JP3163281B2 - 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン - Google Patents

療法において有用なキノリンおよびキナゾリン

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、療法において、詳
しくは、良性前立腺過形成の治療において有用な新規化
合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際特許出願ＷＯ89/05297号は、胃酸分
泌の阻害剤として示されている多数の置換キナゾリン化
合物を開示している。
【０００３】同時係属国際特許出願Ｎ0ＰＣＴ／ＥＰ96/
05609号は、良性前立腺過形成の治療に使われる多数の
キノリンおよびキナゾリン化合物を開示し、そして４−
アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−［４
−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］キナゾリンを中間体として開示している
［その実施例４９、工程（ｆ）を参照されたい］。これ
は、本出願の実施例１の化合物であり、これは条件
（ｂ）によって請求項１から除外される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題および解決するための手
段】本発明により、式Ｉ
【化１２】 ［式中、Ｒ1は、１個またはそれ以上のフッ素原子によ
って場合により置換されたＣ1-4アルコキシであり；Ｒ2
およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルコキシ（場
合により、１個若しくはそれ以上のフッ素原子によっ
て、または１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換さ
れうるフェニルによって置換されていてよい）であり；
Ｒ4は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の複
素環式環であり、該環は、場合により、ベンゼン環に対
してまたはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１
個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の複素環式環
に対して縮合していて、全体としての該環系は、場合に
より、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
ンおよびＮＨＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択
される１個またはそれ以上の基によって置換され、そし
てＳが該環系のメンバーである場合、それは１個または
２個の酸素原子によって置換されていてよく；ＸはＣＨ
またはＮであり；そしてＬは不存在であるか、またはＬ
は式Ｉａ
【化１３】 （式中、ＡはＲ4に対して結合し；ＡはＣＯまたはＳＯ2
であり；ＺはＣＨまたはＮであり；ｍは１または２であ
り、そして更に、ＺがＣＨである場合、ｍは０であって
もよく；そしてｎは１、２または３であり、但し、ｍお
よびｎの合計は２、３、４または５であることを条件と
する）を有する環状基であるか；または式Ｉｂ
【化１４】 （式中、ＡはＲ4に対して結合し；ＡおよびＺは上に定
義の通りであり；Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈまたは
Ｃ1-4アルキルであり；そしてｐは１，２または３であ
り、そして更に、ＺがＣＨである場合、ｐは０であって
よい）を有する鎖であり；但し、（ａ）Ｒ2およびＲ3は
両方ともＨであることはなく；および（ｂ）Ｒ1がメト
キシであり、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ3がＨであ
り、Ｒ4がモルホリニルであり、そしてＸがＮである場
合、Ｌは
【化１５】 ではないことを条件とする］を有する化合物またはその
薬学的に許容しうる塩（本明細書中において共に「本発
明の化合物」と称される）を提供する。
【０００５】薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩および
臭化水素酸塩などの酸付加塩並びにリン酸塩が含まれ
る。
【０００６】アルキル基は、直鎖、分岐状、環状または
それらの組合わせであってよい。同様に、アルコキシ基
のアルキル部分は、直鎖、分岐状、環状またはそれらの
組合わせであってよい。
【０００７】好ましくは、Ｒ4で示されたまたは構成さ
れた複素環式環は飽和している。例としては、モルホリ
ン、テトラヒドロフランおよびピペリジンが含まれる。
【０００８】本発明の化合物は、光学活性であってよ
い。本発明は、式Ｉを有する化合物の光学異性体全部お
よびそれらのジアステレオ異性体全部を包含する。
【０００９】挙げることができる化合物の好ましい群に
は、 （ａ）Ｒ1がメトキシである； （ｂ）Ｒ2がＨまたはメトキシである； （ｃ）Ｒ3がシクロブチルオキシまたはＣＦ3ＣＨ2Ｏで
ある； （ｄ）Ｌが不存在であり、この場合、Ｒ4は、好ましく
は、ピリジン環に対してまたはＮＨＳＯ2（Ｃ1-4アルキ
ル）によって置換されているベンゼン環に対して縮合し
ているピペリジン環である；および （ｅ）Ｌが
【化１６】 であり、この場合、Ｒ4は、好ましくは、モルホリニル
であるものが含まれる。
【００１０】Ｒ3がＨである場合、Ｒ2は、好ましくは、
ベンジルオキシまたはシクロブチルである。
【００１１】本発明により、更に、本発明の化合物の製
造方法であって、 （ａ）ＸがＣＨである場合、式II
【化１７】 （式中、Ｒ1-4およびＬは上に定義の通りである）を有
する化合物を環化し； （ｂ）ＺがＮであり且つＬが存在する場合、適宜、式II
Iａまたは式IIIｂ
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ｍ、ｎお
よびｐは上に定義の通りである）を有する化合物を、式
IV Ｌｇ−Ａ−Ｒ4 IV （式中、Ｒ4およびＡは上に定義の通りであり、そして
Ｌｇは脱離基である）を有する化合物と反応させ； （ｃ）式Ｖ
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、ＸおよびＬは上に定義の通りであ
り、そしてＲaおよびＲbは独立して、ＨまたはＯＨであ
り、但し、それらは両方ともＨであることはないことを
条件とする）を有する化合物と、式VI Ｒc−Ｌｇ VI ［式中、Ｒcはアルキル（場合により、１個若しくはそ
れ以上のフッ素原子によって、または１個若しくはそれ
以上のフッ素原子で順次に置換されうるフェニルによっ
て置換された）であり、そしてＬｇは脱離基である］を
有する化合物とを塩基の存在下で反応させ； （ｄ）ＸがＮである場合、式VII
【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義の通りである）
を有する化合物を、適宜、式VIIIａ、VIIIｂまたはVIII
ｃ
【化２１】 （式中、Ｒ4-6、Ａ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上に定義の
通りであり；そしてＲ4aは、Ｒ4が、式VIIIｃのＨに対
して結合している複素環式環中の求核窒素原子を有する
こと除いて、上のＲ4と同じ意味を有する）を有する化
合物と反応させ； （ｅ）ＡがＣＯであり、そしてＲ4が、Ｌに対して結合
した複素環式環中の求核窒素原子を含む場合、適宜、式
IXａまたはIXｂ
【化２２】 （式中、Ｒ1-3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは
上に定義の通りであり、そしてＬｇは脱離基である）を
有する化合物を、上に定義の式VIIIｃを有する化合物と
反応させ；または （ｆ）Ｌが式Ｉａを有する環状基である式Ｉの化合物
を、強塩基の作用によって、Ｌが式Ｉｂ（式中、Ｒ5お
よびＲ6はそれぞれＨである）を有する鎖である式Ｉの
対応する化合物に変換し；そして所望のまたは必要な場
合に、得られた式Ｉの化合物をその薬学的に許容しうる
塩へまたはその逆に変換することを含む上記方法を提供
する。
【００１２】工程（ａ）において、環化は、強塩基（例
えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下で、反
応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン）中においてほぼ室温で行うことができる。或いは、
この工程は、水酸化カリウムまたはカリウムｔ−ブトキ
シドを用いて、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、
ジメチルスルホキシドまたは１，２−ジメトキシエタ
ン）中において高温（例えば、８０℃）で行うことがで
きる。更に、それは、塩化亜鉛を用いて、高温（例え
ば、１９０℃）で溶媒を用いることなく、または反応に
悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド
中においてその溶媒の還流温度で）行うことができる。
【００１３】工程（ｂ）において、適当な脱離基はＯＨ
またはＣｌである。式IVを有する化合物がカルボン酸で
ある場合、その反応は、慣用的なカップリング剤［例え
ば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩および４−メチルモルホリン］の存在下
で、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃ
ｌ2）中において室温またはほぼ室温で行うことができ
る。脱離基がＣｌである場合、その反応は、反応に悪影
響を与えない溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2またはテトラヒ
ドロフラン）中において約０℃でまたはその溶媒の還流
温度までで行うことができる。
【００１４】工程（ｃ）において、適当な脱離基には、
臭素またはヨウ素などのハロゲンが含まれ、そして適当
な塩基には水素化ナトリウムが含まれる。その反応は、
反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド）中において室温でまたはその溶媒の還流温度ま
でで行うことができる。
【００１５】工程（ｄ）において、その反応は、塩基
（例えば、トリエチルアミン）の存在下の反応に悪影響
を与えない溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）中において
高温（例えば、溶媒の還流温度）で行うことができる。
【００１６】工程（ｅ）において、適当な脱離基にはＣ
ｌが含まれる。その反応は、塩基（例えば、トリエチル
アミン）の存在下の反応に悪影響を与えない溶媒（例え
ば、ＴＨＦ）中において室温で行うことができる。
【００１７】その反応はまた、式IXａまたはIXｂの化合
物を単離することなく、式IIIａまたはIIIｂの化合物と
トリホスゲンおよび式VIIIｃの化合物とを反応させるこ
とによって行うことができる。この場合、脱離基は−Ｃ
ｌである。その反応は、塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下の反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、
ＣＨ2Ｃｌ2）中において室温またはほぼ室温で行うこと
ができる。
【００１８】工程（ｆ）において、適当な強塩基にはリ
チウムジイソプロピルアミドが含まれる。その反応は、
反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で行
うことができる。
【００１９】式IIを有する化合物［工程（ａ）を参照さ
れたい］は、式Ｘ
【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義の通りである）
を有する化合物と、式XI
【化２４】 （式中、Ｒ4およびＬは上に定義の通りである）を有す
る化合物およびオキシ塩化リンの混合物とのジクロロメ
タン中におけるその溶媒の還流温度での反応によって製
造することができる。
【００２０】式Ｘを有する化合物は、式XII
【化２５】 （式中、Ｒ1-3は上に定義の通りである）を有する化合
物から、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4との反応によって製造することが
できる。その反応は、ジクロロメタンおよび水の激しく
撹拌された混合物中において室温で行うことができる。
【００２１】式XIIを有する化合物は、式XIII
【化２６】 （式中、Ｒ1-3は上に定義の通りである）を有する化合
物から、ＮＯ2ＢＦ4との反応によって製造することがで
きる。その反応は、アセトニトリル中において約０℃で
行うことができる。
【００２２】或いは、式Ｘを有する化合物は、式XIV
【化２７】 （式中、Ｒ1-3は上に定義の通りである）を有する化合
物から、（ａ）メタノール中の室温でのマグネシウム削
り屑；または（ｂ）テトラヒドロフラン中の室温でのト
リフェニルホスフィンとの水の存在下でホスホンイミド
を形成する反応に続く酸加水分解によって製造すること
ができる。
【００２３】式XIVを有する化合物は、式XV
【化２８】 （式中、Ｒ1-3は上に定義の通りである）を有する化合
物から、ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウムと
の高温（例えば、１１５℃）での反応によって製造する
ことができる。
【００２４】ＸがＣＨである式IIIａまたはIIIｂを有す
る化合物［工程（ｂ）を参照されたい］は、適宜、式XV
Iａまたは式XVIｂ
【化２９】 （式中、Ｒ1-3、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎおよびｐは上に定義
の通りである）を有する化合物から、その化合物のジク
ロロメタン中溶液中にＨＣｌガスを通気することによっ
て製造することができる。
【００２５】式XVIａまたは式XVIｂを有する化合物は、
適宜、式XVIIａまたは式XVIIｂ
【化３０】 （式中、Ｒ1-3、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎおよびｐは上に定義
の通りである）を有する化合物から、ＤＭＳＯ中の（９
０℃のような）高温で水酸化カリウムを用い、水で急冷
する、またはＴＨＦ中の室温でリチウムジイソプロピル
アミドを用い、水で急冷する環化によって製造すること
ができる。
【００２６】式XVIIａまたは式XVIIｂを有する化合物
は、上に定義の式Ｘを有する化合物と、適宜、式XVIII
ａまたは式XVIIIｂ
【化３１】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎおよびｐは上に定義の通りで
ある）を有する化合物とを、式IIを有する化合物を製造
するための上記の方法により反応させることによって製
造することができる。
【００２７】ＸがＮである式IIIａまたはIIIｂを有する
化合物［工程（ｂ）を参照されたい］は、上に定義の式
VIIを有する化合物と、適宜、式XIXａまたは式XIXｂ
【化３２】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎおよびｐは上に定義の通りで
ある）を有する化合物とを、上の工程（ｄ）について記
述の条件を用いて反応させることよって製造することが
できる。
【００２８】式VIIを有する化合物は、下記のスキーム
１（式中、Ｒ1-3は上に定義の通りである）にしたがっ
て（実施例８および９も参照されたい）、既知の化合物
（または既知の技法を用いて入手可能な化合物）から慣
用的な手段によって製造することができる。
【００２９】
【化３３】 ＸがＣＨである式Ｖを有する化合物［工程（ｃ）を参照
されたい］は、式XX
【化３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、ＲbおよびＬは上に定義の通り
である）を有する化合物の環化によって、上の工程
（ａ）で記述の反応条件を用いて製造することができ
る。
【００３０】式XXを有する化合物は、下記のスキーム２
［実施例１（ａ）〜（ｃ）および実施例６（ａ）も参照
されたい］（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、ＲbおよびＬは上に
定義の通りである）にしたがって、既知の化合物（また
は既知の技法を用いて入手可能な化合物）から慣用的な
手段によって製造することができる。
【００３１】
【化３５】 ＸがＮである式Ｖを有する化合物は、式XXI
【化３６】 （式中、Ｒ1、ＲaおよびＲbは上に定義の通りである）
を有する化合物から、適宜、上に定義の式VIIIａ、VIII
ｂまたはVIIIｃを有する化合物との反応により、工程
（ｄ）で記載の条件を用いて製造することができる。
【００３２】式XXIを有する化合物は、式VIIを有する化
合物の製造について上のスキーム１で示されたのと類似
した方法によって製造することができる。
【００３３】式VIIを有する化合物［工程（ｄ）を参照
されたい］の製造は、既に上で記載された。
【００３４】式VIIIａおよび式VIIIｂを有する化合物
は、上に定義の式IVを有する化合物と、適宜、上に定義
の式XIXａまたは式XIXｂを有する化合物との反応によ
り、上の工程（ｄ）について示された条件を用いて製造
することができる。
【００３５】ＬｇがＣｌである式IXａおよびIXｂを有す
る化合物［工程（ｅ）を参照されたい］は、適宜、式II
IａまたはIIIｂを有する化合物から、トリホスゲンとの
反応によって製造することができる。その反応は、反応
に悪影響を与えない溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2）中の塩基（例え
ば、トリエチルアミン）の存在下において約−１０℃で
行うことができる。
【００３６】式IV、VI、VIIIｃ、XI、XIII、XV、XVIII
ａ、XVIIIｂ、XIXａおよびXIXｂを有する化合物は、知
られているかまたは既知の技法を用いて入手可能であ
る。
【００３７】式II、IIIａ、IIIｂ、Ｖ、VII、IXａおよ
びIXｂを有する中間体化合物は、本発明のもう一つの態
様を形成する。
【００３８】感受性官能基を、本発明の化合物の合成中
に保護し且つ脱保護する必要があることは当業者に明ら
かであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、
ＴＷグリーン（Greene）およびＰＧＭヴッツ（Wuts），
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテ
ッド（John Wiley and Sons Inc），1991 によって“Pr
otective Groups in Organic Synthesis”で記載のよう
に行うことができる。
【００３９】本発明の化合物は、それらが動物において
薬理活性を有するので有用である。特に、該化合物は、
高血圧、心筋梗塞、男性勃起機能不全、高脂血症、心臓
不整脈および良性前立腺過形成を含めた多数の状態の治
療において有用である。良性前立腺過形成の状態が特に
重要である。したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、良性前立腺過形成の治療方法であって、このような
障害に苦しむ患者に対して治療的有効量の本発明の化合
物を投与することを含む上記方法を提供する。本発明の
化合物の医薬品としての使用および良性前立腺過形成の
治療用薬剤の製造における本発明の化合物の使用もまた
提供する。
【００４０】本発明の化合物は、いずれの好都合な経路
によっても、例えば、経口で、非経口で（例えば、静脈
内に、経皮で）または肛門に投与することができる。必
要な１日量は、当然ながら、用いられる具体的な化合
物、治療される具体的な状態およびその状態の重症度で
異なるであろう。しかしながら、概して約０．０１〜１
０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、約０．０５〜１ｍ
ｇ／ｋｇの全１日量が適当であり、１日に１〜４回投与
される。
【００４１】本発明の化合物は、概して、適当な医薬製
剤の形で投与されるであろう。したがって、本発明のも
う一つの態様により、薬学的に許容しうるアジュバン
ト、希釈剤または担体との混合物中に好ましくは５０重
量％未満の本発明の化合物を含む医薬製剤を提供する。
該医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このよう
な形には、固体剤形、例えば、経口、非経口または肛門
投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および
坐剤；および液体剤形、例えば、滅菌非経口液剤または
懸濁剤、適当に着香されたシロップ剤、綿実油、ゴマ
油、ヤシ油およびラッカセイ油などの食用油を含む着香
エマルジョン、並びにエリキシル剤および同様の医薬品
ビヒクルが含まれる。
【００４２】固体製剤は、活性成分を医薬品担体、例え
ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウム、ガムおよび他の希釈剤、例
えば、水などの慣用的な錠剤成形用成分と一緒に混合し
て、活性成分が均一に分散している均一予備処方製剤を
形成することによって製造することができるので、それ
を、典型的に０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有す
る等しく有効な単位剤形に容易に小分けすることができ
る。固体剤形は、製剤の作用を延長するために被覆する
かまたは他の方法で配合することができる。
【００４３】本発明の製剤はまた、ヒト５−αレダクタ
ーゼ阻害化合物［国際特許出願ＷＯ95/28397号を参照さ
れたい］を含有してよいし、または本発明の化合物を、
同時、個別または逐次的使用のための組合わせ製剤とし
てヒト５−αレダクターゼ阻害化合物をも含有する医薬
品パック中で与えうる。
【００４４】本発明の化合物は、下記のスクリーニング
で試験することができる。
【００４５】ヒト前立腺の収縮応答（Contractile resp
onses of human prostate） 前立腺組織を縦軸のストリップ（約３ｘ２ｘ１０ｍｍ）
に切断し、そして次の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣ
ｌ（１１９）、ＫＣｌ（４．７）、ＣａＣｌ2（２．
５）、ＫＨ2ＰＯ4（１．２）、ＭｇＳＯ4（１．２）、
ＮａＨＣＯ3（２５）、グルコース（１１）のクレブス
・リンガー重炭酸塩中において１ｇの静止張力下の臓器
浴中につるし、そして９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を通気し
た。その溶液はまた、１０ｍＭコカインおよび１０ｍＭ
コルチコテスロンを含有した。組織を感作用量の（−）
−ノルアドレナリン（１００ｍＭ）に対して暴露し、そ
して４５分間洗浄した。（−）−ノルアドレナリンの累
積添加に対する反応で等尺性収縮を得、全組織における
対照曲線を得た。次に、アンタゴニスト（２時間インキ
ュベートされた）の存在下または不存在下において更に
別の曲線を作成した。アンタゴニスト親和性推定値（ｐ
Ａ2）は、単一濃度の競合性アンタゴニストを用いて測
定され、該当する対照に相対する用量比（ＤＲ）が、単
一濃度のアンタゴニスト［Ａ］によって生じたところで
ｐＡ2＝−ｌｏｇ［Ａ］／（ＤＲ−１）であり、競合的
拮抗作用およびほぼ単一のシルド（Schild）退縮が仮定
された。
【００４６】前立腺圧および血圧の麻酔イヌモデル（An
aesthetised dog model of prostaticpressure and blo
od pressure） 成熟した雄ビーグル犬（体重１２〜１５ｋｇ）をペント
バルビトンナトリウム（３０〜５０ｍｇ／ｋｇ静脈内）
で麻酔し、そして気管カニューレを挿入した。引続きの
麻酔は、ペントバルビトン注入を用いて維持された。被
験動物は、血液ガスをｐＯ2９０〜１１０ｍｍＨｇ、ｐ
ＣＯ2３５〜４５ｍｍＨｇ、ｐＨ７．３５〜７．４５の
範囲内で維持するように調整されたバード（Bird）Ｍｋ
８レスピレータ（バード・コーポレーション（Bird Cor
p.），パーム・スプリングズ，ＣＡ，米国）を用いて空
気呼吸を施された。体温は、加熱手術台を用いて３６〜
３７．５℃で維持された。カテーテルを血圧記録用に左
大腿動脈中に、そして化合物投与用に左大腿静脈中に入
れた。心拍数を第II誘導Ｅ．Ｃ．Ｇ．によって記録し
た。開腹術を行って、膀胱内の液量を変化させないため
に両方の尿管にカニューレ挿入した。７Ｆ心臓カテーテ
ル（１．５ｍｌ容量バルーン先端を有する）を、尿道を
介して膀胱内に挿入した。バルーンを空気で満たし、そ
してそのカテーテルを、バルーンが前立腺内に止まった
状態になるまで誘導し、これは指圧によって確認され
た。バルーン圧は、ドラック（Druck）変換器によって
記録された。前立腺圧および血流力学パラメーターは、
グラスポリグラフ（Grass Polygraph）（グラス・イン
スツルメンツ（Grass Instruments），クインジー，マ
サチューセッツ，米国）で得られ、そしてそのデータ
は、モトローラ（Motorola）６８０００に基づくマイク
ロコンピューターシステム（モトローラ・インコーポレ
ーテッド（Motorola Inc.），テンプル，ＡＺ，米国）
を用いてオンライン測定された。化合物をＰＥＧ３００
中で調製し、そして大腿静脈内のカテーテルを介して静
脈内投与した。フェニレフリン（食塩水中１〜１６μｇ
／ｋｇ静脈内）に対する反応を得て、対照用量−反応曲
線（それぞれの実験に関して二つの対照曲線）を作成し
た。化合物は、フェニレフリン曲線（試験化合物の存在
下で１２８μｇ／ｋｇの最大用量まで作成された）を作
成する５分前に（化合物塩基によって）１０〜３００μ
ｇ／ｋｇで静脈内投与された。
【００４７】フェニレフリンのα1関連律動不整特性の
ために、絶対最大反応は得られなかったが、１６μｇ／
ｋｇのフェニレフリンで得られた対照反応より１０％大
きいとされた。薬物濃度は、化合物のモル重量／ｋｇ
（体重）の基準で計算されたので、フェニレフリン用量
−反応曲線の移動から誘導された用量比を用いるシルド
分析によって「偽ｐＡ2」計算が可能になった。
【００４８】本発明の化合物は、先行技術の化合物より
もそれらが強力であり、長い作用期間を有し、広い活性
範囲を有し、安定であり、副作用が少なくまたは選択的
であり（特に、それらは、例えば、それらがα1−アド
レナリン受容体の前立腺受容体サブタイプに選択的に拮
抗できるので、望ましくない心臓血管作用を伴うことな
く良性前立腺過形成において有益な作用を有することが
できる）、または他の有用な性質を有するという利点を
有することができる。
【００４９】本発明を次の実施例で例示するが、ここに
おいて、次の略語を用いることができる。
【００５０】２ｘｍ＝２個の重複する多重線 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５１】
【実施例】中間体１ １−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパ
ン塩酸塩 （ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，４−
ジアゼパン ホモピペラジン（１００ｇ，１．０モル）およびトリエ
チルアミン（２１０ｍｌ，１５２ｇ，１．５モル）のジ
クロロメタン（５００ｍｌ）中０℃溶液に対して、ジ−
（ｔ−ブチル）ジカーボネート（１９５ｇ，０．８９モ
ル）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液を加えた。
その混合物を室温まで暖めそして１８時間撹拌した後、
ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。得られた残留物
をジエチルエーテルと２Ｎクエン酸とに分配し、そして
水性層をジエチルエーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出し
た。水性層を２Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性にした
後、ジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を水（２ｘ）、飽和ブライ
ン（１ｘ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させ
た。減圧下の蒸発に続くジクロロメタン（４ｘ）との共
沸は、副題化合物を黄色ろう質固体（９４．３ｇ，５３
％）として与えた。 Ｒf０．２５（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２０１（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，１０．０３；
Ｎ，１３．５８；Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2０．０５ＣＨ2Ｃｌ2に
対する計算値Ｃ，５９．０２；Ｈ，９．９１；Ｎ，１
３．７０％。
【００５２】（ｂ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン（９２．０ｇ，０．４６モル）およびトリエチルア
ミン（９６．０ｍｌ，６９．７ｇ，０．６９モル）のジ
クロロメタン（５００ｍｌ）中０℃溶液を、塩化４−モ
ルホリンカルボニル（６４．０ｍｌ，８２．０ｇ，０．
５５モル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を滴
下することで処理し、そしてその反応物を窒素下におい
て室温で１８時間撹拌した。次に、その反応混合物をジ
クロロメタン（４００ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎクエ
ン酸（３ｘ４００ｍｌ）、飽和ブライン（１ｘ５００ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発さ
せて副題化合物をオフホワイト固体（１４１．７ｇ，９
８％）として与えた。 Ｒf０．８０（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ３１４（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，
１３．４１；Ｃ15Ｈ27Ｎ3Ｏ4に対する計算値Ｃ，５７．
５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４１％。
【００５３】（ｃ）１−（４−モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン塩酸塩 １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−モル
ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン（１４０．０
ｇ，０．４４モル）のジクロロメタン：メタノール
（１：１，ｖ／ｖ，６００ｍｌ）中０℃溶液を塩化水素
ガスで飽和させ、そしてその反応混合物を窒素下におい
て室温で１８時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下
で蒸発させ、そして酢酸エチル中でスラリーにして、濾
過後に白色吸湿性固体を与えた。これをアセトン中でス
ラリーにし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て６０℃で真空乾燥させることによって更に精製して、
標題化合物を無色固体（９９．０ｇ，９０％）として与
えた。 Ｒf０．４１（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン２：１４：８４，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２１４（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，８．１０；Ｎ，
１６．５５；Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ2ＨＣｌ０．２Ｈ2Ｏに対す
る計算値Ｃ，４７．４１；Ｈ，８．１２；Ｎ，１６．５
９％。
【００５４】中間体２ １−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン １−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパ
ン塩酸塩（５０ｇ，０．２モル）およびトリエチルアミ
ン（４２ｍｌ，３０．５ｇ，０．３モル）のジクロロメ
タン（４００ｍｌ）中５℃溶液に対して、無水酢酸（２
３ｍｌ，２４．９ｇ，０．２４モル）を１５分間にわた
って滴加した後、その反応を窒素下において室温で更に
２時間撹拌した。ジクロロメタン（６００ｍｌ）での希
釈に続いて飽和水性重炭酸ナトリウム（２ｘ２００ｍ
ｌ）で洗浄し、そして合わせた水性層をジクロロメタン
（１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せ、そして蒸発させて淡褐色油状物を与えた。これをジ
クロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させ、そしてトリ
エチルアミン（８ｍｌ，５．８ｇ，０．０６モル）およ
びエタノール（５ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し
た後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして水性層を
ジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。合わせたジクロロ
メタン層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸
発させて黄色油状物を与えた後、これをジクロロメタン
（４ｘ）と共沸して、標題化合物を黄色油状物（４７．
１ｇ，９２％）として与えた。 Ｒf０．４５（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２５６（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，８．１８；Ｎ，
１５．０２；Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ3０．３ＣＨ2Ｃｌ2に対する
計算値Ｃ，５２．６１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１４．９６
％。
【００５５】中間体３ ６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
［シオザワ（Shiozawaら，Chem.Pharm.Bull.,32,2522(1
984)］（４．９ｇ，０．０３７モル）のジクロロメタン
中０℃溶液に対して、トリエチルアミン（６．１ｍｌ，
０．０４４モル）および塩化アセチル（３．１１ｍｌ，
０．０４４モル）を滴加し、そしてその反応物を室温ま
で暖めそして更に１８時間撹拌した。その反応混合物を
水とジクロロメタンとに分配し、層を分離し、そして水
性層をジクロロメタンで更に２回抽出した。合わせた有
機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発さ
せて残留物を与え、これをシリカゲル上において０．８
８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロメタン
（０．５：３．５：９６，ｖ／ｖ）で溶離して精製し
た。これは、標題化合物（５８％）を油状物として与え
た。 Ｒf０．６０（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン２：１４：８４，ｖ／ｖ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１５（３Ｈ，
ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７５および３．９０
（２Ｈ，２ｘｍ），４．６０および４．７０（２Ｈ，２
ｘｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，
ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ）。
【００５６】中間体４ ２−アセチル−５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン （ａ）５−メタンスルホンアミドイソキノリン 塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，０．０４２モル）
を、５−アミノイソキノリン（５．０ｇ，０．０３５モ
ル）のピリジン（４０ｍｌ）中溶液に対して加え、そし
てその混合物を７２時間放置した。次に、その反応混合
物を水性クエン酸（１０％，４００ｍｌ）に注入にし、
そして酢酸エチル（２ｘ２３０ｍｌ）で抽出した。有機
層を蒸発させて残留物を与え、これをシリカゲル上にお
いてジクロロメタン：メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）
で溶離して精製して、副題化合物を固体（３．５５ｇ，
４６％）として与えた。 Ｒf０．０３（ＣＨ2Ｃｌ2：ジエチルエーテル４：１，
ｖ／ｖ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：３．０７（３Ｈ，
ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），
８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．５
４（１Ｈ，ｄ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．７９（１
Ｈ，ｂｓ）。
【００５７】（ｂ）５−メタンスルホンアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ５−メタンスルホンアミドイソキノリン（３．５０ｇ，
０．０１５６モル）のエタノール（２５０ｍｌ）中溶液
を、二酸化白金（１．５ｇ）および１Ｎ水性塩酸（１
５．７ｍｌ）で処理した。その混合物を４１４ｋＰａ
（６０ｐｓｉ）の圧力で１６時間水素化した後、反応混
合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、そしてジク
ロロメタンで研和して副題化合物を無色固体として与え
た。濾液からの固体残留物をメタノール：水（１：２，
ｖ／ｖ）中にとり、そしてその懸濁液を濾過し、ジクロ
ロメタン（３ｘ）で洗浄した。この濾液を蒸発させて副
題化合物の第二収量を与えた（全収量３．４５ｇ，８４
％）。 Ｒf０．２１（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２．９６−３．１０
（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｍ），４．２１（２
Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，
ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．６１（２Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００５８】（ｃ）２−アセチル−５−メタンスルホン
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩（２．８７ｇ，０．０１１モ
ル）のジクロロメタン中０℃溶液に対して、無水酢酸
（１．２ｍｌ，０．０１３モル）およびトリエチルアミ
ン（３．４ｍｌ，０．０２４モル）を加え、そしてその
反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、その反応混合
物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液とに分配
し、そしてその水性相を追加部分の酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そし
て蒸発させて油状物を与えた。これをメタノール（１５
ｍｌ）中に溶解させそして水性炭酸ナトリウム溶液（７
％，ｗ／ｗ，１５ｍｌ）で処理し、そしてその混合物を
室温で１６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去
し、ｐＨを２Ｎ塩酸でｐＨ８に調整し、そしてその生成
物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させて油状物を
与え、これをシリカゲル上においてジクロロメタン：メ
タノール（９５：５，ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標
題化合物を油状物（２．０ｇ，６８％）として与えた。 Ｒf０．２０（ジクロロメタン：メタノール９５：５，
ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２６９（ＭＨ）+。
【００５９】実施例１ ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−
［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル］キナゾリン （ａ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリ
ル ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
（５０ｇ，０．２１モル）を、酢酸ナトリウム（３３．
９ｇ，０．４１モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩
（２８．７３ｇ，０．４１モル）の酢酸（２００ｍｌ）
中溶液に対して加え、そして得られた懸濁液を還流する
まで１８時間加熱した。冷却後、その反応混合物をジク
ロロメタンと水とに分配し、そして水性相をジクロロメ
タンで更に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で
乾燥させそして蒸発させて、副題化合物を淡黄色固体
（４３．９ｇ，８９％）として与えた。 Ｒf０．７０（トルエン：ＥｔＯＡｃ４：１，ｖ／
ｖ）。
【００６０】（ｂ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
−２−ニトロベンゾニトリル ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（４
３．８ｇ，０．１８モル）の氷酢酸（８７ｍｌ）中溶液
を、濃硝酸（７０％ｗ／ｗ，２４４ｍｌ）に対して３０
℃未満の反応温度を維持するように断続的に冷却しなが
ら滴加した。添加が完了したら、その反応物を更に３０
分間撹拌した後、その混合物を水（１ｌ）に注入しそし
て３０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって単離
し、水で洗浄し、そして５０℃において減圧下で乾燥さ
せて、副題化合物を白色固体（３５．１ｇ，６８％）と
して与えた。 Ｒf０．７０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１，ｖ／
ｖ）。
【００６１】（ｃ）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−
４−メトキシベンゾニトリル ５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾ
ニトリル（３５．０ｇ，０．１２モル）のジクロロメタ
ン（５００ｍｌ）中溶液に対して、塩化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム（２０．３ｇ，０．０７４モル）、続
いて亜二チオン酸ナトリウム水和物（１１８．０ｇ，
０．６１モル）のＨ2Ｏ（４００ｍｌ）中溶液を加え、
そしてその混合物を室温で２時間激しく撹拌した。次
に、追加量の亜二チオン酸ナトリウム水和物（４７．２
ｇ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。次に、その反
応混合物を２Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、そ
して相を分離した。水性層をジクロロメタンで更に２回
抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せそして減圧下で濃縮して６０ｍｌの容量にした。過剰
のエーテル性塩化水素での処理は橙色固体の沈澱をもた
らし、これをジエチルエーテルで洗浄した後、ジクロロ
メタンおよび２Ｎ水性水酸化ナトリウムの混合物中に溶
解させた。相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮し
た後、酢酸エチル中に溶解させ、そして酢酸エチルで溶
離しながらシリカゲルの５ｃｍプラグを通過させた。減
圧下での蒸発および乾燥で、副題化合物を黄色固体（２
６．７ｇ，８５％）として得た。 Ｒf０．７６（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２５５（ＭＨ）+。
【００６２】（ｄ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾ
ニトリル（２６．７ｇ，０．１０モル）のジクロロメタ
ン中溶液を、シアン酸ナトリウム（１７．１ｇ，０．２
６モル）で処理した後、得られた混合物に対してトリフ
ルオロ酢酸（２０．９ｍｌ，０．２６モル）を室温で滴
加した。４５分後、その混合物をジクロロメタン（１
ｌ）で希釈しそして更に１８時間撹拌した。次に、その
混合物を減圧下で濃縮し、そしてメタノールと２Ｎ水性
水酸化ナトリウムとに分配しそして２時間撹拌した。次
に、メタノールを減圧下で除去し、そして黄色固体を濾
過によって単離し、水、アセトンおよびジエチルエーテ
ルで逐次的に洗浄して、副題化合物を黄色固体（１８．
０ｇ，５４％）として与えた。追加量の生成物は、濾液
の濃縮、濃塩酸（９５ｍｌ）での酸性化、蒸気浴上で５
分間の加温、冷却および固体炭酸カリウムでの中和によ
って得られた。得られた固体を濾過によって単離し、
水、エタノールおよびジエチルエーテルで逐次的に洗浄
して、副題化合物を黄色固体（１２．１１ｇ，混合収率
９３％）として得た。 Ｒf０．２３（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン２：１４：８４，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２９８（ＭＨ）+。
【００６３】（ｅ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．９ｍｌ，０．１０
モル）を、オキシ塩化リン（４７．９ｍｌ，０．５２モ
ル）に対して撹拌しながら滴加した。１０分後、４−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−７−メト
キシキナゾリン（１６．４ｇ，０．０５５モル）を少量
ずつ加え、そして得られた混合物を９０℃で１．５時間
加熱した後、冷却し、そして酢酸エチル（７５０ｍｌ）
に注入した。その混合物を、水性炭酸ナトリウムの少量
ずつの添加によって中和し、そして相を分離した。有機
層を蒸発乾固させ、そして残留物を有機相と合わせた
後、これを水性水酸化ナトリウムで処理して塩基性にし
（ｐＨ１０）、そしてその混合物を９０℃で２時間加熱
した。冷却後、その混合物をジクロロメタン（１ｌ）と
水（１ｌ）とに分配し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、そして蒸発させて淡黄色固体を与え
た。イソプロパノールでの研和は、副題化合物を無色固
体（４．６４ｇ，２７％）として与えた。 Ｒf０．６４（酢酸エチル：メタノール９５：５，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ３１６，３１８（ＭＨ+）。
【００６４】（ｆ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン １−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパ
ン塩酸塩（１６ｇ，０．０７５モル）および４−アミノ
−６−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシキナ
ゾリン（１５ｇ，０．０４８モル）を、トリエチルアミ
ン（２０ｍｌ，０．１４４モル）のｎ−ブタノール（２
００ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応物を還
流しながら１時間撹拌した。冷却中に、その混合物を減
圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（４００
ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配した。相を分離し、
そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし
て減圧下で蒸発させてクリーム色固体を与えた。ジエチ
ルエーテルでの研和は、標題化合物を固体（１６．３５
ｇ，７０％）として与えた。 Ｒf０．５０（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４９３（ＭＨ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０３（２Ｈ，
ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），
３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｍ），３．８
５（２Ｈ，ｍ），４．００（４Ｈ，ｍ），５．００（１
Ｈ，ｂｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｂｓ），７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４７（３Ｈ，
ｍ）。
【００６５】実施例２ ４−アミノ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７
−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン塩酸塩 （ａ）４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジア
ゼパン−１−イル］キナゾリン 木炭上１０％パラジウム（３ｇ）を、４−アミノ−６−
ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］
キナゾリン（１６．３５ｇ，０．０３３モル）のエタノ
ール（８００ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその
反応物を４１４ｋＰａ（６０p.s.i.）の水素雰囲気下に
おいて５０℃で７２時間撹拌した。冷却中に、その反応
混合物をアーボセル（Arbocel）TMを介して濾過し、追
加のエタノールで充分に洗浄し、そして濾液を減圧下で
濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において０．８８０
水性アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．
５：３．５：９６〜１：７：９２，ｖ／ｖ）の溶媒勾配
で溶離して精製して、副題化合物を白色固体（７．１
ｇ，５３％）として与えた。 Ｒf０．１７（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４０３（ＭＨ）+。
【００６６】（ｂ）４−アミノ−６−（４−フルオロベ
ンジルオキシ）−７−メトキシ−２−［４−（４−モル
ホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］
キナゾリン塩酸塩 ４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−［４
−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］キナゾリン（３００ｍｇ，０．０００７５
モル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を、水
素化ナトリウム（３０ｍｇ，６０％，０．０００７５モ
ル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に対して
加えた。次に、臭化４−フルオロベンジル（１１２μ
ｌ，０．０００９モル）を加え、そしてその反応物を窒
素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。水（１０ｍ
ｌ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍ
ｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル上においてメタノール：ジクロロ
メタン（２：９８〜１０：９０，ｖ／ｖ）の溶媒勾配で
溶離して精製した後、エーテル性塩化水素から結晶化さ
せて標題化合物（２０４ｍｇ，５０％）を与えた。 Ｒf０．４５（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ５１１（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝２．０４（２Ｈ，
ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．４４（２Ｈ，ｔ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６
８（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．００（５
Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，
ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５２．４４；Ｈ，５．８５；Ｎ，
１３．８７；Ｃ26Ｈ32Ｎ6ＣｌＦＯ4０．２ＣＨ2Ｃｌ2２
Ｈ2Ｏに対する計算値Ｃ，５２．４４；Ｈ，６．１１；
Ｎ，１４．０１％。
【００６７】実施例３ ４−アミノ−６−シクロブチルメチルオキシ−７−メト
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン 標題化合物を、４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メト
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリンおよびヨードメ
チルシクロブタン［ベイリー（Bailey）ら，J Org Che
m,60,297-300(1995)］から、実施例２（ｂ）で記載され
たのと同様の手順にしたがって製造しそして固体（１４
％）として得た。 Ｒf０．４０（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４７１（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，７．１２；Ｎ，
１７．４４；Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ4０．１５ＣＨ2Ｃｌ2０．１
５Ｈ2Ｏに対する計算値Ｃ，５９．６８；Ｈ，７．１
８；Ｎ，１７．２８％。
【００６８】実施例４ ４−アミノ−６−シクロブチルオキシ−７−メトキシ−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン−１−イル］キナゾリン塩酸塩 標題化合物を、４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メト
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリンおよび臭化シク
ロブチルから、実施例２（ｂ）で記載されたのと同様の
手順にしたがって、反応物を１１０℃で１２時間撹拌し
て製造した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロ
メタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア（９
５：５：０．５，ｖ／ｖ）で溶離して精製した。生成物
を最小容量のジクロロメタン中に溶解させ、エーテル性
塩化水素で研和し、濾過し、そして乾燥させて、標題化
合物を白色固体（１０４ｍｇ，２８％）として与えた。 ＭＳｍ／ｚ４５７（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５２．５９；Ｈ，６．７２；Ｎ，
１６．１３；Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ4ＨＣｌ１．７５Ｈ2Ｏに対
する計算値Ｃ，５２．６７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１６．
０２％。
【００６９】実施例５ ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−
［４−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−１，４
−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン 標題化合物を、４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２−
クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび１−（テトラヒ
ドロ−２−フロイル）−ピペラジン塩酸塩［米国特許第
4,026,894号（1976）］から、実施例１（ｆ）で記載さ
れたのと同様の手順にしたがって製造した。粗生成物を
シリカゲル上において０．８８０水性アンモニア：メタ
ノール：ジクロロメタン（１：７：９２，ｖ／ｖ）で溶
離して精製して、標題化合物を固体（１３％）として与
えた。 Ｒf０．３７（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：１０：９０，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４６４（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９２（１Ｈ，
ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），
３．６０−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，
ｔ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），
６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３
６（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ）。 元素分析実測値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，６．１１；Ｎ，
１４．６１；Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ4０．２ＣＨ2Ｃｌ2に対する
計算値Ｃ，６２．９９；Ｈ，６．１７；Ｎ，１４．５７
％。
【００７０】実施例６ ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−
［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル］キノリン塩酸塩 （ａ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−｛１−
［４−（モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニトリル オキシ塩化リン（０．８１ｍｌ，０．００８６モル）
を、１−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン（４．０２ｇ，０．０１５７モ
ル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に対して加
え、そしてその混合物を室温で３０分間撹拌した。次
に、２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベ
ンゾニトリル（２ｇ，０．００７８モル）のジクロロメ
タン（２５ｍｌ）中溶液を加え、そしてその反応物を４
０℃で１８時間撹拌した。冷却中に、その反応混合物を
注意深く氷／水（１００ｍｌ）に注入し、そしてジクロ
ロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
蒸発させて褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲル
上においてメタノール：ジクロロメタン（２：９８〜１
０：９０，ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製して、副
題化合物を与えた。 Ｒf０．６７（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４９２（ＭＨ）+。
【００７１】（ｂ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン塩酸塩 カリウムｔ−ブトキシド（６８０ｍｇ，０．００６１モ
ル）を、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−｛１
−［４−（モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパ
ン−１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニトリル
（１．５ｇ，０．００３モル）の１，２−ジメトキシエ
タン（４０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応
物を８０℃で２時間撹拌した。冷却中に、氷酢酸（０．
５２ｍｌ，０．００９１モル）を加え、そしてその混合
物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）と２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とに
分配し、そして水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で更
に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて赤褐色油状物
を与えた。粗生成物をシリカゲル上においてメタノー
ル：ジクロロメタン：０．８８０水性アンモニア（２：
９８：０〜１２：８４：２，ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離
して精製した後、エーテル性塩化水素から結晶化して、
標題化合物を固体（６００ｍｇ，３７％）として与え
た。 Ｒf０．２２（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン１：７：９２，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４９２（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０２（２Ｈ，
ｑ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．６
４（２Ｈ，ｔ），３．９５（５Ｈ，ｍ），４．１８（２
Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，
ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．４０（５Ｈ，ｍ）。 元素分析実測値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，６．６５；Ｎ，
１１．８７；Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4 ＨＣｌ Ｈ2Ｏ ０．４
ＣＨ2Ｃｌ2に対する計算値Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．４
０；Ｎ，１２．０７％。
【００７２】実施例７ ４−アミノ−６−シクロブチルオキシ−７−メトキシ−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン−１−イル］キノリン （ａ）４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジア
ゼパン−１−イル］キノリン 木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を、４−アミノ
−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−［４−（４
−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−
イル］キノリン（１．０１ｇ，０．００２モル）のエタ
ノール（１００ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその
反応物を４１４ｋＰａ（６０p.s.i.）の水素雰囲気下に
おいて室温で７２時間撹拌した。その反応混合物をアー
ボセルTMを介して濾過しそして更にエタノールで充分に
洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させて、副題化合物
を固体（７７０ｍｇ，９３％）として与えた。 Ｒf０．４０（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン２：１４：８４，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４０２（ＭＨ）+。
【００７３】（ｂ）４−アミノ−６−シクロブチルオキ
シ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボ
ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン ４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−［４
−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］キノリン（２００ｍｇ，０．０００５モ
ル）および臭化シクロブチル（７５ｍｇ，０．０００５
５モル）を、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．０００
５モル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中懸濁液に
対して加え、そしてその反応物を窒素雰囲気下において
５０℃で１８時間撹拌した。冷却中に、その混合物を酢
酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配し、そ
して水性層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル
上において０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジ
クロロメタン（０：０：１００〜１：１０：９０，ｖ／
ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製して、標題化合物を泡状
物（８０ｍｇ，３５％）として与えた。 Ｒf０．６５（０．８８０水性アンモニア：メタノー
ル：ジクロロメタン２：１４：８４，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４５６（ＭＨ）+。 元素分析実測値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．６０；Ｎ，
１３．８３；Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4０．６ＣＨ2Ｃｌ2０．８Ｈ
2Ｏに対する計算値Ｃ，５６．７２；Ｈ，６．９３；
Ｎ，１３．４４％。
【００７４】実施例８ ４−アミノ−５−シクロブチルオキシ−６，７−ジメト
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン （ａ）３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メ
チル ジアゾメタンのジエチルエーテル中溶液（３０ｍｌ，
０．２５Ｍ，０．００７５モル）を、３，４−ジメトキ
シ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．５ｇ，０．００７５
モル）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）中溶液に対して
加え、そしてその反応物を室温で１０分間撹拌した。次
に、氷酢酸を加え、そして撹拌を更に１８時間続けた。
その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジク
ロロメタン（４０ｍｌ）と水性炭酸水素ナトリウム溶液
（４０ｍｌ）とに分配した。水性相をジクロロメタン
（１００ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発さ
せて、副題化合物を白色結晶性固体（１．５ｇ，９４
％）として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８２（９Ｈ，
ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），
１０．８４（１Ｈ，ｓ）。
【００７５】（ｂ）３，４−ジメトキシ−２−メタンス
ルホニルオキシ安息香酸メチル 塩化メタンスルホニル（６３４μｌ，０．００８モル）
を、３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル（１．５８ｇ，０．００７５モル）およびトリエチル
アミン（１．２７ｍｌ，０．００９モル）のジクロロメ
タン（３０ｍｌ）中氷冷溶液に対して滴加した後、その
反応物を撹拌しながら室温まで暖めた。その反応混合物
を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
た。粗生成物をシリカゲル上においてジエチルエーテ
ル：ヘキサン（６０：４０〜１００：０，ｖ／ｖ）の溶
媒勾配で溶離して精製して、副題化合物を無色油状物と
して与え、これは放置中に結晶化した（１．９４ｇ，９
０％）。 ＭＳｍ／ｚ３０８（ＭＮＨ4）+。
【００７６】（ｃ）３，４−ジメトキシ−２−メチルス
ルホニルオキシ−６−ニトロ安息香酸メチル 濃硝酸（０．６２ｍｌ）を、３，４−ジメトキシ−２−
メタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（１．９４ｇ，
０．００６７モル）の無水酢酸（３ｍｌ）中氷冷溶液に
対して滴加し、そしてその反応物を１時間撹拌した。水
（２０ｍｌ）を注意深く加え、そして得られた沈澱を濾
過しそして更に水で洗浄した。吸引濾過での乾燥は、副
題化合物を白色固体（１．９４ｇ，８６％）として与え
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．３４（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），
４．１８（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【００７７】（ｄ）３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキ
シ−６−ニトロ安息香酸メチル ４Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１７ｍｌ）を、３，４
−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシ−６−ニト
ロ安息香酸メチル（１．７４ｇ，０．００５２モル）の
ジオキサン（９ｍｌ）中氷冷懸濁液に対して加え、そし
て得られた橙色溶液を１時間撹拌した。その反応混合物
を２Ｎ水性塩酸で酸性にし、そしてジクロロメタン（２
ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
て、副題化合物を白色固体（１．２３ｇ，９２％）とし
て与えた。 ＭＳｍ／ｚ２７５（ＭＮＨ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９２（９Ｈ，
ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】（ｅ）２−シクロブチルオキシ−３，４−
ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸メチル 臭化シクロブチル（０．４４ｍｌ，０．００４７モル）
を、３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−ニトロ
安息香酸メチル（１ｇ，０．００３９モル）および炭酸
カリウム（１．２ｇ，０．００８６モル）のジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そして
その反応物を１００℃で４時間撹拌した。冷却中に、水
性炭酸ナトリウム溶液を加え、そしてその混合物を酢酸
エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上にお
いてジエチルエーテルで溶離して精製して、副題化合物
を無色油状物（５１１ｍｇ，４２％）として与えた。 Ｒf０．８９（ジエチルエーテル）。 ＭＳｍ／ｚ３１２（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４８（１Ｈ，
ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｍ），
２．９４（９Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），７．５
１（１Ｈ，ｓ）。
【００７９】（ｆ）６−アミノ−２−シクロブチルオキ
シ−３，４−ジメトキシ安息香酸メチル 亜二チオン酸ナトリウム（３ｇ，０．０１７モル）の水
（６ｍｌ）中溶液を、２−シクロブチルオキシ−３，４
−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸メチル（５１１ｍ
ｇ，０．００１６４モル）および塩化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム（２８０ｍｇ，０．００１モル）のジク
ロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてそ
の反応物を室温で１時間激しく撹拌した。その混合物を
２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で塩基性に
し、そしてジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発さ
せた。残留物を最小容量のジクロロメタン中に溶解さ
せ、そして過剰のエーテル性塩化水素を加えた。得られ
た沈澱を濾過し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液
とジクロロメタンとに分配した。有機層を減圧下で蒸発
させて、副題化合物（５００ｍｇ）を与えた。 Ｒf０．７０（ジエチルエーテル）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（１Ｈ，
ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｍ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９
０（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２０（２
Ｈ，ｂｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】（ｇ）５−シクロブチルオキシ−２，４−
ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシキナゾリン ６−アミノ−２−シクロブチルオキシ−３，４−ジメト
キシ安息香酸メチル（５００ｍｇ，０．００１７７モ
ル）を、シアン酸ナトリウム（４６２ｍｇ，０．００７
０８モル）およびトリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ，
０．００７０８モル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中
溶液に対して加え、そしてその反応物を室温で１時間撹
拌した。次に、水（２５ｍｌ）を加え、そしてその混合
物をジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を水（４０ｍｌ）で再度洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
た。残留物を水酸化ナトリウム（７５０ｍｇ）の水（３
０ｍｌ）中溶液中に懸濁させ、そして６０℃まで１時間
加熱した。冷却中に、その混合物を濃塩酸で酸性にし、
得られた沈澱を濾過しそして水（２０ｍｌ）およびジエ
チルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。吸気下の乾燥
は、副題化合物を固体（３００ｍｇ，５８％）として与
えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．４０（１Ｈ，
ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５
８（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】（ｈ）５−シクロブチルオキシ−２，４−
ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン ジメチルホルムアミド１滴を、５−シクロブチルオキシ
−２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（３００ｍｇ，０．００１モル）の塩化オキサリル
（１．５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応物
を窒素雰囲気下において５０℃で９０分間撹拌した。そ
の反応物を氷中で冷却し、水を加え、そしてその溶液を
２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。その混
合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させて、副題化合物を白色固体（３０
０ｍｇ，８９％）としてを与えた。 Ｒf０．９６（ジエチルエーテル）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５２（１Ｈ，
ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），
３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．７
８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】（ｉ）４−アミノ−２−クロロ−５−シク
ロブチルオキシ−６，７−ジメトキシキナゾリン ５−シクロブチルオキシ−２，４−ジクロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリン（３００ｍｇ，０．０００９モ
ル）を、飽和エタノール性アンモニア溶液（１０ｍｌ）
中に懸濁させ、そしてその反応物を室温で１時間撹拌し
た。その反応混合物を減圧下で濃縮し、最小容量のジエ
チルエーテル中に再懸濁させ、そして得られた固体を濾
去した。吸引乾燥は、副題化合物を白色固体（１８９ｍ
ｇ，６８％）としてを与えた。 Ｒf０．６９（ジエチルエーテル）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５６（１Ｈ，
ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），
２．４２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９
４（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１
Ｈ，ｂｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，
ｂｓ）。
【００８３】（ｊ）４−アミノ−５−シクロブチルオキ
シ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリン
カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾ
リン ４−アミノ−２−クロロ−５−シクロブチルオキシ−
６，７−ジメトキシキナゾリン（１８４ｍｇ，０．００
０５９モル）を、１−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン塩酸塩（１６３ｍｇ，０．０００６
５モル）およびトリエチルアミン（１８４μｌ，０．０
０１３モル）のｎ−ブタノール（６ｍｌ）中溶液に対し
て加え、そしてその反応物を還流しながら２時間撹拌し
た。冷却中に、その反応物を減圧下で濃縮し、そして残
留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分
配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で更に抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ
ゲル上においてメタノール：ジクロロメタン（０：１０
０〜７：９３ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製して、
標題化合物を白色泡状物（１１０ｍｇ，３８％）として
与えた。 ＭＳｍ／ｚ４８７（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５３（１Ｈ，
ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），
２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２
０（４Ｈ，ｔ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．５５（２
Ｈ，ｔ），３．６６（４Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，
ｓ），３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９４（６Ｈ，ｍ），
４．８６（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．９６；Ｎ，
１６．６９；Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ5０．１５ＣＨ2Ｃｌ2に対す
る計算値Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．９２；Ｎ，１６．８
３％。
【００８４】実施例９ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−イソプロピルオ
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン （ａ）３，４−ジメトキシ−２−イソプロピルオキシ−
６−ニトロ安息香酸メチル ２−ヨードプロパン（０．５ｍｌ，０．００５モル）
を、３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−ニトロ
安息香酸メチル（１ｇ，０．００３９モル）および炭酸
ナトリウム（１．６ｇ，０．０１５モル）のジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そして
その反応物を６０℃で２時間撹拌した。冷却中に、その
反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（２
５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配した。水性層を酢酸
エチル（２ｘ２５ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で蒸発させて、副題化合物を結晶性固体（１．１ｇ，７
４％）として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２８（６Ｈ，
ｄ），３．９４（９Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｓ）。
【００８５】（ｂ）６−アミノ−３，４−ジメトキシ−
２−イソプロピル安息香酸メチル 副題化合物を、３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル
オキシ−６−ニトロ安息香酸メチルから、実施例８
（ｆ）で記載の手順にしたがって製造しそして白色粉末
（７８％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２７（６Ｈ，
ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），
３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），５．１
５（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ）。
【００８６】（ｃ）２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジ
メトキシ−５−イソプロピルオキシキナゾリン 副題化合物を、６−アミノ−３，４−ジメトキシ−２−
イソプロピルオキシ安息香酸メチルから、実施例８
（ｇ）で記載の手順にしたがって製造しそして白色固体
（５７％）として得た。 ＭＳｍ／ｚ２８１（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ，
ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），
４．６６（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），８．２
８（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）。
【００８７】（ｄ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメト
キシ−５−イソプロピルオキシキナゾリン 副題化合物を、２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメト
キシ−５−イソプロピルオキシキナゾリンから、実施例
８（ｈ）で記載の手順を用いて製造しそして白色固体
（９２％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３６（６Ｈ，
ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），
４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】（ｅ）４−アミノ−２−クロロ−６，７−
ジメトキシ−５−イソプロピルオキシキナゾリン 副題化合物を、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシ
−５−イソプロピルオキシキナゾリンから、実施例８
（ｉ）で記載されたのと同様の手順にしたがって製造し
そして白色固体（６３％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ，
ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
５．０２（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｓ），６．
９５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８９】（ｆ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
５−イソプロピルオキシ−２−［４−（４−モルホリン
カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾ
リン 標題化合物を、４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメ
トキシ−５−イソプロピルオキシキナゾリンから、実施
例８（ｊ）で記載の手順にしたがって製造した。粗生成
物をシリカゲル上においてメタノール：ジクロロメタン
（０：１００〜２：９８ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離して
精製して、標題化合物を白色泡状物（２９％）として与
えた。 ＭＳｍ／ｚ４７５（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３６（６Ｈ，
ｄ），２．０３（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｔ），
３．３８（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．６
８（４Ｈ，ｔ），３．８５（６Ｈ，ｍ），３．９４（６
Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５６．６２；Ｈ，７．１０；Ｎ，
１６．７５；Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ5０．２ＣＨ2Ｃｌ2に対する
計算値Ｃ，５６．６９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１７．１０
％。
【００９０】実施例１０ ４−アミノ−５−シクロブチルオキシ−６，７−ジメト
キシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］キノリン （ａ）２−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシベンズ
アルデヒド 臭化ベンジル（１２．９ｍｌ，０．１０８モル）を、２
−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（１９ｇ，０．１０４モル）および炭酸カリウム（１
４．４１ｇ，０．１０４モル）のアセトン（２００ｍ
ｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその反応物を還流し
ながら３時間撹拌した。冷却中に、その混合物を減圧下
で濃縮し、そして残留物を水（１５０ｍｌ）とジクロロ
メタン（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層をシリカを
介して濾過し、ヘキサンで、続いて酢酸エチルで洗浄し
た。減圧下での濾液の蒸発は黄色ガムを与えた。粗生成
物をシリカゲル上において酢酸エチル：ヘキサン（３
０：７０ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物（２
５．９ｇ，８８％）を与えた。 Ｒf０．８２（酢酸エチル：ヘキサン１：１，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２７３（ＭＨ）+。
【００９１】（ｂ）２−ベンジルオキシ−３，４−ジメ
トキシベンゾニトリル 酢酸ナトリウム（１７．０６ｇ，０．２０８モル）およ
びヒドロキシルアミン（１４．４５ｇ，０．２０８モ
ル）の氷酢酸（１２０ｍｌ）中スラリーを、２−ベンジ
ルオキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２
８．３ｇ，０．１０４モル）に対して加え、そして得ら
れた懸濁液を還流しながら１８時間撹拌した。冷却中
に、水（２５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジク
ロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上においてヘキサ
ン：酢酸エチル（８０：２０ｖ／ｖ）で溶離して精製し
て、副題化合物を油状物として与え、これは放置中に結
晶化した（２１．０６ｇ，７５％）。 Ｒf０．５２（酢酸エチル：ヘキサン，１：１，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２７０（ＭＨ）+。
【００９２】（ｃ）２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキ
シベンゾニトリル 木炭上１０％パラジウム（２．０ｇ）を、２−ベンジル
オキシ−３，４−ジメトキシベンゾニトリル（２０．８
ｇ，０．０７７モル）のエタノール（２５０ｍｌ）中溶
液に対して加え、そしてその反応物を４１４ｋＰａ（６
０p.s.i.）の水素雰囲気下で４時間撹拌した。冷却中
に、その混合物をアーボセルTMを介して濾過し、更にエ
タノールで洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させて、
副題化合物を黄色固体（１３．３７ｇ，９７％）として
与えた。 Ｒf０．１９（ジクロロメタン）。 ＭＳｍ／ｚ１９７（ＭＮＨ4）+。
【００９３】（ｄ）２−シクロブチルオキシ−３，４−
ジメトキシベンゾニトリル ２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンゾニトリル
（６．６５ｇ，０．０３７モル）を、臭化シクロブチル
（５．０１ｇ，０．０３７モル）および炭酸カリウム
（５．１１ｇ，０．０３７モル）のジメチルホルムアミ
ド（６５ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその反応
物を８０℃で４時間撹拌した。冷却中に、その混合物を
減圧下で濃縮し、そして残留物を水（５０ｍｌ）と酢酸
エチル（５０ｍｌ）とに分配した。水性層を更に酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
蒸発させて、副題化合物を褐色油状物（６．５０ｇ，７
５％）として与えた。 Ｒf０．６３（ジクロロメタン）。 ＭＳｍ／ｚ２５１（ＭＮＨ4）+。
【００９４】（ｅ）２−シアノ−３−シクロブチルオキ
シ−４，５−ジメトキシニトロベンゼン テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（４．６４ｇ，０．
０３５モル）を、２−シクロブチルオキシ−３，４−ジ
メトキシベンゾニトリル（６．２８ｇ，０．０２７モ
ル）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中氷冷溶液に対し
て少量ずつ加え、そしてその反応物を１時間撹拌した。
飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、
そしてその混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発
させて暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲル上
においてジクロロメタンで溶離して精製して、副題化合
物を淡黄色固体（４．０１ｇ，５３％）として与えた。 Ｒf０．２３（ヘキサン：イソプロピルアルコール：
０．８８０水性アンモニア９０：１０：０．７５，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２９６（ＭＮＨ4）+。
【００９５】（ｆ）２−シアノ−３−シクロブチルオキ
シ−４，５−ジメトキシアニリン 亜二チオン酸ナトリウム（２７．６ｇ，０．１４４モ
ル）の水（１００ｍｌ）中溶液を、２−シアノ−３−シ
クロブチルオキシ−４，５−ジメトキシニトロベンゼン
（４．０ｇ，０．０１４３モル）および塩化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（２．３３ｇ，０．００８４モ
ル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に対して加
え、そしてその反応物を９０分間激しく撹拌した。次
に、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およ
びジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、そして撹拌を
５分間続けた。水性相を更にジクロロメタン（４００ｍ
ｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して５０
ｍｌの容量にした。エーテル性塩化水素を加え、そして
得られた沈澱を濾過しそしてジエチルエーテルで洗浄し
た。次に、その固体を２Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０
ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とに分配し、そ
して有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして
減圧下で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物（２．９
９ｇ，８６％）として与えた。 Ｒf０．７５（酢酸エチル）。 ＭＳｍ／ｚ２６６（ＭＮＨ4）+。
【００９６】（ｇ）２−シクロブチルオキシ−３，４−
ジメトキシ−６−｛１−［４−モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝
ベンゾニトリル オキシ塩化リン（２１０μｌ，０．００２２モル）を、
１−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン（１．０２ｇ，０．００４０モル）
のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ
してその溶液を室温で１時間撹拌した。次に、２−シア
ノ−３−シクロブチルオキシ−４，５−ジメトキシアニ
リン（５００ｍｇ，０．００２モル）を加え、そしてそ
の反応物を窒素雰囲気下において還流しながら１８時間
撹拌した。冷却中に、水（３０ｍｌ）および水性水酸化
ナトリウム溶液を加え、そしてその混合物をジクロロメ
タン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロ
メタン：メタノール：０．８８０水性アンモニア溶液
（９６：３．５：０．５ｖ／ｖ）で溶離して精製して、
副題化合物をガム（９５０ｍｇ，９７％）として与え
た。 Ｒf０．６２（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア９２：７：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４８６（ＭＨ）+。
【００９７】（ｈ）４−アミノ−５−シクロブチルオキ
シ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリン
カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリ
ン リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中
溶液（１０ｍｌ，０．５Ｍ，０．００５モル）を、２−
シクロブチルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−｛１−
［４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−
１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニトリル（９５０
ｍｇ，０．００２モル）のテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）中−７０℃溶液に対して加え、そしてその反応物を
窒素雰囲気下において室温まで暖めた。次に、１Ｎ水性
クエン酸溶液（２５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を
酢酸エチル（２５ｍｌ）で１回抽出した。水性相を１Ｎ
水性水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、その混
合物を更に酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、そしてこ
れら合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ル上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０
水性アンモニア（９７：３：１ｖ／ｖ）で溶離して精製
し、そしてジエチルエーテルでの研和は、標題化合物を
泡状物（６８０ｍｇ，６７％）として与えた。 Ｒf０．３１（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９７：３：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４８６（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５（１Ｈ，
ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），
２．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３
５（２Ｈ，ｍ），３．６０（８Ｈ，ｍ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），３．９２（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０（１
Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，
ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，７．３９；Ｎ，
１３．９２；Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ5０．１（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ０．
３Ｈ2Ｏに対する計算値Ｃ，６１．２１；Ｈ，７．４
０；Ｎ，１４．０５％。
【００９８】実施例１１ ４−アミノ−５−シクロペンチルオキシ−６，７−ジメ
トキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン （ａ）２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジメトキシ
ベンゾニトリル 副題化合物を、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベ
ンゾニトリルおよび新たに蒸留された臭化シクロペンチ
ルから、実施例１０（ｄ）で記載の手順にしたがって製
造した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタ
ンで溶離して精製して、副題化合物を無色油状物（９５
％）として与えた。 Ｒf０．５０（ジクロロメタン）。 ＭＳｍ／ｚ２６５（ＭＮＨ4）+。
【００９９】（ｂ）２−シアノ−３−シクロペンチルオ
キシ−４，５−ジメトキシニトロベンゼン 副題化合物を、２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジ
メトキシベンゾニトリルから実施例１０（ｅ）で記載の
手順にしたがって製造しそして淡黄色油状物（４３％）
として得た。 Ｒf０．３５（ヘキサン：イソプロピルアルコール：
０．８８０水性アンモニア９０：１０：０．７５，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ３１０（ＭＮＨ4）+。
【０１００】（ｃ）２−シアノ−３−シクロペンチルオ
キシ−４，５−ジメトキシアニリン 副題化合物を、２−シアノ−３−シクロペンチルオキシ
−４，５−ジメトキシニトロベンゼンから実施例１０
（ｆ）で記載の手順にしたがって製造しそしてクリーム
色固体（６６％）として得た。 Ｒf０．７９（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９２：７：１，ｖ／ｖ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５７（２Ｈ，
ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．１
０（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０１０１】（ｄ）２−シクロペンチルオキシ−３，４
−ジメトキシ−５−｛１−［４−（モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミ
ノ｝ベンゾニトリル 副題化合物を、２−シアノ−３−シクロペンチルオキシ
−４，５−ジメトキシアニリンから実施例１０（ｇ）で
記載の手順にしたがって製造した。粗生成物をシリカゲ
ル上においてメタノール：ジクロロメタン（３：９７ｖ
／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を橙色油状物
（９８％）として与えた。 Ｒf０．２７（ジクロロメタン：メタノール９５：５，
ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ５００（ＭＨ）+。
【０１０２】（ｅ）４−アミノ−５−シクロペンチルオ
キシ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノ
リン 標題化合物を、２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジ
メトキシ−６−｛１−［４−（モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝
ベンゾニトリルから、実施例１０（ｈ）で記載されたの
と同様の手順にしたがって製造した。粗生成物をシリカ
ゲル上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア（９６：３．５：０．５〜９２：７：
１，ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製して、標題化合
物を白色泡状物（１４％）として与えた。 Ｒf０．３１（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９７：２：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ５００（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０（２Ｈ，
ｍ），１．７０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．０５（２
Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ），３．３５（２Ｈ，
ｔ），３．５０−３．７５（８Ｈ，ｍ），３．８５（３
Ｈ，ｓ），３．９５（５Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，
ｍ），５．５８（２Ｈ，ｂｓ），５．７０（１Ｈ，
ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】実施例１２ ４−アミノ−５−シクロブチルオキシ−６，７−ジメト
キシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）キノリン塩酸塩 （ａ）２−シクロブチルオキシ−３，４−ジメトキシ−
６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾニ
トリル 副題化合物を、２−シアノ−３−シクロブチルオキシ−
４，５−ジメトキシアニリンおよび６−アセチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンか
ら、実施例１０（ｇ）で記載の手順にしたがって、反応
物を３時間還流させて製造した。粗生成物をシリカゲル
上において酢酸エチル：メタノール：０．８８０水性ア
ンモニア溶液（９５：５：１，ｖ／ｖ）で溶離して精製
して、副題化合物をガム（３８２ｍｇ，４８％）として
与えた。 Ｒf０．５３（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア９０：１０：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４０７（ＭＨ）+。
【０１０４】（ｂ）４−アミノ−５−シクロブチルオキ
シ−６，７−ジメトキシ−２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）キノリン
塩酸塩 標題化合物を、２−シクロブチルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチリデンアミノ］
ベンゾニトリルから実施例１０（ｈ）で記載されたのと
同様の手順にしたがって製造した。粗生成物をシリカゲ
ル上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０
水性アンモニア（９６：３．５：０．５，ｖ／ｖ）で溶
離して精製した後、エーテル性塩化水素中に懸濁させて
標題化合物を砂色固体（１８％）として与えた。 ＭＳｍ／ｚ４０７（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．４５（１Ｈ，
ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），２．２３（４Ｈ，ｍ），
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８
４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｍ），４．７８（１
Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，
ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），
８．１０（１Ｈ，ｂｓ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．
６４（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，６．２９；Ｎ，
１０．５６；Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ3ＨＣｌ １．５Ｈ2Ｏ
０．５ＣＨ2Ｃｌ2に対する計算値Ｃ，５５．０８；Ｈ，
６．１０；Ｎ，１０．９３％。
【０１０５】実施例１３ ４−アミノ−５−シクロペンチルオキシ−６，７−ジメ
トキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−６−イル）キノリン （ａ）２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジメトキシ
−６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−６−イル）エチリデンアミノ］ベンゾ
ニトリル 副題化合物を、２−シアノ−３−シクロペンチルオキシ
−４，５−ジメトキシアニリンおよび６−アセチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
から実施例１０（ｇ）で記載の手順にしたがって製造し
た。粗生成物をシリカゲル上においてメタノール：ジク
ロロメタン（２：９８ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副
題化合物を無色油状物（５７％）として与えた。 Ｒf０．５１（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９２：７：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４２１（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０−２．００
（８Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），３．９５（５Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，
ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｂ
ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂ
ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，
ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）。
【０１０６】（ｂ）４−アミノ−５−シクロペンチルオ
キシ−６，７−ジメトキシ−２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）キノリ
ン 標題化合物を、２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジ
メトキシ−６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチリデンアミ
ノ］ベンゾニトリルから実施例１０（ｈ）で記載された
のと同様の手順にしたがって製造した。粗生成物をシリ
カゲル上においてジクロロメタン：メタノール（９５：
５ｖ／ｖ）で溶離して精製して、標題化合物をガム（５
％）として与えた。 ＭＳｍ／ｚ４２１（ＭＨ）+。
【０１０７】実施例１４ ４−アミノ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン塩酸
塩 （ａ）４−シアノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）アニソール 水素化ナトリウム（１．６ｇ，６０％，０．０４０モ
ル）を、トリフルオロエタノール（４．０ｇ，０．０４
０モル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に
対して加え、そしてその溶液を９０分間撹拌した。次
に、この溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
４−シアノ−３，５−ジフルオロアニソール［グレイ
（Grey）ら，Mol Cryst Liq Cryst,172,165-189(198
9)］（６．３０ｇ，０．０３７モル）に対して加え、そ
してその反応物を室温で２時間撹拌した。その反応混合
物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に注入し、水（２
ｘ１５０ｍｌ）で、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄
した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし
て減圧下で蒸発させた後、ジエチルエーテル：ヘキサン
で研和して、副題化合物を白色結晶（５．９２ｇ，５９
％）として与えた。 Ｒf０．１４（ジクロロメタン：ヘキサン，１：２，ｖ
／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２６７（ＭＮＨ4）+。
【０１０８】（ｂ）３−アジド−４−シアノ−５−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニソール アジ化ナトリウム（１．７７ｇ，０．０２７モル）を、
４−シアノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）アニソール（５．６６ｇ，０．０２２
７モル）のジメチルホルムアミド中溶液に対して加え、
そしてその反応物を窒素雰囲気下において１１５℃で２
時間撹拌した。冷却中に、その反応混合物をジエチルエ
ーテル（４００ｍｌ）に注入し、水（２ｘ１００ｍｌ）
で、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発
させて、オフホワイト泡状物（５．６６ｇ，９１％）を
与えた。 Ｒf０．１０（ジクロロメタン：ヘキサン，１：２，ｖ
／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２７３（ＭＨ）+。
【０１０９】（ｃ）３−アミノ−４−シアノ−５−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニソール ３−アジド−４−シアノ−５−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）アニソール（５．６６ｇ，０．０２０８
モル）を、マグネシウム削り屑（１．８６ｇ，０．０７
７５モル）のメタノール（１５０ｍｌ）中懸濁液に対し
て加え、そしてその反応物を室温で４０時間撹拌した。
その反応物を減圧下で濃縮して最小容量にし、そして酢
酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。その混合物を飽和水
性塩化アンモニウム溶液（７５ｍｌ）およびブライン
（７５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテ
ル：ヘキサンでの研和は、副題化合物を褐色固体（４．
５１ｇ，８８％）として与えた。 Ｒf０．４６（酢酸エチル：ヘキサン，１：１，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２４７（ＭＨ）+。
【０１１０】（ｄ）２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−４−メトキシ−６−｛１−［４−（モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチ
リデンアミノ｝ベンゾニトリル 副題化合物を、３−アミノ−４−シアノ−５−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アニソールおよび１−
アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４
−ジアゼパンから、実施例１０（ｇ）で記載されたのと
同様の手順にしたがって、その反応を室温で６０分間撹
拌して製造した。粗生成物をシリカゲル上においてジク
ロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５，ｖ／
ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製した。その生成物を最小
容量のジクロロメタン中に溶解させ、そして過剰のエー
テル性塩化水素を加えた。得られた沈澱を濾去し、そし
て飽和水性水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）とジク
ロロメタン（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）そして減圧下で蒸発させて、副題化
合物（１．８３ｇ，９５％）を与えた。 Ｒf０．５８（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア９２：７：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４８４（ＭＨ）+。
【０１１１】（ｅ）４−アミノ−７−メトキシ−２−
［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）キノリン塩酸塩 塩化亜鉛（３．０ｇ，０．０２２モル）を、４−メトキ
シ−２−｛１−［４−（モルホリンカルボニル）−１，
４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝−６−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリ
ル（９００ｍｇ，０．００１８６モル）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混
合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物を真空下におい
て１９０℃で３０分間加熱した。冷却中に、残留物を酢
酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、エチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウム塩（１０ｇ，０．０２７モル）を
加え、そしてその混合物を２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にした。有機相を分離し、ブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし
て減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上におい
てジクロロメタン：メタノール：０．８８０水性アンモ
ニア（１００：０：０〜９３：７：１，ｖ／ｖ）の溶媒
勾配で溶離して精製した後、アセトン／エーテル性塩化
水素から結晶化させて、標題化合物を固体（６６ｍｇ，
７％）として与えた。 ＭＳｍ／ｚ４８４（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０７（２Ｈ，
ｍ），３．０４（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ），
３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．７
８（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０９（２
Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ），５．７３（１Ｈ，
ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｂ
ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１２．４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，４７．０２；Ｈ，５．９３；Ｎ，
１２．４１；Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ4ＨＣｌに対する計算値
Ｃ，４７．０２；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．０８％。
【０１１２】実施例１５ ４−アミノ−５−シクロブチルオキシ−７−メトキシ−
２−［４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン−１−イル］キノリン （ａ）４−シアノ−３−フルオロ−５−シクロブチルオ
キシアニソール 副題化合物を、４−シアノ−３，５−ジフルオロアニソ
ールおよびシクロブタノールから、実施例１４（ａ）で
記載の手順にしたがって製造した。粗生成物をシリカゲ
ル上においてジクロロメタン：ヘキサン（６０：４０ｖ
／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を白色固体（９
２％）として与えた。 Ｒf０．２６（ジクロロメタン：ヘキサン１：２，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２３９（ＭＮＨ4）+。
【０１１３】（ｂ）３−アジド−４−シアノ−５−シク
ロブチルオキシアニソール 副題化合物を、工程（ａ）の生成物から、実施例１４
（ｂ）で記載の手順にしたがって製造した。粗生成物を
シリカゲル上においてジクロロメタン：ヘキサン（６
０：４０ｖ／ｖ）で溶離して精製して、副題化合物を無
色油状物として与え、これは放置中に結晶化した（１．
３３ｇ，５４％）。 Ｒf０．２９（ジクロロメタン：ヘキサン１：１，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２６２（ＭＮＨ4）+。
【０１１４】（ｃ）Ｎ−（２−シアノ−３−シクロブチ
ルオキシ−５−メトキシ）−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリフェニル
ホスフィンイミド トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ，０．００５４モ
ル）を、３−アジド−４−シアノ−５−シクロブチルオ
キシアニソール（１．３２ｇ，０．００５４モル）のテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ
してその溶液を室温で１時間撹拌した。水（１ｍｌ）を
加え、そしてその反応物を更に１８時間撹拌した後、反
応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にお
いてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：
３ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離して精製して、副題化合物
を白色固体（２．１７ｇ，８４％）として与えた。 Ｒf０．０７（ジクロロメタン）。 ＭＳｍ／ｚ４７９（ＭＨ）+。
【０１１５】（ｄ）３−アミノ−４−シアノ−５−シク
ロブチルオキシアニソール Ｎ−（２−シアノ−３−シクロブチルオキシ−５−メト
キシ）−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリフェニルホスフィンイミド
（２．１７ｇ，０．００４５３モル）を、２Ｎ水性塩酸
（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）
およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に対して加
え、そしてその反応物を還流しながら１６時間撹拌し
た。冷却中に、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残
留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と０．５Ｎ水性水酸化
ナトリウム（５０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、そ
して有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタン：メタ
ノール（１００：０〜９８：２，ｖ／ｖ）の溶媒勾配で
溶離して精製して、副題化合物を白色固体（８６６ｍ
ｇ，８８％）として与えた。 Ｒf０．６４（酢酸エチル：ヘキサン，１：１，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２１９（ＭＨ）+。
【０１１６】（ｅ）２−シクロブチルオキシ−４−メト
キシ−６−｛１−［４−（モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝ベ
ンゾニトリル 副題化合物を、３−アミノ−４−シアノ−５−シクロブ
チルオキシアニソールおよび１−アセチル−４−（４−
モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパンから、実
施例１４（ｄ）で記載の手順にしたがって製造した（９
３％）。 Ｒf０．５２（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９２：７：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４５６（ＭＨ）+。
【０１１７】（ｆ）４−アミノ−５−シクロブチルオキ
シ−７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリンカルボ
ニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン カリウムｔ−ブトキシド（８１０ｍｇ，０．００７２５
モル）を、２−シクロブチルオキシ−４−メトキシ−６
−｛１−［４−（モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン−１−イル］エチリデンアミノ｝ベンゾニトリ
ル（１．６５ｇ，０．００３６３モル）の１，２−ジメ
トキシエタン（２５０ｍｌ）中溶液に対して加え、そし
てその反応物を窒素雰囲気下において９０℃で１時間撹
拌した。冷却中に、その反応混合物を１Ｎ水性クエン酸
溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、そして酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で抽出した。次に、水性層を２Ｎ水性水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、そしてジクロロメタン（２
ｘ１００ｍｌ）で抽出した。これら合わせた有機抽出物
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメ
タン：メタノール：０．８８０水性アンモニア（１０
０：０：０〜９１：９：１ｖ／ｖ）の溶媒勾配で溶離し
て精製して、標題化合物を泡状物（０．９３ｇ，５６
％）として与えた。 Ｒf０．２７（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９７：２：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ４５６（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．７５（１Ｈ，
ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），
２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），３．１
４（４Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５７（２
Ｈ，ｔ），３．６４（４Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，
ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｂ
ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｂ
ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），
６．５６（１Ｈ，ｂｓ）。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，７．４５；Ｎ，
１４．７９；Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4 Ｈ2Ｏに対する計算値
Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．０８；Ｎ，１４．５１％。
【０１１８】実施例１６ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−５−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−［４−（４−モルホリン
カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリ
ン （ａ）３，４−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゾニトリル 炭酸カリウム（６．９１ｇ，０．０５モル）を、２−ヒ
ドロキシ−３，４−ジメトキシベンゾニトリル（実施例
１０（ｃ）から，５．６１ｇ，０．３１モル）のジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）中撹拌溶液に対して加え
た。これは、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレ
ート（２３．２ｇ，０．１０モル）のジクロロメタン
（１００ｍｌ）中溶液の添加によって行われ、そしてそ
の反応物を室温で１８時間撹拌した。その反応物を２Ｎ
塩酸と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、飽和水
性ブラインおよび水で逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテ
ルでの研和に続く濾過は、副題化合物を無色固体（７．
６７ｇ，９４％）として与えた。 Ｒf０．７６（ジクロロメタン：メタノール９５：５，
ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ２７９（ＭＮＨ4）+。
【０１１９】（ｂ）２−シアノ−４，５−ジメトキシ−
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニトロベン
ゼン 硝酸アンモニウム（２．８２ｇ，０．０３５モル）およ
び無水トリフルオロ酢酸（１２．４ｍｌ，０．０８８モ
ル）を、３，４−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ベンゾニトリルのジクロロメタン中
溶液に対して加えた。その温度を２０℃〜３０℃で２時
間維持した後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そして減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルで
の研和に続く濾過は、生成物の第一収量を与えた。その
濾液をシリカゲル上においてジクロロメタンで溶離して
精製して、副題化合物を無色固体（混合収量６．５６
ｇ，７３％）として与えた。 Ｒf０．３１（酢酸エチル：ヘキサン２０：８０，ｖ／
ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ３２４（ＭＮＨ4）+。
【０１２０】（ｃ）２−シアノ−４，５−ジメトキシ−
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン 副題化合物を、２−シアノ−４，５−ジメトキシ−３−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニトロベンゼン
から、実施例１０（ｆ）で記載の手順にしたがって、Ｎ
ａ2Ｓ2Ｏ4を用いて製造した（８７％）。 Ｒf０．２７（ジクロロメタン）。 ＭＳｍ／ｚ２９４（ＭＮＨ4）+。
【０１２１】（ｄ）３，４−ジメトキシ−６−｛１−
［４−（モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］エチリデンアミノ｝−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル 副題化合物を、２−シアノ−４，５−ジメトキシ−３−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンおよび
１−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパンから、実施例１０（ｇ）で記載の手
順にしたがって製造した（７３％）。 Ｒf０．１６（ジクロロメタン：メタノール９５：５，
ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ５１４（ＭＨ）+。
【０１２２】（ｅ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−［４
−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン
−１−イル］キノリン 標題化合物を、３，４−ジメトキシ−６−｛１−［４−
（モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−
イル］エチリデンアミノ｝−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゾニトリルから、実施例１４
（ｅ）の方法にしたがって製造した。シリカゲル上にお
いてジクロロメタン：メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）
で溶離する精製は、標題化合物を無色泡状物（７％）と
して与えた。 Ｒf０．２５（ジクロロメタン：メタノール：０．８８
０水性アンモニア，９０：１０：１，ｖ／ｖ）。 ＭＳｍ／ｚ５１４（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０５（２Ｈ，
ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），
３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｔ），３．７
０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（５
Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ），５．３７（２Ｈ，ｂ
ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【０１２３】実施例１７ ４−アミノ−５−シクロブチルオキシ−６，７−メトキ
シ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノール−２−イル）キノリン （ａ）６−シクロブチルオキシ−３，４−ジメトキシ−
［１−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリデンアミ
ノ］ベンゾニトリル 副題化合物を、２−シアノ−３−シクロブチルオキシ−
４，５−ジメトキシアニリンおよび２−アセチル−５−
メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンから、実施例１０（ｇ）で記載の手順にし
たがって製造した。ジエチルエーテルでの研和は、副題
化合物を無色固体（８５％）として与えた。 Ｒf０．１４（酢酸エチル：ヘキサン１：１，ｖ／
ｖ）。
【０１２４】（ｂ）４−アミノ−５−シクロブチルオキ
シ−６，７−メトキシ−２−（５−メタンスルホンアミ
ド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−
イル）キノリン 標題化合物を、６−シクロブチルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−［１−（５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）エチリ
デンアミノ］ベンゾニトリルから、実施例１５（ｆ）で
記載の手順にしたがって製造した。標題化合物を淡褐色
泡状物（１００％）として得た。Ｒf０．０９（酢酸エ
チル）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５０（１Ｈ，
ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（３
Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，
ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｍ），
３．９７（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８
１（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｂｓ），５．８８
（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．１０（１
Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，
ｍ）。
【０１２５】実施例１８ 実施例３の化合物は、上記の最初のスクリーニング
（「ヒト前立腺の収縮応答」）で試験され、そして９．
２のｐＡ2値を有することが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/14 405/14 471/04 471/04 (72)発明者 アラン・ジョン・コリンズ イギリス国エセックス アールエム10・ ７エックスエス，ダゲナム，レイナム・ ロード・サウス，ローヌ・プーレン・ロ ーラ (72)発明者 サイモン・ジョン・マンテル イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (56)参考文献 特開 平８−208626（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−48685（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−24989（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−135316（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−132869（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−16417（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−140568（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−94972（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33264（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−507280（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−502977（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／25726（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/04 A61K 31/4709 A61K 31/4725 A61K 31/551 A61P 13/08 C07D 401/04 C07D 405/14 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は、１個またはそれ以上のフッ素原子によ
    って場合により置換されたＣ1-4アルコキシであり； Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルコキシ（場合により、１個若
    しくはそれ以上のフッ素原子によって、または１個若し
    くはそれ以上のフッ素原子で置換されうるフェニルによ
    って置換されていてよい）であり； Ｒ3は、炭素数６以下のシクロアルコキシ基またはＣＦ3
    ＣＨ2Ｏであり； Ｒ4は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個
    のヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の複
    素環式環であり、該環は、場合により、ベンゼン環に対
    してまたはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１
    個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の複素環式環
    に対して縮合していて、全体としての該環系は、場合に
    より、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ンおよびＮＨＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択
    される１個またはそれ以上の基によって置換され、そし
    てＳが該環系のメンバーである場合、それは１個または
    ２個の酸素原子によって置換されていてよく； ＸはＣＨまたはＮであり；そしてＬは不存在であるか、
    またはＬは 式Ｉａ 【化２】 （式中、ＡはＲ4に対して結合し； ＡはＣＯまたはＳＯ2であり； ＺはＣＨまたはＮであり； ｍは１または２であり、そして更に、ＺがＣＨである場
    合、ｍは０であってもよく；そしてｎは１、２または３
    であり、但し、ｍおよびｎの合計は２、３、４または５
    であることを条件とする）を有する環状基であるか；ま
    たは 式Ｉｂ 【化３】 （式中、ＡはＲ4に対して結合し； ＡおよびＺは上に定義の通りであり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルで
    あり；そしてｐは１，２または３であり、そして更に、
    ＺがＣＨである場合、ｐは０であってよい）を有する鎖
    である］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメトキシである請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がＨまたはメトキシである請求項１
    または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3がシクロブチルオキシまたはＣＦ3Ｃ
    Ｈ2Ｏである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｌが不存在である請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、ピリジン環に対してまたはＮＨ
    ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）によって置換されているベンゼ
    ン環に対して縮合しているピペリジン環である請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌが 【化４】 である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4がモルホリニルである請求項７に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１で定義の式Ｉを有する化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる
    アジュバント、希釈剤または担体との混合物中に含む医
    薬製剤。
  10. 【請求項１０】 良性前立腺過形成の治療用薬剤の製造
    における、請求項１で定義の式Ｉを有する化合物または
    その薬学的に許容しうる塩の使用。
  11. 【請求項１１】 ＸがＣＨである場合の請求項１で定義
    の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩
    の製造方法であって、式II 【化５】 （式中、Ｒ1-4およびＬは請求項１で定義の通りであ
    る）を有する化合物を環化し；そして所望のまたは必要
    な場合には、得られた式Ｉの化合物をその薬学的に許容
    しうる塩へまたはその逆に変換することを含む上記方
    法。
  12. 【請求項１２】 式II 【化６】 （式中、Ｒ1-4およびＬは請求項１で定義の通りであ
    る）を有する化合物。
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