BR112021002261A2 - 2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

“2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos” são revelados no presente documento compostos de 4-amino-1h-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido 5-substituídos úteis como modificadores de sabor doce. são também revelados no presente documento composições ingeríveis que incluem um ou mais desses compostos em combinação com um adoçante natural ou artificial.

Description

“2,2-DIÓXIDOS DE 4-AMINO-1H-BENZO[c][1,2,6]TIADIAZINA 5-SUBSTITUÍDOS E FORMULAÇÕES E USOS DOS MESMOS”

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório nº U.S. 62/715.669, depositado em 7 de agosto de 2018, que é incorporado por meio deste a título de referência como se apresentado no presente documento em sua totalidade.

CAMPO DA TÉCNICA

[0002] Em determinados aspectos, a presente revelação refere-se em geral, a classes inovadoras de derivados de 4-amino-2,2-dioxo-benzo[c][1,2,6]tiadiazina. Em alguns aspectos adicionais, a presente revelação refere-se a formulações que compreendem tais compostos, tais como composições ingeríveis ou composições farmacêuticas. Em alguns aspectos adicionais, a revelação fornece métodos de uso (ou usos) de tais compostos em vários produtos alimentícios, bebidas, e outras composições ingeríveis, assim como em métodos de tratamento de várias afecções relacionadas à modulação dos receptores de T1R2/T1R3. Em algumas modalidades, a revelação fornece métodos de uso dos compostos como acentuadores de sabor de uma ou mais modalidades de gosto básico.

DESCRIÇÃO DE TÉCNICA RELACIONADA

[0003] O sistema de gosto fornece informações sensoriais acerca da composição química do mundo externo. A transdução de gosto é uma das formas mais sofisticadas de sensação disparada quimicamente em animais. A sinalização de gosto é constatada por todo o reino animal, de simples metazoários aos mais complexos dos vertebrados. Acredita-se que mamíferos tenham cinco modalidades de gosto básicas: doce, amargo, azedo, salgado e umami (o gosto de glutamato de monossódio, também conhecido como. gosto saboroso).

[0004] Obesidade, diabetes e doença cardiovascular são questões de saúde de aumento global, mas são crescem em taxas alarmantes nos Estados Unidos. Açúcar e calorias são componentes-chave que podem ser limitados para render um efeito nutricional positivo na saúde. Adoçantes de alta intensidade podem fornecer a doçura de açúcar, com várias qualidades de gosto. Devido ao fato de que os mesmos são muitas vezes mais doces do que açúcar, muito menos do adoçante é necessário para substituir o açúcar.

[0005] Adoçantes de alta intensidade têm uma ampla variedade de estruturas quimicamente distintas e, portanto, têm propriedades variadas, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca, e pós-gosto. Essas propriedades, particularmente sabor e pós-gosto, são conhecidas por variar ao longo do tempo de gosto, de modo que cada perfil temporal seja específico de adoçante.

[0006] Adoçantes, tais como sacarina e sal de 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona- 2,2- dióxido de potássio (acesulfame de potássio) são comumente caracterizados como tendo pós-gosto amargo e/ou metálico. Produtos preparados com ácido 2,4-di- hidroxibenzoico são reivindicados por exibir pós-gostos indesejáveis reduzidos associados a adoçantes e, fazem isso em concentrações abaixo dessas concentrações nas quais seus próprios gostos são perceptíveis. Além disso, é relatado que adoçantes de alta intensidade, tais como sucralose e aspartame têm problemas de entrega de doçura, tais como início atrasado e prolongamento de doçura.

[0007] Foi relatado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio Venus flytrap (VFT) de um receptor químico-sensorial, especialmente um ou mais sítios de interação dentro do domínio VFT, pode ser um alvo adequado para compostos ou outras entidades para modular o receptor químico-sensorial ou seus ligantes. Determinados compostos foram relatados como moduladores dos receptores químico-sensoriais na família T1R ou seus ligantes.

[0008] Há uma necessidade na técnica de novos compostos adequados para modificar a função de receptor associada à sensação ou reação de sensação química ou relacionada a sensação química.

SUMÁRIO

[0009] Em um primeiro aspecto, a revelação fornece compostos de fórmula (I):

ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R1 e R2 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos são fixados é uma C3-7 carbociclila; Ar1 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R3; cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR3A, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, - (CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B, -C(=O)R3A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)- (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR3aR3B - NR3aC(=O)R3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3AA, -(CH2)qN(R3AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3BB, -(CH2)qN(R3BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC;

cada R3AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[0010] Modalidades particulares adicionais de tais compostos são apresentados na Descrição Detalhada, e particularmente na lista de modalidades apresentadas imediatamente precedente às reivindicações.

[0011] Em um segundo aspecto, a revelação fornece composições que compreendem um ou mais compostos do primeiro aspecto, de acordo com quaisquer modalidades dos mesmos apresentadas no presente documento. Em algumas modalidades, as composições são composições ingeríveis. Em algumas outras modalidades, as composições são composições farmacêuticas.

[0012] Em um terceiro aspecto, a revelação fornece métodos de uso (ou usos de) um ou mais dos compostos do primeiro aspecto, que compreende combinar um ou mais compostos do primeiro aspecto com um adoçante, tal como um adoçante natural ou artificial.

[0013] Em um quarto aspecto, a revelação fornece métodos de tratamento de uma afecção associada à modulação dos receptores de T1R2 ou o T1R3, que compromete a administração de um ou mais compostos do primeiro aspecto a um sujeito em necessidade do mesmo.

[0014] Em um quinto aspecto, a revelação fornece compostos de fórmula (II): ou um sal do mesmo, em que: Ar2 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR4A, -NR4A(CH2)mOR4B, -NR3A(CH2)mR4B, - (CH2)nOR4B, -(CH2)nR4B, -C(=O)R4A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR4AR4B, - NR4AC(=O)R4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila, o dito heterociclo, arila e heteroarila em R4A, cada um opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6)alquila ou C3-7 carbociclila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4BB, -(CH2)nOR4BB, -(CH2)nN(R4BB)2, (C1- C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroarila (C1 –C6)alquila; cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC;

cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R3BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R4CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada m é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1,2, e 3; cada n é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[0015] Modalidades particulares adicionais de tais compostos são apresentados na Descrição Detalhada, e particularmente na lista de modalidades apresentadas imediatamente precedente às reivindicações.

[0016] Em um sexto aspecto, a revelação fornece composições que compreendem um ou mais compostos do quinto aspecto, de acordo com quaisquer modalidades dos mesmos apresentadas no presente documento. Em algumas modalidades, as composições são composições ingeríveis. Em algumas outras modalidades, as composições são composições farmacêuticas.

[0017] Em um sétimo aspecto, a revelação fornece métodos de uso (ou usos de) um ou mais dos compostos do quinto aspecto, que compreendem combinar um ou mais compostos do quinto aspecto com um adoçante, tal como um adoçante natural ou artificial.

[0018] Em um oitavo aspecto, a revelação fornece métodos de tratamento de uma afecção associada à modulação dos receptores de T1R2 ou do T1R3, que compromete a administração de um ou mais compostos do quinto aspecto a um sujeito em necessidade do mesmo.

[0019] Aspectos adicionais e modalidades dos mesmos são apresentados a seguir na Descrição Detalhada, nos Desenhos, no Resumo e nas Reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] Os desenhos a seguir são fornecidos para ilustrar várias modalidades das composições e métodos revelados no presente documento. Os desenhos a seguir são fornecidos a apenas título de ilustração e não devem descrever quaisquer composições preferenciais ou métodos preferenciais tampouco devem servir como uma fonte de quaisquer limitações no escopo das invenções reivindicadas.

[0021] A Figura 1 mostra uma fórmula química que representa exemplos não limitadores de compostos inovadores (ou sais dos mesmos) revelados no presente documento, em que: R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila, ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são anexados, formam um anel carboxílico; e Ar1 é arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0022] A Figura 2 mostra uma fórmula química que representa exemplos não limitadores de compostos inovadores (ou sais dos mesmos) revelados no presente documento, em que: n e m são independentemente 0, 1,2, ou 3; e Ar1 é arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0023] A Descrição Detalhada a seguir apresenta vários aspectos e modalidades fornecidos no presente documento. A descrição deve ser lida a partir da perspectiva do elemento de habilidade comum na técnica relevante. Portanto, informações que são conhecidas a tais elementos de habilidade comum não são necessariamente incluídas.

DEFINIÇÕES

[0024] Os termos e frases a seguir têm os significados indicados abaixo, a menos que determinado de outro modo no presente documento. Esta revelação pode empregar outros termos e frases não expressamente definidos no presente documento. Tais outros termos e frases têm os significados que os mesmos teriam dentro do contexto desta revelação pelos elementos de habilidade comum na técnica. Em alguns casos, um termo ou frase pode ser definido na forma singular ou plural. Em tais casos, entende-se que qualquer termo na forma singular pode incluir sua contraparte plural e vice versa, a menos que expressamente indicado o contrário

[0025] Conforme usado no presente documento, “solvato” significa um composto formado pela interação de uma ou mais moléculas de solvente e um ou mais compostos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os solvatos são solvatos fisiologicamente aceitáveis, tais como hidratos.

[0026] Conforme usado no presente documento, “Ca a Cb” ou “Ca-b” no qual “a” e “b” são números inteiros, se referem ao número de átomos de carbono no grupo especificado. Ou seja, o grupo pode conter de “a” a “b”, inclusivos, átomos de carbono. Desse modo, por exemplo, um grupo “C1 a C4 alquila” ou “C1-4 alquila” se refere a todos os grupos alquila que têm de 1 a 4 carbonos, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-.

[0027] Conforme usado no presente documento, “halogênio” ou “halo” significa qualquer um dos átomos estáveis com rádio da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, “halogênio” ou “halo” se referem a flúor ou cloro.

[0028] Conforme usado no presente documento, “alquila” significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que é totalmente saturada (isto é, não contém ligações duplas ou triplas). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente documento, uma faixa numérica tal como “1 a 20” se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo

“alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila também pode ser uma alquila de tamanho médio que tem 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquila também poderia ser uma alquila inferior que tem 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser designada como “C1-4 alquila” ou designações similares. A título de exemplo somente, “C1-4 alquila” indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquila, isto é, a cadeia de alquila é selecionada a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e t-butila. Típicos grupos alquila incluem, porém, sem limitação, alguma, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similares. A menos que indicado em contrário, o termo “alquila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0029] Conforme usado no presente documento, “alquila substituída” significa um grupo alquila substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclila com 3 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), arila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, arilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-óxi com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alcóxi com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1- C6 alquila, 5 C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi

(opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alcóxi com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), sulfidrila (mercapto), halo(C1-C6)alquila (por exemplo, -CF3), halo(C1-C6)alcóxi (por exemplo, -OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-tio com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquiltio com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquiltio com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), amino, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N- amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e oxo (=0).

[0030] Conforme usado no presente documento, “alcóxi” significa uma porção química da fórmula -OR em que R é uma alquila, conforme é definido acima, tal como “C1-9 alcóxi”, incluindo, porém, sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi e similares.

[0031] Conforme usado no presente documento, “alquiltio” significa uma porção química da fórmula -SR em que R é uma alquila conforme é definido acima, tal como “C1-9 alquiltio” e similares, incluindo, porém, sem limitação, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n- butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, terc-butilmercapto e similares.

[0032] Conforme usado no presente documento, “alquenila” significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que contém uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo alquenila tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquenila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquenila também pode ser uma alquenila de tamanho médio que tem 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenila também poderia ser uma alquenila inferior que tem 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenila pode ser designado como “C2-4 alquenila” ou designações similares. A título de exemplo somente, “C2-4 alquenila” indica que há dois a quatro átomos de carbono na cadeia de alquenila, isto é, a cadeia de alquenila é selecionada a partir do grupo que consiste em etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3-ila, buten-1-ila, 10 buten-2-ila, buten- 3-ila, buten-4-ila, 1-metil-propen-1-ila, 2-metil-propen-1-ila, 1-etil- eten-1-ila, 2-metil- propen-3-ila, buta-1,3-dienila, buta-1,2,-dienila e buta-1,2-dien-4- ila. Típicos grupos alquenila incluem, porém, sem limitação, alguma, etenila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila e similares. A menos que indicado em contrário, o termo “alquenila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0033] Conforme usado no presente documento, “alquinila” significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que contém uma ou mais ligações triplas. Em algumas modalidades, o grupo alquinila tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquinila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquinila também pode ser uma alquinila de tamanho médio que tem 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquinila também poderia ser uma alquinila inferior que tem 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquinila pode ser designado como “C2-4 alquinila” ou designações similares. A título de exemplo somente, “C2-4 alquinila” indica que há dois a quatro átomos de carbono na cadeia de alquinila, isto é, a cadeia de alquinila é selecionada a partir do grupo que consiste em etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila, e 2-butinila. Típicos grupos alquinila incluem, porém, sem limitação, alguma, 25 etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila e similares. A menos que indicado o contrário, o termo “alquinila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0034] Conforme usado no presente documento, “heteroalquila” significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que contém um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, porém, sem limitação, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura principal de cadeia. Em algumas modalidades, 30 o grupo heteroalquila tem de 1 a 20 átomo de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heteroalquila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heteroalquila também pode ser uma heteroalquila de tamanho médio que tem 1 a 9 átomos de carbono. O grupo heteroalquila também poderia ser uma heteroalquila inferior que tem 1 a 4 átomos de carbono. O grupo heteroalquila pode ser designada como “C1-4 heteroalquila” ou designações similares. O grupo heteroalquila pode conter um ou mais heteroátomos. A título de exemplo somente, “C2-4 heteroalquila” indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia de heteroalquila e adicionalmente um ou mais heteroátomos na estrutura principal da cadeia. A menos que indicado o contrário, o termo “heteroalquila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0035] Conforme usado no presente documento, “alquileno” significa um grupo químico de radical di totalmente saturado de cadeia ramificada ou linear que contém somente carbono e hidrogênio que é fixado ao resto da molécula por meio de dois pontos de fixação (isto é, um alcanediila). Em algumas modalidades, o grupo alquileno tem de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo alquileno onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquileno também pode ser um alquileno de tamanho médio que tem 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquileno também poderia ser um alquileno inferior que tem 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser designado como “C2-4 alquileno” ou designações similares. A título de exemplo somente, "C2-4 alquileno” indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquileno, isto é, a cadeia de alquileno é selecionada a partir do grupo que consiste em metileno, etileno, etan-1,1-diila, propileno, propan-1,1-diila, propan-2,2-diila, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1-diila, butan-2,2-diila, 2-metil-propan-1,1 -diila, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1- dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno e 1-etil-etileno. A menos que indicado o contrário, o termo “alquileno” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0036] Conforme usado no presente documento, “alquenileno” significa um grupo químico de radical di de cadeia linear ou ramificada que contém somente carbono e hidrogênio e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono com carbono que é fixada ao resto da molécula por meio de dois pontos de fixação. Em algumas modalidades, o grupo alquenileno tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo alquenileno onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno de tamanho médio que tem 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenileno também poderia ser um alquenileno inferior que tem 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenileno pode ser designado como “C2-4 alquenileno” ou designações similares. A título de exemplo somente, “C2-4 alquenileno” indica que há dois a quatro átomos de carbono na cadeia de alquenileno, isto é, a cadeia de alquenileno é selecionada a partir do grupo que consiste em etenileno, eten-1,1-diila, propenileno, propen- 1,1- diila, prop-2-en-1,1-diila, 1-metil-etenileno, but-l-enileno, but-2-enileno, but-1,3- dienileno, buten-1,1-diila, but-1,3-dien-1,1-diila, but-2-en-1,1-diila, but-3-en-1,1-diila, 1 -metil-prop-2-en-1,1-diila, 2-metil-prop-2-en-1,1 -diila, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil- etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil- propenileno, 2-metil- propen-1,1-diila, e 2,2-dimetil-eten-1,1-diila. A menos que indicado o contrário, o termo “alquenileno” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0037] Conforme usado no presente documento, “aromático(a)(s)” significa um anel ou sistema anelar que tem um sistema de elétron de pi conjugado e inclui tanto o grupo aromático e carbocíclico (por exemplo, fenil) e grupo aromático heterocíclico aromático (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos) desde que o sistema anelar inteiro seja aromático.

[0038] Conforme usado no presente documento, “arila” significa um anel aromático ou sistema anelar (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) que contém somente carbono na estrutura principal de anel. Quando a arila é um sistema anelar, cada anel no sistema é aromático. Em algumas modalidades, o grupo arila tem de 6 a 18 átomos de carbono,

embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “arila” onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o grupo arila tem de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser designado como “C6-10 arila,” “C6- C10 arila”, ou designações similares. Exemplos de grupos arila incluem, porém, sem limitação, fenila, naftila, azulenila e anthracenila. Em algumas modalidades, o termo “arila” se refere a fenila. A menos que indicado o contrário, o termo “arila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído

[0039] Conforme usado no presente documento, “arilóxi” e “ariltio” significam porções químicas da formulas RO- e RS-, respectivamente, nas quais R é uma arila conforme é definido acima, tal como “C6-10 arilóxi” ou “C6-10 ariltio” e similares, incluindo, porém, sem limitação, fenilóxi e feniltio.

[0040] Conforme usado no presente documento “aralquila” ou “arilalquila” significa um grupo arila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno, tal como “C7-14 aralquila” e similares, incluindo, porém, sem limitação, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).

[0041] Conforme usado no presente documento, “heteroarila” significa um anel aromático ou sistema anelar (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos adjacentes) que contêm (ou contém) um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, porém, sem limitação, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura principal de anel. Quando a heteroarila é um sistema anelar, cada anel no sistema é aromático. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 5 a 18 membros anelares (isto é, o número de átomos que compõem a estrutura principal de anel, incluindo átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heteroarila” onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 5 a 10 membros anelares ou de 5 a 7 membros anelares. O grupo heteroarila pode ser designado como “heteroarila com 5 a 7 membros”, “heteroarila com 5 a 10 membros” ou designações similares. Exemplos de anéis de heteroarila incluem, porém, sem limitação, furila, tienila, ftalazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,

pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, quinolinila, isoquinlinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indolila, isoindolila e benzotienila. A menos que indicado o contrário, o termo “hereoarila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído.

[0042] Conforme usado no presente documento, “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila” significa grupo heteroarila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, porém, sem limitação, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, thieniletila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazollilalquila e imidazolilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).

[0043] Conforme usado no presente documento, “carbociclila” significa um anel cíclico não aromático ou sistema anelar que contém somente átomos de carbono na estrutura principal de sistema anelar. Quando a carbociclila é um sistema anelar, dois ou mais anéis podem ser unidos de modo fundido, em ponte ou conectado em espiral. Carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel em um sistema anelar não seja aromático. Desse modo, carbociclilas incluem cicloalquilas, cicloalquenilas e cicloalquinilas. Em algumas modalidades, o grupo carbociclila tem de 3 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “carbociclila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo carbociclila também pode ser uma carbociclila de tamanho médio que tem 3 a 10 átomos de carbono. O grupo carbociclila também poderia ser uma carbociclila que tem 3 a 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser designado como “C3- 6 carbociclila” ou designações similares. Exemplos de anéis de carbociclila incluem, porém, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, 2,3-dihidro-indeno, biciclo[2.2.2]octanila, adamantila, e spiro[4.4]nonanila. A menos que indicado o contrário, o termo “carbociclila” se refere a um grupo que não é adicionalmente substituído

[0044] Conforme usado no presente documento, “(carbociclil)alquila” significa um grupo carbociclila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno,

tal como “C4-10 (carbociclil)alquila” e similares, incluindo, porém, sem limitação, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilbutila, ciclobutiletila, ciclopropilisopropila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptilmetila e similares. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior.

[0045] Conforme usado no presente documento, “cicloalquila” significa um anel de carbociclila totalmente saturado ou sistema anelar, de acordo com qualquer uma das modalidades apresentadas acima para carbociclila. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[0046] Conforme usado no presente documento, “cicloalquenila” significa um anel de carbociclila ou sistema anelar que tem pelo menos uma ligação dupla, em que nenhum anel no sistema anelar é aromático, e de acordo com qualquer uma das modalidades apresentadas acima para carbociclila. Um exemplo é ciclohexenila.

[0047] Conforme usado no presente documento, “heterociclila” significa um anel cíclico não aromático ou sistema anelar que contém pelo menos um heteroátomo na estrutura principal de anel. Heterociclilas podem ser unidas de maneira fundida, em ponte ou conectada em espiral. Heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel no sistema anelar não é aromático. O heteroátomo (ou heteroátomos) pode estar presente tanto em um anel não aromático como em anel aromático no sistema anelar. Em algumas modalidades, o grupo heterociclila tem de 3 a 20 membros anelares (isto é, o número de átomos que compõem a estrutura principal de anel, que inclui átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heterociclila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heterociclila também pode ser uma heterociclila de tamanho médio que tem 3 a 10 membros anelares. O grupo heterociclila também poderia ser uma heterociclila que tem 3 a 6 membros anelares. O grupo heterociclila pode ser designado como “heterociclila com 3 ou 6 membros” ou designações similares. Em heterociclilas monocíclicas com seis membros preferenciais, o heteroátomo (ou heteroátomos) são selecionados dentre um até três dentre O, N ou S, e em heterociclilas monocíclicas com cinco membros preferenciais, o heteroátomo

(ou heteroátomos) são selecionados dentre um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S. Exemplos de anéis de heterociclila incluem, porém, sem limitação, azepinila, acridinila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepanila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pirrolidionila, 4- piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,3- dioxinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,4- dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,4-oxatinila, 1,4- oxatianila, 2H-1,2-oxazinila, trioxanila, hexahidro-1,3,5-triazinila, 1,3-dioxolila, 1,3- dioxolanila, 1,3-ditiolila, 1,3-ditiolanila, isoxazolinila, isoxazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolinila, tiazolidinila, 1,3-oxatiolanila, indolinila, isoindolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidro-1,4-tiazinila, tiamorfolinila, dihidrobenzofuranila, benzimidazolidinila e tetrahidroquinolina.

[0048] Conforme usado no presente documento, “(heterociclil)alquila” significa um grupo heterociclila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, porém, sem limitação, imidazolinilmetila e indoliniletila.

[0049] Um grupo “acila” se refere a um -C(=O)R, em que R é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento. Exemplos não limitadores incluem formila, acetila, propanoila, benzoila e acrila.

[0050] Um grupo “O-carbóxi” se refere a um grupo “-OC(=O)R” no qual R é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0051] Um grupo “C-carbóxi” se refere a um grupo “-C(=O)OR” no qual R é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento. Um exemplo não limitador inclui carboxila (isto é, -C(=O)OH).

[0052] Um grupo “ciano” se refere a um grupo “-CN”.

[0053] Um grupo “cianato” se refere a um grupo “-OCN”.

[0054] Um grupo “isocianato” se refere a um grupo “-NCO”.

[0055] Um grupo “tiocianato” se refere a um grupo “-SCN”.

[0056] Um grupo “isotiocianato” se refere a um grupo “-NCS”.

[0057] Um grupo “sulfinila” se refere a um grupo “-S(=O)R” no qual R é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0058] Um grupo “sulfonila” se refere a um grupo “-SO2R” no qual R é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0059] Um grupo “S-sulfonamido” se refere a um grupo “-SO2NRaRb” no qual Ra e Rb são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0060] Um grupo “N-sulfonamido” se refere a um grupo “-N(Ra)SO2RB” no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0061] Um grupo “O-carbamila” se refere a um grupo “-OC(=O)NRARb” no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0062] Um grupo “N-carbamila” se refere a um grupo “-N(Ra)C(=O)ORB” no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0063] Um grupo “O-tiocarbamila” se refere a um grupo “-OC(=S)NRaRb” no qual Ra e Rb são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0064] Um grupo “N-tiocarbamila” se refere a um grupo “-N(RA)C(=S)ORB” no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0065] Um grupo “C-amido” se refere a um grupo “-C(=O)NRARB” no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0066] Um grupo “N-amido” se refere a um grupo “-N(RA)C(=O)RB” grupo no qual RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento.

[0067] Um “amino” grupo se refere a um “-NRaRb” grupo no qual Ra e Rb são, cada um, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicila com 3 a 10 membros, conforme definido no presente documento. Um exemplo não limitador inclui amino livre (isto é, -NH2).

[0068] Um grupo “aminoalquila” se refere a um grupo amino conectado por meio de um grupo alquileno.

[0069] Um grupo “alcóxialquila” se refere a um grupo alcóxi conectado por meio de um grupo alquileno, tal como um “C2-8 alcóxialquila” e similares.

[0070] Conforme usado no presente documento, um grupo substituído é derivado do grupo percursor não substituído no qual houve uma troca de um ou mais átomos de hidrogênio por outro átomo ou grupo.

A menos que indicado de outro modo, quando um grupo é considerado como “substituído”, é dito que o grupo é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterocicila com 3 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterocicil-C1-C6-alquila com 3 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), arila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi(C1-C6)alquila (isto é, éter), arilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-óxi com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6- alcóxi com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi),

heteroaril(C1-C6)alcóxi com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), sulfidrila (mercapto), halo(C1-C6)alquila (por exemplo, -CF3), halo(C1-C6)alcóxi (por exemplo, -OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterocicliltio com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroariltio com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil- C1-C6-alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1- C6-alquiltio com 3 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquiltio com 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), amino, amino(C1- C6)alquila, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e oxo (=0). Onde um grupo for descrito como “opcionalmente substituído”, esse grupo pode ser substituído pelos substituintes acima.

[0071] É dito que determinadas convenções de nomeação de radical podem incluir tanto um radical mono ou um radical di, dependendo do contexto. Por exemplo, onde um substituinte exigir dois pontos de fixação ao resto da molécula, entende-se que o substituinte é um radical di. Por exemplo, um substituinte identificado como alquila que exige dois pontos de fixação inclui radicais di, tais como -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2- e similares. Outras convenções de nomeação de radical indica claramente que o radical é um radical di, tal como “alquileno” ou “alquenileno.”

[0072] Onde um substituinte for retratado como um radical di (isto é, tem dois pontos de fixação ao resto da molécula), deve-se entender que o substituinte pode ser fixado em qualquer configuração direcional a menos que indicado de outro modo.

Desse modo, por exemplo, um substituinte retratado como –AE- ou inclui o substituinte que é orientado de modo que o A seja fixado no ponto de fixação mais à esquerda da molécula assim como o caso no qual A é fixado no ponto de fixação mais à direita da molécula.

[0073] Um “adoçante”, “agente saborizante doce”, “entidade de sabor doce”, ou “composto doce” no presente documento se refere a um composto ou sal aceitável ingerível do mesmo que provoca um sabor doce detectável em um sujeito, por exemplo, um composto que ativa um receptor de T1R2/T1R3 in vitro.

[0074] Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Por exemplo, a referência a “um substituinte” abrange um único substituinte assim como dois ou mais substituintes e similares.

[0075] Conforme usado no presente documento, “por exemplo,” “por exemplo”, “tal como,” ou “incluir” se destinam a apresentar exemplos que clarificam adicionalmente a matéria mais geral. A menos que indicado expressamente de outro modo, tais exemplos são fornecidos somente como um auxílio para entender modalidades ilustradas na presente revelação, e não se destinam a serem limitadores em nenhum modo. Nem essas frases indicam qualquer tipo de preferência para a modalidade revelada.

[0076] Conforme usado no presente documento, “compreendem” ou “compreende” ou “compreender” ou “compreendido(a)(s) por’ se refere a grupos que são abertos, significando que o grupo pode incluir membros adicionais adicionalmente a aqueles expressamente citados. Por exemplo, a frase, “compreende A” significa que A precisa estar presente, mas que outros membros também podem estar presentes. Os termos “incluem”, “têm” e “composto(a)(s) por’ e suas variantes gramaticais têm o mesmo significado. Em contraste, “consistem em” ou “consiste em’ ou “consistir em’ se referem a grupos que são fechados. Por exemplo, a frase “consiste em A” significa que A e somente A está presente.

[0077] Conforme usado no presente documento, “opcionalmente” significa que o evento (ou eventos) subsequentemente descrito podem ou não ocorrer. Em algumas modalidades, o evento opcional não ocorre. Em algumas outras modalidades, o evento opcional ocorre uma ou mais vezes.

[0078] Conforme usado no presente documento, “ou” deve ser dado em sua interpretação razoável mais ampla, e não deve ser limitada a uma qualquer/ou construção. Desse modo, a frase “compreender A ou B” significa que A pode estar presente e não B, ou que B está presente e não A, ou que A e B são ambos presentes. Além disso, se A, por exemplo, definir uma classe que pode ter múltiplos membros, por exemplo, A1 e A2, então um ou mais membros da classe pode estar presente simultaneamente.

[0079] Conforme usado no presente documento, determinados substituintes monovalentes que tem somente um único átomo pode ser denominado pelo nome do átomo. Por exemplo, em alguns casos, o substituinte “-H” pode ser denominado como “hidrogênio,” ou o substituinte “-F” pode ser denominado como “flúor.”

[0080] Outros termos são definidos em outras porções desta descrição, embora não incluído nessa subseção. COMPOSTOS QUE MODULAM T1R2 /T1R3

[0081] Em um primeiro aspecto, a revelação fornece compostos de fórmula (I): ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R1 e R2 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos são fixados é uma C3-7 carbociclila; Ar1 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R3;

cada R3 é independentemente selecionada a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR3A, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, - (CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B, -C(=O)R3A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR3AR3B, - NR3AC(=O)R3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3AA, -(CH2)qN(R3AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3BB, -(CH2)qN(R3BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1- C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila;

cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[0082] Em algumas modalidades dos mesmos, os compostos são compostos de fórmula (la): ou um sal dos mesmos, em que: Z1 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); Z2 é -CH- ou -CR3-; Z3 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); e Z4 é -CH- ou -CR3-.

[0083] Em algumas tais modalidades adicionais, Z1 é -CH-. Em algumas outras tais modalidades, Z1 é N (nitrogênio). Em algumas tais modalidades, Z3 é -CH-. Em algumas outras tais modalidades, Z3 é N (nitrogênio). Em algumas tais modalidades adicionais, pelo menos um dentre Z2 e Z4 é -CR3-.

[0084] Em algumas modalidades dentre quaisquer das modalidades precedentes do primeiro aspecto, cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, -(CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e (C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[0085] Os grupos R1 e R2 podem ter qualquer valor adequado, conforme apresentado nas modalidades acima. Em algumas modalidades adicionais, R1 e R2 são hidrogênio. Em algumas outras modalidades, R1 e R2 são C1-6 alquila. Em algumas tais modalidades adicionais, R1 e R2 são, cada uma, selecionadas independentemente a partir do grupo que consiste em metila, etila e isopropila. Em algumas tais modalidades adicionais, R1 e R2 são ambos metila.

[0086] O grupo Ar1 pode ter qualquer valor adequado, conforme apresentado nas modalidades acima. Em algumas modalidades, Ar1 é 2-piridila, 2-pirimidinila ou 4- pirimidinila, cada das quais é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes independentemente selecionados dentre R3. Em algumas modalidades, Ar1 é 2-piridila, 2-pirimidinila ou 4-pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, -NH-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquileno)-OH,

[0087] -NH-(C1-6 alquileno)-0-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquileno)-(C3-iocicloalquil), pirrol-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirazol-1-ila, pirazolidin-1-ila, imidazol-1-ila, imidazolidin-1- ila, oxazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tiazol-1-ila, tiazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin- 1-ila, morfolin-4-ila, e tiomorfolin-4-ila.

[0088] Em algumas modalidades, Ar1 é 2-piridila não substituída.

[0089] Em algumas modalidades, Ar1 é 2-pirimidinila não substituída. Em algumas outras modalidades, Ar1 é 2-pirimidinila substituída uma ou mais vezes por C1-6 alquila, tal como metila.

[0090] Em algumas modalidades, Ar1 é 4-pirimidinila não substituída. Em algumas outras modalidades, Ar1 é 4-pirimidinila substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em imidazol-1-ila, pirazol-1- ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, e -NH-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquileno)-OH, -NH-(C1- 6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), e -NH-(C1-6 alquileno)-(C3-10 cicloalquil). Em algumas modalidades, Ar1 é 4-pirimidinila substituída na posição 2 por R3. Em algumas modalidades adicionais, Ar1 é 4-pirimidinila substituída na posição 2 por C1-6 alquila, - NH-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquileno)-OH, -NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -NH-(C1- 6 alquileno)-(C3-iocicloalquil), pirrol-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirazol-1-ila, pirazolidin-1-ila, imidazol-1-ila, imidazolidin-1-ila, oxazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tiazol-1-ila, tiazolidin-1- ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, ou tiomorfolin-4-ila. Em algumas modalidades adicionais, Ar1 é 4-pirimidinila substituída na posição 2 por imidazol-1- ila, pirazol-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, -NH-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquileno)- OH, -NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), ou -NH-(C1-6 alquileno)-(C3-10 cicloalquil).

[0091] Em algumas modalidades adicionais, compostos são os compostos identificados como 100, 101, 102, 103, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, ou 208, ou um sal aceitável ingerível dos mesmos.

[0092] Em outro aspecto, a revelação fornece compostos de fórmula (II): ou um sal do mesmo, em que: Ar2 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR4A, -NR4A(CH2)mOR4B, -NR3A(CH2)mR4B, - (CH2)nOR4B, -(CH2)nR4B, -C(=O)R4A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1- C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR4AR4B, - NR4AC(=O)R4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila, o dito heterociclo, arila e heteroarila em R4A, cada um opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6)alquila ou C3-7 carbociclila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4BB, -(CH2)nOR4BB, -(CH2)nN(R4BB)2, (C1- C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi,

(C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroarila (C1 -C6)alquila; cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada m é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1,2, e 3; cada n é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[0093] Em algumas modalidades dos mesmos, os compostos são compostos de fórmula (Ila):

ou um sal dos mesmos, em que: Z5 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); Z6 é -CH- ou -CR4-; Z7 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); e Z8 é -CH- ou -CR4-.

[0094] Em algumas tais modalidades, Z5 é -CH-. Em algumas outras tais modalidades, Z5 é N (nitrogênio). Em algumas tais modalidades, pelo menos um dentre Z6, Z7 e Z8 é -CR4-.

[0095] Em algumas modalidades adicionais de qualquer uma das modalidades precedentes desse aspecto, cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR4A(CH2)POR4B, -NR4A(CH2)PR4B, -(CH2)qOR4B, - (CH2)qR4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[0096] Em algumas modalidades adicionais de qualquer uma das modalidades precedentes desse aspecto, cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)OR4A, -C(=O)NR4AR4B, e -C(=O)R4A; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, - (CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2, arila, heteroarila, (C1- C6)alquila, heterociclo, e heterociclo substituído por um ou mais (C1-C6)alquila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila; e cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[0097] Em algumas modalidades adicionais de qualquer uma das modalidades precedentes desse aspecto, cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, heterociclo, arila e heteroarila.

[0098] As variáveis m e n podem ter quaisquer valores adequados, de acordo com as modalidades apresentadas acima. Em algumas modalidades adicionais, m é 1 ou

2. Em algumas modalidades adicionais, m é 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades adicionais, m é 2 e n é 1.

[0099] O grupo Ar2 pode ter qualquer valor adequado, conforme apresentado nas modalidades acima. Em algumas modalidades, Ar2 é 2-piridila ou 2-pirimidinila, cada uma das quais que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente dentre R4. Em algumas modalidades, Ar2 é 2-piridila ou 2-pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquila, -C(O)OH, flúor, C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-OH, -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)- NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1-6 alquil)2, -C(0)- NH-(C3-10 cicloalquil), -C(O)-(pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il), -C(O)-(morfolin-4-il), -C(O)-(tiomorfolin-4-il), -C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e - C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-(C3-10 cicloalquil).

[00100] Em algumas modalidades, Ar2 é 2-pirimidinila, que é não substituída. Em algumas outras modalidades, Ar2 é 2-pirimidinila, que é substituída uma vez ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente dentre R4. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-pirimidinila, que é substituída uma vez ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquila, -C(O)OH, flúor, C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1_6 alquileno)-OH, -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-NH- (C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1_6 alquil)2, -C(0)-NH- (C3-10 cicloalquil), -C(O)-(pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il), -C(O)-(morfolin-4-il), -

C(O)-(tiomorfolin-4-il), -C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e - C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-(C3 10 cicloalquil). Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-pirimidinila, que é substituída uma vez ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, -C(O)OH, flúor e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-pirimidinila, que é substituída uma vez ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em metila, -C(O)OH, flúor e metóxi.

[00101] Em algumas modalidades, Ar2 é 2-piridila, que é não substituída. Em algumas outras modalidades, Ar2 é 2-piridila, que é substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente dentre R4. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída uma vez ou duas vezes por substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em: C1- 6 alquila, -C(O)OH, flúor, C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)- OH, -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1-6 alquil)2, -C(0)-NH-(C3-10 cicloalquil), -C(O)-(pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il), -C(O)-(morfolin-4-il), -C(O)- (tiomorfolin-4-il), -C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e -C(O)- NH-(C1-6 alquileno)-(C3-10 cicloalquil). Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2- piridila, que é substituída na posição 6 por um substituinte selecionado a partir de R4. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída na posição 6 por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquila, - C(O)OH, flúor, C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-OH, -C(O)- NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)- NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1_6 alquil)2, -C(0)-NH-(C3-10 cicloalquil), - C(O)-(pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il),-C(O)-(morfolin-4-il), -C(O)-(tiomorfolin-4-il), -C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)- (C3-10 cicloalquil). Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída na posição 5 por um substituinte selecionado dentre R4. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída na posição 5 por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquila, -C(O)OH, flúor,

C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-OH, -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1_6 alquileno)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1-6 alquil)2, -C(0)-NH-(C3-10 cicloalquil), -C(O)- (pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il), -C(O)-(morfolin-4-il), -C(O)-(tiomorfolin-4-il), - C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)- (C3-10 cicloalquil). Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída na posição 4 por um substituinte selecionado dentre R4. Em algumas modalidades adicionais, Ar2 é 2-piridila, que é substituída na posição 4 por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquila, -C(O)OH, flúor, C1-6 alcóxi, -C(O)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-OH, -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-NH-(C1-6 alquil), -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)-N(C1-6 alquil)2, -C(O)-N(C1-6 alquil)2, -C(0)-NH-(C3-10 cicloalquil), -C(O)- (pirrolidin-1-il), -C(O)-(piperidin-1-il), -C(O)-(morfolin-4-il), -C(O)-(tiomorfolin-4-il), - C(O)-(piperazin-1-il), -C(O)-[4-(C1-6 alquil)-piperazin-1-il), e -C(O)-NH-(C1-6 alquileno)- (C3-10 cicloalquil).

[00102] Em algumas modalidades adicionais, compostos são os compostos identificados como 104, 105, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, ou um sal aceitável ingerível dos mesmos.

[00103] Onde os compostos revelados no presente documento tiverem pelo menos um centro quiral, os mesmos podem existir como enantiômeros individuais e diastereômeros ou as misturas de tais isômeros, incluindo racematos. A separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é concluída pela aplicação de vários métodos que são conhecidas pelos praticantes da técnica. A menos que indicado de outro modo (por exemplo, em que a estereoquímica de um centro quiral é explicitamente mostrada), todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no escopo dos compostos revelados no presente documento. Além disso, compostos revelados no presente documento podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou amorfas. A menos que indicado de outro modo, todas as tais formas são incluídas no escopo dos compostos revelados no presente documento incluindo quaisquer formas polimórficas. Além disso, alguns dos compostos revelados no presente documento podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. A menos que indicado de outro modo, tais solvatos são incluídos no escopo dos compostos revelados no presente documento.

[00104] O elemento versado reconhecerá que algumas estruturas descritas no presente documento podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser razoavelmente representados por outras estruturas químicas, mesmo quando de modo cinético; o elemento reconhece que tais estruturas pode somente representar uma pequena porção de uma amostra de tal composto (ou compostos). Tais compostos são considerados dentro do escopo das estruturas retratadas, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não sejam representados no presente documento.

[00105] Isótopos podem estar presentes nos compostos descritos. Cada elemento químico conforme representado em uma estrutura de composto pode incluir qualquer isótopo do dito elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente revelado ou entendido como presente no composto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, porém, sem limitação, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Desse modo, referência no presente documento a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[00106] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento têm capacidade de formar ácido e/ou sais de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a isso. Sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com sais inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com uso de bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, bases que contêm sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; são particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Em algumas modalidades, tratamento dos compostos revelados no presente documento com uma base inorgânica resulta em perda de um hidrogênio lábil a partir do composto para proporcionar a forma de sal que inclui um cátion inorgânico, tal como Li+, Na+, K+, Mg2+ e Ca2+ e similares. Bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares, especificamente, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.

ADOÇANTES

[00107] Adoçantes têm uma ampla variedade de estruturas quimicamente distintas e, portanto, têm propriedades variadas, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca e pós-gosto.

[00108] Em pelo menos um aspecto, a revelação fornece formulações que compreendem moduladores de T1R2/T1R3 (de quaisquer das modalidades apresentadas acima, ou como quaisquer compostos individuais das Tabelas 1 a 6, ou combinações dos mesmos) e um ou mais adoçantes, tais como adoçantes naturais ou artificiais. Em algumas tais modalidades, as formulações compreendem os um ou mais adoçantes em concentrações abaixo da concentração de doçura ideal, se usada por si só ou sem os moduladores de T1R2/T1R3 revelados no presente documento.

[00109] Quaisquer adoçantes naturais ou artificiais adequados, ou quaisquer combinações dos mesmos, podem ser usados. Adoçantes naturais ou artificiais para uso na formulação que compreende um adoçante em combinação com um acentuador de sabor (isto é, os moduladores de T1R2/T1R3 revelados no presente documento) 10 incluem porém, sem limitação, carboidratos naturais ou sintéticos ou análogos de carboidrato, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos, e polissacarídeos, e incluindo açúcares raros, ou açúcares em qualquer uma dentre conformações D ou L, e incluem, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, L-arabinose, L- fucose, L-glicose, L-ribose, D-arabino-hexulose, psicose, altrose, arabinose, turanose, abequose, alose, abrusosídeo A, aldotriose, treose, xilose, xilulose, xilo- oligossacarídeo (tal como xilotriose e xilobiose), lixose, polidextrose, oligofrutose, fucose, galactoligossacarídeo, galactosamina, galactose, gentio-oligossacarídeo (tal como gentiobiose, gentiotriose e gentiotetraose), dextrose, celobiose, D-leucrose, D- psicose, D-ribose, D-tagatose, trehalose (micose), neotrehalose, isotrehalose, rafinose, idose, tagatose, 20 melibiose, manan-oligossacarídeo, ramnose, ribose, ribulose, malto-oligossacarídeo (tal como maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose, e maltoheptaose), maltose, isobutirato de acetato de sacarose, dextrose, eritrose, eritrulose, deoxiribose, gulose, quetotriose, lactose, lactulose, questose, nistose, manose, sucralose, palatinose, polidextrose, sorbose, sugaridextrose (açúcar mesclado), ou talose, ou combinações de qualquer dois ou mais dos adoçantes supracitados.

[00110] O adoçante também pode incluir, por exemplo, composições de adoçante que compreendem um ou mais carboidratos naturais ou sintéticos, tais como xarope de milho, xarope de milho com alto teor de frutose, xarope de milho com alto teor de maltose, xarope de glicose, xarope de sucralose, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), ou outros xarope ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais, ou adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos, tais como polióis. Exemplos não limitadores de polióis em algumas modalidades incluem eritritol, maltitol, manitol, sorbitol, lactitol, xilitol, isomalte, propileno glicol, glicerol (glicerina), treitol, galactitol, palatinose, isomalto- oligossacarídeos reduzidos, xilo-oligossacarídeos reduzidos, gentio-oligossacarídeos reduzidos, xarope de maltose reduzida, xarope de glicose reduzida, isomaltulose, maltodextrina, e similares, e álcoois de açúcar ou quaisquer outros carboidratos ou combinações dos mesmos com capacidade de serem reduzidos que não afetam de modo adverso o gosto.

[00111] O adoçante pode ser um adoçante natural ou sintético que inclui, porém, sem limitação, inulina de agave, néctar de agave, xarope de agave, amazake, brazeína, xarope de arroz marrom, cristais de coco, açúcares de coco, xarope de coco, date açúcar, frutanos (também denominados como fibra de inulina, fructo- oligossacarídeos, ou oligo-frutose), pó de estévia verde, rebaudiana de estévia, rebaudiosídeo A, rebaudiosídeo B, rebaudiosídeo C, rebaudiosídeo D, rebaudiosídeo E, rebaudiosídeo F, rebaudiosídeo I, rebaudiosídeo H, rebaudiosídeo L, rebaudiosídeo K, rebaudiosídeo J, rebaudiosídeo N, rebaudiosídeo O, rebaudiosídeo M e outros glicosídeos à base de estévia doce, esteviosideo, extratos de esteviosideo, mel, xarope de alcaxofra de Jerusalém, raiz de alcaçuz, luo han guo (fruta, pó, ou extratos), lucuma (fruta, pó, ou extratos), seiva de ácer (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Acer saccharum, Acer nigrum, Acer rubrum, Acer saccharinum, Acer platanoides, Acer negundo, Acer macrofillum, Acer grandidentatum, Acer glabrum, Acer mono), xarope de ácer, açúcar de ácer, seiva de nogueira (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Juglans cinerea, Juglans nigra, Juglans ailatifolia, Juglans regia), seiva de bétula (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Betula papyrifera, Betula alleghaniensis, Betula lenta, Betula nigra, Betula populifolia, Betula pendula), sycamore seiva (tal como, por exemplo, seiva extraída de Platanus occidentalis), seiva de pau-ferro (tal como, por exemplo, seiva extraída de Ostrya virginiana), mascobado, melaços (tais como, por exemplo, melaços negros), açúcar de melaços, monatina, monelina, açúcar de cana (também denominado como açúcar natural, açúcar de cana não refinado, ou sacarose), açúcar de palma, panocha, piloncilo, rapadura, açúcar puro, xarope de arroz, sorgo, xarope de sorgo, xarope de cassava (também denominado como xarope de tapioca), taumatina, raiz de yacon, xarope de malte, xarope de malte de cevada, pó de malte de cevada, açúcar de beterraba, açúcar de cana, cristais de suco cristalino, caramelo, carbitol, xarope de alfarroba, açúcar de rícino, hidrolatos de amido hidrogenado, suco de lata hidrolisado, amido hidrolisado, açúcar invertido, anetol, arabinogalactana, arrope, xarope, P-4000, potássio de acesulfame (também denominado como acesulfame K ou ace-K), alitame (também denominado como aclame), advantame, aspartame, baiunosídeo, neotame, derivados de benzamida, bemadame, canderel, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina, fibra vegetal, açúcar de milho, açúcares de acoplamento, curculina, ciclamatos, ciclocariosídeo I, demerara, dextrano, dextrina, malte diastático, dulcina, sucrol, valzina, dulcosídeo A, dulcosídeo B, emulina, enoxolona, maltodextrina, sacarina, estragol, maltol de etila, glucina, ácido glucônico, glucono-lactona, glucosamina, ácido glucorônico, glicerol, glicina, glicifillina, glicirrizina, açúcar dourado, açúcar amarelo, xarope granulado, açúcar granulado, ginostema, hernandulcina, açúcares líquidos isomerizados, jallab, fibra dietética de raiz de chicória, derivados de quinurenina (incluindo N'-formil-quinurenina, N'-acetil- quinurenina, 6-cloro-quinurenina), galactitol, litesse, ligicano, licasina, lugduname, guanidina, falemum, mabinlina I, mabinlina II, maltol, maltisorb, maltodextrina, maltotriol, manosamina, miraculina, mizuame, mogrosídeos (incluindo, por exemplo, mogrosídeo IV, mogrosídeo V, e neomogrosídeo), mucuroziosídeo, nanoaçúcar, dihidrocalcona de naringina, neohesperidina dihidrochalcona, açúcar de ponta, oligossacarídeo da Nigéria, norbu, xarope de orgeat, osladina, pekmez, pentadina, periandrina I, perilaldeído, perilartina, petfillum, fenilalanina, flomisosdídeo I, florodizina, fillodulcina, xaropes de poliglicitol, polipodosideo A, pterocariosídeo A, pterocariosídeo B, rebiana, xaropes de refinadores, xarope de rub, rubusosídeo, seligueaína A, shugr, siamenosídeo I, siraitia grosvenorii, oligossacarídeo de soja, Splenda, oxime V de SRI, glicosídeo de esteviol, esteviolbiosídeo, esteviosideo, estroginas 1, 2, e 4, ácido sucrônico, sucrononato, açúcar, suosan, floridzina, superaspartame, tetrassacarídeo, treitol, melaço tipo treacle, trilobtaína, triptofano e derivados (6- trifluorometil-triptofano, 6-cloro-D-triptofano), açúcar de baunilha, volemitol, xarope de bétula, aspartame-acesulfame, assugrina, e combinações ou mesclas de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

[00112] Em ainda outras modalidades, o adoçante pode ser um adoçante de alta potência natural química ou enzimaticamente modificada. Adoçantes de alta potência naturais modificados incluem adoçante de alta potência natural glicosilado, tal como derivados de glucosila, galactosila, ou fructosila que contêm 1 a 50 resíduos glicosídicos. Adoçantes de alta potência naturais glicosilados podem ser preparados por reação de transglicosilação enzimática catalisada por várias enzimas que tem atividade transglicosilante. Em algumas modalidades, o adoçante modificado pode ser substituído ou não substituído.

[00113] Adoçantes adicionais também incluem combinações de qualquer dois ou mais de quaisquer dos adoçantes supracitados. Em algumas modalidades, o adoçante pode compreender combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

[00114] Um elemento versado na técnica reconhecerá que qualquer um ou mais de quaisquer dos adoçantes supracitados podem ser combinados em várias razões, quantidades, ou concentrações para render um adoçante por si só ou uma combinação de dois ou mais adoçantes, que é então combinado com um ou mais compostos de modificação de sabor.

[00115] Um elemento versado na técnica reconhecerá que os adoçantes supracitados para uso em uma formulação que compreendem um ou mais adoçantes e um ou mais compostos de modificação de sabor são fornecidos a título de exemplo e não se destinam a serem limitadores.

COMPOSIÇÕES INGERÍVEIS

[00116] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser usados para um ou mais métodos, tais como modificar a função de receptor associada à sensação química ou sensação ou reação relacionada à sensação química. Algumas modalidades fornecem um método de modulação de um receptor químico-sensorial que inclui modular a atividade, estrutura, função, e/ou modificação de um receptor químico-sensorial assim como modular, tratar, ou tomar medida profilática de uma afecção, por exemplo, a afecção fisiológica ou patológica, associada a um receptor químico-sensorial. Em general, uma afecção fisiológica ou patológica associada a um receptor químico-sensorial inclui uma afecção, doença, ou distúrbio associado ao receptor químico-sensorial e/ou seu ligante, por exemplo; distúrbios gastrointestinais, distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais funcionais, etc. Em uma modalidade, o método inclui aumentar ou acentuar o sabor doce. Em outra modalidade, o método inclui modular um receptor doce e/ou seu ligante expresso em um lugar do corpo diferente das papilas gustativas, tais como um órgão interno.

[00117] Em general, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma composição, tal como, por exemplo, uma composição ingerível. Em uma modalidade, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem conferir um perfil temporal e/ou de sabor de perfil similar a açúcar a uma composição de adoçante combinando-se um ou mais dos compostos conforme revelado e descrito no presente documento com um ou mais adoçantes na composição de adoçante. Em outra modalidade, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem aumentar ou acentuar o gosto doce de uma composição colocando-se a composição dos mesmos em contato com os compostos conforme revelado e descrito no presente documento para formar uma composição modificada. Em outra modalidade, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, pode ser em uma composição que modula os receptores doces e/ou seus ligantes expressos no corpo diferente das papilas gustativas.

[00118] Algumas modalidades fornecem uma composição ingerível, que compreende o composto de qualquer uma das formulas (I), (la), (II) e (Ila), e um adoçante. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um veículo. Em algumas modalidades, o veículo é água. Em algumas modalidades, o composto pode estar presente em uma concentração em seu limiar de reconhecimento de doçura ou abaixo do mesmo. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 12% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 10% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 8% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,4% a cerca de 6% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 2% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em peso.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições de adoçante que compreendem açúcares naturais, tais como com xarope (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D- leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-

triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Estévia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, ou mais adoçantes conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante é um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 55% e glicose a cerca de 42%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 42% e glicose a cerca de 53%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 90% e glicose a cerca de 10%. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado a partir do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D- leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D- psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose. Em algumas modalidades, o adoçante é rebaudiosode A ou outros glicosídeos à base de Estévia doce, tal como glicosídeos de esteviol glicosilados.

[00119] Em algumas modalidades, uma composição ingerível pode ser uma bebida. Em algumas modalidades, a bebida pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em bebidas espumantes acentuadas, colas, bebidas espumantes saborizadas de lima-limão, bebidas espumantes saborizadas de laranja, bebidas espumantes saborizadas de uva, bebidas espumantes saborizadas de morango, bebidas espumantes saborizadas de abacaxi, cervejas de gengibre, cervejas tipo root cerveja, sucos de frutas, sucos saborizados de frutas, drinks de suco, néctares, sucos de legumes, sucos saborizados de legumes, drinks esportivos, drinks energéticos, drinks de água acentuada, água acentuada com vitaminas, drinks quase de água, águas de coco, drinks do tipo chá, cafés, drinks de cacau, bebidas que contêm componentes lácteos, bebidas que contêm extratos de cereal e batidas. Em algumas modalidades, a bebida pode ser um drink leve.

[00120] Em algumas modalidades, um ou mais compostos conforme descrito no presente documento e um ou mais adoçante conforme descrito no presente documento podem ser incluídos em um produto alimentício ou de bebida, em que o produto alimentício ou de bebida pode compreender adicionalmente: ácidos que incluem, por exemplo, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, sulfato de ácido de sódio, ácido láctico ou ácido tartárico; ingredientes amargos, incluindo, por exemplo, cafeína, quinina, chá verde, catequinas, polifenóis, extrato de café robusta verde, extrato de café verde, isolado de proteína de soro, ou cloreto de potássio; agentes de coloração, incluindo, por exemplo, cor de caramelo, Vermelho nº 40, Amarelo nº 5, Amarelo nº 6, Azul nº 1, Vermelho nº 3, cenoura púrpura, suco de cenoura negro, batata doce púrpura, suco de legumes, suco de frutas, beta caroteno, curcumina tumérica, ou dióxido de titânio; conservantes, incluindo, por exemplo, benzoato de sódio, benzoato de potássio, sorbato de potássio, metabisulfato de sódio, ácido sórbico ou ácido benzoico; antioxidantes que incluem, por exemplo, ácido ascórbico, EDTA de dissódio de cálcio, alfa tocoferois, tocoferois misturados, extrato de alecrim, extrato semente de uva, resveratrol ou hexametafosfato de sódio; vitaminas ou ingredientes funcionais incluindo, por exemplo, resveratrol, Co-Q10, ácidos graxos de ômega 3, teanina, cloreto de colina (citocolina), fibersol, inulina (raiz de chicória), taurina, extrato de panax ginseng, extrato de guananá,

extrato gengibre, L-fenilalanina, L- carnitina, L-tartrato, D-glucoronolactona, inositol, bioflavonoides, Echinacea, ginko biloba, erva-mate, óleo de semente de linho, extrato de casca de garcinia cambogia, extrato de chá branco, ribose, extrato de cardo mariano, extrato semente de uva, pirodixina HCI (vitamina B6), cianobalamina (vitamina B12), niacinamida (vitamina B3), biotina, lactato de cálcio, pantotenato de cálcio (ácido pantoténico), fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cromo, polinicotinato de cromo, sulfato cúprico, ácido fólico, pirofosfato férrico, ferro, lactato de magnésio, carbonato de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato de monopotássio, fosfato de monossódio, fósforo, iodeto de potássio, fosfato de potássio, riboflavina, sulfato de sódio, gluconato de sódio, polifosfato de sódio, bicarbonato de sódio, mononitrato de tiamina, vitamina D3, palmitato de vitamina A, gluconato de zinco, lactato de zinco, ou sulfato de zinco; agentes de turvação, incluindo, por exemplo, goma de éster, óleo vegetal brominado (BVO), ou isobutirato de acetato de sacarose (SAIB); tampões, incluindo, por exemplo, citrato de sódio, citrato de potássio, ou sal; sabores, incluindo, por exemplo, propileno glicol, álcool etílico, glicerina, goma arábica (goma acácia), maltodextrina, amido de milho modificado, dextrose, sabor natural, sabor natural com outros sabores naturais (sabor natural WONF), sabores naturais e artificiais, sabor artificial, dióxido de silício, carbonato de magnésio ou fosfato de tricálcio; e agentes estabilizadores, incluindo, por exemplo, pectina, goma de xantana, carboxilmetilcelulose (CMC), polissorbato 60, polissorbato 80, triglicerídeos de cadeia média, gel de celulose, goma de celulose, caseinato de sódio, amido alimentício modificado, goma arábica (goma acácia) ou carragenina.

[00121] Algumas modalidades fornecem um método de acentuar a doçura de um adoçante, que compreende combinar um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (la), (II) e (Ila) com o adoçante. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições de adoçante que compreendem açúcares naturais, tais como com xarope (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, e D- leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Estévia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, ou mais adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

Em algumas modalidades, o adoçante é um açúcar.

Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana.

Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 55% e glicose a cerca de 42%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 42% e glicose a cerca de 53%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 90% e glicose a cerca de 10%. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro.

Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado a partir do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-

ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.

[00122] Em uma modalidade, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser usados em suas concentrações de acentuação de ligante, por exemplo, concentrações muito baixas na ordem de um algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, natural ou artificial, de modo a reduzir a concentração do adoçante conhecido necessário para preparar uma composição ingerível que tem o grau de doçura desejado.

[00123] Em uma modalidade, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, pode acentuar a doçura de um adoçante sob uma ampla faixa de pH, por exemplo, de pH inferior a pH neutro. O pH inferior e pH neutro inclui, porém, sem limitação, um pH de cerca de 2,5 a cerca de 8,5; de cerca de 3,0 a cerca de 8,0; de cerca de 3,5 a cerca de 7,5; e de cerca de 4,0 a cerca de 7. Em determinadas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, pode acentuar a doçura percebida de uma concentração fixa de um adoçante em testes de gosto em uma concentração de composto de cerca de 50 𝜇M, 40 𝜇M, 30 𝜇M, 20 𝜇M, ou 10 𝜇M tanto em valor de baixo pH a pH neutro. Em determinadas modalidades, o fator de acentuação dos compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, no pH inferior é substancialmente similar ao fator de acentuação dos compostos em pH neutro. Tal propriedade de acentuação de doçura consistente sob uma ampla faixa de pH permite um amplo uso em uma ampla variedade de alimentos e bebidas dos compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições de adoçante que compreendem açúcares naturais, tais como com xarope (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D- leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Estévia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, ou mais adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar.

Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana.

Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 55% e glicose a cerca de 42%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 42% e glicose a cerca de 53%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 90% e glicose a cerca de 10%. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado a partir do grupo que consiste em D-alose, D- psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial é sucralose.

[00124] Algumas modalidades fornecem suplementos, produtos nutracêuticos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado para ter um propriedades de promoção de saúde e/ou prevenção de doença além da função nutricional básica de suprimento de nutrientes), produto farmacêutico, produto de mercado de balcão (OTC), produtos de cuidados orais, produtos cosméticos, tais como bálsamos de lábio adocicado, e outros produtos de cuidados pessoais, incluindo compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação.

[00125] Em general, produto de mercado de balcão (OTC) e produtos de cuidados orais geralmente se referem a produto para uso doméstico e/ou pessoal que pode ser vendido sem uma prescrição e/ou sem uma visita a um profissional médico. Exemplos dos produtos de OTC incluem, porém, sem limitação, Vitaminas e suplementos dietéticos; analgésicos tópicos e/ou anestésicos; remédios de tosse, gripe e alergia; Anti-histaminas e/ou remédios de alergia; e combinações dos mesmos. Vitaminas e suplementos dietéticos incluem, porém, sem limitação, vitaminas, suplementos dietéticos, tônica/drinks nutritivos engarrafados, vitaminas específicas para crianças, suplementos dietéticos, quaisquer outros produtos de ou relacionados à nutrição ou fornecimento da mesma, e combinações dos mesmos. Analgésicos e/ou anestésicos tópicos incluem quaisquer cremes/pomadas/géis tópicos usados para aliviar dores localizadas e persistentes superficiais ou assentadas profundamente, por exemplo, dor muscular; gel de dentição; emplastros com ingrediente analgésico; e combinações dos mesmos.

[00126] Remédios de tosse, gripe e alergia incluem, porém, sem limitação, descongestionantes, remédios para tosse, preparações faringeais, confeitaria medicada, anti-histaminas e remédios de tosse, gripe e alergia específicos para crianças; e combinação de produtos. Anti-histaminas e/ou remédios de alergia incluem, porém, sem limitação, quaisquer tratamentos sistêmicos para febre do feno, alergias nasais, mordidas de insetos e picadas. Exemplos de produtos de cuidados orais incluem, porém, sem limitação, tiras de limpeza bucal, pasta de dentes, escovas de dentes, enxaguantes bucais/enxaguantes dentais, cuidados com dentadura, refrescantes bucais, branqueadores dentais domésticos, dentifrícios e fio dental.

[00127] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação podem ser incluídos em produtos alimentícios ou de bebida ou formulações.

[00128] Exemplos de produtos alimentícios e de bebida ou formulações incluem, porém, sem limitação, revestimentos doces, merengues, ou glacês para produtos ingeríveis ou qualquer entidade incluída na categoria de Sopa, a categoria de Alimentos Processados Secos, a categoria de bebida, a categoria de Refeição Imediata, a categoria de Alimento Enlatado ou Preservado, a categoria de Alimento Processado Congelado, a categoria de Alimento Processado Resfriado, a categoria de Lanches, a categoria de Produtos Cozidos, a categoria de Confeitaria, a categoria de Produto Dietético, a categoria de Sorvete, a categoria de Substituição de refeição, a categoria de Pasta e Macarrão e a categoria de molhos, a categoria de Sobremesas, a categoria de Condimentos, a categoria de Alimentos para Bebês, e/ou a categoria de Patês.

[00129] Em general, a categoria de Sopa se refere a sopa enlatada/preservada, desidratada, instantânea, resfriada UHT e congelada. Para o propósito dessa definição, sopa (ou sopas) significa um alimento preparado a partir de carne, ave, peixe, legumes, grãos, fruta e outros ingredientes, resfriado em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou todos esses ingredientes. A mesma pode ser clara (como um caldo) ou espessa (como um ensopado), macia, em purê ou volumoso, de uso imediato, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como um primeiro curso ou como o curso principal de uma refeição ou como um entre lanche (degustado como uma bebida). A sopa pode ser usada como um ingrediente para preparar outros componentes de refeição e pode variar de caldos (consome) a pastas (sopas à base de creme ou queijo).

[00130] A Categoria de Alimento Desidratado ou Culinário geralmente significa: (i) Produtos de auxílio de cozimento, tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldo de carne concentrado, caldo de carne e produtos similares a caldo de carne em cubos prensados, tabletes ou forma em pó ou granulada, que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, molhos e misturas de receita (independente da tecnologia); (ii) Produtos de soluções de refeição, tais como: sopas desidratadas ou liofilizadas, incluindo misturas de sopa desidratada, sopas instantâneas desidratadas, sopas desidratadas de cozimento imediato, preparações desidratadas ou ambientes de pratos de preparo imediato, refeições e entradas de servir unicamente incluindo pratos de pasta, batata e arroz; e (iii) produtos de ornamentação de refeição, tais como: condimentos, marinados, temperos de salada, toppings de salada, molhos cremosos, panificação, misturas de massa, molhos estáveis de prateleiras, molhos de churrasco, misturas de receita líquida, concentrados, molhos ou misturas de molho, incluindo misturas de receita para salada, vendido como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, seja desidratado, liquido ou congelado.

[00131] A categoria de Bebida geralmente significa bebidas, misturas de bebida e concentrados, incluindo, porém, sem limitação, bebidas carbonatadas ou não carbonatadas, bebidas alcóolicas ou não alcóolicas, bebidas de consumo imediato, formulações de concentrado líquido para preparar bebidas tais como sodas, e misturas precursoras de bebidas em pó seco. A categoria de Bebida também inclui os drinks alcóolicos, os drinks leves, drinks esportivos, bebidas isotônicas e drinks aquecidos. Os drinks alcóolicos incluem, porém, sem limitação, cerveja, cidra/perry, FABs, vinho e destilados. Os drinks leves incluem, porém, sem limitação, carbonatos, tais como carbonatos tipo colas e não cola; suco de frutas, tal como suco, néctares, drinks de suco e drinks saborizados de fruta; água engarrafada, que inclui água gaseificada, água de nascente e água purificada/mineral; drinks funcionais, que pode ser carbonatados ou parada e incluem drinks esportivos, energéticos ou elixir;

concentrados, tais como concentrados líquidos e em pó em medida pronta para beber. Os drinks, tanto quentes como frios, incluem, porém, sem limitação, café ou café gelado, tais como café fresco, instantâneo e combinado; chá ou chá gelado, tal como negro, verde, branco, tipo oolong e chá saborizado; e outros drinks incluindo pós à base de sabor, malte ou vegetal, grânulos, blocos ou tabletes misturados com leite ou água.

[00132] A categoria de Lanches geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser uma refeição informal leve incluindo, porém, sem limitação, lanches leves e saborosos e barras de lanche. Exemplos de lanche incluem, porém, sem limitação, lanches de frutas, chips/crocantes, lanches extrudados, tortilha/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes e outros lanches doces e saborosos. Exemplos de barras de lanche incluem, porém, sem limitação, barras de granola/muesli, barras de café-da-manhã, barras de energia, barras de fruta e outras barras de lanche.

[00133] A categoria de Produtos Cozidos geralmente se refere a qualquer produto ingerível no processo de preparo que envolve exposição a calor ou luz do sol excessiva. Exemplos de produtos cozidos incluem, porém, sem limitação, pão, pãezinhos, bolachas, muffins, cereal, massas de torradeira, massas, waffles, tortilhas, biscoitos, tortas, bagels, tartes, quiches, bolo, quaisquer produtos cozidos, e qualquer combinação dos mesmos.

[00134] A categoria de Sorvete geralmente se refere a sobremesa congelada que contém creme e açúcar e saborizante. Exemplos de sorvete incluem, porém, sem limitação: sorvete impulsivo; sorvete de consumo doméstico; iogurte congelado e sorvete artesanal; soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão-mungo), e sorvetes à base e arroz.

[00135] A categoria de Confeitaria geralmente se refere a produto ingerível que é doce ao paladar. Exemplos de confeitaria incluem, porém, sem limitação, doces, gelatinas, confeitaria de chocolate, confeitaria de açúcar, goma e similares e qualquer combinação de produtos.

[00136] A categoria Substituição de refeição geralmente se refere a qualquer alimento destinado a substituir as refeições normais, particularmente para pessoas que têm questões de saúde ou preparo físico. Exemplos de substituição de refeição incluem, porém, sem limitação, produtos de emagrecimento e produtos de convalescência.

[00137] A categoria de Refeição Imediata geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem preparo extensivo ou processamento. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “habilidades” de receita adicionados aos mesmos pelo fabricante, resultando em um alto grau de preparação, conclusão e conveniência. Exemplos de refeição pronta incluem, porém, sem limitação, refeições enlatadas/preservadas, congeladas, secas, prontas resfriadas; misturas de jantar; pizza congelada; pizza resfriada; e saladas preparadas.

[00138] A categoria Pasta e Macarrão inclui qualquer pastas e/ou macarrões incluindo, porém, sem limitação, pasta enlatada, seca e resfriada/fresca ; e macarrões simples, instantâneos, resfriados, congelados e de lanche.

[00139] A categoria Alimento Enlatado/Preservado inclui, porém, sem limitação, carne enlatado/preservado e produtos de carne, peixe/frutos do mar, legumes, tomates, feijões, fruta, refeições prontas, sopa, pasta, e outros alimentos enlatados/preservados.

[00140] A categoria Alimento Processado Congelado inclui, porém, sem limitação, carne vermelha processada congelada, ave processada, peixe/frutos do mar processados, legumes processados, substitutos de carne, batata processada, produtos de cozimento, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrões e outro alimento congelado.

[00141] A categoria de Alimentos Processados Secos inclui, porém, sem limitação, arroz, misturas de sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, pasta seca, macarrões simples e macarrões instantâneos. A categoria Alimento Processado Resfriado inclui, porém, sem limitação, carnes processadas resfriadas, produtos de peixe/frutos do mar processados, kits de almoço, frutos cortados frescos, refeições prontas, pizza, saladas preparadas, sopa, pasta fresca e macarrões.

[00142] A categoria molhos, Sobremesas e Condimentos inclui, porém, sem limitação, pastas de tomate e purês, caldo de carne/cubos de estoque, ervas e temperos, glutamato de monossódio (MSG), molhos de mesa, molhos à base de soja, molhos de pasta, molhos úmidos/de cozimento, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, temperos de salada, vinagretes, molhos cremosos, produtos com picles, e outros molhos, temperos e condimentos.

[00143] A categoria Alimento para Bebês inclui, porém, sem limitação, fórmula à base de leite ou soja; e preparados, secos e outro alimento para bebê.

[00144] A categoria Patês inclui, porém, sem limitação, geleias e conservantes, mel, patês de chocolate, patês à base de avelã e patês à base de levedura.

[00145] A categoria Produto Dietético geralmente se refere a produto ingerível produzido a partir de leite de mamífero. Exemplos de produto lacticínio incluem, porém, sem limitação, produto lácteo para beber, queijo, iogurte e drinks lácteos azedos, e outros produtos lacticínios.

[00146] Exemplos adicionais para composições ingeríveis, particularmente produtos alimentícios e de bebida ou formulações, são fornecidos conforme a seguir. Composições ingeríveis exemplificadoras incluem um ou mais confeitos, confeito de chocolate, tabletes, produtos tipo countlines, produtos tipo selflines/softlines ensacados, sortimentos em caixa, sortimentos em caixa padrão, miniaturas embaladas torcidas, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, alfajores, outro confeito de chocolate, hortelãs, hortelãs padrão, hortelãs energéticos, doces fervidos, pastilhas, gomas, geleias e alimentos de mastigação, balas de caramelo, caramelos e torrão, confeito medicado, pirulitos, alcaçuz, outro confeito de açúcar, pão, pão embalado/industrial, pão não embalado/artesanal, pastéis, bolos, bolos embalados/industriais, bolos não embalados/artesanais, biscoitos, biscoitos revestidos com chocolate, biscoitos de sanduíche, biscoitos recheados, biscoitos saborosos e bolachas, substitutos de pão, cereais para café-da-manhã, cereais tipo rte, cereais para café-da-manhã de família, flocos, muesli, outros cereais, cereais para café-da-manhã para crianças, cereais aquecidos, sorvete, sorvete impulsivo, sorvete lacticínio de porção única, sorvete de água de porção única, sorvete lacticínio de embalagem multi-pack, sorvete de água de embalagem multi-pack, sorvete de consumo doméstico, sorvete láctico de consumo doméstico, sobremesas de sorvete, sorvete a granel, sorvete de água de consumo doméstico, iogurte congelado, sorvete artesanal, produtos lacticínios, leite, leite fresco/pasteurizado, leite fresco/pasteurizado de gordura total, leite fresco/pasteurizado semidesnatado, leite longa-vida/uht, leite longa-vida/uht de gordura total, leite longa-vida/uht semidesnatado, leite longa-vida/uht sem gordura, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite condensado/evaporado simples, leite saborizado, funcional ou outro leite condensado, drinks de leite saborizados, drinks de leite saborizados somente lacticínios, drinks de leite saborizados com suco de frutas, leite de soja, drinks lácteos azedos, drinks lacticínios fermentados, embranquecedores de café, leite em pó, drinks de leite em pó saborizados, creme, queijo, queijo processado, queijo processado espalhável, queijo processado não espalhável, queijo não processado, queijo não processado espalhável, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro não embalado, iogurte, iogurte simples/natural, iogurte saborizado, iogurte de fruta, iogurte probiótico, iogurte de beber, iogurte regular de beber, iogurte probiótico de beber, sobremesas resfriadas e estáveis em prateleira, sobremesas de base láctea, sobremesas à base de soja, lanches resfriados, queijo fresco e coalhada, queijo fresco e coalhada simples, queijo fresco e coalhada saborizado, queijo fresco e coalhada saborosos, lanches doces e saborosos, lanches de frutas, chips/crocantes, lanches extrudados, tortilha/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes, outros lanches doces e saborosos, barras de lanche, barras de granola, barras de café-da-manhã, barras de energia, barras de fruta, outras barras de lanche, produtos de substituição de refeição, produtos de emagrecimento, drinks de convalescência, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congeladas, refeições prontas secas, refeições prontas resfriadas, misturas de jantar, pizza congelada, pizza resfriada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa resfriada, sopa aquecida, sopa congelada, pasta, pasta enlatada, pasta seca, pasta resfriada/fresca, macarrões, macarrões simples, macarrões instantâneos, macarrões instantâneos de copo/bacia, macarrões instantâneos de bolsa, macarrões resfriados, macarrões de lanche, alimento enlatado, carne enlatada e produtos de carne, peixe/frutos do mar enlatados, legumes enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, fruta enlatada, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, outros alimentos enlatados, alimento congelado, carne vermelha processada congelada, ave processada congelada, peixe/frutos do mar processados congelados, legumes processados congelados, substitutos de carne congelados, batatas congeladas, chips de batata cozida em forno, outros produtos de batata cozidos em forno, batatas congeladas sem forno, produtos de cozimento congelados, sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, macarrões congelados, outro alimento congelado, alimento seco, misturas de sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, pasta seca, macarrões simples, macarrões instantâneos, macarrões instantâneos de copo/bacia, macarrões instantâneos de bolsa, alimento resfriado, carnes processadas resfriadas, produtos resfriados de peixe/frutos do mar, peixe processado resfriado, peixe revestido resfriado, peixe defumado resfriado, kit de almoço resfriado, refeições prontas resfriadas, pizza resfriada, sopa resfriada, pasta resfriada/fresca, macarrões resfriados, óleos e gorduras, azeite de oliva, óleo de legumes e semente, gorduras de cozimento, manteiga, margarina, óleos e gorduras espalháveis, óleos e gorduras espalháveis funcionais, molhos, temperos e condimentos, pastas de tomate e purês, caldo de carne/cubos de estoque, cubos de estoque, grânulos de molho, estoques de líquido e fonds, ervas e temperos, molhos fermentados, molhos à base de soja, molhos de pasta, molhos úmidos, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, regular maionese, mostarda, temperos de salada, regular temperos de salada, temperos de salada com baixo teor de gordura, vinagretes, molhos cremosos, produtos com picles, outros molhos, temperos e condimentos, alimento para bebê, leite fórmula, standard leite fórmula, fórmula de leite de acompanhamento, fórmula de leite para crianças pequenas, fórmulas de leite hipoalergênico, alimento para bebê preparado, alimento seco para bebê, outro alimento para bebê, patês, geleias e conservantes, mel, patês de chocolate, patês à base de nozes, e patês à base de levedura.

Composições ingeríveis exemplificadoras também incluem confeitos, 5 produtos de cozimento, sorvetes, produtos lácteos, lanches doces e saborosos, barras de lanche, produtos de substituição de refeição, refeições prontas, sopas, pastas, macarrões, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos resfriados, óleos e gorduras, alimentos para bebês, ou patês ou uma mistura dos mesmos. Composições ingeríveis exemplificadoras também incluem cereais para café-da-manhã, bebidas doces ou composições de concentrado sólido ou líquido para preparar bebidas, de modo ideal de modo a permitir a redução em concentrado de adoçantes de sacarídeo anteriormente conhecidos, ou adoçantes artificiais.

[00147] Algumas modalidades fornecem uma composição mastigável que pode ou não ser destinada a ser engolida. Em algumas modalidades, a composição mastigável pode ser goma, goma de mascar, goma adocicada, goma livre de açúcar, goma funcional, goma de bolha incluindo compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação.

[00148] Tipicamente pelo menos uma quantidade de modulação de receptor doce, uma quantidade de modulação de ligante de receptor doce, uma quantidade de modulação de sabor doce, uma quantidade de agente saborizante doce, uma quantidade de acentuação de sabor doce, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos presentes compostos serão adicionados à composição ingerível, opcionalmente na presença de adoçantes de modo que a composição ingerível modificada de sabor doce tem um gosto doce aumentado as em comparação à composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, conforme julgado por seres humanos ou animais em general, ou no caso de testes de formulações, conforme julgado por uma maioria de um painel de pelo menos oito testadores de gosto humanos, por meio de procedimentos comumente conhecidos no campo.

[00149] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, modulam o gosto doce ou outras propriedades de gosto de outros testadores de gosto natural ou sintético, e composições ingeríveis produzidas a partir dos mesmos. Em uma modalidade, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser usados ou fornecidos em sua concentração (ou concentrações) de acentuação de ligante. Por exemplo, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou faixas alternativas mais estritas de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,02 ppm a cerca de 2 ppm, ou de cerca de 0,01 ppm a cerca de 1 ppm.

[00150] Algumas modalidades fornecem uma composição de acentuação de doçura. A composição de acentuação de doçura compreende um composto da presente invenção em uma quantidade de acentuação de sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a doçura é maior do que a doçura fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições de adoçante que compreendem açúcares naturais, tais como com xarope (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D-10 leucrose; adoçantes de "álcool de açúcar" semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Estévia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, ou mais adoçantes conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 55% e glicose a cerca de 42%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 42% e glicose a cerca de 53%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 90% e glicose a cerca de 10%. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado a partir do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.

[00151] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem acentuação de potência de um adoçante no receptor de gosto T1R2/T1R3 conforme medido por uma razão de acentuação, definida como a razão de EC50 do adoçante com e sem o composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem razão de acentuação de mais do que 1 e menos do que 10. Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem uma razão de acentuação de 10 a 20. Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem uma razão de acentuação maior do que 20. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições de adoçante que compreendem açúcares naturais, tais como com xarope (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de fontes de fruta ou legumes naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, e D- leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenase (HGS), hidrolisato de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Estévia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, ou mais adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes conforme revelado no presente documento.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar.

Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais ou artificiais.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose.

Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 55% e glicose a cerca de 42%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 42% e glicose a cerca de 53%. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose a cerca de 90% e glicose a cerca de 10%. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado a partir do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.

[00152] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma formulação de concentrado saborizante, por exemplo, adequado para processamento subsequente para produzir um produto de uso imediato (isto é, pronto para servir). Por “uma formulação de concentrado saborizante”, é dita uma formulação que deve ser reconstituída com um ou mais meio de diluição para se tornar uma composição de uso imediato. O termo “composição de uso imediato” é usado no presente documento de modo intercambiável com “composição ingerível”, que denota qualquer substância que, tanto por si só como em conjunto com outra substância, pode ser tomada pela boca seja destinada para consumo ou não. Em uma modalidade, a composição de uso imediato inclui uma composição que pode ser diretamente consumida por um humano ou animal. A formulação de concentrado saborizante é tipicamente usado misturando-se com ou diluído por um ou mais meio de diluição, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto consumível ou ingerível, para consumir ou modificar um ou mais sabores ao meio de diluição. Tal processo de uso é frequentemente denominado como reconstituição. A reconstituição pode ser conduzida em uma configuração doméstica ou uma configuração industrial. Por exemplo, um concentrado de suco de frutas congelado pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para obter a bebida de suco de frutas de uso imediato. Em outro exemplo, um concentrado de xarope de drink leve pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um fabricante em grandes escalas industriais para produzir os drinks leves de uso imediato. Visto que a formulação de concentrado saborizante tem o agente saborizante ou agente de modificação de sabor em uma concentração maior do que a composição de uso imediato, a formulação de concentrado saborizante tipicamente não é adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição. Há muitos benefícios de uso e produção de uma formulação de concentrado saborizante. Por exemplo, um benefício é a redução de peso e volume para transporte visto que a formulação de concentrado saborizante pode ser reconstituída no tempo de uso pela adição de solvente adequado, sólido ou líquido.

[00153] Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante compreende i) compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “carreador” denota uma substância de acessório geralmente inativa, tais como solventes, aglutinantes, ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o presente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, água ou amido pode ser um carreador para uma formulação de concentrado saborizante. Em algumas modalidades, o carreador é igual ao meio de diluição para reconstituir a formulação de concentrado saborizante; e em outras modalidades, o carreador é diferente do meio de diluição. O termo “carreador” conforme usado no presente documento inclui, porém, sem limitação, carreador aceitável de modo ingerível.

[00154] O termo “adjuvante” denota um aditivo que suplementa, estabiliza, mantém, ou acentua a função destinada ou eficácia do ingrediente ativo, tal como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes saborizantes. O agente saborizante pode ser de qualquer sabor conhecido por um elemento versado na técnica ou consumidores, tal como o sabor de chocolate, café, chá, mocha, Baunilha Francesa, manteiga de amendoim, chai, ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. Os um ou mais adoçantes podem ser quaisquer dos adoçantes descritos neste pedido. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em um emulsificante, um estabilizante, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados de proteína e isolados, sais e combinações dos mesmos. Exemplos de emulsificantes, agentes estabilizadores, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados de proteína e isolados, e sais são descritos no documento de Patente nº U.S. 6.468.576, cujo conteúdo é incorporado por meio deste a título de referência em sua totalidade para todos os fins.

[00155] Em uma modalidade, a presente formulação de concentrado saborizante pode estar em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em liquido que inclui solução e suspensão, sólido, material espumante, pasta, gel, creme, e uma combinação dos mesmos, tais como um líquido que contém determinada quantidade de conteúdo sólido. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante está em forma de um líquido que inclui base aquosa e base não aquosa. Em algumas modalidades, a presente formulação de concentrado saborizante pode ser carbonatada ou não carbonatada.

[00156] A formulação de concentrado saborizante pode compreender adicionalmente um depressor de ponto de congelamento, agente de nucleação, ou ambos como o pelo menos um adjuvante. O depressor de ponto de congelamento é um composto aceitável de modo ingerível ou agente que pode reduzir o ponto de congelamento de um líquido ou solvente ao qual o composto ou agente é adicionado. Ou seja, um líquido ou solução que contém o depressor de ponto de congelamento tem um ponto de congelamento menor do que o líquido ou solvente sem o depressor de ponto de congelamento. Além da redução do ponto de congelamento inicial, o depressor de ponto de congelamento também pode diminuir a atividade de água da formulação de concentrado saborizante. Os exemplos do depressor de ponto de congelamento incluem, porém, sem limitação, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol e combinações dos mesmos. O agente de nucleação denota um composto aceitável de modo ingerível ou agente que tem capacidade de facilitar nucleação. A presença de agente de nucleação na formulação de concentrado saborizante pode aprimorar a sensação na boca dos Blushes congelados de um suco congelado e para ajudar a manter as propriedades físicas e desempenho do suco em temperaturas congelantes aumentando-se o número de centros de cristalização de gelo desejável. Exemplos de agentes de nucleação incluem, porém, sem limitação, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, e combinações dos mesmos.

[00157] Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante é formulada para ter uma baixa atividade de água para vida de prateleira estendida. A atividade de água é a razão da pressão de vapor de água em uma formulação para a pressão de vapor de água pura na mesma temperatura. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,85. Em outra modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,80. Em outra modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,75.

[00158] Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 20 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 30 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 40 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 60 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato. Em uma modalidade, a formulação de concentrado saborizante tem o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes da concentração do composto em uma composição de uso imediato.

UTILIDADES TERAPÊUTICAS

[00159] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação podem ser usados para propósito terapêutico tal como modular um receptor químico-sensorial e/ou seu ligante para alcançar efeito terapêutico. Por exemplo, o propósito terapêutico pode incluir modular um receptor químico-sensorial e/ou seu ligante expresso no corpo diferente das papilas gustativas.

[00160] Em algumas modalidades, um método de modulação de um receptor químico-sensorial e/ou seu ligante inclui modular a expressão, secreção, e/ou nível funcional de células de expressão de T1R associados a hormônio, peptídeo, produção de enzima administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em um exemplo, o método da presente invenção inclui modular o nível de glicose, por exemplo, inibidores ou moduladores de um receptor químico-sensorial tal como T1R2/T1R3 podem ser usados para diminuir o nível de glicose (por exemplo, absorção de glicose) em um sujeito administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui modular o nível de incretinas, por exemplo, agonistas ou acentuadores de um receptor químico- sensorial tal como T1R2/T1R3 podem ser usados para modular peptídeo similar a glucagon 1 (GLP-1) e desse modo, aumentam a produção de insulina administrando- se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui modular a expressão, secreção, e/ou nível de atividade de hormônios ou peptídeos produzidos por células de expressão de T1R ou células que produzem hormônio gastrointestinal, por exemplo, ligantes para receptores de 5HT (por exemplo, serotonina), incretinas (por exemplo, GLP-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)), gastrina, secretina, pepsina, colecistocinina, amilase, grelina, leptina, somatostatina, etc. administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui modular as vias associadas a hormônios, peptídeos, e/ou enzimas secretadas por células de expressão de T1R administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00161] Em algumas modalidades, o método inclui modular a atividade de células de expressão de T1R (por exemplo, T1R1, T1R2, ou T1R3), por exemplo, células de fígado (por exemplo, hepatócitos, células endoteliais, células de Kupffer, células estreladas, células epiteliais de duto biliar, etc.), células cardíacas (por exemplo, endoteliais, cardíacas, e células de músculo liso, etc.), células pancreáticas (por exemplo, célula alfa, célula beta, célula delta, célula PP neurosecretórias, célula DI, etc.), células no mamilo (por exemplo, células epiteliais ductais, etc.), células estomacais (por exemplo, células mucosais, células parietais, células principais, células G, células P/Dl), células intestinais (por exemplo, células enteroendócrinas, células em escova, etc.), células de glândula salivar (por exemplo, células Seromucosas, células mucosais, células mioepiteliais, célula de ducto intercalado, célula de ducto estriado, etc.), células L (por exemplo, que expressam GLP-1, etc.), células enterocromafina (por exemplo, que expressa serotonina), células do tipo enterocromafina, células G (por exemplo, que expressam gastrina), células D (células delta, por exemplo, que expressam somatostatina), células I (por exemplo, que expressam colescistoquinina (CCK), células K (por exemplo, que expressam polipeptídeo inibitório gástrico), células P/Dl (por exemplo, que expressam grelina), células principais (por exemplo, que expressam pepsina), e células S (por exemplo, que expressam secretina) administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui aumentar o nível de expressão de T1R em células de expressão de T1R administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui aumentar o nível de secreção de células de expressão de T1R administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00162] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento, e/ou medida profilática de uma afecção associada ao sistema gastrointestinal incluindo sem nenhuma condição de limitação associada à motilidade esofágica (por exemplo, acalasia cricofaringeal, glóbulo histérico, acalasia, espasmo esofágico difuso e distúrbios relacionados a motor, escleroderma envolvendo o esôfago, etc.), distúrbios inflamatórios (por exemplo, refluxo gastroesofágico e esofagite, esofagite infecciosa, etc.), úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, gastrinoma, úlceras de estresse e erosões, úlceras associadas a fármaco e erosões, gastrite, câncer esofágico, tumores do estômago, distúrbios de absorção (por exemplo, absorção de nutrientes específicos, tais como carboidrato, proteína, aminoácido, gordura, colesterol e vitaminas solúveis em gordura, água e sódio, cálcio, ferro, vitaminas solúveis em água, etc.), distúrbios de má-absorção, defeitos de função mucosal (por exemplo, distúrbios inflamatórios ou infiltrativos, anormalidades bioquímicas ou genéticas, distúrbios endócrinos ou metabólicos, enteropadia de perda de proteína, etc.), doenças autoimunes do trato digestivo (por exemplo, doença celiálica, doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.), síndrome de intestino irritável, doença de intestino inflamatório, complicações de doença de intestino inflamatório, manifestações extraintestinais de doença de intestino inflamatório, distúrbios de motilidade intestinal, distúrbios vasculares do intestino, distúrbios anorretais (por exemplo, hemorroidas, inflamação anal, etc.), câncer colorretal, tumores do intestino delgado, cânceres do ânus, disfunções de metabolismo hepático, hiperbilirubinemia, hepatite, doença de fígado alcóolico e cirrose, cirrose biliar, neoplasmos do fígado, doenças infiltrativas e metabólicas que afetam o fígado (por exemplo, gordura no fígado, síndrome de reye, glicogenose diabética, doença de armazenamento de glicogênio, doença de Wilson, hemocromatose), doenças do vesícula biliar e dutos biliares, distúrbios do pâncreas (por exemplo, pancreatite, insuficiência exócrina pancreática, câncer pancreático, etc.), tumores endócrinos do trato gastrointestinal e pâncreas, etc. administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00163] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento, e/ou medida profilática de uma afecção associada a distúrbios metabólicos, por exemplo, apetite, peso corporal, entrada de alimento ou líquido ou a reação de um sujeito a entrada de alimento ou líquido, ou estado de saciedade ou percepção de um sujeito de um estado de saciedade, entrada de nutrição e regulação, (por exemplo, malfuncionamento de energia de proteína, danos fisiológicos associados ao má nutrição de protoenergia, etc.), obesidade, obesidade secundária (por exemplo, hipotireoidismo, doença de Cushing, insulinoma, distúrbios hipotalâmicos, etc.), distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia, etc.), deficiência e excesso de vitamina, metabolismo de insulina, diabetes (tipo I e tipo II) e complicações dos mesmos (por exemplo, anomalias circulatórias, retinopatia, nefropatia diabética, neuropatia diabética, úlceras de pé diabético, etc.), metabolismo de glicose, metabolismo de gordura, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemias, etc. administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00164] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento, e/ou medida profilática de uma afecção associada a distúrbios funcionais gastrointestinais, por exemplo, na ausência de qualquer afecção patológica particular tal como úlcera péptica e câncer, um sujeito tem dispepsia abdominal, por exemplo, sensação de distensão abdominal, náusea, vômito, dor abdominal, anorexia, refluxo de ácido gástrico ou movimento de intestino anormal (constipação, diarreia e similares), opcionalmente baseado na retenção de conteúdo em trato gastrointestinal, especialmente no estômago. Em um exemplo, distúrbios funcionais gastrointestinais incluem uma condição sem nenhuma doença orgânica do trato gastrointestinal, mas com um ou mais sintomas gastrointestinais reproduzíveis que afetam a qualidade de vida de um sujeito, por exemplo, humano administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00165] Distúrbios funcionais gastrointestinais exemplificadores incluem, sem nenhuma limitação, dispepsia funcional, afecção de refluxo gastroesofágico, gastroparese diabética, esofagite de refluxo, disfunção gastrointestinal pós-operativa e similares, náusea, vômito, sensação de mal estar, queimação no coração, sensação de distensão abdominal, estômago pesado, arroto, contorção no peito, dor no peito, desconforto gástrico, anorexia, disfagia, refluxo de ácido gástrico, dor abdominal, constipação, diarreia, falta de ar, sensação de sufocamento, baixo incentivo ou nível de energia, obstrução faríngea, sensação de substância estranha, fácil fadigabilidade, pescoço rígido, miotonia, secura na boca (boca seca, sede, etc.) taquipneia, sensação de queimação no trato gastrointestinal, sensação fria de extremidades, dificuldade de concentração, impaciência, distúrbio do sono, dor de cabeça, mal-estar geral, palpitação, suor noturno, ansiedade, tontura, vertigem, onda de calor, suor em excesso, depressão, etc.

[00166] Em algumas modalidades, o método inclui aumentar ou promover digestão, absorção, nível de nutriente no sangue, e/ou motilidade de trato gastrointestinal em um sujeito, por exemplo, promoção de esvaziamento gástrico (por exemplo, liberação de conteúdo estomacal), redução de distensão abdominal no período pós-prandial precoce, aprimoramento de anorexia, etc. administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em general, tal promoção pode ser alcançado tanto diretamente como por meio de aumento da secreção de uma entidade reguladora, por exemplo, hormônios, etc. administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00167] Em algumas modalidades, o método inclui aumentar uma ou mais funções gastrointestinais de um sujeito, por exemplo, para melhorar a qualidade de vida ou estado saudável de um indivíduo administrando-se compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação.

[00168] Algumas modalidades fornecem um método para tratar uma infecção de trato respiratório incluindo administrar compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação podem ser usados para inibição de infecções de trato respiratório. Algumas modalidades fornecem um método para tratar infertilidade incluindo administrar compostos conforme revelado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00169] Algumas modalidades fornecem uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos conforme revelado e descrito no presente documento, ou um sal, solvato, e/ou pró-fármaco da mesma, opcionalmente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos conforme revelado e descrito no presente documento, ou um sal, solvato, e/ou pró- fármaco da mesma; e uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável de modo a fornecer a forma para administração apropriada a um paciente.

[00170] Em uma modalidade, quando administrada a um paciente, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento e os veículos farmaceuticamente aceitáveis opcionais são estéreis. Em uma modalidade, água é um veículo preferencial quando um composto conforme revelado e descrito no presente documento é administrado de modo intravenoso. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monostearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições farmacêuticas, se for desejado, também pode conter quantidades menores de umidificação ou agentes emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessamento, lubrificação e coloração podem ser usados.

[00171] Composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme revelado e descrito no presente documento podem ser fabricados por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, criação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. Composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional com uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares, que facilitam o processamento de compostos da presente invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida.

[00172] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, aspersões, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula.

[00173] Para administração tópica, um composto conforme revelado e descrito no presente documento pode ser formulado como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões, etc. conforme é conhecido na técnica.

[00174] Formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, assim como aquelas projetadas para administração transdermica, transmucosal, oral ou pulmonar. Formulações sistêmicas podem ser produzidas em combinação com um agente ativo adicional que aprimora a liberação mucociliar de muco de via aérea ou reduz a viscosidade de muco. Esses agentes ativos incluem, porém, sem limitação, sódio bloqueadores de canal, antibióticos, cisteína de N- acetila, homocisteína e fosfolipídios.

[00175] Em algumas modalidades, compostos conforme revelado e descrito no presente documento podem ser formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Tipicamente, compostos para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Para injeção, um composto pode ser formulado em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão salino fisiológico. A solução pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Quando necessário, as composições farmacêuticas também podem incluir um agente de solubilização.

[00176] Composições farmacêuticas para administração intravenosa pode opcionalmente incluir um anestésico local tal como lignocaína para aliviar a dor no sítio da injeção. De modo geral, os ingredientes são abastecidos ou separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado ou concentrado de água livre em um recipiente vedado hermeticamente, tal como uma ampola ou sachê que indica uma quantidade agente ativa.

[00177] Quando um composto é administrado por infusão, o mesmo pode ser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de infusão que contém água de grau farmacêutico estéril ou salino. Em algumas modalidades, uma ampola de água estéril para injeção ou saline pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração quando um composto é administrado por injeção.

[00178] Para administração transmucosal, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

[00179] Composições farmacêuticas para entrega oral pode estar na forma de tabletes, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, capsules, xaropes, ou elixires, por exemplo. Composições farmacêuticas administradas oralmente podem conter um ou mais, opcionalmente, agentes, por exemplo, agentes de adoçamento, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes saborizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de wintergreen, ou agentes de coloração de cereja e agentes de preservação, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável.

[00180] Além disso, seja em forma de tablete ou pílula, as composições farmacêuticas podem ser revestidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, fornecendo assim uma ação prolongada por um período estendido de tempo. Membrana seletivamente permeáveis que circundam um composto de acionamento osmoticamente ativo são também adequados para compostos oralmente administrados da presente invenção. Nessas plataformas posteriores, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é assimilado pelo composto de acionamento, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Essas plataformas de entrega podem fornecer um perfil de entrega de ordem essencialmente zero em oposição aos perfis acentuados de formulações de liberação imediata. Um material de atraso de tempo, tal como monostearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser usado. Composições orais podem incluir veículos padrão tal como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são preferencialmente de grau farmacêutico.

[00181] Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores adequados, excipientes ou diluentes incluem água, salino, alquilenoglicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre cerca de 5 mM a cerca de 50 mM) etc. Adicionalmente, agentes saborizantes, conservantes, agentes de coloração, sais de bile, acilcamitinas e similares podem ser adicionados.

[00182] Para administração bucal, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de tabletes, losangos, etc. formulados de maneira convencional.

[00183] Formulações de fármaco líquido adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de aspersão de líquido e dispositivos de aerossol de EHD tipicamente incluirão tipicamente um composto da presente invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarbono. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades de aerossol da solução ou suspensão de compostos da invenção. Preferencialmente, esse material é líquido tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções de fármaco de líquido ou suspensão adequada para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos pelos elementos versados na técnica.

[00184] Em algumas modalidades, um composto conforme revelado e descrito no presente documento também pode ser formulado em composições farmacêuticas retais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de coco ou outros glicerídeos.

[00185] Adicionalmente às formulações descritas anteriormente, um composto conforme revelado e descrito no presente documento também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implantação (por exemplo, de modo subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, um composto da presente invenção pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados razoavelmente solúveis, por exemplo, como um sal razoavelmente solúvel.

[00186] Um composto conforme revelado e descrito no presente documento, e/ou composição farmacêutica dos mesmos, serão geralmente usados em uma quantidade eficaz para alcançar o propósito destinado. Para uso para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento e/ou composições farmacêuticas dos mesmos, são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00187] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser entregue em uma composição farmacêutica por uma administração única, por múltiplas aplicações ou liberação controlada. Em algumas modalidades, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento podem ser entregues por administração de liberação prolongada oral. A dosagem pode ser repetida de modo intermitente, pode ser fornecida por si só ou em combinação com outros fármacos e podem continuar desde que seja necessário para tratamento eficaz do estado de doença ou distúrbio.

[00188] Faixas de dosagem adequadas para administração oral dependem de potência, mas são geralmente entre cerca de 0,001 mg a cerca de 200 mg de um composto conforme revelado e descrito no presente documento por quilograma de peso corporal.

[00189] Faixas de dosagem adequadas para administração intravenosa (i.v.) são cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal. Faixas de dosagem adequadas para administração intranasal são geralmente cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Supositórios geralmente contêm cerca de 0,01 miligrama a cerca de 50 miligramas de um composto da presente invenção por quilograma de peso corporal e compreendem ingrediente ativo na faixa de cerca de 0.5% a cerca de 10% em peso. Dosagens recomendadas para administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual ou intracerebral estão na faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 200 mg por quilograma de peso corporal. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animal.

[00190] Em algumas modalidades, a dosagem de um composto descrito no presente documento estarão preferencialmente dentro de uma faixa de concentrações circulatórias que incluem uma dose eficaz com pouca ou nenhuma toxidade.

[00191] Em determinadas modalidades, os compostos conforme revelado e descrito no presente documento e/ou composições farmacêuticas do mesmo podem ser usados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente. Em algumas modalidades, um composto conforme revelado e descrito no presente documento e/ou composição farmacêutica do mesmo é administrado simultaneamente com a administração de outro agente, que pode ser parte da mesma composição farmacêutica que o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica diferente. Em outras modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada antes ou subsequente à administração de outro agente.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[00192] Os compostos revelados no presente documento podem ser sintetizados por métodos descritos abaixo, ou pela modificação desses métodos. Modos de modificar a metodologia incluem, entre outras coisas, temperatura, solvente, reagentes etc., conhecidos pelos elementos versados na técnica. Em general, durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos revelados no presente documento, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isso pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.) Wiley, Nova York (1999), que são, ambos, incorporados por meio deste ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Os grupos de proteção pode ser removidos em um estágio subsequente conveniente com uso de métodos conhecidos a partir da técnica. Transformações químicas sintéticas úteis em sintetizar compostos aplicáveis são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, ou L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1995, que são, ambos incorporados, por meio deste, ao presente documento a título de referência em sua totalidade. As rotas mostradas e descritas no presente documento são ilustrativas somente e não se destinam, nem devem ser interpretadas, a limitar o escopo das reivindicações de qualquer maneira de modo algum. Os elementos versados na técnica poderão reconhecer modificações da síntese revelada e estabelecer rotas alternativas com base nas revelações no presente documento; todas as tais modificações e rotas alternativas estão dentro do escopo das reivindicações.

[00193] Alguns métodos sintéticos exemplificadores para preparar os presentes compostos são ilustrados no Esquema 1 abaixo. ESQUEMA 1 PREPARAÇÃO DE 2,2- DIÓXIDO DE 4-AMINO-1H- BENZO[C][L,2,6]TIADIAZINA 5- SUBSTITUÍDA A-I E A-II

[00194] Conforme mostrado no Esquema 1, álcoois III e Illa que são, em alguns casos, blocos de composição comercialmente disponíveis para a síntese de A-I e A-II podem ser facilmente sintetizados por substituição nucleofílica aromática entre amino álcoois I respectivamente la e o haleto de arila correspondente (II). Subsequentemente, intermediários de aminobenzonitrilas V respectivamente Va podem ser sintetizados a partir de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (IV) e álcoois III respectivamente Illa na presença de uma base tal como NaH e terc-BuOK. Alternativamente, a reação induzida baseada de 2,6-dinitrobenzonitrila (VI) e álcoois III respectivamente Illa seguido por redução de nitro simples dos intermediários 6- nitrobenzonitrilas VII respectivamente VIla também pode render os intermediários de aminobenzonitrilas V desejados respectivamente Va. Por fim, intermediários de aminobenzonitrilas V e Va são tratados com cloreto de sulfamoila (VIII) sob condições controladas seguidas por ciclização do intermediário de sulfamoila sob condição básica para proporcionar o 2,2-dióxido de 4-amino-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5- substituído A-I e A-II, respectivamente. Alternativamente, 2,2- dióxido de 4-amino-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituído A-I e A-II também pode ser preparado a partir de substituição nucleofílica aromática direta entre blocos de composição chave IX respectivamente IXa e os haletos de arila correspondentes (II). Os blocos de composição IX e IXa podem ser sintetizados de acordo com procedimentos de literatura para 4-amino-2,2-dióxido de 5-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina.

EXEMPLOS

[00195] Para adicionar adicionalmente esta invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Os exemplos evidentemente, não devem ser interpretados como especificamente limitadores da invenção. Variações desses exemplos dentro do escopo das reivindicações são dentro da competência de um elemento versado na técnica e são considerados como estando dentro do escopo da invenção conforme descrito e reivindicado no presente documento. O leitor reconhecerá que o elemento versado, dotado com a presente revelação, e habilidade na técnica, tem capacidade de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos. EXEMPLO 1: 2,2-DIÓXIDO DE 4-AMINO-5-(2-METIL-2-((5-METILPIRIMIDIN-2- IL)AMINO)PROPOXI)-1H- BENZO[C][L,2,6]TIADIZINA(100)

[00196] Uma solução de cloreto de sulfamoila (0,526 g, 4,55 mmol, 2,25 equiv) em acetonitrila anidra (5 ml) foi adicionada a 0 ºC a uma mistura de 2-amino-6-(2-metil-2- ((5- metilpirimidin-2-il)amino)propoxi)benzonitrila (Exemplo 1a, 0,600 g, 2,02 mmol, 1 equiv) e 2,6-dimetilpiridina (0,422 ml, 3,64 mmol, 1,8 equiv) em acetonitrila anidra (10 ml) sob nitrogênio. A mistura foi permitida a aquecer gradualmente à temperatura ambiente, agitada por 45 minutos, e arrefecida bruscamente com ácido acético (0,23 ml, 2 equiv). A mistura foi purificada por HPLC (gradiente de acetonitrila/água) para fornecer o intermediário de sulfamoila; MS 377 (M+H+). Esse intermediário foi dissolvido em EtOH (20 ml), tratado com NaOH (3,33 M, 6 ml), e refluxado por 24 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, o resíduo dissolvido em (10 ml), acidificado até que tivesse pH 4,0. O produto precipitado foi coletado por filtração e recristalizado a partir de MeOH para fornecer o composto titular como um sólido branco, 402 mg, rendimento a 53%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,44 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H) ppm. MS = 377 (MH+). EXEMPLO 1A: 2-AMINO-6-(2-METIL-2-((5-METILPIRIMIDIN-2- IL)AMINO)PROPOXI)- BENZONITRILA

[00197] Hidreto de sódio (0,154 g, 3,85 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (0,524 g, 3,85 mmol, 1,5 equiv) e 2-metil-2- ((5-metilpirimidin-2-il)amino)propan-l-ol (Exemplo 1b, 0,465 g, 2,56 mmol, 1 equiv) em THF anidro (25 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente e refluxada por 21 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em uma sílica (EtOAc a 50% em gradiente de Hexanos) para fornecer o composto titular (611 mg, rendimento a 80%), MS 298 (MH+). EXEMPLO 1B: 2-METIL-2-((5-METILPIRIMIDIN-2-IL)AMINO)PROPAN-1-OL

[00198] Uma mistura de 2-amino-2-metilpropan-l-ol (1,60 g, 17,9 mmol, 2,3 equiv), 2-cloro-5-metilpirimidina (1,00 g, 7,78 mmol, 1 equiv), e trietilamina (1,90 ml, 13,6 mmol, 1,75 equiv) foi aquecida a 170 ºC em uma micro-onda por 2 horas. O produto foi purificado por cromatografia em sílica (EtOAc a 0% a 100% em gradiente de Hexanos) para gerar o produto desejado como um óleo que se solidificou lentamente (469 mg, rendimento a 33%) MS 182 (MH+).

[00199] Os compostos na Tabela 1 foram preparados de maneira similar conforme descrito acima com uso dos amino álcoois correspondentes e heteroarilas halogenadas que foram tanto adquiridas como sintetizadas seguindo os procedimentos a seguir. TABELA 1

MS Composto Estrutura (MH+) 101 362 102 363 103 391

MS Composto Estrutura (MH+) 104 388 105 389 EXEMPLO 2: 2,2-DIÓXIDO DE 4-AMINO-5-(2-((2-(1H-IMIDAZOL-L-IL)PIRIMIDIN-4- IL)AMINO)-2- METILPROPOXI)1H-BENZO[C][L,2,6]TIADIZINA (200)

[00200] A uma solução de 2,2-dióxido de 4-amino-5-(2-((2-cloropirimidin-4- il)amino)-2- metilpropoxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 1a, 200 mg, 0,504 mmol) em DMA seco (3 ml) foi adicionado imidazol (69 mg, 1,01 mmol) e a solução foi aquecida a 110 ºC por 16 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por HPLC preparativo (RPC-18, gradiente de água/acetonitrila). As frações limpas foram concentradas e o material foi recristalizado a partir de EtOH/H2O para proporcionar o composto titular (SID 59032259) como sólido esbranquiçado (119 mg, rendimento a 55%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,54 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,2 Hz, 0,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (br.s, 1H), 7,80 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (br.s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (br.s, 1H), 8,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 429 (MH+). EXEMPLO 2A: 4-AMINO-5-(2-((2-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-2- METILPROPOXI)-1H- BENZO[C][L,2,6]TIADIZINA 2,2-DIÓXIDO (201)

[00201] A uma solução de cloridrato de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido (documento nº U.S. 20150376176 Al) (2,00 g, 6,23 mmol) em DMF seco (30 ml) foi adicionado DIEA (30 ml) foi adicionada DIEA (3,26 ml, 18,7 mmol). Após agitação por 5 min em temperatura ambiente, 2,4- dicloropirimidina (2,79 g, 18,7 mmol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 110 ºC por 16 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada até que a solução se tornasse curva. 12,5 ml de solução de 2N NaOH foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e lavada com DCM. A camada aquosa foi resfriada em uma banheira de gelo e acidificada com IN HCI até que tivesse pH = 3 e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água. O sólido foi coletado, seco, e purificado por cromatografia de gel de sílica com uso de um gradiente de 50 a 100% de EtOAc em Hexanos como eluente para proporcionar o composto titular como um sólido laranja pálido (822 mg, rendimento a 33%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 𝛿 1,48 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 6,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,0 5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (br.s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,39 (br.s, 1H), 11,02 (s, 1H). MS 397 (MH+).

[00202] Os compostos na Tabela 2 foram preparados de maneira similar conforme descrito acima com uso de aminas que foram tanto adquiridas como sintetizadas seguindo os procedimentos a seguir. TABELA 2

MS Composto Estrutura (MH+) 202 429

MS Composto Estrutura (MH+) 203 422 204 432 205 448 206 436 207 460 208 420 EXEMPLO 3: 2,2-DIÓXIDO DE (S)-4-AMINO-5-((L-(4,6-DIMETILPIRIMIDIN-2- IL)PIPERIDIN-3-IL)METOXI)- 1H-BENZO[C][L,2,6]TIADIZINA (300)

[00203] Uma solução de cloridrato de 2,2-dióxido (S)-4-amino-5-(piperidin-3- ilmetoxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Adamski-Werner et al., documento nº U.S. 20140235624 Al) (1,00 g, 2,88 mmol) em DMA (15 ml) em temperatura ambiente foi tratado com TEA (0,80 ml, 5,77 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (0,45 g, 3,17 mmol). A mistura foi agitada por 15 horas a 120 ºC. Mediante completamento, a mistura foi diluída com água (50 ml). A solução foi acidificada com IN HCI até que tivesse pH=5 a 6. Um precipitado sólido foi observado que foi filtrado e lavado com água. O sólido produto foi dissolvido em etanol aquecido (50 ml) e filtrado para remover quaisquer sólidos insolúveis. A solução de etanol foi então diluída com água (100 ml). Um precipitado sólido foi cristalizado lentamente para acabar o composto titular como um sólido bronzeado (0,608 g, 1,46 mmol, rendimento a 51%) !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 3,03 (dd, 7= 13,0, 9,5 Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,36 (dd, 7 = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 4,55 (dd, 7 = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,62 (d, 7 = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). MS 417 (M+H+).

[00204] Os compostos na Tabela 3 foram preparados de maneira similar conforme descrito no Exemplo 3 com uso de cloridrato de 2,2-dióxido de (S)-4-amino-5- (piperidin-3-ilmetoxi)-1H- benzo[c] [1,2,6] tiadiazina (Tachdjian et al. documento nº WO 2014025706 Al) e as heteroarilas halogenadas correspondentes que foram tanto adquiridas como sintetizadas seguindo os procedimentos a seguir. TABELA 3

MS Composto Estrutura (MH+) 301 432 302 432

MS Composto Estrutura (MH+) 303 432 304 403 305 407 306 449 307 447 EXEMPLO 4: (S)-6-(3-(((4-AMINO-2,2-DIÓXIDO-1H-BENZO[C][L,2,6] TIADIAZIN-5- IL)OXI)METIL)PIPERIDIN-L-IL)-N-CICLOPROPILPICOLINAMIDA (400)

[00205] A uma solução de ácido (S)-6-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)picolínico (composto 301) (1,00 g, 2,32 mmol) em DMF (15 ml) em temperatura ambiente foi tratado com EDCI-HCI (0,47 g, 2,43 mmol), HOBt- H2O (0,33 g, 2,43 mmol), TEA (0,97 ml, 6,95 mmol), e ciclopropanamina (0,18 ml, 2,56 mmol). A mistura foi agitada por 48 h em temperatura ambiente, diluída com diclorometano (50 ml), lavada com IN HCI (25 ml), H2O (25 ml), e salmoura (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por prep HPLC (acetonitrila/H2O). O sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol e água para acabar o composto titular como um sólido bronzeado (0,152 g, 0,39 mmol, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): 𝛿 δ 0,61 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,75 (m,lH), 1,90 (m, 1H), 2,19 (m,1H), 2,77 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 13,1, 10,8 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,29 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). MS 10 471 (M+H+).

[00206] Compostos na Tabela 4 foram preparados de maneira similar conforme descrito no Exemplo 4 a partir do composto 301 e as aminas correspondentes que foram tanto comercialmente disponíveis como preparados com uso de procedimentos conhecidos. TABELA 4

MS Composto Estrutura (MH+) 401 445 402 459 403 473

MS Composto Estrutura (MH+)

404 475

405 489

406 502

407 473

408 499

409 513

410 459

MS Composto Estrutura (MH+)

411 487

412 485

413 499

414 501

415 514

416 487

417 485

MS Composto Estrutura (MH+) 418 527

[00207] Compostos na Tabela 5 foram preparados de maneira similar conforme descrito no Exemplo 4 a partir do composto 302 e as aminas correspondentes que foram tanto comercialmente disponíveis como preparados com uso de procedimentos conhecidos. TABELA 5

MS Composto Estrutura (MH+) 500 445 501 459 502 473 503 475

MS Composto Estrutura (MH+)

504 489

505 502

506 473

507 471

508 499

509 513

510 459

MS Composto Estrutura (MH+)

511 487

512 485

513 499

514 501

515 487

516 485

MS Composto Estrutura (MH+) 517 527

[00208] Compostos na Tabela 6 foram preparados de maneira similar conforme descrito no Exemplo 4 a partir do composto 303 e as aminas correspondentes que foram tanto comercialmente disponíveis como preparados com uso de procedimentos conhecidos.

[00209] TABELA 6

MS Composto Estrutura (MH+) 600 445 601 459 602 473 603 475

MS Composto Estrutura (MH+)

604 489

605 502

606 473

607 471

608 499

609 513

610 459

MS Composto Estrutura (MH+)

611 487

612 485

613 499

614 501

615 514

616 487

617 485

MS Composto Estrutura (MH+) 618 527

EXEMPLOS BIOLÓGICOS EXEMPLO 5: ENSAIO BASEADO EM RECEPTOR

[00210] Potências (Valores de EC50) para os adoçantes sacarose, sucralose, e frutose foram medidos com o receptor de gosto T1R2/T1R3. EC50 foi determinada com uso do adoçante por si só e na presença de 3 µM, 10 µM, ou 50 µM de composto de teste. Razões de EC50 foram calculadas pela razão de potência com e sem o composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 7. Um valor “A” indica uma razão de acentuação de mais do que 20. Um valor “B” indica uma razão de acentuação de 10 a 20. Um valor “C” indica uma razão de acentuação maior do que 1 e menos do que 10. TABELA 7 Razão EC50 de Acentuação Razão EC50 de Razão EC50 de de Sacarose Acentuação de Acentuação de Sucralose Frutose Composto 3 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 100 C C C A A 101 C C C A A C 102 C B A A C 103 C C C A A C C 104 C C C A A C 105 C C C A A C C

Razão EC50 de Acentuação Razão EC50 de Razão EC50 de de Sacarose Acentuação de Acentuação de Sucralose Frutose

Composto 3 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M

200 C C C A

201 C C C A C

202 C

203

204 C C C A A C

205 C C C B A C

206 C C C B A C C

207

208 C C C A A C C

300 C C C A A

301 C C C A A

302 C C C A A C C

303 C C C C A C

304 C C C A A C C

305 C C C A A C C

306 C C C B B C

307 C C C A A C C

400 C C B A A C C

401 C B C A A

Razão EC50 de Acentuação Razão EC50 de Razão EC50 de de Sacarose Acentuação de Acentuação de Sucralose Frutose

Composto 3 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M

402 C C C A A

403 C C C A A C

404 C B B A A C C

405 C C B C

406 C B B A C C

407 B C C C

408 C B B A A C

409 C C B A A

410 C B B B A C

411 C C B

412 C C B A A C C

413 C C C B A C

414 C C B A C C

415 C C C A C C

416 C C B A A C

417 C C C A A C

418 C C C B A

500 C C C A A

501 C C C A A C C

Razão EC50 de Acentuação Razão EC50 de Razão EC50 de de Sacarose Acentuação de Acentuação de Sucralose Frutose

Composto 3 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M

502 C C C A A C C

503 C C C A

504 C C C A A C

505 C C C C A C

506 C C C A A

507 C C C A A C

508 C C C B A C

509 C C C B A C

510 C C A B A C

511 C C B A A C

512 C C C A A C

513 C C C A A C C

514 C C C A B C C

515 C C C A A C C

516 C C C A A C

517 C C C C B

600 C B A A

601 C C A C C

602 C B A A C C

Razão EC50 de Acentuação Razão EC50 de Razão EC50 de de Sacarose Acentuação de Acentuação de Sucralose Frutose Composto 3 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 10 𝜇M 50 𝜇M 603 C B C A C C 604 B A C 605 C C B A A C C 606 C B C A A C C 607 A B C C 608 C C B A A C C 609 C C C B B C C 610 C B A A C C 611 C B C B A C 612 C C C A A C C 613 C C A A 614 C A A A C 615 C C B A A 616 C C C A A C 617 C C C A A C C 618 C C C B B C EXEMPLO 6: EXEMPLOS SENSORIAIS

[00211] Amostras de teste que contém tanto um adoçante (sacarose ou xarope de milho com alto teor de frutose) por si só como em combinação com um composto de teste foram apresentados em partes a um grupo de painelistas que foram solicitados a determinar quais das amostras foi mais doce. Sujeitos abstidos de comer ou beber (exceto água) por pelo menos 1 hora antes do teste. Sujeitos enxaguados com água várias vezes para limpar a boca. As amostras dentro de um teste de comparação pareada foram apresentados em uma ordem aleatorizada e contrabalanceada. Os painelistas tiveram um atraso de até 1 minuto entre testes de gosto para limpar a boca de quaisquer gostos. Tabelas de probabilidade binomial foram usadas para determinar a probabilidade do número correto de respostas que ocorrem para cada teste em alfa-0,05.

[00212] Soluções de estoque de compostos de teste foram preparados em concentração final de 1000x com etanol para garantir dispersão em solução. Amostras de composto de teste incluindo sacarose foram preparadas diluindo-se as soluções de estoque em um tampão com baixo teor de sódio (0,952 g de KCl, 5,444 g de Na2HPO4, e 0.952 g de KH2PO4 em água deionizada ultrafiltrada) em pH 7,1 e que contém sacarose. Amostras de composto de teste incluindo xarope de milho com alto teor de frutose foram preparadas diluindo-se as soluções de estoque no tampão com baixo teor de sódio em pH 2.8 (com uso de ácido cítrico para ajustar o pH) e contendo alto teor de frutose com xarope. Amostras de controle foram balanceadas em etanol final a 0,1%.

[00213] A Tabela 8 apresenta os resultados sensoriais com uso de sacarose como o adoçante. Em samples que contém o composto de teste, o composto de teste estava presente em uma concentração de 10 ppm ou menos e a concentração de sacarose foi 6%. Essa tabela indica a concentração de sacarose por si só que tem uma intensidade de doçura percebida equivalente à intensidade de doçura da combinação de composto de teste e sacarose. Um valor “A” indica uma concentração de sacarose equivalente de 10% ou maior. Um valor “B” indica uma concentração de sacarose equivalente de mais do que 6% e menos do que 10%. TABELA 8

Composto Cone de Sacarose Equivalente 200 A

[00214] O composto 200 foi também testado com uso de xarope de milho com alto teor de frutose (HFCS) como o adoçante. Em samples que contém o composto de teste, o composto de teste estava presente em uma concentração de 10 ppm ou menos e a concentração de HFCS foi 6%. A intensidade de doçura da combinação de composto de teste e HFCS a 6% foi constatada como sempre maior do que HFCS por si só a 6%.

[00215] Compostos que exibem atividade de agonista de T1R2/T1R3 no ensaio baseado em receptor foram também avaliados para determinar seu limiar de doçura inerente. O composto 200 foi também testado para doçura inerente. O mesmo teve intensidade de doçura a 10 ppm que foi menor do que a intensidade de doçura de uma solução de sacarose de 1,5%.

[00216] Embora a invenção tenha sido descrita em referência às modalidades e exemplos, deve-se entender que inúmeras e várias modificações podem ser realizadas sem se afastar do espírito da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada somente pelas reivindicações a seguir. MODALIDADES ADICIONAIS:

[00217] 1. Um composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R1 e R2 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos são fixados é uma C3-7 carbociclila; Ar1 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R3; cada R3 é independentemente selecionada a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR3A, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, - (CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B, -C(=O)R3A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR3AR3B, - NR3AC(=O)R3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3AA, -(CH2)qN(R3AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3BB, -(CH2)qN(R3BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC;

cada R3CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[00218] 2. O composto, de acordo com a Modalidade 1, que é um composto de fórmula (la): ou um sal do mesmo, em que: Z1 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); Z2 é -CH- ou -CR3-; Z3 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); e Z4 é -CH- ou -CR3-.

[00219] 3. O composto, de acordo com a Modalidade 2, em que Z1 é -CH-.

[00220] 4. O composto, de acordo com a Modalidade 2, em que Z1 é N (nitrogênio).

[00221] 5. O composto, de acordo com a Modalidade 2, em que Z3 é -CH-.

[00222] 6. O composto, de acordo com a Modalidade 2, em que Z3 é N (nitrogênio).

[00223] 7. O composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 2 a 6, em que pelo menos um dentre Z2 e Z4 é -CR3-.

[00224] 8. O composto, de acordo com a Modalidade 7, em que: cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, -(CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e (C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[00225] 9. Composto de fórmula (II): ou um sal do mesmo, em que: Ar2 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR4A, -NR4A(CH2)mOR4B, -NR3A(CH2)mR4B, - (CH2)nOR4B, -(CH2)nR4B, -C(=O)R4A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR4AR4B, - NR4AC(=O)R4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila, o dito heterociclo, arila e heteroarila em R4A, cada um opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6)alquila ou C3-7 carbociclila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4BB, -(CH2)nOR4BB, -(CH2)nN(R4BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-,heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroarila (C1 –C6)alquila;

cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada m é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1,2, e 3; cada n é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[00226] 10. O composto, de acordo com a Modalidade 9, que é um composto de fórmula (Ila):

ou um sal do mesmo, em que: Z5 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); Z6 é -CH- ou -CR4-; Z7 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); e Z8 é -CH- ou -CR4-.

[00227] 11. O composto, de acordo com a Modalidade 10, em que Z5 é -CH-.

[00228] 12. O composto, de acordo com a Modalidade 10, em que Z5 é N (nitrogênio).

[00229] 13. O composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 10 a 12, em que pelo menos um dentre Z6, Z7 e Z8 é -CR4-.

[00230] 14. O composto, de acordo com a Modalidade 13, em que: cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR4A(CH2)POR4B, -NR4A(CH2)PR4B, -(CH2)qOR4B, -(CH2)qR4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[00231] 15. O composto, de acordo com a Modalidade 13, em que: cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O)OR4A, -C(=O)NR4AR4B e -C(=O)R4A;

cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2, arila, heteroarila, (C1-C6)alquila, heterociclo e heterociclo substituído por um ou mais (C1- C6)alquila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

[00232] 16. O composto, de acordo com a Modalidade 15, em que cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1- C6)alquila, C3-7 carbociclila, heterociclo, arila e heteroarila.

[00233] 17. Um composto listado nas Tabelas 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou um sal do mesmo.

[00234] 18. Uma composição ingerível, que compreende o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17 e, opcionalmente, um adoçante.

[00235] 19. A composição, de acordo com a Modalidade 0, que compreende adicionalmente um veículo.

[00236] 20. A composição, de acordo com a Modalidade 19, em que o veículo é água.

[00237] 21. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que o composto está presente em uma concentração em seu limiar de reconhecimento de doçura ou abaixo do mesmo.

[00238] 22. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 12% em peso.

[00239] 23. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em peso.

[00240] 24. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que o adoçante é um açúcar.

[00241] 25. A composição, de acordo com a Modalidade 24, em que o adoçante é sacarose.

[00242] 26. A composição, de acordo com a Modalidade 24, em que o adoçante compreende uma combinação de frutose e glicose.

[00243] 27. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que o adoçante é sucralose.

[00244] 28. A composição, de acordo com a Modalidade 0, em que a composição é uma bebida.

[00245] 29. A composição, de acordo com a Modalidade 28, em que a bebida é selecionada a partir do grupo que consiste em bebidas espumantes acentuadas, colas, bebidas espumantes saborizadas de lima-limão, bebidas espumantes saborizadas de laranja, bebidas espumantes saborizadas de uva, bebidas espumantes saborizadas de morango, bebidas espumantes saborizadas de abacaxi, cervejas de gengibre, cervejas tipo root cerveja, sucos de frutas, sucos saborizados de frutas, drinks de suco, néctares, sucos de legumes, sucos saborizados de legumes, drinks esportivos, drinks energéticos, drinks de água acentuada, água acentuada com vitaminas, drinks quase de água, águas de coco, drinks do tipo chá, cafés, drinks de cacau, bebidas que contêm componentes lácteos, bebidas que contêm extratos de cereal e batidas.

[00246] 30. A composição, de acordo com a Modalidade 28, em que a bebida é um drink leve.

[00247] 31. Um método de acentuação de um adoçante, que compreende combinar o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17 com o adoçante.

[00248] 32. O método, de acordo com a Modalidade 31, em que o adoçante é um açúcar.

[00249] 33. O método, de acordo com a Modalidade 32, em que o adoçante é sacarose.

[00250] 34. A composição, de acordo com a Modalidade 32, em que o adoçante compreende uma combinação de frutose e glicose.

[00251] 35. O método, de acordo com a Modalidade 31, em que o adoçante é sucralose.

[00252] 36. Uso do composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a

17.

[00253] 37. Uso do composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17 para acentuar a doçura de uma composição.

[00254] 38. O uso, de acordo com a Modalidade 37, em que a composição compreende um ou mais adoçantes.

[00255] 39. O uso, de acordo com a Modalidade 38, em que o um ou mais adoçantes compreendem sacarose, frutose, sucralose, aspartame, acesulfame K, um ou mais rebaudiosídeos, um ou mais álcoois de açúcar, um ou mais mogrosídeos ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00256] 40. O uso, de acordo com a Modalidade 38, em que o um ou mais adoçantes compreendem sacarose.

[00257] 41. O uso, de acordo com a Modalidade 38, em que o um ou mais adoçantes compreendem frutose.

[00258] 42. O uso, de acordo com a Modalidade 38, em que o um ou mais adoçantes compreendem sucralose.

[00259] 43. O uso, de acordo com a Modalidade 38, em que o um ou mais adoçantes compreendem glicose.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R1 e R2 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos são fixados é uma C3-7 carbociclila; Ar1 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R3; cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR3A, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, - (CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B, -C(=O)R3A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1- C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR3AR3B, - NR3AC(=O)R3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3AA, -(CH2)qN(R3AA)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)qR3BB, -(CH2)qN(R3BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-

C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R3CC; cada R3BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R3CC; cada R3CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e 3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é um composto de fórmula (la): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Z1 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); Z2 é -CH- ou -CR3-; Z3 é -CH-, -CR3-, ou N (nitrogênio); e Z4 é -CH- ou -CR3-.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Z1 é N (nitrogênio), e Z3 é -CH- ou -CR3-.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Z1 e Z3 são independentemente -CH- ou -CR3-.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Z3 é N (nitrogênio), e Z1 é -CH- ou -CR3-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR3A(CH2)POR3B, -NR3A(CH2)PR3B, -(CH2)qOR3B, -(CH2)qR3B e R3C; cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e (C1-C6)alquila; cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R3C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

7. Composto de fórmula (II): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ar2 é uma arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, -C(=O)OR4A, -NR4A(CH2)mOR4B, -NR3A(CH2)mR4B, - (CH2)nOR4B, -(CH2)nR4B, -C(=O)R4A, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1- C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, -C(=O)NR4AR4B, - NR4AC(=O)R4B e R4C; cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4AA, -(CH2)nOR4AA, -(CH2)nN(R4AA)2,

(C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e heteroaril(C1-C6)alquila, o dito heterociclo, arila e heteroarila em R4A, cada um opcionalmente substituído por um ou mais (C1- C6)alquila ou C3-7 carbociclila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, -(CH2)nOH, -(CH2)nR4BB, -(CH2)nOR4BB, -(CH2)nN(R4BB)2, (C1-C6)alquila, C3-7 carbociclila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, (C1- C6)alquilC(=O)-, (C1-C6)alquilOC(=O)-, (C1-C6)alquilC(=O)O-, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila e heteroaril(C1-C6)alquila; cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4AA é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4BB é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1- C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, e C3-7 carbociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais R4CC; cada R4CC é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, heterociclo, arila, heteroarila, heterociclo(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila e C3-7 carbociclila; cada m é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1,2, e 3; cada n é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3; cada p é independentemente um número inteiro selecionado dentre 1, 2, e

3; e cada q é independentemente um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, que é um composto de fórmula (Ila): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Z5 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); Z6 é -CH- ou -CR4-; Z7 é -CH-, -CR4-, ou N (nitrogênio); e Z8 é -CH- ou -CR4-.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z5 é N, e Z6, Z7, e Z8 são independentemente -CH- ou -CR4-.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre (ou em alguns casos, um dentre) Z6, Z7 e Z8 é -CR4-.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z5, Z6 e Z7 são -CH-, e Z8 é -CR4-.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z5, Z6 e Z8 são -CH-, e Z7 é -CR4-.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z5, Z7 e Z8 são -CH-, e Z6 é -CR4-.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que: cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NR4A(CH2)POR4B, -NR4A(CH2)PR4B, -(CH2)qOR4B, -(CH2)qR4B e R4C;

cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquila; cada R4B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C6)alquila e C3-7 carbociclila; e cada R4C é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclo e heteroarila.

15. Composição ingerível, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) o composto do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14; e (b) um adoçante, tal como sacarose, frutose, glicose, sucralose ou qualquer combinação dos mesmos.