化合物は、次のスキームＩによっても製造できる。 ＬｇがＣｌである式XXVIIIａおよびXXVIIIｂの化合物［工程（ｅ）を参照され たい］は、適宜、式XIII aまたはXIII bの化合物から、トリホスゲンとの反応に よって製造できる。この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ＣＨ₂ Ｃｌ₂）中において塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下の約−１０℃で 行うことができる。 式Ｘの化合物は、式XXの化合物と式XIXの化合物との、工程（ｃ）に関して記 載された条件を用いる反応によっても製造できる。 式XI、XII、XIV、XVIIａ、XVIIb、XIX、XXI、XXIIａ、XXIIb、XXIIIａ 、XXIIIｂ、XXVI、XXIXおよびXXXの化合物は既知であるか、または実施例で示さ れているように既知の技法を用いて入手可能である。 式Ｘ、XIIIａ、XIIIb、XXII、XXVIIIａおよびXXVIIIｂの中間体化合物は、本 発明のもう一つの態様を成している。 本発明の化合物の合成中に、感受性の官能基を保護し且つ脱保護する必要があ るということは当業者に理解されるであろう。これは、慣用的な技法によって、 例えば、T W GreeneおよびP G M Wutsによる“Protective Groups in Organic S ynthesis”，John Wiley and Sons Inc．1991で記載されたように行うことがで きる。 本発明の化合物は、動物においてそれらが薬理活性を有するので有用である。 特に、これら化合物は、高血圧症、心筋梗塞、雄性勃起機能不全、高脂血症、不 整脈および良性前立腺過形成を含めた多数の状態の治療において有用である。最 後の状態が最大の関心事である。したがって、本発明のもう一つの態様により、 良性前立腺過形成の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物をこのよ うな疾患に苦しむ患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物の 製剤としての使用および良性前立腺過形成の治療用薬剤の製造における本発明の 化合物の使用も提供する。 本発明の化合物は、いずれの好都合な経路によっても、例えば、経口、非経口 （例えば、静脈内、筋肉内）でまたは直腸から投与することができる。必要な１ 日量は、当然ながら、用いられる具体的な化合物、治療される具体的な状態、お よびその状態の重症度で異なるであろう。しかしながら、概して、約０．０１〜 １０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、約０．０５〜１ｍｇ／ｋｇの全１日量が 適当であり、１日１〜４回投与される。経口投与は特に興味深い。 本発明の化合物は、概して、適当な医薬製剤の形で投与されるであろう。した がって、本発明のもう 一つの態様により、好ましくは５０重量％未満の本発明 の化合物を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含 む医薬製剤を提供する。この医薬製剤は、好ましくは、１回用量の形である。こ のような剤形には、固形剤形、例えば、経口、非経口または直腸投与用の錠剤、 丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および坐剤；および液状剤形、例えば、滅菌非 経口用液剤または懸濁剤、適当に着香されたシロップ剤、綿実油、ゴマ油、ヤシ 油およびラッカセイ油などの食用油を含む着香乳剤、およびエリキシル剤および 類似の医薬賦形剤が含まれる。 固形製剤は、活性成分を、医薬用担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース 、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ ム、リン酸二カルシウム、ガムおよび他の希釈剤、例えば水などの慣用的な錠剤 成形用成分と一緒に混合して、典型的に０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有 する均等に有効な単位剤形に容易に小分けできるように活性成分が均一に分散し ている均一予備処方製剤を形成することによって製造できる。これら固形剤形は 、製剤の作用を延長するようにコーティングされてよいしまたは別の方法で複合 体化されてよい。 本発明の製剤は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物［国際特許出願第ＷＯ９ ５／２８３９７号を参照されたい］を含有することもありうるし、または本発明 の化合物は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物を同時に、別々にまたは逐次的 に用いるための組合せ製剤として含有してもいる医薬用パックで与えられうる。 本発明の化合物は下記に示されたスクリーニング法で試験することができる。 ヒト前立腺の収縮反応 前立腺組織を縦長細片（約３ｘ２ｘ１０ｍｍ）に切断し、器官浴中の１ｇの静 止張力下において次の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ（１１９）、ＫＣｌ（ ４．７）、ＣａＣｌ₂（２．５）、ＫＨ₂ＰＯ₄（１．２）、ＭｇＳＯ₄（１．２） 、ＮａＨＣＯ₃（２５）、グルコース（１１）を有するクレブス・リンガー重炭 酸塩中に浮遊させ、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気した。その溶液は、１０ｍＭコ カインおよび１０ｍＭコルチコステロンも含有した。組織を増感用量の（−）− ノルアドレナリン（１００ｍＭ）に暴露し、４５分間にわたって洗浄した。等尺 性収縮は、（−）−ノルアドレナリンの累積添加に反応して得られ、全部の組織 で対照曲線を作成した。次に、アンタゴニストの存在下または不存在下（２時間 インキュベートされた）において更に別の曲線を作成した。アンタゴニスト親和 性推定値（ｐＡ₂）は、単一濃度の競合するアンタゴニストを用いて測定し、ｐ Ａ₂＝−ｌｏｇ［Ａ］／（ＤＲ−１）であり、ここにおいて、該当する対照に対 する用量比（ＤＲ）は、単一濃度のアンタゴニスト［Ａ］によって測定し、競合 的拮抗作用およびSchild回帰はほぼ一致すると仮定した。 前立腺圧および血圧の被麻酔イヌモデル 雄ビーグル成犬（体重１２〜１５ｋｇ）をペントバルビトンナトリウム（３０ 〜５０ｍｇ／ｋｇ静脈内）で麻酔し、気管カニューレを挿入した。ペントバルビ トン注入を用いて引続き麻酔を維持した。被験動物は、血液ガスを９０〜１１０ ｍｍＨｇのｐＯ₂、３５〜４５ｍｍＨｇのｐＣＯ₂、ｐＨ７．３５〜７．４５の範 囲で維持するように調整されたBird Ｍｋ８レスピレータ（Bird Corp.，パーム スプリングズ，ＣＡ，米国）を用いて空気呼吸させた。体温は、加温手術台を用 いて３６〜３７．５℃で維持した。カテーテルを、血圧記録用に左大腿動脈中に 入れ、化合物投与用に左大腿静脈中に入れた。心拍数は第II誘導心電図によって 記録した。開腹術を行って左右尿管にカニューレを挿入して、膀胱内液量の変化 を妨げた。７Ｆ心臓カテーテル（１．５ｍｌ容量バルーンチップを含む）を、尿 道を介して膀胱内に挿入した。そのバルーンに空気を満たし、そしてバルーンが 前立腺内に止まった状態になるまでカテーテルを引寄せ、これを指圧で確認した 。バルーン圧をDruck変換器で記録した。前立腺内圧および血行力学的パラメー ターをGrass Polygraph（Grass Instruments，クインシー，Ｍａｓｓ，米国）で 得て、Motorola 68000に基づくマイクロコンピュータシステム（Motorola Inc., テンプル，ＡＺ，米国）を用いてオンラインでデータを測定した。化合物をＰＥ Ｇ３００中で調製し、大腿静脈中のカテーテルから静脈内投与した。フェニレフ リン（１〜１６μｇ／ｋｇ静脈内、食塩水中）に対する応答を得て、対照の用量 −反応曲線を作成した（各実験に二つの対照曲線）。フェニレフリン曲線の作成 （試験化合物の存在下において１２８μｇ／ｋｇの最大用量まで作成された）の ５分前に、化合物を（化合物自体を基準にして）１０〜３００μｇ／ｋｇ静脈内 投与した。 フェニレフリンのα₁に関係した律動異常性のために、絶対最大応答は得られ なかったが、１６μｇ／ｋｇのフェニレフリンで得られた対照応答より１０％大 きく得られた。薬物濃度は、化合物のモル重量／体重ｋｇの基準で計算し、フェ ニレフリン用量−反応曲線のシフトから誘導される用量比を用いてSchild分析に より“ｐＡ₂”の計算が可能であった。 本発明の化合物は、それらが先行技術の化合物より強力である、より長い作用 期間を有する、より広い活性範囲を有する、より安定である、副作用がより少な いまたはより選択的である（特に、それらは、例えば、それらがα₁アドレナリ ン受容体の前立腺受容体サブタイプに選択的に拮抗できるので、望ましくない心 臓血管作用を引き起こすことなく良性前立腺過形成に有益な作用を有することが できる）、またはより有用な他の性質を有するという利点を有することがありう る。 本発明を次の実施例で更に詳しく説明するが、ここでは、次の略語を用いるこ とがありうる。 ＢｕＯＨ＝ブタノール ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）− ピリミドン ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール p.s.i.＝ポンド／平方インチ ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー中間体１ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン ホモピペラジン（１００ｇ，１．０モル）およびトリエチルアミン（２１０ｍ ｌ，１５２ｇ，１．５モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中０℃溶液に対して、 ジ炭酸ジ−（ｔ−ブチル）（１９５ｇ，０．８９モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍ ｌ）中溶液を加えた。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌後、ＣＨ₂Ｃｌ₂ を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエーテルと２Ｎクエン酸とに分配し、 水性層をエーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨ 水溶液で塩基性にした後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。 合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液をＨ₂Ｏ（２ｘ）、飽和ブライン（１ｘ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。減圧下での蒸発後のＣＨ₂Ｃｌ₂との共沸（４ｘ）は 、標題化合物を黄色ろう質固体（９４．３ｇ，５３％）として得た。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，１０．０３；Ｎ，１３．５８； Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂０．０５．ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値 Ｃ，５９．０２；Ｈ，９．９１； Ｎ，１３．７０％。中間体２ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−モルホリンカルボニル）−１ ，４−ジアゼパン 中間体１（９２．０ｇ，０．４６モル）およびトリエチルアミン（９６．０ｍ １，６９．７ｇ，０．６９モル）のＣＨ₂Ｃ１₂（５００ｍｌ）中０℃溶液を、塩 化４−モルホリンカルボニル（６４．０ｍｌ，８２．０ｇ，０．５５モル）のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中溶液で１滴ずつ処理し、その反応をＮ₂下において室 温で１８時間攪拌した。次に、その反応をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）で希釈し、 ２Ｎクエン酸（３ｘ４００ｍｌ）、飽和ブライン（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ且つ蒸発させて、標題化合物をオフホワイト固体（１４ １．７ｇ，９８％）として得た。 Ｒ_f０．８０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４１； Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄計算値 Ｃ，５７．５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４１％。中間体３ １−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩 中間体２（１４０．０ｇ，０．４４モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１／１， ｖ／ｖ，６００ｍｌ）中０℃溶液をＨＣｌガスで飽和させ、その反応混合物を Ｎ₂下において室温で１８時間攪拌後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、Ｅ ｔＯＡｃ中でスラリーにして、濾過後、白色吸湿性固体を得た。これを、アセト ン中でスラリーにし，濾過し、エーテルで洗浄し、そして６０℃で真空乾燥させ ることによって更に精製して、標題化合物を無色固体（９９．０g，９０％）と して得た。 Ｒ_f０．４１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃８４／１４／２，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，８．１０；Ｎ，１６．５５； Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂ＨＣ１０．２．Ｈ₂Ｏ計算値 Ｃ，４７．４１；Ｈ，８．１２； Ｎ，１６．５９％。中間体４ １−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン 中間体３（５０ｇ，０．２モル）およびトリエチルアミン（４２ｍｌ，３０． ５ｇ，０．３モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）中５℃溶液に対して、無水酢酸 （２３ｍｌ，２４．９ｇ，０．２４モル）を１５分間にわたって滴加した後、そ の反応をＮ₂下において室温で更に２時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍ１） で希釈後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、そして合 わせた水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。それらＣＨ₂Ｃｌ₂層 を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ且つ蒸発させて、 淡褐色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中に溶解させ、トリエチ ルアミン（８ｍｌ，５．８ｇ，０．０６モル）およびＥｔＯＨ（５ｍ１）で処理 し、室温で１時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水性層 をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（５ｘ）。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂層をＭｇＳＯ₄上で乾燥 させ、減圧下で蒸発させて黄色油状物を与え、次に、これをＣＨ₂Ｃｌ₂と一緒に 共沸させて（４ｘ）、標題化合物を黄色油状物（４７．１ｇ，９２％）として得 た。 Ｒ_f０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，８．１８；Ｎ，１５．０２； Ｃ₁₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃０．３．ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値 Ｃ，５２．６１；Ｈ，７．７５；Ｎ ，１４．９６％。実施例１ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（チオフェン−３−イル）キノリン （ａ） ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−Δ²−オキ サゾリン 副題化合物を、３，４−ジメトキシ安息香酸から、Meyersら，J.Org.Chem.，3 9，2787(1974)の方法にしたがって製造した。 （ｂ） ２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチル −Δ²−オキサゾリン ｎブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，８．９ｍｌ，２２．３ミリモル）を 、工程（ａ）の生成物（４．２ｇ，１７．８ミリモル）の乾燥エーテル（２００ ｍｌ）中０℃溶液に滴加し、その反応をＮ₂下で２時間撹拌した。この後、エー テル（１００ｍｌ）中のヨウ素（５．４６ｇ，２１．５ミリモル）を滴加し、そ の反応を室温まで１時間にわたって暖めた。その反応混合物をＨ₂Ｏ上に注ぎ、 エーテル層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｘ）に続いて飽和ブラ イン（１ｘ）で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化 合物を黄色油状物（５．２ｇ，８０％）として得た。 Ｒ_f０．６０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨードベンゾニトリル 工程（ｂ）の生成物（５．２ｇ，１４．４ミリモル）のピリジン（３０ｍｌ） 中溶液にオキシ塩化リン（２．７ｍｌ，４．４ｇ，２８．８ミリモル）を加え、 その反応を８５℃まで１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、飽和炭酸ナ トリウム水溶液（３００ｍｌ）との間に分配した後、エーテル（２ｘ１００ｍｌ ）で抽出した。エーテル層を２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ７５ｍｌ）に続いてＨ₂Ｏ（１ ｘ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて黄色油状物を 得た。これをヘキサンでスラリーにして濾過することによって精製して、副題化 合物をオフホワイト固体（２．８２ｇ，６８％）として得た。 Ｒ_f０．８０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，３８．０３；Ｈ，２．８８；Ｎ，４．６４； Ｃ₉Ｈ₈ＮＯ₂Ｉ ０．０５．ヘキサンの計算値 Ｃ，３８．０５；Ｈ，２．９７ ；Ｎ，４．７７％。 （ｄ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−ニトロベンゾニトリル テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１．７３ｇ，１３．０ミリモル）を、工 程（ｃ）の生成物（２．６７ｇ，９．２ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍｌ ）中０℃溶液に滴加した。その反応をＮ₂下で３０分間撹拌後、飽和重炭酸ナト リウム水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を飽和ブライン （１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて残留物を与え 、これをヘキサン中でスラリーにし且つ濾過して、副題化合物をオフホワイト固 体（２．５１ｇ，８２％）として得た。 Ｒ_f０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＮＨ₄ ⁺）。 （ｅ） ６−アミノ−３，４−ジメトキシ−２−ヨードベンゾニトリル 工程（ｄ）の生成物（３．５０ｇ，０．０１ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍ ｌ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２０．１１，０．１１モル）のＨ²Ｏ （６０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ ウムクロリド（１．４５ｇ，５．２４ミリモル）を加え、その反応を激しく１． ５時間撹拌した。その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂とに分配し、有機層を分離し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌとに分配した後、水性層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯ Ａｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で 蒸発させて残留物を与え、これをシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 離して精製して、副題化合物を無色固体（１．６９ｇ，５３％）として得た。 Ｒ_f０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３２２（ＭＮＨ₄ ⁺）。 （ｆ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−｛１−［４−（４−モルホリン カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニト リル オキシ塩化リン（０．６ｍｌ，６．０８ミリモル）を、中間体４（２．８２ｇ ，１１．０ミリモル）のＣＨ₂Ｃ₂（２0ｍｌ）中溶液に加え、その反応を室温で ２０分間撹拌した。この後、工程（ｅ）の生成物（１．６８ｇ，５．５２ミリモ ル）を加え、その反応を加熱して１８時間還流させた後、それを冷却し、氷上に 注ぎ、その混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、その生成物をＥｔＯ Ａｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧 下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７ ／３，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を無色固体（2．６０ｇ，８７ ％）として得た。 Ｒ_f０．１５（ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，４６．００；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．４４； Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｉ ０．１．ＣＨ₂Ｃｌ²の計算値 Ｃ，４６．０８；Ｈ，５．１ ７；Ｎ，１２．７４％。 （ｇ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−ヨード−２−［４−（４−モル ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン 工程（ｆ）の生成物（２．０ｇ，３．７ミリモル）の、ＴＨＦ（５００ｍｌ） およびＤＭＰＵ（１０ｍｌ）の混合物中溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＮ₂ 下においてリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン中溶液（１．５Ｍ， ２．７ｍｌ）で処理した。その反応を０℃Cまで加温し且つ３０分間撹拌した後 、その反応を再度−７8℃まで冷却し、そして追加分のＴＨＦ中のリチウムジイ ソプロピルアミド（１．５Ｍ，２．７ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温ま で加温し且つ３０分間撹拌した後、それを再度−７8℃まで冷却し、そして３回 目 のＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍ，２．０ｍｌ）を加えた。 その反応を再度室温まで加温し且つ２０分間撹拌した後、それをＨ₂Ｏで急冷し 、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を、Ｈ₂Ｏおよび飽和ブラインで逐次 的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ ゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ。₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して精製し た。副題化合物（１．３０ｇ，６５％）が淡褐色固体として得られた。 Ｒ_f０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ０．８８ＮＨ。９０／１０／１，ｖ／ｖ） ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（ＭＨ⁺）。 元素分析実測値：Ｃ，４５．７１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．４４； Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｉ ０．２５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，４５．３７；Ｈ，５． ０７；Ｎ，１２．４６％。 （ｈ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボ ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（チオフェン−３−イル）キノ リン 工程（ｇ）の生成物（５００ｍｇ，０．９２ミリモル）の、トルエン（６ｍｌ ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物中溶液に、チオフェン−３−ホウ酸（２３ ６ｍｇ，１．８５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（３２ｍｇ，０．０３ミリモル）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ） を加え、その反応をＮ₂下において加熱して１８時間還流させた。冷却したら、 その反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機 層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上にお いてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離 して精製して、標題化合物を無色泡状物（２３０ｍｇ，４７％）として得た。 Ｒｆ０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９８（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ）， ３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６３（６Ｈ，ｍ），３． ７１（２Ｈ，ｍ），３．９７（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｓ），５．７６ （１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ）。 元素分析実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，６．１９；Ｎ，１３．０４； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ ０．３．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５７．８５；Ｈ，６．０ ７；Ｎ，１３．３２％。実施例２ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（チオフェン−２−イル）キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例１（ｇ）の化合物および チオフェン−２−ホウ酸から製造した。粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製し て、標題化合物（２６％）を無色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９８（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ）， ３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６１（９Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３.９ ７（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（ １Ｈ，ｓ），７．０−７．３（１Ｈ，ｂｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１５ （１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．９２；Ｎ，１２．６３； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ ０．７．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５５．４０；Ｈ，５．８ ６；Ｎ，１２．５７％。実施例３ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−フリル）−２−［４−（４−モル ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例１（ｇ）の化合物および フラン−２−ホウ酸［Florentinら，J.Heterocyclic Chem.，13，1265（1976） ］から製造した。粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０． ８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物（６２ ％）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｍ）， ３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０（７Ｈ，ｍ），３．７ １（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．００（５Ｈ，ｍ），５．８０（１ Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｓ），７．０−７．３ （１Ｈ，ｂｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，６．５２；Ｎ，１３．４６； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅０．２５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．３１ ；Ｎ，１３．９２％。実施例４ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（３−フリル）−２−［４−（４−モル ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例１（ｇ）の化合物および フラン−３−ホウ酸［Florentinら，J.Heterocyclic Chem.，13，1265（1976） ］から製造した。粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０． ８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物（６０ ％）を無色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ）， ３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６５（６Ｈ，ｍ），３．７ ４（２Ｈ，ｍ），３．９９（５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（ １Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１Ｈ，ｂｓ），７．５０ （１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．３８，Ｎ，１３．７６； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅０．２５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．３１ ；Ｎ，１３．９２％。実施例５ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（２−ピリジル）キノリン 実施例１（ｇ）の化合物（７００ｍｇ，１．２９ミリモル）のジオキサン（１ ５ｍｌ）中溶液に、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（１．４２ｇ， ３．８８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ ０ｍｇ，０．１３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ，０．１９ミリモル） および塩化リチウム（２７１ｍｇ，６．５ミリモル）を加え、その混合物をＮ₂ 下において加熱して１８時間還流させた。冷却したら、その反応混合物を減圧下 で濃縮し、その残留物を２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。水性層を更に ３回のＥｔＯＡｃで洗浄後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。次に、その 生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発 させた。粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ （９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を無色固体（２ １０ｍｇ，３３％）として得た。 Ｒ_f０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ）， ３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６ ０（２Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２ Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｂ ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）， ８．７４（１Ｈ，ｂｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１６．０３； Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₄０．３．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６０．７１；Ｈ，６．３２； Ｎ，１６．１４％。実施例６ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（チオフェン−３−イル）キナゾリン （ａ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード安息香酸 実施例１（ｂ）の化合物（１１５ｇ，０．３２モル）の、３Ｎ ＨＣｌ（５３ ０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）の混合物中溶液を加熱して３６時間還流 した。冷却したら、その生成物を濾過し、自然乾燥させた後、ヘキサンで洗浄し た。次に、その固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧 下で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。 Ｒ_f０．３８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード安息香酸エチルエステル 工程（ａ）の生成物（６９．３ｇ，０．２３モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂中０℃溶液に 、塩化オキサリル（２５ｍｌ，０．２７モル）およびＤＭＦ（０．９ｍｌ，１１ ．３ミリモル）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（ ２０ｍｌ，０．３４モル）をその反応に加え、これを更に３０分間撹拌した後、 トリエチルアミン（７８ｍｌ，０．５６モル）で処理した。その反応混合物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分配し、有機層を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（３ｘ）および飽 和ブラインで逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐 色油状物を得た。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して精製 して、副題化合物を褐色油状物（３０ｇ，３９％）として得た。 Ｒ_f０．７３（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−ニトロ安息香酸エチルエステル テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１１ｇ，８４ミリモル）を、工程（ｂ） の生成物（３０ｇ，６４ミリモル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中０℃溶液 に加え、その反応をＮ₂下で１．５時間撹拌した。次に、その反応混合物をエー テルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、そして水性層をエーテル（ ３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 させ、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル上においてヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ（８５／１５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を黄色固体（２ １．３ｇ，８７％）として得た。 Ｒ_f０．７７（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ６−アミノ−３，４−ジメトキシ−２−ヨード安息香酸エチルエステル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程（ｃ）の生成物から製造し た。副題化合物（８４％）が無色固体として得られた。 Ｒ_f０．６７（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−５−ヨードキナゾリン シアン酸ナトリウム（９ｇ，０．１４モル）およびトリフルオロ酢酸（１１ｍ １，０．１４モル）を、工程（ｄ）の生成物（１２ｇ，３４．２ミリモル）のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中撹拌溶液に加え、撹拌を１８時間続けた。次に、その反応混合物を減 圧下で蒸発させ、Ｈ₂Ｏを加え、そして得られた固体を水で洗浄しながら濾過し た。その固体のＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）中懸濁液をＮａＯＨペレット（１０ｇ）で処 理し、その混合物を６０℃まで３０分間加熱した後、反応を冷却し、濃ＨＣｌで 中和し、そして得られた固体をＨ₂Ｏおよびエーテルで洗浄しながら濾過によっ て単離した。副題化合物を無色固体（８．４ｇ，７１％）として得た。 Ｒ_f０．３０（ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ ），９．１３（２Ｈ，ｂｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｓ）。 （ｆ） ２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−５−（チオフェン−３− イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって工程（ｅ）の生成物から製造し た。副題化合物（８４％）が淡黄色固体として得られた。 Ｒ_f０．２８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ⁺）。 （ｇ） ４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−（チオフェン−３ −イル）キナゾリン 工程（ｆ）の生成物を、オキシ塩化リン（９ｍｌ，９６ミリモル）およびＮ， Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍｌ，８ミリモル）の混合物に加え、その反応混合物 を１１０℃まで５時間加熱した。冷却したら、その反応混合物を氷上に注ぎ、２ Ｎ ＨＣｌとエーテルとに分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、 そして蒸発させて褐色油状物を得た。これを、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）および ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の混合物中に取り、０℃まで冷却し、ＮＨ₃で飽和させ た。その反応を２０時間撹拌し、もう一度ＮＨ₃で飽和させ、更に５時間撹拌し た。その反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣ ｌとに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減 圧下で蒸発させた。メタノールでの研和および濾過は、副題化合物を無色固体（ ２５５ｍｇ，２５％）として得た。 Ｒ_f０．７８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３２２（ＭＨ⁺）。 （ｈ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボ ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（チオフェン−１−イル）キナ ゾリン 工程（ｇ）の生成物（２２０ｍｇ，０．６８ミリモル）、トリエチルアミン（ ０．２４ｍｌ，１．７ミリモル）および中間体３（２５０ｍｇ，１．０ミリモル ）のｎ−ブタノール（５０ｍｌ）中混合物を、Ｎ₂下において１００℃まで５日 間加熱した。冷却後、その反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとに 分配し、有機層を分離し、追加分の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｘ）で洗浄後、飽 和ブライン（２ｘ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ且つ減圧下で蒸発させ た後、生成物をＥｔＯＡｃで研和し、濾過し、そしてトルエンから再結晶させて 、標題化合物を無色固体（３３ｍｇ，１０％）として得た。 Ｒ_f０．０８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０３（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ）， ３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６ ５（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９９（５Ｈ，ｍ），４．７１（２ Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ， ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１６．４５； Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓの計算値 Ｃ，５７．８２；Ｈ，６．０７；Ｎ，１６．８５％ 。実施例７ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（３−ピリジル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−５−ヨードキナゾ リンナトリウム塩 実施例１（ｅ）の化合物（９．１６ｇ，３０ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ₂下の室温においてシアン酸ナトリウム（７．９ｇ，１２ ０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（８．４ｍｌ，１０５ミリモル）で１滴ず つ処理し、その反応を６０時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で蒸発させ 、得られた固体をＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ中２０ｇ）およびＭｅＯＨ（２０ ０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、その反応を室温で１時間撹拌した。次に、得ら れた橙色溶液を減圧下で蒸発させてＭｅＯＨを除去し、形成された水性懸濁液を ＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、そして固体をＨ₂Ｏ（３ｘ）、アセトン（３ｘ） およびエーテルで逐次的に洗浄して、副題化合物を淡黄色固体（７．７５ｇ,６ ９％）として得た。 Ｒ_f０．５３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃８４／１４／２，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ３２２（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−ヨードキナゾリン ＤＭＦ（１．８ｍｌ，２３．０ミリモル）を、オキシ塩化リン（５．４ｍｌ, ５７．６ミリモル）に滴加し、この後、工程（ａ）の生成物（４．０ｇ，１１． ５ミリモル）を加えた。得られた混合物を９０℃まで３０分間加熱した後、追加 量（５ｍｌ）のオキシ塩化リンを加え、加熱を１８時間続けた。その反応混合物 を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）の混合物上に 注意深く注ぎ、その混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水性層をＥｔＯ Ａｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐色固体を得た。これを２Ｎ Ｎａ ＯＨ水溶液（３００ｍｌ）中に懸濁させ、ジオキサン（１００ｍｌ）を加え、そ してその混合物を急速撹拌しながら９０℃まで２分間加熱した。冷却すると固体 が析出し、これを、濾過によって集め、Ｈ₂Ｏおよびアセトンで逐次的に洗浄し 、６０℃で真空乾燥して、副題化合物をオフホワイト固体（２．７９ｇ，６６％ ）として得た。 Ｒ_f０．７６（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３６６，３６８（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−ヨード−２−［４−（４−モル ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって工程（ｂ）の生成物から製造し た。副題化合物が淡褐色泡状物として定量的収率で得られた。 Ｒ_f０．４１（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボ ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（３−ピリジル）キナゾリン 工程（ｃ）の生成物（３００ｍｇ，０．５５ミリモル）の、ＴＨＦ（２５ｍｌ ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）の混合物中溶液に、３−ピリジルジエチルボラン（４ ８５ｍｇ，３．３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（６４ｍｇ，０．０５５ミリモル）および水酸化カリウム（６００ｍｇ，１０ ．７ミリモル）を加え、その混合物をＮ₂下において加熱して１８時間還流させ た。冷却後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とに分配し、 水性層を分離し、追加量のＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて泡状物を得た。 その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ） で溶離して精製して、標題化合物を無色泡状物（４２ｍｇ，１５％）として得た 。 Ｒ_f０．１０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．００（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ）， ３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６ ７（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．００（３ Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｂｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ， ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｍ）。 元素分析実測値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，６．４２；Ｎ，１８．５４； Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₄０．２．ＥｔＯＡｃ ０．５．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，５９．５７ ；Ｈ，６．５１；Ｎ，１８．８５％。実施例８ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって実施例７（ｃ）の化合物から製造した 。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ ）で溶離して精製後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで研和し、そしてトルエンから再結 晶させて、標題化合物（１９％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．００（２Ｈ，ｐ），３．１５（４Ｈ，ｔ）， ３．３０（２Ｈ，ｄｄ），３．４５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ， ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ），３．８２（２Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｔ）， ３．９７（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３ ９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），８．７７（１ Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，６．２７；Ｎ，１９．２３； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₄０．５．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，５９．７５；Ｈ，６．４２；Ｎ， １９．５０％。実施例９ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−ヨード−２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって実施例７（ｂ）の化合物および ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン［Shiozawaら，Chem.Pha rm.Bull.，32，2522(1984)］から製造した。副題化合物が褐色泡状物として定量 的収率で得られた。 Ｒ_f０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ₊）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程(a)の生成物から製造した。その 生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶 離して精製して、標題化合物（３０％）を淡黄色固体として得た。 Ｒ_f０．１３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ），３．５２（３Ｈ，ｓ）， ３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｂｓ），５． ００（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０（ １Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ），８．４０（１Ｈ ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１９．６４； Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂０．５．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．４８；Ｎ， １９．８４％。実施例１０ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリミジル）−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって実施例９（ａ）の化合物および２−（ トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミジン［Sandoshamら，Tetrahedron，50，275 (1994)］から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ Ｈ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製後、２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配 し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし 、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、 減圧下で蒸発させて、標題化合物（２１％）を淡黄色固体として得た。 Ｒ_f０．３９（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ）， ３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｂｓ），５． ００（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３８（ １Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．９２（２Ｈ， ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．０８；Ｎ，２２．１１； Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂０．１５．ＣＨ₂Ｃｌ₂０．１．ＥｔＯＡｃの計算値 Ｃ，６１． ９８；Ｈ，５．１０；Ｎ，２２．４４％。実施例１１ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリミジル）−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）キナゾリン （ａ） １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ メチリデン）−４−ピペリドン ＤＭＦジメチルアセタール（５．８２ｍｌ，０．０４４モル）を、１−boc− ４−ピペリドン［Ashwoodら，J.Chem.Soc.，Perkin 1，641(1995)］（８．７３g ，０．０４４モル）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その反応混合物を Ｎ₂下で８０℃まで１８時間加熱した。冷却後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残留 物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、有機層をＨ₂Ｏおよび飽和ブラインで洗浄し た後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を固体（８．４４ｇ， ７６％）として得た。 Ｒ_f０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ２５５（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ６−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−１，３，６−トリアザナフタレン） ナトリウム（７６２ｍｇ，０．０３３モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え た後、酢酸ホルムアミジン（３．４５ｇ，０．０３３モル）を加え、その反応を Ｎ₂下において室温で３０分間撹拌した。次に、工程（ａ）の生成物（８．４３ ｇ，０．０３３モル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を加え、その反応を加熱し て１８時間還流させた後、その混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥ ｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾 燥させた。シリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９６／４，ｖ／ｖ）で 溶離する精製は、副題化合物を油状物（５．０９ｇ，６５％）として得た。 Ｒ_f０．５７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフタレン塩酸 塩 ＨＣｌを、工程（ｂ）の生成物（４．８０ｇ，０．０２０モル）の、ＭｅＯＨ およびエーテルの混合物（５０ｍｌ，１／１，ｖ／ｖ）中０℃溶液中に飽和する まで通気した。次に、その混合物を２時間にわたって室温に達しさせた後、沈澱 が形成した。これを、上澄み液を傾瀉して除去することによって単離し、エーテ ル（２ｘ）で洗浄し、真空乾燥させて、副題化合物を無色固体（２．８５ｇ，８ １％）として得た。 Ｒ_f０．１３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ １３６（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−ヨード−２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって工程（ｂ）の生成物および実施 例７（ｂ）の化合物から製造した。副題化合物（６５％）が無色固体として得ら れた。 Ｒ_f０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリミジル）−２−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）キナゾ リン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリミジンから製造した。その生成物をシリカゲル上に おいてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化 合物（１５％）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０３（２Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ）， ４．００（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｂｓ），５． ００（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３８（ １Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９５（２Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ， ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，４．７３；Ｎ，２４．８４； Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₈Ｏ₂０．５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５６．２６；Ｈ，４．６１； Ｎ，２４．４２％。実施例１２ ４−アミノ−２−（７−アミノスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル） キナゾリン 実施例７（ｂ）の化合物（１．０ｇ，２．７ミリモル）のジオキサン（２０ｍ ｌ）中溶液に、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（１．１ｇ，３．０ ミリモル）、塩化リチウム（１．５ｇ，３５ミリモル）、テトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（３２０ｍｇ，０．２７ミリモル）およびヨウ化銅 （Ｉ）（７８ｍｇ，０．４１ミリモル）を加え、その反応を１００℃まで２時間 加熱した。冷却後、その反応混合物を２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配し、水 性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で更に抽出した後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性に し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ 、減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得た。これをエーテル中に懸濁させ、濾過し て、副題化合物を無色固体（６６０ｍｇ，７６％）として得た。 Ｒ_f０．５３（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３１７，３１９（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−２−（７−アミノスルホニル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キ ナゾリン 工程（ａ）の生成物（２５０ｍｇ，０．８ミリモル）のｎ−ブタノール／ＤＭ Ａ（３：１，ｖ／ｖ，８ｍｌ）中溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−７−スルホンアミド塩酸塩（３００ｍｇ，１．２ミリモル）およびトリ エチルアミン（０．３３ｍｌ，２．４ミリモル）を加え、その反応をＮ₂下にお いて１００℃まで１８時間加熱した。次に、その反応を冷却し、ＥｔＯＡｃと２ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、 合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた 。シリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９５／５／０ ．５，ｖ／ｖ）で溶離する精製は油状物を与え、これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中 に溶解させ、そして生成物をヘキサンで析出させて、濾過および真空乾燥で、標 題化合物を無色固体（１９８ｍｇ，５０％）として得た。 Ｒ_f０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃８４／１４／２，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ⁺）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．９０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ） ，３．９４（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５． ５０（２Ｈ，ｂｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．３ ２（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（２Ｈ ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｔ），８．７１（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値:Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．７５； Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ ０．４．ヘキサン ０．９．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，５８．９ ７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１５．６４％。実施例１３ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（２−イソインドリニル）−５−（２− ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって実施例１２（ａ）の化合物お よびイソインドリン塩酸塩から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＥ ｔＯＡｃで溶離して精製後、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびエーテルで研和して、標題化合物 （５１％）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．４２（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４００（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）， ４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９７（４Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２ １−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ），８．８８（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値:Ｃ，６５．１５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１５．５４； Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂０．４．ＣＨ₂Ｃｌ₂０．２５．エーテルの計算値 Ｃ，６４．８ ３；Ｈ，５．４２；Ｎ，１５．５０％。実施例１４ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって実施例１２（ａ）の化合物お よび実施例１１（ｃ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上におい てＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製後、エーテルで研 和して、標題化合物（３５％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．１８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０３（２Ｈ，ｔ），３．５２（３Ｈ，ｓ）， ４．００（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０ ０（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１ Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ ），９．００（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値:Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．１３；Ｎ，２１．９３； Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂ ０．３．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６０．７４；Ｈ，４．９４ ；Ｎ，２２．２４％。実施例１５ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（７−メタンスルホンアミド−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン−３−イル）−５−（２−ピ リジル）キナゾリン （ａ） ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ニトロ−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン ７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン［Pe chererら，J.Heterocyclic Chem．8，779(1971)］（１．９２ｇ，０．０１モル ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中０℃溶液に、ジ炭酸ジ−（ｔ−ブチル）のＣＨ₂ Ｃｌ₂中溶液を滴加し、その反応を室温で１８時間撹拌させた。その反応混合物 を減圧下で蒸発させて油状物を与え、これをＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り、炭酸ナトリウ ム水溶液（３ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ）および飽和ブライン（２ｘ）で洗浄し た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。ヘキ サンでの研和は、副題化合物を無色固体（２．３３ｇ，８０％）として得た。 Ｒ_f０．８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 Ｍ．ｐ．１０６〜１０８℃。 （ｂ） ７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン 工程（ａ）の生成物（２．１ｇ，７．２ミリモル）の、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物中溶液を、木炭上パラジウム（５％ｗ／ ｗ，１００ｍｇ）上において３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）および室温で３時間水 素化した。濾過後、その濾液を減圧下で蒸発させて、副題化合物を油状物（２． ０ｇ，定量的）として得た。 Ｒ_f０．７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 元素分析実測値：Ｃ，６８．９６；Ｈ，８．６３；Ｎ，１０．３３； Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂の計算値 Ｃ，６８．６７；Ｈ，８．４５；Ｎ，１０．６８％。 （ｃ） ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−メタンスルホンアミド−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン 塩化メタンスルホニル（０．５６ｍｌ，７．３ミリモル）を、工程（ｂ）の生 成物（１．９ｇ，７．２ミリモル）のピリジン（４０ｍｌ）中０℃溶液に滴加し 、得られた橙色溶液を１８時間撹拌させた。その反応を減圧下で蒸発させて油状 物を与え、これをＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ）お よび飽和ブライン（３ｘ）で逐次的に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状物を得た。その生成物をシリカゲル上にお いてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製後、エーテルで 研和して、副題化合物を白色固体（１．２ｇ，４９％）として得た。 Ｒ_f０．５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 Ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃。 （ｄ） ７−メタンスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，３ −ベンズアゼピン塩酸塩 副題化合物を、工程（ｄ）の生成物から実施例１１（ｃ）の方法によって製造 した。副題化合物（７１％）が無色固体として得られた。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃８４／１４／２，ｖ／ｖ） 。 （ｅ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（７−メタンスルホンアミド− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ，３−ベンズアゼピン−３−イル）−５− （２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ｄ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９７／３／０．５，ｖ／ｖ）で溶離して精 製して、標題化合物（４０％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．３１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９０（４Ｈ，ｂｍ），３．００（３Ｈ，ｓ） ，３．５３（３Ｈ，ｓ），４．００（７Ｈ，ｂｍ），４．６５（２Ｈ，ｂｓ）， ６．６８（１Ｈ，ｂｓ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７． １０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．９５（ １Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，５．２６；Ｎ，１４．６６； Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ ０．５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５６．５３；Ｈ，５．１ ９；Ｎ，１４．９３％。実施例１６ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−モルホリンスルホンアミド ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−５−（２−ピリ ジル）キナゾリン （ａ） ７−（４−モルホリンスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン ２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７ −スルホニルクロリド［Blankら，J.Med.Chem．23，837(1980)］（１．０ｇ，３ ．３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、モルホリン（０．７４ｍｌ，８ ．５ミリモル）を加え、濃厚白色沈澱を速やかに形成させた。５分後、炭酸ナト リウム（１．７ｇ，１６．５ミリモル）のＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）中溶液を加えた後 、ＭｅＯＨおよびＨ₂Ｏの混合物（２０ｍｌ，１／１，ｖ／ｖ）を加えた。得ら れた透明溶液を室温で１８時間撹拌した後、その反応をＥｔＯＡｃと２Ｎ Ｎａ ＯＨ水溶液とに分配し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（８ｘ）で抽出した。合わ せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、副題化 合物を無色固体（６５０ｍｇ，７０％）として得た。 Ｒ_f０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃９０／１０／１，ｖ／ ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２８３（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−モルホリンスルホ ンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−５−（ ２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物（４０％）を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ａ）の生成 物および実施例１２（ａ）の化合物から製造した。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．００（６Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ）， ３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），４．７ ０（２Ｈ，ｂｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２（ １Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ， ｄ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｄ）。実施例１７ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）−５−（２−ピリジル）キナ ゾリン （ａ） ６−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチル−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフタレン ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中溶液を、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）にナトリウ ム（６９０ｍｇ，３０．０ミリモル）を加えることによって調製し、実施例１１ （ａ）の化合物（７．６２ｇ，３０．０ミリモル）およびアセトアミド塩酸塩（ ３．１２ｇ，３３．０ミリモル）で処理した。その反応を加熱して１８時間還流 させた後、それをＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、有機層を分 離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状物を得た。その生成物 をシリカゲル上においてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して 精製して、副題化合物を結晶性固体（６．４７ｇ，８７％）として得た。 Ｒ_f０．３１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ） ，２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），８． ３８（１Ｈ，ｓ）。 （ｂ） ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナ フタレン塩酸塩 副題化合物を、実施例１１（ｃ）の方法によって工程（ａ）の生成物から製造 した。その生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とに分配し、水性層をＥ ｔＯＡｃで繰返し抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下 で蒸発させて、副題化合物（７％）を黄色油状物として与え、これを放置して結 晶化された。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ）， ３．２５（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）。 （ｃ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（２−メチル−５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，３，６−トリアザナフト−６−イル）−５−（２−ピリジ ル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９４／６，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物（３２ ％）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｍ）， ３．５０（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），４．７ ３（２Ｈ，ｂｓ），４．９３（２Ｈ，ｂｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４０ （２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，５．２６；Ｎ，１４．６６； Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₂ ０．３．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５６．５３；Ｈ，５．１９ ；Ｎ，１４．９３％。実施例１８ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−１，３，７−トリアザナフト−７−イル）キナゾリン （ａ） １−トリチル−３−ピペリドン 塩化トリチル（１３．１ｇ，４７．０ミリモル）を、３−ピペリドン塩酸塩（ ５．７９ｇ，４２．７ミリモル）およびトリエチルアミン（１４．９ｍｌ，１０ ７ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、その反応をＮ₂ 下において室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液をＨ₂ Ｏおよび５％クエン酸水溶液で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧 下で蒸発させた。ペンタンでの研和は、副題化合物を無色固体（４．８ｇ，３３ ％）として得た。 Ｒ_f０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ペンタン ２／３，ｖ／ｖ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ）， ２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．５５（１５Ｈ， ｍ）。 （ｂ） ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）−１−トリチル−３−ピペ リドン 副題化合物を、実施例１１（ａ）の方法によって工程（ａ）の生成物から製造 した。エーテルからの結晶化は、副題化合物（５２％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ペンタン ２／３，ｖ／ｖ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ）， ２．９７（２Ｈ，ｓ），３．１３（６Ｈ，ｓ），７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２ ４（７Ｈ，ｍ），７．５０（６Ｈ，ｍ）。 （ｃ） ７−トリチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，７−トリアザ ナフタレン 副題化合物を、実施例１１（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物から製造 した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテル（９／１，ｖ／ ｖ）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（５１％）を 得た。_f０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテル ８５／１５，ｖ／ｖ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ）， ３．５８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．５２（７Ｈ，ｍ ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）。 （ｄ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，７−トリアザナフタレン塩酸 塩 副題化合物を、実施例１１（ｃ）の方法によって工程（ｃ）の生成物から製造 した。その生成物をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化させて、副題化合物（６５％ ）を橙色吸湿性固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ ），４．２６（２Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），９ ．９６（２Ｈ，ｂｓ）。 （ｅ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−１，３，７−トリアザナフト−７−イル）キナゾリ ン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ｄ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ５／５，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルで精製して、標題化合物（６６％）を淡 褐色固体として得た。 Ｒ_f０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９２（２Ｈ，ｔ），３．５２（３Ｈ，ｓ）， ４．００（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．７０（２Ｈ，ｂｓ），５． １８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４３ （１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，４．９１；Ｎ，２２．３５； Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂ ０．２５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６１．２０；Ｈ，４．９ ６；Ｎ，２２．４６％。実施例１９ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ リン （ａ） ５−メタンスルホンアミドイソキノリン 塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，４２ミリモル）を、５−アミノイソキノ リン（５．０ｇ，３５ミリモル）のピリジン（４０ｍｌ）中溶液に加え、その混 合物を７２時間放置した。次に、その反応混合物をクエン酸水溶液（１０％，４ ００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２３０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発 させて残留物を与え、これをシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶離 して精製して、副題化合物を固体（３．５５ｇ，４６％）として得た。 Ｒ_f０．０３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテル ４／１，ｖ／ｖ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．０７（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８ ．５４（１Ｈ，ｄ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｂｓ）。 （ｂ） ５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン塩酸塩 工程（ａ）の生成物（３．５０ｇ，１５．７ミリモル）のＥｔＯＨ（２０５ｍ ｌ）中溶液を、二酸化白金（１．５ｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５．７ｍｌ）で 処理した。その混合物を４１４ｋＰａ（６０p.s.i.）で１６時間水素化した後、 反応を濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で研和して、副題化 合物を無色固体として得た。濾液からのその固体残留物をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１ ／２，ｖ／ｖ）中に取り、その懸濁液を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で洗浄し、 その濾液を蒸発させて、第二の副題化合物収量を得た（全収量３．４５ｇ，８４ ％）。 Ｒ_f０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３１ （３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２６（２ Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．６１（２Ｈ，ｂｓ）。 （ｃ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル ）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ５／５，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルで精製して、標題化合物（８０％）を淡 褐色固体として得た。 Ｒ_f０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８０（２Ｈ，ｔ），３．０２（３Ｈ，ｓ）， ３．５３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），４．６ ７（２Ｈ，ｂｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．０３（ １Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ， ｄ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｔ）， ８．７９（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，４．９０；Ｎ，１４．９４； Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ ０．５６．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，５５．３８：Ｈ，４． ９３；Ｎ，１５．１６％。実施例２０ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［7−（１−ピペラジンスルホニル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−５−（２−ピリジル ）キナゾリン （ａ） ７−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−ピペラジンスルホニル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 副題化合物を、実施例１６（ａ）の方法によって、１−ｔ−ブチルオキシカル ボニルピペラジンおよび２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドから製造した。その生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９３／７，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルで精製して、副題 化合物（３５％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．５６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−ｔ−ブチルオキシ カルボニル−１−ピペラジンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−２−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリン 副題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ａ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ６／４，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルで精製して、副題化合物（６９％）を無 色固体として得た。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９６／４，ｖ／ｖ）。 （ｃ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［７−（１−ピペラジンスルホ ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−５−（２− ピリジル）キナゾリン三塩酸塩 標題化合物を、実施例１１（ｃ）の方法によって製造した。その生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂で研和して、標題化合物（５８％）を無色固体として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．０３−３．２５（１１Ｈ，ｍ），３．５ ０（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），５．１７（２ Ｈ，ｂｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｓ），７．５２−７．６８（５Ｈ，ｍ），７． ９４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｔ），８．６２（１Ｈ，ｂｓ），８．８０ （１Ｈ，ｄ），９．２０（２Ｈ，ｂｓ），１２．７２（１Ｈ，ｂｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．６８； Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₄Ｓ ３．ＨＣｌ ２．５．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，４６．９６；Ｈ ，５．４８；Ｎ，１３．６９％。実施例２１ ４−アミノ−２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリ ジル）キナゾリン （ａ） ５−（トリフルオロメタンスルホナート）イソキノリン ピリジン（８．３５ｍｌ，０．１０モル）を、５−ヒドロキシイソキノリン（ ５．０ｇ，０．０３４モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂中溶液に加え、その溶液を−４０℃ま で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（triflic anhydride）（８．４ ７ｍｌ，０．０５２モル）を滴加した。その反応を室温に達しさせ、１８時間撹 拌した後、Ｈ₂Ｏを加え、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を固体（ ６．９３ｇ，７３％）として得た。 Ｒ_f０．７０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 （ｂ） ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）イソキノリン 工程（ａ）の生成物（５００ｍｇ，１．８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶 液に、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，０．０５４ミリモル）、トリフェニルホスフ ィン（２８ｍｇ，０．１１ミリモル）およびジエチルアミン（３．７ｍｌ，３６ ミリモル）を加え、その反応をＣＯのバルーン下において６０℃で２０時間加熱 した。冷却後、その反応混合物を飽和ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で 抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。 その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ） で溶離して精製して、副題化合物を固体（２２０ｍｇ，５３％）として得た。 Ｒ_f０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２２９（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン 副題化合物を、実施例１９（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物から製造 した。その粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂と重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性層 を追加分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥さ せ、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ ＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化 合物（６６％）を油状物として得た。 Ｒ_f０．０９（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン ボランのＴＨＦ中溶液（１Ｍ，１８ｍｌ，１８．０ミリモル）を、工程（ｃ） の生成物（１．３９ｇ，６．０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴加し た。その反応混合物をＮ₂下で加熱して１８時間還流させた後、その反応混合物 を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物（１／１，ｖ／ｖ，１００ｍｌ）に 加え、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、その反応混合物をｐＨ１０ まで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合物を油状物（８４０ｍｇ，６４％ ）として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５（６Ｈ，ｔ），２．４０（１Ｈ，ｂｓ） ，２．５２（４Ｈ，ｑ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ），３． ４７（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０９（ １Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ）。 （ｅ） ４−アミノ−２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−５−（ ２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって工程（ｄ）の生成物および実 施例１２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製 して、標題化合物（３０％）を無色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５（６Ｈ，ｔ），２．５３（４Ｈ，ｑ）， ３．００（２Ｈ，ｔ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．０ ０（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），４．７３（２Ｈ，ｂｓ），４．９８ （２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８２ （１Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１５．９６； Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂ ０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６８．０１；Ｈ，６．７２； Ｎ，１６．３０％。実施例２２ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリミジル）キノ リン （ａ） ２−アセチル−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン 実施例１９（ｂ）の化合物（２．８７ｇ，１０．９ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂中 ０℃溶液に、無水酢酸（１．２ｍｌ，１３．１ミリモル）およびトリエチルアミ ン（３．４ｍｌ，２４．０ミリモル）を加え、その反応を室温で１６時間撹拌後 、その反応混合物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性相を 追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ 、蒸発させて油状物を得た。これをＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸ナ トリウム水溶液（７％，ｗ／ｗ，１５ｍｌ）で処理し、その混合物を室温で１６ 時間撹拌後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ８に 調整し、その生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭ ｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて油状物を与え、これをシリカゲル上において ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、生成物を油状 物（２．０ｇ，６８％）として得た。 Ｒ_f０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−（５−メタンスルホンア ミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミ ノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ａ）の生成物および実施 例１（ｅ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（９３％ ）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５５５（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（５−メタンスルホンアミド−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−２−（ ２−ピリミジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリミジンから製造した。その生成物をシリカゲル上に おいてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９６／４，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化 合物（３２％）を泡状物として得た。 Ｒ_f０．１１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリミジ ル）キノリン 塩化亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ，１０．６ｍｌ，５．３ミリモル）を、工 程（ｃ）の生成物（１８０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液 に加え、その反応混合物を加熱して７０時間還流させた後、追加分のＴＨＦ中塩 化亜鉛（０．５Ｍ，３．５ｍｌ）を加え、還流しながら加熱を更に７時間続けた 。冷却後、その反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と、ＥＤＴＡの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中 溶液とに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。 その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９ ０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を無色固体（３８ｍｇ ，２１％）として得た。 Ｒ_f０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８３（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ）， ３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９６（５Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂｓ），４． ７７（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），７．０−７．２（１Ｈ，ｂｓ），７ ．０６（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４３ （１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｂｓ），８．９６（２Ｈ，ｄ）。実施例２３ ４−アミノ−６−エトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノール−２−イル）−７−メトキシ−５−（２−ピリジル ）キノリン （ａ） ３−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリ ル 実施例１（ｄ）の化合物（１０．０ｇ，３０ミリモル）のコリジン（１００ｍ ｌ）中溶液に、ヨウ化リチウム（４．０ｇ，３０ミリモル）を加え、その反応を 室温で１８時間撹拌後、１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、その反応混合 物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、そして生成物 を更に３回のＥｔＯＡｃ洗浄で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ （２ ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリ カゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離して精製し て、副題化合物を無色固体（６．９６ｇ，７３％）として得た。 Ｒ_f０．１６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３８（ＭＮＨ₄ ⁺）。 （ｂ） ３−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル 工程（ａ）の生成物（６．９５ｇ，２１．７ミリモル）およびブロモエタン（ １．７８ｍｌ，２３．８ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウ ム（４．４９ｇ，３２．５ミリモル）を加え、その反応を６０℃まで１８時間加 熱した。冷却後、その反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し 、有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させた。粗生 成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離 して精製して、副題化合物を無色固体（２．９４ｇ，３９％）として得た。 Ｒ_f０．６８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（ＭＮＨ₄ ⁺）。 （ｃ） ６−アミノ−３−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程（ｂ）の生成物から製造し た。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（７２％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．１１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３６（ＭＮＨ₄ ⁺）。 （ｄ） ３−エトキシ−２−ヨード−６−［１−（５−メタンスルホンアミド− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］− ４−メトキシベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ｃ）の生成物および実施 例２２（ａ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（５３ ％）を無色泡状物として得た。 Ｒ_f０．１４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６９（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ３−エトキシ−６−［１−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−４−メトキシ −２−（２−ピリジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その生成物をシリカゲル上にお いてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９４／６，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合 物（５４％）を泡状物として得た。 Ｒ_f０．１４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ⁺）。 （ｆ） ４−アミノ−６−エトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−７−メトキシ−５−（２− ピリジル）キノリン 工程（ｅ）の生成物（１．１４ｇ，２．１９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ） 中溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン 中溶液（１．５Ｍ，４．４ｍｌ，６．６ミリモル）で処理した。次に、その反応 を１時間にわたって室温に達しさせ、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、水性層を 更に３回のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９３／７／１，ｖ／ｖ）で溶離する精製後のエーテル での研和は、標題化合物を無色泡状物（５１０ｍｇ，４５％）として得た。 Ｒ_f０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｍ）， ３．００（３Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２ ２（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１ Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０ （１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．６６；Ｎ，１２．６０ Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ ０．２５．ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６０．５１；Ｈ，５． ５０；Ｎ，１２．９５％。実施例２４ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キノリン （ａ） ６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（４．９ｇ，３６．５ ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂中０℃溶液に、トリエチルアミン（６．１ｍｌ，４３． ８ミリモル）および塩化アセチル（３．１１ｍｌ，４３．８ミリモル）を滴加し 、その反応を室温まで暖め、更に１８時間撹拌した。その反応混合物をＨ₂Ｏと ＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配し、層を分離し、そして水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で更に２ 回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて残 留物を与え、これをシリカゲル上においてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ （９５／５／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製した。これは、副題化合物（５８％ ）を油状物として得た。 Ｒ_f０．６０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ８４／１４／２，ｖ／ｖ ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ）， ３．７５および３．９０（２Ｈ，２ｘｍ），４．６０および４．７０（２Ｈ，２ ｘｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ） 。 （ｂ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ａ）の生成物および実施 例１（ｅ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル上においてＥｔＯＡ ｃ／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（８０％） を淡黄色固体として得た。 Ｒ_f０．５８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９２／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）−６−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］ベン ゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その生成物をシリカゲル上にお いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９５／５／１，ｖ／ｖ）で溶離し て精製して、副題化合物（５１％）を泡状物として得た。 Ｒ_f0．２６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キノリン 標題化合物を、実施例２３（ｆ）の方法によって工程（ｃ）の生成物から製造 した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ （９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）で溶離して精製後、エーテルで研和して、 標題化合物（2２％）を淡褐色固体として得た。 Ｒ_f０．３１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９２／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１３（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ）， ３．８２（２Ｈ，ｂｓ），３．９８（５Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５． ９８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｓ），７．３８ （１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．４３Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅ Ｏ₂Ｓ ０．４．エーテル ０．６．Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，６７．８６；Ｈ，６． ０７；Ｎ，１５．３３％。実施例２５ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリミジル）−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キノリン （ａ） ３，４−ジメトキシ−２−ピリミジル−６−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニト リル 副題化合物を、実施例５の方法によって実施例２４（ｂ）の生成物および２− （トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミジンから製造した。その生成物をシリカゲ ル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、 副題化合物を泡状物（７５％）として得た。 Ｒ_f０．２１（エーテル）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリミジル）−２−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）キノリン 水酸化カリウム粉末（７２ｍｇ，１．２９ミリモル）を、工程（ａ）の生成物 （５３０ｍｇ，１．２８ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液に加えた。その 反応混合物を９５℃まで４５分間加熱した。冷却後、その反応混合物をクエン酸 中に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。次に、その生成物をＥｔＯＡ ｃ（ｘ４）で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ、飽和ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥させた。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ Ｈ／０．８８ＮＨ₃（９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）で溶離して精製した。そ の生成物をエーテルで研和して、標題化合物を橙色固体（９１ｍｇ，１７％）と して得た。 Ｒ_f０．１１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１０（２Ｈ，ｔ），３．６９（３Ｈ，ｓ）， ３．７９（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．８ ２（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１ Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ ）。実施例２６ ４−アミノ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４ −ジアゼパン−１−イル］−５−（２−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシ）キノリン （ａ） ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（３３．６３ｇ，０．２モル）のＭｅ ＯＨ（５００ｍｌ）中懸濁液に、濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、その反応混合物を 加熱して２時間還流させた。冷却したら、その反応混合物を減圧下で濃縮して１ ００ｍｌにし、その残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ（ｘ２）、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合物を無色結晶（３３．０ｇ，９１ ％）として得た。 Ｒ_f０．５９（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ １８３（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート 無水トリフルオロメタンスルホン酸（８０．４ｇ，０．３モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（２８．０ｇ，０ ．２８モル）およびトリエチルアミン（２９．３ｇ，０．２９モル）の混合物を −４０℃で４５分間にわたって滴加した。添加後、その反応混合物を室温まで加 温し、Ｈ₂Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄した後、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させた。これは、副題化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中溶液として与え、これ を次の工程ですぐに用いた。 （ｃ） ４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メ チルエステル 工程（ａ）の生成物（３３．０ｇ，０．１８１モル）の、炭酸カリウム（４１ ．４ｇ，０．３モル）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物中溶液に、工程（ｂ ）から得られた生成物（６５．０ｇ，０．２８モル）の溶液を加えた。その反応 混合物を室温で１８時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。そ の残留物をエーテルとＨ₂Ｏとに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで研和して、副 題化合物を無色固体（４２．５５ｇ，２段階で９３％）として得た。 Ｒ_f０．４７（ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸 工程（ｃ）の生成物（４２．２５ｇ，０．１６モル）のＭｅＯＨ中溶液に、２ Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１６０ｍｌ，０．３２モル）を加えた。その反応混合物を 室温で３時間撹拌後、５０℃で１時間撹拌した。冷却後、その反応混合物を減圧 下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌとに分配し、有機層を ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合物を無色固体（４０． ４ｇ，１００％）として得た。 Ｒ₄０．１３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ４，４−ジメチル−２−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフル オロエトキシ）フェニル］−Δ²−オキサゾリン 工程（ｄ）の生成物（４０．０ｇ，０．１６モル）の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍ ｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（４０．６ｇ，０ ．３２モル）を０℃で１５分間にわたって加えた。その反応混合物を０℃で３０ 分間撹拌し、室温まで１．５時間にわたって加温し、減圧下で蒸発させた。次に 、その残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中に溶解させ、そして２−アミノ−２ −メチルプロパノール（１７．８ｇ，０．２モル）およびトリエチルアミン（２ ０．２ｇ，０．２モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中０℃溶液に１５分間にわ たって加えた。次に、その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、５％クエン酸お よび希重炭酸ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減 圧下で蒸発させて２００ｍｌの容量にした。塩化チオニル（２１．４ｇ，０．１ ８モル）をその溶液に滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、その生 成物をＨ₂Ｏで抽出後、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。合わせた水性相 を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（ｘ２）で抽出 した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１回目 の粗生成物を得た。次に、元の有機抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液と一緒に振と うし、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その残留物をエーテル性ＨＣｌ（１５ ０ｍｌ）中に再溶解させ、得られた白色固体を濾去し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で 再度塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２回目の粗生成物を得た。合わせた粗 生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶 離して精製して、副題化合物を無色固体（３８．８ｇ，８０％）として得た。 Ｒ_f０．５４（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ⁺）。 （ｆ） ４，４−ジメチル-２−［２−ヨード−４−メトキシ−３−（２，２， ２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−Δ²−オキサゾリン 副題化合物を、実施例１（ｂ）の方法によって工程（ｅ）の生成物から製造し た。その粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０／４０， ｖ／ｖ）で溶離して精製した。次に、その生成物をエーテルで研和して、副題化 合物を橙色固体（５３％）として得た。 Ｒ_f０．２７（エーテル／ヘキサン １／３，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ⁺）。 （ｇ） ２−ヨード−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｃ）の方法によって工程（ｆ）の生成物から製造し た。その粗生成物をヘキサン／エーテル（６０／４０，ｖ／ｖ）で研和して、副 題化合物を無色固体（９６％）として得た。 Ｒ_f０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ⁺）。 （ｈ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−ニトロ−３−（２，２，２−トリフル オロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｄ）の方法によって工程（ｇ）の生成物から製造し た。その粗製褐色固体をエーテルで研和して、副題化合物（７２％）を得た。Ｒ_f ０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ⁺）。 （ｉ） ６−アミノ−２−ヨード−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフル オロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程（ｈ）の生成物から製造し た。その粗生成物を、シリカゲルプラグを介して洗浄して、副題化合物を橙色固 体（７０％）として得た。 Ｒ_f０．７４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ⁺）。 （ｊ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−｛１−［４−（４−モルホリンカルボ ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝−３−（２，２， ２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ｉ）の生成物および中間 体４から製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ （９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を橙色油状物として与 え、これをＥｔＯＡｃから再結晶させて、無色固体（６４％）を生成した。 Ｒ_f０．１２（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ６１０（ＭＨ⁺）。 （ｋ） ４−メトキシ−６−｛１−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１， ４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝−２−（２−ピリジル）−３− （２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｊ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上に おいてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９６／４，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化 合物を黄色泡状物（９１％）として得た。 Ｒ_f０．４３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６１（ＭＨ⁺）。 （ｌ） ４−アミノ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル） −１，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（２−ピリジル）−６−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）キノリン 工程（ｋ）の生成物（０．５６ｇ，１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液 に、新たに調製されたリチウムジイソプロピルアミド（４ｍｌ，２ミリモル）を −２０℃で加えた。次に、その反応混合物を室温まで徐々に加温し、２０分間撹 拌した後、これをＨ₂Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。次に、有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄後、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、 減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ Ｈ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合 物を褐色泡状物（０．３９ｇ，７０％）として得た。 Ｒ_f０．３７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６１（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．００（２Ｈ，ｍ），３．１０（５Ｈ，ｍ）， ３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（１０Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ， ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｓ） ，７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８． ７０（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．３５； Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄ ０．３３ＥｔＯＡｃの計算値 Ｃ，５１．６９；Ｈ，５．７ １；Ｎ，１４．３５％。実施例２７ ４−アミノ−７−メトキシ−５−（２−ピリミジニル）−２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）−６−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシ）キノリン （ａ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］−３−（２，２，２− トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって実施例２６（ｉ）の生成物およ び実施例２４（ａ）の化合物から製造した。その粗生成物をシリカゲル上におい てＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０／２０，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合 物を無色泡状物（７０％）として得た。 Ｒ_f０．６３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−メトキシ−２−（２−ピリミジル）−６−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］−３−（ ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ａ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリミジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上 においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９６／４／１，ｖ／ｖ）で溶 離して精製して、副題化合物を無色固体（４９％）として得た。 Ｒ_f０．２９（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ４−アミノ−７−メトキシ−５−（２−ピリミジニル）−２−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）−６−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）キノリン 標題化合物、実施例２５（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物から製造し た。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を泡状物（８％）として得た。 Ｒ_f０．０７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｓ） ，４．００（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６． ００（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４０（ １Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．９０（２Ｈ， ｄ）。実施例２８ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）− １，４−ジアゼパン−１−イル］−５−（オキサゾール−２−イル）キノリン オキサゾール（２７６ｍｇ，４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ｎ −ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２．７５ｍｌ，４．４ミリモル）を窒 素雰囲気下において−７８℃で滴加した。その反応混合物を−７８℃で２０分間 撹拌した後、塩化亜鉛溶液（エーテル中１．０Ｍ，１２ｍｌ，１２ミリモル）を その反応混合物に加え、そして得られた溶液を室温まで加温した。実施例１（ｆ ）の化合物（１．０５ｇ，１．９４ミリモル）を加えた後、テトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を還流 しながら３時間加熱した。この後、上記のようにオキサゾール（５５２ｍｇ，８ ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，５．５ｍｌ，８．８ミ リモル）および塩化亜鉛溶液（エーテル中１．０Ｍ，２４ｍｌ，２４ミリモル） を用いて調製された追加分の亜鉛酸オキサゾールを加えた後、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を４ 時間還流させた後、ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を ２４時間還流させた。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、ＥＤＴＡ水溶 液で洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、有機層を分離し、飽和ブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ ゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９２／８／１，ｖ／ｖ ）で溶離して精製して、標題化合物（８７ｍｇ，９％）を得た。 Ｒ_f０．４６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ）， ３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（１２Ｈ，数個のピーク），３．９ ５（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｂｓ），５．８５（ １Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ， ｓ）。実施例２９ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ６−アセチル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６− ナフチリジン ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン［Shioza waら，Chem.Pharm.Bull.，32，2522(1984)］（２．７３ｇ，０．０１８４モル） の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．１ｍｌ，０．０３６ ８モル）中溶液に、塩化アセチル（１．５７ｍｌ，０．０２２１モル）を０℃で 加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、その反応混合物を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液、Ｈ₂Ｏおよび飽和ブラインで逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合物（３．２７ｇ，９３％）を得た 。 Ｒ_f０．５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ １９１（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−（２−メチル−５，６， ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］ベ ンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ａ）の生成物および実施 例１（ｅ）の化合物から製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯ Ａｃ／ＭｅＯＨ（９６／４，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を泡状物 （８７％）として得た。 Ｒ_f０．４２（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（２−メチル−５，６，７，８−テト ラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）エチリデンアミノ］−２−（２−ピ リジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の化合物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上に おいてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化 合物を泡状物（２５％）として得た。 Ｒ_f０．２９（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（２−メチル−５，６，７，８ −テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル）−５−（２−ピリジル）キノ リン 標題化合物を、実施例２６（１）の方法によって工程（ｃ）の生成物から製造 した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８Ｎ Ｈ₃（９３／７／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を泡状物（１０ ％）として得た。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（２Ｈ，ｂｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ） ，３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３． ９５−４．００（６Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ）， ７．００（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４ ５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ）。実施例３０ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ５−メトキシイソキノリン ５−ヒドロキシイソキノリン（１０ｇ，６９ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍ ｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（３５重量％，１３． ８ｍｌ，７２．４ミリモル）を加えた後、塩化フェニルトリメチルアンモニウム （１２．４ｇ，７２．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹 拌した後、それを濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて油状物を与え、これを ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させた。その反応混合物を２時間還流させた後、そ の反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ Ｎａ ＯＨ水溶液とに分配し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を黄色油状 物（６．１１ｇ，５６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ）， ７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），９．２ ２（１Ｈ，ｓ）。 （ｂ） ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程（ａ）の生成物（６．１１ｇ，３８４ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ ）中溶液に、酸化白金（０．６１１ｇ）を加えた後、濃ＨＣｌ（３．２ｍｌ，３ ８．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温において３４５ｋＰａ（５０ p.s.i.）で４時間水素化した後、触媒を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄した。その濾液 を減圧下で蒸発させて、副題化合物を無色固体（７．２７ｇ，９５％）として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６ ．９０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），９．４５（２Ｈ，ｂｓ）。 （ｃ） ２−アセチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン 工程（ｂ）の生成物（６．２６ｇ，３１．４ミリモル）およびトリエチルアミ ン（９．６ｍｌ，６９．０ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中溶液に、塩 化アセチル（２．７ｍｌ，３７．７ミリモル）を０℃で１５分間にわたって加え た。その反応混合物を室温で１８時間撹拌後、その溶液をＨ₂Ｏおよび飽和重炭 酸ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発 させた。その粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯＡｃで溶離して精製して、 副題化合物を橙色油状物（６．０７ｇ，９４％）として得た。 Ｒ_f０．６５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ３，４−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−（５−メトキシ−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニ トリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ｃ）の生成物および実施 例１（ｅ）の化合物から製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂で溶離して精製して、副題化合物を橙色結晶（６９％）として得た。 Ｒ_f０．７７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（５−メトキシ−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−２−（２−ピリジル ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上に おいてエーテルで溶離して精製して、副題化合物を無色固体（６２％）として得 た。 Ｒ_f０．７３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９０／１０，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ⁺）。 （ｆ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン 標題化合物を、実施例２５（ｂ）の方法によって工程（ｅ）の生成物から製造 した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５， ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を無色固体（１０％）として得た。 Ｒ_f０．５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９０／１０，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９０（２Ｈ，ｔ），３．５５（３Ｈ，ｓ）， ３．７５−３．９０（７Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ）， ７．１９（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．４ ５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），８．７５（１Ｈ，ｄ）。 元素分析実測値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，５．９３；Ｎ，１２．６６； Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃ ０．２エーテル ０．６Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，６８．７６；Ｈ， ６．２９；Ｎ，１１．９７％。実施例３１ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリミジル）キノリン （ａ） ２−アセチル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン 副題化合物を、実施例３０（ｃ）の方法によって６，７−ジメトキシ−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。その粗生成物をシリカゲル 上においてＥｔＯＡｃで溶離して精製して、副題化合物を無色固体（９９％）と して得た。 Ｒ_f０．１５（ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０ （２Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ ，ｄ），６．７０（２ｈ，ｄ）。 （ｂ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−２−ヨードベ ンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程（ａ）の生成物および実施 例１（ｅ）の化合物から製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂で溶離して精製して、副題化合物（７１％）を得た。 Ｒ_f０．７４（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２２（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−２−（２−ピ リミジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリミジンから製造した。シリカゲル上の精製は、副題 化合物（３３％）を得た。 Ｒ_f０．３８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，７−ジメトキシ−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリミジル）キ ノリン 標題化合物を、実施例２６（１）の方法によって工程（ｃ）の生成物から製造 した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８Ｎ Ｈ₃（９５／５／０．５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を泡状物（ ２９％）として得た。 Ｒ_f０．１６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０（５Ｈ，ｓ）， ３．９０（９Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６ ５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１ Ｈ，ｔ），８．９５（２Ｈ，ｍ）。実施例３２ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，７−ジメトキシ−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−ヨードキノリン 副題化合物を、実施例１（ｇ）の方法によって実施例３１（ｂ）の化合物から 製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１ ，ｖ／ｖ）で溶離後、ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、副題化合物をオフホワイ ト固体（６７％）として得た。 Ｒ_f０．５（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２２（ＭＨ⁺）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，７−ジメトキシ−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノ リン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程（ａ）の生成物および２−（トリ −ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上に おいてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９５／５／０．５，ｖ／ｖ）で 溶離して精製して、標題化合物（２０％）を得た。 Ｒ_f０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８５（２Ｈ，ｔ），３．５０（３Ｈ，ｓ）， ３．７０−３．９０（１０Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ， ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）， ７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７． ８０（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ）。実施例３３ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−モルホリノ）−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル］−５−（２−ピリジル） キナゾリン （ａ） ６−ベンジル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフ チリジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（２１３ｇ，１．１３モル）のトルエン（７０ ０ｍｌ）中溶液に、ピロリジン（１９０ｍｌ，２．２５モル）を加え、その反応 混合物をディーン・スタークヘッドに満たし、１５０℃まで１８時間加熱した。 その反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた後、ｐ−トルエンスルホン酸（４ ．０ｇ，０．０２２モル）をその残留物に加えた後、アクリルアミド（１６０ｇ ，２．２５モル）を加えた。その反応混合物を急速撹拌しながら９０℃まで１． ５時間加熱した後、１２０℃で更に２時間撹拌した。次に、冷却した混合物を濾 過し、得られた固体をアセトンで洗浄後、エーテルで洗浄した。それら母液を一 緒にし、減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配した。有機層 を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて追加分の固体を得た。 それら固体を一緒にし、ジオキサン（４００ｍｌ）中の４−トルエンスルホン酸 （１０ｇ，０．０５６モル）と一緒に加熱して１８時間還流させた。冷却すると 無色結晶性生成物が形成し、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、副題化合物 を無色結晶（１７６ｇ，６５％）として得た。 Ｒ_f０．１（ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２０（４Ｈ，ｄ），２．５０（２Ｈ，ｔ）， ２．７０（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．２ ０−７．４５（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ） ６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６− ナフチリジン 工程（ａ）の生成物（３０ｇ，０．１２４モル）のトルエン（４００ｍｌ）中 撹拌懸濁液に、オキシ塩化リン（５７．７ｍｌ，０．６１９モル）を加えた後、 テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（３１．９８ｇ，０．１３モル）を加えた 。その反応混合物を窒素下で１８時間還流後、トルエンを減圧下で蒸発させた後 、残留物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、生成物をエーテル（ｘ３）で抽 出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その 粗生成物をシリカゲル上においてＥｔＯＡｃで溶離して精製して、副題化合物を 固体（１３．２９ｇ，４１％）として得た。 Ｒ_f０．８（ＥｔＯＡｃ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ⁺）。 （ｃ） ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン 工程（ｂ）の生成物（１３．２８ｇ，０．０５１３モル）のトルエン（１５０ ｍｌ）中撹拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（５．５４ｍｌ，０．０５１ ３モル）を０℃で滴加した。その反応混合物を２時間還流させた。冷却したら、 トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ間に分配し、有機層 を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ 、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解させ 、３時間還流させた後、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂と２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とに分配し、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（ｘ５）で 抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そ の粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９ ０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（３．５７ｇ，４１％ ）を得た。 Ｒ_f０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ １６９（ＭＨ⁺）。 （ｄ） ２−クロロ−６−ジフェニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− １，６−ナフチリジン 工程（ｃ）の生成物（１．７８ｇ，０．０１モル）およびトリエチルアミン（ ２．２１ｍｌ，０．０１６モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中溶液に、ジフェニ ルクロロメタン（２．１３ｍｌ，０．０１２モル）を加えた。その反応混合物 を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＭＡ（２０ｍｌ）中 に溶解させ、１００℃まで１８時間加熱し、いったん冷却させ、その溶液をＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、Ｈ₂Ｏおよび飽和ブライ ンで逐次的に洗浄した後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。減圧下での蒸発は、副題 化合物を固体（１．０１ｇ，３０％）として得た。 Ｒ_f０．７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ⁺）。 （ｅ） ６−ジフェニルメチル−２−（４−モルホリノ）−５，６，７，８−テ トラヒドロ−１，６−ナフチリジン モルホリン（０．６２ｍｌ，７．１７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液 に、臭化エチルマグネシウム（２．４ｍ１，７．１７ミリモル）を０℃でを加え 、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、工程（ｄ）の生成物（０．８ｇ， ２．３８９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を加えた後、アセチルアセト ン酸パラジウム（II）（０．０７３ｇ，０．２３９ミリモル）およびトリフェニ ルホスフィン（０．１２５ｇ，０．４７８ミリモル）を加え、その反応混合物を ６０℃まで１８時間加熱した。冷却したら、その溶液をＥｔＯＡｃと飽和塩化ア ンモニウム水溶液とに分配し、有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ、飽和ブラインで逐次的 に洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリ カゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離して精製し て、副題化合物（０．８１ｇ，８８％）を得た。 Ｒ_f０．６３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ⁺）。 （ｆ） ２−（４−モルホリノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ フチリジン 工程（ｅ）の生成物（０．８ｇ，２．０８ミリモル）のＭｅＯＨ／１Ｎ ＨＣ ｌ（１０／１，ｖ／ｖ，３３ｍｌ）中溶液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（ ０．２ｇ）を加えた。その反応混合物をを３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）および５ ０℃で５６時間水素化後、触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を 減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配 した。その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（ｘ８）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製 して、副題化合物（０．１３ｇ，２８％）を得た。 Ｒ_f０．４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ⁺）。 （ｇ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−モルホリノ）−５ ，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−イル］−５−（２−ピ リジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１２（ｂ）の方法によって実施例１２（ａ）の化合物お よび工程（ｆ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物を無 色泡状物（２９％）として得た。 Ｒ_f０．３７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９０／１０／１，ｖ／ｖ ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）， ３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１（８Ｈ，数個のピーク），４．８０（ ２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ， ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ）， ８．７５（１Ｈ，ｍ）。実施例３４ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノリ ン （ａ） ３，４−ジメトキシ−６−［１−（５−メタンスルホンアミド−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］−２−（ ２−ピリジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって実施例２２（ｂ）の化合物および２− （トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジンから製造した。その生成物をシリカゲル 上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副 題化合物（４５％）を泡状物として得た。 Ｒ_f０．１１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）。 （ｂ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル ）キノリン塩酸塩 標題化合物を、実施例２３（ｆ）の方法によって工程（ａ）の生成物から製造 した。その生成物をシリカゲル上においてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ （９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離して精製後、過剰のエーテル性ＨＣｌで処 理して、標題化合物（１０％）を無色固体として得た。 Ｒ_f０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ₃ ９３／７／１，ｖ／ｖ） 。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ ），３．５−３．７（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ）， ７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９ ０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｄ），１２．０４（ １Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８９； Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₅Ｏ₄Ｓ ０．８ＣＨ₂Ｃｌ₂Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，５１．２６；Ｈ ，５．０７；Ｎ，１1．１５％。実施例３５ 実施例２８の化合物を上記の最初のスクリーニング法（ヒト前立腺の収縮反応 ）で試験し、９．２のｐＡ₂値を有することが判明した。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年７月９日（１９９９．７．９） 【補正内容】 請求の範囲を次のとおり補正する。 『１． 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_1-4ア ルコキシであり； Ｒ²はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_{1 -6} アルコキシであり； Ｒ³は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る５員または６員の複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルおよびＣＦ₃から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていて よく； Ｒ⁴は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る４員、５員、６員または７員の複素環であり、該環は、ベンゼン環に対してま たは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５ 員若しくは６員の複素環に対して縮合していてよく、該環系は全体として、ＯＨ 、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹ 、（ＣＨ₂）_bＮＲ⁸Ｒ⁹およびＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）から独立して選択され る１個またはそれ以上の基で置換されていてよく、そしてＳが該環系のメンバー である場合、それは、１個または２個の酸素原子で置換されていてよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、またはそれらが 結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも １個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環であってよく； ｂは０、１、２または３であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして Ｌは不存在であるかまたは、式Ｉａ （式中、Ｎはキノリン環またはキナゾリン環の２位に結合していて； Ａは不存在であるかまたはＣＯ若しくはＳＯ₂であり； ＺはＣＨまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがＣＨである場合、ｍは０であってよ く；そして ｎは１、２または３であり、但し、ｍおよびｎの合計は２、３、４または５で あるという条件付きである） を有する環式基であり；または式Ｉｂ （式中、Ｎは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合していて； Ａ’およびＺ’はそれぞれ、上のＡおよびＺと同様の意味を有し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；そして ｐは１、２または３であり、そして更に、Ｚ’がＣＨである場合、ｐは０であ ってよい） を有する鎖である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． Ｒ¹およびＲ²がそれぞれメトキシである請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ³が２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルである請求項１または請 求項２に記載の化合物。 ４． ＸがＮである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５． Ｌが不存在である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６． Ｒ⁴が、ベンゼン環またはピリジン環に縮合している飽和した６員のＮ 含有環を含む請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７． ベンゼン環がＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）で置換されている請求項６ に記載の化合物。 ８． 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学 的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。 ９． 良性前立腺過形成の治療用薬剤である、請求項８の医薬製剤。 １０．請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造 方法であって、 （ａ）ＸがＣＨである場合、式Ｘ （式中、Ｒ^1-4およびＬは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物を環化すること； （ｂ）ＡまたはＡ’が存在し、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、適宜、式 XIIIａまたはXIIIｂ （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１に定義の通りであ る） を有する化合物と、式XIV （式中、Ｒ⁴は請求項１に定義の通りであり、Ａ”はＣＯまたはＳＯ₂であり、そ してＬｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式XVIII （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＬは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式XIX Ｒ³−Ｍ XIX （式中、Ｒ³は請求項１に定義の通りであり、Ｍは置換されたホウ素、亜鉛また はスズである） を有する化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応させること； （ｄ）ＸがＮである場合、式XXII （式中、Ｒ^1-3は請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXIIIａまたはXXIIIｂ （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ａ’、Ｚ、Ｚ’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１に 定義の通りである） を有する化合物とを反応させること； （ｅ）ＡまたはＡ’がＣＯであり、そしてＲ⁴が、Ｌに結合した複素環中の求 核窒素原子を含む場合、適宜、式XXVIIIａまたはXXVIIIｂ（式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１に定義 の通りであり、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物と、式XXIX ＨＲ^4a XXIX （式中、Ｒ^4aは、請求項１においてＲ⁴で定義された環中に求核窒素原子を含有 する基であり、この求核窒素原子はＨに結合している） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）Ｌが式Ｉａの環式基である式Ｉの化合物を、強塩基の作用により、Ｌが 式Ｉｂの鎖であり、式中、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨである式Ｉの対応する化合 物へ変換すること； （ｇ）ＡまたはＡ’が不存在であり、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、上 記に定義の式XIIIａまたはXIIIｂの化合物と、式XXX Ｒ⁴−Ｈａｌ XXX （式中、Ｒ⁴は請求項１に定義の通りであり、Ｈａｌは、環に結合したハロゲン 原子である） を有する化合物とを反応させること；または （ｈ）ＸがＮであり、Ｌが不存在であり、そしてＲ⁴が、キノリン環またはキ ナゾリン環に結合した複素環中の求核窒素原子を含む場合、上記に定義の式XXII の化合物と、上記に定義の式XXIXの化合物とを反応させること； そして望まれる場合または必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容し うる塩に変換することまたはその逆も含む方法。 １１．請求項１０に定義の式Ｘ、XIIIａ、XIIIｂ、XXII、XXVIIIａおよびXXVI IIｂの化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/04 405/04 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１７ １１７Ｎ １１７Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_1-4ア ルコキシであり； Ｒ²はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ_{1 -6} アルコキシであり； Ｒ³は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る５員または６員の複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルおよびＣＦ₃から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていて よく； Ｒ⁴は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有す る４員、５員、６員または７員の複素環であり、該環は、ベンゼン環に対してま たは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５ 員若しくは６員の複素環に対して縮合していてよく、該環系は全体として、ＯＨ 、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹ 、（ＣＨ₂）_bＮＲ⁸Ｒ⁹およびＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）から独立して選択され る１個またはそれ以上の基で置換されていてよく、そしてＳが該環系のメンバー である場合、それは、１個または２個の酸素原子で置換されていてよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、またはそれらが 結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも １個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環であってよく； ｂは０、１、２または３であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして Ｌは不存在であるかまたは、式Ｉａ（式中、Ｎはキノリン環またはキナゾリン環の２位に結合していて： Ａは不存在であるかまたはＣＯ若しくはＳＯ₂であり； ＺはＣＨまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがＣＨである場合、ｍは０であってよ く；そして ｎは１、２または３であり、但し、ｍおよびｎの合計は２、３、４または５で あるという条件付きである） を有する環式基であり；または式Ｉｂ （式中、Ｎは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合していて； Ａ’およびＺ’はそれぞれ、上のＡおよびＺと同様の意味を有し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；そして ｐは１、２または３であり、そして更に、Ｚ’がＣＨである場合、ｐは０であ ってよい） を有する鎖である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． Ｒ¹およびＲ²がそれぞれメトキシである請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ³が２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルである請求項１または請 求項２に記載の化合物。 ４． ＸがＮである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５． Ｌが不存在である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６． Ｒ⁴が、ベンゼン環またはピリジン環に縮合している飽和した６員のＮ 含有環を含む請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７． ベンゼン環がＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）で置換されている請求項６に 記載の化合物。 ８． 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学 的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。 ９． 製剤として使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬 学的に許容しうる塩。 １０．良性前立腺過形成の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉの 化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。 １１．良性前立腺過形成の治療方法であって、このような治療を必要としてい る患者への請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投 与を含む方法。 １２．請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造 方法であって、 （ａ）ＸがＣＨである場合、式Ｘ （式中、Ｒ^1-4およびＬは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物を環化すること； （ｂ）ＡまたはＡ’が存在し、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、適宜、式 XIII aまたはXIII b （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１に定義の通りであ る） を有する化合物と、式XIV（式中、Ｒ⁴は請求項１に定義の通りであり、Ａ”はＣＯまたはＳＯ₂であり、そ してＬｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式XVIII （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＬは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式XIX Ｒ³−Ｍ XIX （式中、Ｒ³は請求項１に定義の通りであり、Ｍは置換されたホウ素、亜鉛また はスズである） を有する化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応させること； （ｄ）ＸがＮである場合、式XXII （式中、Ｒ^1-3は請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXIII aまたはXXIII b （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ａ’、Ｚ、Ｚ’、ｍ、ｎおよびpは、請求項１に定 義の通りである） を有する化合物とを反応させること； （ｅ）ＡまたはＡ’がＣＯであり、そしてＲ⁴が、Ｌに結合した複素環中の求 核窒素原子を含む場合、適宜、式XXVIII aまたはXXVIII b （式中、Ｒ^1-3、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１に定義 の通りであり、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物と、式XXIX ＨＲ^4a XXIX （式中、Ｒ^4aは、請求項１においてＲ⁴で定義された環中に求核窒素原子を含有 する基であり、この求核窒素原子はＨに結合している） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）Ｌが式Ｉａの環式基である式Ｉの化合物を、強塩基の作用により、Ｌが 式Ｉｂの鎖であり、式中、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨである式Ｉの対応する化合 物へ変換すること； （ｇ）ＡまたはＡ’が不存在であり、そしてＺまたはＺ’がＮである場合、上 記に定義の式XIII aまたはXIII ｂの化合物と、式XXX Ｒ⁴−Ｈａｌ XXX （式中、Ｒ⁴は請求項１に定義の通りであり、Ｈａｌは、環に結合したハロゲン 原子である） を有する化合物とを反応させること；または （ｈ）ＸがＮであり、Ｌが不存在であり、そしてＲ⁴が、キノリン環またはキ ナゾリン環に結合した複素環中の求核窒素原子を含む場合、上記に定義の式XXII の化合物と、上記に定義の式XXIXの化合物とを反応させること； そして望まれる場合または必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容し うる塩に変換することまたはその逆も含む方法。 １３．請求項１２に定義の式Ｘ、XIII a、XIII b、XXII、XXVIII aおよ びXXVIII bの化合物。