JP3357677B2 - 療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 - Google Patents

療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用なキノリンおよびキナゾリン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、療法、特に良性前立腺過形成の治療におい
て有用な新規化合物に関する。
国際特許出願第WO 89/05297号は、胃酸分泌の阻害薬
として必要とされている多数の置換キナゾリン化合物を
開示している。
国際特許出願第WO 97/23462号（本出願の優先日後に
公表された）は、５−フェニル置換基を有するキノリン
およびキナゾリン化合物を開示している。これら化合物
は、良性前立腺過形成の治療で必要とされている。
本発明により、式Ｉ ［式中、R1は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換
されていてよいC1-4アルコキシであり； R2はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で
置換されていてよいC1-6アルコキシであり； R3は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環であ
り、この環は、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルおよびCF3から選択される１個またはそれ以上の基で
置換されていてよく； R4は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員の
複素環であり、この環は、ベンゼン環に対してまたは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ
原子を含有する５員若しくは６員の複素環に対して縮合
していてよく、この環系は全体として、OH、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR8R9、SO2NR8R9、
（CH2）bNR8R9およびNHSO2（C1-4アルキル）から独立し
て選択される１個またはそれ以上の基で置換されていて
よく、そしてＳがこの環系のメンバーである場合、それ
は、１個または２個の酸素原子で置換されていてよく； R8およびR9は、独立して、ＨまたはC1-4アルキルであ
り、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になっ
て、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘ
テロ原子を含有する５員または６員の複素環であってよ
く； ｂは０、１、２または３であり； ＸはCHまたはＮであり；そして Ｌは不存在であるかまたは、式I a （式中、Ｎはキノリンまたはキナゾリン環の２位に結合
していて； Ａは不存在であるかまたはCO若しくはSO2であり； ＺはCHまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがCHである場
合、ｍは０であってよく；そして ｎは１、２または３であり、但し、ｍおよびｎの合計
は２、３、４または５であるという条件付きである） を有する環式基であり；または式I b （式中、Ｎは、キノリンまたはキナゾリン環の２位に結
合していて； Ａ′およびＺ′はそれぞれ、上のＡおよびＺと同様の
意味を有し； R6およびR7は、独立して、ＨまたはC1-4アルキルであ
り；そして ｐは１、２または３であり、そして更に、Ｚ′がCHで
ある場合、ｐは０であってよい） を有する鎖である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（本
明細書中ではまとめて「発明の化合物」と称する）を提
供する。
薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩および臭化水素酸
塩およびリン酸塩などの酸付加塩が含まれる。
R1-4であってよいしまたはそれらが含んでいてよいア
ルキル基およびアルコキシ基は、直鎖、分岐状鎖、環状
またはそれらの組合せでありうる。
好ましくは、R3は芳香環、例えば、ピリジニル、ピリ
ミジニル、チエニル、フラニルまたはオキサゾリルであ
る。
R4が含む複素環式基は、飽和していてよいしまたは不
飽和であってよい。しかしながら、Ｌ、またはＬが不存
在の場合はキノリン若しくはキナゾリン環に結合した環
は飽和していることが好ましい。
本発明の化合物は、光学活性であってよい。特に、そ
れらは、置換基R3が環のオルト位にある場合、分子の残
りの部分にR3をつなぐ結合に関してアトロプ異性を示し
てよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体お
よびそれらの全てのジアステレオ異性体を包含する。
挙げることができる化合物の好ましい群には、 （ａ）R1がメトキシである； （ｂ）R2がメトキシである； （ａ）R3が２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであ
る； （ａ）R4が、ベンゼン環またはピリジン環に縮合してい
る飽和した６員のＮ含有環を含む，例えば、R4が、NHSO
2（C1-4アルキル）で置換されたベンゼン環に縮合して
いる飽和した６員のＮ含有環であってよい； （ｅ）ＸがＮである；および （ｆ）Ｌが不存在であるものが含まれる。
本発明により、本発明の化合物の製造方法であって、 （ａ）ＸがCHである場合、式Ｘ （式中、R1-4およびＬは、上に定義の通りである） を有する化合物を環化すること； （ｂ）ＡまたはＡ′が存在し、そしてＺまたはＺ′がＮ
である場合、適宜、式XIII aまたはXIII b （式中、R1-3、R6、R7、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、上に定
義の通りである）を有する化合物と、式XIV （式中、R4は上に定義の通りであり、Ａ″はCOまたはSO
2であり、そしてLgは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式XVIII （式中、R1、R2、R4、ＸおよびＬは、上に定義の通りで
ある） を有する化合物と、式XIX R3−Ｍ XIX （式中、R3は上に定義の通りであり、Ｍは置換されたホ
ウ素、亜鉛またはスズである） を有する化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応さ
せること； （ｄ）ＸがＮである場合、式XXII （式中、R1-3は上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXIII aまたはXXIII b （式中、R4、R6、R7、Ａ、Ａ′、Ｚ、Ｚ′、ｍ、ｎおよ
びｐは、上に定義の通りである） を有する化合物とを反応させること； （ｅ）ＡまたはＡ′がCOであり、そしてR4が、Ｌに結合
した複素環中の求核窒素原子を含む場合、適宜、式XXVI
II aまたはXXVIII b （式中、R1-3、R6、R7、Ｘ、Ｚ、Ｚ′、ｍ、ｎおよびｐ
は、上に定義の通りであり、Lgは脱離基である） を有する化合物と、式XXIX HR4a XXIX （式中、R4aは、上のR4で定義された環中の求核窒素原
子を含有する基であり、この求核窒素原子はＨに結合し
ている） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）Ｌが式I aの環式基である式Ｉの化合物を、強塩
基の作用により、Ｌが式I bの鎖であり、式中、R6およ
びR7がそれぞれＨである式Ｉの対応する化合物へ変換す
ること； （ｇ）ＡまたはＡ′が不存在であり、そしてＺまたは
Ｚ′がＮである場合、上に定義の式XIII aまたはXIII b
の化合物と、式XXX R4−Hal XXX （式中、R4は上に定義の通りであり、Halは、環に結合
したハロゲン原子である） を有する化合物とを反応させること；または （ｈ）ＸがＮであり、Ｌが不存在であり、そしてR4が、
キノリンまたはキナゾリン環に結合した複素環中の求核
窒素原子を含む場合、上に定義の式XXIIの化合物と、上
に定義の式XXIXの化合物とを反応させること； そして望まれる場合または必要な場合、得られた式Ｉの
化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはそ
の逆も含む方法も提供する。
工程（ａ）において、環化は、反応に悪影響を与えな
い溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において強塩
基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下
のほぼ室温で行うことができ、水で急冷されうる。変法
では、DMSOなどの溶媒中において高温で水酸化カリウム
を用いて行うことができる。或いは、反応に悪影響を与
えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において
その溶媒の還流温度で塩化亜鉛を用いて行うことができ
る。
工程（ｂ）において、適当な脱離基はOHおよびClであ
る。式XIVの化合物がカルボン酸である場合、その反応
は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、CH2Cl2）中
において慣用的なカップリング剤［例えば、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水和物、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩お
よび４−メチルモルホリン］の存在下の室温またはほぼ
室温で行うことができる。脱離基がClである場合、その
反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、CH2C
l2）中においてほぼ０℃で行うことができる。
工程（ｃ）において、パラジウム触媒はテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムであってよい。
Ｍは、Ｂ（OH）２、Ｂ（CH2CH2）２、Sn（CH2CH2CH2C
H3）３またはZnClであってよい。その反応は、反応に悪
影響を与えない溶媒（例えば、ＭがＢ（OH）２である場
合、トルエン、エタノールおよび1M炭酸ナトリウム水溶
液の混合物）中において高温（例えば、溶媒の還流温
度）で行うことができる。場合により、ＭがZnClまたは
置換されたSnである場合、ヨウ化銅（Ｉ）を助触媒とし
て用いてよい。
工程（ｄ）において、その反応は、反応に悪影響を与
えない溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）中において塩基
（例えば、トリエチルアミン）の存在下の高温（例え
ば、100℃）で行うことができる。
工程（ｅ）において、適当な脱離基にはClが含まれ
る。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例え
ば、THF）中において塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下の室温で行うことができる。
その反応は、式XXVIII aまたはXXVIII bの化合物を単
離することなく、式XIII aまたはXIII bの化合物と、ト
リホスゲンおよび式XXIXの化合物とを反応させることに
よって行ってもよい。この場合、脱離基は−Clである。
その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、CH
2Cl2）中において塩基（例えば、トリエチルアミン）の
存在下の室温またはほぼ室温で行うことができる。
工程（ｆ）において、適当な強塩基にはリチウムジイ
ソプロピルアミドが含まれる。その反応は、反応に悪影
響を与えない溶媒（例えば、THF）中で行うことができ
る。
工程（ｇ）において、その反応は、反応に悪影響を与
えない溶媒（例えば、ｎ−BuOHおよびジメチルアセトア
ミドの混合物）中において塩基（例えば、トリエチルア
ミン）の存在下の高温（例えば、80℃）で行うことがで
きる。
工程（ｈ）において、その反応は、反応に悪影響を与
えない溶媒（例えば、ｎ−ブタノールおよびジメチルア
セトアミドの混合物）中において塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下の高温（例えば、100℃）で行う
ことができる。
式Ｘの化合物［工程（ａ）を参照されたい］は、式XI （式中、R1-3は上に定義の通りである） を有する化合物と、式XII （式中、R4およびＬは上に定義の通りである） を有する化合物およびオキシ塩化リンとの、ジクロロメ
タン中の溶媒の還流温度での反応によって製造できる。
ＸがCHである式XIII aまたはXIII bの化合物［工程
（ｂ）を参照されたい］は、適宜、式XV aまたはXV b （式中、R1-3、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の
通りである） を有する化合物から、ジクロロメタン中のその化合物の
溶液中にHClガスを通気することによって製造できる。
式XV aまたはXV bの化合物は、適宜、式XVI aまたはX
VI b （式中、R1-3、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の
通りである） を有する化合物から、DMSO中において高温（90℃など）
で水酸化カリウムを用い、または反応に悪影響を与えな
い溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中においてほぼ
室温でリチウムジイソプロピルアミドを用い、そして水
で急冷する環化によって製造できる。
式XVI aまたはXVI bの化合物は、上に定義の式XIの化
合物と、適宜、式XVII aまたはXVII b （式中、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りで
ある） を有する化合物とを、式Ｘの化合物の製造に関して上に
記載された方法により反応させることによって製造でき
る。
ＸがＮである式XIII aまたはXIII bの化合物は、式XX
II （式中、R1-3は上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXII aまたはXXII b （式中、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは、上に定義の通りで
ある） を有する化合物とを、上の工程（ｄ）に関して述べられ
た条件を用いて反応させることによって製造できる。
ＸがCHである式XVIIIの化合物［工程（ｃ）を参照さ
れたい］は、式XX （式中、R1、R2、R4およびＬは、上に定義の通りであ
る） を有する化合物の、上の工程（ａ）で述べられた反応条
件を用いる環化によって製造できる。
式XXの化合物は、式XXI （式中、R1およびR2は、上に定義の通りである） を有する化合物と、上に定義の式XIIの化合物とを、式
Ｘの化合物の製造に関して上に記載された方法を用いて
反応させることによって製造できる。
ＸがＮである式XVIIIの化合物は、式XXVII （式中、R1およびR2は、上に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、上に定義の式XXIII aまたはX
XIII bの化合物とを、工程（ｄ）に関して上に述べられ
た反応条件を用いて反応させることによって製造でき
る。
式XXIIの化合物［工程（ｄ）および（ｈ）を参照され
たい］は、式XXIV （式中、R1-3は上に定義の通りである） を有する化合物から、POCl3およびN,N−ジメチルアニリ
ンとの反応後、アンモニアで処理することによって製造
できる。
式XXIVの化合物は、式XXV （式中、R1およびR2は、上に定義の通りである） を有する化合物から、工程（ｃ）に関して上に記載され
た反応条件を用いる上に定義の式XIXの化合物との反応
によって製造できる。
式XXVの化合物は、式XXVI （式中、R1およびR2は、上に定義の通りである） を有する化合物から、慣用的な技法を用いて製造でき
る。
式XXIIの化合物は、次のスキームＩによっても製造で
きる。
LgがClである式XXVIII aおよびXXVIII bの化合物［工
程（ｅ）を参照されたい］は、適宜、式XIII aまたはXI
II bの化合物から、トリホスゲンとの反応によって製造
できる。この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例
えば、CH2Cl2）中において塩基（例えば、トリエチルア
ミン）の存在下の約−10℃で行うことができる。
式Ｘの化合物は、式XXの化合物と式XIXの化合物と
の、工程（ｃ）に関して記載された条件を用いる反応に
よって製造できる。
式XI、XII、XIV、XVII a、XVII b、XIX、XXI、XXII
a、XXII b、XXIII a、XXIII b、XXVI、XXIXおよびXXXの
化合物は既知であるか、または実施例で示されているよ
うに既知の技法を用いて入手可能である。
式Ｘ、XIII a、XIII b、XXII、XXVIII aおよびXXVIII
bの中間体化合物は、本発明のもう一つの態様を成して
いる。
本発明の化合物の合成中に、感受性の官能基を保護し
且つ脱保護する必要があるということは当業者に理解さ
れるであろう。これは、慣用的な技法によって、例え
ば、T W GreeneおよびP G M Wutsによる“Protective G
roups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons In
c.1991で記載されたように行うことができる。
本発明の化合物は、動物においてそれらが薬理活性を
有するので有用である。特に、これら化合物は、高血圧
症、心筋梗塞、雄性勃起機能不全、高脂血症、不整脈お
よび良性前立腺過形成を含めた多数の状態の治療におい
て有用である。最後の状態が最大の関心事である。した
がって、本発明のもう一つの態様により、良性前立腺過
形成の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合
物をこのような疾患に苦しむ患者に投与することを含む
方法を提供する。本発明の化合物の製剤としての使用お
よび良性前立腺過形成の治療用薬剤の製造における本発
明の化合物の使用も提供する。
本発明の化合物は、いずれの好都合な経路によって
も、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）
でまたは直腸から投与することができる。必要な１日量
は、当然ながら、用いられる具体的な化合物、治療され
る具体的な状態、およびその状態の重症度で異なるであ
ろう。しかしながら、概して、約0.01〜10mg/kg（体
重）、好ましくは、約0.05〜1mg/kgの全１日量が適当で
あり、１日１〜４回投与される。経口投与は特に興味深
い。
本発明の化合物は、概して、適当な医薬製剤の形で投
与されるであろう。したがって、本発明のもう一つの態
様により、好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と
の混合物で含む医薬製剤を提供する。この医薬製剤は、
好ましくは、１回用量の形である。このような剤形に
は、固形剤形、例えば、経口、非経口または直腸投与用
の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および坐剤；
および液状剤形、例えば、滅菌非経口用液剤または懸濁
剤、適当に着香されたシロップ剤、綿実油、ゴマ油、ヤ
シ油およびラッカセイ油などの食用油を含む着香乳剤、
およびエリキシル剤および類似の医薬賦形剤が含まれ
る。
固形製剤は、活性成分を、医薬用担体、例えば、コー
ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム、ガムおよび他の希釈剤、例えば水な
どの慣用的な錠剤成形用成分と一緒に混合して、典型的
に0.1〜約500mgの活性成分を含有する均等に有効な単位
剤形に容易に小分けできるように活性成分が均一に分散
している均一予備処方製剤を形成することによって製造
できる。これら固形剤形は、製剤の作用を延長するよう
にコーティングされてよいしまたは別の方法で複合体化
されてよい。
本発明の製剤は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物
［国際特許出願第WO95/28397号を参照されたい］を含有
することもありうるし、または本発明の化合物は、ヒト
５−αレダクターゼ阻害化合物を同時に、別々にまたは
逐次的に用いるための組合せ製剤として含有してもいる
医薬用パックで与えられうる。
本発明の化合物は下記に示されたスクリーニング法で
試験することができる。
ヒト前立腺の収縮反応 前立腺組織を縦長細片（約3x2x10mm）に切断し、器官
浴中の1gの静止張力下において次の組成（mM）、すなわ
ち、NaCl（119）、KCl（4.7）、CaCl2（2.5）、KH2PO4
（1.2）、MgSO4（1.2）、NaHCO3（25）、グルコース（1
1）を有するクレブス・リンガー重炭酸塩中に浮遊さ
せ、95％O2/5％CO2を通気した。その溶液は、10mMコカ
インおよび10mMコルチコステロンも含有した。組織を増
感用量の（−）−ノルアドレナリン（100mM）に暴露
し、45分間にわたって洗浄した。等尺性圧縮は、（−）
−ノルアドレナリンの累積添加に反応して得られ、全部
の組織で対照曲線を作成した。次に、アンタゴニストの
存在下または不存在下（２時間インキュベートされた）
において更に別の曲線を作成した。アンタゴニスト親和
性推定値（pA2）は、単一濃度の競合するアンタゴニス
トを用いて測定し、pA2＝−log［Ａ］／（DR−１）であ
り、ここにおいて、該当する対照に対する用量比（DR）
は、単一濃度のアンタゴニスト［Ａ］によって測定し、
競合的拮抗作用およびSchild回帰はほぼ一致すると仮定
した。
前立腺圧および血圧の被麻酔イヌモデル 雄ビーグル成犬（体重12〜15kg）をペントバルビトン
ナトリウム（30〜50mg/kg静脈内）で麻酔し、気管カニ
ューレを挿入した。ペントバルビトン注入を用いて引続
き麻酔を維持した。被験動物は、血液ガスを90〜110mmH
gのpO2、35〜45mmHgのpCO2、pH7.35〜7.45の範囲で維持
するように調整されたBird Mk8レスピレータ（Bird Cor
p.,パームスプリングズ,CA,米国）を用いて空気呼吸さ
せた。体温は、加温手術台を用いて36〜37.5℃で維持し
た。カテーテルを、血圧記録用に左大腿動脈中に入れ、
化合物投与用に左大腿静脈中に入れた。心拍数は第II誘
導心電図によって記録した。開腹術を行って左右尿管に
カニューレを挿入して、膀胱内液量の変化を妨げた。7F
心臓カテーテル（1.5ml容量バルーンチップを含む）
を、尿道を介して膀胱内に挿入した。そのバルーンに空
気を満たし、そしてバルーンが前立腺内に止まった状態
になるまでカテーテルを引寄せ、これを指圧で確認し
た。バルーン圧をDruck変換器で記録した。前立腺内圧
および血行力学的パラメーターをGrass Polygraph（Gra
ss Instruments,クインシー,Mass,米国）で得て、Motor
ola 68000に基づくマイクロコンピュータシステム（Mot
orola Inc.,テンプル,AZ,米国）を用いてオンラインで
データを測定した。化合物をPEG300中で調製し、大腿静
脈中のカテーテルから静脈内投与した。フェニレフリン
（１〜16μg/kg静脈内、食塩水中）に対する応答を得
て、対照の用量−反応曲線を作成した（各実験に二つの
対照曲線）。フェニレフリン曲線の作成（試験化合物の
存在下において128μg/kgの最大用量まで作成された）
の５分前に、化合物を（化合物自体を基準にして）10〜
300μg/kg静脈内投与した。
フェニレフリンのα１に関係した律動異常性のため
に、絶対最大応答は得られなかったが、16μg/kgのフェ
ニレフリンで得られた対照応答より10％大きく得られ
た。薬物濃度は、化合物のモル重量／体重kgの基準で計
算し、フェニレフリン用量−反応曲線のシフトから誘導
される用量比を用いてSchild分析により“pA2"の計算が
可能であった。
本発明の化合物は、それらが先行技術の化合物より強
力である、より長い作用期間を有する、より広い活性範
囲を有する、より安定である、副作用がより少ないまた
はより選択的である（特に、それらは、例えば、それら
がα１アドレナリン受容体の前立腺受容体サブタイプに
選択的に拮抗できるので、望ましくない心臓血管作用を
引き起こすことなく良性前立腺過形成に有益な作用を有
することができる）、またはより有用な他の性質を有す
るという利点を有することがありうる。
本発明を次の実施例で更に詳しく説明するが、ここで
は、次の略語を用いることがありうる。
BuOH＝ブタノール DMA＝ジメチルアセトアミド DMF＝ジメタルホルムアミド DMPU＝1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２
（1H）−ピリミドン DMSO＝ジメチルスルホキシド EDTA＝エチレンジアミン四酢酸 EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール ｈ＝時 MeOH＝メタノール min＝分 Ｎ−BuOH＝ｎ−ブタノール p.s.i.＝ポンド／平方インチ THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー 中間体１ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−1,4−ジアゼパ
ン ホモピペラジン（100g,1.0モル）およびトリエチルア
ミン（210ml,152g,1.5モル）のCH2Cl2（500ml）中０℃
溶液に対して、ジ炭酸ジ−（ｔ−ブチル）（195g,0.89
モル）のCH2Cl2（300ml）中溶液を加えた。その混合物
を室温まで暖め、18時間撹拌後、CH2Cl2を減圧下で蒸発
させた。得られた残留物をエーテルと2Nクエン酸とに分
配し、水性層をエーテル（4x200ml）で抽出した。その
水性層を2N NaOH水溶液で塩基性にした後、CH2Cl2（4x
400ml）で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出液をH2O（2
x）、飽和ブライン（1x）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ
た。減圧下での蒸発後のCH2Cl2との共沸（4x）は、標題
化合物を黄色ろう質固体（94.3g,53％）として得た。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 201（MH+）。
元素分析実測値:C,58.86;H,10.03;N,13.58; C10H20N2O20.05.CH2Cl2計算値 C,59.02;H,9.91;N,13.7
0％。
中間体２ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン 中間体１（92.0g,0.46モル）およびトリエチルアミン
（96.0ml,69.7g,0.69モル）のCH2Cl2（500ml）中０℃溶
液を、塩化４−モルホリンカルボニル（64.0ml,82.0g,
0.55モル）のCH2Cl2（100ml）中溶液で１滴ずつ処理
し、その反応をN2下において室温で18時間攪拌した。次
に、その反応をCH2Cl2（400ml）で希釈し、2Nクエン酸
（3x400ml）、飽和ブライン（1x500ml）で洗浄し、MgSO
4上で乾燥させ且つ蒸発させて、標題化合物をオフホワ
イト固体（141.7g,98％）として得た。
Rf0.80（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 314（MH+）。
元素分析実測値:C,57.50;H,8.69;N,13.41; C15H27N3O4計算値 C,57.50;H,8.69;N,13.41％。
中間体３ １−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン
塩酸塩 中間体２（140.0g,0.44モル）のCH2Cl2/MeOH（1/1,v/
v,600ml）中０℃溶液をHClガスで飽和させ、その反応混
合物をN2下において室温で18時間攪拌後、その反応混合
物を減圧下で蒸発させ、EtOAc中でスラリーにして、濾
過後、白色吸湿性固体を得た。これを、アセトン中でス
ラリーにし，濾過し、エーテルで洗浄し、そして60℃で
真空乾燥させることによって更に精製して、標題化合物
を無色固体（99.0g,90％）として得た。
Rf0.41（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 84/14/2,v/v）。
MS m/z 214（MH+）。
元素分析実測値:C,47.50;H,8.10;N,16.55; C10H19N3O2HC10.2.H2O計算値 C,47.41;H,8.12;N,16.59
％。
中間体４ １−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−1,
4−ジアゼパン 中間体３（50g,0.2モル）およびトリエチルアミン（4
2ml,30.5g,0.3モル）のCH2Cl2（400ml）中５℃溶液に対
して、無水酢酸（23ml,24.9g,0.24モル）を15分間にわ
たって滴加した後、その反応をN2下において室温で更に
２時間攪拌した。CH2Cl2（600ml）で希釈後、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（2x200ml）で洗浄し、そして合わ
せた水性層をCH2Cl2（1x100ml）で抽出した。それらCH2
Cl2層を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ且つ蒸発させて、淡褐色油状物を得た。これをCH
2Cl2（300ml）中に溶解させ、トリエチルアミン（8ml,
5.8g,0.06モル）およびEtOH（5ml）で処理し、室温で１
時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そ
して水性層をCH2Cl2で抽出した（5x）。合わせたCH2Cl2
層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて黄色油状
物を与え、次に、これをCH2Cl2と一緒に共沸させて（4
x）、標題化合物を黄色油状物（47.1g,92％）として得
た。
Rf0.45（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 256（MH+）。
元素分析実測値:C,52.62;H,8.18;N,15.02; C12H21N3O30.3.CH2Cl2計算値 C,52.61;H,7.75;N,14.96
％。
実施例１ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（チオフェン−３−イル）キノリン （ａ） ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,4−ジメ
チル−Δ２−オキサゾリン 副題化合物を、3,4−ジメトキシ安息香酸から、Meyer
sら,J.Org.Chem.,39,2787（1974）の方法にしたがって
製造した。
（ｂ） ２−（3,4−ジメトキシ−２−ヨードフェニ
ル）−4,4−ジメチル−Δ２−オキサゾリン ｎブチルリチウム（ヘキサン中2.5M,8.9ml,22.3ミリ
モル）を、工程（ａ）の生成物（4.2g,17.8ミリモル）
の乾燥エーテル（200ml）中０℃溶液に滴加し、その反
応をN2下で２時間撹拌した。この後、エーテル（100m
l）中のヨウ素（5.46g,21.5ミリモル）を滴加し、その
反応を室温まで１時間にわたって暖めた。その反応混合
物をH2O上に注ぎ、エーテル層を分離し、飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液（1x）に続いて飽和ブライン（1x）で
洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副
題化合物を黄色油状物（5.2g,80％）として得た。
Rf0.60（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 362（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨードベンゾニトリル 工程（ｂ）の生成物（5.2g,14.4ミリモル）のピリジ
ン（30ml）中溶液にオキシ塩化リン（2.7ml,4.4g,28.8
ミリモル）を加え、その反応を85℃まで18時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶
液（300ml）との間に分配した後、エーテル（2x100ml）
で抽出した。エーテル層を2N HCl（2x75ml）に続いてH
2O（1x）で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させて黄色油状物を得た。これをヘキサンでスラリ
ーにして濾過することによって精製して、副題化合物を
オフホワイト固体（2.82g,68％）として得た。
Rf0.80（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 307（MH+）。
元素分析実測値:C,38.03;H,2.88;N,4.64; C9H8NO2I 0.05.ヘキサンの計算値 C,38.05;H,2.97;N,
4.77％。
（ｄ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−ニトロベ
ンゾニトリル テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（1.73g,13.0ミリ
モル）を、工程（ｃ）の生成物（2.67g,9.2ミリモル）
のアセトニトリル（40ml）中０℃溶液に滴加した。その
反応をN2下で30分間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液中に注ぎ、EtOAc（1x）で抽出した。有機層を飽和ブ
ライン（1x）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させて残留物を与え、これをヘキサン中でスラリー
にし且つ濾過して、副題化合物をオフホワイト固体（2.
51g,82％）として得た。
Rf0.46（EtOAc/ヘキサン 1/1,v/v）。
MS m/z 352（MNH4 +）。
（ｅ） ６−アミノ−3,4−ジメトキシ−２−ヨードベ
ンゾニトリル 工程（ｄ）の生成物（3.50g,0.01ミリモル）のCH2Cl2
（90ml）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（20.1l,0.
11モル）のH2O（60ml）中溶液を加えた。得られた混合
物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（1.45
g,5.24ミリモル）を加え、その反応を激しく1.5時間撹
拌した。その混合物をCH2Cl2とH2Oとに分配し、有機層
を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
その残留物をEtOAcと2N HClとに分配した後、水性層を
2N NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAc（3x）で抽出し
た。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて残留物を与え、これをシリカゲル上においてCH
2Cl2で溶離して精製して、副題化合物を無色固体（1.69
g,53％）として得た。
Rf0.55（EtOAc/ヘキサン 1/1,v/v）。
MS m/z 322（MNH4 +）。
（ｆ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−｛１−
［４−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパ
ン−１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニトリル オキシ塩化リン（0.6ml,6.08ミリモル）を、中間体４
（2.82g,11.0ミリモル）のCH2Cl2（20ml）中溶液に加
え、その反応を室温で20分間撹拌した。この後、工程
（ｅ）の生成物（1.68g,5.52ミリモル）を加え、その反
応を加熱して18時間還流させた後、それを冷却し、氷上
に注ぎ、その混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性
にし、その生成物をEtOAc（3x）で抽出した。合わせた
有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（97/
3,v/v）で溶離して精製して、副題化合物を無色固体
（2.60g,87％）として得た。
Rf0.15（CH2Cl2）。
MS m/z 542（MH+）。
元素分析実測値:C,46.00;H,5.17;N,12.44; C21H28N5O4I 0.1.CH2Cl2の計算値 C,46.08;H,5.17;N,
12.74％。
（ｇ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−ヨード−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジア
ゼパン−１−イル］キノリン 工程（ｆ）の生成物（2.0g,3.7ミリモル）の、THF（5
00ml）およびDMPU（10ml）の混合物中溶液を−78℃まで
冷却し、そしてN2下においてリチウムジイソプロピルア
ミドのシクロヘキサン中溶液（1.5M,2.7ml）で処理し
た。その反応を０℃まで加温し且つ30分間撹拌した後、
その反応を再度−78℃まで冷却し、そして追加分のTHF
中のリチウムジイソプロピルアミド（1.5M,2.7ml）を加
えた。その反応混合物を室温まで加温し且つ30分間撹拌
した後、それを再度−78℃まで冷却し、そして３回目の
THF中リチウムジイソプロピルアミド（1.5M,2.0ml）を
加えた。その反応を再度室温まで加温し且つ20分間撹拌
した後、それをH2Oで急冷し、EtOAc（3x）で抽出した。
有機層を、H2Oおよび飽和ブラインで逐次的に洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（98/2,v/v）で溶離し
て精製した。副題化合物（1.30g,65％）が淡褐色固体と
して得られた。
Rf0.50（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 542（MH+）。
元素分析実測値:C,45.71;H,5.26;N,12.44; C21H28N5O4I 0.25.CH2Cl2の計算値 C,45.37;H,5.07;
N,12.46％。
（ｈ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−
（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１
−イル］−５−（チオフェン−３−イル）キノリン 工程（ｇ）の生成物（500mg,0.92ミリモル）の、トル
エン（6ml）およびEtOH（3ml）の混合物中溶液に、チオ
フェン−３−ホウ酸（236mg,1.85ミリモル）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（32mg,0.03
ミリモル）および1M炭酸ナトリウム水溶液（1ml）を加
え、その反応をN2下において加熱して18時間還流させ
た。冷却したら、その反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc
（3x）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上におい
てCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製
して、標題化合物を無色泡状物（230mg,47％）として得
た。
Rf0.50（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 498（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.05（2H,m）,3.13（4H,m）,3.35
（2H,m）,3.50（3H,s）,3.63（6H,m）,3.71（2H,m）,3.
97（5H,m）,4.30（2H,bs）,5.76（1H,s）,7.10（2H,
m）,7.45（2H,m）。
元素分析実測値:C,57.90;H,6.19;N,13.04; C25H31N5O4S 0.3.CH2Cl2の計算値 C,57.85;H,6.07;N,
13.32％。
実施例２ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（チオフェン−２−イル）キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例
１（ｇ）の化合物およびチオフェン−２−ホウ酸から製
造した。粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/
0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製して、標題化合
物（26％）を無色泡状物として得た。
MS m/z 498（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.05（2H,m）,3.13（4H,m）,3.32
（2H,m）,3.61（9H,m）,3.74（2H,m）,3.97（2H,m）,4.
00（3H,s）,4.60（2H,bs）,5.77（1H,s）,7.0−7.3（1
H,bs）,7.06（1H,d）,7.15（1H,dd）,7.52（1H,d）。
元素分析実測値:C,55.25;H,5.92;N,12.63; C25H31N5O4S 0.7.CH2Cl2の計算値 C,55.40;H,5.86;N,
12.57％。
実施例３ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−フリル）−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジア
ゼパン−１−イル］キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例
１（ｇ）の化合物およびフラン−２−ホウ酸［Florenti
nら,J.Heterocyclic Chem.,13,1265（1976）］から製造
した。粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.
88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製して、標題化合物
（62％）を無色泡状物として得た。
Rf0.52（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 482（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.06（2H,m）,3.16（4H,m）,3.37
（2H,m）,3.50（2H,m）,3.60（7H,m）,3.71（2H,m）,3.
97（2H,m）,4.00（5H,m）,5.80（1H,s）,6.50（1H,b
s）,6.60（1H,bs）,7.0−7.3（1H,bs）,7.62（1H,b
s）。
元素分析実測値:C,60.36;H,6.52;N,13.46; C25H31N5O5 0.25.CH2Cl2の計算値 C,60.29;H,6.31;N,1
3.92％。
実施例４ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（３−フリル）−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジア
ゼパン−１−イル］キノリン 標題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって実施例
１（ｇ）の化合物およびフラン−３−ホウ酸［Florenti
nら,J.Heterocyclic Chem.,13,1265（1976）］から製造
した。粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.
88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製して、標題化合物
（60％）を無色泡状物として得た。
MS m/z 482（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.05（2H,m）,3.13（4H,m）,3.32
（2H,m）,3.55（3H,s）,3.65（6H,m）,3.74（2H,m）,3.
99（5H,m）,4.55（2H,bs）,5.77（1H,s）,6.50（1H,
s）,7.1−7.4（1H,bs）,7.50（1H,s）,7.60（1H,s）。
元素分析実測値:C,60.22;H,6.38;N,13.76; C25H31N5O5 0.25.CH2Cl2の計算値 C,60.29;H,6.31;N,1
3.92％。
実施例５ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（２−ピリジル）キノリン 実施例１（ｇ）の化合物（700mg,1.29ミリモル）のジ
オキサン（15ml）中溶液に、２−（トリ−ｎ−ブチルス
タニル）ピリジン（1.42g,3.88ミリモル）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（150mg,0.13ミ
リモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（37mg,0.19ミリモル）およ
び塩化リチウム（271mg,6.5ミリモル）を加え、その混
合物をN2下において加熱して18時間還流させた。冷却し
たら、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を
2N HClとEtOAcとに分配した。水性層を更に３回のEtOA
cで洗浄後、2N NaOH水溶液で塩基性にした。次に、そ
の生成物をEtOAc（3x）で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上において
CH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製し
て、標題化合物を無色固体（210mg,33％）として得た。
Rf0.23（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 493（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.05（2H,m）,3.15（4H,m）,3.32
（2H,m）,3.50（2H,m）,3.55（3H,s）,3.60（2H,m）,3.
68（4H,m）,3.72（2H,m）,3.94（2H,m）,4.00（3H,s）,
5.80（1H,s）,7.16（1H,bs）,7.38（1H,m）,7.48（1H,
m）,7.60（1H,s）,8.74（1H,bs）。
元素分析実測値:C,60.89;H,6.41;N,16.03; C26H32N6O4 0.3.CH2Cl2の計算値 C,60.71;H,6.32;N,1
6.14％。
実施例６ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（チオフェン−３−イル）キナゾリン （ａ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード安息香酸 実施例１（ｂ）の化合物（115g,0.32モル）の、3N H
Cl（530ml）およびEtOH（200ml）の混合物中溶液を加熱
して36時間還流した。冷却したら、その生成物を濾過
し、自然乾燥させた後、ヘキサンで洗浄した。次に、そ
の固体をCH2Cl2中に溶解させ、MgSO4上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。
Rf0.38（EtOAc）。
MS m/z 309（MH+）。
（ｂ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード安息香酸エチル
エステル 工程（ａ）の生成物（69.3g,0.23モル）のCH2Cl2中０
℃溶液に、塩化オキサリル（25ml,0.27モル）およびDMF
（0.9ml,11.3ミリモル）を加え、その反応を室温で18時
間撹拌した。次に、EtOH（20ml,0.34モル）をその反応
に加え、これを更に30分間撹拌した後、トリエチルアミ
ン（78ml,0.56モル）で処理した。その反応混合物をCH2
Cl2とH2Oとに分配し、有機層を分離し、2N HCl（3x）
および飽和ブラインで逐次的に洗浄し、MgSO4上で乾燥
させ、減圧下で蒸発させて褐色油状物を得た。その生成
物をシリカゲル上においてCH2Cl2で溶離して精製して、
副題化合物を褐色油状物（30g,39％）として得た。
Rf0.73（EtOAc）。
MS m/z 337（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−ニトロ安
息香酸エチルエステル テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（11g,84ミリモ
ル）を、工程（ｂ）の生成物（30g,64ミリモル）のアセ
トニトリル（300ml）中０℃溶液に加え、その反応をN2
下で1.5時間撹拌した。次に、その反応混合物をエーテ
ルで希釈し、2N NaOH水溶液で塩基性にし、そして水性
層をエーテル（3x）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブ
ラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。その生成物をシリカゲル上においてヘキサン/EtO
Ac（85/15,v/v）で溶離して精製して、副題化合物を黄
色固体（21.3g,87％）として得た。
Rf0.77（EtOAc）。
MS m/z 382（MH+）。
（ｄ） ６−アミノ−3,4−ジメトキシ−２−ヨード安
息香酸エチルエステル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物から製造した。副題化合物（84％）が無
色固体として得られた。
Rf0.67（EtOAc）。
MS m/z 352（MH+）。
（ｅ） 2,4−ジヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−５−ヨ
ードキナゾリン シアン酸ナトリウム（9g,0.14モル）およびトリフル
オロ酢酸（11ml,0.14モル）を、工程（ｄ）の生成物（1
2g,34.2ミリモル）のCH2Cl2中撹拌溶液に加え、撹拌を1
8時間続けた。次に、その反応混合物を減圧下で蒸発さ
せ、H2Oを加え、そして得られた固体を水で洗浄しなが
ら濾過した。その固体のH2O（50ml）中懸濁液をNaOHペ
レット（10g）で処理し、その混合物を60℃まで30分間
加熱した後、反応を冷却し、濃HClで中和し、そして得
られた固体をH2Oおよびエーテルで洗浄しながら濾過に
よって単離した。副題化合物を無色固体（8.4g,71％）
として得た。
Rf0.30（EtOAc）。1 H NMR（D6−DMSO）δ:3.70（3H,s）,3.94（3H,s）,9.
13（2H,bs）,12.10（1H,bs）。
（ｆ） 2,4−ジヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−５−
（チオフェン−３−イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例１（ｈ）の方法によって工程
（ｅ）の生成物から製造した。副題化合物（84％）が淡
黄色固体として得られた。
Rf0.28（EtOAc）。
MS m/z 305（MH+）。
（ｇ） ４−アミノ−２−クロロ−6,7−ジメトキシ−
５−（チオフェン−３−イル）キナゾリン 工程（ｆ）の生成物を、オキシ塩化リン（9ml,96ミリ
モル）およびN,N−ジメチルアニリン（1ml,8ミリモル）
の混合物に加え、その反応混合物を110℃まで５時間加
熱した。冷却したら、その反応混合物を氷上に注ぎ、2N
HClとエーテルとに分配した。有機層を分離し、飽和
ブラインで洗浄し、そして蒸発させて褐色油状物を得
た。これを、CH2Cl2（100ml）およびMeOH（100ml）の混
合物に取り、０℃まで冷却し、NH3で飽和させた。その
反応を20時間撹拌し、もう一度NH3で飽和させ、更に５
時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発乾固さ
せ、残留物をEtOAcと2N HClとに分配した。有機層を飽
和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。メタノールでの研和および濾過は、副題化合
物を無色固体（255mg,25％）として得た。
Rf0.78（EtOAc）。
MS m/z 322（MH+）。
（ｈ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−
（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１
−イル］−５−（チオフェン−１−イル）キナゾリン 工程（ｇ）の生成物（220mg,0.68ミリモル）、トリエ
チルアミン（0.24ml,1.7ミリモル）および中間体３（25
0mg,1.0ミリモル）のｎ−ブタノール（50ml）中混合物
を、N2下において100℃まで５日間加熱した。冷却後、
その反応混合物を2N NaOH水溶液とEtOAcとに分配し、
有機層を分離し、追加分の2N NaOH水溶液（2x）で洗浄
後、飽和ブライン（2x）で洗浄した。MgSO4上で乾燥さ
せ且つ減圧下で蒸発させた後、生成物をEtOAcで研和
し、濾過し、そしてトルエンから再結晶させて、標題化
合物を無色固体（33mg,10％）として得た。
Rf0.08（EtOAc）。
MS m/z 499（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.03（2H,m）,3.18（4H,m）,3.35
（2H,m）,3.50（3H,s）,3.55（2H,m）,3.65（4H,m）,3.
84（2H,m）,3.99（5H,m）,4.71（2H,bs）,6.90（1H,
s）,7.12（1H,d）,7.30（1H,d）,7.50（1H,dd）。
元素分析実測値:C,57.86;H,6.03;N,16.45; C24H30N6O4Sの計算値 C,57.82;H,6.07;N,16.85％。
実施例７ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（３−ピリジル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−ヒドロキ
シ−５−ヨードキナゾリンナトリウム塩 実施例１（ｅ）の化合物（9.16g,30ミリモル）のCH2C
l2（200ml）中懸濁液を、N2下の室温においてシアン酸
ナトリウム（7.9g,120ミリモル）およびトリフルオロ酢
酸（8.4ml,105ミリモル）で１滴ずつ処理し、その反応
を60時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で蒸発さ
せ、得られた固体をNaOH水溶液（150ml中20g）およびMe
OH（200ml）の混合物中に懸濁させ、その反応を室温で
１時間撹拌した。次に、得られた橙色溶液を減圧下で蒸
発させてMeOHを除去し、形成された水性懸濁液をEtOAc
で処理し、濾過し、そして固体をH2O（3x）、アセトン
（3x）およびエーテルで逐次的に洗浄して、副題化合物
を淡黄色固体（7.75g,69％）として得た。
Rf0.53（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 84/14/2,v/v）。
MS m/z 322（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−２−クロロ−6,7−ジメトキシ−
５−ヨードキナゾリン DMF（1.8ml,23.0ミリモル）を、オキシ塩化リン（5.4
ml,57.6ミリモル）に滴加し、この後、工程（ａ）の生
成物（4.0g,11.5ミリモル）を加えた。得られた混合物
を90℃まで30分間加熱した後、追加量（5ml）のオキシ
塩化リンを加え、加熱を18時間続けた。その反応混合物
を冷却し、EtOAc（400ml）およびH2O（200ml）の混合物
上に注意深く注ぎ、その混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し、水性層をEtOAc（2x）で抽出し、合わせた
有機層を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐色固体を得た。これを
2N NaOH水溶液（300ml）中に懸濁させ、ジオキサン（1
00ml）を加え、そしてその混合物を急速撹拌しながら90
℃まで２分間加熱した。冷却すると固体が析出し、これ
を、濾過によって集め、H2Oおよびアセトンで逐次的に
洗浄し、60℃で真空乾燥して、副題化合物をオフホワイ
ト固体（2.79,66％）として得た。
Rf0.76（EtOAc）。
MS m/z 366,368（MH+）。
（ｃ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−ヨード−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジア
ゼパン−１−イル］キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物から製造した。副題化合物が淡褐色泡状
物として定量的収率で得られた。
Rf0.41（EtOAc）。
MS m/z 543（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−
（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１
−イル］−５−（３−ピリジル）キナゾリン 工程（ｃ）の生成物（300mg,0.55ミリモル）の、THF
（25ml）およびH2O（5ml）の混合物中溶液に、３−ピリ
ジルジエチルボラン（485mg,3.3ミリモル）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（64mg,0.055
ミリモル）および水酸化カリウム（600mg,10.7ミリモ
ル）を加え、その混合物をN2下において加熱して18時間
還流させた。冷却後、その反応混合物をEtOAcと2N NaO
H水溶液とに分配し、水性層を分離し、追加量のEtOAcで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて泡状物を
得た。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（95/5,v/v）で溶離して精製して、標題化合物を無色泡
状物（42mg,15％）として得た。
Rf0.10（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 494（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.00（2H,m）,3.18（4H,m）,3.35
（2H,m）,3.50（3H,s）,3.55（2H,m）,3.67（4H,m）,3.
84（2H,m）,3.97（2H,m）,4.00（3H,s）,4.48（2H,b
s）,6.97（1H,s）,7.45（1H,m）,7.74（1H,m）,8.68（1
H,m）,8.74（1H,m）。
元素分析実測値:C,59.85;H,6.42;N,18.54; C24H31N7O4 0.2.EtOAc 0.5.H2Oの計算値 C,59.57;H,
6.51;N,18.85％。
実施例８ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって実施例７
（ｃ）の化合物から製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製
後、ヘキサン/EtOAcで研和し、そしてトルエンから再結
晶させて、標題化合物（19％）を無色固体として得た。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 494（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.00（2H,p）,3.15（4H,t）,3.30
（2H,dd）,3.45−3.58（2H,m）,3.50（3H,s）,3.65（4
H,t）,3.82（2H,t）,3.94（2H,t）,3.97（3H,s）,4.55
（2H,s）,6.94（1H,s）,7.39（1H,m）,7.42（1H,d）,7.
82（1H,t）,8.77（1H,d）。
元素分析実測値:C,59.91;H,6.27;N,19.23; C25H31N7O4 0.5.H2Oの計算値 C,59.75;H,6.42;N,19.50
％。
実施例９ ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６
−イル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−ヨード−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−
イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって実施例
７（ｂ）の化合物および5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン［Shiozawaら,Chem.Pharm.Bull.,32,2522
（1984）］から製造した。副題化合物が褐色泡状物とし
て定量的収率で得られた。
Rf0.35（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 464（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピ
リジル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リド−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程（ａ）の
生成物から製造した。その生成物をシリカゲル上におい
てCH2Cl2/MeOH（98/2,v/v）で溶離して精製して、標題
化合物（30％）を淡黄色固体として得た。
Rf0.13（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 415（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.08（2H,t）,3.52（3H,s）,3.97
（3H,s）,4.20（2H,t）,4.67（2H,bs）,5.00（2H,s）,
7.03（1H,s）,7.12（1H,m）,7.40（1H,m）,7.48（2H,
m）,7.84（1H,dt）,8.40（1H,d）,8.78（1H,d）。
元素分析実測値:C,65.17;H,5.27;N,19.64; C23H22N6O2 0.5.H2Oの計算値 C,65.24;H,5.48;N,19.84
％。
実施例10 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリミジ
ル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド
−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって実施例９
（ａ）の化合物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）ピリミジン［Sandoshamら,Tetrahedron,50,275（19
94）］から製造した。その生成物をシリカゲル上におい
てCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製後、2N HCl
とEtOAcとに分配し、水性層をEtOAc（3x）で洗浄し、2N
NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAc（3x）で抽出した。
合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せて、標題化合物（21％）を淡黄色固体として得た。
Rf0.39（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
MS m/z 416（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.06（2H,t）,3.68（3H,s）,3.98
（3H,s）,4.20（2H,t）,4.61（2H,bs）,5.00（2H,s）,
7.06（1H,s）,7.13（1H,m）,7.38（1H,m）,7.50（1H,
d）,8.43（1H,d）,8.92（2H,d）。
元素分析実測値:C,61.99;H,5.08;N,22.11; C22H21N7O2 0.15.CH2Cl2 0.1.EtOAcの計算値 C,61.98;
H,5.10;N,22.44％。
実施例11 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリミジ
ル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ
ナフト−６−イル）キナゾリン （ａ） １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−
（N,N−ジメチルアミノメチリデン）−４−ピペリドン DMFジメチルアセタール（5.82ml,0.044モル）を、１
−boc−４−ピペリドン［Ashwoodら,J.Chem.Soc.,Perki
n 1,641（1995）］（8.73g,0.044モル）のDMF（80ml）
中撹拌溶液に加え、その反応混合物をN2下で80℃まで18
時間加熱した。冷却後、DMFを減圧下で除去し、残留物
をEtOAcとH2Oとに分配し、有機層をH2Oおよび飽和ブラ
インで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、
副題化合物を固体（8.44g,76％）として得た。
Rf0.33（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 255（MH+）。
（ｂ） ６−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフタレン） ナトリウム（762mg,0.033モル）をEtOH（150ml）に加
えた後、酢酸ホルムアミジン（3.45g,0.033モル）を加
え、その反応をN2下において室温で30分間撹拌した。次
に、工程（ａ）の生成物（8.43g,0.033モル）のEtOH（5
0ml）中溶液を加え、その反応を加熱して18時間還流さ
せた後、その混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留
物をEtOAcとH2Oとに分配し、有機層を飽和ブラインで洗
浄し、MgSO4上で乾燥させた。シリカゲル上においてCH2
Cl2/MeOH（96/4,v/v）で溶離する精製は、副題化合物を
油状物（5.09g,65％）として得た。
Rf0.57（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 236（MH+）。
（ｃ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフ
タレン塩酸塩 HClを、工程（ｂ）の生成物（4.80g,0.020モル）の、
MeOHおよびエーテルの混合物（50ml,1/1,v/v）中０℃溶
液中に飽和するまで通気した。次に、その混合物を２時
間にわたって室温に達しさせた後、沈澱が形成した。こ
れを、上澄み液を傾瀉して除去することによって単離
し、エーテル（2x）で洗浄し、真空乾燥させて、副題化
合物を無色固体（2.85g,81％）として得た。
Rf0.13（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 136（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−ヨード−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフト
−６−イル）キナゾリン 副題化合物を、実施例６（ｈ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物および実施例７（ｂ）の化合物から製造
した。副題化合物（65％）が無色固体として得られた。
Rf0.52（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 465（MH+）。
（ｅ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピ
リミジル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−ト
リアザナフト−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミ
ジンから製造した。その生成物をシリカゲル上において
CH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製して、標題化
合物（15％）を無色泡状物として得た。
Rf0.30（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
MS m/z 417（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.03（2H,t）,3.68（3H,s）,4.00
（2H,m）,4.22（2H,t）,4.47（2H,bs）,5.00（2H,s）,
6.94（1H,s）,7.07（1H,s）,7.38（1H,t）,8.55（1H,
s）,8.95（2H,d）,9.00（1H,s）。
元素分析実測値:C,56.61;H,4.73;N,24.84; C21H20N8O2 0.5.CH2Cl2の計算値 C,56.26;H,4.61;N,2
4.42％。
実施例12 ４−アミノ−２−（７−アミノスルホニル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノール−２−イル）−6,7−ジメト
キシ−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ４−アミノ−２−クロロ−6,7−ジメトキシ−
５−（２−ピリジル）キナゾリン 実施例７（ｂ）の化合物（1.0g,2.7ミリモル）のジオ
キサン（20ml）中溶液に、２−（トリ−ｎ−ブチルスタ
ニル）ピリジン（1.1g,3.0ミリモル）、塩化リチウム
（1.5g,35ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（320mg,0.27ミリモル）およびヨウ
化銅（Ｉ）（78mg,0.41ミリモル）を加え、その反応を1
00℃まで２時間加熱した。冷却後、その反応混合物を2N
HClとEtOAcとに分配し、水性層をEtOAc（3x）で更に
抽出した後、2N NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAc（3
x）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、
減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得た。これをエーテル
中に懸濁させ、濾過して、副題化合物を無色固体（660m
g,76％）として得た。
Rf0.53（EtOAc）。
MS m/z 317,319（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−２−（７−アミノスルホニル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−6,7−
ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリン 工程（ａ）の生成物（250mg,0.8ミリモル）のｎ−ブ
タノール/DMA（3:1,v/v,8ml）中溶液に、1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩（30
0mg,1.2ミリモル）およびトリエチルアミン（0.33ml,2.
4ミリモル）を加え、その反応をN2下において100℃まで
18時間加熱した。次に、その反応を冷却し、EtOAcと2N
水酸化ナトリウム水溶液とに分配し、水性層を分離し、
EtOAcで抽出し、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上にお
いてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（95/5/0.5,v/v）で溶離する
精製は油状物を与え、これをCH2Cl2/MeOH中に溶解さ
せ、そして生成物をヘキサンで析出させて、濾過および
真空乾燥で、標題化合物を無色固体（198mg,50％）とし
て得た。
Rf0.50（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 84/14/2,v/v）。
MS m/z 493（MH+）。1 HNMR（D6−DMSO）δ:0.90（2H,m）,3.42（3H,s）,3.94
（3H,s）,4.00（2H,m）,4.94（2H,s）,5.50（2H,bs）,
6.94（1H,s）,7.26（2H,s）,7.32（1H,d）,7.40−7.55
（2H,m）,7.55−7.68（2H,m）,7.94（1H,t）,8.71（1H,
d）。
元素分析実測値:C,58.57;H,5.35;N,15.75; C24H24N6O4S 0.4.ヘキサン 0.9.H2Oの計算値 C,58.9
7;H,5.73;N,15.64％。
実施例13 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（２−イソインド
リニル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって実施例
12（ａ）の化合物およびイソインドリン塩酸塩から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてEtOAcで溶離
して精製後、CH2Cl2およびエーテルで研和して、標題化
合物（51％）を無色泡状物として得た。
Rf0.42（EtOAc）。
MS m/z 400（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.55（3H,s）,4.03（3H,s）,4.70
（2H,s）,4.97（4H,s）,7.08（1H,s）,7.21−7.50（6H,
m）,7.84（1H,t）,8.88（1H,d）。
元素分析実測値:C,65.15;H,5.21;N,15.54; C23H21N5O2 0.4.CH2Cl2 0.25.エーテルの計算値 C,64.
83;H,5.42;N,15.50％。
実施例14 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフ
ト−６−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって実施例
12（ａ）の化合物および実施例11（ｃ）の化合物から製
造した。その生成物をシリカゲル上においてEtOAc/MeOH
（95/5,v/v）で溶離して精製後、エーテルで研和して、
標題化合物（35％）を無色固体として得た。
Rf0.18（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 416（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.03（2H,t）,3.52（3H,s）,4.00
（3H,s）,4.20（2H,t）,4.74（2H,s）,5.00（2H,s）,7.
03（1H,s）,7.40（1H,m）,7.45（1H,d）,7.84（1H,t）,
8.55（1H,s）,8.78（1H,d）,9.00（1H,s）。
元素分析実測値:C,60.94;H,5.13;N,21.93; C22H21N7O2 0.3.CH2Cl2の計算値 C,60.74;H,4.94;N,2
2.24％。
実施例15 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（７−メタンスル
ホンアミド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−ベンズア
ゼピン−３−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ニトロ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−ベンズアゼピン ７−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−ベンズ
アゼピン［Pechererら,J.Heterocyclic Chem.8,779（19
71）］（1.92g,0.01モル）のCH2Cl2（40ml）中０℃溶液
に、ジ炭酸ジ−（ｔ−ブチル）のCH2Cl2中溶液を滴加
し、その反応を室温で18時間撹拌させた。その反応混合
物を減圧下で蒸発させて油状物を与え、これをCH2Cl2中
に取り、炭酸ナトリウム水溶液（3x）、1N HCl（3x）
および飽和ブライン（2x）で洗浄した。有機層を分離
し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。ヘ
キサンでの研和は、副題化合物を無色固体（2.33g,80
％）として得た。
Rf0.8（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
M.p.106〜108℃。
（ｂ） ７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−ベンズアゼピン 工程（ａ）の生成物（2.1g,7.2ミリモル）の、EtOAc
（20ml）およびMeOH（20ml）の混合物中溶液を、木炭上
パラジウム（５％w/w,100mg）上において345kPa（50p.
s.i.）および室温で３時間水素化した。濾過後、その濾
液を減圧下で蒸発させて、副題化合物を油状物（2.0g,
定量的）として得た。
Rf0.7（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
元素分析実測値:C,68.96;H,8.63;N,10.33; C15H22N2O2の計算値 C,68.67;H,8.45;N,10.68％。
（ｃ） ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−メタン
スルホンアミド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−ベン
ズアゼピン 塩化メタンスルホニル（0.56ml,7.3ミリモル）を、工
程（ｂ）の生成物（1.9g,7.2ミリモル）のピリジン（40
ml）中０℃溶液に滴加し、得られた橙色溶液を18時間撹
拌させた。その反応を減圧下で蒸発させて油状物を与
え、これをCH2Cl2中に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶
液（3x）および飽和ブライン（3x）で逐次的に抽出し
た。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて油状物を得た。その生成物をシリカゲル上にお
いてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製後、エー
テルで研和して、副題化合物を白色固体（1.2g,49％）
として得た。
Rf0.5（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
M.p.153〜154℃。
（ｄ） ７−メタンスルホンアミド−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H,3−ベンズアゼピン塩酸塩 副題化合物を、工程（ｄ）の生成物から実施例11
（ｃ）の方法によって製造した。副題化合物（71％）が
無色固体として得られた。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 84/14/2,v/v）。
（ｅ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（７−メ
タンスルホンアミド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,3−
ベンズアゼピン−３−イル）−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ｄ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/
0.88NH3（97/3/0.5,v/v）で溶離して精製して、標題化
合物（40％）を無色固体として得た。
Rf0.31（EtOAc/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 521（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.90（4H,bm）,3.00（3H,s）,3.53
（3H,s）,4.00（7H,bm）,4.65（2H,bs）,6.68（1H,b
s）,6.96（2H,s）,7.03（1H,s）,7.10（1H,m）,7.42（1
H,m）,7.48（1H,m）,7.95（1H,t）,8.80（1H,d）。
元素分析実測値:C,56.65;H,5.26;N,14.66; C26H28N6O4S 0.5.CH2Cl2の計算値 C,56.53;H,5.19;N,
14.93％。
実施例16 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［７−（４−モル
ホリンスルホンアミド）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ン （ａ） ７−（４−モルホリンスルホンアミド）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン ２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−７−スルホニルクロリド［Blankら,J.Me
d.Chem.23,837（1980）］（1.0g,3.3ミリモル）のTHF
（40ml）中溶液に、モルホリン（0.74ml,8.5ミリモル）
を加え、濃厚白色沈澱を速やかに形成させた。５分後、
炭酸ナトリウム（1.7g,16.5ミリモル）のH2O（20ml）中
溶液を加えた後、MeOHおよびH2Oの混合物（20ml,1/1,v/
v）を加えた。得られた透明溶液を室温で18時間撹拌し
た後、その反応をEtOAcと2N NaOH水溶液とに分配し、
水性層を分離し、EtOAc（8x）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発さ
せて、副題化合物を無色固体（650mg,70％）として得
た。
Rf0.50（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 283（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［７−
（４−モルホリンスルホンアミド）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル］−５−（２−ピリジ
ル）キナゾリン 標題化合物（40％）を、実施例12（ｂ）の方法によっ
て工程（ａ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物か
ら製造した。
MS m/z 563（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.00（6H,m）,3.53（3H,s）,3.73
（4H,m）,3.98（3H,s）,4.12（2H,t）,4.70（2H,bs）,
5.07（2H,s）,7.05（1H,s）,7.32（1H,d）,7.40（1H,
m）,7.48（1H,d）,7.53（1H,d）,7.60（1H,s）,7.84（1
H,t）,8.78（1H,d）。
実施例17 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（２−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフト−６−イ
ル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ６−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メ
チル−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザアナ
フタレン ナトリウムエトキシドのEtOH中溶液を、EtOH（75ml）
にナトリウム（690mg,30.0ミリモル）を加えることによ
って調製し、実施例11（ａ）の化合物（7.62g,30.0ミリ
モル）およびアセトアミド塩酸塩（3.12g,33.0ミリモ
ル）で処理した。その反応を加熱して18時間還流させた
後、それをEtOAcと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配
し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて油状物を得た。その生成物をシリカゲル上にお
いてEtOAc/MeOH（98/2,v/v）で溶離して精製して、副題
化合物を結晶性固体（6.47g,87％）として得た。
Rf0.31（EtOAc/MeOH 95/5,v/v）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）,2.68（3H,s）,2.92
（2H,m）,3.73（2H,m）,4.57（2H,s）,8.38（1H,s）。
（ｂ） ２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−
トリアザナフタレン塩酸塩 副題化合物を、実施例11（ｃ）の方法によって工程
（ａ）の生成物から製造した。その生成物をEtOAcと2N
NaOH水溶液とに分配し、水性層をEtOAcで繰返し抽出
した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させて、副題化合物（７％）を黄色油状物として与
え、これを放置して結晶化された。1 H NMR（CDCl3）δ:2.70（3H,s）,2.90（2H,t）,3.25
（2H,t）,4.00（2H,s）,8.38（1H,s）。
（ｃ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（２−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザナフト
−６−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（94/6,v/v）で溶離して精製して、標題化合物（32％）
を無色泡状物として得た。
Rf0.33（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 430（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.65（3H,s）,2.97（2H,m）,3.50
（3H,s）,3.98（3H,s）,4.15（2H,t）,4.73（2H,bs）,
4.93（2H,bs）,7.00（1H,s）,7.40（2H,m）,7.82（1H,
t）,8.42（1H,s）,8.75（1H,d）。
元素分析実測値:C,56.65;H,5.26;N,14.66; C23H23N7O5 0.3.CH2Cl2の計算値 C,56.53;H,5.19;N,1
4.93％。
実施例18 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,7−トリアザナフ
ト−７−イル）キナゾリン （ａ） １−トリチル−３−ピペリドン 塩化トリチル（13.1g,47.0ミリモル）を、３−ピペリ
ドン塩酸塩（5.79g,42.7ミリモル）およびトリエチルア
ミン（14.9ml,107ミリモル）のCH2Cl2（100ml）中撹拌
懸濁液に加え、その反応をN2下において室温で16時間撹
拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液をH2Oおよ
び５％クエン酸水溶液で逐次的に洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。ペンタンでの研和は、副
題化合物を無色固体（4.8g,33％）として得た。
Rf0.23（CH2Cl2/ペンタン 2/3,v/v）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.05（2H,m）,2.35（2H,m）,2.45
（2H,m）,2.85（2H,s）,7.06−7.55（15H,m）。
（ｂ） ４−（N,N−ジメチルアミノメチリデン）−１
−トリチル−３−ピペリドン 副題化合物を、実施例11（ａ）の方法によって工程
（ａ）の生成物から製造した。エーテルからの結晶化
は、副題化合物（52％）を無色固体として得た。
Rf0.23（CH2Cl2/ペンタン 2/3,v/v）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.35（2H,t）,2.87（2H,t）,2.97
（2H,s）,3.13（6H,s）,7.13（3H,m）,7.24（7H,m）,7.
50（6H,m）。
（ｃ） ７−トリチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,7
−トリアザナフタレン 副題化合物を、実施例11（ｂ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物から製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/エーテル（9/1,v/v）で溶離するクロ
マトグラフィーによって精製して、副題化合物（51％）
を得た。
Rf0.33（CH2Cl2/エーテル 85/15,v/v）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.60（2H,t）,2.97（2H,t）,3.58
（2H,s）,7.06−7.37（8H,m）,7.52（7H,m）,8.45（1H,
s）,8.90（1H,s）。
（ｄ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,7−トリアザナフ
タレン塩酸塩 副題化合物を、実施例11（ｃ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物から製造した。その生成物をMeOH/エー
テルから結晶化させて、副題化合物（65％）を橙色吸湿
性固体として得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ:3.06（2H,m）,3.40（2H,m）,4.
26（2H,s）,8.68（1H,s）,9.00（1H,s）,9.96（2H,b
s）。
（ｅ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピ
リジル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,7−トリ
アザナフト−７−イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ｄ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離す
るシリカゲルで精製して、標題化合物（66％）を淡褐色
固体として得た。
Rf0.20（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 416（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.92（2H,t）,3.52（3H,s）,4.00
（3H,s）,4.18（2H,t）,4.70（2H,bs）,5.18（2H,bs）,
7.05（1H,s）,7.41（1H,m）,7.43（1H,m）,7.83（1H,
t）,8.50（1H,s）,8.79（1H,d）,9.02（1H,s）。
元素分析実測値:C,61.24;H,4.91;N,22.35; C22H21N7O2 0.25.CH2Cl2の計算値 C,61.20;H,4.96;N,2
2.46％。
実施例19 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ５−メタンスルホンアミドイソキノリン 塩化メタンスルホニル（3.2ml,42ミリモル）を、５−
アミノイソキノリン（5.0g,35ミリモル）のピリジン（4
0ml）中溶液に加え、その混合物を72時間放置した。次
に、その反応混合物をクエン酸水溶液（10％,400ml）中
に注ぎ、EtOAc（2x230ml）で抽出した。有機層を蒸発さ
せて残留物を与え、これをシリカゲル上においてCH2Cl2
/MeOHで溶離して精製して、副題化合物を固体（3.55g,4
6％）として得た。
Rf0.03（CH2Cl2/エーテル 4/1,v/v）。1 H NMR（D6−DMSO）δ:3.07（3H,s）,7.68（1H,t）,7.
75（1H,d）,8.03（1H,d）,8.10（1H,d）,8.54（1H,d）,
9.32（1H,s）,9.79（1H,bs）。
（ｂ） ５−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩 工程（ａ）の生成物（3.50g,15.7ミリモル）のEtOH
（205ml）中溶液を、二酸化白金（1.5g）および1N HCl
（15.7ml）で処理した。その混合物を414kPa（60p.s.
i.）で16時間水素化した後、反応を濾過した。その濾液
を減圧下で蒸発させ、CH2Cl2で研和して、副題化合物を
無色固体として得た。濾液からのその固体残留物をMeOH
/H2O（1/2,v/v）中に取り、その懸濁液を濾過し、CH2Cl
2（3x）で洗浄し、その濾液を蒸発させて、第二の副題
化合物収量を得た（全収量3.45g,84％）。
Rf0.21（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。1 H NMR（d6−DMSO）δ:2.96−3.10（2H,m）,3.31（3H,
m）,4.21（2H,s）,7.12（1H,m）,7.26（2H,m）,9.24（1
H,s）,9.61（2H,bs）。
（ｃ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メ
タンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離す
るシリカゲルで精製して、標題化合物（80％）を淡褐色
固体として得た。
Rf0.21（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 507（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.80（2H,t）,3.02（3H,s）,3.53
（3H,s）,4.00（3H,s）,4.12（2H,t）,4.67（2H,bs）,
4.97（2H,s）,6.15（1H,s）,7.03（1H,s）,7.10（1H,
d）,7.21（1H,d）,7.32（1H,d）,7.42（1H,m）,7.46（1
H,d）,7.84（1H,t）,8.79（1H,d）。
元素分析実測値:C,55.09;H,4.90;N,14.94; C25H26N6O4S 0.56.CH2Cl2計算値 C,55.38;H,4.93;N,1
5.16％。
実施例20 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［７−（１−ピペ
ラジンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ７−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−
ピペラジンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン 副題化合物を、実施例16（ａ）の方法によって、１−
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンおよび２−トリ
フルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−７−スルホニルクロリドから製造した。その生成物
をCH2Cl2/MeOH（93/7,v/v）で溶離するシリカゲルで精
製して、副題化合物（35％）を無色固体として得た。
Rf0.56（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
MS m/z 382（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［７−
（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペラジンス
ルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリン 副題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ａ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をCH2Cl2/MeOH（96/4,v/v）で溶離す
るシリカゲルで精製して、副題化合物（69％）を無色固
体として得た。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH 96/4,v/v）。
（ｃ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［７−
（１−ピペラジンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル］−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリン三塩酸塩 標題化合物を、実施例11（ｃ）の方法によって製造し
た。その生成物をCH2Cl2で研和して、標題化合物（58
％）を無色固体として得た。
MS m/z 562（MH+）。1 H NMR（d6−DMSO）δ:3.03−3.25（11H,m）,3.50（3
H,s）,4.00（3H,s）,4.12（2H,t）,5.17（2H,bs）,5.58
（1H,bs）,7.52−7.68（5H,m）,7.94（1H,s）,8.07（1
H,t）,8.62（1H,bs）,8.80（1H,d）,9.20（2H,bs）,12.
72（1H,bs）。
元素分析実測値:C,46.88;H,5.61;N,13.68; C28H31N7O4S 3.HCl 2.5.H2Oの計算値 C,46.96;H,5.4
8;N,13.69％。
実施例21 ４−アミノ−２−［５−（N,N−ジエチルアミノメチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル］−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾ
リン （ａ） ５−（トリフルオロメタンスルホナート）イソ
キノリン ピリジン（8.35ml,0.10モル）を、５−ヒドロキシイ
ソキノリン（5.0g,0.034モル）のCH2Cl2中溶液に加え、
その溶液を−40℃まで冷却し、無水トリフルオロメタン
スルホン酸（triflic anhydride）（8.47ml,0.052モ
ル）を滴加した。その反応を室温に達しさせ、18時間撹
拌した後、H2Oを加え、有機層を分離し、飽和ブライン
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（98/2,
v/v）で溶離して精製して、副題化合物を固体（6.93g,7
3％）として得た。
Rf0.70（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
（ｂ） ５−（N,N−ジエチルカルボキサミド）イソキ
ノリン 工程（ａ）の生成物（500mg,1.8ミリモル）のDMF（4m
l）中溶液に、酢酸パラジウム（12mg,0.054ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（28mg,0.11ミリモル）
およびジエチルアミン（3.7ml,36ミリモル）を加え、そ
の反応をCOのバルーン下において60℃で20時間加熱し
た。冷却後、その反応混合物を飽和ブラインで希釈し、
EtOAc（3x）で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲ
ル上においてCH2Cl2/MeOH（97/3,v/v）で溶離して精製
して、副題化合物を固体（220mg,53％）として得た。
Rf0.45（CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v）。
MS m/z 229（MH+）。
（ｃ） ５−（N,N−ジエチルカルボキサミド）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン 副題化合物を、実施例19（ｂ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物から製造した。その粗生成物をCH2Cl2と
重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性層を追加分の
CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離
して精製して、副題化合物（66％）を油状物として得
た。
Rf0.09（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 233（MH+）。
（ｄ） ５−（N,N−ジエチルアミノメチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン ボランのTHF中溶液（1M,18ml,18.0ミリモル）を、工
程（ｃ）の生成物（1.39g,6.0ミリモル）のTHF（20ml）
中溶液に滴加した。その反応混合物をN2下で加熱して18
時間還流させた後、その反応混合物を冷却し、2N HCl/
MeOHの混合物（1/1,v/v,100ml）に加え、２時間撹拌し
た。MeOHを減圧下で除去し、その反応混合物をpH10まで
塩基性にし、CH2Cl2（3x）で抽出した。合わせた有機層
をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合
物を油状物（840mg,64％）として得た。
MS m/z 219（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.05（6H,t）,2.40（1H,bs）,2.52
（4H,q）,2.89（2H,t）,3.20（2H,t）,3.47（2H,s）,4.
06（2H,s）,6.90（1H,d）,7.09（1H,t）,7.20（1H,
d）。
（ｅ） ４−アミノ−２−［５−（N,N−ジエチルアミ
ノメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル］−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって工程
（ｄ）の生成物および実施例12（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/
0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製して、標題化合
物（30％）を無色油状物として得た。
MS m/z 499（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.05（6H,t）,2.53（4H,q）,3.00
（2H,t）,3.50（3H,s）,3.53（2H,s）,4.00（3H,s）,4.
08（2H,t）,4.73（2H,bs）,4.98（2H,s）,7.0−7.3（4
H,m）,7.40（2H,m）,7.82（1H,t）,8.77（1H,d）。
元素分析実測値:C,68.36;H,6.71;N,15.96; C29H34N6O2 0.2CH2Cl2の計算値 C,68.01;H,6.72;N,16.
30％。
実施例22 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）−５−（２−ピリミジル）キノリン （ａ） ２−アセチル−（５−メタンスルホンアミド−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 実施例19（ｂ）の化合物（2.87g,10.9ミリモル）のCH
2Cl2中０℃溶液に、無水酢酸（1.2ml,13.1ミリモル）お
よびトリエチルアミン（3.4ml,24.0ミリモル）を加え、
その反応を室温で16時間撹拌後、その反応混合物をEtOA
cと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性相を追加
分のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で
乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。これをMeOH（15m
l）中に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液（７％,w/w,15
ml）で処理し、その混合物を室温で16時間撹拌後、MeOH
を減圧下で除去し、pHを2N HCl水溶液でpH8に調整し、
その生成物をEtOAc（2x）で抽出した。合わせた有機抽
出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて油状物を与え、
これをシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）
で溶離して精製して、生成物を油状物（2.0g,68％）と
して得た。
Rf0.20（CH2Cl2/MeOH 9/5,v/v）。
MS m/z 269（MH+）。
（ｂ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−
（５−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノール−２−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニ
トリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ａ）の生成物および実施例１（ｅ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（98/2,v/v）で溶離して精製して、副題化合物（93％）
を無色泡状物として得た。
Rf0.30（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 555（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（５−メタンス
ルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−
２−イル）エチリデンアミノ］−２−（２−ピリミジ
ル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミ
ジンから製造した。その生成物をシリカゲル上において
CH2Cl2/MeOH（96/4,v/v）で溶離して精製して、副題化
合物（32％）を泡状物として得た。
Rf0.11（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 507（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メ
タンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イル）−５−（２−ピリミジル）キノリン 塩化亜鉛のTHF中溶液（0.5M,10.6ml,5.3ミリモル）
を、工程（ｃ）の生成物（180mg,0.36ミリモル）のTHF
（5ml）中溶液に加え、その反応混合物を加熱して70時
間還流させた後、追加分のTHF中塩化亜鉛（0.5M,3.5m
l）を加え、還流しながら加熱を更に７時間続けた。冷
却後、その反応混合物をCH2Cl2と、EDTAの2N NaOH水溶
液中溶液とに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥させた。その生成物をシリカゲル上にお
いてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精
製して、標題化合物を無色固体（38mg,21％）として得
た。
Rf0.28（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 507（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.83（2H,m）,3.00（3H,s）,3.64
（3H,s）,3.96（5H,m）,4.46（2H,bs）,4.77（2H,s）,
6.07（1H,s）,7.0−7.2（1H,bs）,7.06（1H,s）,7.15
（1H,t）,7.22（1H,d）,7.43（1H,t）,7.50（1H,bs）,
8.96（2H,d）。
実施例23 ４−アミノ−６−エトキシ−２−（５−メタンスルホン
アミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル）−７−メトキシ−５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ３−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシ−
６−ニトロベンゾニトリル 実施例１（ｄ）の化合物（10.0g,30ミリモル）のコリ
ジン（100ml）中溶液に、ヨウ化リチウム（4.0g,30ミリ
モル）を加え、その反応を室温で18時間撹拌後、100℃
で1.5時間加熱した。冷却後、その反応混合物を2N NaO
H水溶液とEtOAcとに分配し、層を分離し、そして生成物
を更に３回のEtOAc洗浄で抽出した。合わせた有機層を2
N HCl（2x）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/M
eOH（97/3,v/v）で溶離して精製して、副題化合物を無
色固体（6.96g,73％）として得た。
Rf0.16（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 338（MNH4 +）。
（ｂ） ３−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシ−６
−ニトロベンゾニトリル 工程（ａ）の生成物（6.95g,21.7ミリモル）およびブ
ロモエタン（1.78ml,23.8ミリモル）のDMF（70ml）中溶
液に、炭酸カリウム（4.49g,32.5ミリモル）を加え、そ
の反応を60℃まで18時間加熱した。冷却後、その反応混
合物を2N HCl水溶液とEtOAcとに分配し、有機層を分離
し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗
生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（97/3,v/
v）で溶離して精製して、副題化合物を無色固体（2.94
g,39％）として得た。
Rf0.68（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 366（MNH4 +）。
（ｃ） ６−アミノ−３−エトキシ−２−ヨード−４−
メトキシベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物から製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH（98/2,v/v）で溶離して精製し
て、副題化合物（72％）を無色固体として得た。
Rf0.11（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 336（MNH4 +）。
（ｄ） ３−エトキシ−２−ヨード−６−［１−（５−
メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノール−２−イル）エチリデンアミノ］−４−メトキシ
ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物および実施例22（ａ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（98/2,v/v）で溶離して精製して、副題化合物（53％）
を無色泡状物として得た。
Rf0.14（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 569（MH+）。
（ｅ） ３−エトキシ−６−［１−（５−メタンスルホ
ンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−
イル）エチリデンアミノ］−４−メトキシ−２−（２−
ピリジル）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その生成物をシリカゲル上においてCH
2Cl2/MeOH（94/6,v/v）で溶離して精製して、副題化合
物（54％）を泡状物として得た。
Rf0.14（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 520（MH+）。
（ｆ） ４−アミノ−６−エトキシ−２−（５−メタン
スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール
−２−イル）−７−メトキシ−５−（２−ピリジル）キ
ノリン 工程（ｅ）の生成物（1.14g,2.19ミリモル）のTHF（1
0ml）中溶液を−78℃まで冷却し、リチウムジイソプロ
ピルアミドのシクロヘキサン中溶液（1.5M,4.4ml,6.6ミ
リモル）で処理した。次に、その反応を１時間にわたっ
て室温に達しさせ、EtOAcとH2Oとに分配し、水性層を更
に３回のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
シリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（93/7/1,v/
v）で溶離する精製後のエーテルでの研和は、標題化合
物を無色泡状物（510mg,45％）として得た。
Rf0.23（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 520（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:0.92（3H,t）,2.84（2H,m）,3.00
（3H,s）,3.82（4H,m）,3.98（3H,s）,4.22（2H,q）,4.
77（2H,s）,5.93（1H,s）,7.07（1H,m）,7.17（1H,t）,
7.20−7.35（2H,m）,7.40（1H,t）,7.50（1H,d）,7.81
（1H,t）,7.46（1H,d）,8.77（1H,d）。
元素分析実測値:C,60.32;H,5.66;N,12.60 C27H29N5O4S 0.25.CH2Cl2の計算値 C,60.51;H,5.50;
N,12.95％。
実施例24 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６
−イル）キノリン （ａ） ６−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン（4.9g,3
6.5ミリモル）のCH2Cl2中０℃溶液に、トリエチルアミ
ン（6.1ml,43.8ミリモル）および塩化アセチル（3.11m
l,43.8ミリモル）を滴加し、その反応を室温まで暖め、
更に18時間撹拌した。その反応混合物をH2OとCH2Cl2と
に分配し、層を分離し、そして水性層をCH2Cl2で更に２
回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させて残留物を与え、これをシリカゲル上に
おいてEtOAc/MeOH/0.88NH3（95/5/1,v/v）で溶離して精
製した。これは、副題化合物（58％）を油状物として得
た。
Rf0.60（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 84/14/2,v/v）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.15（3H,s）,3.04（2H,m）,3.75
および3.90（2H,2xm）,4.60および4.70（2H,2xs）,7.10
（1H,m）,7.42（1H,m）,8.42（1H,m）。
（ｂ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−イ
ル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ａ）の生成物および実施例１（ｅ）の化合物から製造
した。その生成物をシリカゲル上においてEtOAc/MeOH
（95/5,v/v）で溶離して精製して、副題化合物（80％）
を淡黄色固体として得た。
Rf0.58（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 92/7/1,v/v）。
MS m/z 463（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）−６
−［１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−
６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その生成物をシリカゲル上においてEt
OAc/MeOH/0.88NH3（95/5/1,v/v）で溶離して精製して、
副題化合物（51％）を泡状物として得た。
Rf0.26（EtOAc/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 414（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピ
リジル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リド−６−イル）キノリン 標題化合物を、実施例23（ｆ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物から製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（96/3.5/0.5,v/v）で
溶離して精製後、エーテルで研和して、標題化合物（22
％）を淡褐色固体として得た。
Rf0.31（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 92/7/1,v/v）。
MS m/z 414（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.13（2H,m）,3.52（3H,s）,3.82
（2H,bs）,3.98（5H,m）,4.83（2H,s）,5.98（1H,s）,
7.13（1H,m）,7.22（1H,bs）,7.38（1H,m）,7.48（1H,
d）,7.53（1H,m）,7.80（1H,m）,8.43（1H,d）,8.76（1
H,d）。
元素分析実測値:C,67.74;H,6.26;N,15.43 C24H23N5O2S 0.4.エーテル 0.6.H2Oの計算値 C,67.8
6;H,6.07;N,15.33％。
実施例25 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピリミジ
ル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド
−６−イル）キノリン （ａ） 3,4−ジメトキシ−２−ピリミジル−６−［１
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−イ
ル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって実施例24
（ｂ）の生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）ピリミジンから製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH（98/2,v/v）で溶離して精製し
て、副題化合物を泡状物（75％）として得た。
Rf0.21（エーテル）。
MS m/z 415（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−５−（２−ピ
リミジル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフ
チリド−６−イル）キノリン 水酸化カリウム粉末（72mg,1.29ミリモル）を、工程
（ａ）の生成物（530mg,1.28ミリモル）のDMSO（5ml）
中溶液に加えた。その反応混合物を95℃まで45分間加熱
した。冷却後、その反応混合物をクエン酸中に注ぎ、2N
NaOH水溶液で塩基性にした。次に、その生成物をEtOA
c（x4）で抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブライ
ンで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。その生成物をシリ
カゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（96/3.5/0.5,v/
v）で溶離して精製した。その生成物をエーテルで研和
して、標題化合物を橙色固体（91mg,17％）として得
た。
Rf0.11 CH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）。
MS m/z 415（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.10（2H,t）,3.69（3H,s）,3.79
（2H,s）,4.00（2H,m）,4.05（3H,s）,4.82（2H,s）,6.
01（1H,s）,7.05（1H,m）,7.40（1H,t）,7.50（1H,m）,
8.40（1H,m）,8.90（2H,m）。
実施例26 ４−アミノ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−５−
（２−ピリジル）−６−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）キノリン （ａ） ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
エステル ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（33.63g,0.2
モル）のMeOH（500ml）中懸濁液に、濃硫酸（25ml）を
加え、その反応混合物を加熱して２時間還流させた。冷
却したら、その反応混合物を減圧下で濃縮して100mlに
し、その残留物をEtOAcで抽出した。有機層をH2O（x
2）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン
で逐次的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発
させて、副題化合物を無色結晶（33.0g,91％）として得
た。
Rf0.59（EtOAc）。
MS m/z 183（MH+）。
（ｂ） 2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタ
ンスルホネート 無水トリフルオロメタンスルホン酸（80.4g,0.3モ
ル）のCH2Cl2（50ml）中溶液に、2,2,2−トリフルオロ
エタノール（28.0g,0.28モル）およびトリエチルアミン
（29.3g,0.29モル）の混合物を−40℃で45分間にわたっ
て滴加した。添加後、その反応混合物を室温まで加温
し、H2Oおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で逐次的に
洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。これは、副題化合
物をCH2Cl2中溶液として与え、これを次の工程ですぐに
用いた。
（ｃ） ４−メトキシ−３−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）安息香酸メチルエステル 工程（ａ）の生成物（33.0g,0.181モル）の、炭酸カ
リウム（41.4g,0.3モル）およびDMF（100ml）の混合物
中溶液に、工程（ｂ）から得られた生成物（65.0g,0.28
モル）の溶液を加えた。その反応混合物を室温で18時間
撹拌した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。そ
の残留物をエーテルとH2Oとに分配し、有機層を飽和ブ
ラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。粗生成物をヘキサンで研和して、副題化合物を無
色固体（42.55g,2段階で93％）として得た。
Rf0.47（CH2Cl2）。
MS m/z 265（MH+）。
（ｄ） ４−メトキシ−３−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）安息香酸 工程（ｃ）の生成物（42.25g,0.16モル）のMeOH中溶
液に、2N NaOH水溶液（160ml,0.32モル）を加えた。そ
の反応混合物を室温で３時間撹拌後、50℃で１時間撹拌
した。冷却後、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。
その残留物をEtOAcと2N HClとに分配し、有機層をMgSO
4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、副題化合物を無
色固体（40.4g,100％）として得た。
Rf0.13（ヘキサン/EtOAc 1/1,v/v）。
MS m/z 251（MH+）。
（ｅ） 4,4−ジメチル−２−［４−メトキシ−３−
（2,2,2−トリフルオロエトキシ）フェニル］−Δ２−
オキサゾリン 工程（ｄ）の生成物（40.0g,0.16モル）の、CH2Cl
2（200ml）およびDMF（0.5ml）中懸濁液に、塩化オキサ
リル（40.6g,0.32モル）を０℃で15分間にわたって加え
た。その反応混合物を０℃で30分間撹拌し、室温まで1.
5時間にわたって加温し、減圧下で蒸発させた。次に、
その残留物をCH2Cl2（300ml）中に溶解させ、そして２
−アミノ−２−メチルプロパノール（17.8g,0.2モル）
およびトリエチルアミン（20.2g,0.2モル）のCH2Cl2（1
00ml）中０℃溶液に15分間にわたって加えた。次に、そ
の反応混合物を室温で30分間撹拌し、５％クエン酸およ
び希重炭酸ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて200mlの容量にし
た。塩化チオニル（21.4g,0.18モル）をその溶液に滴加
し、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、その生成
物をH2Oで抽出後、0.5N NaOH水溶液で抽出した。合わ
せた水性相を2N NaOH水溶液で塩基性にし、その生成物
をCH2Cl2（x2）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上
で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１回目の粗生成物を
得た。次に、元の有機抽出物を2N NaOH水溶液と一緒に
振とうし、その生成物をCH2Cl2（x3）で抽出し、合わせ
た有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。その残留物をエーテル性HCl（150ml）中に再溶解さ
せ、得られた白色固体を濾去し、2N NaOH水溶液で再度
塩基性にし、CH2Cl2（x3）で抽出した。合わせた有機抽
出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２回
目の粗生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカゲル上
においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製し
て、副題化合物を無色固体（38.8g,80％）として得た。
Rf0.54（EtOAc）。
MS m/z 304（MH+）。
（ｆ） 4,4−ジメチル−２−［２−ヨード−４−メト
キシ−３−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル］−Δ２−オキサゾリン 副題化合物を、実施例１（ｂ）の方法によって工程
（ｅ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲ
ル上においてEtOAc/ヘキサン（60/40,v/v）で溶離して
精製した。次に、その生成物をエーテルで研和して、副
題化合物を橙色固体（53％）として得た。
Rf0.27（エーテル／ヘキサン 1/3,v/v）。
MS m/z 430（MH+）。
（ｇ） ２−ヨード−４−メトキシ−３−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｃ）の方法によって工程
（ｆ）の生成物から製造した。その粗生成物をヘキサン
／エーテル（60/40,v/v）で研和して、副題化合物を無
色固体（96％）として得た。
Rf0.5（EtOAc/ヘキサン 1/1,v/v）。
MS m/z 358（MH+）。
（ｈ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−ニトロ−３−
（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｄ）の方法によって工程
（ｇ）の生成物から製造した。その粗製褐色固体をエー
テルで研和して、副題化合物（72％）を得た。Rf0.25
（ヘキサン/EtOAc 2/1,v/v）。
MS m/z 403（MH+）。
（ｉ） ６−アミノ−２−ヨード−４−メトキシ−３−
（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｅ）の方法によって工程
（ｈ）の生成物から製造した。その粗生成物を、シリカ
ゲルプラグを介して洗浄して、副題化合物を橙色固体
（70％）として得た。
Rf0.74（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 373（MH+）。
（ｊ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−｛１−［４−
（４−モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１
−イル］エチリデンアミノ｝−３−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ｉ）の生成物および中間体４から製造した。その粗生
成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH（90/10,v/v）
で溶離して精製して、副題化合物を橙色油状物として与
え、これをEtOAcから再結晶させて、無色固体（64％）
を生成した。
Rf0.12（EtOAc）。
MS m/z 610（MH+）。
（ｋ） ４−メトキシ−６−｛１−［４−（４−モルホ
リンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］エチ
リデンアミノ｝−２−（２−ピリジル）−３−（2,2,2
−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｊ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上において
CH2Cl2/MeOH（96/4,v/v）で溶離して精製して、副題化
合物を黄色泡状物（91％）として得た。
Rf0.43（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 561（MH+）。
（ｌ） ４−アミノ−７−メトキシ−２−［４−（４−
モルホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イ
ル］−５−（２−ピリジル）−６−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）キノリン 工程（ｋ）の生成物（0.56g,1ミリモル）のTHF（10m
l）中溶液に、新たに調製されたリチウムジイソプロピ
ルアミド（4ml,2ミリモル）を−20℃で加えた。次に、
その反応混合物を室温まで徐々に加温し、20分間撹拌し
た後、これをH2Oで急冷し、EtOAc中に注いだ。次に、有
機層を2N NaOH水溶液で洗浄後、飽和ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗
生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（9
0/10/1,v/v）で溶離して精製して、標題化合物を褐色泡
状物（0.39g,70％）として得た。
Rf0.37（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 561（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.00（2H,m）,3.10（5H,m）,3.30
（2H,m）,3.50−3.90（10H,m）,3.95（3H,s）,4.00（3
H,s）,5.80（1H,s）,7.10（1H,bs）,7.39（1H,m）,7.45
（1H,d）,7.80（1H,m）,8.70（1H,d）。
元素分析実測値:C,51.49;H,5.72;N,14.35; C27H31F3N6O4 0.33EtOAcの計算値 C,51.69;H,5.71;N,1
4.35％。
実施例27 ４−アミノ−７−メトキシ−５−（２−ピリミジニル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６
−イル）−６−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）キノ
リン （ａ） ２−ヨード−４−メトキシ−６−［１−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−イル）エチ
リデンアミノ］−３−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって実施例
26（ｉ）の生成物および実施例24（ａ）の化合物から製
造した。その粗生成物をシリカゲル上においてEtOAc/Me
OH（80/20,v/v）で溶離して精製して、副題化合物を無
色泡状物（70％）として得た。
Rf0.63（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 531（MH+）。
（ｂ） ４−メトキシ−２−（２−ピリミジル）−６−
［１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６
−イル）エチリデンアミノ］−３−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ａ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミ
ジンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上におい
てCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（96/4/1,v/v）で溶離して精製
して、副題化合物を無色固体（49％）として得た。
Rf0.29（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 483（MH+）。
（ｃ） ４−アミノ−７−メトキシ−５−（２−ピリミ
ジニル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リド−６−イル）−６−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）キノリン 標題化合物、実施例25（ｂ）の方法によって工程
（ｂ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲ
ル上においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製
して、標題化合物を泡状物（８％）として得た。
Rf0.07（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 483（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:3.18（2H,m）,3.80（2H,bs）,4.00
（5H,m）,4.30（2H,m）,4.90（2H,s）,6.00（1H,s）,7.
10（1H,m）,7.30（1H,s）,7.40（1H,m）,7.50（1H,d）,
8.40（1H,d）,8,90（2H,d）。
実施例28 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−1,4−ジアゼパン−１−イル］−
５−（オキサゾール−２−イル）キノリン オキサゾール（276mg,4ミリモル）のTHF（15ml）中溶
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M,2.75ml,4.
4ミリモル）を窒素雰囲気下において−78℃で滴加し
た。その反応混合物を−78℃で20分間撹拌した後、塩化
亜鉛溶液（エーテル中1.0M,12ml,12ミリモル）をその反
応混合物に加え、そして得られた溶液を室温まで加温し
た。実施例１（ｆ）の化合物（1.05g,1.94ミリモル）を
加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（200mg）を加えた。その反応混合物を還流しな
がら３時間加熱した。この後、上記のようにオキサゾー
ル（552mg,8ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中1.6M,5.5ml,8.8ミリモル）および塩化亜鉛溶液（エ
ーテル中1.0M,24ml,24ミリモル）を用いて調製された追
加分の亜鉛酸オキサゾールを加えた後、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（100mg）を加え
た。その反応混合物を４時間還流させた後、ヨウ化銅
（Ｉ）（100mg）を加えた。得られた混合物を24時間還
流させた。冷却した反応混合物をEtOAc中に注ぎ、EDTA
水溶液で洗浄し、2N NaOH水溶液で塩基性にし、有機層
を分離し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上にお
いてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（92/8/1,v/v）で溶離して精
製して、標題化合物（87mg,9％）を得た。
Rf0.46（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 483（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ 2.10（2H,m）,3.10（4H,m）,3.35
（2H,m）,3.50−3.90（12H,数個のピーク）,3.95（2H,
m）,4.00（3H,s）,4.20（1H,bs）,5.85（1H,s）,7.35
（1H,s）,7.70（1H,m）,7.90（1H,s）。
実施例29 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（２−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−イル）−
５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ６−アセチル−２−メチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン ２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン［Shiozawaら,Chem.Pharm.Bull.,32,2522（198
4）］（2.73g,0.0184モル）の、CH2Cl2（30ml）および
トリエチルアミン（5.1ml,0.0368モル）中溶液に、塩化
アセチル（1.57ml,0.0221モル）を０℃で加えた。その
反応混合物を室温で24時間撹拌した後、その反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、H2Oおよび飽和ブライ
ンで逐次的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて、副題化合物（3.27g,93％）を得た。
Rf0.5（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 191（MH+）。
（ｂ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−
（２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ド−６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ａ）の生成物および実施例１（ｅ）の化合物から製造
した。その粗生成物をシリカゲル上においてEtOAc/MeOH
（96/4,v/v）で溶離して精製して、副題化合物を泡状物
（87％）として得た。
Rf0.42（EtOAc）。
MS m/z 477（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（２−メチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−イル）
エチリデンアミノ］−２−（２−ピリジル）ベンゾニト
リル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の
化合物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上において
EtOAc/MeOH（97/3,v/v）で溶離して精製して、副題化合
物を泡状物（25％）として得た。
Rf0.29（EtOAc）。
MS m/z 428（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（２−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−６−
イル）−５−（２−ピリジル）キノリン 標題化合物を、実施例26（ｌ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲ
ル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（93/7/1,v/v）で溶
離して精製して、標題化合物を泡状物（10％）として得
た。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 233（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.30（2H,bs）,2.50（3H,s）,3.10
（2H,m）,3.59（3H,s）,3.85（2H,m）,3.95−4.00（6H,
m）,4.80（2H,s）,6.00（1H,s）,7.00（1H,d）,7.20（1
H,s）,7.40（1H,m）,7.45（1H,m）,7.80（1H,m）,8.75
（1H,m）。
実施例30 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５
−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ５−メトキシイソキノリン ５−ヒドロキシイソキノリン（10g,69ミリモル）のMe
OH（100ml）中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノ
ール中溶液（35重量％,13.8ml,72.4ミリモル）を加えた
後、塩化フェニルトリメチルアンモニウム（12.4g,72.4
ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹
拌した後、それを濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させ
て油状物を与え、これをDMF（50ml）中に溶解させた。
その反応混合物を２時間還流させた後、その反応混合物
を減圧下で蒸発させた。得られた油状物をCH2Cl2と1N
NaOH水溶液とに分配し、有機層を1N NaOH水溶液で２回
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗
生成物をシリカゲル上においてEtOAc/ヘキサン（1/1,v/
v）で溶離して精製して、副題化合物を黄色油状物（6.1
1g,56％）として得た。1 H NMR（CDCl3）δ:4.05（3H,s）,7.00（1H,d）,7.55
（2H,m）,8.02（1H,d）,8.55（1H,d）,9.22（1H,s）。
（ｂ） ５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン 工程（ａ）の生成物（6.11g,384ミリモル）のEtOH（2
00ml）中溶液に、酸化白金（0.611g）を加えた後、濃HC
l（3.2ml,38.4ミリモル）を加えた。その反応混合物を
室温において345kPa（50p.s.i.）で４時間水素化した
後、触媒を濾去し、EtOHで洗浄した。その濾液を減圧下
で蒸発させて、副題化合物を無色固体（7.27g,95％）と
して得た。1 H NMR（D6−DMSO）δ:2.80（2H,m）,3.35（2H,m）,3.
80（3H,s）,4.20（2H,s）,6.80（1H,d）,6.90（1H,d）,
7.20（1H,t）,9.45（2H,bs）。
（ｃ） ２−アセチル−５−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン 工程（ｂ）の生成物（6.26g,31.4ミリモル）およびト
リエチルアミン（9.6ml,69.0ミリモル）のCH2Cl2（150m
l）中溶液に、塩化アセチル（2.7ml,37.7ミリモル）を
０℃で15分間にわたって加えた。その反応混合物を室温
で18時間撹拌後、その溶液をH2Oおよび飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で逐次的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル上にお
いてEtOAcで溶離して精製して、副題化合物を橙色油状
物（6.07g,94％）として得た。
Rf0.65（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 206（MH+）。
（ｄ） 3,4−ジメトキシ−２−ヨード−６−［１−
（５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール
−２−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物および実施例１（ｅ）の化合物から製造
した。その粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2で溶
離して精製して、副題化合物を橙色結晶（69％）として
得た。
Rf0.77（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 492（MH+）。
（ｅ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（５−メトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロイソンキノール−２−イル）
エチリデンアミノ］−２−（２−ピリジル）ベンゾニト
リル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｄ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上において
エーテルで溶離して精製して、副題化合物を無色固体
（62％）として得た。
Rf0.73（CH2Cl2/MeOH 90/10,v/v）。
MS m/z 443（MH+）。
（ｆ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル）−５−（２−ピリジル）キノリン 標題化合物を、実施例25（ｂ）の方法によって工程
（ｅ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲ
ル上においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製
して、標題化合物を無色固体（10％）として得た。
Rf0.5（CH2Cl2/MeOH 90/10,v/v）。
MS m/z 443（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.90（2H,t）,3.55（3H,s）,3.75
−3.90（7H,m）,4.00（3H,s）,4.79（2H,s）,5.95（1H,
bs）,6.70（1H,d）,6.85（1H,d）,7.19（1H,t）,7.25
（1H,s）,7.39（1H,t）,7.45（1H,d）,7.80（1H,t）,8.
75（1H,d）。
元素分析実測値:C,68.58;H,5.93;N,12.66; C26H26N4O3 0.2エーテル 0.6H2Oの計算値 C,68.76;H,
6.29;N,11.97％。
実施例31 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（6,7−ジメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−
５−（２−ピリミジル）キノリン （ａ） ２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン 副題化合物を、実施例30（ｃ）の方法によって6,7−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから
製造した。その粗生成物をシリカゲル上においてEtOAc
で溶離して精製して、副題化合物を無色固体（99％）と
して得た。
Rf0.15（EtOAc）。1 H NMR（d6−DMSO）δ:2.05（3H,s）,2.60−2.80（2H,
d）,3.55（2H,m）,3.65（3H,s）,4.25（2H,d）,6.70（2
h,d）。
（ｂ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（6,7−ジメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）
エチリデンアミノ］−２−ヨードベンゾニトリル 副題化合物を、実施例１（ｆ）の方法によって工程
（ａ）の生成物および実施例１（ｅ）の化合物から製造
した。その粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2で溶
離して精製して、副題化合物（71％）を得た。
Rf0.74（EtOAc）。
MS m/z 522（MH+）。
（ｃ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（6,7−ジメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）
エチリデンアミノ］−２−（２−ピリミジル）ベンゾニ
トリル 副題化合物を、実施例５の方法によって工程（ｂ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリミ
ジンから製造した。シリカゲル上の精製は、副題化合物
（33％）を得た。
Rf0.38（EtOAc）。
MS m/z 474（MH+）。
（ｄ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（6,7−ジ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−
イル）−５−（２−ピリミジル）キノリン 標題化合物を、実施例26（ｌ）の方法によって工程
（ｃ）の生成物から製造した。その粗生成物をシリカゲ
ル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（95/5/0.5,v/v）で
溶離して精製して、標題化合物を泡状物（29％）として
得た。
Rf0.16（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 474（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.90（2H,m）,3.70（5H,s）,3.90
（9H,m）,4.00（3H,s）,4.75（2H,s）,6.65（1H,s）,6.
75（1H,s）,7.20（1H,s）,7.40（1H,t）,8.95（2H,
m）。
実施例32 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（6,7−ジメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−
５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（6,7−ジ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−
イル）−５−ヨードキノリン 副題化合物を、実施例１（ｇ）の方法によって実施例
31（ｂ）の化合物から製造した。その粗生成物をシリカ
ゲル上においてEtOAc/ヘキサン（1/1,v/v）で溶離後、E
tOAcで溶離して精製して、副題化合物をオフホワイト固
体（67％）として得た。
Rf0.5（EtOAc）。
MS m/z 522（MH+）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（6,7−ジ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２−
イル）−５−（２−ピリジル）キノリン 標題化合物を、実施例５の方法によって工程（ａ）の
生成物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジ
ンから製造した。その粗生成物をシリカゲル上において
CH2Cl2/MeOH/0.88NH3（95/5/0.5,v/v）で溶離して精製
して、標題化合物（20％）を得た。
Rf0.28（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 473（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.85（2H,t）,3.50（3H,s）,3.70
−3.90（10H,m）,4.00（3H,s）,4.70（2H,s）,5.95（1
H,s）,6.65（1H,s）,6.70（1H,s）,7.20（1H,s）,7.35
（1H,t）,7.45（1H,d）,7.80（1H,d）,8.75（1H,d）。
実施例33 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［２−（４−モル
ホリノ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリド−
６−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリン （ａ） ６−ベンジル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
1,6−ナフチリジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（213g,1.13モル）の
トルエン（700ml）中溶液に、ピロリジン（190ml,2.25
モル）を加え、その反応混合物をディーン・スタークヘ
ッドに満たし、150℃まで18時間加熱した。その反応混
合物を冷却し、減圧下で蒸発させた後、ｐ−トルエンス
ルホン酸（4.0g,0.022モル）をその残留物に加えた後、
アクリルアミド（160g,2.25モル）を加えた。その反応
混合物を急速撹拌しながら90℃まで1.5時間加熱した
後、120℃で更に２時間撹拌した。次に、冷却した混合
物を濾過し、得られた固体をアセトンで洗浄後、エーテ
ルで洗浄した。それら母液を一緒にし、減圧下で蒸発さ
せ、残留物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離
し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて追加分の
固体を得た。それら固体を一緒にし、ジオキサン（400m
l）中の４−トルエンスルホン酸（10g,0.056モル）と一
緒に加熱して18時間還流させた。冷却すると無色結晶性
生成物が形成し、これを濾過し、EtOAcで洗浄して、副
題化合物を無色結晶（176g,65％）として得た。
Rf0.1（EtOAc）。1 H NMR（CDCl3）δ:2.20（4H,d）,2.50（2H,t）,2.70
（2H,s）,3.00（2H,s）,3.65（2H,s）,7.20−7.45（5H,
m）。
（ｂ） ６−ベンジル−２−クロロ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン 工程（ａ）の生成物（30g,0.124モル）のトルエン（4
00ml）中撹拌懸濁液に、オキシ塩化リン（57.7ml,0.619
モル）を加えた後、テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン
（31.98g,0.13モル）を加えた。その反応混合物を窒素
下で18時間還流後、トルエンを減圧下で蒸発させた後、
残留物を4N NaOH水溶液で塩基性にし、生成物をエーテ
ル（x3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル
上においてEtOAcで溶離して精製して、副題化合物を固
体（13.29g,41％）として得た。
Rf0.8（EtOAc）。
MS m/z 259（MH+）。
（ｃ） ２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナ
フチリジン 工程（ｂ）の生成物（13.28g,0.0513モル）のトルエ
ン（150ml）中撹拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチ
ル（5.54ml,0.0513モル）を０℃で滴加した。その反応
混合物を２時間還流させた。冷却したら、トルエンを減
圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc/H2O間に分配し、有機
層を1N HClおよび飽和ブラインで逐次的に洗浄し、MgS
O4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物
をMeOH（150ml）中に溶解させ、３時間還流させた後、
その反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をCH2C
l2と2N NaOH水溶液とに分配し、その生成物をCH2Cl
2（x5）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル上
においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離し
て精製して、副題化合物（3.57g,41％）を得た。
Rf0.25（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 169（MH+）。
（ｄ） ２−クロロ−６−ジフェニルメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 工程（ｃ）の生成物（1.78g,0.01モル）およびトリエ
チルアミン（2.21ml,0.016モル）のCH2Cl2（20ml）中溶
液に、ジフェニルクロロメタン（2.13ml,0.012モル）を
加えた。その反応混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下
で蒸発させた。残留物をDMA（20ml）中に溶解させ、100
℃まで18時間加熱し、いったん冷却させ、その溶液をCH
2Cl2で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、H2
Oおよび飽和ブラインで逐次的に洗浄した後、MgSO4上で
乾燥させた。減圧下での蒸発は、副題化合物を固体（1.
01g,30％）として得た。
Rf0.7（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 335（MH+）。
（ｅ） ６−ジフェニルメチル−２−（４−モルホリ
ノ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン モルホリン（0.62ml,7.17ミリモル）のTHF（15ml）中
溶液に、臭化エチルマグネシウム（2.4ml,7.17ミリモ
ル）を０℃でを加え、その反応混合物を室温で１時間撹
拌した後、工程（ｄ）の生成物（0.8g,2.389ミリモル）
のTHF（15ml）中溶液を加えた後、アセチルアセトン酸
パラジウム（II）（0.073g,0.239ミリモル）およびトリ
フェニルホスフィン（0.125g,0.478ミリモル）を加え、
その反応混合物を60℃まで18時間加熱した。冷却した
ら、その溶液をEtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液と
に分配し、有機層を分離し、H2O、飽和ブラインで逐次
的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。その粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（97/3,v/v）で溶離して精製して、副題化合物（0.81g,
88％）を得た。
Rf0.63（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
MS m/z 386（MH+）。
（ｆ） ２−（４−モルホリノ）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン 工程（ｅ）の生成物（0.8g,2.08ミリモル）のMeOH/1N
HCl（10/1,v/v,33ml）中溶液に、炭素上20％水酸化パ
ラジウム（0.2g）を加えた。その反応混合物をを345kPa
（50p.s.i.）および50℃で56時間水素化後、触媒を濾去
し、MeOHで洗浄した。得られた溶液を減圧下で蒸発さ
せ、残留物をCH2Cl2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに
分配した。その生成物をCH2Cl2（x8）で抽出し、合わせ
た有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
その粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH/0.88
NH3（90/10/1,v/v）で溶離して精製して、副題化合物
（0.13g,28％）を得た。
Rf0.4（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 220（MH+）。
（ｇ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−［２−
（４−モルホリノ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナ
フチリド−６−イル］−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ン 標題化合物を、実施例12（ｂ）の方法によって実施例
12（ａ）の化合物および工程（ｆ）の生成物から製造し
た。その粗生成物をシリカゲル上においてCH2Cl2/MeOH
（95/5,v/v）で溶離して精製して、標題化合物を無色泡
状物（29％）として得た。
Rf0.37（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 90/10/1,v/v）。
MS m/z 450（MH+）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.30（2H,s）,2.50（3H,s）,3.10
（2H,m）,3.90−4.1（8H,数個のピーク）,4.80（2H,
s）,6.00（1H,s）,7.00（1H,d）,7.24（1H,s）,7.40（2
H,m）,7.45（1H,d）,7.80（1H,t）,8.75（1H,m）。
実施例34 ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン （ａ） 3,4−ジメトキシ−６−［１−（５−メタンス
ルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−
２−イル）エチリデンアミノ］−２−（２−ピリジル）
ベンゾニトリル 副題化合物を、実施例５の方法によって実施例22
（ｂ）の化合物および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）ピリジンから製造した。その生成物をシリカゲル上
においてCH2Cl2/MeOH（95/5,v/v）で溶離して精製し
て、副題化合物（45％）を泡状物として得た。
Rf0.11（CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v）。
（ｂ） ４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−（５−メ
タンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キノリン塩酸
塩 標題化合物を、実施例23（ｆ）の方法によって工程
（ａ）の生成物から製造した。その生成物をシリカゲル
上においてCH2Cl2/MeOH/0.88NH3（90/10/1,v/v）で溶離
して精製後、過剰のエーテル性HClで処理して、標題化
合物（10％）を無色固体として得た。
Rf0.21（CH2Cl2/MeOH/0.88NH3 93/7/1,v/v）。
MS m/z 506（MH+）。1 H NMR（d6−DMSO）δ:3.08（2H,m）,3.84（3H,s）,3.
5−3.7（5H,m）,3.80（2H,m）,4.00（3H,m）,4.78（2H,
s）,6.00（1H,bs）,6.19（1H,s）,7.20（1H,t）,7.28
（2H,m）,7.60（2H,m）,7.90（1H,s）,8.01（1H,t）,8.
77（1H,d）,12.04（1H,s）。
元素分析実測値:C,50.91;H,5.46;N,10.89; C26H28ClN5O4S 0.8CH2Cl2H2Oの計算値 C,51.26;H,5.0
7;N,11.15％。
実施例35 実施例28の化合物を上記の最初のスクリーニング法
（ヒト前立腺の収縮反応）で試験し、9.2のpA2値を有す
ることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/04 405/04 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１７ １１７Ｎ １１７Ｚ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/04 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/04 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、R1は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換
    されていてよいC1-4アルコキシであり； R2はＨまたは、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置
    換されていてよいC1-6アルコキシであり； R3は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の
    ヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環であり、
    該環は、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルおよ
    びCF3から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
    れていてよく； R4は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の
    ヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員の複
    素環であり、該環は、ベンゼン環に対してまたは、Ｎ、
    ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子
    を含有する５員若しくは６員の複素環に対して縮合して
    いてよく、該環系は全体として、OH、C1-4アルキル、C
    1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR8R9、SO2NR8R9、（C
    H2）bNR8R9およびNHSO2（C1-4アルキル）から独立して
    選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてよ
    く、そしてＳが該環系のメンバーである場合、それは、
    １個または２個の酸素原子で置換されていてよく； R8およびR9は、独立して、ＨまたはC1-4アルキルであ
    り、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になっ
    て、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘ
    テロ原子を含有する５員または６員の複素環であってよ
    く； ｂは０、１、２または３であり； ＸはCHまたはＮであり；そして Ｌは不存在であるかまたは、式I a （式中、Ｎはキノリン環またはキナゾリン環の２位に結
    合していて； Ａは不存在であるかまたはCO若しくはSO2であり； ＺはCHまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがCHである場
    合、ｍは０であってよく；そして ｎは１、２または３であり、但し、ｍおよびｎの合計は
    ２、３、４または５であるという条件付きである） を有する環式基であり；または式I b （式中、Ｎは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に
    結合していて； Ａ′およびＺ′はそれぞれ、上のＡおよびＺと同様の意
    味を有し； R6およびR7は、独立して、ＨまたはC1-4アルキルであ
    り；そして ｐは１、２または３であり、そして更に、Ｚ′がCHであ
    る場合、ｐは０であってよい） を有する鎖である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1およびR2がそれぞれメトキシである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が２−ピリジニルまたは２−ピリミジニ
    ルである請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＮである請求項１〜３のいずれかに記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｌが不存在である請求項１〜４のいずれか
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4が、ベンゼン環またはピリジン環に縮合
    している飽和した６員のＮ含有環を含む請求項１〜５の
    いずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】ベンゼン環がNHSO2（C1-4アルキル）で置
    換されている請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうるアジュバン
    ト、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
  9. 【請求項９】良性前立腺過形成の治療用薬剤である、請
    求項８の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、ＸがCHで
    ある場合、式Ｘ （式中、R1-4およびＬは、請求項１に定義の通りであ
    る） を有する化合物を環化し、そして望まれる場合または必
    要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる
    塩に変換することまたはその逆の変換を行うことからな
    る上記方法。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式XVIII （式中、R1、R2、R4、ＸおよびＬは、請求項１に定義の
    通りである） を有する化合物と、式XIX R3−Ｍ XIX （式中、R3は請求項１に定義の通りであり、Ｍは置換さ
    れたホウ素、亜鉛またはスズである） を有する化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応さ
    せ、そして望まれる場合または必要な場合、得られた式
    Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまた
    はその逆の変換を行うことからなる上記方法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、ＸがＮで
    ある場合、式XXII （式中、R1-3は請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、適宜、式XXIII aまたはXXIII b （式中、R4、R6、R7、Ａ、Ａ′、Ｚ、Ｚ′、ｍ、ｎおよ
    びｐは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物とを反応させ、そして望まれる場合また
    は必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容し
    うる塩に変換することまたはその逆の変換を行うことか
    らなる上記方法。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、Ｌが式I
    aの環式基である式Ｉの化合物を、強塩基の作用によ
    り、Ｌが式I bの鎖であり、式中、R6およびR7がそれぞ
    れＨである式Ｉの対応する化合物へ変換し、そして望ま
    れる場合または必要な場合、得られた式Ｉの化合物を薬
    学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆の変換
    を行うことからなる上記方法。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、ＸがＮで
    あり、Ｌが不存在であり、そしてR4が、キノリン環また
    はキナゾリン環に結合した複素環中の求核窒素原子を含
    む場合、請求項12に定義された式XXIIの化合物と、式XX
    IX HR4a XXIX （式中、R4aは請求項１においてR4で定義された環中に
    求核窒素原子を含有する基であり、この求核窒素原子は
    Ｈに結合している） の化合物とを反応させ、そして望まれる場合または必要
    な場合、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩
    に変換することまたはその逆の変換を行うことからなる
    上記方法。
  15. 【請求項１５】請求項10に定義の式Ｘの化合物。
  16. 【請求項１６】請求項12に定義の式XXIIの化合物。
  17. 【請求項１７】４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−
    （５−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナ
    ゾリン。
JP53056598A 1997-01-11 1998-01-06 療法、特に良性前立腺過形成の治療において有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 Expired - Lifetime JP3357677B2 (ja)

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