ES2210673T3 - Quinolinas y quinazolinas utiles en terapia. - Google Patents
Quinolinas y quinazolinas utiles en terapia.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE FORMULA I, EN LA QUE R 1 REPRESENTA ALCOXI C 1-4 , OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE FLUOR; R 2 Y R 3 REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE H O ALCOXI C 1.6 (OPCIONALMENTE SUSTITUIDO); R 4 REPRESENTA UN ANILLO HETEROCICLICO DE 4, 5, 6 O 7 MIEMBROS, ENCONTRANDOSE EL ANILLO FUSIONADO OPTATIVAMENTE A UN ANILLO DE BENCENO O UN HETEROCICLICO DE 5 O 6 MIEMBROS, SIENDO EL CONJUNTO DEL SISTEMA DE ANILLOS OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO; X REPRESENTA CH O N; Y L ESTA AUSENTE, O REPRESENTA UN GRUPO CICLICO DE FORMULA IA, O REPRESENTA UNA CADENA DE FORMULA IB, Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES; SON UTILES EN TERAPIA, EN PARTICULAR EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA.
Description
Quinolinas y quinazolinas útiles en terapia.
Esta invención trata de nuevos compuestos útiles
en terapias, en particular en el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna.
La solicitud de patente internacional WO 89/05297
describe una serie de compuestos de quinazolina sustituidos, que
resultan indicados como inhibidores de la secreción del ácido
gástrico.
El documento WO 95/25726 describe derivados de
4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina
que tiene actividad \alpha-antogonista, el
documento EP 322133 describe derivados de
2,4-diaminoquizolina y su uso como inhibidores de la
secreción del ácido gástrico. El documento 308059 describe
derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y su uso
como agentes antiarrítmicos. El documento 100200 describe derivados
de
4-amino-5,7-dimetoxiquinolina
y su uso como agentes hipertensivos. El documento GB 2.171.997
describe drivados de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)quinazolina.
La solicitud de patente internacional nº
PCT/EP96/05609, en tramitación junto con la presente, describe una
serie de compuestos de quinolina y quinazolina que resultan
indicados para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna,
y describe la
4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2-[4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan-1-il]quinazolina
como un intermedio [véase el ejemplo 49, etapa (f), contenido en la
misma].
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula I,
en la
cual
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno, o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H, o alcoxi
C_{1-6}(opcionalmente sustituido con uno, o
más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar
sustituido con uno, o más átomos de flúor), o ciclobutiloxi;
R^{3} representa ciclobutiloxi o
CF_{3}CH_{2}O
R^{4} representa un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 ó 7 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando el anillo opcionalmente condensado con un
anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S,
estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido con
uno, o más grupos seleccionados independientemente entre OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno y NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), y
cuando S es un miembro del sistema de anillos, puede estar
sustituido con uno, o dos átomos de oxígeno;
X representa CH o N; y
L está ausente,
o representa un grupo cíclico de fórmula Ia,
en la cual A se encuentra unido a
R^{4};
A representa CO o SO^{2};
Z representa CH o N;
m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa
CH, puede representar 0; y
n representa 1, 2 ó 3, siempre que la suma de m y
n sea 2, 3, 4 ó 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(denominados conjuntamente en la presente invención "los
compuestos de la invención").
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las sales de adición de ácido, tal como las sales clorhidrato y
bromhidrato, y las sales de fosfato.
Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal,
ramificada. De forma similar, la porción alquílica de los grupos
alcoxi puede ser de cadena lineal o ramificada.
Preferiblemente, los anillos heterocíclicos
representados por R^{4} se encuentran saturados. Los ejemplos
incluyen morfolina, tetrahidrofurano y piperidina.
Los compuestos de la invención pueden ser
ópticamente activos. La invención incluye todos los isómeros
ópticos de los compuestos de fórmula I, y todos los
diastereoisómeros de los mismos.
Los grupos preferidos de compuestos que pueden
mencionarse incluyen aquellos en los cuales:
(a) R^{1} representa metoxi;
(b) R^{2} representa H o metoxi;
(c) L se encuentra ausente, en cuyo caso R^{4}
preferiblemente representa un anillo de piperidina que se encuentra
condensado con un anillo de piridina o con un anillo de benceno que
está sustituido con NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}); y
(d) L representa
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la producción de un compuesto de la invención,
que comprende:
(a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto
de fórmula II,
en la cual R^{1-4} y L son como
se ha definido
anteriormente;
(b) cuando Z representa N, y L se encuentra
presente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIIa,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, m, y n
son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
IV,
IVLg-A-R^{4}
en la cual R^{4} y A son como se ha definido
anteriormente, y Lg representa un grupo
saliente;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
V,
en la cual R^{1}, R^{4}, X y L son como se ha
definido anteriormente, y R^{a} y R^{b} representan
independientemente H o OH, siempre que ambos no representen H, con
un compuesto de fórmula
VI,
VIR^{c}-Lg
en la cual R^{c} es alquilo (opcionalmente
sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su
vez puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor) o
ciclobutiloxi, y Lg representa un grupo saliente, en presencia de
una
base;
(d) cuando X representa N, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula VII,
en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VIIIa o
VIIIb,
en las cuales R^{4}, A, Z, m, n y p son como se
ha definido anteriormente; y R^{4a} posee el mismo significado
que R^{4} anterior, excepto que contiene un átomo de nitrógeno
nucleófilo en el anillo heterocíclico que se encuentra unido al H
de la fórmula VIIIb;
o
(e) cuando A representa CO y R^{4} incluye un
átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico unido a L,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IXa,
en las cuales R^{1-3}, X, Z, m,
y n son como se ha definido anteriormente, y Lg es un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula VIIIb según se ha definido
anteriormente;
y cuando se desee o sea necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable, o viceversa.
En el procedimiento (a), la ciclación puede
llevarse a cabo en presencia de una base fuerte (por ejemplo, la
diisopropilamida de litio) en un disolvente que no afecte de forma
perjudicial a la reacción (por ejemplo, el tetrahidrofurano), a
aproximadamente la temperatura ambiente. Como alternativa, puede
llevarse a cabo utilizando hidróxido de potasio o
terc-butóxido de potasio en un disolvente que no afecte de
forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el dimetilsulfóxido o
el 1,2-dimetoxietano), a una temperatura elevada
(por ejemplo 80ºC). Además, puede llevarse a cabo utilizando
cloruro de cinc sin un disolvente a una temperatura elevada (por
ejemplo 190ºC), o en un disolvente que no afecte de forma
perjudicial a la reacción (por ejemplo, la dimetilformamida a la
temperatura de reflujo del disolvente).
En el procedimiento (b), los grupos salientes
adecuados son OH y Cl. Cuando el compuesto de fórmula IV es un
ácido carboxílico, la reacción puede llevarse a cabo en presencia
de agentes de acoplamiento convencionales [por ejemplo el
1-hidroxibenzotriazol monohidratado, el clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y la 4-metilmorfolina] en un disolvente que no
afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo
CH_{2}Cl_{2}) a la temperatura ambiente, o alrededor de ésta.
Cuando el grupo saliente es Cl, la reacción puede llevarse a cabo en
un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por
ejemplo CH_{2}Cl_{2} o tetrahidrofurano), a aproximadamente
0ºC, o hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
En el procedimiento (c), los grupos salientes
adecuados incluyen halógenos tales como el bromo o el yodo, y las
bases adecuadas incluyen el hidruro de sodio. La reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial
a la reacción (por ejemplo, la dimetilformamida) a temperatura
ambiente, o hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
En el procedimiento (d), la reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial
a la reacción (por ejemplo, el n-butanol) en
presencia de una base (por ejemplo, la trietilamina) a una
temperatura elevada (por ejemplo, la temperatura de reflujo del
disolvente).
En el procedimiento (e), los grupos salientes
adecuados incluyen Cl. La reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por
ejemplo, el THF) en presencia de una base (por ejemplo, la
trietilamina) a temperatura ambiente.
La reacción también puede llevarse a cabo sin
aislar el compuesto de fórmula IXa, haciendo reaccionar el
compuesto IIIa con trifosgeno y un compuesto de fórmula VIIIb. En
este caso, el grupo saliente es -Cl. La reacción puede llevarse a
cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la
reacción (por ejemplo CH_{2}Cl_{2}) en presencia de una base
(por ejemplo, la trietilamina) a temperatura ambiente, o alrededor
de ésta.
Los compuestos de fórmula II [véase el
procedimiento (a)] pueden prepararse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula X,
en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
ha definido anteriormente, con una combinación de un compuesto de
fórmula
XI,
en la cual R^{4} y L son como se ha definido
anteriormente, y oxicloruro de fósforo en diclorometano a la
temperatura de reflujo del
disolvente.
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula XII,
en la cual R^{1-3} son como se
ha definido anteriormente, mediante una reacción con
Na_{2}S_{2}O_{4}. La reacción puede llevarse a cabo en una
mezcla agitada con fuerza de diclorometano y agua, a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula XII pueden prepararse a
partir de los compuestos de fórmula XIII,
en la cual R^{1-3} son como se
ha definido anteriormente, mediante una reacción con
NO_{2}BF_{4}. La reacción puede llevarse a cabo en acetonitrilo
a aproximadamente
0ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula X
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XIV,
en la cual R^{1-3} son como se
ha definido anteriormente, mediante una reacción con (a) virutas de
magnesio en metanol a temperatura ambiente; o (b) trifenilfosfina
en tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de agua
para formar una fosfonimida, seguido de una hidrólisis
ácida.
Los compuestos de fórmula XIV puede prepararse a
partir de compuestos de fórmula XV,
en la cual R^{1-3} son como se
ha definido anteriormente, mediante una reacción con azida de sodio
en dimetilformamida, a una temperatura elevada (por ejemplo
115ºC).
Los compuestos de fórmula IIIa [véase el
procedimiento (b)] en las cuales X representa CH, pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula XVIa,
en las cuales R^{1-3}, m y n
son como se ha definido anteriormente, burbujeando HCl gas a través
de una solución del compuesto en
diclorometano.
Los compuestos de fórmula XVIa pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula XVIIa,
en las cuales R^{1-3}, m y n
son como se ha definido anteriormente, mediante una ciclación
utilizando hidróxido de potasio a una temperatura elevada (tal como
90ºC) en DMSO, extinguiendo con agua, o diisopropilamida de litio a
temperatura ambiente en THF, extinguiendo con
agua.
Los compuestos de fórmula XVIIa pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, según se ha definido
anteriormente, con un compuesto de fórmula XVIIIa,
en las cuales m y n son como se ha definido
anteriormente, mediante el procedimiento descrito con anterioridad
para producir compuestos de fórmula
II.
Los compuestos de fórmula IIIa [véase el
procedimiento (b)] en las cuales X representa N, pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, según se ha
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XIXa,
en las cuales m, y n son como se ha definido
anteriormente, utilizando las condiciones mencionadas para el
procedimiento (d)
anterior.
Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse
mediante medios convencionales, a partir de compuestos conocidos (o
de compuestos disponibles utilizando técnicas conocidas) según el
esquema 1 que aparece a continuación (véanse también el ejemplo 1),
en el cual R^{1-3} son como se ha definido
anteriormente:
Esquema
1
Los compuestos de fórmula V [véase el
procedimiento (c)] en la cual X representa CH, pueden prepararse
mediante la ciclación de un compuesto de fórmula XX,
en la cual R^{1}, R^{4}, R^{a}, R^{b} y L
son como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones
de reacción mencionadas en el procedimiento (a)
anterior.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse
mediante medios convencionales a partir de compuestos conocidos (o
de compuestos disponibles utilizando técnicas conocidas) según el
esquema 2 que aparece a continuación, en el cual R^{1}, R^{4},
R^{a}, R^{b} y L son como se ha definido anteriormente:
Los compuestos de fórmula V en la cual X
representa N, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
XXI,
en la cual R^{1}, R^{a} y R^{b} son como se
ha definido anteriormente, mediante una reacción con un compuesto
de fórmula VIIIa o VIIIb, según se ha definido anteriormente, según
sea apropiado, utilizando las condiciones descritas en el
procedimiento
(d).
Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse
mediante procedimientos análogos a los que se indican en el esquema
1 anterior, para la preparación de compuestos de fórmula VII.
La preparación de compuestos de fórmula VII
[véase el procedimiento (d)] ya se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula VIIIa pueden
prepararse mediante una reacción de un compuesto de fórmula IV,
según se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
XIXa, según se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones
indicadas para el procedimiento (d) anterior.
Los compuestos de fórmula IXa [véase el
procedimiento (e)] en las cuales Lg representa Cl, pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula IIIa, según se ha
definido anteriormente, mediante una reacción con trifosgeno. La
reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de
forma perjudicial a la reacción (por ejemplo CH_{2}Cl_{2}) en
presencia de una base (por ejemplo trietilamina) a aproximadamente
-10ºC.
Los compuestos de fórmulas IV, VI, VIIIb, XI,
XIII, XV, XVIIIa y XIXa son conocidos, o resultan disponibles
utilizando técnicas conocidas.
Los compuestos intermedios de fórmulas II, IIIa,
V, VII y IXa forman otro aspecto de la invención.
A los expertos en la técnica les resultará
evidente que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar una
protección y una desprotección durante la síntesis de un compuesto
de la invención. Esto puede realizarse mediante técnicas
convencionales, por ejemplo según se describe en "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T.W. Green, y P.G.M. Wuts, John
Wiley and Sons Inc., 1991.
Los compuestos de la invención resultan útiles
porque poseen actividad farmacológica en animales. En particular,
los compuestos resultan útiles en el tratamiento de una serie de
trastornos incluyendo la hipertensión, el infarto de miocardio, la
disfunción eréctil en machos, la hiperlipidemia, la arritmia
cardíaca, y la hiperplasia prostática benigna. Este último trastorno
presenta un interés particular. Por tanto, según otro aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de
la hiperplasia prostática benigna, que incluye administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a
un paciente que padezca tal trastorno. También se proporciona el
uso de los compuestos de la invención como productos farmacéuticos,
y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática
benigna.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante cualquier vía convencional, por ejemplo por
vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa o transdérmica), o
rectal. La dosis diaria necesaria variará por supuesto según el
compuesto concreto utilizado, el trastorno concreto que se esté
tratando, y la gravedad de este trastorno. Sin embargo, en general
una dosis total diaria será desde aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg
de peso corporal, y preferiblemente resulta adecuada desde
aproximadamente 0,05 a 1 mg/kg, administrados de 1 a 4 veces
diarias.
Los compuestos de la invención en general se
administrarán en forma de una formulación farmacéutica adecuada.
Por tanto, según otro aspecto de la invención, se proporciona una
formulación farmacéutica que incluye preferiblemente menos de un
50% en peso de un compuesto de la invención, mezclado con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La
formulación farmacéutica se encuentra preferiblemente en una forma
de dosificación unitaria. Estas formas incluyen formas de
dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas,
polvos, gránulos, y supositorios para la administración oral,
parenteral o rectal; y formas de dosificación líquidas, por ejemplo
soluciones o suspensiones parenterales estériles, jarabes
convenientemente aromatizados, emulsiones aromatizadas con aceites
comestibles tales como aceite de semilla de algodonero, aceite de
sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, y elixires y
vehículos farmacéuticos similares.
Las formulaciones sólidas pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por
ejemplo ingredientes convencionales para la fabricación de
comprimidos, tales como el almidón de maíz, la lactosa, la
sacarosa, el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el estearato de
magnesio, el fosfato de dicalcio, las gomas y otros diluyentes, por
ejemplo agua, para formar una formulación de
pre-formulación homogénea, en la cual el ingrediente
activo se encuentra dispersado de forma uniforme de manera que
puede subdivirse fácilmente en formas de dosificación unitarias
igualmente eficaces, que contienen habitualmente desde 0,1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las formas de
dosificación sólidas puede revestirse o componerse de otra forma
para prolongar la acción de la formulación.
Las formulaciones de la invención también pueden
contener un compuesto inhibidor de la 5-\alpha
reductasa humana [véase la solicitud de patente internacional WO
95/28397], o un compuesto de la invención puede presentarse en un
paquete farmacéutico que también contenga un compuesto inhibidor de
la 5-\alpha reductasa humana como una preparación
combinada para un uso simultáneo, por separado, o secuencial.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
mediante los ensayos de evaluación que aparecen a continuación.
Se cortó tejido prostático en tiras
longitudinales (aproximadamente 3 x 2 x 10 mm), y se suspendió en
baños de órganos utilizando una tensión de reposo de 1 g en
bicarbonato de Krebs Ringer que poseía la siguiente composición
(mM): NaCl (119), Kcl (4,7), CaCl_{2} (2,5), KH_{2}PO_{4}
(1,2), MgSO_{4} (1,2), NaHCO_{3} (25), glucosa (11), y
gasificado con 95% de O2/5% de CO_{2}. La solución también
contenía cocaína 10 mM y corticosterona 10 mM. Los tejidos se
expusieron a una dosis sensibilizante de
(-)-noradrenalina (100 mM), y se lavaron durante un
periodo de 45 minutos. Se obtuvieron contracciones isométricas en
respuesta a adiciones acumulativas de
(-)-noradrenalina, para obtener curvas de control
en todos los tejidos. Entonces se generó otra curva en presencia o
en ausencia de un antagonista (se incubó durante 2 horas). Se
determinaron las estimaciones de afinidad del antagonista (pA_{2})
utilizando una sóla concentración de antagonista competitivo,
pA_{2} = -log[A]/(PD-1) en la cual la
proporción de la dosis (PD), en relación a los correspondientes
controles, se produjo mediante una sóla concentración de antagonista
[A], asumiendo un antagonismo competitivo y un regresión de Schild
próxima a la unidad.
Se anestesiaron sabuesos machos maduros
(12-15 kg de peso corporal) con pentobarbitona de
sodio (30-50 mg/kg por vía intravenosa), y se
insertó una cánula traqueal. Se mantuvo la anestesia posterior
utilizando una infusión de pentobarbitona. Los animales se
sometieron a una ventilación pulmonar asistida con aire utilizando
un respirador Bird Mk8 (Bird Corp., Palm Springs, CA, EEUU) ajustado
para mantener los gases sanguíneos en el intervalo de pO_{2}
90-110 mm de Hg, pCO_{2} 35-45 mm
de H, pH 7,35-7,45 g. La temperatura corporal se
mantuvo a 36-37,5ºC utilizando una mesa de
operaciones con calefacción. Se colocaron catéteres en la arteria
femoral izquierda para controlar la presión sanguínea, y en la vena
femoral izquierda para la administración del compuesto. Se registró
la velocidad cardíaca mediante el registro II de E.C.G. Se llevó a
cabo una laparotomía para canular ambos uréteres para evitar un
cambio en el volumen del fluido en el interior de la vejiga. Se
insertó un catéter cardíaco 7F (con una capacidad de 1,5 ml en el
extremo del globo) en el interior de la vejiga a través de la
uretra. El globo se llenó de aire, y el catéter se retiró hasta que
el globo se alojó en la próstata, lo cual fue confirmado mediante
presión digital. Se registró la presión del globo por medio de un
transductor Druck. La presión prostática y los parámetros
hemodinámicos se realizaron en un polígrafo Grass (Grass
Instruments, Quincy, Mass., EEUU), y los datos se midieron en línea
utilizando un sistema de microcomputador basado en Motorola 68000
(Motorola Inc., Temple, AZ, EEUU). Los compuestos se suspendieron
en PEG 300, y se administraron por vía intravenosa a través de un
catéter en la vena femoral. Se obtuvieron las respuestas a la
fenilefrina (1-16 \mug/kg por vía intravenosa en
solución salina) para generar las curvas de
dosis-respuesta control (dos curvas control para
cada experimento). Los compuestos se administraron (en términos de
base de compuesto) a 10-300 \mug/kg por vía
intravenosa, 5 min. antes de la construcción de las curvas de
fenilefrina (se construyeron hasta una dosis máxima de 128
\mug/kg en presencia del compuesto de ensayo).
Debido a las propiedades disrítmicas relacionadas
con \alpha1 de la fenilefrina, no se obtuvieron las respuestas
máximas absolutas, sino que se tomaron como un 10% mayor que la
respuesta de control obtenida con 16 \mug/kg de fenilefrina. Se
calcularon las concentraciones de fármaco sobre una base de peso
molar del compuesto/kg de peso corporal, permitiendo por tanto el
cálculo de una "seudo pA_{2}" mediante un análisis de
Schild, utilizando las proporciones de dosis derivadas de los
desplazamientos en las curvas de dosis-respuesta de
fenilefrina.
Los compuestos de la invención pueden tener la
ventaja de que son más potentes, presentan una mayor duración de
acción, tienen una gama de actividad más amplia, son más estables,
poseen menos efectos secundarios, o son más selectivos (en
particular pueden poseer efectos beneficiosos en la hiperplasia
prostática benigna sin causar efectos cardiovasculares indeseables,
por ejemplo, porque son capaces de antagonizar de forma selectiva
los subtipos de receptores prostáticos del
\alpha1-adrenoceptor), o poseer otras propiedades
más útiles que los compuestos de la técnica anterior.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos, en los cuales se pueden utilizar las siguientes
abreviaturas:
2xm = dos multipletes solapantes
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora
MeOH = metanol
min = minuto
n-BuOH =
n-butanol
THF = tetrahidrofurano
Intermedio
1
A una solución de homopiperazina (100 g, 1,0 mol)
y trietilamina (210 ml, 152 g, 1,5 mol) en diclorometano (500 ml) a
0ºC, se le añadió una solución de dicarbonato de
di-(t-butilo) (195 g, 0,89 mol) en diclorometano
(300 ml). Se dejó que la mezcla se calentase hasta alcanzar la
temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas, después de lo
cual se evaporó el diclorometano a presión reducida. El residuo
resultante se repartió entre éter dietílico y ácido cítrico 2 N, y
la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 200 ml). La capa
acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso 2 N, y luego se
extrajo con diclorometano (4 x 400 ml). Los extractos de
diclorometano reunidos se lavaron con agua (2 x), salmuera saturada
(1 x), y se secaron sobre MgSO_{4}. Una evaporación a presión
reducida, seguida de una evaporación azeotrópica con diclorometano
(4 x), proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido ceroso
de color amarillo (94,3 g, 53%). R_{f} 0,25 (amoniaco acuoso
0,880:metanol:diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 201
(MH)^{+}. Encontrado: C, 58,86; H, 10,03; N, 13,58;
C_{10}H_{20}N_{2}O_{2} 0,05CH_{2}Cl_{2} necesita C,
59,02; H, 9,91; N, 13,70%.
Una solución de
1-(t-butiloxicarbonil)-1,4-diazepan
(92,0 g, 0,46 mol) y trietilamina (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) en
diclorometano (500 ml) a 0ºC, se trató gota a gota con una solución
de cloruro de 4-morfolincarbonilo (64,0 ml, 82,0 g,
0,55 mol) en diclorometano (100 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18
horas. Entonces la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(400 ml), y se lavó con ácido cítrico 2 N (3 x 400 ml), salmuera
saturada (1 x 500 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó para
proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color
hueso (141,7 g, 98%). R_{f} 0,80 (amoniaco acuoso
0,880:metanol:diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 314
(MH)^{+}. Encontrado: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41;
C_{15}H_{27}N_{3}O_{4} necesita C, 57,50; H, 8,69; N,
13,41%.
Una solución de
1-(t-butiloxicarbonil)-4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan
(140,0 g, 0,44 mol) en diclorometano:metanol (1:1, v/v, 600ml) a
0ºC, se saturó con cloruro de hidrógeno gas, y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida, y se suspendió en acetato de etilo para
proporcionar, después de una filtración, un sólido higroscópico de
color blanco. Este se purificó aún más suspendiéndolo en acetona,
filtrando, lavando con éter dietílico, y secando al vacío a 60ºC
para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro
(99,0 g, 90%). R_{f} 0,41 (amoniaco acuoso
0,880:metanol:diclorometano 2:14:84, v/v). EM m/z 214
(MH)^{+}. Encontrado: C, 47,50; H, 8,10; N, 16,55;
C_{10}H_{19}N_{3}O_{2} HCl 0,2H_{2}O necesita C, 47,41; H,
8,12; N, 16,59%.
Intermedio
2
A una solución de clorhidrato de
1-(4-morforlincarbonil)-1,4-diazepan
(50 g, 0,2 mol) y trietilamina (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) en
diclorometano (400 ml) a 5ºC, se le añadió anhidrido acético (23
ml, 24,9 g, 0,24 mol) gota a gota durante 15 minutos, y entonces la
reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó con diclorometano (600 ml)
seguida de un lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x
200 ml), y las capas acuosas reunidas se extrajeron con
diclorometano (1 x 100 ml). Se reunieron las capas de
diclorometano, y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se evaporaron para proporcionar un aceite de color
marrón claro. Este se disolvió en diclorometano (300 ml), y se trató
con trietilamina (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) y etanol (5 ml), se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se lavó con
bicarbonato de sodio saturado, y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (5 x). Las capas de diclorometano reunidas se secaron
sobre MgSO_{4}, y se evaporaron a presión reducida para
proporcionar un aceite de color amarillo, que entonces se evaporó
azeotrópicamente con diclorometano (4 x) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite de color amarillo (47,1 g,
92%). R_{f} 0,45 (amoniaco acuoso 0,880:metanol:diclorometano
1:10:90, v/v). EM m/z 256 (MH)^{+}. Encontrado: C, 52,62;
H, 8,18; N, 15,02; C12H_{21}N_{3}O_{3} 0,3CH_{2}Cl_{2}
necesita C, 52,61; H, 7,75; N, 14,96%.
Intermedio
3
A una solución de
5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
[Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522
(1984)] (4,9 g, 0,037 mol) en diclorometano a 0ºC, se le añadió
trietilamina (6,1 ml, 0,044 mol) y cloruro de acetilo (3,11 ml,
0,044 mol) gota a gota, y se dejó que la reacción se calentase hasta
alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas más.
La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano, se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4}, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un
residuo que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco
acuoso 0,880:metanol:diclorometano (0,5:3,5:96, v/v). Esto produjo
el compuesto del título (58%) como un aceite. R_{f} 0,60
(amoniaco acuoso 0,880:metanol:diclorometano 2:14:84, v/v). RMN de
1H (CDCl_{3}): \delta = 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,75 y
3,90 (2H, 2xm), 4,60 y 4,70 (2H, 2xs), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m),
8,42 (1H, m).
Intermedio
4
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml,
0,042 mol) a una solución de 5-aminoisoquinolina
(5,0 g, 0,035 mol) en piridina (40 ml), y la mezcla se dejó en
reposo durante 72 horas. Entonces la mezcla de reacción se vertió en
ácido cítrico acuoso (10%, 400 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 230 ml). La capa orgánica se evaporó para proporcionar
un residuo que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol (95:5, v/v), para proporcionar el compuesto
del subtítulo como un sólido (3,55 g, 46%). R_{f} 0,03
(CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico 4:1, v/v). RMN de 1H
(D_{6}-DMSO): \delta = 3,07 (3H, s), 7,68 (1H,
t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32
(1H, s), 9,79 (1H, sa).
Una solución de
5-metanosulfonamidoisoquinolina (3,50 g, 0,0156 mol)
en etanol (250 ml) se trató con dióxido de platino (1,5 g) y ácido
clorhídrico acuoso 1 N (15,7 ml). La mezcla se hidrogenó a una
presión de 414 kPa durante 16 horas, después de lo cual se filtró
la mezcla de reacción. El filtrado se evaporó a presión reducida y
se trituró con diclorometano, para proporcionar el compuesto del
subtítulo como un sólido incoloro. El residuo sólido procedente de
la filtración se suspendió en metanol:agua (1:2, v/v), y la
suspensión se filtró, lavando con diclorometano (3 x). Este
filtrado se evaporó para producir una segunda cosecha del compuesto
del subtítulo (rendimiento total 3,45 g, 84%). R_{f} 0,21
(amoniaco acuoso 0,880:metanol:diclorometano 1:10:90, v/v). RMN de
1H (D_{6}-DMSO): \delta =
2,96-3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12
(1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, sa).
A una solución de clorhidrato de
5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,87 g, 0,011 mol) en diclorometano a 0ºC, se le añadió anhidrido
acético (1,2 ml, 0,013 mol) y trietilamina (3,4 ml, 0,024 mol), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces
la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una
solución de bicarbonato de sodio acuoso, y la fase acuosa se
extrajo con más porciones de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron para
proporcionar un aceite. Este se disolvió en metanol (15 ml), y se
trató con una solución de carbonato de sodio acuoso (7%, p/p, 15
ml), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente,
después de lo cual se eliminó el metanol a presión reducida, el pH
se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico, y el producto se extrajo
con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron para proporcionar un aceite
que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol (95:5, v/v), para proporcionar el compuesto
del título como un aceite (2,0 g, 68%). R_{f} 0,20
(diclorometano:metanol 95:5, v/v). EM m/z 269 (MH)^{+}.
Se añadió una solución de diazometano en éter
dietílico (30 ml, 0,25 M, 0,0075 mol), a una solución de ácido
3,4-dimetoxi-2-hidroxibenzoico
(1,5 g, 0,0075 mol) en éter dietílico (50 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se añadió
ácido acético glacial, y se continuó agitando durante 18 horas más.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo
se repartió entre diclorometano (40 ml) y una solución de
bicarbonato de sodio acuoso (40 ml). La fase acuosa se extrajo aún
más con diclorometano (100 ml), los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión
reducida, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un
sólido cristalino de color blanco (1,5 g, 94%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta = 3,82 (9H, m), 6,48 (1H, d), 7,58 (1H, d),
10,84 (1H, s).
Se añadió gota a gota cloruro de metanolsulfonilo
(634 \mul, 0,008 mol) a una solución enfriada en hielo de
3,4-dimetoxi-2-hidroxibenzoato
de metilo (1,58 g, 0,0075 mol) y trietilamina (1,27 ml, 0,009 mol)
en diclorometano (30 ml), y entonces se dejó que la reacción se
calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente, con agitación. La
mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 25 ml), y la capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de disolvente de éter dietílico:hexano (de 60:40 a 100:0,
v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite
incoloro, que cristalizó tras dejarlo en reposo (1,94 g, 90%). EM
m/z 308 (MNH_{4})^{+}.
Se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado
(0,62 ml) a una solución enfriada en hielo de
3,4-dimetoxi-2-metanosulfoniloxibenzoato
de metilo (1,94 g, 0,0067 mol) en anhidrido acético (3 ml), y la
reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente agua (20
ml), y el precipitado resultante se filtró, y se lavó con más agua.
Un secado mediante una filtración de succión proporcionó el
compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (1,94 g,
86%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 3,34 (3H, s), 3,94
(3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,68 (1H, s).
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
acuoso 4 N (17 ml) a una suspensión enfriada en hielo de
3,4-dimetoxi-2-metanosulfoniloxi-6-nitrobenzoato
de metilo (1,74 g, 0,0052 mol) en dioxano (9 ml), y la solución de
color naranja resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, y se extrajo
con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión
reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un
sólido de color blanco (1,23 g, 92%). EM m/z 275
(MNH_{4})^{+}. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta =
3,92 (9H, m), 6,86 (1H, s), 9,66 (1H, s).
Se añadió bromuro de ciclobutilo (0,44 ml, 0,0047
mol) a una suspensión de
3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6-nitrobenzoato
de metilo (1 g, 0,0039 mol) y carbonato de potasio (1,2 g, 0,0086
mol) en dimetilformamida (10 ml), y la reacción se agitó a 100ºC
durante 4 horas. Tras enfriarse, se añadió una solución de carbonato
de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 40
ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice,
eluyendo con éter dietílico, para proporcionar el compuesto del
subtítulo como una aceite incoloro (511 mg, 42%). R_{f} 0,89 (éter
dietílico). EM m/z 312 (MH)^{+}. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta = 1,48 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,27 (4H, m),
2,94 (9H, m), 4,70 (1H, m), 7,51 (1H, s).
Se añadió una solución de ditionito de sodio (3
g, 0,017 mol) en agua (6 ml), a una solución de
2-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoato
de metilo (511 mg, 0,00164 mol) y cloruro de
tetra-n-butilamonio (280 mg, 0,001
mol) en diclorometano (15 ml), y la reacción se agitó con fuerza
durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se basificó con una
solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (10 ml), y se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en un
volumen mínimo de diclorometano, y se añadió un exceso de cloruro
de hidrógeno etéreo. El precipitado resultante se filtró, y se
repartió entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada
y diclorometano. La capa orgánica se evaporó a presión reducida
para proporcionar el compuesto del subtítulo (500 mg). R_{f} 0,70
(éter dietílico). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,46 (1H,
m), 1,70 (1H, m), 2,28 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90
(3H, s), 4,52 (1H, m), 5,20 (2H, sa), 5,82 (1H, s).
Se añadió
6-amino-2-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxibenzoato
de metilo (500 mg, 0,00177 mol) a una solución de cianato de sodio
(462 mg, 0,00708 mol) y ácido trifluoroacético (0,55 ml, 0,00708
mol) en diclorometano (15 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Entonces se añadió agua (25 ml), y la
mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron de nuevo con agua (40 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se suspendió en una solución de hidróxido de sodio (750 mg)
en agua (30 ml), y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Tras
enfriarse, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua
(20 ml) y éter dietílico (10 ml). Un secado mediante una succión de
aire proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido (300 mg,
58%). RMN de 1H (DMSO-d6): \delta = 1,40 (1H, m),
1,67 (1H, m), 2,16 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,58 (1H,
m), 6,50
(1H, s).
(1H, s).
Se añadió una gota de dimetilformamida a una
solución de
5-ciclobutiloxi-2,4-dihidroxi-6,7-dimetoxiquinazolina
(300 mg, 0,001 mol) en cloruro de oxalilo (1,5 ml), y la reacción se
agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50ºC durante 90 minutos. La
reacción se enfrió en hielo, se añadió agua, y la solución se
basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La
mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del
subtítulo como un sólido de color blanco (300 mg, 89%). R_{f}
0,96 (éter dietílico). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,52
(1H, m), 1,80 (1H, m), 2,40 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,02 (3H, s),
4,78 (1H, m), 7,13 (1H, s).
Se suspendió
5-ciclobutiloxi-2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(300 mg, 0,0009 mol) en una solución de amoniaco etanólico saturada
(10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
volvió a suspender en un volumen mínimo de éter dietílico, y el
sólido resultante se eliminó mediante filtración. Un secado mediante
succión proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido de
color blanco (189 mg, 68%). R_{f} 0,69 (éter dietílico). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,56 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,26
(2H, m), 2,42 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,92 (1H, s),
5,82 (1H, sa), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, sa).
Se añadió
4-amino-2-cloro-5-ciclobutiloxi-6,7-dimetoxiquinazolina
(184 mg, 0,00059 mol) a una solución de clorhidrato de
1-(4-morfolincarbonil)-1,
4-diazepan (163 mg, 0,00065 mol) y trietilamina (184
\mul, 0,0013 mol) en n-butanol (6 ml), y la
reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriarse, la
reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se
extrajo aún más con acetato de etilo (2 x 20 ml), los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de
metanol:diclorometano (de 0:100 a 7:93, v/v), para proporcionar el
compuesto del título como una espuma blanca (110 mg, 38%). EM m/z
487 (MH)^{+}. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,53
(1H, m), 1,76 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m),
3,20 (4H, t), 3,36 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,66 (4H, t), 3,80 (3H,
s), 3,85 (3H, m), 3,94 (6H, m), 4,86 (1H, m), 6,62 (1H, s).
Encontrado: C, 58,09; H, 6,96; N, 16,69;
C_{24}H_{34}N_{6}O_{5} 0,15CH_{2}Cl_{2} necesita C,
58,09; H, 6,92; N, 16,83%.
Se añadió bromuro de bencilo (12,9 ml, 0,108 mol)
a una suspensión de
2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzaldehído
(19 g, 0,104 mol) y carbonato de potasio (14,41 g, 0,104 mol) en
acetona (200 ml), y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas.
Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y el
residuo se repartió entre agua (150 ml) y diclorometano (150 ml). La
capa orgánica se filtró a través de sílice, lavando con hexano y
luego con acetato de etilo. La evaporación del filtrado a presión
reducida proporcionó una goma amarilla. El producto bruto se
purificó en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano
(30:70 v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo (25,9 g,
88%). R_{f} 0,82 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 273
(MH)^{+}.
Se añadió una suspensión de acetato de sodio
(17,06 g, 0,208 mol) e hidroxilamina (14,45 g, 0,208 mol) en ácido
acético glacial (120 ml), a
2-benciloxi-3,4-dimetoxibenzaldehído
(28,3 g, 0,104 mol), y la suspensión resultante se agitó a reflujo
durante 18 horas. Tras enfriarse, se añadió agua (250 ml), y la
mezcla se extrajo con diclorometano (500 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (80:20, v/v),
para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite, que
cristalizó tras dejarlo en reposo (21,06 g, 75%). R_{f} 0,52
(acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 270
(MH)^{+}.
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (2,0 g) a
una solución de
2-benciloxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(20,8 g, 0,077 mol) en etanol (250 ml), y la reacción se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno de 414 kPa durante 4 horas. Tras
enfriarse, la mezcla se filtró a través de Arbocel^{TM}, lavando
con más etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color
amarillo (13,37 g, 97%). R_{f} 0,19 (diclorometano). EM m/z 197
(MNH_{4})^{+}.
Se añadió
2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(6,65 g, 0,037 mol) a una suspensión de bromuro de ciclobutilo
(5,01 g, 0,037 mol) y carbonato de potasio (5,11 g, 0,037 mol) en
dimetilformamida (65 ml), y la reacción se agitó a 80ºC durante 4
horas. Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y
el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50
ml). La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml), y
los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron a presión reducida, para proporcionar el
compuesto del subtítulo como un aceite de color marrón (6,50 g,
75%). R_{f} 0,63 (diclorometano). EM m/z 251
(MNH_{4})^{+}.
Se añadió de forma discontinua tetrafluoroborato
de nitronio (4,64 g, 0,035 mol) a una solución enfriada en hielo de
2-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(6,28 g, 0,027 mol) en acetonitrilo (150 ml), y la reacción se
agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio
acuosa saturada (150 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (400 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua (150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite de color
marrón oscuro. El producto bruto se purificó en gel de sílice,
eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del
subtítulo como un sólido de color amarillo pálido (4,01 g, 53%).
R_{f} 0,23 (hexano:alcohol isopropílico:amoniaco acuoso 0,880
90:10:0,75, v/v). EM m/z 296 (MNH_{4})^{+}.
Se añadió una solución de ditionito de sodio
(27,6 g, 0,144 mol) en agua (100 ml) a una solución de
2-ciano-3-ciclobutiloxi-4,5-dimetoxinitrobenceno
(4,0 g, 0,0143 mol) y cloruro de
tetra-n-butilamonio (2,33 g, 0,0084
mol) en diclorometano (100 ml), y la reacción se agitó con fuerza
durante 90 minutos. Entonces se añadió una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N (100 ml) y diclorometano (100 ml), y se continuó la
agitación durante 5 minutos. La fase acuosa se extrajo con más
diclorometano (400 ml), y los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida hasta alcanzar un volumen de 50 ml. Se añadió cloruro de
hidrógeno etéreo, y el precipitado resultante se filtró, y se lavó
con éter dietílico. Entonces el sólido se repartió entre hidróxido
de sodio acuoso 2 N (50 ml) y diclorometano (100 ml), y la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión
reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un
aceite de color amarillo (2,99 g, 86%). R_{f} 0,75 (acetato de
etilo). EM m/z 266 (MNH_{4})^{+}.
Se añadió oxicloruro de fósforo (210 \mul,
0,0022 mol) a una solución de
1-acetil-4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan
(1,02 g, 0,0040 mol) en diclorometano (10 ml), y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se añadió
2-ciano-3-ciclobutiloxi-4,5-dimetoxianilina
(500 mg, 0,002 mol), y la reacción se agitó a reflujo bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Tras enfriarse, se añadió
agua (30 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuosa, y la
mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel
de sílice eluyendo con una solución de
metanol:diclorometano:amoniaco acuoso 0,880 (96:3,5:0,5, v/v), para
proporcionar el compuesto del subtítulo, como una goma (950 mg,
97%). R_{f} 0,62 (diclorometano:metanol: amoniaco acuoso 0,880
92:7:1, v/v). EM m/z 486 (MH)^{+}.
Se añadió una solución de diisopropilamida de
litio en tetrahidrofurano (10 ml, 0,5 M, 0,005 mol), a una solución
de
2-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxi-6-{1-[4-(morfolincarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etilidenamino}-benzonitrilo
(950 mg, 0,002 mol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -70ºC, y se dejó
que la reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió una solución de
ácido cítrico acuosa 1 N (25 ml), y la mezcla se extrajo una vez
con acetato de etilo (25 ml). La fase acuosa se basificó utilizando
una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N, y la mezcla se
extrajo con más acetato de etilo (60 ml), y estos extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso
0,880 (97:3:1, v/v), y una trituración con éter dietílico
proporcionó el compuesto del título como una espuma (680 mg, 67%).
Rf 0,31 (diclorometano:metanol: amoniaco acuoso 0,880 97:3:1, v/v).
EM m/z 486 (MH)^{+}. RMN de 1H (CDCl3): \delta = 1,45
(1H, m), 1,70 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,30 (4H, m), 3,30 (4H, m),
3,35 (2H, m), 3,60 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (5H, sa), 4,80 (1H,
m), 5,60 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,73 (1H, s). encontrado: C, 61,27;
H, 7,39; N, 13,92; C_{25}H_{35}N_{5}O_{5}
0,1(C_{2}H_{5})_{2}O 0,3H_{2}O necesita C,
61,21; H, 7,40; N, 14,05%.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
2-ciano-3-ciclobutiloxi-4,5-dimetoxianilina
y de
6-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2(g),
dejando que la reacción permaneciese a reflujo durante 3 horas. El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo:metanol:amoniaco acuoso 0,880 (95:5:1, v/v), para
proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma (382 mg, 48%).
R_{f} 0,53 (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880 90:10:1,
v/v). EM m/z 407 (MH)^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxi-6-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etilidenamino]benzonitrilo
siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
2(h). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con iclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880
(96:3,5:0,5, v/v), seguido de una suspensión en cloruro de
hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto del subtítulo como
un sólido de color arenoso (18%). EM m/z 407 (MH)^{+}. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (1H, m), 1,66 (1H, m),
2,23 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,04 (2H,
m), 4,78 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,75
(2H, m), 8,10 (1H, sa), 8,18 (1H, m), 8,64 (1H, s), 12,47 (1H, s).
Encontrado: C, 55,32; H, 6,29; N, 10,56;
C_{23}H_{26}N_{4}O_{3} HCl 0,15H_{20} 0,5CH_{2}Cl_{2}
necesita C, 55,08; H, 6,10; N, 10,93%.
Se añadió hidruro de sodio (1,6 g, 60%, 0,040
mol) a una solución de trifluoroetanol (4,0 g, 0,040 mol) en
dimetilformamida (50 ml), y la solución se agitó durante 90 minutos.
Entonces se añadió esta solución a
4-ciano-3,
5-difluoroanisol [Grey et al., Mol. Cryst.
Liq. Cryst., 172, 165-189 (1989)] (6,30 g,
0,037 mol) en tetrahidrofurano (50 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
vertió en éter dietílico (250 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml) y
luego salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a presión reducida, luego se trituró con éter
dietílico:hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como
unos cristales blancos (5,92 g, 59%). R_{f} 0,14
(diclorometano:hexano 1:2, v/v). EM m/z 267
(MNH_{4})^{+}.
Se añadió azida de sodio (1,77 g, 0,027 mol) a
una solución de
4-ciano-3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)anisol
(5,66 g, 0,0227 mol) en dimetilformamida, y la reacción se agitó
bajo una atmósfera de nitrógeno a 115ºC durante 2 horas. Tras
enfriarse, la mezcla de reacción se vertió sobre éter dietílico (400
ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y luego salmuera (50 ml). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión
reducida para proporcionar una espuma de color hueso (5,66 g, 91%).
R_{f} 0,10 (diclorometano:hexano 1:2, v/v). EM m/z 273
(MH)^{+}.
Se añadió
3-azido-4-ciano-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)anisol
(5,66 g, 0,0208 mol) a una suspensión de virutas de magnesio (1,86
g, 0,0775 mol) en metanol (150 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se concentró a
presión reducida hasta alcanzar un volumen mínimo, y se añadió
acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con una solución de
cloruro de amonio acuosa saturada (75 ml) y salmuera (75 ml), y
luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión
reducida. Una trituración con éter dietílico:hexano proporcionó el
compuesto del subtítulo como un sólido de color marrón (4,51 g,
88%). R_{f} 0,46 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 247
(MH)^{+}.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
3-amido-4-ciano-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)anisol
y de
1-acetil-4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan,
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2(g),
dejando que la reacción permaneciese en agitación durante 60 horas
a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de
diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5, v/v). El producto se
disolvió en un volumen mínimo de diclorometano, y se añadió un
exceso de cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado resultante se
eliminó mediante filtración, y se repartió entre una solución de
hidróxido de sodio acuosa saturada (100 ml) y diclorometano (200
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a presión
reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,83 g, 95%).
R_{f} 0,58 (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880 92:7:1,
v/v). EM m/z 484 (MH)^{+}.
Se añadió cloruro de cinc (3,0 g, 0,022 mol) a
una solución de
4-metoxi-2-{1-[4-(morfolincarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etilidenamino}-6-(2,2,
2-trifluoroetoxi)-benzonitrilo (900
mg, 0,00186 mol) en tetrahidrofurano (50 ml), y la mezcla se
concentró a presión reducida. Entonces el residuo se calentó a
190ºC al vacío durante 30 minutos. Tras enfriarse, el residuo se
disolvió en acetato de etilo (100 ml), se añadió la sal disódica
del ácido etilendiaminotetraacético (10 g, 0,027 mol), y la mezcla
se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. Se
separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoniaco acuoso
0,880 (de 100:0:0 a 93:7:1, v/v), seguido de una cristalización en
acetona/cloruro de hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto
del título como un sólido (66 mg, 7%). EM m/z 484
(MH)^{+}. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 2,07 (2H,
m), 3,04 (4H, m), 3,62 (2H, t), 3,52 (4H, m), 3,60 (2H, t), 3,78
(2H, t), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, m), 4,42 (2H, q), 5,73 (1H, s),
6,19 (1H, s), 6,80 (2H, sa), 8,38 (1H, s), 12,4 (1H, s).
Encontrado: C, 47,02; H, 5,93; N, 12,41;
C_{22}H_{28}F_{3}N_{5}O_{4} HCl necesita C, 47,02; H,
5,57; N, 12,08%.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
4-ciano-3,5-difluoroanisol
y de ciclobutanol siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
4(a). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:hexano (60:40, v/v) para proporcionar el
compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (92%).
R_{f} 0,26 (diclorometano:hexano 1:2, v/v). EM m/z 239
(MNH_{4})^{+}
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto de la etapa (a) siguiendo el procedimiento descrito en
el ejemplo 4(b). El producto bruto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano:hexano (60:40, v/v) para
proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro, que
cristalizó tras dejarlo en reposo (1,33 g, 54%). R_{f} 0,29
(diclorometano:hexano 1:1, v/v). EM m/z 262
(MNH_{4})^{+}.
Se añadió trifenilfosfina (1,42 g, 0,0054 mol) a
una solución de
3-azido-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol
(1,32 g, 0,0054 mol) en tetrahidrofurano (20 ml), y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (1 ml),
y la reacción se agitó durante 18 horas más, y entonces la reacción
se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de
diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3, v/v) para proporcionar el
compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (2,17 g,
84%). R_{f} 0,07 (diclorometano). EM m/z 479
(MH)^{+}.
Se añadió la imida de la
N-(2-ciano-3-ciclobutiloxi-5-metoxi)-P,P,P-trifenilfosfina
(2,17 g, 0,00453 mol) a una solución de ácido clorhídrico acuoso 2
N (5 ml), agua (50 ml), metanol (50 ml) y diclorometano (50 ml), y
la reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Tras enfriarse, la
mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio acuoso 0,5 N
(50 ml). Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a
presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol (de
100:0 a 98:2, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo
como un sólio de color blanco (866 mg, 88%). R_{f} 0,64 (acetato
de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 219 (MH)^{+}.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
3-amino-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol
y de
1-acetil-4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan,
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4(d)
(93%). R_{f} 0,52 (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880
92:7:1, v/v). EM m/z 456 (MH)^{+}.
Se añadió terc-butóxido de potasio (810
mg, 0,00725 mol) a una solución de
2-ciclobutiloxi-4-metoxi-6-{1-[4-(morfolincarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etilidenamino}-benzonitrilo
(1,65 g, 0,00363 mol) en 1,2-dimetoxietano (250
ml), y la reacción se agitó a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se lavó con
una solución de ácido cítrico acuoso 1 N (100 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml). Entonces se basificó la capa acuosa con
una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 N, y se extrajo con
diclorometano (2 x 100 ml). Estos extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso 0,880 (de 100:0:0 a 91:9:1, v/v), para proporcionar el
compuesto del título como una espuma (0,93 g, 56%). R_{f} 0,27
(diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880 97:2:1, v/v). EM m/z
456 (MH)^{+}. RMN de ^{1}H (CDCl3): \delta = 1,75 (1H,
m), 1,92 (1H, m), 2,05 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,14
(4H, t), 3,34 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,64 (4H, t), 3,70 (2H, t),
3,88 (3H, s), 3,94 (2H, ma), 4,62 (1H, m), 5,55 (2H, sa), 5,70 (1H,
s), 5,96 (1H, s), 6,56 (1H, sa). Encontrado: C, 60,87; H, 7,45; N,
14,79; C_{24}H_{33}N_{5}O_{4} H_{2}O necesita C, 60,67;
H, 7,08; N,
14,51%.
14,51%.
Se añadió carbonato de potasio (6,91 g, 0,05 mol)
a una solución agitada de
2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(del ejemplo 2(c), 5,61 g, 0,031 mol) en dimetilformamida (30
ml). A esto siguió la adición de una solución de triflato de
2,2,2-trifluoroetilo (23,2 g, 0,10 mol) en
diclorometano (100 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre ácido
clorhídrico 2 N y acetato de etilo, se separó la fase orgánica, se
lavó secuencialmente con salmuera acuosa saturada y agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una trituración con
éter dietílico seguida de una filtración, proporcionó el compuesto
del subtítulo como un sólido incoloro (7,67 g, 94%). R_{f} 0,76
(diclorometano:metanol 97:5, v/v). EM m/z 279
(MNH_{4})^{+}.
Se añadió nitrato de amonio (2,82 g, 0,035 mol) y
anhidrido trifluoroacético (12,4 ml, 0,088 mol) a una solución de
3,4-dimetoxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzonitrilo
en diclorometano. La temperatura se mantuvo entre 20ºC y 30ºC
durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a presión
reducida. Una trituración con éter dietílico, seguida de una
filtración, proporcionó una primera cosecha del producto. El
filtrado se purificó en gel de sílice, eluyendo con diclorometano,
para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro
(rendimiento combinado 6,56 g, 73%). R_{f} 0,31 (acetato de
etilo:hexano 20:80, v/v). EM m/z 324 (MNH_{4})^{+}.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
2-ciano-4,5-dimetoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)nitrobenceno
utilizando Na_{2}S_{2}O_{4}, siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 2(f) (87%). R_{f} 0,27
(diclorometano). EM m/z 294 (MNH_{4})^{+}
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
2-ciano-4,5-dimetoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina
y
1-acetil-4-(4-morfolincarbonil)-1,4-diazepan
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2(g)
(73%). R_{f} 0,16 (diclorometano:metanol 95:5, v/v). EM m/z 514
(MH)^{+}.
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
3,4-dimetoxi-6-{1-[4-(morfolincarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etili-
denamino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4(e). Una purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, v/v) proporcionó el compuesto del título como una espuma incolora (7%). R_{f} 0,25 (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880 90:10:1, v/v). EM m/z 514
denamino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4(e). Una purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, v/v) proporcionó el compuesto del título como una espuma incolora (7%). R_{f} 0,25 (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,880 90:10:1, v/v). EM m/z 514
\hbox{(MH) ^{+} .} RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, t), 3,34 (2H, t), 3,58 (2H, m),
3,64 (4H, t), 3,70 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (5H, m), 4,60 (2H,
q), 5,37 (2H, sa), 5,78 1H, s), 6,83 (1H, sa).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de
2-ciano-3-ciclobutiloxi-4,5-dimetoxianilina
y
2-acetil-5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2(g). Una
trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del
subtítulo como un sólido incoloro (85%). R_{f} 0,14 (acetato de
etilo:hexano 1:1, v/v).
El compuesto del título se preparó a partir de
6-ciclobutiloxi-3,4-dimetoxi-[1-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)etilidenamino]-benzonitrilo
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 15(f). El
compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón claro
(100%). R_{f} 0,09 (acetato de etilo). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta = 1,50 (1H, m), 1,76 (1H, m),
2,15-2,40 (3H, m), 2,87 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,81
(3H, s), 3,88 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,78 (2H, s), 4,81 (1H, m),
5,78 (2H, sa), 5,88 (1H, s), 6,92 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,21 (1H,
t), 7,28 (2H, m).
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
cual
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno, o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H, o alcoxi
C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno, o más
átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar sustituido
con uno, o más átomos de flúor), o ciclobutiloxi;
R^{3} representa ciclobutiloxi o
CF_{3}CH_{2}O;
R^{4} representa un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 ó 7 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando el anillo opcionalmente condensado con un
anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S,
estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido con
uno, o más grupos seleccionados independientemente entre OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno y NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), y
cuando S es un miembro del sistema de anillos, puede estar
sustituido con uno, o dos átomos de oxígeno;
X representa CH o N; y
L está ausente,
o representa un grupo cíclico de fórmula Ia,
en la cual A se encuentra unido a
R^{4};
A representa CO o SO_{2};
Z representa CH o N;
m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa
CH, puede representar 0; y
n representa 1, 2 ó 3, siempre que la suma de m y
n sea 2, 3, 4 ó 5;
o representa una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1, en el cual R^{1} representa metoxi.
3. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R^{2}
representa H o metoxi.
4. Un compuesto según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual L está ausente.
5. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 4, en el cual R^{4} representa un anillo de
piperidina que se encuentra condensado con un anillo de piridina o
con un anillo de benceno que está sustituido con
NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}).
6. Un compuesto según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en el cual L
representa
7. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 6, en el cual R^{4} representa morfolinilo.
8. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de fórmula I, según se define en
la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como un producto farmacéutico.
10. Una formulación farmacéutica según se
reivindica en la reivindicación 9, que incluye un compuesto
inhibidor de la 5-\alpha reductasa.
11. El uso de un compuesto de fórmula I, según se
define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
12. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto
de fórmula II,
en la cual R^{1-4} y L son como
se ha definido en la reivindicación
1;
(b) cuando Z representa N, y L se encuentra
presente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIIa,
en las cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, m y
n son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto
de fórmula
IV,
IVLg-A-R^{4}
en la cual R^{4} y A son como se ha definido en
la reivindicación 1, y Lg representa un grupo
saliente;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
V,
en la cual R^{1}, R^{4}, X y L son como se ha
definido en la reivindicación 1, y R^{a} y Rb representan
independientemente H o OH, siempre que ambos no representen H, con
un compuesto de fórmula
VI,
VIR^{c}-Lg
en la cual R^{c} es alquilo (opcionalmente
sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez
puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor), o
ciclobutiloxi, y Lg representa un grupo saliente, en presencia de
una
base;
(d) cuando X representa N, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula VII,
en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
VIIIa o VIIIb, según sea
apropiado,
en las cuales R^{4}, A, Z, m y n son como se
ha definido en la reivindicación 1; y R^{4a} posee el mismo
significado que R^{4} en la reivindicación 1, excepto que contiene
un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico que se
encuentra unido al H de la fórmula VIIIb;
o
(e) cuando A representa CO y R^{4} incluye un
átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico unido a L,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IXa,
en la cual R^{1-3}, X, Z, m y n
son como se ha definido en la reivindicación 1, y Lg es un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula VIIIb según se ha definido
anteriormente.
13. Los compuestos de fórmulas II, IIIa, V, VII y
IXa según se definen en la reivindicación 12.
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