UA62945C2 - Quinolin and quinazoline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for preparing thereof (alternatives), intermediate compounds (alternatives), a method for the treatment of benign prostatic hyperplasia. - Google Patents

Quinolin and quinazoline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for preparing thereof (alternatives), intermediate compounds (alternatives), a method for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Download PDF

Info

Publication number
UA62945C2
UA62945C2 UA99073901A UA99073901A UA62945C2 UA 62945 C2 UA62945 C2 UA 62945C2 UA 99073901 A UA99073901 A UA 99073901A UA 99073901 A UA99073901 A UA 99073901A UA 62945 C2 UA62945 C2 UA 62945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
product
Prior art date
Application number
UA99073901A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of UA62945C2 publication Critical patent/UA62945C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Даний винахід стосується нових сполук, які використовуються в терапії, особливо при лікуванні доброякісної гіперплазії простати.
В міжнародній патентній заявці М/О 89/05297 виявлено ряд заміщених хіназолінових сполук, які подані як інгібітори секреції шлункової кислоти.
В міжнародній патентній заявці УМО 97/23462(опублікованій після дати пріоритету даної заявки) виявлені хінолінові та хіназолінові сполуки, що мають 5-фенільний замісник. Ці сполуки показані при лікуванні доброякісної гіперплазії простати.
Згідно з цим винаходом надається сполука формули І, 3
В яр 7 ших і ком Ф де
В' являє собою Сі-4« алкокси, необов'язково заміщену одним чи кількома атомами фтору;
В? являє собою Н або Сі-в алкокси, необов'язково заміщену одним чи кількома атомами фтору;
ВАЗ являє собою 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і 5, причому цей цикл необов'язково заміщений однією чи кількома групами, вибраними з галогену, Сі.« алкокси, Сі.« алкілу та СЕз;
В" являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, яке містить, принаймні один гетероатом, вибраний з М, О і 5, причому цей цикл необов'язково конденсований з бензольним кільцем або з 5- чи 6- членним гетероциклічним кільцем, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і 5, ця циклічна система в цілому необов'язково заміщена однією чи кількома групами, вибраними з ОН, Сі.4 алкілу, СІ. алкокси, галогену, СОМАЗВУ, 502МАВАЯ(СНО)ЬМАЗАЗ ії МНОз(Сз-а алкілу), і якщо 5 є членом циклічної системи, він може бути заміщений одним або двома атомами кисню;
ВАЗ ї В? незалежно являють собою Н чи Сіл алкіл, або разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть являти собою 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що містить принаймні один гетероатом, вибранийзМ, О і 5;
Б дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Х являє собою СН або М; і
Ї відсутній або являє собою циклічну групу формули Іа, ря рок жк а (Сну А (та) в якій М приєднаний до другої позиції хінолінового або хіназолінового циклу;
А відсутній або являє собою СО або 505; 7 являє собою СН або М; т дорівнює 1 або 2, і, крім того, якщо 7 являє собою СН, воно може дорівнювати 0; і п дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що сума т та п дорівнює 2, 3, 4 або 5; або являє собою ланцюг формули 16,
НУ ф р Кз а м (ві в якій М приєднаний до другої позиції хінолінового або хіназолінового циклу;
А і 7 мають, відповідно, такі ж ЗНачення, як А і 7, описані вище;
ВАЄ Її В" незалежно являють собою Н або Сі алкіл; і р дорівнює 1, 2 або 3, та, крім того, якщо 2 являє собою СН, воно може дорівнювати 0; або їх фармацевтично прийнятні соліуу цьому документі назвиаються разом як "сполуки даного винаходу").
Фармацевтично прийнятні солі включають в себе адитивні кислотні солі, такі як гідрохлориди, гідроброміди та фосфати.
Алкільні або алкоксильні групи, які Рі-4 можуть представляти або включати, можуть бути з прямим ланцюгом, з розгалуженим ланцюгом, циклічними або їх комбінаціями.
Більш прийнятно, ВЗ являє собою ароматичний цикл, наприклад, піридиніл, піримідиніл, тієніл, фураніл або оксазоліл.
Гетероциклічні групи, які включають В", можуть бути насиченими або ненасиченими. Однак більш прийнятно, щоб цикл, приєднаний до І, або, якщо І відсутній, до хінолінового або хіназолінового циклу, був насиченим.
Сполуки даного винаходу можуть бути оптично активними. Зокрема, вони можуть виявляти атропоізомеризм навколо зв'язку, що з'єднує В з рештою молекули, якщо замісник ВЗ ЗНаходиться в орто- положенні циклу. Даний винахід включає в себе оптичні ізомери сполук формули | і всі їх діастереоізомери.
Більш прийнятні групи сполук, що можуть заЗНачатись, включають ті, де: (а) В! являє собою метоксильну групу; (р) В? являє собою метоксильну групу; (с) ВЗ являє собою 2-піридинільну або 2-піримідинільну групу; (8) В" включає насичений 6б-членний М-вмісний цикл, що конденсований з бензольним або піридиновим циклом; наприклад, В" може являти собою насичений б-членний М-вмісний цикл, що конденсований з бензольним циклом, заміщеним МНООз(Сі-а алкіл); (є) Х являє собою М; (І) І відсутній.
Згідно з даним винаходом також надається спосіб одержання сполуки даного винаходу, який включає: (а) якщо Х являє собою СН, циклізацію сполуки формули Х,
Ше а Я й Ї - за сн. ех з є Ге у якій В!" та І такі, як визНачено вище; (р) якщо наявні А або А, а 7 чи 7 являють собою М, взаємодію сполуки формули ХПШа або ХП, відповідно,
Шк є їй я Мом з і р:3 М м га ве а тні, ай с Ки (сну, 1 ший в и их ко яв, ом,
ІХв) сь в якій В'З, В, В", Х, т, п і р такі, як визНачено вище, з сполукою формули ХІМ, де ста я
К їв їх в якій В" такий, як виЗзНачено вище, А" являє собою СО або 505 і І д являє собою групу, що відходить; (с) взаємодію сполуки формули ХМ, к сл ще ки ри в у ко нв СУ) в якій В", В2, ВУ, Х і І. такі, як визНачено вище, з сполукою формули ХІХ, взЗ-М (ХІХ) в якій ВЗ такий, як визНачено вище, а М являє собою заміщений бор, цинк чи олово, в присутності паладієвого каталізатора; (4) якщо Х являє собою М, взаємодію сполуки формули ХХІЇ,
А с що щі
К і ' юю мн сх 1 (ХХ в якій В! такі, як визНачено вище, з сполукою формули ХХІПа або ХХПППБ, відповідно,
кс, яті), й
Хв) (ХХ) в якій В", Ве В" А, А", 7, 7 т, п та р такі, як визНачено вище; (є) якщо А або А" являє собою СО, а В" включає нуклеофільний атом азоту в гетероциклічному кільці, приєднаному до ГІ взаємодію сполуки формули ХХМІПШа або ХХМПБ, відповідно, 9 в Еш (сн. АХ ї я іх хх в що й ві вки дйхол фу, в Ки в, М
ІЙ й вини ех я Мн, я МВ,
ХХ УНІВ) (ХХУШЬ) в якій ВЗ, Ве, В", Х, 7, 7, т, п та р такі, як визНачено вище, і Ід являє собою групу, що відходить, з сполукою формули ХХІХ,
На (ХХІХ) в якій В2 являє собою групи, виЗНачені вище за допомогою В", які містять нуклеофільний атом азоту в циклі, причому цей атом азоту з'єднаний з Н; () перетворення сполуки формули І де Її являє собою циклічну групу формули Іа, на відповідну сполуку формули І, де Ї являє собою ланцюгфіг.формули Ір, в якій кожен з ВЗ і В' являють собою Н, шляхом дії сильної основи; (9) якщо А або А відсутній, а 2 або 7" являє собою М, взаємодію сполукифіг. формули ХШа або ХП, як виЗНачено вище, з сполукою формули ХХХ, в-Наї (ХХХ) в якій В" такий, як визНачено вище, і На! являє собою атом галогену, приєднаний до циклу; або (п) якщо Х являє собою М, | відсутній, а В" включає в себе нуклеофільний атом азоту в гетероциклічному кільці, приєднаному до хінолінового або хіназолінового циклу, взаємодію сполуки формули ХХІЇ, як визНачено вище, з сполукою формули ХХІХ, як визНачено вище; і якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули | на фармацевтично прийнятну сіль, або навпаки.
У способі (а) циклізація може проводитись в присутності сильної основи(наприклад, дізопропіламіду літію) в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, у тетрагідрофурані), при температурі, близької до кімнатної і гаситись водою. Як варіант, циклізація може проводитись з використанням гідроксиду калію в такому розчиннику як ОМ5О, за підвищеної температури.
Альтернативно, вона може проводитись з використанням хлориду цинку в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в тетрагідрофурані), при температурі кипіння розчинника із зворотним холодильником.
У способі (р) підхожими групами, що відходять, є ОН і СІ. Якщо сполука формули ХІМ є карбоновою кислотою, реакція може проводитись в присутності підхожих конденсуючих агентів (наприклад, моногідрату 1-гідроксибензотриазолу, гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду та 4-метилморфоліну) в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в СНесСіг), при температурі, близької до кімнатної. Якщо групою, що відходить, є СІ, реакція може проводитись в розчиннику, який не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в СНосіг2), приблиЗНо при 07С.
У способі (с) паладієвим каталізатором може бути тетракіс(трифенілфосфін)паладій. М може являти собою В(ОН)2, В(ІСН»СН»г)2», Зп(СНаСНСНгСНвз)з або 7псСіІ. Реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, якщо М являє собою В(ОН)», в суміші толуолу, етанолу і 1М водного карбонату натрію) за підвищеної температури(наприклад, при температурі кипіння розчинника із зворотним холодильником). Якщо М являє собою 2пСіІ або заміщений бп, йодид міді (І) може необов'язково використовуватись як співкаталізатор.
У способі (4) реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в н-бутанолі) в присутності основи(наприклад, триетиламіну) за підвищеної температури(наприклад, при 100"7С).
У способі (є) підхожа група, що відходить, включає в себе СІ. Реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, у ТГФ) в присутності основи(наприклад, триетиламіну) при кімнатній температурі.
Реакція може також проводитись без виділення сполуки формули ХХМІШа або ХХМІЬ шляхом взаємодії сполуки формули ХІПа або ХПр з трифосгеном і сполукою формули ХХІХ. В цьому випадку групою, що відходить, є -СІ. Реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, у СНесСіг), в присутності основи(наприклад, триетиламіну), при температурі, близької до кімнатної.
У способі (ї) підхожі сильні основи включають в себе діїзопропіламід літію. Реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, у ТГФ).
У способі (9) реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в суміші н-«ВИОН і диметилацетаміду), в присутності основи(наприклад, триетиламіну), за підвищеної температури(наприклад, при 807).
У способі (п) реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в суміші н-бутанолу і диметилацетаміду), в присутності основи(наприклад, триетиламіну), за підвищеної температури(наприклад, при 1007).
Сполуки формули Х (див. спосіб(а)| можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули ХІ, б МВ,
ЇЇ
КУ їх) в якій В'З такі, як визНачено вище, з комбінацією сполуки формули ХІЇ, бек, зутю 1 ск, їх в якій В" і І. такі, як визНачено вище, і оксихлориду фосфору в дихлорметані при температурі кипіння розчинника із зворотним холодильником.
Сполуки формул ХШа або ХІІ |див. спосіб(р)), в яких Х являє собою СН, можуть бути одержані з сполук формул ХМа або ХУ, відповідно, о М
Фе Її св Ж о рота о Ве ве ц Ц Я з: моя Дод и сна, дощ СВ | сві ; Ї вилки сх с її МВ, я (ХУ) (ХВ) в яких В!З, Ве ВД" т, п та р такі, як визНачено вище, шляхом барботування газоподібного НСІ через розчин сполуки в дихлорметані.
Сполуки формул ХМа або ХУБ можуть бути одержані з сполук формул ХМіа або ХМІБ; відповідно, о 4 я
І: с. Ж Її о ; | ї си кий я І й Як
Ша арте, поши
ХК ре хх св, к см
Кк с
Еой
І:М (Ха) ОСлві в яких В!З, Ве, В", т, п та р такі, як визНачено вище, шляхом циклізації з використанням гідроксиду калію, за підвищеної температури(такої як 90"С), в ДМСО, або діїзопропіламіду літію в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в тетрагідрофурані), при температурі, близької до кімнатної, і з гасінням водою. Сполуки формул ХМіа або ХМІр можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули ХІ, як визНачено вище, з сполукою формул ХМІа або ХМІІБ, відповідно, о є в
Кк соку от ! ня о зи ви існу, ї ви (сн, ів ува
СН, щУНа) (ХМИВ) в яких НЄ, В", т, п і р такі, як визНачено вище, за допомогою способу, описаного вище для одержання сполук формули Х.
Сполуки формул ХІПа або ХІЇр, в яких Х являє собою М, можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули ХХІЇ,
р: " а
Й де ше я Ж бий
Кн, (хх в яких В!З такі, як визНачено вище, з сполукою формул ХХіІІа або ХХІ, відповідно,
Как ШИ нк- кН
Шк весно, (ХХ) ООКЬ) в яких В, В", т, п та р такі, як визНачено вище, з використанням умов, зазНачених вище для способу (48), що його наведено вище.
Сполуки формули ХМІЇЇ див. Спосіб (с)) де Х являє собою СН, можуть бути одержані шляхом циклізації сполуки формули ХХ,
Є М б.
У зт ще ія се ! (ХХ, в якій В, В, ВУ, і І. такі, як визНачено вище, з використанням умов реакції, зазНачених для способу (а), що його наведено вище.
Сполуки формули ХХ можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули ХХІ,
К МЕ, во
І (хх в якій В' і В? такі, як визНачено вище, з сполукою формули ХІЇ, як визНачено вище, з використанням способу, описаного вище, для одержання сполук формули Х.
Сполуки формули ХМ, де Х являє собою М, можуть одержуватись шляхом взаємодії сполуки формули ХХМІЇ, о. " «а в ш с 1 Вк, ОСІ в якій В! і В? такі, як визНачено вище, з сполукою формул ХХІПа або ХХІ, відповідно, як визНачено вище, з використанням умов реакції, зазНачених вище для способу (4).
Сполуки формули ХХІ! див. Способи (4) і(п)) можуть одержуватись з сполуки формули ХХІМ, ш м. Дон
ФІ
Е ши
І-З он ІХХІУ в якій В'З такі, як визНачено вище, шляхом взаємодії з РОСіз і М,М-диметиланіліном, з подальшою обробкою аміаком.
Сполуки формули ХХІМ можна одержати з сполуки формули ХХУ, в. ко ян й п п
І в
І си їхХУ)
в якій В' і В? такі, як визНачено вище, шляхом взаємодії з сполукою формули ХІХ як визНачено вище, з використанням умов реакції, описаних вище для способу (с).
Сполуки формули ХХМ можуть бути одержані з сполук формули ХХМІ, ша Ки, а
Е соснсн, з ТОЛІ де В' і В? такі, як визНачено вище, з використанням підхожих методів.
Сполуки формули ХХІЇ можуть бути також одержані згідно зі схемою 1: 8. о й яви, ХА тосі, я сс ся, продали я М - пододнься чн, ефір в хе, 00 шіридин
Ка Ге у Н Мкуяи,
КЕ чо, Кк лм, пвшсї я як м, з. Сн й ї | В! р
Кк Ї ся ке ке сх свалу - ва:
І хі пе мо : ум юю ! р щи днінт--е ! змова В ай льон. вий
Ми, (вом».) І Ми. ро ява ук
С вх пт» чаие
Ки й
В 4 Її Схема Х
РНЕРІ) Єві й я діоксви -- ри
Сполуки формули ХХМІПа або ХХМІЬ |див. Спосіб (є)) в яких Їд являє собою СІ, можуть бути одержані з сполук формули ХіПа або ХІЇЬ, відповідно, шляхом взаємодії з трифосгеном. Ця реакція може проводитись в розчиннику, що не справляє несприятливої дії на реакцію(наприклад, в СНесСіг»), в присутності основи(наприклад, триетиламіну), приблиЗНо при -1070.
Сполуки формули Х можуть бути також одержані шляхом взаємодії сполуки формули ХХ з сполукою формули ХІХ, з використанням умов, описаних для способу (с).
Сполуки формул ХІ, ХІЇ, ХІМ, ХМПа, ХМІІБ, ХІХ, ХХІ, ХХПа, ХХІ, ХХШа, ХХІ, ХХМІ, ХХІХ і ХХХ є або відомими, або доступними за допомогою відомих методів, як ілюстровано за допомогою прикладів.
Проміжні сполуки формул Х, ХіІМПа, ХП, ХХІІ, ХХМШа і ХХМПр складають наступний аспект даного винаходу.
Для фахівців у цій галузі очевидно, що чутливі функціональні групи можуть бути захищені та захисні групи усунені в процесі синтезу сполуки даного винаходу. Це може бути здійснено за допомогою підхожих методів, наприклад, як описано в "Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів Бу Т. МУ. Сгеепе апа Р. с. М. УУцїв,
Уопп УлЛієу апа 5опв Іпс, 1991.
Сполуки даного винаходу є корисними, тому що вони мають фармакологічну активність у тварин.
Особливо ці сполуки є корисними при лікуванні ряду захворювань, включаючи гіпертонію, інфаркт міокарда, порушення ерекції у самців, гіперліпідемію, серцеву аритмію і доброякісну гіперплазію простати.
Останнє захворювання представляє найбільший інтерес. Таким чином, згідно з іншим аспектом даного винаходу, надається спосіб лікування доброякісної гіперплазії простати, який включає в себе введення пацієнту, який страждає на таке захворювання, терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу.
Також пропонується використання сполук даного винаходу як лікарських препаратів, і використання сполук даного винаходу у виробництві ліків для лікування доброякісної гіперплазії простати.
Сполуки даного винаходу можуть вводитись за допомогою будь-якого підхожого способу, наприклад, перорально, парентерально(наприклад, внутрішньовенно, трансдермально) або ректально. Необхідна щоденна доза як правило варіює залежно від конкретної сполуки, що використовується, конкретного стану при лікуванні та тяжкості цього стану. Однак, в основному загальна добова доза становить приблизЗНо від 0,01 до 10мг/кг ваги тіла, і більш прийнятно приблизЗНо від 0,05 до 1мг/кг, її вводять від 1 до 4 разів на день. Пероральне введення представляє особливий інтерес.
Сполуки даного винаходу в основному вводять у вигляді підхожої фармацевтичної композиції. Таким чином, згідно з іншим аспектом даного винаходу, пропонується фармацевтична композиція, що включає, більш прийнятно, менше 5095 за вагою сполуки даного винаходу в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтична композиція, більш прийнятно, перебуває у вигляді одиничної дози. Такі дози включають в себе тверді дозовані форми, наприклад, таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули і супозиторії для перорального, парентерального або ректального введення; а також рідкі дозовані форми, наприклад, стерильні розчини або суспензії для парентерального введення, підхожим чином ароматизовані сиропи, ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія та арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії.
Тверді композиції можуть бути одержані шляхом змішування активного інгредієнта з фармацевтичними носіями, наприклад, традиційними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцій фосфат, камеді та інші розріджувачі, наприклад, вода, для утворення гомогенної попередньо одержаної композиції, в якій активний інгредієнт однорідно диспергований таким чином, щоб його можна було легко поділити на рівнозНачно ефективні одиничні дозовані форми, що містять як правило приблиЗзНо від 0,1 до 500мг активного інгредієнта. Тверді дозовані форми можуть бути покриті оболонкою, або у інший спосіб приготовані для пролонгування дії композиції.
Композиції винаходу можуть також містити сполуку з інгібіторною активністю щодо 5-а-редуктази людини |див. міжнародну патентну заявку М/О 95/28397|, або сполука цього винаходу може бути представлена у вигляді фармацевтичної упаковки, що також містить сполуку з інгібіторною активністю щодо 5-а-редуктази людини в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування.
Сполуки даного винаходу можуть тестуватись у наведених нижче експериментах.
Скорочувальні відповіді простати людини
Тканину простати розрізають на поздовжні смуги(приблиЗНо З х 2 х 10мм) і суспендують у бані для органів при залишковій напрузі в 1г в бікарбонатному розчині Кребса-Рингера такого складу(мм):
Масі(119), КСІ (4,7), СасСі»г(2,5), КНгРО1,2), МаЗО4(1,2), МансСОз (25), глюкоза (11), та газифікують сумішшю 9595 О2/590 СО». Цей розчин також містить 10мм кокаїн і 10мм кортикостерон. Тканини піддають впливу збуджуючої дози (-)-норадреналіну"10О0мММ) та промивають протягом 45 хвилин. Ізометричні скорочення одержують у відповідь на кумулятивні додавання (-)-норадреналіну для одержання контрольних кривих в усіх тканинах. Наступну криву потім одержують в присутності або за відсутності антагоністадіінкубують протягом 2годин). ЗНачення спорідненості антагоніста(рАг) виЗзНачають, використовуючи єдину концентрацію конкуруючого антагоніста, рАг - -ЮдАМОВ-Ї), де дозове співвідношення(ОН), відносно до відповідного контролю, одержують за допомогою єдиної концентрації антагоніста (А), припускаючи, що конкурентний антагонізм і регресія за Шильдом близькі до єдності.
Модель простатичного тиску і кров'яного тиску на анестезованому собаці
Статевозрілих самців коротконогих гончих(з вагою тіла 12 - 15кг) анестезують пентобарбітоном натрію(30 - 50мг/кг в/в) і вставляють трахейну канюлю. Подальшу анастезію підтримують за допомогою інфузії пентобарбітоном. Тварин респірують повітрям за допомогою респіратора Віга мка(Віга Согр., Раїт
Зрііпд5, СА, ОБА) для підтримання рівня газів у крові в інтервалі рОг 90 - 110мм Но, рСОг» 35 - 45мм Но, рн 7,35 - 7,45. Температуру тіла підтримують при 36 - 37,5"С, використовуючи нагрітий операційний стіл.
Катетери приміщують в ліву стегенну артерію для реєстрації кров'яного тиску і в ліву стегенну вену для введення сполуки. Серцевий пульс реєструють через вивід ІІ Е.С... Лапаротомію проводять для введення канюль в обидві уретри для запобігання зміні об'єму рідини в сечовому міхурі. Серцевий катетер типу 7Е(з шаровою насадкою об'ємом 1,5мл) вводять в сечовий міхур через уретру. Шарову насадку заповнюють повітрям і катетер виводять доки шарик не стає зануреним в простату, що підтверджується цифровим датчиком тиску. Тиск в шарику реєструють за допомогою перетворювача Друка. Тиск у простаті та гемодинамічні параметри реєструють за допомогою приладу Стгавх5 Роїудгарн(Сгавв Іпвігпитепів, Опціпсу,
Мазз, Ш.5.А.) і дані реєструють в безперервному режимі з використанням мікрокомп'ютерної системи на основі Моїогоїа 68000(Моїогоіїа Іпс., Тетріє, А, Ш.5.А.). Сполуки змішують з РЕС. 300 і вводять внутрішньовенно через катетер в стегенну вену. Для одержання кривої залежності контрольна доза- відповідь реєструють відповіді на введення фенілефрину(в діапазоні 1-16бмкг/кг внутрішньовенно в фіз. розчині)(дві контрольні криві для кожного експерименту). Сполуки вводять(з урахуванням сполуки основи) в діапазоні 10 - ЗООмкг/кг внутрішньовенно за 5 хвилин до одержання кривої від фенілефрину(одержують до максимальної дози, що дорівнює 128мкг/кг, в присутності тестової сполуки).
Внаслідок аі-подібних дизритмічних властивостей фенілефрину абсолютні максимальні відповідні сигнали не були одержані, а взяті на рівні, що на 1095 перевищує контрольний сигнал, одержаний від 1бмкг/кг фенілефрину. Концентрації лікарських препаратів розраховують на основі співвідношення молярна вага сполуки/кг ваги тіла, таким чином дозволяючи проводити розрахунки по схемі "псевдо рАг" з використанням аналізу за Шильдом із застосуванням дозових співвідношень, одержаних по зсувам на кривих доза фенілефрину-відповідь.
Перевага сполук даного винаходу полягає в тому, що вони є більш ефективними, мають більшу тривалість дії, більш широкий діапазон активності, є більш стабільними, мають менше побічних ефектів або є більш селективними(особливо, вони можуть справляти сприятливий ефект при лікуванні доброякісної гіперплазії простати, не викликаючи небажаних серцево-судинних ефектів, наприклад, тому що вони здатні бути селективними антагоністами підтипів сіі-адренорецепторів рецепторів простати) або мають інші більш корисні властивості, ніж сполуки попереднього рівня техніки.
Винахід ілюструється наступними прикладами, в яких можуть використовуватись такі скорочення:
ВиИОНн : бутанол
ОМА - диметилацетамід
ОМЕ - диметилформамід
ОМРИ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідон
ОМ5О «т диметилсульфоксид
ЕОТА - етилендіамінтетраоцтова кислота
ЕОДАс - етилацетат
ЕЮН - етанол год «година меон : метанол хвил - хвилина п-ВиОН - н-бутанол р.5.і. х фунтів на кв. дойм
ТНЕ - тетрагідрофуран
ТШХ «- тонкошарова хроматографія
Проміжна сполука 1 1-(т-бутилоксикарбоніл)-1,4-діазепан
До розчину гомопіперазину(100г, 1,О0моль) і триетиламіну(21Омл, 152г, 1,5моль) в СНоСіг(500мл) при
ОС додають розчин ди-(т-бутил)дикарбонату(195г, 0,89моль) в СНеоСіг(З0Омл). Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 18год, після чого СНоСі» упарюють за пониженого тиску. Одержаний залишок поділяють між ефіром і 2М лимонною кислотою та водний шар екстрагують ефіром(4х200мл). Водний шар підлуговують 2М водним МаОнН і потім екстрагують
СНеосСіІг(4х400мл). Об'єднані СНоСіІ» екстракти промивають НгО(2х), насиченим сольовим розчином(1х) і висушують над Мод5О4. Упарювання за пониженого тиску супроводжується азеотропною перегонкою з
СНесСіІ(4х), з одержанням названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої воскоподібної твердої речовини(94.3г, 5390). Ве 0,25(СНоСІг/Меон/о,в8 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 201 (МН).
Виявлено: С 58,86; Н, 10,03; М, 13,58; С1оНгоМ2О» 0,05СНесі» відповідає С, 59,02; Н, 9,91; М, 13,7095.
Проміжна сполука 2 1-(т-бутилоксикарбоніл)-4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан
Розчин проміжної сполуки 1(92,0г, 0,46бмоль) і триетиламіну(96,Омл, 69,7г, 0,6б9моль) в СНоСіІ»(500мл) при 0"С обробляють краплями розчином 4-морфолінкарбоніл хлориду(64,0мл, 82,0г, 0,55моль) в
СНесСіІг(10О0мл) і реакцію перемішують при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом 18год. Реакційну суміш потім розбавляють СНоСіг(400мл) і промивають 2М лимонною кислотою(З3х400мл), насиченим сольовим розчином(1х500мл), висушують над Мо5оОх і упарюють, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини(141,7г, 9895). Ве 0,80(СНоСіг/МеоОон/0,88 МНз 90/10/1, об/о6). МС т/2 314(МНУ). Виявлено: С, 57,50; Н, 8,69; М, 13,41; Сі15Н27МзОх відповідає С, 57,50; Н, 8,69; М, 13,41965.
Проміжна сполука З
Гідрохлорид 1-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепану
Розчин проміжної сполуки 2(140,0г, 0,44моль) в СН»СІ/Меон(1/1, об/об,6б0Омл) при 0"С насичують газоподібним НС і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом 18год, після чого реакційну суміш упарюють за пониженого тиску і суспендують в ЕЮАс, одержуючи після фільтрування білу гідроскопічну тверду речовину. Потім її очищають шляхом суспендування в ацетоні, фільтрування, промивання ефіром і висушування у вакуумі при 60"С, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(99,0г, 9095). В 0,41(СНоСІг/Меон/о,88 МНз 84/14/2, об/об).
МС т/2 214(МНУ) Виявлено: С, 47,50; Н, 8,10; М, 16,55; Ст1оНіоМзО» НС 0,2 НгО відповідає С, 47,41; Н, 8,12;
М, 16,59965.
Проміжна сполука 4 1-Ацетил-4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан
До розчину проміжної сполуки 3(50 г, 0,2моль) і триетиламіну(42мл, 30,5 г, О,Змоль) в СНоСі»г(400мл) при 5"С додають оцтовий ангідрид(2Змл, 24,9г, 0,24моль) краплями протягом 15 хвил, і реакцію потім перемішують протягом ще 2год при кімнатній температурі в атмосфері М2. Розведення за допомогою
СНеСІх(6бО0Омл) супроводжується промиванням насиченим водним розчином бікарбонату натрію(2х200мл) г і об'єднані водні шари екстрагують СНеСіІ(1х1О0О0мл). СНоСі» шари об'єднують і промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мд5О: та упарюють, одержуючи світло-коричневе масло. Його розчиняють в СНеСі(З0Омл) і обробляють триетиламіном(вмл, 5,8г, 0,0бмоль) і ЕоН(5мл), перемішують протягом 1год при кімнатній температурі, потім промивають насиченим водним бікарбонатом натрію, і водний шар екстрагують СНеСіг(5х). Об'єднані СНа2Сі» шари висушують над Мо95О4 і упарюють за пониженого тиску, одержуючи жовте масло, яке потім піддають азеотропній перегонці з СН2СІЗ(4Х), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла(47,1г, 9290). В 0,45(СНосСІг/МеОн/О, 88
МНз 9010/1, об/06б). МС т/2 256(МН"). Виявлено: С, 52,62; Н, 8,18; М, 15,02; Сі2НаіМзОз 0,3СНесі» відповідає С, 52,61; Н, 7,75; М, 14,9695.
Приклад 1 4-Аміно-6,7-диметокси-2-І(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(тіофен-З-іл)хінолін (а) 2-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-Д? оксазолін
Названу у підзаголовку сполуку одержують з 3,4-диметоксибензойної кислоти згідно з способом Меуеєг5 еї а), 9. Огд. Спет., 39,2787(1974). (р) 2-(3,4-диметокси-2-йодфеніл)-4,4-диметил-д? -оксазолін н-Бутиллітій(2,5М в гексані, 8,9мл, 22,3ммоль) додають краплями до розчину продукту стадії(а)(4,2г, 17,8ммоль) в сухому ефірі(200О0мл) при 0"С і реакцію перемішують в атмосфері М2 протягом 2год. Потім краплями додають розчин йоду(5,46бг, 21,5ммоль) в ефірі(1ООмл) і реакцію залишають нагріватися до кімнатної температури протягом год. Реакційну суміш виливають в НгО, ефірний шар відділяють, промивають насиченим водним розчином тіосульфату натрію(їх), потім насиченим сольовим розчиноміїх), потім висушують над Мд5О» та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді жовтого масла(5,2г, 8090). Не 0,60(СНеоСІг/Меон/о,88 МНз 90/10/1, об/06). МС т/:2 362 (с) 3,4-Диметокси-2-йодбензонітрил
До розчину продукту стадії(б)(5,2г, 14,4ммоль) у піридині(ЗОмл) додають оксихлорид фосфору(2,7мл, 4 Аг, 28,8ммоль) і реакцію нагрівають до 857"С протягом 18год. Реакційну суміш охолоджують, поділяють між насиченим водним розчином карбонату натрію(Зб0Омл) і потім екстрагують ефіром(2х10Омл). Ефірний шар промивають 2М НС(2х75мл), потім Нгд(І1х), висушують над Мдо5Ох4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи жовте масло. Його очищають шляхом суспендування в гексані і фільтрування, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини(2,82г, 6890). А; о,вд(СнНгсСіо/Меон 95/5, об/об). МО т/2 307(МНУ). Виявлено: С, 38,03; Н, 2,88; М, 4,64; СеНаМО» 0,05 гексан відповідає С, 38,05; Н, 2,97; М, 4,779. (а) 3,4-диметокси-2-йод-б-нітробензонітрил
Нітронію тетрафторборат(1,73г, 13, 0ммоль) додають порціями до розчину продукту стадії(с)(2,67г, 9,2ммоль) в ацетонітрилі(4О0мл) при 0"С. Реакцію перемішують протягом 30 хвил. в атмосфері М» і потім виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують ЕЮАСсСі(їх). Органічний шар промивають насиченим сольовим розчиномі(їх), висушують над Мд5О»х та упарюють за пониженого тиску, одержуючи залишок, який суспендують в гексані і фільтрують, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини(2,51г, 8295). Ні 0,46(ЕІАс/гексан 1/1, об/об), МС т/2 З352(ММНа). (є) 6-Аміно-3,4-диметокси-2-йодбензонітрил
До розчину продукту стадії(а)(3,50г, О0,01моль) в СН2СіІг(9Омл) додають розчин дитіоніту натрію(20,11, 0О,11моль) в НгО(бОмл). До одержаної суміші додають хлорид тетра-н-бутиламонію(1,45г, 5,24ммоль) і реакцію інтенсивно перемішують протягом 1,5год. Суміш поділяють між СНоСі» і Нг2О, органічний шар відділяють, висушують над Мд5О і упарюють за пониженого тиску. Залишок поділяють між ЕЮАс та 2М
НОЇ, потім водний шар підлуговують 2М водним Маон і екстрагують ЕЮАс(З3х). Об'єднані органічні шари висушують над Ма5О»х і упарюють за пониженого тиску, одержуючи залишок, який очищають на силікагелі, елююючи СНесСіг, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(1,69Гг, 5395), Ні 0,55(ЕАс/гексан 1/1, об/об6), МС т/2 З322(ММНа). (0) 3,4-диметокси-2-йод-6-1-(4-(4-мирфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|єстиліденамінофбензонітрил
Оксихлорид фосфору(0,бмл, 6,0вммоль) додають до розчину проміжної сполуки 4(2,82г, 11,0ммоль) в
СНегсіх(20мл) і реакцію перемішують протягом 20 хвил при кімнатній температурі. Потім додають продукт стадіїе)(1,68г, 5,52ммоль) і реакцію нагрівають із зворотним холодильником протягом 18Ггод, після чого її охолоджують, виливають в лід, суміш підлуговують водним бікарбонатом натрію та продукт екстрагують
ЕЮАс(Зх). Об'єднані органічні екстракти висушують над Мо5О4 і упарюють за пониженого тиску.
Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/Меон/(97/3, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(2,60г, 8795). В 0,15(СНесСіІ2). МС т/2 542(МНУ).
Виявлено: С, 46,00; Н, 5,17; М, 12,44; СгіНгвМ5ОлІ 0,1. Несі» відповідає С, 46,08; Н, 5,17; М, 12,7495. (9) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-йод-2-І4--4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан- 1-іл|хінолін
Розчин продукту стадій()(2,0г, З3,7ммоль) в суміші ТГФ(5зОмл) і ОМРШ(ТОмл) охолоджують до -787С і обробляють розчином діїзопропіламіду літію в циклогексані(1,5М, 2,7мл) в атмосфері М». Реакцію нагрівають до 0"С і перемішують впродовж ЗОхвил, після чого реакцію ЗНову охолоджують до -78"С і додають ще порцію дііззопропіламіду літію в ТГФ(1,5М, 2,7мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 30 хвил, після чого її ЗНнову охолоджують до -78"С і обробляють третьою порцією діїзопропіламіду літію в ТГФ(1,5М, 2,Омл).
Реакцію ЗНову нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 20хвил, після чого її гасять НгО і екстрагують ЕЮАсС(Зх). Органічний шар промивають послідовно НгО і насиченим сольовим розчином, висушують над Мад5О4 та упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/Меон/(98/2, об/об6). Названу в підзаголовку сполуку(1,30г, 6595) одержують у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Ні -0,50(СНоСіІг/МеОнН/0,88 МНз 90/10/1, об/06). МО т/: 542(МН"У). Виявлено: С, 45,71; Н, 5,26; М, 12,44; СгіНовМ5ОяІ 0,25.СНесСіІ» відповідає С, 45,37; Н, 5,07; М, 12,4696. (р) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(тіофен-З-іл)хінолін
До розчину продукту стадії(9)(500мг, 0,92ммоль) в суміші толуолу(бмл) і Е6НІ(Змл) додають тіофен-3- боронову кислоту(236мг, 1,85моль), тетракісстрифенілфосфін)паладій(32мг, 0, 0Зммоль) і 1М водний розчин карбонату натрію(1мл) та реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 18год. При охолоджуванні реакційну суміш розбавляють Нг2О екстрагують ЕЮАс(Зх). Об'єднані органічні шари висушують над Мд5О»х і упарюють за пониженого тиску. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіг/Меон/оО,88 МНз(90/10/1, об/0б), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної піни(23Омг, 4795). В; 0,50(СН2СІг/Меон/О88 МНз 90/10/1, об/о0б). МС т/2 498(МН). "Н
ЯМР(СОСІ) б 2,05(2Н, м), 3,13(4Н, м), 3,35(2Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,63(6Н, м), 3,71(2Н, м), 3,97(5Н, м), 4,39(2Н, шир. с), 5,76(1Н, с), 7,10(2Н, м), 7,45(2Н, м). Виявлено: С, 57,90; Н, 6,19; М, 13,04; С5НзіМ5О045 0,3СНесСіІг відповідає С, 57,85; Н, 6,07; М, 13,9295.
Приклад 2 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінекарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(тіофен-2-іл)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(йп) з сполуки прикладу 1(9) і тіофен-2-
боронової кислоти. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСіг/ІіМеОон/0О,88 МНаі(90/10/1, об/об), одержуючи названу в заголовку сполуку(2695) у вигляді безбарвної піни. МС т/2 498(МНУ. Н
ЯМР(СОСІз») 6 2,05(2Н, м), 3,13(4Н, м), 3,32(2Н, м), 3,61(9Н, м), 3,74(2Н, м), 3,97(2Н, м), 4,00(ЗН, с), 4,69(2Н, шир. с), 5,77(1Н, с), 7,0-7,3(1Н, шир. с), 7,06(1Н, д),7,15(1Н, дв. д),7,52(1Н, д). Виявлено: С, 55,25; Н, 5,92;
М, 12,63; С25НазіМ5045 0,7.СНесСі» відповідає С, 55,40; Н,5,86; М, 12,57.
Приклад З 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-фурил)-2-(4--4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іліхінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(п) з сполуки прикладу 1(9) і фуран-2- боронової кислоти |Ріогепіп еї а/!., У. Нейегосусіїс Снет., 13, 1265(1976)). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСіг/МеОн/0О,88 МНз(90/10/1, об/0б), з одержанням названої у заголовку сполуки(6295) у вигляді безбарвної піни. Р: 0,52(СНгСіг/МеОн/О,88 МНе5 90/10/1, об/о06б). МС т/2 482(МН).
ІН ЯМР(СОСІз») б 2,06(2Н, м), 3,16(4Н, м), 3,37(2Н, м), 3,50(2Н, м), 3,60(7Н, м), 3,71(2Н, м), 3,97(2Н, м), 4,О0(5Н, м), 5,80(1Н, с), 6,50(1Н, шир. с), 6,60(1Н, шир. с), 7,0-7,3(1Н, шир. с), 7,62(1Н, шир. с). Виявлено: С, 60,36; Н,6,52; М, 13,46. Сг5НазіМ5О» 0,25.СНесі» відповідає С, 60,29; Н,6,31; М, 13,9295.
Приклад 4 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(3-фурил)-2-(4--4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іліхінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(п) з сполуки прикладу 1(9) і фуран-3- боронової кислоти |Ріогепіїп еї аї., У, Нейгегосусіїс Спет., 13, 1265(1976)). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСіг/МеОн/0О,88 МНз(90/10/1, об/0б), з одержанням названої у заголовку сполуки(б095) у вигляді безбарвної піни. МС т/2 482(МНУ). "Н ЯМР(СОСІв) б 2,05(2Н, м), 3,13(4Н, м), 3,32(2Н, м), 3,55(ЗН, с), 3,65(6Н, м), 3,74(2Н, м), 3,99(5Н, м), 4,55(2Н, шир. с), 5,77(1Н, С), 6,50(1Н, с), 7,1- 7,А(1Н, шир. с), 7,50(1Н, с), 7,60(1Н, с). Виявлено: С, 60,22; Н, 6,38; М, 13,76; Со5НзіМ5О5 0,25.СНеосСі» відповідає С, 60,29; Н 6,31; М, 13,9295.
Приклад 5 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(2-піридил)хінолін
До розчину сполуки прикладу 1(9)(70О0мг, 1,29ммоль) в діоксані(!5мл) додають 2-(три-н- бутилстаніл)піридин(1,42г, 3,88ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)-паладій(15Омг, 0,1Зммоль), йодид міді()(37мг, 0,19ммоль) і хлорид літію(271мг, 6б,5ммоль), суміш нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 18год. При охолодженні реакційну суміш концентрують за пониженого тиску і залишок поділяють між 2М НСІ Її ЕЮАс. Водний шар промивають трьома додатковими порціями ЕЮАсС і потім підлуговують 2М водним МаОН. Продукт потім екстрагують ЕЮАс(Зх) висушують над Мод5бох і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіІг/Меон/О,88
МНг(9010/1, об/0б), з одержанням названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини(210мг, 3395). Ве 0,23(СН2гСІг/Меон/0,88 МНз 90/10/1, об/0б). МС т/2 493(МН"). "Н ЯМР(СОСІв) б 2,05(2Н, м), 3,15(4Н, м), 3,32(2Н, м), 3,50(2Н, м), 3,55(ЗН, с), 3,60(2Н, м), 3,68(4Н, м), 3,72(2Н, м), 3,94(2Н,
М) 4,00(ЗН, с), 5,80(1Н, с), 7,16(1Н, шир. с), 7,38(1Н, м), 7,48(1Н, м), 7,60(1Н, с), 8,74(1Н, шир. с). Виявлено:
С, 60,89; Н, 6,41; М, 16,03; СовНз2МвОх 0,3-СНесСі» відповідає С, 60,71; Н, 6,32; М, 16,1495.
Приклад 6 4-Аміно-6,7-диметокси-2-І(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(тіофен-З-іл)хіназолін (а) 3,4-Диметокси-2-йодбензойна кислота
Розчин сполуки прикладу 1(0)(115г, 0,32моль) в суміші ЗМ НСІ(5ЗОмл) і ЕЮНІ(200мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом Збгод. При охолоджуванні продукт фільтрують, висушують на повітрі і потім промивають гексаном. Тверду речовину потім розчиняють в СНоСі», висушують над Мод5О4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Не 038(ЕЮАс). МС т/2 З09(МНУ). (р) Єтиловий ефір 3,4-диметокси-2-йодбензойної кислоти
До суспензії продукту стадіїа)(69,3г, 0,2Змоль) в СНаоСі»г при 0"С додають оксаліл хлорид(25мл, 0,27моль) і ОМЕК(0,9мл, 11,3ммоль) і реакцію перемішують протягом 18год при кімнатній температурі. Потім в реакцію додають ЕЮН(2Омл, 0,34моль), перемішують протягом ще 30 хвил, після чого її обробляють триетиламіном(78мл, 0,5бмоль). Реакційну суміш поділяють між СНесСі» і НгО. Органічний шар відділяють, промивають послідовно 2М НСІ(3х) і насиченим сольовим розчином, висушують над Ма5О» та упарюють за пониженого тиску, одержуючи коричневе масло. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіг», з одержанням названої в підзаголовку сполуки у вигляді коричневого масла(ЗОг, 3995). Ве 0,73(ЕЮАс). МО т/2 З337(МНУ). (с) Єтиловий ефір 3,4-Диметокси-2-йод-б-нітробензойної кислоти
Нітроній тетрафторборат(11г, 84ммоль) додають до розчину продукту стадії(б)(30г, б4іммоль) в ацетонітрилі(ЗООмл) при 0"С і реакцію перемішують протягом 1,5год в атмосфері М». Реакційну суміш потім розбавляють ефіром, підлуговують 2М водним МаОнН і водний шар екстрагують ефіром(Зх). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мо5О4 та упарюють за пониженого тиску. Продукт очищають на силікагелі, елююючи гексан/Е(ОАс(85/15, об/об), з одержанням названої в підзаголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини(21,3г, 87905), Ве 0,77(ЕЮАс). МС т/2
З82(МНУ. (4) Е тиловий ефір 6б-аміно-3,4-диметокси-2-йодбензойної кислоти
Названу в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(є) з продукту стадії(с). Зазначену в підзаголовку сполуку(8495) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини. НН 0,67(ЕЮАс). МО т/:
З52(МНУ. (є) 2,4-дигідрокси-б,7-диметокси-5-йодхіназолін
Ціанат натрію(9г, 0,14моль) і трифтороцтову кислоту(11мл, 0,14моль) додають при перемішуванні до розчину продукту стадії (4) (12г, 34,2ммоль) в СНгагСіІ» і перемішування продовжують протягом 18год.
Реакційну суміш потім упарюють за пониженого тиску, додають Н2гО і одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою. Суспензію твердої речовини в НгО(50мл) обробляють гранульованим маон(10Ог) і суміш нагрівають до 60"С протягом ЗОхвил, після чого реакцію охолоджують, нейтралізують концентрованою НСІ і одержану тверду речовину виділяють шляхом фільтрування, промивання НгО та ефіром. Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у вигляді безбарвної твердої речовини(8,4г, 7195). В: 0, ЗО(ЕЮАсС). "Н ЯМР(Ов-ОМ5О) 5 3,70(ЗН, с), 3,94(ЗН, с), 9,13(2Н, шир. с), 12,10(1Н, шир. с). (9 2,4-Дигідрокси-6,7-диметокси-5-(тіофен-З-іл)хіназолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1 (Пп) з продукту стадії (є). Зазначену в підзаголовку сполуку(84905) одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Ні 0,28(ЕАс). МО т/2
ЗО5(МНУ). (9) 4-Аміно-2-хлор-6,7-диметокси-5-(тіофен-З-іл)хіназолін
Продукт стадії (ї) додають до суміші оксихлориду фосфору(Умлг 9бммоль) і М,М-диметаланіліну(1мл,
Зммоль) та реакційну суміш нагрівають до 1107"С протягом 5год. При охолоджуванні реакційну суміш виливають в лід та поділяють між 2М НСЇІ ії ефіром. Органічний шар відділяють, промивають насиченим сольовим розчином і упарюють, одержуючи коричневе масло. Його приміщують в суміш СНеСіІ»(100мл) і
Меон(ООмл), охолоджують до 0"С і насичують МНз. Реакцію перемішують протягом 20год, насичують ще раз МНз і перемішують протягом ще 5год. Реакційну суміш упарюють досуха за пониженого тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс і 2М НСІ. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мд5О» та упарюють за пониженого тиску. Перетирають з метанолом і фільтрують, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(255мг, 2595). В; 0,78(ЕЮАс). МО т/г
З22(МНУ. (р) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(тіофен-3-іл)хіназолін
Суміш продукту стадії (д) (220мг, 0,бЗммоль), триетиламіну(0,24мл, 1,/7ммоль) і проміжної сполуки 3(250мг, 1,0ммоль) в н-бутанолі(бХОмл) нагрівають до 1007С в атмосфері Ма протягом 5 днів. Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між 2М водним Маон і ЕЮАс. Органічний шар відділяють і промивають додатковими порціями 2М водного Маон(гх); потім насиченим сольовим розчином(2х). Після висушування над Мд5О» та упарювання за пониженого тиску, продукт перетирають з ЕЮАс, фільтрують і перекристалізовують з толуолу, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(ЗЗмг, 1095). В: 0,08(ЕЮАс). МС т/2 499(МНУ). "Н ЯМР(СОСІзв) б 2,03(2Н, м), 3,18(4Н м), 3,35(2Н, м), 3,50(ЗН, с); 3,55(2Н, м), 3,65(4Н, м), 3,84(2Н, м), 3,99(5Н, м), 4,71(2Н, шир. с), 6,90(1Н, с), 7,12(1Н, д), 7,30(1Н, д), 7,50(1Н, дв. д). Виявлено: С, 57,86; Н,6б,03; М,16,45; Сг4НзоМеО25 відповідає С, 57,82; Н, 6,07; М, 16,8595.
Приклад 7 4-Аміно-6,7-диметокси-2-І(4-(4-морфолінкарбоніл) -1,4-діазепан-1-іл|-5-(З-піридил)хіназолін (а) На трієва сіль 4-аміно-6,7-диметокси-2-гідрокси-З-йодхіназоліну
Суспензію сполуки прикладу 1(є)(9,16г, ЗОммоль) в СНеСіІг(200мл) обробляють ціанатом натрію(7,9г, 120ммоль) і трифтороцтовою кислотою(8,4мл, 105ммоль) краплями при кімнатній температурі в атмосфері
М2 та реакцію перемішують протягом богод. Суміш потім упарюють за пониженого тиску і одержану тверду речовину суспендують в суміші водного МаОнН(г2гог в 150мл) і МеонН(20ООмл) і реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом год. Одержаний оранжевий розчин потім упарюють за пониженого тиску для вилучення МеоН та одержану водну суспензію обробляють ЕЮАс, фільтрують і тверду речовину промивають послідовно НгО(Зх), ацетоном(З3х) і ефіром, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини(7,75г, 6995). В 0,53(СНегСіІг/МеОн/0О,88 МНз 84/14/2, об/о0б). МС т/г 322(МНУ). (р) 4-Аміно-2-хлор-6,7-диметокси-5-йодхіназолін
ОМЕ(1,8мл, 23,0ммоль) додають краплями до оксихлориду фосфору(5,4мл, 57, бммоль) і потім додають продукт стадії (а)(4,0г, 11,5ммоль). Одержану суміш нагрівають до 907С протягом ЗОхвил, після чого додають додаткову кількість(5мл) оксихлориду фосфору та нагрівання продовжують протягом 18год.
Реакційну суміш охолоджують і обережно виливають в суміш ЕАс(40Омл) і НгО(200мл), суміш нейтралізують водним бікарбонатом натрію і водний шар екстрагують ЕАс(2х). Об'єднані органічні шари об'єднують, промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Моу5О:х та упарюють за пониженого тиску, одержуючи коричневу тверду речовину. її суспендують в 2М водному МаоОнН(зобмл), додають діоксан(1О0Омл) і суміш нагрівають до 907С при інтенсивному перемішування! протягом 2 хвил.
При охолоджуванні тверду речовину відділяють і збирають шляхом фільтрування, промивають послідовно
НгО і ацетоном, та висушують у вакуумі при 60"С, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини(2,79г, 66905). Ні 0,76(ЕЮАс). МС т/2 366,368(МН"). (с) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-йод-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іліхіназолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 6(П) з продукту стадії(р). Зазначену в підзаголовку сполуку одержують з кількісним виходом у вигляді світло-коричневої піни. ВЕ 0,41 (ЕТЮАс). МС т/2 543(МНУ). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-дія зепан-1 -іл|-5-(3 -піридил)хіназолін
До розчину продукту стадії(с)(З00мг, 0,55ммоль) в суміші ТНЕ(25мл) і НгО(5мл) додають 3- піридилдіетил боран(485мг, З3,Зммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(б4мг, 0,055ммоль) і гідроксид калію(бООмг, 10,7ммоль) та суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 18год в атмосфері М».
Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс і 2М водним Маон, водний шар відділяють і екстрагують двома додатковими порціями ЕМЮАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мад5Ох та упарюють за пониженого тиску, одержуючи піну. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіІг/МеонН/(95/5, об/об), з одержанням названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвної піни(42мг, 1595). Ве 0,10(СНеСІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 494(МНУ). "Н ЯМР(СОСІзв) б 2,09(2Н, м), 3,18(4Н, м), 3,35(2Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,55(2Н, м), 3,67(4Н, м), 3,84(2Н, м), 3,97(2Н, м), 4,09(ЗН, с), 4,48(2Н, шир. с), 6,97(1Н, с), 7,45(1Н, м), 7,74(1Н, м), 8,68(1Н, м), 8,74(1Н, м). Виявлено: С, 59,85; Н, 6,42; М, 18,54; СгаНзіМ7О4 0,2.ЕОАс 0,5-Н2О відповідає С, 59,57; Н, 6,51; М, 18,8595.
Приклад 8 4-Аміно-6,7-диметокси-2-І(І4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(2-піридил) -хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з сполуки прикладу 7(с). Продукт очищають на силікагелі елююючи СНеоСіІг//МеонН(9О5/5, об/0б), потім перетирають з гексан/ЕгОАс і перекристалізовують з толуолу, одержуючи названу в заголовку сполуку(1995) у вигляді безбарвної твердої речовини. В; 0,25(СНеСІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 494(МН"). "Н ЯМР(СОСІз») 5 2,009(2Н, р), 3,15(4Н, т), 3,30(2Н, дв. д), 3,45-3,58(2Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,65(4Н, т), 3,82(2Н, т), 3,94(2Н, т), 3,97(ЗН, с), 4,55(2Н, с), 6,94(1Н, с), 7,39(1Н, м), 7,42(1Н, д), 7,82(1Н, т), 8,77(1Н, д). Виявлено: С, 59,91; Н, 6,27, М, 19,23;
Сг5ІНзіМ?7О4 0,5-Н2О відповідає С, 59,75; Н, 6,42, М, 19,5095.
Приклад 9 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6б-ил)хіназолін (а) 4-аміно-6,7-диметокси-5-йод-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6-ил)хіназолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 6(І) з сполуки прикладу 7(Б) та 5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину |Зпіогама еї аіІ., Спет. Рпагт. ВиїІ, 32, 2522(1984)). Зазначену в підзаголовку сполуку одержують з кількісним виходом у вигляді коричневої піни. Н: 0,35(СНаСІг/МеоОон/о, 88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 4А64(МНУ). (р) 4-аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/МеОН(98/2, об/о0б), одержуючи названу в заголовку сполуку(3095) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. НВ; 0,13(СН2СіІг/МеОН 95/5, об/о0б). МС т/2 415(МНУ). "Н ЯМР(СОСІзв) б 3,08(2Н, т), 3,52(ЗН, с), 3,97(ЗН, с), 4,29(2Н, т), 4,67(2Н, шир. с), 5,00(2Н, с), 7,03(1Н, с), 7,12(1Н, м), 7,АО(1Н, м), 7,48(2Н, м), 7,84(1Н, подв. т), 8,40(1Н, д), 8,78(1Н, д). Виявлено: С, 65,17; Н, 5,27, М,19,64;
СгзіНг2гМвО» 0,5Н2О відповідає С, 65,24; Н, 5,48, М, 19,8495.
Приклад 10 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піримідил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з сполуки прикладу 9(а) і 2-(три-н- бутилстаніл)піримідину |Запдозпат еї аї., Теманедгоп, 50, 275(1994)). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіг/Меон/(95/5, об/об), потім розподіляють між 2М НСІ ії ЕЮАс, промивають водний шар
ЕЮОАСсСі(Зх), підлуговують 2М водним Маон і екстрагують ЕАс(З3х). Об'єднані органічні шари висушують над Мод5О:4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку(2195) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. В; 0,39(СНеаСіІг/Меон 9/1, об/об). МС т/2 416(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) б 3,06(2Н, т), 3,68(З3Н, с), 3,98(З3Н, с), 4,20(2Н, т), 4,61(2Н, шир. с), 5,09(2Н, с), 7,06(1Н, с), 7,13(1Н, м), 7,38(1Н, м), 7,50(1Н, д), 8,43(1Н, д), 8,92(2Н, д). Виявлено: С, 61,99; Н, 5,08, М 22,11; Сг2НгвіМ?7О» 0,15.СНосСі» 0,1.ЕЮАс відповідає С, 61,98; Н, 5,10, М, 22,44905.
Приклад 11 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піримідил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,3,6-триазанафт-б-ил)хіназолін (а) 1-(т-бутилоксикарбоніл)-3-М,М-диметиламінометиліден)-4-піперидон
ОМЕ диметилацеталь(5,82мл, 0,044моль) додають до перемішуваного розчину 11-рос-4-піперидону
А5пмоой еї а), 9. Спет. бос, Реїкіп 1, 641(1995)|(8,73г, 0,044моль) в ОМЕ(8Омл) і реакційну суміш нагрівають до 80"С в атмосфері М2 протягом 18год. Після охолоджування ОМЕ вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс і НгО. Органічний шар промивають НгО і насиченим сольовим розчином, потім висушують над Ма5О» та упарюють, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини(8,44г, 7695). В 0,33(СНеоСіІг/Меон/о,88 МНз 90/10/1, об/о06). МС т/2 255(«МНУ). (р) 6-(1-Бутилоксикарбоніл)-(5,6,7,8- тетрагідро-1,3,6-триазанафталін)
Натрій(762мг, 0,03Змоль) додають до ЕЮНІ(15Омл), потім формамідин ацетат(3,45г, 0,03Змоль) і реакцію перемішують при кімнатній температурі в атмосфері Ма протягом З0хвил. Потім додають розчин продукту стадії(а)(8,43г, 0,03Змоль) в ЕЮН(5ЗОмл) і реакцію нагрівають із зворотним холодильником протягом 18год, після чого суміш охолоджують та концентрують за пониженого тиску. Залишок розподіляють між ЕАс і НгО. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином і висушують над Мо95О4. Очищають на силікагелі, елююючи СНеоСі/МеОнН(96/4, об/0б), з одержанням названої в підзаголовку сполуки у вигляді масла(5,09г 65905). Ве 0,57 (СНоСІг/Меон/о,88 МНз 90/10/1, об/об). МО т/2 236 (с) 5,6,7,8-Тетрагідро-1,3,6-триазанафталін гідрохлорид
НС барботують через розчин продукту стадії(б5)(4,80г, 0,020моль) в суміші МеОнН і ефіру(5Омл, 1/1, об/об) при 0"С до насичення. Потім суміш залишають нагріватися до кімнатної температури протягом 2год, після чого утворюється осад. Його відділяють шляхом декантації супернатанту розчину, промивання ефіром(2х) і висушування у вакуумі, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(2,85г 8190). Вк 0,13(СНеСіІг/Меон/оО,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 136(МНУ). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-йод-2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,3,6-триазанафт-б-ил)хіназолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 6(п) з продукту стадії(р) і сполуки прикладу 7(Б). Зазначену в підзаголовку сполуку(6595) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини.
В 0,52(СНгСІг/Меон/О,88 МНз 90/10/1, об/о6). МС т/2 465(МН). (є) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піримідил)-2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,3,6-триазанафт-б-ил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії(а) і 2-(три-н- бутилстаніл)упіримідину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіг//МеоОнН(95/5, об/об), з одержанням названої у заголовку сполуки(1595) у вигляді безбарвної піни. РН: 0,30(СНгСІ»/Меон 9/1, об/об).
МО т/2 417(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) б 3,03(2Н, т), 3,68(ЗН, с), 4,00(2Н, м), 4,22(2Н, т), 447(2Н, шир. с), 5,00(2Н, с), 6,94(1Н, с), 7,07(1Н, с), 7,38(1Н, т), 8,55(1Н, с), 8,95(2Н, д), 9,00(1Н, с). Виявлено: С, 56,61; Н, 4,73, М, 24,84; СгіНгоМаО» 0,5.СНесСі» відповідає С, 56,26; Н, 4,61, М, 24,4295.
Приклад 12 4-Аміно-2-(7-аміносульфоніл-1,2,3г4-тетрагідроізохінол-2-іл)-6,7-диметокси-5-(2-піридил)хіназолін (а) 4-аміно-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2-піридил)хіназолін
До розчину сполуки прикладу 7(0)(1,0г, 2,7ммоль) в діоксані(2Омл) додають 2-(три-н- бутилстаніл)піридин(1, 1г, З,Оммоль), хлорид літію(1,5г, З5ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(32Омг, 0,27ммоль) та йодид міді()(7Змг, 0,41ммоль) і реакцію нагрівають до 100"С протягом 2год. Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між 2М НСІ ії ЕЮАс, водний шар додатково екстрагують
ЕЮАс(Зх), потім підлуговують 2М водним МаОнН і екстрагують ЕЮАс(Зх). Об'єднані органічні шари висушують над Муд5О:4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи блідо-жовту тверду речовину. її суспендують в ефірі і фільтрують, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини.(6ббомг, 7695). Не 0,53(ЕЮАс). МС т/2 317,319(МНУ). (р) 4-Аміно-2-(7-аміносульфотл-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-6,7-диметокси-5-(2-піридил)хіназолін
До розчину продукту стадії(а)(25О0мг, 0,вммоль) в н-бутанол/юМА(3:1, об/об, вмл) додають гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду(З0Омг, 1,2ммоль) і триетиламін(0,ЗЗмл, 2,4ммоль), реакційну суміш нагрівають до 100"С в атмосфері М2 протягом 18год. Реакцію потім охолоджують, розподіляють між
ЕЮАс і 2М водним розчином гідроксиду натрію, водний шар відділяють і екстрагують ЕЮАсС, об'єднаний органічний шар промивають НгО, висушують над Мод5О» та упарюють за пониженого тиску. Очищають на силікагелі, елююючи СНегСіІ2/МеОнН/0,88 МНз(95/5/0,5, об/06), з одержанням масла, яке розчиняють в
СнгсіумМеон, і продукт висаджують гексаном, одержуючи, після фільтрування і висушування у вакуумі, названу в заголовку сполука у вигляді безбарвної твердої речовини(198мг, 5090). В 0,50(СНосСІг/мМеон/о,ва
МНз 84/14/2, об/об). МС т/2 493(МН"). "Н ЯМР(Ов-ОМ5О) 5 0,90(2Н, м), 3,42(3ЗН, с), 3,94(ЗН, с), 4,00(2Н, м), 4,94(2Н, с), 5,50(2Н, шир. с), 6,94(1Н, с), 7,26(2Н, с), 7,32(1Н, д), 7,40-7,55(2Н, м), 7,55-7,68(2Н, м), 7,94(1Н, т), 8,71(1Н, д). Виявлено: С, 58,57; Н, 5,35, М, 15,75; СгаНгаМеО45 0,4гексан 0,9-НгО відповідає С, 58,97; Н, 5,73, М, 15,64965.
Приклад 13 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(2-ізоіндолініл) -5-(2-піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(рБ) з сполуки прикладу 12(а) і гідрохлориду ізоіндоліну. Продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕАс, потім перетирають з СНесСіг і ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку(5195) у вигляді безбарвної піни. РН: 0,42(ЕЮАс). МС т/: 409(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) б: 3,55(ЗН, с), 4,03(ЗН, с), 4,70(2Н, с), 4,97(4Н, с), 7,08(1Н, с), 7,21-7,50(6Н, м), 7,8А(1Н, т), 8,88(1Н, д). Виявлено: С, 65,15; Н, 5,21, М, 15,54; СгзНгіМ5О» 0,4.СНесСі» 0,25.ефір відповідає С, 64,83; Н, 5,42, М, 15,50965,
Приклад 14 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1.3,6-триазанафт-б-ил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(р) з сполуки прикладу 12(а) і сполуки прикладу 11(с). Продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАс/МеоОнН/(95/5, об/об), потім перетирають з ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку(3595) у вигляді безбарвної твердої речовини. Р; 018(СНегСІг/МеоОн/О,88 МНз 90/10/1, об/о0б). МС т/2 416(МН"). "Н ЯМР(СОСІ») б: 3,03(2Н, т), 3,52(ЗН, с), 4, ОО(ЗН, с), 4,29(2Н, т), 4,74(2Н, с), 5,00(2Н, с), 7,03(1Н, с), 7,40(1Н, м), 7,45(1Н, д), 7,84(1Н, т), 8,55(1Н, с), 8,78(1Н, д), 9,00(1Н, с). Виявлено: С, 60,94; Н, 5,13; М, 21,93; Сг2Нгі1М7О» 0,3.СНегсі2 відповідає С, 60,74; Н, 4,94; М, 22,2496.
Приклад 15 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(7-метансульфонамідо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н,3-бензазепін-З3-іл)-5-(2- піридил)хіназолін (а) 3-т-Бутилоксикарбоніл-7-нітро-2,3,4,5-тетрагідро-1Н,3-бензазепін
До розчину 7-нітро-2-3,4,5-тетрагідро-1Н,3-бензазепіну |Респегег еї аї. У. Неїегосусіс Спет. 8, 779(1971)1(1,92г, 0,01моль) в СН2гСіІг(40Омл) при 0"С додають краплями розчин ди-(т-бутил)дикарбонату в
СНесі» і реакцію залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло, яке приміщують в СНоСі», промивають водним розчином карбонату натрію(3х), 1М НСІ(Зх) і насиченим сольовим розчином(2х). Органічний шар відділяють, висушують над Ме»5О4 та упарюють, одержуючи масло. Перетирають з гексаном, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(2,33г, 8090). Кг 0,8(СНоСТ/Меон 0 95/5, об/об). Т. пл. 106-1082С. (р) 7-Аміно-3-т-бутилоксикарбоніл-2,3,4,5-тє трагідро-ІН,З-бензазепін
Розчин продукту стадії(а)(2,1г, 7,2ммоль) в суміші ЕЮАс(2о0мл) і Меон(2омл) гідрогенують над паладієм на вугіллі(59ю ваг/ваг, 100мг) при 345кПа(5Ор.5.і.) і кімнатній температурі протягом Згод. Після фільтрування фільтрат упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді масла(2,0г, кількісно). А: 0,7(СНе2СіІг/МеонН 9/1, об/об). Виявлено: С, 68,96; Н, 8,63; М, 10,33;
Сі5НггМ2О» відповідає С, 68,67; Н, 8,45; М, 10,6895. (с) 3---Бутилоксикарбоніл-7-метансульфонамідо-2,3,4 ,5-тетрагідро-1Н, 3-бензазепін
Метансульфонілхлорид(0,5бмл, 7,3ммоль) додають краплями до розчину продукту стадіїй(р)(1,9г, 7,2ммоль) у піридині(40мл) при 0"С і одержаний оранжевий розчин залишають перемішуватись протягом 18год. Реакцію упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло, яке розчиняють в СНесі» і екстрагують послідовно водним розчином бікарбонату натрію(З3х) і насиченим сольовим розчином(З3х). Органічний шар відділяють, висушують над Мо5О4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/Меон/(95/5, об/об), потім перетирають з ефіром, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини(1,2г, 4990). Ак 0,5(СНеоСІг/Меон 95/5, об/об). Т. пл. 153 - 15476. (9) Гідрохлорид 7-метансульфонамідо -2,3,4,5-тетрагідро-ІН,З-бензазепіну
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують з продукту стадії(а) відповідно до способу прикладу 11(с).
Зазначену в підзаголовку сполуку(7195) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини. Р: 0,25(СНгСІг/Меон/О,88 МНз 84/14/2, об/об). (є) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(7-метансульфонамідо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н,3-бензазепін-3-іл)-5-(2- піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Б) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі елююючи СНегСіг/МеоОн/0,88 МНз(97/3/0,5, об/06) одержуючи названу в заголовку сполуку(4095) у вигляді безбарвної твердої речовини. Н: 0,31 (ЕЮФАс/мМеон 95/5, об/об).
МС т/г 521(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) б: 2,90(4Н, шир. м), 3,00(ЗН, с), 3,53(ЗН, с), 4,00(7Н, шир. м), 4,65(2Н, шир. с), 6,68(1Н, шир. с), 6,96(2Н, с), 7,03(1Н, с), 7,10(1Н, м), 7,42(1Н, м), 7,48(1Н, м), 7,95(1Н, т), 8,80(1Н, д). Виявлено: С, 56,65; Н, 5,26; М, 14,66; СовНгвМеОа5 0,5.СНесСі» відповідає С, 56,53; Н, 5,19; М, 14,9395.
Приклад 16 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(7-(4-морфолінсульфонамідо)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-5-(2- піридил)хіназолін (а) 7-(4-морфолінсульфонамідо)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину 2-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонілхлориду |ВіапкК еї аїЇ, 9уУ. Мед.
Спет., 23, 837(1980)) (1,07, З,ммоль) в ТНЕ(40мл) додають морфолін(0,74мл, 8,5ммоль) і відразу одержують тонкий білий осад. Через бхвил додають розчин карбонату натрію(1,7г, 16,5ммоль) в
Нгд(20мл), потім суміш МеОнН і НгО(20мл, 1/1, об/о6). Одержаний прозорий розчин перемішують протягом 18год при кімнатній температурі, після чого реакцію розподіляють між ЕІЮАс і 2М водним Маон, водний шар відділяють і екстрагують ЕЮАс(8х). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Маоа5О:4 та упарюють, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(65Омг, 70905). Ве 0,50(СНегСіІг/Меон/о,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 283(«МНУ). (р) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(7-(4-морфолінсульфонамідо)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-5-(2- піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку(4095) одержують у спосіб прикладу 12(Б) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 12(а). МС т/2 563(МНУ). "Н ЯМР(СОСІзв) б: 3,00(6Н, м), 3,53(ЗН, с), 3,73(4Н, м), 3,98(ЗН, с), 4,12(2Н, т), 4,79(2Н, шир. с), 5,07(2Н, с), 7,05(1Н, с), 7,32(1Н, д), 7,40(1Н, м), 7,48(1Н, д), 7,53(1Н, д), 7,6О(1Н, с), 7,8А(1Н, т), 8,78(1Н, а).
Приклад 17 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(2-метил-5,6,7г8-теграгідро-1,3,б-триазанафт-б-ил)-5-(2-піридил)хіназолін (а) 6-(т-бутилоксикарбоніл)-2-метил-(5,6,7,8-тетрагідро-1,3,6- триазанафталін
Розчин етоксиду натрію в ЕЮН одержують шляхом додання натрію(б9О0мг, 30,0ммоль) до ЕЮН(75мл) і обробляють сполукою прикладу 11(а)(7,62г, 30, 0ммоль) та гідрохлоридом ацетаміду(3,12г, 33,0ммоль).
Реакцію нагрівають із зворотним холодильником протягом 18год, після чого її розподіляють між ЕЮАс і водним бікарбонатом натрію. Органічний шар відділяють, висушують над Моа5О4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло. Продукт очищають на силікагелі,, елююючи ЕЮАс/Меон (98/2, об/об), з одержанням названої в підзаголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини(6б,47г, 8795).
Ак 0,31(ЕЮАС/МеОН 95/5, об/о0б). "Н ЯМР(СОСІзв) б: 1,48(9Н, с), 2,68(ЗН, с), 2,92(2Н, м), 3,73(2Н, м), 4,57(2Н, с), 8,38(1Н, с). (5) Гідрохлорид 2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,3,6-триазанафталіну
Названу в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 11(с) з продукту стаді(а). Продукт розподіляють між ЕЮАс і 2М водним Маон та водний шар екстрагують кілька разів ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушують над Мо95О:4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(796) у вигляді жовтого масла, яке кристалізується при стоянні. "Н ЯМР(СОСІз) б: 2,7О(ЗН, с), 2,99(2Н, т), 3,25(2Н, т), 4,00(2Н, с), 8,38(1Н, с). (с) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,3,6-триазанафт-6б-ил)-5-(2-піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Бр) з продукту стадії(р) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон(94/6, об/о06), з одержанням названої у заголовку сполуки(3295) у вигляді безбарвної піни. Не 0,33(СНеСіІг/МеОн/0О,88 МНз 90/10/1, об/06). МО т/г: 43О(МНУ). "Н ЯМР(СОСІ) б: 2,65(ЗН, с), 2,97(2Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,98(3Н, с), 4,15(2Н, т), 4,73(2Н, шир. с), 4,93(2Н, шир. с), 7,00(1Н, с), 7,49(2Н м), 7,82(1Н, т), 8,42(1Н, с), 8,75(1Н, а). Виявлено: С, 56,65; Н, 5,26:
М,14,66; С2зНгзім7О» 0,3-СНесСі2 відповідає С, 56,53; Н,5,19; М, 14,9395.
Приклад 18 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,3,7-триазанафт-7-ил)-хіназолін (а) 1-Тритил-З-піперидон
Тритилхлорид(13,1г, 47,10ммоль) додають до перемішуваної суспензії З-піперидон гідрохлориду(5,79Гг, 42,7ммоль) і триетиламіну(14,9мл, 107ммоль) в СНеСіІг(100мл) та реакцію перемішують протягом 16бгод в атмосфері М2 при кімнатній температурі. Одержану суміш фільтрують і фільтрат промивають послідовно
НгО і 595 водною лимонною кислотою, висушують над Мо95О4 та упарюють за пониженого тиску.
Перетирають з пентаном, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(4,8г, 3395). Ві 0,23(СНеСіг/пентан 2/3, об/об). "Н ЯМР(СОСІз) 6: 2,05(2Н, м), 2,35(2Н, м), 2,45(2Н, м), 2,85(2Н, с), 7,06-7,55(15Н, м). (р) 4-(М,М-диметиламінометиліден)-1-тритил-З-піперидон
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 11(а) з продукту стадії(а).
Кристалізують з ефіру, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(5295) у вигляді безбарвної твердої речовини. В: 0,23(СНеСіг/пентан 2/3, об/об). "Н ЯМР(СОСІ»з) 6: 2,35(2Н, т), 2,87(2Н, т), 2,97(2Н, с), 3,13(6Н, с), 7,13(ЗН, м), 7,24(7Н, м), 7,50(6Н, м). (с) 7- тритил-5,6,7,8-тетрагідро-1,3,7-триазанафталін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 11(Б) з продукту стадії(р). Продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи СНеСіг/ефір(9/1, об/об), з одержанням зазначеної в підзаголовку сполуки(51905). Ве 0,33(СНеСіг/ефір 85/15, об/об). "Н ЯМР(СОСІз) б: 2,60(2Н, т), 2,97(2Н, т), 3,58(2Н, с), 7,06-7,37(8Н, м), 7,52(7Н, м), 8,45(1Н, с), 8,90(1Н, с). (а) Гідрохлорид 5,6-7-8-тетрагідро-1,3,7-триазанафталіну
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 11(с) з продукту стадії(с). Продукт кристалізують з суміші МеОН/ефір, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(6595) у вигляді оранжевої гігроскопічної твердої речовини. "Н ЯМР(Овє-ОМ5О) б: 3,06(2Н, м), 3,40(2Н, м), 4,26(2Н, с), 8,68(1Н, с), 9,00(1Н, с), 9,96(2Н, шир. с). (е) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,3,7-триазанафт-7-ил)-хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Бр) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон(95/5, об/06), з одержанням названої у заголовку сполуки(б669о) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Не 0,20(СНеСІг/Меон 95/5, об/об).
МС т/2 416(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) 6: 2,92(2Н, т), 3,52(ЗН, с), 4,00(ЗН, с), 4,18(2Н, т), 4,79(2Н, шир. с), 5,18(2Н, шир. с), 7,05(1Н, с), 7,41(1Н, м), 7,43(1Н, м), 7,83(1Н, т), 8,50(1Н, с), 8,79(1Н, д), 9,02(1Н, с).
Виявлено: С, 61,24; Н, 4,91; М, 22,35; Сг2На1М7О» 0,25.СНесСі» відповідає С, 61,20; Н, 4,96; М, 22,4695.
Приклад 19 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін (а) 5-Метансульфонамідоізохінолін
Метансульфоніл хлорид(3,2мл, 42ммоль) додають до розчину 5-аміноізохіноліну(5,0г, З5ммоль) у піридині(4бмл) і суміш залишають стояти протягом 72год. Реакційну суміш потім виливають у водну лимонну кислоту(1095,400мл) і екстрагують ЕЮАс(2 х 230мл). Органічний шар упарюють, одержуючи залишок, який очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіІг/Мео9н, з одержанням зазначеної в підзаголовку сполуки у вигляді твердої речовини(3,55г, 4695). Ве 0,03(СНеСіг/ефір 4/1, об/об). "Н ЯМР(Ов6-ОМ5О) 5: 3,07(ЗН, с), 7,68(1Н, т), 7,75(1Н, д), 8,03(1Н, д), 8,10(1Н, д), 8,54(1Н, д), 9,32(1Н, с), 9,79(1Н, шир. с). (р) Гідрохлорид 5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну
Розчин продукту стадії(а)(3,50г, 15,7ммоль) в ЕЮН(205мл) обробляють діоксидом платини(1,5д) і 1М
НОСЦ(15,7мл). Суміш гідрогенують при 414кПа(бор.5.і.) протягом 16бгод, після чого реакцію фільтрують.
Фільтрат упарюють за пониженого тиску і перетирають з СНео2СіІ», одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. Цей твердий залишок після фільтрування приміщують в мМеон/нго(1/2, об/об), суспензію фільтрують, промивають СНеоСіг(З3х) і фільтрат упарюють, одержуючи другий збір названої в підзаголовку сполуки(загальний вихід 3,45г, 8495). Ві 0,21(СНогСІг/МеоОн/0О,88 МНз 90/10/1, об/об). "Н ЯМР(Ов6-ОМ5О) б: 2,96-3,10(2Н, м), 3,31(ЗН, м), 4,21(2Н, с), 7,12(1 Н, м), 7,26(2Н, м), 9,24(1Н, с), 9,61(2Н, шир. с). (с) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Б) з продукту стадії(р) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон(95/5, об/06), з одержанням названої у заголовку сполуки(8095) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Не 0,21(СНеСіІг/Меон 95/5, об/об).
МС т/г2 507(МНУ). "Н ЯМР(СОСІз) 6: 2,80(2Н, т), 3,02(ЗН, с), 3,53(ЗН, с), 4,00(ЗН, с), 4,12(2Н, т), 4,67(2Н, шир. с), 4,97(2Н, с), 6,15(1Н, с), 7,03(1Н, с), 7,10(1Н, д), 7,21(1Н, д), 7,32(1Н, д), 7,42(1Н, м), 7,46(1Н, д), 7,8А(1Н, т), 8,79(1Н, д). Виявлено: С, 55,09; Н, 4,90; М, 14,94 Со5НовМвО45 0,56.СНегсСіІ2г відповідає С, 55,38;
Н, 4,93; М, 15,1695.
Приклад 20 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(7-(1-піперазинсульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-5-(2- піридил)хіназолін (а) 7-(4-т--Бутилоксикарбоніл-1 -піперазинсульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 16б(а;) з 1-т- бутилоксикарбонілпіперазину і 2-трифтороацетил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонілхлориду.
Продукт очищають на силікагел, елююючи СНеоСіІг/Меон(93/7, об/06б), з одержанням названої в підзаголовку сполуки(3595) у вигляді безбарвної твердої речовини. НВ: 0,56(СНоСІг/Меон 9/1, об/о6). МС т/2 382(МН'). (5) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-|7-(4-т-бутилоксикарбоніл-1-піперазинсульфоніл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-2-1л|-5-(2-піридил)хіназолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Б) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіІг/Меон(96/4, об/06), з одержанням названої в підзаголовку сполуки(699о) у вигляді безбарвної твердої речовини. Не 0,25(СНоСіІг/мМеон 96/4, об/об).
Тригідрохлорид 4-аміно-6б,7-диметокси-2(7-(1-піперазинсульфоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-5- (2-піридил)хіназоліну
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 11(с). Продукт перетирають з СНесі», одержуючи названу в заголовку сполуку(5895) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС т/2 562(МНУ). "Н
ЯМР(Ов-ОМ5О) 5 3,03-3,25(11Н, т), 3,50(ЗН, с), 4,00(ЗН, с), 4,12(2Н, т), 5,17(2Н, шир. с), 5,58(1Н, шир. с), 7,52-7,68(5Н, м), 7,94(1Н, с), 8,07(1Н, т), 8,62(1Н, шир. с), 8,80(1Н, д) 9,20(2Н, шир. с), 12,72(1Н, шир. с).
Виявлено: С, 46,88; Н, 5,61; М, 13,68; СгвНзіиМ7045 3-НСЇІ 2,5-Н2гО відповідає С, 46,96; Н, 5,48; М, 13,6995.
Приклад 21 4-Аміно-2-І5-(М,М-діетиламінометил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-6,7-диметокси-5-(2- піридил)хіназолін (а) 5-"ТГрифторметансульфонато)ізохінолін
Піридин(8,35мл, 0,1О0моль) додають до розчину 5-гідроксіїзохіноліну(5,0г, О,034моль) в СНосСі», цей розчин охолоджують до -40"С і додають краплями трифторметансульфоновий ангідрид(8,47мл, 0,052моль). Реакцію залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 18год, після чого додають НгО. Органічний шар відділяють, промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мо95О4 та упарюють за опониженого тиску. Продукт очищають на силікагелі елююючи
СНоСіІг/Меон(98/2, об/о0б), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини(6,93Гг, 73906). Вк0,79(СНоСІг/Меон 9/1, об/об). (р) 5-(М,М-діетилкарбоксамідо)ізохінолін
До розчину продукту стадіїа)(5О0Омг, 71,9ммоль) в ОМЕ(4мл) додають ацетат паладію(12мг, 0,054ммоль), трифенілфосфін(28мг, 0,11ммоль) і діетиламін(3,7мл, Збммоль), та реакцію нагрівають при 60"С в атмосфері СО протягом 20год. Після охолоджування реакційну суміш розбавляють насиченим сольовим розчином і екстрагують ЕАс(Зх). Об'єднані органічні екстракти висушують над Мд5бО»4 та упарюють за пониженого тиску. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон(97/3, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини(220мг, 53905). Ве 0,45(СНоСІг/Ммеон 9/1, об/об). МС т/2 229(МН). (с) 5-(М,М-Діетилкарбоксамідо)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 19(Б) з продукту стадії(5). Неочищений продукт розподіляють між СНоСі»г і водним розчином бікарбонату натрію та водний шар екстрагують додатковими порціями СНеоСі». Об'єднані органічні екстракти висушують над Мо5О4 і упарюють за пониженого тиску. Продукт очищають на силікагелі елююючи СНеСіІг//МеоОн/0О,88 МНз(90/10/1, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(б6б9о) у вигляді масла. Ні 0,09 МНз 90/10/1, об/о0б). МС т/: 233(МНУ). (а) 5-(М,М-діетиламінометил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Розчин борану в ТНЕ(1М, 18мл, 18,0ммоль) додають краплями до розчину продукту стадії(с)(1,39г, б. Оммоль) в ТНЕ(20мл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 18год в атмосфері М», після чого реакційну суміш охолоджують, додають до суміші 2М НСІ/МеОнН(1/1, об/об, 100мл) і перемішують протягом 2год. МеонН вилучають за пониженого тиску, реакційну суміш підлуговують до рН ії екстрагують СНеоСіІз(3х). Об'єднані органічні шари висушують над Мод5О4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді масла(840мг, 6495). МС т/2 219(МНУ). "Н
ЯМР(СОСІ») 6: 1,05(6Н, т), 2,40(1Н, шир. с), 2,52(4Н, а), 2,89(2Н, т), 3,29(2Н, т), 3,47(2Н, с), 4,06(2Н, с), 6,90(1Н, д), 7,09(1Н, т), 7,20(1Н, а). (є) 4-аміно-2-І5-(М,М-діетиламінометил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл|-6,7-диметокси-5-(2- піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Бр) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 12(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіг/Меон/0О,88 МНз(90/10/1, об/об), одержуючи названу в заголовку сполуку(3095) у вигляді безбарвної піни. МС т/2 499(МНУ). "Н ЯМР(СОСІв) 6: 1,05(6Н, т), 2,53(АН, а), 3,00(2Н, т), 3,50(ЗН, с), 3,53(2Н, с), 4,00(ЗН, с), 4,08(2Н, т), 4,73(2Н, шир. с), 4,98(2Н, с), 7,0- 7,3(АН, м), 7,40(2Н, м), 7,82(1Н, т), 8,77(1Н, д). Виявлено: С, 68,36; Н, 6,71; М, 15,96; СгеНзаМеО» 0,2-СНеосСіІ2 відповідає С, 68,01; Н, 6,72; М, 16,3095.
Приклад 22 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-ілі| -5-(2-піримідил)хінолін (а) 2-ацетил-(5-метансульфонамідо)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину сполуки прикладу 19(5)(2,87г, 10, 9ммоль) в СНеаСіг при 0"С додають оцтовий ангідрид(ї,2мл, 13, ммоль) і триетиламін(З,мл, 24,О0ммоль), реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод, після чого реакційну суміш розподіляють між ЕАс і водним розчином бікарбонату натрію, водну фазу екстрагують додатковими порціями ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти висушують над Ма5О4 та упарюють, одержуючи масло. Його розчиняють в Меон(15мл) і обробляють водним розчином карбонату натрію(795, ваг/ваг, 15мл), суміш перемішують протягом 16бгод при кімнатній температурі, після чого МеОнН вилучають за пониженого тиску, рН доводять до рН 8 2М водним розчином
НОЇ Її продукт екстрагують ЕЮАс(2х). Об'єднані органічні екстракти висушують над Мд5О»х та упарюють, одержуючи масло, яке очищають на силікагелі, елююючи СНесСіг/Меон|(95/5, об/об), одержуючи продукт у вигляді масла(2,Ог, 6895). Ні 0,20(СНеСІг/Меон 9/5, об/об). МС т/2 269(МНУ).
(р) 3,4-Диметокси-2-йод-6-|1-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2- іл)етиліденаміно |бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(Ї) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 1(є). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон/(98/2, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(9395) у вигляді безбарвної піни. Р 0,30(СНеСІг/Меон 95/5, об/об). МО т/2 555(«МНУ. (с) 3,4-Диметокси-6-|1-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-і1л)етиліденаміно |-2-(2- піримідил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії(р) і 2-(три-н- бутилстаніл)піримідину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/МеонН/(96/4, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(3295) у вигляді піни. Не 0,11(СНегСіІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 507 (МН). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроїзохінол-2-іл)-5-(2- піримідил)хінолін
Розчин хлориду цинку в ТНЕ(0,5М, 10,бмл, 5,3ммоль) додають до розчину продукту стадії(с)(18Омг,
О,Збммоль) в ТНЕ(5мл) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 7Огод, після чого додають додаткову порцію хлориду цинку в ТНЕ(О,5М, 3,5мл) і нагрівання продовжують із зворотним холодильником протягом додаткових 7год. Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між СНеоСі» і розчином ЕОТА в 2М водному МаонН. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином і висушують над Ма5О». Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/Меон/о,88 МНа(90/10/1, об/об), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(З8мг, 2190). В 0,28(СНеСІг/МеОн/О,88 МНз 90/10/1, об/об), МС т/2 507(МН"). "Н ЯМР(СОСІз) б: 2,83(2Н, м), 3,00(ЗН, с), 3,64(ЗН, с), 3,96(5Н, м), 4,46(2Н, шир. с), 4,77(2Н, с), 6,07(1Н, с), 7,0-7,2(1Н, шир. с), 7,06(1Н, с), 7,15(1Н, т), 7,22(1Н, д), 7,43(1Н, т), 7,50(1Н, шир. с); 8,96(2Н, а).
Приклад 23 4-Аміно-б-етокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-7-метокси-5-(2- піридил)хінолін (а) З-гідрокси-2-йод-4-метокси-6-ні тробензонітрил
До розчину сполуки прикладу 1(4)(10,0г, ЗОммоль) в колідині(1ООмл) додають йодид літію(4,Ог,
ЗОммоль) і реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом 18год, що супроводжується нагріванням при 1007"С протягом 1,5год. Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між 2М водним МаоОнН і ЕЮХАс, шари поділяють і продукт екстрагують З додатковими промиваннями ЕЮАСс.
Об'єднані органічні шари промивають 2М НС((2х), висушують над Мд5О» та упарюють за пониженого тиску.
Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіг/Меон(97/3, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(6б,96бг, 7390). В 0,16(95/5, об/06). МС т/:
ЗЗ8(ММНа). (р) 3-Етокси-2-йод-4-метокси-б-нітробензонітрил
До розчину продукту стадійа)(6б,95г, 21,7ммоль) і бромоетану(1,78мл, 23,9ммоль) в ОМЕ(7Омл) додають карбонат калію(4,49г, 32,5ммоль) і реакцію нагрівають до 60"С протягом 18год. Після охолоджування реакційну суміш розподіляють між 2М водною НСІ ії ЕЮАс. Органічний шар відділяють, промивають Нг2гО, висушують над Мд5О4 та упарюють. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеосСіІг/Меон(97/3, об/о0б), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(2,94г, 3995). Ні 0,68(СНеСІг/Меон 95/5, об/об). МС т/7 З366(ММНаг). (с) 6-Аміно-3-етокси-2-йод-4-метоксибензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(є) з продукту стадії(р). Продукт очищають на силікагел, елююючи СНеСі/Меон(9о8/2, об/0б), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(7295) у вигляді безбарвної твердої речовини. А 0,11(СНоСІг/МеонН 95/5, об/06). МС т/г
ЗЗ6(ММНа). (а) З-Етокси-2-йод-6-|1-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно |-4- метоксибензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(ї) з продукту стадії(с) і сполуки прикладу 22(а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіІг/МеонН/(98/2, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(5395) у вигляді безбарвної піни. Вк 0,14(«СНеСІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 569(МНУ. (є) 3-Етокси-6-|1-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно |-4-метокси-2- (2-піридил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадіїйа) і 2-(три-н- бутилстаніл)піридину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/Меон/(94/6, об/06), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(5495) у вигляді піни. Не 0,14(СНгСІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 520(МНУ). (0 4-Аміно-6б-етокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-7-метокси-5-(2- тридил)хтолін
Розчин продукту стадії(є)(1,14г, 2.119ммоль) в ТНЕ(1О0мл) охолоджують до -78"С і обробляють розчином діізопропіламіду літію в циклогексані(1,5М, 4,4мл, б,бммоль). Реакцію потім залишають нагріватися до кімнатної температури протягом ї7год, розподіляють між ЕФОАс і Нг2О, та водний шар екстрагують З додатковими порціями ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Муо95О:4 та упарюють за пониженого тиску. Очищають на силікагелі, елююючи
СнНосСіг/Меон/о,в8 МНзі(93/7/1, об/об), потім перетирають з ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної піни(51Омг, 4595). В 0,23(СНегСІг/Меон/0,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 520(МНУ. "НН
ЯМР(СОСІз») 6: 0,92(ЗН, т), 2,84(2Н, м), 3,00(ЗН, с), 3,82(4Н, м), 3,98(ЗН, с), 4,22(2Н, а), 4,77(2Н, с), 5,93(1Н,
с), 7,07(1Н, м), 7,17(1Н, т), 7,20-7,35(2Н, м), 7,40(1Н, т), 7,50(1Н, д), 7,81(1Н, т), 7,46(1Н, д), 8,77(1Н, д).
Виявлено: С, 60,32; Н 5,66; М, 12,60 С27НгоМ5045 О,25.СНегсСі2 відповідає С, 60,51; Н, 5,50; М, 12,95965.
Приклад 24 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6б-ил)хінолін (а) 6-Ацетил-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин
До розчину 5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин(4,9г, 36,5ммоль) в СНоСіІ» при 0"С додають краплями триетиламін(б, мл, 43,8ммоль) і ацетилхлорид(3,11мл, 43,8ммоль), і реакцію залишають нагріватися до кімнатної температури та перемішують протягом ще 18год. Реакційну суміш розподіляють між НегО і СНеосСі», шари відділяють і водний шар екстрагують ще двічі СНоСі». Об'єднані органічні шари висушують над
МБО» та упарюють за пониженого тиску, одержуючи залишок, який очищають на силікагелі, елююючи
ЕЮАСсС/МеОНн/0,88 МНзі(95/5/1, об/об). Одержують означену в підзаголовку сполуку(5895) у вигляді масла. В; 0,6д(СНеСІо/МеОн/О,88 МНз 84/14/2, об/об). "НЯМР(СОС Із) б: 2,15(ЗН, с), 3,04(2Н, м), 3,75 і 3,90(2Н,2хм), 4,60 і 4,79(2Н,2хс), 7,10(1Н, м), 7,42(1Н, м), 8,42(1Н, м). (р) 3,4-Диметокси-2-йод-6-|1-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)етиліденаміно|бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(Ї) з продукту стадії(а) і сполуки прикладу 1(є). Продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАс/Меон/(95/5, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(80905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Р: 0,58(СНосСІг/Меон/О, 88 МНз 92/7/1, об/об). МС т/2 463(МНУ). (с) 3,4-Диметокси-2-(2-піридил)-6-|1-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6б- ил)етиліденаміно |бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадіїйр) і 2-(три-н- бутилстаніл)піридину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕАс/МеОнН/0,88 МНз(95/5/1, об/об); одержуючи названу в підзаголовку сполуку(5190) у вигляді піни. Ве 0,26(ЕАс/МеОн/0,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 414(МНУ). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піридил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 23(Ї) з продукту стадії(с). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіг/МеОн/0,88 МНз(96/3,5/0,5, об/об), потім перетирають з ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку(2295) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. НВ; 0,31 (СНеСіІг/Меон/о,ва
МНз 92/7/1, об/о0б). МС т/2 А414(МН"У). "Н ЯМР(СОСІз») 6: 3,13(2Н, м), 3,52(ЗН, с), 3,82(2Н, шир. с), 3,98(5Н, м), 4,83(2Н, с), 5,98(1Н, с), 7,13(1Н, м), 7,22(1Н, шир. с), 7,38(1Н, м), 7,48(1Н, д), 7,53(1Н, м), 7,80(1Н, м), 8,43(1Н, д), 8,76(1Н, д). Виявлено: С, 67,74; Н, 6,26; М, 15,43 СгаНгзіМ5О25 0,4.ефір 0,6.НгО відповідає С, 67,86; Н, 6,07; М, 15,3395.
Приклад 25 4-Аміно-6,7-диметокси-5-(2-піримідил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)хінолін (а) 3-4-Диметокси-2-піримідил-б6-|1-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)етиліденаміно|бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту прикладу 24(Б) і 2-(три-н- бутилстаніл)піримідину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/МеонН/(98/2, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді піни(75905). Нг0,21(ефір). МС т/2 415(«МНУ). (р) 4-Аміно-6,7 -диметокси-5-(2-піримідил)-2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтирид-6б-ил)хінолін
Порошок гідроксиду калію(72мг, 1,29ммоль) додають до розчину продукту стадії(а)(53Омг, 1,28ммоль) в
ОМ5О(5мл). Реакційну суміш нагрівають до 957С протягом 45хвил. Після охолоджування реакційну суміш виливають в лимонну кислоту і підлуговують 2М водним МаОН. Продукт потім екстрагують ЕЮАСсС(х4).
Об'єднані органічні шари промивають Нг2О, насиченим сольовим розчином і висушують над Ма5оО».
Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіІг/Меон/о,88 МНз(96/3,5/0,5, об/об6). Продукт перетирають з ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини(9їмг, 1790). В; 0,11 СНСІг/Меон(95/5 об/об). МС т/2 415(МНУ). "Н ЯМР(СОСІв) б: 3,19(2Н, т), Зб9(ЗН, с), 3,79(2Н, с), 4,09(2Н, м), 4,05(ЗН, с), 4,82(2Н, с), 6,01(1Н, с), 7,05(1Н, м), 7,40(1Н, т), 7,50(1Н, м), 8,40(1Н, м), 8,99(2Н, м).
Приклад 26 4-Аміно-7-метокси-2-І4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(2-піридил)-6-(2,2,2- трифторетокси)хінолін (а) Метиловий ефір 3-гідрокси-4-метоксибензоиної кислоти
До суспензії З-гідрокси-метоксибензойної кислоти(33,63г, 0,2моль) в Меон(бЗООмл) додають концентровану сірчану кислоту(25мл) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2год. Після охолоджування реакційну суміш концентрують за пониженого тиску до 100мл і залишок екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають послідовно НгО(х2), насиченим водним бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, висушують над Муа5О:. і упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів(33,0г, 91905). В: 0,59(ЕЮАс). МС т/2 183(МНУ). (р) 2,2-2-Трифторетилтрифторметансульфонат
До розчину трифторметансульфонового ангідриду(80,4г, О0,Змоль) в СНоСіІг(50мл) додають краплями суміш 2,2,2-трифторетанолу(28,0г, 0,28моль) і триетиламіну(29,3г, 0,29моль) при -40"С протягом 45 хвил.
Після додання реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, промивають послідовно НО і насиченим водним бікарбонатом натрію і потім висушують над Ма5О». Одержують названу в підзаголовку сполуку у вигляді розчину в СНеСі», який негайно використовують на наступній стадії.
Метиловий ефір 4-метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти
До розчину продукту стадії (а) (33,0г, 0,181моль) в суміші карбонату калію(41,4г, 0, Змоль) і ОМЕ(100мл) додають розчин продукту, одержаного на стадії (Б) (65,0г, 0,28моль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год, після чого реакційну суміш упарюють за пониженого тиску. Залишок розподіляють між ефіром і НгО. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Ма5О» і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт перетирають з гексаном, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(42,55г, 9395 з 2 стадій). РА; 0,А7(СНесІ»). МО т/2 265(МНУ). (а) 4А-Метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойна кислота
До розчину продукту стадії(с)(42,25г, 0,16моль) в МеонН додають 2М водний Маон(16Омл, 0,32моль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом Згод і потім при 50"С протягом год.
Після охолоджування реакційну суміш упарюють за пониженого тиску. Залишок розподіляють між ЕЮАс і 2М НС. Органічний шар висушують над Мао5О»х до упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(40,4г, 10095). В 0,13(гексан, ЕЮАс 1/1, об/об).
МС т/г 251(МНУ). (є) 4,4-Диметил-2-(4-метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|-Д?оксазолін
До суспензії продукту стадії(а) (40,0г, 0, бмоль) в СНеСі(200мл) і ОМЕ(0,5мл) додають оксалілхлорид(40,бг, 0,32моль) при 0"С протягом 15хвил. Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом
ЗОхвил, нагрівають до кімнатної температурі протягом 1,5год і упарюють за пониженого тиску. Залишок потім знову розчиняють в СНе2Сіг«(З0Омл) і додають протягом 15хвил. до розчину 2-аміно-2- метилпропанолу(17,8г, 0,2моль) і триетиламіну(20,2г, О0,2моль) в СНоСІг(100мл) при 0"С. Реакційну суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхвил, промивають послідовно 595 лимонною кислотою і розбавляють водним бікарбонатом натрію, висушують над Мд5О». та упарюють за пониженого тиску до об'єму 200мл. Тіонілхлорид(21,4г, 0,18моль) додають краплями до розчину і одержану суміш перемішують протягом 1год. Продукт потім екстрагують НгО, потім 0,5М водним Маон. Об'єднані водні фази підлуговують 2М водним Маосон і продукт екстрагують СНеСі2(х2). Об'єднані органічні фази висушують над Му95О4 та упарюють за пониженого тиску одержуючи порцію неочищеного продукту. Первинний органічний екстракт потім струшують з 2М водним МаОнН і продукт екстрагують СНеСі»г(х3). Об'єднані органічні екстракти висушують над Мд5О»х і упарюють за пониженого тиску. Залишок перерозчиняють в ефірному розчині НСІ(15Омл), одержану білу тверду речовину фільтрують, підлуговують ще раз 2М водним
Маон їі екстрагують СНесСіг(х3). Об'єднані органічні екстракти висушують над Муд5О:4 і упарюють за пониженого тиску, одержуючи другу порцію неочищеного продукту. Об'єднаний неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/Меон (95/5, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(38,8г, 8090). Р; 0,54(ЕАс). МС т/2 ЗО4(МНУ). (0) 4,4-Диметил-2-|2-йод-4-метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|-Л"оксазолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(Б) з продукту стадії(є). Неочищений продукт очищають на силікагелі елююючи ЕАс/гексан(б0/40, об/06). Продукт потім перетирають з ефіром, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини(5390). А 0,27 (ефір/гексан 1/3, об/о0б). МО т/2 430(МНУ). (9) 2-Йод-4-метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(с) з продукту стадії). Неочищений продукт перетирають зі сумішшю гексан/ефір(60/40, об/0б), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(96965). Ак 0,5(Е(ОАс, гексан 1/1, об/об). МС т/2 358(МН"). (б) 2-Иод-4-метокси-б-нітро-3-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(4) з продукту стадії(д). Неочищену коричневу тверду речовину перетирають з ефіром, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(72905). В; 0,25(гексан/ЕТОАс 2/1, об/о6). МС т/2 403(МНУ). () 6-Аміно-2-йод-4-метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(є) з продукту стадії(п). Неочищений продукт промивають через основу з силікагелю, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини(7095). Не 0,74(СН2гСІг/Меон/О,88 МНз 93/7/1, об/об). МО т/2 373(МНУ). (|) 2-Йод-4-метокси-6-(1 -(4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|єстиліденаміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(ї) з продукту стадії(ї) та проміжної сполуки 4. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіг/Меон/(90,10, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді оранжевого масла, яке перекристалізовують з ЕЮАс, з одержанням безбарвної твердої речовини(6495). Ні 0,12(ЕАс). МО т/2 610(МНУ. (ю) 4-метокси-6-11-І4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-етиліденаміно)-2-(2-піридил)-3-(2,2,2- трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадій) і 2-(три-н- бутилстаніл)піридину. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи. СНогСіІг/МеОН(96/4, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді жовтої піни(9190). Ак 0,43(СНоСіІг/Меон/0О, 88 МНз 93/7/1, об/об). МС т/2 561 (МН). (І) 4-Аміно-7-метокси-2-І4-(4-морфолінкарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-5-(2-піридил)-6-(2,2,2- трифторетокси)хінолін
До розчину продукту стадії (кю) (0,5бг, 7ммоль) в ТНЕ(1Омл) додають свіжоприготовлений діїізопропіламід літію(4мл, 2ммоль) при -20"С. Реакційну суміш потім повільно нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 20хвил, після чого її гасять НгО і виливають в ЕЮАс. Органічний шар потім промивають 2М водним МаоОнН, потім насиченим сольовим розчином, висушують над Мд5О»4 та упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіІг/Меон/О,88
МНаг(9010/1, об/0б), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді коричневої піни(0,39г, 7095). В; 0,37 (СНгСІг/МеОн/О,88 МНз 93/7/1, об/06). МС т/2 561 (МНУ).
ІН ЯМР(СОСІз») б: 2,00(2Н, м), 3,10(5Н, м), 3,30(2Н, м), 3,50-3,90(10Н, м), 3,95(ЗН, с), 4,00(ЗН, с), 5,80(1Н, с), 7,10(1Н, шир. с), 7,39(1Н, м), 7,45(1Н, д), 7,80(1Н, м), 8,70(1Н, д). Виявлено С, 51,49; Н, 5,72:
М,14,35; С27Назі ЕзМеОа 0,33. ЕЮАс відповідає С, 51,69; Н, 5,71; М, 143595.
Приклад 27 4-Аміно-7-метокси-5-(2-піримідиніл)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6б-ил)-6-(2,2,2- трифторетокси)хінолін (а) 2-йод-4-метокси-6-І|1-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)етиліденамін|-3-(2,2,2- трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(ї) з продукту прикладу 26ї) і сполуки прикладу 24(а). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАс/МеОнН(80/20, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної піни(7090). В: 0,63(СНоСІг/Меон/0,в8 МНз 90/10/1, об/о06). МС т/2 531(МНУ). (р) 4-Метокси-2-(2-піримідил)-6-|1-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6б-ил)етиліденаміно |-3-(2,2,2- трифторетокси)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії(а) і 2-(три-н- бутилстаніл)упіримідину. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/мМеон/о,88
МНзі(94/6/1, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(49965).
В 0,29(СНгСІг/Меон/О,88 МНз 93/7/1, об/об). МС т/2 483(МНУ). (с) 4-Аміно-7-метокси-5-(2-піримідиніл)-2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)-6-(2,2,2- трифторетокси)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 25(р) з продукту стаді((р). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіг/Меон(95/5, об/о06), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді піни(8905). Ве 0,07 (СН»СІг/Меон 95/5, об/об). МС т/2 483(МНУ.
ІН ЯМР(СОСІз) 6: 3,18(2Н, м), 3,89(2Н, шир. с), 4,00(5Н, м), 4,30(2Н, м), 4,90(2Н, с), 6,00(1Н, с), 719(1Н, м), 7,30(1Н, с), 7,40(1Н, м), 7,50(1Н, д), 8,40(1Н, д), 8,90(2Н, д).
Приклад 28 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(4-(4-морфолінкарбоніл)-14-діазепан-1-іл|-5-(оксазол-2-іл)хінолін
До розчину оксазолу(27бмг, 4ммоль) в ТНЕ(15мл) додають краплями н-бутиллітій(1,6М в гексані, 2,75мл, 4, 4ммоль) при -78"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 20хвил, потім до реакційної суміші додають розчин хлориду цинку(1,ОМ в ефірі, 12мл, 12ммоль) і одержаний розчин нагрівають до кімнатної температури. Додають сполуку прикладу 1(Ї) (1,05г, 1,94ммоль), потім тетракісстрифенілфосфін)паладій (200мг). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом Згод. Потім додають додаткову порцію оксазолцинкату, одержаного як описано вище за допомогою оксазолу(552мг, Зммоль), н-бутиллітію(1,6М в гексані, 5,5мл, 8,9ммоль), розчин хлориду цинку(1,0М в ефір, 24мл, 24ммоль), потім тетракіс(трифенілфосфін)паладію (100мг). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4год, після чого додають йодид міді (І) (10ОмгГг).
Одержану суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24год. Охолоджену реакційну суміш виливають в ЕЮАс і промивають водним розчином ЕОТА, підлуговують 2М водним Маон і відділяють органічний шар, промивають насиченим сольовим розчином, висушують над Мо5О4 та упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСіІг/Меон/7/о, 88 МНзі(92/8/1, об/об), одержуючи названу в заголовку сполуку(87мг, 995). В 0,46(СНоСІг/Меон/о,88 МНз 93/7/1, об/об). МС т/2 483(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІз) 6: 2,19(2Н, м), 3,19(4Н, м), 3,35(2Н, м), 3,50-3,90(12 Н, кілька піків), 3,95(2Н, м), 4,00(ЗН, с), 4,20(1Н, шир. с), 5,85(1Н, с), 7,35(1Н, с), 7,70(1Н, м), 7,90(1Н, с).
Приклад 29 4-Аміно-6-7-диметокси-2-(2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)-5-(2-піридил)хінолін (а) 6-Ацетил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До розчину 2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину |Зпіогама єї аІ., Спет. Рпагт. Виї., 32, 2522, (19843) (2,73ї, 0,0184моль) в СНеСіІг(ЗОмл) і триетиламіну(5,їмл, 0,0368моль) додають ацетилхлорид(1,57мл, 0,0221моль) при 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом 24год при кімнатній температурі, після чого реакційну суміш промивають послідовно насиченим водним бікарбонатом натрію,
НгО, насиченим сольовим розчином, висушують над Мд5О» та упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(3,27 г, 9395). Ве 0,5(СНеСіІг/Меон/о,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 191(МНУ). (р) 3,4-Диметокси-2-йод-6-|1-(2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)етиліденаміно|бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(7) з продукту стадії (а) і сполуки прикладу 1(є). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи сумішшю ЕЮАс/гексан(96/4, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді піни(87905). Р: 0,42 (ЕАс). МС т/2 477(МНУ). (с) З3,4-Диметокси-6-|1-(2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил)етиліденаміно|-2-(2- піридил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з сполуки стадії (Б) і 2-(три-н- бутилстаніл)піридину. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАс/Меон|(97/3, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді піни(25905). Ні 0,29(ЕАс). МС т/2 428(МНУ). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(2-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-6-ил)-5-(2-піридил)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 26(1) з продукту стадії (с). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіг/Меон/0,88 МНз(93/7/1, об/о0б), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді піни(1095). Рг 0,25(«СНоСІг/Меон/о0,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 233(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІ»з) б: 1,30(2Н, шир. с), 2,50(ЗН, с), 3,10(2Н, т) 3,59(ЗН, с), 3,85(2Н, м), 3,95-4,00(6Н, м), 4. 89(2Н, с), 6,00(1Н, с), 7,00(1Н, д), 7,20(1Н, с), 7,40(1Н, м), 7,45(1Н, м), 7,80(1Н, м), 8,75(1Н, м).
Приклад 30 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хінолін (а) 5-Метоксіїзохінолін
До розчину 5-гідроксиізохіноліну(10г, бУуммоль) в МеонН(ТООмл) додають розчин метоксиду натрію в метанолі(3095 за вагою, 13,8мл, 72,4ммоль), потім фенілтриметиламонійхлорид(12,4г, 72,4мМмоль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год, після чого її фільтрують і фільтрат упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло, яке розчиняють в ОМЕ(5Омл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2год, після чого реакційну суміш упарюють за пониженого тиску. Одержані масло розподіляють між СНоСі» і 1М водним МаОН. Органічний шар промивають двічі 1М водним Маон, висушують над Мд5О» та упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи сумішшю ЕюЮАс/гексан(1/1, об/о0б), одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді жовтого масла(6,11г, 56905).
ІН ЯМР(СОСІ»в) 6: 4,05(ЗН, с), 7,00(1Н, д), 7,55(2Н, м), 8,02(1Н, д), 8,55(1Н, д), 9,22(1Н, с). (р) 5-Метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину продукту стадії (а) (6,11г, Зв4ммоль) в ЕЮН(200мл) додають оксид платини(0,611г), потім концентровану НСІ(3З,2мл, 38,4ммоль). Реакційну суміш гідрогенують при 345кПа(5Ор.в.і.) при кімнатній температурі протягом 4год, після чого каталізатор відфільтровують і промивають ЕН. фільтрат упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(7,27г, 9590).
ІН ЯМР(0О6-ОМ5О) б: 2,80(2Н, м), 3,35(2Н, м), 3,80(ЗН, с), 4,29(2Н, с), 6,80(1Н, д), 6,90(1Н, д), 7,20(1Н, т), 9,45(2Н, шир. с). (с) 2-Ацетил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину продукту стадії (Б) (6,26г, 31,4ммоль) і триетиламіну(9У,бмл, 69,О0ммоль) в СНеСіІ»(150мл) додають ацетилхлорид(2,7мл, 37,/7ммоль) при 0"С протягом 15хвил. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год, після чого розчин промивають послідовно і насиченим водним розчином бікарбонату натрію, висушують над Мд5оО»х і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАсС, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді оранжевого масла(6,07г, 9495). Р: 0,65(СНогСІг/МеоОон/О,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 206(МНУ). (а) 3,4-Диметокси-2-йод-6-|1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно|бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(Її) з продукту стадії (с) і сполуки прикладу 1(є). Неочищений продукт очищають на силікагелі елююючи СНеоСі», одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді оранжевих кристалів(б6995). В; 0,77(СНеСіІг/МеоОН 95/5, об/06). МС т/: 492(МНУ. (є) 3,4-Диметокси-6-|1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно|-2-(2- піридил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії (а) і 2-(три-н- бутилстаніл)піридину. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ефіром, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(62905). Ве 0,73(СН2СІг/МЕОН 90/10, об/об).
МС т/г 443(МНУ). (0) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 25(Б) з продукту стадії (є). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСг2/Меон(95/5, об/06), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(1095). Ве 0,5(СНегСІг/Меон 90/10, об/об). МС т/:2 443(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІЗ»з) 6: 2,90(2Н, т), 3,55(ЗН, с), 3,75-3,90(7Н, м), 4,00(ЗН, с), 4,79(2Н, с), 5,95(1Н, шир. с), 6,70(1Н, д), 6,85(1Н, д), 7,19(1Н, т), 7,25(1Н, с), 7,39(1Н, т), 7,45(1Н, д), 7,80(1Н, т), 8,75(1Н, д). Виявлено С, 68,58; Н, 5,93; М, 12,66; СовНоєМаОз 0,2ефір 0,6НгО відповідає С, 68,76; Н, 6,29; М, 11,9795.
Приклад 31 4-аміно-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піримідил)хінолін (а) 2-Ацетил-6-7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу З0(с) з 6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагідроіїзохінолін. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕЮАСс, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини(9995). В: 0,15(ЕЮАс). "Н ЯМР(до-ОМ50О) 6: 2,05(ЗН, с), 2,60-2,80(2Н, д), 3,55(2Н, м), 3,65(6Н, с), 4,25(2Н, д), 6,79(2Н, а). (р) 3,4-Диметокси-6-(1-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)уетиліденаміно|-2-йодбензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(7) з продукту стадії (а) і сполуки прикладу 1(є). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНе2Сі», одержуючи названу в підзаголовку сполуку(7195). Не 0,74(ЕЮАс). МО т/2 522(МНУ). (с) 3,4-Диметокси-6-(1-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно|-2-(2- піримідил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії (Б) і 2-(три-н- бутилстаніл)піримідину. Очищають на силікагелі, одержуючи названу в підзаголовку сполуку(3390). Ве 0, З8(ЕЮАс). МО т/2 474(МНУ). (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піримідил)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 26(1) з продукту стадії (с). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНегСіг/МеОНн/0,88 МНз(95/5/0,5, об/об6), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді піни(2995). Не 0,16(СНегСІг/Меон 95/5, об/о06). МС т/2 4А7А4(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІВ) 6: 2,90(2Н, м), 3,70(5Н, с), 3,90(9Н, м), 4,00(ЗН, с), 4,75(2Н, с), 6,65(1Н, с), 6,75(1Н, с), 7,20(1Н, с), 7,40(1Н, т), 8,95(2Н, м).
Приклад 32 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хінолін (а) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-йодхінолін
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 1(9) з сполуки прикладу 31(бБ).
Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи сумішшю ЕЮАс/гексан(1/1, об/об), потім ЕЮАс, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини(6795). Ні 0,5(ЕЮАсС).
МС т/2 522(МНУ). (р) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хінолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з продукту стадії (а) і 2-(три-н- бутилстаніл)упіридину. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіг/МеОн/0,88
МНз(95/5/0,5, об/об), одержуючи названу в заголовку сполуку(20905). НЕ 0,28(СНоСІг/Меон 95/5, об/о6). МС т/2 473(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІЗз) 6: 2,85(2Н, т), 3,50(ЗН, с), 3,70-3,90(10Н, м), 4,00(ЗН, с), 4,79(2Н, с), 5,95(1Н, с), 6,65(1Н, с), 6,70(1Н, с), 7,20(1Н, с), 7,35(1Н, т), 7,45(1Н, д), 7,80(1Н, д), 8,75(1Н, а).
Приклад 33 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(2-(4-морфолін)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил|-5-(2-піридил)хіназолін (а) 6-Бензил-3,4,5,6,7,8-гексагідро-1,6-нафтиридин-2он
До розчину 1-бензил-4-піперидону(213г, 1,13моль) в толуолі(700мл) додають піролідин(190мл, 2,25мМоль), реакційну суміш закривають насадкою Дина-Старка і нагрівають до 1507"С протягом 18год.
Реакційну суміш охолоджують і упарюють за пониженого тиску, потім до залишку додають п- толуолсульфонову кислоту(4,0г, 0,022моль), після чого акриламід(16б0Ог, 2,25моль). Реакційну суміш нагрівають при швидкому перемішуванні до 907С протягом 1,5год і потім протягом ще 2год при 12076.
Охолоджену суміш потім фільтрують і одержану тверду речовину промивають ацетоном, потім ефіром.
Маточні рідини об'єднують, упарюють за пониженого тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс і Нго.
Органічний шар відділяють, висушують над М950О4 та упарюють за пониженого тиску, одержуючи додаткову порцію твердої речовини. Тверду речовину об'єднують і нагрівають із зворотним холодильником з 4-толпуолсульфоновою кислотою(10г, 0,05бмоль) у діоксані(40Омл) протягом 18год. При охолоджуванні одержують безбарвний кристалічний продукт, який фільтрують і промивають ЕЮАс, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів(1 76г, 6595). Вк 0,1(ЕЮАсС).
ІН ЯМР(СОСІз) 6: 2,29(А4Н, А), 2,50(2Н, т), 2,79(2Н, с), 3,00(2Н, с), 3,65(2Н, с), 7,20-7,45(5Н, м). (р) 6-Бензил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До перемішуваної суспензії продукту стадії (а) (З0г, 0,124моль) в толуолі(40О0мл) додають оксихлорид фосфору(57,7мл, 0,619моль), потім тетрахлор-1,4-бензохінон(31,98г, 0,1Змоль). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 18год, після чого толуол упарюють за пониженого тиску, залишок потім підлуговують 4М водним МаОнН і продукт екстрагують ефіром(х3).
Об'єднані органічні шари висушують над Ма5О4 і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи ЕАс, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини(13,29г, 4195). Ве 0,8(ЕЮАс). МС т/2 259(МНУ). (с) 2-Хлор-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До перемішуваного розчину продукту стадії (Б) (13,29г, 0,051З3моль) в толуолі(150мл) краплями додають 1-хлоретил хлорформат(5,54мл, 0,051З3моль) при 0"С. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2год. Після охолоджування толуол упарюють за пониженого тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс/НгО, органічний шар промивають послідовно 1М НСІ і насиченим сольовим розчином, висушують над Мд950О04 і упарюють за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в
Меон(15ЗоОмл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом Згод, після чого реакційну суміш упарюють за пониженого тиску і залишок розподіляють між СНесі» і 2М водним Маон, продукт екстрагують
СНесСІг(х5). Об'єднані органічні шари висушують над Мо5О:4 та упарюють за пониженого тиску.
Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНоСіІг/Меон/о,88 МНзі(90/10/1, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(3,57г, 4195). Вк 0,25(СНеаСіІг/МеоОнН/0О,88 МНз 90/10/1, об/0б). МС т/: 169(МНУ). (а) 2-Хлор-6-дифенілметил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До розчину продукту стадії (с) (1,78г, 0О,01моль) і триетиламіну(2,21мл, 0,01бмоль) в СНеСіІг(20мл) додають дифенілхлорметан(2,1Змл, 0,012моль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20год і упарюють за пониженого тиску. Залишок розчиняють в ОМА(2Омл) і нагрівають до 100"7С протягом 18год та охолоджують, розчин розбавляють СНесСі» і промивають послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію, Н2гО і насиченим сольовим розчином, потім висушують над МБО.
Упарюють за пониженого тиску, одержуючи названу в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини(1,01г, 3090). Ах 0,7(СНгСІг/Меон/О,88 МНз 90/10/1, об/об). МС т/2 335(МНУ. (є) 6-Дифенілметил-2-(4-морфолін)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До розчину морфоліну(0,в2мл, 7,17ммоль) в ТНЕ(15мл) додають етилмагнійбромід(2,4мл, 7,17ммоль) при 0"С, реакційну суміш перемішують протягом 1год при кімнатній температурі, після чого додають розчин продукту стадії (9) (0,8г, 2,389ммоль) в ТНЕ(15мл), потім ацетилацетонат паладію (ІІ) (0,073г, 0,239ммоль) і трифенілфосфін(0,125г, 0,478ммоль), та реакційну суміш нагрівають до 60"С протягом 18год. Після охолоджування розчин розподіляють між ЕЮАс і насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічний шар відділяють, промивають послідовно Нг2О, насиченим сольовим розчином, висушують над Мод5Ох і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/мМеон(97/3, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(0,81г, 8895). ВЕ 0,63(СНеСІг/Меон 95/5, об/о06). МС т/2 з86(МН). (Од 2-(4-Морфолін)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин
До розчину продукту стадії (є) (0,8г, 2,08ммоль) в Меон, 1М НСЦ(10/1, об/об, ЗЗмл) додають 2095 гідроксиду паладію на вугіллі(0,2г). Реакційну суміш гідрогенують при 345кПа(5Ор.5.і) і 507"С протягом 5бгод, після чого каталізатор відфільтровують та промивають МеонН. Одержаний розчин упарюють за пониженого тиску і залишок розподіляють між СНесСі» і насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Продукт екстрагують СНоСіг(хв), об'єднані органічні шари висушують над Ма5О»х і упарюють за пониженого тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіІг/Меон/0О,88 МНз(90/10/1, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(0,13г, 28905). АВ 0,4(СН2Сіг/МеОн/0,88 МНз90/10/1, об/об). МС т/2 220(МНУ). (9) 4-Аміно-6,7-диметокси-2-І2-(4-морфолін)-5,6,7,5-тетрагідро-1,6-нафтирид-б-ил |-5-(2- піридил)хіназолін
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 12(Б) з сполуки прикладу 12(а) і продукту стадії (). Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючи СНесСіІг/Меон(95/5, об/06), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді безбарвної піни(2995). Вк 0,37 (СНаСІг/Меон/О, 88 МНз 90/10/1, об/об).
МС т/2 450(МНУ).
ІН ЯМР(СОСІЗз) 6: 1,30(2Н, с), 2,50(ЗН, с), 3,19(2Н, м), 3,90-4 1(8Н, кілька піків), 4,80(2Н, с), 6,00(1Н, с), 7,00(1Н, д), 7,2А(1Н, с), 7,40(2Н, м), 7,45(1Н, д), 7,80(1Н, т), 8,75(1Н, м).
Приклад 34 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хінолін (а) 3,4-диметокси-6-(1-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)етиліденаміно|-2-(2- піридил)бензонітрил
Зазначену в підзаголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 5 з сполуки прикладу 22(Б) і 2-(три-н- бутилстаніл) піридину. Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеСіІг/МеонН/(95/5, об/об), одержуючи названу в підзаголовку сполуку(4595) у вигляді піни. Не 0,11 (СНеСіІг/Меон 95/5, об/об). (б) Гідрохлорид 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіноліну
Названу в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 23(Ї) з продукту стадії (а). Продукт очищають на силікагелі, елююючи СНеоСіІг/Меон/0,ва МНз(90/10/1, об/об), потім обробляють надлишком ефірного розчину НСІ, одержуючи названу в заголовку сполуку(1095) у вигляді безбарвної твердої речовини. Не 0,21(СНегСіІг/Меон/О,88 МНз 93/7/1, об/об). МС т/2 506(МНУ).
ІН ЯМР(йЄ-ОМ5О) б: 3,08(2Н, м), 3,48(З3Н, с), 3,5-3,7(5Н, м), 3,80(2Н, м), 4,00(ЗН, м), 4,78(2Н, с), 6,00(1Н, шир. с), 6,19(1Н, с), 7,20(1Н, т), 7,28(2Н, м), 7,60(2Н, м), 7,90(1Н, с), 8,01(1Н, т), 8,77(1Н, д), 12,04(1Н, с). Виявлено С, 50,91; Н, 5,46; М, 10,89; СовНгвС1М5045 0,8: СНегсСі» НгО відповідає С, 51,26; Н, 5,07; М, 11,1595.
Приклад 35
Сполуку прикладу 28 тестували в першому скринінгу, описаному вище("Скорочувальні відповіді простати людини") і виявили, що вона має значення рА», що дорівнює 9,2.

Claims (25)

1. Хінолінова або хіназолінова похідна формули в М ни пе Ка в в 3 Кк МН, ( де В' являє собою Сі-4-алкокси, необов'язково заміщену одним чи декількома атомами фтору; В? являє собою Н чи Сі-в-алкокси, необов'язково заміщену одним чи декількома атомами фтору; ВАЗ являє собою 5- чи 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і 5, причому цей цикл необов'язково заміщений одною чи декількома групами, вибраними з галогену, С1-4- алкокси, Сі-«-алкілу і СЕз; В являє собою 4-, 5-, 6- чи 7-членне гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і 5, причому цей цикл необов'язково конденсований з бензольним кільцем, або з 5- чи 6- членним гетероциклічним кільцем, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і 5, ця циклічна система в цілому необов'язково заміщена одною чи декількома групами, незалежно вибраними з ОН, Сч1-4- алкілу, Сі-«-алкокси, галогену, СОМЕЗВЗ, 502МА8АУ, (СНа)ьЬМАВАЗ ї МНБЗОЗ(Сі-4-алкілу), і якщо 5 є членом циклічної системи, він може бути заміщений одним чи двома атомами кисню; ВВ ї Е? незалежно являють собою Н або С..-4-алкіл, або разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть являти собою 5- чи б-членне гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з М, О і З; Б дорівнює 0, 1, 2 чи 3; Х являє собою СН або М; і Ї відсутнє чи являє собою циклічну групу формули Іа (сн), ща ье рань ит (СН). (в) у якій М приєднаний до другої позиції хінолінового чи хіназолінового циклу; А відсутнє чи являє собою СО або 505; 7 являє собою СН або М; т дорівнює 1 чи 2, і, крім того, якщо 7 являє собою СН, воно може бути рівним 0; і п дорівнює 1, 2 чи 3, за умови, що сума т і п дорівнює 2, 3, 4 чи 5; або являє собою ланцюг формули Ір в вк ' ра ха (сн), (в) в якій М приєднаний до 2 позиції хінолінового чи хіназолінового циклу; А і 7 мають, відповідно, такі ж значення, як А і 7, описані вище; Ве Її 7 незалежно являють собою Н або Сі-4-алкіл; і р дорівнює 1, 2 чи 3, і, крім того, якщо 7 являє собою СН, воно може дорівнювати 0; або її рармацевтично придатні солі.
2. Сполука за п. 1, де кожний з В" і 2? являє собою метоксильну групу.
3. Сполука за п. 1 або п.2, де ЕЗ являє собою 2-піридиніл або 2-піримідиніл.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х являє собою М.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ГІ. відсутнє.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Р" включає в себе насичений 6б-членний М-вмісний цикл, що конденсований з бензольним чи піридиновим кільцем.
7. Сполука за п. 6, де бензольне кільце заміщене МНЗОз(Сі-4-алкілом).
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання як лікарського засобу.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт лікарського засобу для лікування доброякісної гіперплазії простати.
10. Фармацевтична композиція, що включає в себе сполуку формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль, в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
11. Спосіб лікування доброякісної гіперплазії простати, при якому вводять сполуку формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль, пацієнту, який потребує такого лікування.
12. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо Х являє собою СН, проводять циклізацію сполуки формули Х
ВЕ їх Ї. й | в Зді при сн, Із СМ 3 К 0 у якій В!-В- і І. - такі, як визначені в п. 1; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
13. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо присутні А чи А", а 7 чи 7 являють собою М, проводять взаємодію сполуки формули ХШа чи ХП, відповідно, сн, В їв МН їй в! М М | МН 2 (сн), в М МА и І й М (СН,, пе, Х В в! «ф в чн з , е ми, (ХШа) (ХПІБ) де В!-ВУ, Ве, В", Х, т, п і р такі, як визначено у п. 1, зі сполукою формули ХІМ вд -ї В, (ХІМ) в якій Р - такий, як визначено в п. 1, А" являє собою СО чи 505 і І уд являє собою групу, що відходить, і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
14. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому проводять взаємодію сполуки формули ХМІЇЇ в! М Ї, ях в? их Ї Ми, (ХМ) де В", В, ВУ, Х і І. - такі, як визначено в п. 1, зі сполукою формули ХІХ ВЗ-М, (ХІХ), в якій ВЗ - такий, як визначено в п. 1, а М являє собою заміщений бор, цинк або олово, у присутності паладієвого каталізатора; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
15. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо Х являє собою М, проводять взаємодію сполуки формули ХХІЇ в! М сі ше в! фа ут 3 54 чн, ОО) де В!-ВЗ - такі, як визначено в п. 1, зі сполукою формули ХХІПа чи ХХ, відповідно, (сн, й - 4 Е в 7 В | в у ля НМ М / А (СН,), н7 (сн), (ХХІШа) (ХХ) де Р", ВУ, В", А, А", 7, 2, т, п і р - такі, як визначено у п. 1; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
16. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо А або А' являє собою СО, а Б" включає нуклеофільний атом азоту в гетероциклічному кільці, приєднаному до Г.,, проводять взаємодію сполуки формули ХХМПа або ХХМІІБ, відповідно,
о 7 Х шк (сна. є | т- у т в М Ме сно що пий Кк! М М - | м ( з), о д З (СН), х в а хо ,Хх В 3 Кк чн, в мн, (ХХМІПа) (ХХМУПІБ) де В"-ВЗ, Ве, В", Х, 2, 7, т, п і р - такі, як визначено у п. 1, і Ї д являє собою групу, що відходить, зі сполукою формули ХХІХ НАУ, (ХХІХ) де 2 являє собою групи, визначені у п. 1 за допомогою Р", які містять нуклеофільний атом азоту в циклі, причому цей атом азоту з'єднаний з Н; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
17. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому проводять перетворення сполуки формули І, де І являє собою циклічну групу формули Іа, на відповідну сполуку формули І, де Ї являє собою ланцюг формули ІБ, в якій кожен з Ре і В" являють собою Н, шляхом впливу сильної основи; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
18. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо А або А відсутні, а 2 або 7 являють собою М, проводять взаємодію сполуки формули ХіІПа або ХІПІ, як визначено вище, зі сполукою формули ХХХ В"-Наї), (ХХХ) де В" - такий, як визначено в п. 1, і На! являє собою атом галогену, приєднаний до циклу; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
19. Спосіб одержання сполуки формули І, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, при якому у випадку, якщо Х являє собою М, І. відсутній, а Р" містить нуклеофільний атом азоту в гетероциклічному кільці, приєднаному до хінолінового або хіназолінового циклу, проводять взаємодію сполуки формули ХХІЇ, як визначено вище, зі сполукою формули ХХІХ, як визначено вище; і, якщо бажано або необхідно, перетворення одержаної сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
20. Ортоіїмінобензонітрильна похідна формули Х ЕЕ М І. й | в Зді ХУ сн, в СМ 3 Кк 0) де В!-В- і І. - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом
1.
21. Хінолінова або хіназолінова похідна формули ХІШа (СН, 77мн в М М. ши в их в мн, ; (ХІШа) де В!-ВУ, Ве, В", Х, т, п і р - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом 1.
22. Хінолінова або хіназолінова похідна формули Хр в кЕ МН в! М М / - М (СН), в их 3 ко мн, ; (ХІНв) де В!-ВУ, Ве, В", Х, т, п і р - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом 1.
23. Хіназолінова похідна формули ХХІЇ в' М с й й М в! фа ут 3 КЕ Мн, о) де В!-ВЗ - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом 1.
24. Хінолінова або хіназолінова похідна формули ХХМШа її пря їв 1 М М Кк ші! Ка - (сн. в их 3 ко мн, (ХХМНа) де В"-ВЗ, Ве, В", Х, 2, 7, т, п і р - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом 1.
25. Хінолінова або хіназолінова похідна формули ХХМПЬ 7 І:У Ї хї не в "Я ж 2 Ка (сн), М в их 3 ков, МВ) де В"-ВУ, Ве, В", Х, т, п і р - такі, як визначено в п. 1, яка є проміжною сполукою для одержання сполук формули І за пунктом 1.
UA99073901A 1997-01-11 1998-06-01 Quinolin and quinazoline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for preparing thereof (alternatives), intermediate compounds (alternatives), a method for the treatment of benign prostatic hyperplasia. UA62945C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9700504.5A GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-01-11 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1998/000143 WO1998030560A1 (en) 1997-01-11 1998-01-06 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62945C2 true UA62945C2 (en) 2004-01-15

Family

ID=10805838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99073901A UA62945C2 (en) 1997-01-11 1998-06-01 Quinolin and quinazoline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for preparing thereof (alternatives), intermediate compounds (alternatives), a method for the treatment of benign prostatic hyperplasia.

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6169093B1 (uk)
EP (1) EP0968208B1 (uk)
JP (1) JP3357677B2 (uk)
KR (1) KR100347472B1 (uk)
CN (2) CN1093858C (uk)
AP (1) AP819A (uk)
AR (1) AR010396A1 (uk)
AT (1) ATE242238T1 (uk)
AU (1) AU724990B2 (uk)
BG (1) BG63918B1 (uk)
BR (1) BR9807068A (uk)
CA (1) CA2277473C (uk)
CZ (1) CZ295580B6 (uk)
DE (1) DE69815313T2 (uk)
DK (1) DK0968208T3 (uk)
DZ (1) DZ2394A1 (uk)
EA (1) EA002851B1 (uk)
ES (1) ES2198695T3 (uk)
GB (1) GB9700504D0 (uk)
HK (2) HK1025327A1 (uk)
HN (1) HN1998000002A (uk)
HR (1) HRP980010B1 (uk)
HU (1) HUP0000942A3 (uk)
ID (1) ID21863A (uk)
IL (1) IL130762A (uk)
IS (1) IS2012B (uk)
MA (1) MA26465A1 (uk)
MY (1) MY119623A (uk)
NO (1) NO318609B1 (uk)
NZ (1) NZ336302A (uk)
OA (1) OA11074A (uk)
PA (1) PA8444301A1 (uk)
PE (1) PE44499A1 (uk)
PL (1) PL334678A1 (uk)
PT (1) PT968208E (uk)
SA (1) SA97180705B1 (uk)
SI (1) SI0968208T1 (uk)
SK (1) SK284779B6 (uk)
TN (1) TNSN98004A1 (uk)
TR (1) TR199901604T2 (uk)
TW (1) TW444013B (uk)
UA (1) UA62945C2 (uk)
WO (1) WO1998030560A1 (uk)
YU (1) YU31699A (uk)
ZA (1) ZA98166B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
TR200302130T4 (tr) * 2000-03-03 2004-01-21 Pfizer Inc. 4-Amino-6,7-Demetoksi-2- (5-Metansulfonamido-1,2,3,4-Tetrahidroisokinol-2-İl) -5-(2-Piridil) Kinazolin Mesilat ve Polimorflar
JP3971299B2 (ja) 2000-08-31 2007-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体
CN1237060C (zh) * 2001-01-02 2006-01-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
GB0112061D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
RU2006102867A (ru) * 2003-07-02 2007-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 5-замещенного хиназолинона
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
KR20050092519A (ko) * 2004-03-16 2005-09-22 화이자 인코포레이티드 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
MXPA06012505A (es) 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
JP2009126785A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
NZ724691A (en) * 2014-03-24 2018-02-23 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US875506A (en) * 1907-03-19 1907-12-31 Berry H Collins Guiding attachment for penholders.
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
GR79603B (uk) 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8506174D0 (en) 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
IT1270993B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
GB9526546D0 (en) 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MY119623A (en) 2005-06-30
YU31699A (sh) 2001-07-10
US6365599B1 (en) 2002-04-02
EP0968208A1 (en) 2000-01-05
US6521629B2 (en) 2003-02-18
WO1998030560A1 (en) 1998-07-16
BG103560A (en) 2000-06-30
HK1025327A1 (en) 2000-11-10
HN1998000002A (es) 1999-01-08
HUP0000942A2 (hu) 2001-04-28
BR9807068A (pt) 2000-05-02
CA2277473A1 (en) 1998-07-16
IL130762A0 (en) 2001-01-28
SI0968208T1 (en) 2003-10-31
IS2012B (is) 2005-05-13
CN1191249C (zh) 2005-03-02
HRP980010B1 (en) 2002-06-30
CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
DE69815313D1 (de) 2003-07-10
BG63918B1 (bg) 2003-06-30
NO318609B1 (no) 2005-04-18
IL130762A (en) 2005-12-18
KR100347472B1 (ko) 2002-08-07
SK90799A3 (en) 2001-03-12
DZ2394A1 (fr) 2003-06-04
EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
SA97180705B1 (ar) 2005-12-26
DK0968208T3 (da) 2003-07-28
TNSN98004A1 (fr) 2005-03-15
JP3357677B2 (ja) 2002-12-16
DE69815313T2 (de) 2003-12-11
OA11074A (en) 2002-03-13
HRP980010A2 (en) 1998-10-31
US6653302B2 (en) 2003-11-25
SK284779B6 (sk) 2005-11-03
ES2198695T3 (es) 2004-02-01
HK1054389B (zh) 2005-10-14
GB9700504D0 (en) 1997-02-26
AU724990B2 (en) 2000-10-05
PA8444301A1 (es) 2000-05-24
ATE242238T1 (de) 2003-06-15
NO993396D0 (no) 1999-07-09
PE44499A1 (es) 1999-05-06
CZ295580B6 (cs) 2005-08-17
AU6208898A (en) 1998-08-03
KR20000070022A (ko) 2000-11-25
AP819A (en) 2000-04-03
CA2277473C (en) 2003-08-12
TR199901604T2 (xx) 1999-12-21
US20020040028A1 (en) 2002-04-04
ZA98166B (en) 1999-07-09
NO993396L (no) 1999-07-09
CN1093858C (zh) 2002-11-06
US6169093B1 (en) 2001-01-02
EA002851B1 (ru) 2002-10-31
IS5093A (is) 1999-06-25
PT968208E (pt) 2003-09-30
NZ336302A (en) 2000-08-25
EP0968208B1 (en) 2003-06-04
TW444013B (en) 2001-07-01
MA26465A1 (fr) 2004-12-20
CN1243513A (zh) 2000-02-02
HK1054389A1 (en) 2003-11-28
JP2000507966A (ja) 2000-06-27
HUP0000942A3 (en) 2002-06-28
ID21863A (id) 1999-08-05
PL334678A1 (en) 2000-03-13
AP9801175A0 (en) 1998-01-31
CN1403453A (zh) 2003-03-19
US20030130259A1 (en) 2003-07-10
AR010396A1 (es) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62945C2 (en) Quinolin and quinazoline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for preparing thereof (alternatives), intermediate compounds (alternatives), a method for the treatment of benign prostatic hyperplasia.
EP0877734B1 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JP3163281B2 (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
EP0487745A1 (en) Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
JP2003533524A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な置換ピロロピリジノン誘導体
CZ2003284A3 (cs) 3,4-Dihydroisochinolinový derivát a farmaceutické činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku
JP3076786B2 (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
MXPA98004482A (en) Quinolines and useful quinazolines in terap