KR970002877B1 - 고성능 감미제 - Google Patents

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KR970002877B1
KR970002877B1 KR1019890700117A KR890700117A KR970002877B1 KR 970002877 B1 KR970002877 B1 KR 970002877B1 KR 1019890700117 A KR1019890700117 A KR 1019890700117A KR 890700117 A KR890700117 A KR 890700117A KR 970002877 B1 KR970002877 B1 KR 970002877B1
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로버트 마져
윌리암 에이치 오웬스
캐리 앤 클래드
다롤드 마디간
그루지 더블유 뮬러
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더 누트라스웨트 캄파니
죤 엠. 산드레
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Abstract

내용없음

Description

고성능 감미제
제1도는 화합물1의 안정성(90℃)과 실시예 43의 화합물 1의 글리신 유사체의 안정성(70℃)을 나타낸 그래프.
본 발명은 감미제로 유용한 신규의 구아니딘 화합물에 관한 것이다. 더우기 본 발명은 감미제 조성물 본 발명의 구아니딘을 함유한 식료품, 감미성 식품의 제조방법 신규의 중간체 및 신규의 구아니딘 제조방법에 관한 것이다.
어떤 구아니딘 유도체를 감미제로 알려져 있다. 예컨대 Yuki 및 Inoue(Nippon Kagaku Kaishi, no 11, 2140-43(1974)]. Chemical Abstracts, Vol. 82, no. 140061p(1975)의 N-((4-클로로페닐아미노)이미노메틸)-β-알라닌(Chemical Substance Index, vol. 76-85, 1972-1976, p. 1067cs), 유럽 특허출원 0,107,597[1984. 5. 2 공고 : 미국 특허 제4,645,678회, 미국 특허 제4,673,582호 및 유럽 특허출원 0,195,730(1986. 9. 24 공고)등이 있다. 종래의 구아니딘 감미제 특히 글리신 유도제와 관련된 문제는 고리화로 인한 안정성의 결여이다.
미국 특허 3,615,700에는 d-거울상 이성체가 비영양성 감미제로 유용한 β-테트라졸 6(및 5,6) 치환 트립타민 화합물이 나와 있다.
미국 특허 제4,680,300에는 소염제로 유용한 구아니딘 제조방법이 나와 있다.
확dls된 사실은 본 발명의 구아니딘은 본 발명의 테트라졸 성분 대신에 카르복실 성분을 가진 종래의 화합물 보다 훨씬 더 안정성이 있다는 점이다. 테트라졸 성분이 존재하므로서 테트라졸 위치에 카르복실 성분을 가진 종래의 분자에서 나타나는 분자의 고리화가 방지된다.
요컨대 본 발명에 따라 테트라졸 성분을 가진 치환된 구아니딘은 감미제로 쓰인다. 본 발명의 구아니딘을 식료품에 가하여 식품의 단맛을 필요한 정도까지 내게 한다. 대표적인 식료품으로는 소프트드링크류, 쥬우스류, 캔디, 구운 음식, 츄잉껌 및 의약품이 있다.
5치환 테트라졸과 이소티오우레아 또는 카르보디이미드 중간체를 반응시켜 본 발명의 구아니딘을 제조한다. 생성물을 회수하여 수크로오스와 대체하여 식료품에 사용한다. 본 발명의 구아니딘을 기타 감미제 및 증량제와 혼합한다.
특히 본 발명실시예 있어서 흥미로운 것은 (1) 1'-N-[N-시클로옥틸아미노-(4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸, (2) 1'-N-[N-1-나프닐아미노-4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸, (3) 1'-N-[N-벤젠술포닐아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸, (4) 1'-N-[N-(S)-페네틸아미노-(3, 5-디메틸페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸, (5) 1'-N-[N-(S)-페네틸아미노-(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸, (6) 1, -N-[N-엔도-노르보르닐아미노-(4'-시아노페닐아미노]메틸-5-아미노메틸테트라졸, (7) 1'-N-[N'-2-아미노데칼릴(4-시아노페닐이미노)메틸]-6-아미노메틸테트라졸, (8) 1'-N-[N-R,S,
Figure kpo00001
-시클로헥실벤질)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메닐테트라졸, (9) 1'-N-[N'-벤즈히드롤(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 또는 이들 화합물의 혼합물인데 이들을 식료품 특히 탄산소프트 드링크류의 감미제로 사용한다.
본 발명의 치환된 구아니딘의 구조식은 다음과 같다
Figure kpo00002
위의 식에서 R3는 임의로 치환된 헤테로 고리이거나 다음 구조식의 임의로 치환된 페닐이고
Figure kpo00003
위의 식에서 X3, X4및 X5는 같거나 상이하고 다음의 것들 중에서 선택되거나 H, Br, CF3, CF2CF3, CH2CF3, C1-C4알킬, CH=NOCH3, CH=NOH, CHO, CH2OCH3, CH2OH, C1, CN, COCF3, COC1-C3알킬, CONH2, CONHC1-C3알킬, CON(C1-C3알킬)2, COOC1-C3알킬, COOH, F, I, NH2, NHC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2, NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2CH3, NO2, OC1-C3알킬, OCOCH3, OH, SC1-C3알킬, SOC1-C3알킬, SO2C1-C3알킬, SO2NH2, SO2NHC1-C3알킬, SO2N(C1-C3알킬)2, 및SO3H, X4와 X5에 있는 치환기가 융합된 고리를 형성함; R1은 수소, Cl-C4포화, 불포화, 비고리, 고리 또는 혼합된 히드로카르빌 또는 변화된 히드로카르빌 그룹인데 변환된 히드로카르빌 그룹에 있어서, 탄소원자 1-2개는 N, O, S, C1, Br 및 I 중에서 선택되는 같거나 상이한 헤데로원자 1-2개와 치환될 수 있고, 수소원자 1-3개는 플루오르, 산소 또는 질소원자 1-3개와 치환될 수 있으며; R2는 수소, CN, NO2, C1-C20포화, 불포화, 비고리, 고리 또는 혼합된 히드로카르빌 또는 변화된 히드로카빌 그룹이고 변환된 히드로카르빌 그룹에 있어서, 탄소원자 1-4개는 N, O, S, Cl, Br 및 I 중에서 선택되는 같거나 상이한 헤테로원자 1-4개와 치환될 수 있고 수소원자 1-5개는 플루오르, 산소 또는 질소원자 1-5개와 치환될 수 있으며; R1과 R2는 융합될 수 있고, n은 0 또는 1이며; R4는 H 또는 C1-C6알킬인데, 단 R4는 n=2 또는 3인 경우 단일 탄소원자에 있는 알킬일뿐이다.
R3가 적당한 헤테로고리인 것으로는 임의로 치환된 피리딘, 티아졸, 인돌, 퀴놀린, 나프티리딘, 신놀린, 프테리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 나프토티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산테, 페노크산틴, 피롤, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 카르발, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 이소티아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 티아졸, 푸란 및 다음 구조식의 헤테로고리 화합물이다 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
위의 식에서 R은 H 또는 C1-C6알킬이다. 헤테로고리 성분은 C1-C6알킬, 할로겐, NO2, CN, 트리할로메틸, 디할로메틸, 히드록실 또는 히드록시알킬 등과 같은 치환기 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 구아니딘으로는 위의 구조식(I)인 화합물의 토오토머형(tautomeric form)과 생리학적으로 허용되는 염이 있는데 바람직한 화합물은 X3, X5및 R4가 수소이고, n이 1이며 X4가 CN 또는 NO2인 것들이다.
여기서 고려해 둬야 할 것은 ''변화된 히드로카르빌''이란 용어의 뜻은 그 한가지 예로서 R2가 C2의 변화된 히드로카르빌 그룹이고 탄소원자 하나가 질소원자 하나와 치환될 수 있고 C2히드로카르빌 성분이 -CN 시아노 성분과 치환될 수 있는 것을 들 수 있다. 또다른 예로서 R2가 C3변화된 히드로카로빌 그룹이고 탄소원자 하나가 질소원자 하나와 치환되고 탄소원자 두개가 산소원자 두개와 치환되며 C3히드로카르빌 성분이 -NO2니트로성분과 치환되는 것을 들 수 있다. N, O, S, C1, Br 및 I 중에서 선택되는 같거나 상이한 헤테로원자와 히드로카르빌 탄소의 치환도 본 발명에서 고려되고 있다.
바람직하게는 본 발명의 구아니딘은 R3가 치환된 페닐이고 R1은 R 또는 CH3인 것이다. 바람직한 구아니딘으로는 (a) X3와 X5가 H, Br, CF3, CH3, C1 및 F 중에서 선택되고 (b) X가 H 또는 CN인 것들이다. 또한 바람직한 X3와 X4가 융합된 고리, 예컨대 6-인다졸릴 같은 것을 형성하는 것이다.
바람직한 R2치환기는 다음과 같은 것들이다. 정상적인 알크(엔)(인)일 C2-C13, 측쇄있는 알크(엔)(인)일 C3-C13, 시클로알크(엔)일 C3-C13, 알크(엔)일 시클로알크(엔)일 C4-C13, 시클로알크(엔)일 알크(엔)일 C4-C13, 알크(엔) 일 시클로알크(엔) 일 알크(엔) 일 C5-C13, 알크(엔) 일 비시클로알크(엔) 일 C7-C13, 융합된 비시클로알크(엔) 일 C7-C13, 알크(엔) 일 융합 미시클로알크(엔) 일 C8-C18, 융합된 비시클로알크(엔)일 알크(엔)일 C8-C13, 알케닐 융합된 비시클로알크(엔)일 알크(엔)일 C9-C13, 융합된 트리시클로알크(엔)일 C10-C13, 알크(엔) 일 융합된 트리시클로알크(엔) 일 C11-C13, 융합된 트리시클로알크(엔) 일 알크(엔) 일 C11-C13또는 알크(엔)일 융합된 트리시클로알크(엔)일 알크(엔)일 C11-C13특히 바람직한 것들은 R2가 시클로옥틸, 벤질, 시클로노닐, 페닐, 알파-페네틸, 시클로헵틸, 시클로헥실, 벤즈히드릴, 테트랄릴 및 데칼릴 중에서 선택되는 구아니딘이다. 바람직한 구아니딘으로는 변화된 히드로카르빌 그룹이 R2이고 C 또는 CH2와 치환되는 S, CH와 치환되는 N, CH2및 C1과 치환되는 NH 및 O, CH3와 치환되는 Br 및 I로 된 무리중에서 선택된 같거나 상이한 헤테로원자에 의해 탄소원자 4개까지 치환되며, 플루오르원자에 의해 수소원자 5개까지 치환되는 위에 나온 것들이다. 또한 바람직한 것들은 CH(CH3)C6H5, 알킬치환 S-페닐에틸, 디페닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 피페리딜, 호모피페리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, OCH2C6H5, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조푸라닐, 메톡시페닐, 메톡시카르보닐페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 벤즈옥사졸릴, 아세트아미도페닐, 시아노, 니트로, 티에닐, 티에닐메틸, 테트라히드로-3-티오펜, 엔도-노로보르닐, 엑소-노로보르닐, 벤조티에닐, 2,2,4,4-테트라메틸티오시클로부트-3-일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, SO2C2H5알킬치환 -SO2C6H5SO2C6또(2,4,6-트리메틸), SO2C6H2(2,4,6-트리이소프로필), SO2C-C6Hl1, SO2c-C7H13, 6-옥소-시스-히드린단, 클로로페닐, 플루오로페닐 및 트리플루오로메틸중에서 R2가 선택되는 감미제들이다.
기타 바람직한 화합물들은 다음 구조식의 것들이다.
Figure kpo00009
위의 식에서 X3, X4, X5및 R2는 위에서 정의된 바와 같다. 특히 바람직한 화합물들은 X3와 X5가 H이고 X4가 CN인 것이거나 X3와 X5가 CF3, CH3, Cl 및 F 중에서 선택되고 X4가 H 및 CN 중에서 선택되는 구조식(II)의 것들이다.
가장 바람직한 화합물들은 R1이 H와 CH3중에서 선택되고 R3은 X3와 X5가 H이고 X4가 CN인 것이거나 X3와 X5가 CF3, CH3, Cl, H 및 F 중에서 선택되고 X4가 H와 CN 중에서 선택되며 R2가 CH(CH3)C6H5, CH2C6H5, CH(CH3)-c-C6Hl1, CH(C6H5)2, c-C6H11, c-C7H13, 엔도-노르보르닐, c-C8H15, c-C9H17, c-C10H17, c-C10H19, SO2C6H5및 SO2C7H13중에서 선택되는 것들이다. 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같은 것들이다. 1'-N-[N-시클로노닐아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸데트라졸(Rl, X3, R4, R5및 X5는 H; X4는 CN, R2가 c-C9H17); 1, -N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 R, X3, R4, R5및 X5는 H, X4가 CN, R2는 c-C8H15); 1'-N-[N-1-나프틸아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5, X3및 X5는 H, X는CN, R2가 나프틸), 1', -N-[N-벤젠술포닐아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5, X3및 X5가 H, X4는 CN, R2는 SO2C6H5); 1'-N - [N-(S) -페네틸아미노-(3,5-디메틸페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X4는 H, X3와 X5가 CH3, R2는 (S)(CH(CH3)C6H5); 1'-N-[N-(S)-페네틸아미노-(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(R1,R4, R5및 X4는 H, X3와 X5가 C1, R2는 (S) (CH(CH3) C6H5); l'-N-[N-(S)-페네틸아미노-(3,5 -디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X4는 H, X3와 X5가 C1, R2는 (S)(CH(CH3)C6H5); l'-N-[N-엔도-노르보르닐아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5, X3및 X5는 H, X4는 CN, R2가 엔도-노르보르닐); 1'-N-[N-시클로옥틸아미노-(3-클로로-4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X5는 H, X3는 C1, X4는 CN, R2가 c-C8H15); 1'-N-[N-시클로옥틸아미노-(4-시아노-3-메틸페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X5는 H, X3는 CH3, X4는 CN, R2는 c-C8H15); 1'-N-[N-벤질아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X4는 H, X3과 X5는 C1, R2가 CH2C6H5); 1'-N-[N-메틸-N-벤질아미노-(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메닐테트타졸(R1은 CH3, X4, R4, R5는 H, X3와 X5는 C1, R2는 CH2C6H5); 1'-N-[N-(S)-1-시클로헥실에틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메닐테트라졸(Rl, R4, R5및 X4는 H, X3과 X5는 Cl, R2가 (S)CH(CH3)-c-C6Hl1); 1'-N-[N-(S)-α-메틸벤질아미노(4-시아노페닐이미노)메틸] -5-아미노메틸테트라졸(Rl, X3, R4, R5와 X5는 H, X4는 CN, R2는 (S)CH(CH3)C6H5); 1'-N-[N-시클로헵틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(Rl, R4, R5및 X4는 H, X3와 X5는 C1, R2는 c-C7H13).
또한 본 발명은 구아니딘의 황산염, 인산염, 시트르산염, 염산염, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 칼슘염 및 마그네슘염등과 같은 생리학적으료 허용되는 구아니딘의 염을 포함한다.
더우기 본 발명은 본 발명에 의한 구아니딘 화합물 단독으로 감미제로 함유하거나 탄수화물 감미제나 고성능 감미제와 같은 기타 감미제와 병용하여 함유하는 시용제품에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 음식, 음료수, 캔디, 츄잉껌, 스위트, 의약품, 수의용 제제등과 같은 식료품의 감미방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 구아니딘과 기타 감미제 및/또는 생리학적으로 허용되는 담체와 조합하여서 된 조성물을 제공한다. 적당한 담체로는 폴리덱스트로오스, 전분, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 말티롤, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 펙틴, 검, 락토오스, 말토오스, 글루코오스, 류우신, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 탄산수소나트륨과 인산, 시트로산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 소르브산, 프로피온산 및 이들의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염과 위에 나온 것들의 혼합물이다.
본 발명의 구아니딘과 더불어 사용되는 적당한 감미제는 수크로오스, 옥수수시럽, 프럭토오스, 고프럭토오스 옥수수시럽, 아스파탐, 알리담, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 수소화 이소말투로오스, 스테비오시드, L-설탕, 글리시리진, 크실리톨, 아세술팜-K, 사카린(나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염), 시쿨람산(나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염) 트리클로로갈락토 수크로오스(TGS 또는 수크라로오스), 모넬린 및 타우마틴 이들의 혼합물이다.
본 발명은 구아니딘 화합물을 함유한 테트라졸의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 치환된 구아니딘은 문헌에 나온 공지방법과 유사한 합성방법을 이용하여 제조한다. 이들 공지방법에 관해서는 Maryanoff의 최근 논문(C. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin, and J.E. Mills, J. Org. Chem. 1986, 5l, l882-1884)에 요약되어 있다. 이들 방법은 J. Med. Chem., 1978, no. 21, pp. 773-781; Chem. Ber. 1966, 99, 1252-157; 영국 특허 l587 258 ; J. Org. Chem., l970, 35, pp. 2067-2069 ; Chem. Ber. 1967, 100, pp. 591-604 ; J. fur Prakt. Chem., 1977, 3l9, pp. l49-157 ; The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai, ed. Wiley-Interscience 1975, pp. 283-348에도 게재되어 있다. 첫번째로는 이소티오우레아 중간체를 합성하고 두번째로는 카르보디이미드 중간체를 변환시키는 것이다. 이들 중간체중 어느 것이나 5-치환테트라졸과 반응하여 본 발명의 구아니딘을 생성한다. 5-치환테트라졸의 제법에 관해서는 Grzonka의 Liberek의 논문(Roczniki Chemn, Ann, Soc. Chim. Polonorum, 45, 967-986(1971)에 나와 있다.
일반적으로 활성성분(이탈기 L)을 쉽게 방출하며 구아니딘 질소에 있는 치환기에 상응한 적당히 치환된 아민그룹을 가진 반응성 중간체를 사용한다. 이탈기는 바람직한 것은 S-알킬(이소티오우레아), 0-알킬, OSO2-알릴, SO3H 및 할로겐이다. 보히기(P)를 테트라졸에 결합시킨다. 바람직한 보호기는 다음 구조식을 가진 것이다.
Figure kpo00010
CH2OCO-t-C4H9, 또는 -CH2CH2COOC2H5
일반적인 원칙으로서 반응물인 중간체와 적당한 아민과의 사이에서 반응시키는데 즉 다음 화합물들은 서로 접촉시키는 것이다 :
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
다음의 화합물들을 카르보디이미드법으로 서로 접촉시킨다;
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
물 속에서 또는 유기용매(예 : 에탄올, 메탄올, 아세톤, 클로로포름, 사염화탄소 또는 피리딘)중에서 실온 내지 비점 사이의 온도에서 반응시킨다. 이탈기(L)와 사용된 아민의 반응성에 따라 용매와 온도의 선택이 달라지며 이 분야에 전문적인 지식을 가진 자이면 쉽사리 결정할 수 있다.
또한 본 발명에는 위의 (3)과 (4)에 나온 반응물들을 함유한 테트라졸에서 본 것처림 본 발명의 구아니딘 화합물을 제조할때 사용되는 신규의 중간제를 포함하고 있다.
여러가지 방법을 이용하여 중간체를 제조할 수 있으나 상응한 티오우레아 유도체를 다음과 같이 제조해야 한다.
Figure kpo00017
이들 티오우레아 유도체 제조에 사용되는 바람직한 한가지 합성방법은 알킬 또는 아릴 이소티오시아네이트틀 적당한 아민과 반응시키는 것이다. 두가지 화합물의 상호반응성에 따라 실온 내지 비점까지 사이의 온도에서 에탄올, 에틸 아세데이트, 아세토니트닐, 클로로포름 또는 아세톤 같은 유기용매중에서 반응시킨다.
이들 반응은 다음과 같은 특징을 가진다 :
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
바람직한 방법은 이렇게 하여 얻은 티오우레아 유도체를 변환시켜 S-알킬 유도체를 얻는 것이다. 바람직한 L 활성 그룹은 다음과 같은 화합물에 있어서 S-CH3그룹이다.
Figure kpo00021
이들 중간체는 상응한 티오우레아 유도체와 알킬화제(예 : 요드화, 메틸 또는 디메틸술페이트)와 유기용매(예 : 아세톤 또는 2-부탄온)중에서 원료의 반응성에 따라 실온 내지 비점 사이의 온도에서 반응시켜 얻는다. 이렇게 해서 S-메틸이소티오우레아 유도체를 염형태(요오다이드 또는 술페이트)로 얻는다. 이들 염을 수산화나트륨용액이나 수산화칼륨용액중에서 처리하여 유리염기형을 제거한 다음 적당한 용매중에서 원료의 반응성에 따라 실온 내지 비점 사이의 온도에서 아미노메틸테트라졸과 축합반응시킨다.
방법 1 :이소티오우레아법 :
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
이 일반적인 방법에 따라 알킬 또는 아릴 이소티오시아네이트(R3NCS)와 아민(HNRlR2)을 주위온도에서 유기용매중에서 축합반응시켜 티오우레아(R3NHCSNRlR2)를 얻는다. 티오우레아를 재결정법 또는 기타 표준방법으로 정제한 다음 요오드화 메틸 또는 디메틸 술페이트로 메틸화한다. 이 반응은 티오우레아 반응성에 따라 주위온도 100℃의 온도에서 유기용매(예 : 아세톤)중에서 실시한다. 요오드화 메틸인 경우에는 결정질 이소티오우로늄염(예 : R3N=C(NRlR2)SCH3]+I-이 얻어지는데 이것을 물에 용해하고 1몰당량의 NaOH로 처리한다. 유기용매 예컨대 메틸렌클로라이드로 추출하고 나서 재결정함으로써 이소티오우레아(R3N=C(NR1R2)SCH3를 얻는다. 이소티오우레아를 아미노 메틸테트라졸과 반응시켜 구아니딘을 얻는다.
Figure kpo00025
이 반응은 물 또는 유기용매중에서 주위온도 100℃의 온도에서 실시한다. 재결정이나 기타 표준방법으로 구아니딘을 정제한다.
두번째 일반적인 방법은 적당한 티오우레아와 포스겐과 반응시키던지 트리페닐포스핀, 3차 아민 및 사염화탄소로 된 등몰의 혼합물과 사염화탄소나 디클로로메탄 같은 유기용매중에서 주위온도 비점 사이의 온도에서 반응시켜 얻는 카르보디이미드 중간체로 시작한다.
방법 2 : 카르보디이미드법
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
이 방법에 따르면 아릴 이소티오시아네이트(R3NCS)와 1차 아민(R2-NH2)을 축합 받응시켜 N, N'-이치환 티오우레아(R3-NHCS-NHR2)를 얻는다. 재결정이나 크로마토그래피 같은 표준방법으로 정제하고 나서 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 트리에틸아민 각 1당량과 더불어 디클로로메탄을 환류시켜 반응시키므로서 티오우레아를 카르보디이미드(R3-N=C=N-R2)로 전환시킨다. 카르보디이미드를 정제하지는 않고 직접 아미노알킬테트라졸 또는 아미노테트라졸과 반응시켜 삼치환 구아니딘을 얻는다.
Figure kpo00031
4치환 및 5치환 구아니딘은 3치환 구아니딘을 할로겐화 알킬로 더 알킬화해서 얻는다.
본 발명의 구아니단은 토오토머형의 평형 혼합물로 존재한다. 구아니딘의 토오토머 전부는 본 발명의 고려대상이다. 구아니딘은 일반식에서 R3N=C- 불포화와 토오토머로 나타내어진다. 그러나 이러한 토오토머는 -C=NR2와
Figure kpo00032
있는 트오토머와 평형관계에 있다.
P가 수소이면 본 발명에 의한 감미제는 쯔비터이온(zwitterion)이나 산형태로 존재한다. 따라서 산이나 생리학적으로 형용되는 유기염기나 무기염기로 이들은 염으로 전환시킨다. 이러한 염 제조방법중 최선의 방법은 본 발명에 의한 화합물의 혼합물을 등량의 산이나 유기염기 또는 무기염기가 있는 수용액중에서 진공농축하는 것이다. 본 발명에 의한 바람직한 염은 염산염, 시트르산염, 연산염, 황산염, 나트름염, 칼륨염, 암모늄염, 칼슘염 또는 마그네슘염이다.
본 발명에 의한 감미제는 토오토머형태의 균형된 혼합물형을 취한다. 따라서 R1이 H인 경우 다음과 같은 토오토머형을 얻게 된다 :
Figure kpo00033
또는 R1=CH3인 경우
Figure kpo00034
그리고 다음과 같은 테트라졸의 토오토머형이 있게 된다.
Figure kpo00035
이것은 본 발명의 구아니딘이 여러 토오토머형중에서 한가지인 구조식(I)으로 나타내어지는 이유이다.
즉 토오토머형은 치환기 X3, X4, X5, R1및 R2의 특성과 pH에 따라 기타 여러 토오토머형과 평형관계에 있어야 한다.
본 발명의 N,N',N"-3치환 구아니딘은 비대칭 탄소원자 즉 광학적으로 활성인 위치가 있다. 이들 화합물은 (R)과 (S)의 거울상 이성체형으로 존재한다. N,N',N"-3치환 구아니딘의 (R)과 (S) 거울상 이성체는 본 발명의 고려대상이다.
본 발명은 식료품의 단맛을 내는 방법에 관한 것이기도 하다. 이러한 용도에 있어서 본 발명의 구아니딘을 단맛을 내고자 하는 소비성 물품에다 가한다. 본 발명의 감미제를 단맛을 낼 수 있는 양으로 가한다. 감미제의 적정량은 특수한 감미제의 단맛 정도, 저장 및 사용조건, 물품의 특수성분, 향기정도등의 여러가지인자에 따라 달라진다. 이 분야에 전문가라면 일상적인 단맛(단능)실험에 의해 식료품의 특수조제에 사용될 감미제의 적정량을 쉽사리 결정할 수 있다. 보통 본 발명의 감미제를 식료품에 대해 약 0.00001-약 0.1wt.%, 바람직하게는 약 0.00005-약 0.05wt.%, 더 바람직하게는 약 .001-약 0.02wt.% 첨가한다.
물론 농축물에는 감미제가 높은 퍼센트로 함유되며 사용할때는 희석한다. 본 발명의 감미제로 단맛을 내게 할 수 있는 것은 식료품(인간 및 동물용), 음료수(알코올성, 소프트드링크, 쥬우스, 탄산음료), 과자(캔디, 츄잉껌, 구운 음식, 빵등), 위생품, 향장품, 의약품 및 수의용 물품등과 같이 단맛을 필요로 하는 것이면 된다. 츄임껌에 있어서 본 발명에 의한 구아니딘을 껌에 있는 수크로오스 당량의 과잉량으로 가한다. 이러한 구아니단 감미제의 과잉량에 따라 단맛이 오래가고 풍미가 커진다.
본 발명의 구아니딘을 순수상태로 식품에 가하여 단맛을 낸다. 그러나 본 발명의 감미제가 단맛이 많기때문에 담체 또는 증량제와 혼합해서 사용한다. 적당한 담체 또는 증량제로는 폴리텍스트로오스, 전분, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 알긴산나트륨, 펙틴, 검, 락토오스, 말토오스, 말티롤, 글루코오스, 류우신, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 탄산수소나트륨 및 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 소르브산 및 프로피온산과 이들의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염과 위에 나온 것들의 혼합물이다.
본 발명의 구아니딘을 식료품에 감미제로서만 단독으로 사용한다. 본 발명의 구아니딘의 혼합물로 사용된다. 더우기 본 발명의 구아니딘을 설탕(예 : 수크로오스와 프럭토오스), 옥수수시럽, 아스파탐과 알리탐 같은 디펩티드 감미제 및 기타 감미제(예 : 글리시리진, 아미노아실 설탕, 크실리톨, 소로비톨, 만니톨, 아세술팜K, 타우마틴, 모넬린, 사이클라메이트, 사카린, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 수소화 이소말룰로오스, 스테비오시드, L-설탕, 트리클로로갈락토수크로오스(TGS) 및 이들의 혼합물등과 같은 기타 감미제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명을 실시예에 따라 설명한다.
1'-N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸합성:
1단계 : N-시클로옥틸-N'-(4-시아노페닐)티오우레아제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(20.0g ; 125mmol)를 에틸 아세데이트 300ml에 용해하여서 된 반응 혼합물에다 밀도가 0.928인 시클로옥틸아민(17.1ml, 125mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 10분후 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체(mp=149-151℃) 23.9g(67%)을 얻고 이것을 실온에서 진공건조시켰다.
PMR(CDC13)δ 8.71(brs,1H), 7.66(d,J=8Hz,2H), 7.39(d,J=8Hz,2H), 6.36(d,J=8Hz, 1H), 4.6-4,4(m,1H), 2.0-1.9(m,2H) 및 1.7-1.4(m,12H).
CMR(CDC13)δ 178.9, l42.2, 134.5, 123.6, 119.0, 109.0, 56.0, 32.6, 27.6, 26.2 및 24.4
2단계 : N-시클로옥틸-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소우레아 :
앞에서 제조한 화합물 20g(69.7mmol)과 요드화메틸 10.9ml(d=2.28, 175mmol)의 혼합물을 아세톤 250ml 중에서 하루밤 교반하고 나서 아침에 생성된 고체를 여과하여 백색고체 27.3g(91%)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하여 오렌지색 고체를 얻어 이것을 에테르로 연마하고 여과해서 회백색고체 2.1g을 얻어 이것을 앞서 여과된 27.3g에다 가하였다. 혼합된 고체를 수산화나트름 1N 용액 100ml에 용해하여서 된 알칼리성 혼합물을 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출하였다. CH2C12층을 포화 NaC1로 세척하고 나서 무수황산나트륨으로 건조시켰다. CH2C12층을 감압하에 농축하여 백색고체(mp=84-86℃) 19.8g(94%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.54(d,J=7Hz,2H), 6.96(d,J=7Hz,2H), 4.58(brs,1H), 3.96(brs,1H), 2.24(s,3H), 2.0-1.8(m,2H) 및 l.64-1.44(m,12H)
CMR(CDC13)δ 154.5, l53.2, 133.2, 123.0, 119.8, 104.9, 52.9, 32.5, 27.2, 25.6, 23.7 및 14.3
3단계 : 1'-N'[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트름(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 무수에탄올 15ml중의 N-시클로옥틸-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.52g, 5.05mmol) 용액에다 가하고 70℃에서 20시간 가열했다. 냉각한 후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 용해하였다. 여기서 얻은 용액을 디클로로메탄(3×20ml)으로 세척한 다음 1N HC1 용액으로 중화하여 pH를 7.5되게 하였다. 필요로 하는 구아니딘 화합물이 침전되었고 이것을 여과해서 분리하여 백색고체 1.2g(70%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.75(d,J=8Hz,2H), 7.41(d,J=8Hz,2H), 4.70(s,2H), 3.82(m,1H) 및 1.96-1.46(m,14H).
CMR(DMSO-D6)δ 158.3, 153.3, 144.0, 133.7, 122.0, l19.0, 105.5, 52.8, 37.8, 31.2, 26.8, 24.6 및 22.9
(원소분석)
C18H24N8(0.6 H2O)
이론치(%) : C ; 59.52, H ; 6.99, N ; 30.85.
실측치(%) : C ; 59.38, H ; 7.07, N ; 31.18.
이 화합물을 맛보았는데 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
이 화합물의 염산염은 위의 쯔비터이온 1.0g을 1N HC1 20ml와 10ml 에탄올의 혼합물중에서 용해하고 가열하여 제조하였다. 냉각후 백색결정질 화합물 900ml(82%)의 침전이 생겼는데 이것을 여과하여 수거했다.
(원소분석)
C18H24N8HCl. (0.4 H2O)
이론치(%) : C ; 54.58, H ; 6.56, N ; 28.29.
실측치(%) : C ; 54.65, H ; 6.40, N ; 28.33.
이 HCl 염도 단맛이 있었다.
이 화합물의 인산염은 위의 쯔미터이온 1.0g(2.84mmole)을 1M 인산과 7ml 에탄올의 혼합물중에 용해하고 가열하여 제조했다.
냉각후 백색결정질 화합물 1.2g(92%)이 서서히 침전되었고 이것을 여과하여 수거했다.
PMR(CD3OD)δ 7.78-7.40(겉보기 AB q,J=9Hz,4H), 4.81(s,2H), 3.88-3.77(m,1H) 및 l.97-1.45(m,14H)
(원소분석)
C18H27N8PO4(1.85H2O)
이론치(%) : C ; 44.69, H ; 6.40, N ; 23.16.
실측치(%) : C ; 44.68, H ; 6.13, N ; 23.l9.
이 화합물의 반시트르산염은 위의 쯔비터이온 1.0g(2.84mmole)을 1M 연산 15ml과 에탄올 7ml의 혼합물 중에 용해하고 가열해서 제조한다. 냉각하면 백색결정질 화합물 0.94g(63%)이 서서히 침전하는데 이것을 여과하여 수거한다.
PMR(CD3OD)δ 7.78-7.42(겉보기 AB q,J=9Hz,4H), 4.73(s,2H), 3.88-3.77(m, 1H), 2.92-2.74(AB q,J=15Hz,2H), 1.98-1.84(m,2H), 1.82-1.67(m,4H) 및 1.64-1.45(m,8H)
(원소분석)
C18H24N80.5CH2O
이론치(%) : C ; 56.24, H ; 6.29, N ; 24.98.
실측치(%) : C ; 55.84, H ; 6.23, N ; 24.70.
이 화합물의 황산염은 위의 쯔비터이온 1.0g(2.84mmole)을 1M 황산 15ml와 에단올7ml의 혼합물중에 용해하고 가열하여 제조한다. 냉각하면 백색결정질 화합물 0.56g(43%)이 서서히 침전하는데 이것을 여과하여 수거한다.
PMR(DMSO-D6)δ 8.79(brs,1H), 8.48(brs,1H), 7.88(d,J=8Hz,2H), 7.39(brs,2H), 4.80(s,2H), 3.90-3.75(m,1H), 1.88-1.73(m,2H), 및 1.70-1.30(m,12H)
(원소분석)
C18H24N8·H2SO4(0.4 H2O)
이론치(%) : C ; 47.22, H ; 5.90, N ; 24.47, S ; 7.00.
실측치(%) : C ; 47.20, H ; 5.83, N ; 24.46, S ; 6.66.
(실시예 2)
1'-N-[N-시클로헥실아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-시클로헥실-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(100g ; 625mmol)를 에틸아세데이트 1ℓ 중에 용해하고나서 시클로헥실아민(62g,625mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 10분 후 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체(mp=192-193℃) 104g(86%)을 얻어 이것을 실온에서 감압건조시켰다.
PMR(DMSO-D6)δ 8.08(d,1H), 7.80(m,4H), 7.66(s,1H), 4.12(br s,1H) 및 1.95-1.2(m,10H).
CMR(DMSO-D6)δ 178.6, 144.3, 132.6, 120.9, 119.0, 52.1, 31.5, 25.0 및 24.4.
원소분석 C14H17N3S
이론치(%) : C ; 64.83, H ; 6.61, N ; 16.70, S ; 12.36.
실측치(%) : C ; 64.70, H ; 6.56, N ; 16.31, S ; 12.48.
2단계 : N-시클로헥실-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞서 제조한 화합물(30g,115.8mmol)과 요드화메틸(26g,183.7mmol)의 혼합물을 아세톤 130ml 중에서 하루밤 교반하고나면 아침에 고체가 생기는데 이것을 여과했다. 이 고체를 수산화나트륨 1N 용액 274ml 중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2C12)로 추출했다. CH2Cl2층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. CH2C12층을 감압하에 농축하여 백색고체(mp=84-85℃) 31.0g(98%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.53(d,4H), 6.93(d,2H), 4.52(br s,1H), 3.73(br s,1H), 2.24(s,3H) 및 2.05-1.1(m,10H).
CMR(CDC13)δ 154.3, 133.1, 123.0, 104.9, 51.7, 31.1, 25.5, 24.8 및 14.2
원소분석 C15H19N3S
이론치(%) : C ; 65.90, H ; 7.01, N ; 15.37, S ; 11.73.
실측치(%) : C ; 65.80, H ; 6.91, N ; 15.35, S ; 11.71.
3단계 l'-N-[N-시클로헥실아미노(4-시아노-페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 15ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml 중의 N-시클로헥실-N'-(4-시아노페닐) -S-메틸이소티오우레아(2.76g,10.lmmol)의 용액에다 첨가했다. 이 혼합물을 70℃에서 20시간 가열하고 냉각한다음 농축하여 얻은 잔류물을 물 20ml에 용해하였다. 제조된 용액을 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 필요로 하는 구아니딘 화합물이 침전하였는데 이것을 여과 분리해서 필요로 하는 화합물 0.85g(53%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.75(d,J=8Hz,2H), 7.45(d,J=8Hz,2H), 4.73(s,2H), 3.62(m,1H), 2.1-1.9(m,2H) 및 1.85-1.10(m,8H)
CMR(CD3OD)δ 157.9, 153.4, 141.1, 133.0, 122.5, 117.5, 107.7, 51.8, 36.8, 31.6, 24.1 및 23.9.
원소분석 C16H20N8(1.25H2O)
이론치(%) : C ; 55.40, H ; 6.54, N ; 32.30.
실측치(%) : C ; 55.48, H ; 6.59, N ; 31.17.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 3)
1'-N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸] -5-아미노테트라졸 합성 :
1단계 : 카르보디이미드 제조 :
실시예 1에서 제조한 N-시클로옥틸-N'-(4-시아노페닐)티오우레아(1.0g, 3.48mmol)을 메틸렌클로라이드(5ml)에 용해하고 사염화탄소(0.47ml,4.86mmol)를 가한다음 트리페닐포스핀(1.2g,4.58mmol)과 트리에틸아민(0.48ml,3.45mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 환류가열하여 균질의 용액을 얻었다. 이 혼합물을 15시간 환류교반하여 고체침전이 있는 황색용액을 얻었다. 이 혼합물을 냉각하고 감압 농축하여 잔류물을 얻고 이것을 헥산으로 연마해서 여과했다. 여액을 감압 농축하여 N-시클로옥틸-N'-(4-시아노페닐)카르보디이미드 0.79g을 얻었다. IR과 NMR분석에 의해 구조를 확인하였다.
2단계 : 1'-N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노테트라졸 제조.
디메틸포름아미드(DMF) 10ml 중에 5-아미노테트라졸 0.72g(6.99mmol)을 가해서된 용액을 위의 1단계에서 얻은 카르보디이미드(0.79g,3.12mmol)에다 가하고 100℃로 가열하면서 하루밤 교반하였다. 아침에 반응물 혼합물을 40℃에서 감압농축하고 여기서 얻은 잔류물을 lN 수산화나트름 5ml에 용해한 다음 에테르로 2회 추출하였다. 이 용액을 1N HCl로 중화하여 pH 7.5로 함으로써 백색고체 0.42g(38%)을 얻어 이것을 여과하였다.
PMR(CD3OD)δ7.62(s,4H), 4.04(m,1H), 2.06-1.92(m,2H) 및 1.82-1.48(m,8H).
CMR(CD3OD)δ 158.8, 151.5, 143.2, 132.0, 121.1, 117.9, 105.0, 51.7, 30.8, 26.5, 24.1 및 22.3
(실시예 4)
1'-N-[N-(S)-페닐에틸-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(10.0g,62.5mmol)을 에틸아세데이트 150ml에 용해하고 밀도가 0.940인 페닐에틸아민(8.05ml,62.5mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 감압농축하여 황색고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 연마해서 백색고체(mp=128-129℃) 15.5g(88%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.9(br s,1H), 7.6(d,J=8Hz,2H), 7.5-7.25(m,7H), 6.56(br s,1H), 5.42(br s,1H) 및 1.60(d,J=6Hz,3H).
2단계 : N-(S)-페닐에틸-N'-(4-시아노페닐)-S-메닐이소티오우레아 합성 :
앞에서 얻는 화합물 11.2g(40mmol)과 요드화메틸 6.23ml의 혼합물을 아세톤 135ml 중에서 하루밤 교반하고나면 아침에 고체가 생기는데 이것을 여과하여 백색고체 14.3g을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 용액 60ml 중에 용해하고 여기서 얻는 알칼리성 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 에테르층을 감압농축하여 무색의 기름 9.7g(82%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.52(d,J=9Hz,2H), 7.40-7.25(m,5H), 6.90(d,J=9Hz,2H), 5.09(q, J=6Hz,1H), 4.84(br s,1H), 2.22(s,3H) 및 1.54(d,J=6Hz,3H).
3단계 : 1'-N-[N-(S)-페닐에틸아미노(4-시아노페닐이미드)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트름(0.20g,5.00mmol) 및 물 15ml로 된 혼합물을 무수에탄올 15ml 중의 N-(S)-페닐메틸-N'-(4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.52g,5.05mmol) 의 용액에다 가하고 70℃에서 20시간 가열하고 냉각한 후 용액을 농축해서 얻은 잔류물을 물 20ml 중에 용해하였다. 이 용액을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5되게 하였다. 이때 필요로 하는 구아니딘 화합물이 침전하였는데 이것을 여과해서 분리함으로써 목적 화합물 1.2g(72%)을 얻었다.
PMD(CD3OD)δ 7.68(d,J=9Hz,2H), 7.4-7.2(m,7H), 5.0-4.8(m,1H,partially obscured), 4.73(s,2H) 및 l.60(d,J=6Hz,3H).
CMR(CD3OD)δ 157.4, 154.2, 141.1, 140.9, 133.2, 128.3, 127.3, 125.2, 122.6, 117.6, 108.3, 52.8, 37.1 및 21.3.
원소분석 C18H18N8
이론치(%) : C ; 62.41, H ; 5.24, N ; 32.35.
실측치(%) : C.; 62.06, H ; 5.15, N ; 32.12.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 5)
1'-N-[N-(S)-페닐에틸아미노(페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 N-(S)-페닐에틸-N'-페닐티오우레아 제조 :
페닐이소티오시아네이트(10.0ml; d=1.130; 62.5mmol)를 에틸아세테이트 150ml 중에 용해한 것에다 밀도가 0.940인 페닐에틸아민(10.8ml,83.9mmol)을 실온에서 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고나서 감압농축하여 황색고체틀 얻었다. 이 고체를 헥산으로 연마하여 백색고체(mp=64-66℃) 19.7g(92%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ8.0(br s,1H), 7.45-7.15(m,10H), 6.28(br s,1H), 5.19(br s,1H) 및 1.55(d,J=6Hz,3H)
2단계 : N-(S)-페닐에틸-N'-페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 얻은 화합물 10.2g(40mmol)과 요드화메틸 6.23ml(d=2.28; 100mmol)의 혼합물을 아세톤 135ml 중에서 하루밤 교반하고 아침에 감압농축하여 얻는 잔류물을 에테르로 연마하였다. 여기서 얻은 고체를 1N 수산화나트륨 용액 60ml 중에 용해하여 얻은 알칼리성 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaCl로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르층을 감압농축하여 회황색기를 10.0g(92%)을
얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.4-7.2(m,7H), 7.02(t,J=7Hz,1H), 6.87(d,J=7Hz,2H), 5.08(br s, 1H), 4.70(br s,1H), 2.28(s,3H) 및 l.50(d,J=7Hz,3H).
3단계 : 1'-N-[N-(S)-페닐에틸아미노(페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5mㅣ로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-(S)-페닐에털-N'-페닐-S-메틸-이소티오우레아(1.36g,5.04mmol)의 용액에 가하고 70℃에서 20시간 가열하고 냉각한 후 용액을 농축해서 얻은 잔류물을 물 20ml에 용해하였다. 이 용액을 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5되게 함으로써 필요로 하는 구아니딘 화합물을 침전시키고 여과 분리하여 목적 화합물 1.0g(62%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.4-7.1(m,10H), 4.9-4.8(m,1H,partialy obscured), 4.70(s,2H) 및 1.60(d,J=6Hz,3H).
원소분석 C17H18N7(H2O)
이론치(%) : C ; 60.16, H ; 6.24, N ; 28.89.
실측치(%) : C ; 59.80, H ; 5.71, N ; 29.14.
이 화합물은 100㎍/ml이 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 6)
1'-N-[N-(S)-페닐에틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-(S)-페닐에틸-N'-(3,5-디클로로페닐)티오우레아 제조 :
3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(4.0g; 19.6mmol)를 에틸아세테이트 40ml 중에 용해하고 밀도가 0.940인 페닐에틸아민(2.53ml; 19.6mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 감압농축하여 황색고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 연마하여 백색고체(mp=168-169℃) 5.8g(91%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.75(br s,1H), 7.45-7.15(m,8H), 6.40(br s,1H), 5.5(br s,1H) 및 1.59(d,J=7Hz,3H).
2단계 : N-(S)-페닐에틸-N'-3, 5-디클로로페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 제조한 화합물 5.0g(15.4mmol)과 요드화메틸 2.4ml(d=2.28; 38.5mmol)의 혼합물을 아세톤 50ml 중에서 하루밤 교반하고나서 아침에 감압농축하고 에테르로 연마한다. 생성된 고체를 1N 수산화나트륨용액 20ml 중에 용해하여 얻는 알칼리성 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다음 에테르층을 감압농축하여 오렌지색 기름 4.5g(86%)을 얻는다.
PMR(CDC13)δ 7.42-7.27(m,5H), 6.98(t,J=2Hz,1H), 6.75(d,J=2Hz,2H), 5.06(q,J=6Hz,1H), 4.74(br s,1H), 2.27(s,3H) 및 1.52(d,J=6Hz,3H).
3단계 : 1'-N-[N-(S)-페닐에틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라 제조 :
5-아미노에틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물1.5ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-(S)-페닐에틸-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.7g,5.0lmmol)로된 용액에다 가하고 20시간 가열환류시키고 냉각한 후 용액을 농축한다. 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5되게함으로서 필요로 하는 구아니딘 화합물을 침전시켰다. 이것을 여과, 분리해서 목적 화합물 1.7g(85%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.4-7.25(m,6H), 7.13(d,J=2Hz,2H), 4.73(s,2H) 및 1.60(d,J=7Hz, 3H).
CMR(CD3OD)δ 159.7, 155.9, 142.7, 140.0, 136.9, 130.0, l29.0, 127.1, l23.5, 54 .3, 38.7 및 22.9.
원소분석 C17H17N7C120.3(H2O)
이론치(%) : C ; 51.60, H ; 4.48, N ; 24.78.
실측치(%) : C ; 51.53, H ; 4.28, N; 24.81.
이 화합물을 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 7)
1'-N-[N-벤질아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-벤질-N'-(3,5-디클로로페닐)티오우레아 제조 :
3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(4.0g,19.6mmol)를 에틸아세테이트 40ml 중에 용해하고 밀도가 0.981인 벤질아민(2.14ml,19.6mmol)을 첨가하고나서 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고나서 감압농축하여 황색고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 연마하여 백색고체(mp=148-150℃) 5.7g(93%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 8.12(br s,1H), 7.41-7.12(m,8H), 6.38(br s,1H) 및 4.87(d,J=5Hz, 2H).
2단계 : N-벤질-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 얻은 화합물 5.0g(16.1mmol)과 요드화메틸 2.5ml(d=2.28; 40.1mmol)의 혼합물을 아세톤 50ml 중에서 하루밤 교반하여 아침에 생성된 고체를 여과하여 백색고체 6.2g을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 20ml 중에 용해하고나서 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르층을 감압농축하여 백색고체(mp=110-111℃) 4.1g(79%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.42-7.28(m,5H), 6.99(t,J=2Hz,1H), 6.82(d,J=2Hz,2H), 4.79(br s, 1H), 4.52(s,2H) 및 2.29(s,3H).
3단계 : 1'-N-[벤질아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 15ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-벤질-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.64g,5.05mmol)로된 용액에다 가하고 20시간 가열환류하고 냉각한 다음 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5되게 하였다. 필요로 하는 구아니딘 화합물이 침전되었는데 이것을 여과, 분리하여 목적화합물 1.2g(63%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.4-7.15(m,8H), 5.02(s,2H) 및 4.58(s,2H).
CMR(CD3COOD)δ 154.1, 153.4, 136.1, 134.6, 134.0, 127.7, 127.0, 126.4, 122 7, 45.0 및 34.4.
원소분석 C16H15N7Cl2(0.4H2O)
이론치(%) : C ; 50.12, H ; 4.15, N ; 25.57.
실측치(%) : C ; 50.01, H ; 3.90, N ; 25.62.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 8)
1'-N-[N-벤질아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-벤질N-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(10.0g; 62.5mmol)를 에틸아세테이트 150ml 중에 용해하고 밀도가 0.981인 벤질아민(6.82ml; 62.5mmol)를 가하고 실온에서 교반하여 중간체를 침전물로 얻었다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체(mp=174-176℃) 13.4g(80%)을 얻고 이것을 실온에서 진공건조하였다.
PMR(CDC13/CD3OD)δ 7.70-7.56(m,4H), 7.40-7.25(m,5H) 및 4.82(s,2H).
2단계 : N-벤질-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 얻은 화합물 10.0g(37.5mmol)과 요드화메틸 5.8ml(d=2.28; 93.1mmol)로된 혼합물을 아세톤 125ml 중에서 하루밤 교반하고나서 아침에 감압 농축하고 에테르로 연마한다. 여기서 얻은 고체를 1N 수산화나트륨 용액 50ml 중에 용해하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다음 에테르층을 감압농축하여 백색고체(mp=76-78℃) 9.5g(90%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.53(d, J=8Hz,2H), 7.41-7.28(m,5H), 6.97(d,J=8Hz,2H), 4.88(br s,1H), 4.55(s,2H) 및 2.27(s,3H).
3단계 : 1'-N-[N-벤질아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g ,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 15ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-벤질-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸-이소티오우레아(1.42g,5.05mmol)로된 용액에다 가하고 20시간 가열환류하고 냉각한 다음 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 생성된 소요의 구아니딘 화합물의 침전을 여과, 분리함으로써 목적화합물 0.74g(43%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.5-7.2(m,7H), 5.02(s,2H) 및 4.08(s,2H).
CMR(CD3COOD)δ 154.4, 153.6, 138.8, 134.1, 132.9, 127.9, 127.2, 126.5, 123 .6, 116.9, 108.9, 45.2 및 35.0.
원소분석 C17H16N8
이론치(%) : C ; 6l.43, H ; 4.85, N ; 33.71.
실측치(%) : C ; 61.38, H ; 4.82, N ; 33.91.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 9)
1'-N-[N-시클로옥틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-시클로옥닐-N'-(3,5-디클로로페닐)티오우레아 제조:
3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(4.0g; 19.6mmol)를 에틸아세테이트 40ml 중에 용해하고 밀도가 0.928인 시클로옥틸아민(2.7ml; 19.7mmol)을 실온에서 교반하면서 가하였다. 10분 후 침전이 생겼다. 이 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과하여 백색고체(mp=146-147℃) 2.6g(40%)을 얻었다. 여액을 감압농축하고 에테르로 연마하여 백색고체를 추가로 2.8g(43%) 얻었다. 이 고체를 보아 (5.4g,83%)실온에서 감압건조시켰다.
PMR(CDC13)δ 8.0(br s,1H), 7.3-7.2(m,1H), 7.2-7.1(m,2H), 6.1(br s,1H), 4.49(br s,1H), 2.05-1.87(m,2H) 및 l.8-1.54(m,12H).
2단계 : N-시클로옥틸-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 제조한 화합물 5.0g(15.1mmol)과 요드화메틸 2.35ml(d=2.38, 37.7mmol)로된 혼합물을 아세톤 50ml 중에서 하루밤 교반했다. 아침에 고체가 생겼고 이것을 여과하여 백색고체 5.1g(72%)을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨용액 20ml 중에 용해하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고나서 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 에테르층을 감압농축하여 회황색고체 3.5g(69%)을 얻었는데 이것을 방치하여 고화시켰다.
PMR(CDC13)δ 6.97(t,J=2Hz,1H), 6.79(d,J=2Hz,2H), 4.48(br s,1H), 3.92(br s, 1H), 2.28(s,3H), 1.96-1.80(m,2H) 및 1.70-1.45(m,12H).
CMR(CDC13)δ 153.1, 151.6, 134.4, 121.6, 52.3, 32.0, 26.6, 25.1, 23.3 및 13.7.
3단계 : 1'-N-[N-시클로옥틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-시클로옥틸-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.74g,5.04mmol)로된 용액에다 가하고 20시간 가열환류시켰다. 냉각한 다음 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 용해하여 용액을 에테르(2×2ml)하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 필요로 하는 구아니딘 화합물이 침전되었는데 이것을 여과, 분리하여 목적화합물 1.6g(80%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.30(s,3H), 4.70(s,2H), 3.80(m,1H) 및 1.96-1.40(m,14H).
CMR(CD3OD)δ 158.7, 154.3, 139.4, 136.0, 125.9, 122.3, 54.7, 37.6, 31.7, 27.3, 25.2 및 23.5
원소분석 C17H23N7Cl2(1.1H2O)
이론치(%) : C ; 49.07, H ; 6.10, N ; 23.56.
실측치(%) : C ; 48.98, H ; 6.10, N ; 23.42.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 10)
1'-N-[N-시클로헥실아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-시클로헥실-N'-(3,5-디클로로페닐티오우레아) 제조 : 3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(4.0g; 19.6mmol)을 에틸아세테이트 40ml에 용해하고 밀도가 0.867인 시클로헥실아민(2.3ml, 20.lmmol)을 위 반응 혼합물에 가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체(mp=l69-171℃) 3.7g(63%)을 얻었다. 여액을 감압농축하고 에테르로 연마하여 백색고체 1.7g(29%)을추가로 얻고 이 고체들을 한데모아(5.4g,91%) 실온에서 진공건조시켰다.
PMR(CDCl3)δ 8.60(br s,1H), 7.3-7.21(m,1H), 7.2-7.1(m,2H), 6.0(br s,1H), 4.21(br s,1H), 2.15-2.00(m,2H), 1.9-1.58(m,3H), 1.5-1.3(m,2H) 및 1.3-1.1(m,3H).
2단계 : N-시클로헥실-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아 합성 :
앞에서 얻은 화합물 5.0g(16.5mmol)과 요드화메틸 2.6ml(d=2.28; 41.7mmol)을 아세톤 50ml 중에서 실온에서 교반하였다. 40분 경과 후 전이 생겼다. 아침에 고체를 여과하여 백색고체 7.1g(97%)을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 23ml에 용해하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르층을 감압농축하여 백색고체(mp=95-96℃) 4.9g(94%) 을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 6.98(t,J=2Hz,1H), 6.80(d,J=2Hz,2H), 4.40(br s,1H), 3.68(m,1H), 2.28(s,3H), 2.1-2.0(m,2H), 1.80-1.56(m,3H), 1.45-1.29(m,2H) 및 1.25-1.07(m, 3H).
3단계 : 1'-N-[N-시클로헥실아미노(3,5-디클로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트름(0.20g,5.00mmol) 및 물1.5ml로된 혼합물을 무수에탄올 15ml와 N-시클로헥실-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.6g; 5.05mmol)로된 용액에다 가하고 20시간 가열환류했다. 냉각한 후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 용해한다음 에테르(2×20ml)로 추출하고나서 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 필요로 하는 구아니딘 화합물의 침전물을 여과, 분리하여 목적화합물 1.3g(68%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.34(s,1H), 7.25(s,2H), 5.0(s,2H), 3.6(m,1H), 2.0-1.85(m, 2H), 1.8-1.66(m,2H), 1.65-1.55(m,1H), 및 1.42-1.02(m,5H).
CMR(CD3COOD)δ 155.3, 153.7, 137.8, 136.0, 127.2, 123.7, 52.9, 35.9, 32.5, 25 .1 및 24.9.
원소분석 Cl5H19N8C12(0.3H2O)
이론치(%) : C ; 48.21, H ; 5.29, N ; 26.24.
실측치(%) : C ; 48.16, H ; 5.13, N ; 26.16.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 11)
1'-N-[N-(S)-알파-메틸벤질아미노-(3,5-디메틸페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
N-(S)-알파-메틸벤질-N'-(3,5-디메틸페닐)티오우레아 :
3,5-디메틸페닐이소티오시아네이트(7.63g; 46.7mmol)을 에틸아세테이트 60ml에 가해서된 교반용액에다 (S)-알파-메틸벤질아민(5.7g, 47.3mmol) 6.1ml을 가하고 3일간 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하고 생성물을 에테르로 세척하여 필요로 하는 티오우레아 6.56g(49.4%)을 얻었다. 여액을 농축하고 에테르중에서 슬러리로 만들어 여과하여 티오우레아 3.20g(24.1%)을 추가로 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 9.31(s,1H,ArNH), 8.6(d,1H,J=9Hz,NHCHCH3), 7.5-7.15(m, 5H), 7.0(s,2H), 6.72(s,1H), 5.56(m,1H,CHMeN), 2.21(s,6H,2CH3), 1.45(d,3H,J =6Hz,CHCH3).
13CMR(DMSO-D6)ppm 20.9, 21.8, 52.6, 120.7, 125.6, 126.2, 126.7, 128.3, 137.5, 139.2, 143.9 및 179.7.
N-(S)-알파-메틸벤질-N'-(3,5-디메틸페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위에서 얻은 티오우레아(6.50g,22.8mmol)을 아세토니트릴 65ml에 가해서된 교반현탁액에다 요드화메틸 2.84ml(6.49g; 45.7mmol)를 가하고 하루밤 교반했다. 용액을 농축하고 메틸렌클로라이드 50ml 중에 용해하고 1N NaOH(40ml)로 세척한다음 물(25ml)로 세척했다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 기름상태의 이소티오우레아 6.6lg(96.8%)를 얻었다.
PMR(DMSO-d6)ppm 7.5-7.15(m,5H,ph), 6.60(d,1H,J=7.5Hz,NHCH), 6.51(s,1H), 6.22(s,2H), 5.08(dt,1H,J=7.7,7.0Hz), 2.32(s,3H,SCH3), 2.15(m,6H,2CH3), 1.45(d, 3H,J=7Hz,CHCH3).
13CMR(DMSO-d6)ppm 150.7, 149.9, 145.0, 137.2, 128.0, 123.2, 119.6, 126.3, 126.0, 51.0, 22.4, 20.9, 13.7.
1'-N-[N-(S)-알파-메틸벤질아미노(3,5-디메틸페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테 트라졸 :
위의 S-메틸이소티오우레아(1.51g; 5.06mmol)를 에탄올 15ml에 가해서된 교반용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.1mmol)과 NaOH(0.206g; 5.15mmol)을 물 2ml에 가해서된 용액을 가하고나서 20시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에테르의 혼합물중에 용해하여 유기층을 제거한 다음 수성층을 에테르로 세척했다. 수성층의 pH를 1N HC1로 6-7되게 하여 구아니딘을 검상태로 침전시켰다. 혼합물을 하루밤 교반하고 여과한 후 물로 백색고체를 세척하고나서 공기건조시켜 필요로 하는 생성물 1.07g(60.5%)을 얻었다.
PMR(DMSO-d6)ppm 8.4(bs,2H), 7.5-7.2(m,5H,ph), 6.8(s,2H,Ar), 6.7(s,2H,Ar), 4.95(s,1H,CH), 4.5(s,2H,CH2), 2.21(s,6H,2CH3), 1.5(d,3H,J=7Hz,H3CCH).
원소분석 C19H23N7-1.25H2O
이론치(%) : C ; 61.35, H ; 6.91, N ; 26.36.
실측치(%) : C ; 61.33, H ; 6.91, N ; 26.36.
(실시예 12)
1'-N-[N-(S)-알파-메틸벤질아미노(4-카르보메톡시페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(S)-알파-메틸벤질-N'-(4-카르보메톡시페닐)티오우레아 :
4-카르복메톡시페닐이소티오시아네이트(5.52g,28.5mmol)을 에틸아세테이트 50ml 중에 가해서된 교반용액에다 (S)-알파-메틸벤질아민(3.7g,30mmol) 30ml을 가하고 3일간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 에테르중에서 슬러리화하고 여과해서 필요로 하는 티오우레아 6.73g(75%)을 얻었다. 여액을 농축하고 최소량의 에테르중에서 슬러리화하여 여과해서 티오우레아를 추가로 0.800g(76%) 얻었다.
PMR(DMSO-D6)kppm 9.8(s,1H,NHAr), 8.5(d,1H,NHCH), 7.9(d,2H,J=8.7Hz,Ar), 7.75(d,2H,J=8.7Hz,Ar), 7.5-7.3(m,5H), 5.55(m,1H,CHNH), 3.8(s,3H), 1.5(d,3H, J=7.3Hz).
13CMR(DMSO-d6)ppm 179.3, 165.8, 144.4, 143.5, 129.8, 128.3, 126.9, 123.8, 120.7, 120.6, 51.5, 51.8 및 21.8.
N-(S)-알파-메틸벤질-)'-(4-카르보메톡시페닐)-S-메틸이소디오우레아 :
위의 티오우레아(6.00g; 19.1mmol)를 아세톤 60ml에 가해서된 교반 현탁액에다 요드화메틸 3.0ml(6.8g; 48mmol)을 가하고 15시간 후 반응용액을 농축하고 메틸렌클로라이드 50ml 중에 용해한다음 1N NaOH(30ml)와 물(25ml)로 세척했다. 용액을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 이소티오우레아 5.92g(94.4%)을 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 7.95(m,2H), 7.45-7.2(m,5H,ph), 6.9(m,2H), 5.17(q,1H,J=7.0Hz, CHN), 4.8(s,1H,NH), 3.9(s,3H,CO2CH3), 2.2(s,3H,SCH3), 1.5(d,3H,J=7.0Hz, CHCH3).
1'-N-[N-(S)-알파-메틸벤질아미노(4-카르보메톡시페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
위의 이소티오우레아(1.64g; 4.99mmol)을 에탄올 15ml에 가해서된 교반용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.55g; 5.6mnKd)과 NaOH(0.22g; 5.5mmol) 및 물 2ml로된 용액을 가하고 70-75℃의 기름중탕에서 23시간 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 에테르와 물의 혼합물(25ml/25ml) 중에 용해하여 유기층을 제거하고 수성층을 에테르(25ml)로 세척하였다. 수성층의 pH를 7이 되게하여 만든 현탁액을 하루밤 교반했다. 현탁액을 여과하고 생성물을 물로 세척한 후 공기건조시켜 백색분말의 생성물 0.72g(38%)을 얻었다.
PMR(DMSO-d6)ppm 9.0(bs,1-2H), 7.9(d,2H,J=8.5Hz), 7.45-7.15(m,7H), 5.0(q, 1H,J=7Hz,CHCH3), 4.60(s,2H,CH￦2NH), 3.8(s,3H,CO2CH3), 1.51(d,3H,J=7Hz, CHCH3).
13CMR(DMSO-d6)ppm 22.6, 37.8, 52.0, 52.l, 121.6, 125.3, 126.0, 127.4, 128.5, 130.6, 142.1, 142.5, 153.9, 158.1, 165.7.
HPLC : 6.7min. 95.7%.
원소분석 C19H21N7O2-0.34H2O
이론치(96) : C ; 59.16, H ; 5.67, N ; 25.42.
실측치(%) : C ; 59.15, H ; 5.51, N ; 25.39.
(실시예 13)
1'-N-[N-(l-나프틸아미노)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
N-(1-나프틸) -N'-(4-시아노페닐티오우레아) :
1-나프틸아민(7.53g; 52.6mmol)과 4-시아노페닐이소티오시아네이트(8.42g; 52.6mmol)를 에틸아세테이트 75ml 중에서 2시간 슬러리화 하였다. 현탁액을 여과하고 자색고체를 에테르로 세척한 후 공기건조시켜 티오우레아 15.5g(95%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm l0.22(m,2H), 8.1-7.4(m,11H)
13CMR(DMSO-d6)ppm 181.1, 144.3, 134.7, l33.9, l32.6, 129.7, 128.2, 127.0, 126.9, 126.3, 126.1, 125.6, 125.3, 123.0, 122.6, 119.1, 105.4.
N-(1-나프틸-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(6.00g; 19.8mmol)을 아세톤 120ml에 가해서 교반된 현탁액에다 요드화메틸 2.5ml(5.7g; 40mmol)을 가하고 15시간 후 요드화메틸 1.2ml(2.7g; 19mmol)을 추가하였다. 혼합물을 다시 24시간 교반하고 농축하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(50ml)에 용해하고 1N NaOH(30ml)로 세척한 후 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 이소티오우레아 5.00g(80%)을 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 8.1-7.4(m,11H), 7.20(d,1H), 6.85(bs,>1H), 2.19(bs,3H).
13CMR(CDC13)ppm 134.1, 133.1, 128.0, 126.1, 125.8, 128.7, 122.8, 120.4, 120.3, 119.2, 105.6, 14.7.
1'-N-[N-(나프틸아미노) (4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
위의 이소티오우레아(1.59g; 5.0lmmol)를 에탄올 15ml에 가해서된 교반용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.532g; 5.37mmol)과 NaOH(0.215g; 5.38mmol)을 물 2ml에 가해서된 용액을 가하고 20시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 물 50ml와 에테르 25ml로된 혼합물중에 용해하였다. 에테르층을 제거하고 수성층을 에테르 25ml로 세척했다. 수성층의 pH를 1N HC1로 7이 되게하고 현탁액을 하루밤 교반했다. 여과한 후 공기건조시켜 담자색 분말상태의 생성물 1.31g(70.8%)을 얻었다.
PMR(DMSO-d6)ppm 8.2-7.0(m,11H), 4.7(s,2H).
HPLC : 6.60min l00%.
(실시예 14)
1'-N-[N-(엑소-2-노르보르닐아미노) (4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(엑소-2-노르보르닐)-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(7.53g; 47.0mmol)를 에틸아세테이트 80ml 중에 가해서 교반된 현탁액에다 엑소-2-아미노노르보르난 5.6ml(5.2g; 47mmol)을 가하고나서 23시간 경과 후 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 에테르로 세척했다. 황색의 고체를 공기건조시켜 티오우레아 11.46g(89.8%)을 얻었다.
원소분석 C15H17N3S
이론치(%) : C ; 66.39, H ; 6.31, N ; 15.48.
실측치(%) : C ; 65.98, H ; 6.39, N ; 15.35.
N-(엑소-2-노르보르닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(6.00g; 22.1mmol)을 아세톤 60ml중에 가해서 교반된 현탁액에다 요드화메틸 2.8ml(6.3g; 44mmol)을 가하고 하루밤 교반했다. 생성된 암적색용액을 농축하고 메틸렌클로라이드 50ml 중에 용해하여 1N NaOH(30ml)와 물(25ml)로 세척했다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 이소티오우레아 6.05g(95.9%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 7.6(d,2H,J=8.5Hz), 6.85(d,2H,J=8.5Hz), 6.5(d,1H,J=5.6Hz), 3.6(m,1H), 2.4-2.1(m,2H), 2.24(s,3H,SCH3), 1.7-1.3(m,5H), 1.1(m,3H).
13CMR(DMSO-d6)ppm l4.0, 26.1, 28.1, 34.9, 35.1, 38.2, 41.1, 56.1, 103.0, 119.6, 123.0, 132.7, l32.8, 152.5, 155.0.
1'-N-[N-(엑소-2-노르보르닐아미노) (4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸 테트라졸 :
N-(엑소-2-노르보르닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.51g, 5.30mmol)를 에탄올 15ml에 가해서 교반된 용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.538g; 5.43mmol)과 NaOH(0.212g; 5.30mmol)을 물 2.5ml에 가해서된 용액을 가하고 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 얻은 잔류물을 물(50ml)과 에테르(25ml)의 혼합물중에 용해하고 유기층을 제거하여 수성층을 에테르(25ml)로 세척했다. 1N HC1을 사용하여 수성층의 pH를 7로 하고 현탁액을 여과하여 얻은 침전을 물로 세척하고나서 공기건조시켜 백색분말의 생성물 1.69g(94.4%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 7.84(d,2H,J=75Hz), 7.40(d,2H,J=7.5Hz), 4.6(s,2H), 3.60(m, 2H), 2.30(m,2H), 1.7(m,1H), 1.6-1.4(m,4H), 1.2-0.9(m,3H).
HPLC : 6.31min., 100%.
원소분석 C17H20N8-2.98H2O
이론치(%) : C ; 52.32, H ; 6.71, N ; 28.71.
실측치(%) : C ; 52.31, H ; 6.52, N ; 28.82.
(실시예 15)
1'-N-[N-(엔도-2-노르보르닐아미노) (4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
N-(엔도-2-노르보로닐)-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(4.10g; 25.6mmol)를 에틸아세테이트 60ml 중에 가해서 교반된 현탁액에다 엔도-2-아미노노르보로난(3.0g; 26.9mmol)을 가하고 18시간 후 반응 혼합물을 에탄올 50ml로 희석하고 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 침전을 에테르로 세척하여 얻은 황색고체를 공기건조시켜 티오우레아 4.66g(67.1%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 9.8(s,1H,NHAr), 8.16(d,2H,J=6Hz), 7.85(d,2H,J=8Hz), 7.7(d,2H,H=8Hz), 4.4(m,1H), 2.5(m,1H), 2.2(s,1H), 2.0(m,1H), l.7-1.15(m,1H), 0 .85(m,1H).
N -(엔도-2-노르보르닐) -N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(2.00g; 7.37mmol)를 아세톤 25ml에 가해서 교반된 현탁액에다 요드화메틸 0.9ml(2.1g; 14mmol)을 가하고 45시간 교반했다. 생성된 암적색 용액을 농축하고 메틸렌클로라이드 50ml에 용해한 후 1N NaOH(l0ml)와 물(25ml)로 세척했다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 이소티오우레아 2.1lg(정량적인 수율)을 얻었다.
PMR(CDCl3)ppm 7.52(m,2H), 6.96(m,2H), 4.7(s,1H,NH), 4.06(m,1H), 2.55(s,1H), 2.25(s,3H,SCH3), 2.4-2.05(m,2H), 1.7-1.1(m,7H), 0.75(m,1H).
1'-N-[N-(엔도-2-노르보르닐아미노)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(엔도-2-노로보르닐-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아(1.61g; 5.64mmol)을 에탄올 15ml에 가해서된 교반용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.580g; 5.85mmol)과 NaOH(0.234g; 5.85mmol) 및 물 2.5ml로된 용액을 가하고 18시간 환류시킨다음 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(50ml)과 에테르(25ml)의 혼합물중에 용해하고 유기층을 제거한 후 수성층을 에테르(25ml)로 세척하였다. 1N HC1을 사용하여 수성층의 pH를 7로 조정하고 현탁액을 여과해서 침전을 물로 세척한다음 공기건조시켜 백색분말 상태의 생성물 1.27g(66.8%)을 얻었다.
PMR(CD3CO2D)ppm 7.74(d,2H,J=9.0Hz,Ar), 7.4(d,2H,J=9.0Hz,Ar), 5.0(s,2H, CH2C), 4.0(m,1H,CH), 2.5(m,1H), 2.2(s,1H), 2.0(m,1H), 1.65 -0.9(m,7H).
HPLC : 6.13min. l00%
원소분석 C17H20N8-0.15H2O
이론치(%) : C ; 60.21, H ; 6.03, N ; 33.04.
실측치(%) : C ; 60.19, H ; 5.83, N ; 32.88.
(실시예 16)
1'-N'[N-(시클로헵틸메틸아미노) (4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-시클로헵틸메틸-N'-(4 -시아노페닐)티오우레아 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(4.28g; 26.7mmol)을 에틸아세테이트 35ml 중에 가해서 교반된 용액에다 시클로헵틸메틸아민(3.40g; 26.7mmol)을 가하고 반응 혼합물을 하루밤 교받하였다. 반응용액을 농축하고 잔류물을 에테르중에서 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고 침전을 에테르로 세척하여 백색분말의 티오우레아 6.52g(88.7%)을 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 8.8(s,1H), 7.7(d,2H,J=9.0Hz), 7.4(d,2H,J=9.0Hz), 6.5(s,1H), 3.45(s,2H), 2.0-1.0(m,1.3H).
원소분석 C16H21N3S
이론치(%) : C ; 66.86, H ; 7.36, N ; 14.62.
실측치(%) : C ; 66.99, H ; 7.47, N ; 14.61.
N-시클로헵틸메틸-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(3.00g,10.9mmol)을 아세톤 25ml에 가해서 교반된 현탁액에다 요드화메틸 1.7ml(3.9g,27mmol)을 가하고 하루밤 교반한다음 반응용액을 농축하여 메틸렌클로라이드 50ml 중에 용해하고 1N NaOH(15ml)와 물(25ml)로 세척했다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 황색기름상태의 이소티오우레아 3.4g(정량적인 수율)을 얻었는데 이것은 서서히 고화하였다.
PMR(CDC13)ppm 7.55(d,2H,J=9.0Hz), 6.95(d,2H,J=9.0Hz), 4.7(s,1H), 3.2(bs, 2H), 2.25(s,3H), 1.9-1.1(m,1.3H).
1'-N-[N-시클로헵틸메틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
위의 이소티오우레아(1.36g,4.70mmol)를 에탄올 15ml 중에 가해서된 교반용액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.466g,4.70mmol)과 NaOH(0.188g,4.70mmol) 및 물 2.5ml로된 용액을 가하고 50시간 환류시킨 후 농축하였다. 잔류물을 물(50ml)과 에테르(25ml)의 혼합물중에 용해하고 유기층을 제거하여 수성층을 에테르(25ml)로 세척했다. 수성층의 pH를 1N HC1로 7이 되게하고 하루밤 교반했다. 현탁액을 여과하고 침전물을 물로 세척한 후 공기건조시켜 백색분말의 생성물 0.847g(53%)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴/물에서 재결정하여 필요로 하는 물질 400mg을 얻었다.
PMR(CD3CO2D)ppm 7.75(d,2H,J=9.0Hz), 7.56(d,2H,J=9.0Hz), 5.0(s,2H), 3.15(d, 1H,J=7Hz), 1.9-0.9(m,1.2H).
원소분석 C18H24N8-0.88H2O
이론치(%) : C ; 58.70, H ; 7.24, N ; 30.43.
실측치(%) : C ; 58.03, H ; 7.24, N ; 30.81.
HPLC : 8.10min., 100%.
(실시예 17)
1'-N-[N-노닐아미노(4 -시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-노닐-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 :
노닐아민 7.0ml(5.5g,38mmol) 을 에틸아세테이트 50ml에 가해서된 교반용액에다 4-시아노페닐이소티오시아네이트(6.00g,37.5mmol)을 가하고 하루밤 교반한다음 여과하고 침전물을 에테르로 세척하여 백색분말의 티오우레아 1.81g(15.9%)을 얻었다. 여액을 농축하고 에테르중에서 슬러리와 한다음 여과하여 티오우레아 7.10g(62.3%)을 추가로 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 8.9(s,1H), 7.6(d,2H,Ar), 7.44(d,2H,Ar), 6.53(s,1H), 3.60(m,2H, NCH2), 1.6(m,2H), 1.45-1.1(m,12H), 1.26(t,3H,CH3).
원소분석 C17H25N3S
이론치(%) : C ; 67.28, H ; 8.30, N ; 13.85.
실측치(%) : C ; 67.03, H ; 8.28, N ; 13.76.
N-노닐-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(5.00g,16.5mmol)을 아세톤 50ml에 가해서된 교반용액에다 요드화메틸 2.6ml(5.9g,41mmol)을 가하고 하루밤 교반한다음 농축하고 메틸렌클로라이드 50ml 중에 용해하고나서 1N NaOH(15ml)와 물(25ml)로 세척했다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 기름상태의 이소티오우레아 5.35g(정량적인 수율)을 얻었는데 이것은 고화하였다.
PMR(CDC13)ppm 7.53(d,2H,J=8.5Hz,Ar), 6.95(d,2H,J=8.5Hz,Ar), 4.6(s,1H,NH), 3.3(t,2H,J=6.5Hz,NCH2), 2.25(s,3H,SCH3), 1.58(m,2H), 1.4-1.1(m,12H), 0.88(t, 3H,J=8.5Hz,CH2CH3).
1'-N-[N-(노닐아미노)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
위의 이소티오우레아(1.92g,6.05mmol)를 에탄올 20ml에 가해서 교반된 현탁액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.600g,6.05mmol)과 NaOH(0.242g,6.05mmol) 및 물 4ml로된 용액을 가하고 20시간 환류시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 물(50ml)과 에테르(25ml)의 혼합물중에 용해하고 에멀전을 생성시켰다. 수성상을 다시 에테르 25ml로 세척하고 1N HC1로 수성상의 pH를 7로 조정하였다. 현탁액을 여과하고 침전을 물로 세척한뒤 공기건조시켜 백색분말의 생성물 1.32g(59.5%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 7.85(d,2H,J=7.5Hz), 7.4(d,2H,J=7.5Hz), 4.6(s,2H), 3.25(t, 2H,J=7Hz), l.55(m,2H), 1.25(m,12H), 0.85(t,J=7Hz).
원소분석 C19H28N8-0.61H2O
이론치(%) : C ; 60.14, H ; 7.76, N ; 29.53.
실측치(%) : C ; 60.12, H ; 7.66, N ; 29.63.
HPLC : 10.8lmin. 98.2%
(실시예 18)
1'-N-[N-도데실아미노(4 -시아노페닐이미노)메틸-5-아미노메틸테트라졸 :
N-도데실-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 :
도데실아민(4.86g,26.2mmol)을 에틸아세테이트 80ml에 가해서된 교반용액에다 4-시아노페닐이소티오시아네이트(4.20g,26.2mmol)를 가하고 16시간 교반하고 생성된 현탁액을 여과한다. 침전을 에테르로 세척하고 백색분말의 티오우레아 4.53g(50%)를 얻었다. 여액을 농축하고 에테르에서 슬러리화하여 여과함으로써 티오우레아 3.71g(41.0%)을 추가로 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 8.40(s,1H,NH), 7.7(d,2H,J=8.5Hz,Ar), 7.36(d,2H,Ar), 6.28(s,1H,NH), 3.62(m,2H,CH2N), 1.6(m,2H), 1.4-1.15(m,18H), 0.88(t,3H,J=7.0Hz,CH3).
원소분석 C20H3lN3S
이론치(%) : C ; 69.52, H ; 9.04, N ; 12.16.
실측치(%) : C ; 69.73, H ; 9.02, N ; 12.14.
N-도데실-N'-(4-시아노페닐)-S -메틸이소티오우레아 :
위의 티오우레아(4.00g,11.6mnol)을 아세톤 50ml에 가해서된 교반용액에다 요드화메틸 1.8ml(4.1g,29mmol)을 가하고 하루밤 교반한 뒤 반응용액을 농축하였다. 잔류물을 메닐렌클라이드 50ml중에 용해하고 1N NaOH(20ml)와 물(25ml)로 세척하고 유기상을 건조(Na2SO4)시킨 후 농축하여 왁스상태의 이소티오우레아 4.10g(98.3%)을 얻었다.
PMR(CDC13)ppm 7.55(d,2H,J=9H,Ar), 6.95(d,2H,J=9Hz,Ar), 4.65(s,NH), 3.42(t,2H,J=7.5Hz,NCH2), 2.25(s,3H,SCH3), 1.68(m,2H), 1.4-1.15(m,19H), 0.88(t, 2H,J=7.5Hz).
l3CMR(CDCl3)ppm 14.l, 22.7, 26.9, 29.3, 29.3, 29.4, 29.5, 29.5, 29.6, 31.9, 43.3, 105.0, 119.7, 123.0, 133.0, l33.1, 154.3.
1'-N-[N-도데실아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸데트라졸 :
위의 이소티오우레아(2.92g,8.13mmol)을 에탄올 20ml에 가해서된 교반현탁액에다 5-아미노메틸테트라졸(0.805g,8.13mmol)과 NaOH(0.325g,8.13mmol) 및 물 4ml로된 용액을 가하고 20시간 환류시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 물(50ml)와 에테르(25ml)의 혼합물에 용해하여 에멀젼을 만들었다. 수성상을 에테르 25ml로 세척하고 1N HC1로 수성층의 pH를 7로 조정하고나서 하루밤 교반했다. 현탁액을 여과하고 침전물을 물로 세척한 후 공기건조시켜 분말상태의 생성물 2.59g(77.6%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)ppm 7.85(d,2H,J=9Hz), 7.4(d,2H,J=9Hz), 4.58(s,2H), 3.25(t,2H, J=7.5Hz), 1.55(m,2H), 1.4-1.1(m,18H), 0.85(t,3H,J=75Hz).
HPLC : 14.3minutes. 98.7%
원소분석 C22H34N8
이론치(%) : C ; 64.36, H ; 8.35, N ; 27.29.
실측치(%) : C ; 64.05, H ; 8.58, N ; 27.31.
(실시예 19)
1'-N-[N-페닐술포닐아미노(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라 졸 :
N-벤젠술포닐-N'-(3,5-디클로로페닐)티오우레아 나트륨염 :
아세톤 50ml 중에 3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트 6.33g(31mmol)과 벤젠술폰아미드 6.3g(40mmol)을 용해하고 교반하면서 물 3ml에 용해한 NaOH 1.6g(40mmol)을 첨가한 다음 하루밤 교반하면서 이소티오시아네이트 1.84g(9mmol)을 추가하고 다시 2시간 반응시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 얻은 황색고체를 에테로로 연마해서 건조함으로써 백색고체 10.74g(71%)을 얻었다.
H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 7.4(m,8H), 9.45(s,1H).
C NMR(Me2SO-D6, 75.5MHz)δ 18.23, 144.8, 143.5, 133.4, 130.2, 127.8, 127 .1, 119.9, 117.5.
N - 벤젠술포닐-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
무수에탄올 50ml에다 N-벤젠술포닐-N'-(3,5-디클로로페닐)티오우레아의 나트륨염 10g(26mmol)과 요오드메탄 2.5ml(39mmol)을 가하고 30시간 슬러리화 하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 메틸렌클로라이드에 재차 용해하였다. 용액을 물(2×50ml)로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 회색고체 12.23g을 얻었다. 조생성물을 에테르 50ml중에 슬러리화하고 생성물을 여과, 분리해서 필요로 하는 화합물 8.07g(83%)을 얻었다.
TCL 분석결과(1 : 9 EtOAc-CH2C12, swUV 가시화) Rf0.57에서 단일 소프트가 나타났다.
1H NMR(CDC13,300MHz)δ 2.33(s,3H), 7.6(m,8H), 9.8(s,1H).13
C NMR(CDC13, 75.5MHz)δ 168.9, 14l.8, l37.7, 135.6, 132.6, 128.9, 128.5, 126.3, 125.6, 14.7.
1'-N-[N-페닐술포닐아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸-5-아미노메틸테트라졸 :
N-벤젠술포닐-N'-(3,5-디클로로페닐)-S-메틸이소티오우레아 37.5g(10mmol)을 무수에탄올 70ml에 용해한 것에다 5-아미노메틸테트라졸 0.99g(10mmol)과 NaOH 0.40g(10mmol)을 물 7ml에 용해해서된 용액을 가하고 투명용액을 2일간 환류시킨다음 감압하에 용매를 제거했다. 잔류물을 물 300ml에 용해하고 에테르(2×10ml)로 세척했다. 1N HC1로 수성층을 pH 3.5로 조절하고 생성물을 여과, 분리해서 건조시켜(50℃,10mmHg) 필요로 하는 생성물 3.24g(76%)을 얻었다. HPLC 분석결과 이 화합물의 순도가 97.7%임이 확인되었다.
1H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ 4.72(s,2H), 7.5(m,8H), 8.15(t,1H), 9.25(s,1H).13
C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ 154.8, 153.2, 143.3, 140.0, 133.9, 131.5, 128.7, 125.5, 36.0.
원소분석 C15H13N7Cl2SO2(0.5H2O)
이론치(%) : C ; 41.38, H ; 3.01, N ; 22.53, S ; 7.36.
실측치(%) : C ; 41.53, H ; 3.1, N ; 23.07, S ; 7.27.
(실시예 20)
1'-N-[N-페닐술포닐아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-벤젠술포닐-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 나트륨염 :
아세톤 50ml에 4-시아노페닐이소티오시아네이트 5.0g(3lmmol) 과 벤젠술폰아미드 6.3g(40mmol)을 용해하고 교반하면서 물 3ml에 용해한 NaOH 1.6g(40mmol)을 첨가하였다. 하루밤 교반한 뒤 고체를 여과하여 회수하고 에테르로 세척하여 백색고체 7.85g(75%)을 얻었다.
1H NMR(Me2SO-D6,300MHz)δ 7.7(m,9H), 9.55(s,1H).13
C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ 18.27, 145.3, 144.5, l32.5, 130.l, 127.6, 127.3, 119.8, 119.3, 40.0.
N-벤젠술포닐-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
무수에탄올 50ml에 N-벤젠술포닐-N'-(4-시아노페닐)티오우레아의 나트륨염 7.0g(20.6mmol)과 요도메탄 1.9ml(30mmol)을 가하고 30시간 슬러리화 하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해하였다. 용액을 물(2×50ml)로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 회색고체 6.29g(92%)을 얻었다. TLC분석(1 : 9 EtOAc-CH2C12, swUV 가시화)결과 Rf0.49에서 단일 스포트가 나타났다.
1H NMR(Me2CO-D6, 300MHz)δ 2.47(s,3H), 7.75(m,9H), 9.65(s,1H).l3
C NMR(Me2CO-D6, 75.5MHz)δ 205.8, 141.5, 133.6, 133.5, 133.4, 132.8, 129.4, 126.9, 126.84, 126.8, 118.4, 14.6.
1'-N-[N-페닐술포닐아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-아미노메틸테트라졸 :
N-벤젠술포닐-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 3.3g(10mmol)을 무수에탄올 70ml에 용해한 것에다 5-아미노메틸테트라졸 0.99g(10mmol)과 NaOH 0.40g(l0mmol) 및 물 7ml로된 용액을 가하고 투명용액을 2일간 환류시켰다. 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 300ml에 용해하고 에테르(2×100ml)로 세척하였다. 수성층을 1N HC1로 pH 3.5되게 조절하고 생성물을 여과, 분리해서 50℃ 및 10mmHg에서 건조시켜 필요로 하는 생성물 3.11g(81%)을 얻었다. HPLC 분석결과 이 화합물의 순도가 98.0%임이 화인되었다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 4.8(s,2H), 7.65(m,9H), 8.3(t,1H), 9.25(s,1H).l3
C NMR(Me2SO-D6)δ 154.8, 153.2, 143.3, 141.9, 133.1, 131.7, 128.8, 125.5, 123.7, 118.7, 106.0, 36.0.
원소분석 C16H14N8SO2
이론치(%) : C ; 50.25, H ; 3.69, N ; 29.30, S ; 8.38.
실측치(%) : C ; 48.98, H ; 3.65, N ; 29.08, S ; 8.33.
(실시예 21)
1'-N-[N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)아미노(4-시아노페닐)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 나트륨염 :
아세톤 50ml중에 4-시아노페닐이소티오시아네이트 3.95g(24.7mmol)과 트리이소프로필벤젠술폰아미드 7.0g(24.7mmol)을 가하고 교반하면서 물 3ml에 용해한 NaOH l.0g(25mmol)을 가하고나서 4시간 교반한 뒤 용매를 감압하에 제거하고 잔류물(담황색고체)을 디에틸에테르에서 슬러리화 하였다. 생성물을 여과하여 회수해서 철저하게 건조시켜 필요로 하는 화합물 9.56g(83%)을 얻었다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 0.8(d,12H), 0.9(d,6H), 2.6(m,1H), 4.4(m,2H), 6.75(s,2H), 7.3-7.8(m, 4H), 9.0(s,1H).
N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
무수에탄올 50ml에다 N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)티오우레아 9.33g(20mmol)과 요도메탄 1.9ml(30mmol)을 가하고 24시간 교반하여 슬러리화 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디에틸에테르에서 슬러리화 하였다. 생성물을 여과하여 회수한 뒤 건조시키므로서 소요의 화합물 10g을 얻었다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 1.1(d,12H), 1.18(d,6H), 2.55(s,3H), 2.9(m,1H), 4.25(m,2H), 7.15(s,2H), 7.7-7.85(dd,4H), 9.65(s,1H).
원소분석 C24H31N3O2S2·Nal
이론치(%) : C ; 47.4, H ; 5.3, N ; 6.9.
실측치(%) : C ; 47.8, H ; 5.23, N ; 6.98.
1'-N-[N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 4.58g(7.5mmol)을 무수에탄올 70ml에 용해한 것에다 5-아미노메틸테트라졸 0.99g(10mmol)과 NaOH 0.40g(10mmol)을 물 7ml에 용해한 용액을 가해서된 투명용액을 2일간 환류하고 용매를 감압하여 제거하였다. 잔류물을 물 300ml에 용해하고 에테르(2×200ml)로 세척했다. 수성층을 1N HC1로 pH 3.5로 조절하고 생성물을 여과, 분리한뒤 건조(50℃,10mmHg)시켜 소요의 화합물 3.14g(83%)을 얻었다. HPLC 분석결과 이 화합물의 순도가 99.0%임이 확인되었다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 1.08(d,12H), 1.15(d,6H), 2.85(m,1H), 4.3(m, 2H), 4.9(s,2H), 7.1(s,2H), 7.5 -7.75(dd,4H), 8.25(t,1H), 9.2(s,1H).13
C NMR(Me2SO-D6, 75.5MHz)δ 152.2, 151.1, 148.4, 142.4, 136.9, 133.0, 122.95, 122.8, 118.85, 106.1, 36.05, 33.3, 28.75, 24.55, 23.5.
원소분석 C25H32N8SO2(0.5H2O)
이론치(%) : C ; 58.0, H ; 6.23, N ; 21.64, S ; 6.2.
실측치(%) : C ; 57.6, H ; 6.35, N ; 21.68, S ; 6.08.
(실시예 22)
1'-N-[N-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)아미노(4-시아노페닐이미노)]메틸-5-아미노메틸테트라졸 :
2,4,6 -트리메틸벤젠술폰아미드 :
진한 수산화암모늄 30ml에 메시닐렌술포닐 클로라이드 3.00g(13.7mmol)을 가하고 용액을 10분간 가열 환류한다음 냉수 200ml에 부어 넣었다. 조생성물을 여과하고 뜨거운 에탄올 10ml에 재차 용해시켰다. 뜨거운물 200ml를 가하고 냉각한 후 여과하고 건조시켜 백색침상 화합물 2.0g(74%)을 분리하였다(mp 144-145℃ ).
N-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 :
무수에탄올 25ml에다 N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)티오우레아의 나트륨염 1.7g(4.5mmol)과 요도메탄 0.42ml(6.7mmol을 가하고 슬러리를 30시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디에틸에테르에서 슬러리화 하였다. 생성물을 여과분리하고 건조(50℃,10mmHg)시켜 소요의 생성물(mp l83-186℃) 1.88g을 얻었다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 2.5(s,3H), 2.68(s,6H), 2.72(s,3H), 7.15(s,2H), 7.8-8.1(m,4H)13
C NMR(Me2SO-D6, 755MHz)δ 164.2, 142.1, 141.2, 137.7, 136.4, 133.0, 132.9, 131.3, 123.9, 118.6, 107.6, 22.3, 20.4, 15.4.
1'-N-[N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)아미노-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 1.5g(40mmol)을 무수에탄올 70ml에 용해한 것이다. 5-아미노메틸테트라졸 0.40g(40mmol)과 물 7ml에 NaOH 0.16g(4.0mmol)로된 용액을 가하고 투명용액을 2일간 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물 300ml에 용해하여 에테르(2×100ml)로 세척하였다. 수성층을 1N HC1로 pH 3.5로 조절하고 생성물을 여과, 분리, 건조(50℃,10mmHg)시켜 소요의 생성물 0.83g(49%)을 얻었다. HPLC 분석결과 이 화합물의 순도가 99.2%임을 확인하였다.
1H NMR(Me2SO-D6, 300MHz)δ 2.0(s,3H), 2.3(s,6H), 4.6(s,2H), 6.7(s,2H), 7.2-7.6(dd,4H), 8.1(t,1H), 9.0(s,1H).13
C NMR(Me2SO-D6,75.5MHz)δ 156, 153.3, 142.8, 141.1, 138.4, 137.8, 133.7, 131.8, 123.6, 119.5, 106.9, 36.6, 22.9, 21.0.
실시예 23
1'-N-[N-메틸아미노(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-메틸티오우레아 :
3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(5.0g,24.5mmol)을 무수 에탄올 35ml에 가해서된 현탁액을 수성 메틸아민(40wt% 용액, 29.4mmol) 2.5ml로 방울씩 처리하였다. 반응은 발열반응이었고 침전을 약 5분후에 목격하였다. 반응혼합물을 에탄올 10ml로 다시 희석하고 25℃에서 다시 1.5시간 교반한 뒤 잔류물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 연마해서 백색고체 5.05g(88%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D8)δ 2.92(d,3H,J=4.4Hz), 7.24(s,1H), 7.54(s,2H), 8.03(brs,1H) 및 9.81(brs,1H).
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-메틸-S-메틸이소티오우레아 :
위에서 제조한 티오우레아(5.05g,21.4mmol)를 아세톤 70ml에 가해서된 용액에다 요드화메틸 3.3ml(7.62g,53.7mmol)을 가하여된 황색용액을 실온에서 하루밤 교반하였다. 약 16시간 후 반응 혼합물을 여과하고 침전을 에테르로 세척하였다. 고체를 1N 수산화나트륨중에 용해하고 알칼리성 용액을 에테르로 추출하였다.
에테르층을 무수황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 무색기름 5.16g(97%)을 얻었다.
1H NMR(CDC13)δ 2.28(s,3H), 2.92(s,3H), 4.58(brs,1H), 6.80(d,2H,J=2Hz) 및 6.99(d,1H,J=2Hz).
1'-N-[N-메틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.05mmol) 및 물1.5ml로된 혼합물을 N-(3,5-디클로로페닐)-N'-메틸-S-메틸이소티오우레아(1.26g, 5,05mmol)를 무수에탄올 15ml에 가해서된 용액에다 가하고 24시간 가열환류한 뒤 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하였다. 고체 잔류물에 물과 에테르를 가하여 에멀젼을 만들었다. 유기용매를 제거하고 수성현탁액을 10% 수성 HC1로 pH 7.5까지 조정한후 여과하였다. 침전물을 물과 헥산으로 세척한 다음 진공진조시켜 백색고체 1.02g(67%)을 얻었다(d>260℃).
IR(Nujol) 3300, 2923, 2853, 1652, 1573, 1445, 1390, 1335, 1252, 1176, 1102, 1004, 842 및 799cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 2.84(s,3H), 4.55(s,2H), 7.31(s,2H) 및 7.41(s,1H).13
C NMR(DMSO-D6)δ 28.9, 37.5, 121.9, 124.4, 134.6, 140.6, 155.1 및 157.9.
분석시료를 에탄올-물에서 재결정하였다.
원소분석 C10H11C12N7(1.06H2O)
이론치(%) : C ; 37.60, H ; 4.15, N ; 30.70.
실측치(%) : C ; 37.60, H ; 4.04, N ; 30.60.
(실시예 24)
1'-N-[N-1-나프틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-(나프틸티오우레아) :
3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트(5.0g,24.5mmol)를 무수 에탄올 35ml에 가해서된 현탁액에다 1-나프틸아민(3.51g,24.5mmol) 일부를 가해서 생긴 암적색 현탁액을 실온에서 하루밤 교반하였다. 16시간 경과후 침전을, 여과, 분리하고 헥산으로 세척하여 회색고체 8.14g(96%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D6)δ 7.30(s,1H), 7.48-7.60(m,4H), 7.64(s,2H), 7.87(d,1H, J=7.6Hz), 7.94(t,2H,J=7.6Hz), 9.95(brs,1H) 및 l0.18(brs,1H).
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-1-나프틸-S-메틸이소티오우레아 :
위에서 제조한 티오우레아(8.14g,23.4mmol)를 아세톤 80ml에 가해서된 현탁액을 요드화메틸 3.65ml로 처리하고 반응혼합물을 실온에서 하루밤 교반하였다. 18시간 후 황색고체를 여과하고 침전을 에테르로 세척하였다. 고체를 1N 수산화나트륨 100ml중에 용해하고나서 에테르로 100ml씩 2회 추출하였다. 유기상을 모아 무수황산나트륨에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축하여 회백색 고체(mp 97-99℃) 83.0g(98%)을 얻었다.
1H NMR(CDC13)δ 2.27(s,3H), 6.45(brs,1H), 7.04(t,1H,J=l.8Hz), 7.18-7.28(m, 2H), 7.43(t,1H,J=7.8Hz), 7.48-7.52(m,2H), 7.66-7.69(m,1H), 7.83-7.87(m,1H) 및 7.94-7.97(m,1H).
1'-N-[N-1-나프틸아미노(3,5-디클로로페닐이미노)]-5-아미노- 메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.05mmol) 및 물 1.5ml로된 혼합물을 N-(3,5-디클로로페닐)-N'-1-나프틸-S-메틸이소티오우레아(1.82g,5.05mmol)와 무수에탄올 25ml로된 현탁액에다 가하고 64시간 가열환류한 다음 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 50ml중에 용해하고 10% HCl로 pH 7.5로 조절했다. 고체침전을 여과, 분리하고 물과 에테르로 세척했다. 이 물질을 아세토니트릴-물에서 재결정하여 회백색고체 0.94g(45%)을 얻었다(mp 175-178℃).
IR(Nujol) 3400, 3200, 2925, 2856, 1654, 1587, 1448, 1328, 1240, 1108, 853 및 781cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 4.73(s,2H), 7.04(s,1H), 7.16(s,2H), 7.20(d,1H,J=8.1Hz), 7.38(t,1H,J=8.1Hz), 7.47-7.50(m,2H), 7.63(d,1H,J=8.1Hz), 7.85-7.88(m,1H) 및 7.96-8.00(m,1H).13
C NMR(MeOH-D4/CDC13)δ 38.2, 122.3, 123.1, 124.2, 125.9, 126.8, 127.4, 128.0, 129.0, 129.3, 131.4, 135.0, 135.9, 138.4, 155.9 및 158.8.
원소분석 C19H15C12N7(0.73H2O)
이론치(%) : C ; 53.64, H ; 3.90, N ; 23.05.
실측치(%) : C ; 53.62, H ; 3.62, N ; 23.05.
(실시예 25 )
1'-N-[N-메틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(4-시아노페닐)-N'-메틸티오우레아 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(10.0g,62.4mmol)을 무수에탄올 70ml중에 가해서된 현탁액을 수성메틸아민(40wt% 용액, 74.9mmol) 6.5ml로 방울씩 처리하고나면 열이 생기고 이때 침전이 생긴다. 반응혼합물을 실온에서 다시 1.5시간 교반한 다음 감압하에 농축했다. 잔류물을 에테르로 연마해서 회백색고체 10.6g(89%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D6)δ 2.93(s,3H), 7.71(s,4H), 8.10(brs,1H) 및 9.98(brs,1H).
N-(4-시아노페닐))-N'-메틸-S -메틸이소티오우레아 :
위에서 제조한 티오우레아(10.6g,55.4mmol)를 아세톤 180ml에 가해서된 현탁액에다 요드화메틸 8.6ml(19.7g,139mmol)을 가하여 생긴 담갈색 용액을 실온에서 하루밤 교반했다. 약 16시간 후 반응혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마하였다. 고체를 여과하고 1N 수산화나트륨 200ml중에 용해한 후 알칼리성 용액을 에테르로 추출했다. 유기상을 무수황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 농축하여 회황색고체(mp 113-115℃) 11.2g(98%)을 얻었다.
1H NMR(CDC13)δ 2.23(s,3H), 2.93(s,3H), 4.65(brs,1H), 6.94(d,2H,J=8.3Hz) 및 7.51(d,2H,J=8.3Hz).
1'-N-[N-메틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.05mmol) 및 물1.5ml로된 혼합물을 N-(4-시아노페닐)-N'-메틸-S-메틸이소티오우레아(1.04g, 5.05mmol)를 가하고 64시간 가열환류한 다음 실온까지 냉각해서 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 50ml에 현탁한 다음 10% 수성 HCl로 pH 7.5로 조절했다. 침전을 여과하고 물과 에테르로 세척한 다음 진공건조시켜 백색고체(d>245℃) 1.24g(95%)을 얻었다.
IR(Nujol) 3586, 3400, 3200, 2925, 2854, 2223, 1670, 1606, 1568, 1504, 1338, 1261, 1180, 1099 및 2223, 1670, 1606, 1568, 1504, 1338, 1261, 1180, 1099 및 813cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 2.87(s,3H), 4.58(s,2H), 7.41(d,2H,J=8.5Hz) 및 7.86(d,2H, J=8.5Hz).1
C NMR(DMSO-D6)δ 29.0, 37.6, 106.3, 118.9, 122.5, 133.7, 142.7, l54.9 및 158.0.
(실시예 26)
1'-N-[N-헥사데실아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
N-(4-시아노페닐)-N'-헥사데실티오우레아 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(10.0g,62.4mmol)를 무수에탄올 120ml중에 가해서된 현탁액에다 헥사데실아민(15.1g,62.4mmol)을 일부분씩 가하여 생긴 진한 백색현탁액의 교반이 용이하지 않았기 때문에 에틸아세데이트와 아세트니트릴 각 200ml씩으로 희석했다. 기계적인 교반기를 넣고 반응혼합물을 실온에서 하루밤 철저히 교반했다. 16시간 후 반응혼합물을 감압하에 농축하고나서 헥산으로 연마하여 백색고체 23.7g(94%)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-D6)δ 0.87(t,3H,J=7.2Hz), 1.28(brs,26H), 1.60-1.68(m,2H), 3.58-3.64(m,2H), 7.62(brs,1H), 7.67(d,2H,J=8.1Hz), 7.83(d,2H,J=8.1Hz) 및 9.20(brs,1H).
N-(4-시아노페닐)-N'-헥사데실-S-메틸이소티오우레아 :
위에서 제조한 티오우레아(23.7g,59.0mmol)를 아세톤 250ml에 가해서된 현탁액을 요드화메틸 9.2ml(20.9g,147mmol)를 처리하고 반응혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨중에 용해한 다음 알칼리성 용액을 에틸아세테이트로 수차 추출하였다. 유기상을 모아서 포화 NaCl 용액으료 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후 농축하여 회백색고체(mp 68-69℃) 24.0g(98%)을 얻었다.
1H NMR(CDC13)δ 0.88(t,3H,J=7.2Hz), 1.25(brs,26H), 1.52-1.65(m,2H), 2.25(s, 3H), 3.32(t,2H,J=7.2Hz), 4.55(brs,1H), 6.95(d,2H,J=8.1Hz) 및 7.54(d,2H,J=8.1Hz).
1'-N-[N-헥사데실아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.05mmol) 및 물 2ml로된 혼합물을 N-(4-시아노페닐)-N'-헥사데실-S-메틸이소티오우레아(2.10g, 5.05mmol)를 무수에탄올 20ml에 가해서된 현탁액에다 가하고 68시간 가열환류한 후 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 연마하여 백색고체를 얻었다. 이 물질을 물 50ml에 현탁시킨 후 10% HCl로 pH 7.5로 조절하였다. 소요의 구아니딘이 침전하지 않을 경우 수용액을 동결건조 하였다. 잔류물을 무수에탄올에 용해하고 여과한 후 농축하여 백색고체(mp 156-160℃) 1.73g(73%)을 얻었다.
1R(Nujol) 3414, 2919, 2853, 2227, 1675, 1604, 1571, 1504, 1305, 1274, 1085, 830 및 723cm-1.
1H NMR(MeOH-D4/CDCl3)δ 0.88(t,3H,J=6.9Hz), l.25(brs,26H), 1.58-1.68(m, 2H), 3.27(t,2H,J=7.2Hz), 4.65(s,2H), 7.36(d,2H,J=8.6Hz) 및 7.70(d,2H,J=8.6Hz).l3
C NMR(MeOH-D4/CDC13)δ 14.2, 22.9, 27.0, 29.0, 29.4, 29.6, 29.7, 29.8, 29.90, 29.93, 32.2, 37.5, 43.5, 108.8, 118.5, 122.9, 134.1, 141.6, 155.1 및 158.6.
분석용 시료를 에탄올-물에서 재결정하였다.
원소분석 C26H42N8(0.10H2O)
이론치(%) : C ; 66.66, H ; 9.08, N ; 23.92.
실측치(%) : C ; 66.65, H ; 9.27, N ; 23.44.
(실시예 27)
1'-N-[N-(시클로헥산-n-부틸아미노) (4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
1단계 : N-n-부틸시클로헥실-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(2.22g,13.9mmol)를 에틸아세테이트 30ml중에 용해하고 이 반응혼합물에다 실온에서 교반하면서 시클로헥산 n-부틸아민(2.15g, 13.9mmol)을 가하였다. 하루밤 교반한 뒤 반응혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마하고 여과해서 백색고체(mp 117-118℃) 3.5g(80%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 8.91(brs,1H), 7.64-7.44(AB q,J=8Hz,4H), 6.58(bts,1H), 3.60(m, 2H), 1.71-1.52(m,7H), 1.40-1.08(m,8H) 및 0.90-0.77(m,2H).
CMR(CDCl3)δ 178.8, 142.1, 133.4, 123.0, 118.4, 108.1, 45.4, 33.2, 28.9, 26.5 및 24.1.
2단계 : N-n-부틸시클로헥실-N'-4-시클로페닐-S-메틸이소티오우레아 :
위에서 얻은 화합물 3.0g(9.52mmol)과 요드화메틸 1.5ml(d=2.28,24.1mmol)로된 혼합물을 아세톤 30ml중에서 하루밤 교반하고나서 감압하에 농축했다. 잔류물을 에테르로 연마하고 여과해서 황색고체 2.8g을 얻었다. 고체를 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하여 얻은 알칼리성 혼합물을 에테르로 추출했다. 에테르층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압농축하여 오렌지색 기름 2.8g(90%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.56-6.93(AB q,J=7Hz,4H), 4.62(brs,1H), 3.42(t,J=6Hz,2H), 2.26(s,3H), 1.7-1.5(m,7H), 1.4-1.1(m,8H) 및 0.92-0.77(m,2H).
CMR(CDCl3)δ 154.3, 133.1, 123.1, 119.8, 105.1, 43.4, 37.5, 37.0, 33.4, 29.7, 26.7, 26.4, 24.1 및 14.2.
3단계 : 1'-N-[N-(시클로헥산-n-부틸-아미노)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g, 5.00mmol) 및 물 15ml로된 혼합물을 N-n-부틸시클로헥실-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.66g,5.04mmol)을 무수에탄올 15ml에 가해서된 용액에다 가하고 20시간 가열환류한 후 냉각하고 용액을 농축하였다. 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 침전시켜 여과, 분리해서 목적화합물 1.1g(58%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.78-7.38(AB q,J=7Hz,4H), 5.02(s,2H), 3.34(t,J=6Hz,2H), 1.72-1.50(m,7H), 1.35-1.05(m,8H) 및 0.92-0.76(m,2H).
CMR(CD3COOD)δ 156.2, 155.4, 141.0, 134.9, 125.3, 118.8, 110.7, 47.1, 38.5, 37.8, 34.2, 29.7, 27.5, 27.2 및 24.7.
원소분석 C20H28N8(0.1H2O)
이론치(%) : C ; 62.84, H ; 7.44, N ; 29.31.
실측치(%) : C ; 62.71, H ; 7.53, N ; 29.17.
이 화합물은 150㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 28)
1'-N-[N'-아미노인다닐(4-시아노페닐이미노)메틸] -5-아미노메틸테트라졸 :
1단계 : N-1-인다닐-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(6.0g,37.5mmol)을 에틸아세테이트 100ml중에 용해하고 1-아미노인단(5.0g,37.5mmol)을 가하여 실온에서 교반하였다. 30분후 침전이 생겼는데 이 반응혼합물을 하루밤 교반하여 여과해서 백색고체 7.6g(69%)을 얻었다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 에테르로 연마하여 추가로 2.9g(26%)을 얻었다. 고체(mp=l75-176℃)를 모아 실온에서 진공건조시켰다.
PMR(DMSO-D6)δ 9.90(brs,1H), 8.52(brs,1H), 7.86-7.73(AB q,J=8Hz,4H), 7.46-7.38(m,1H), 7.32-7.18(m,3H), 5.89(brs,1H), 3.05-2.78(m,2H), 2.61-2.49(m,1H) 및 2.00-1.84(m,1H).
CMR(DMSO-D6)δ 179.9, 144.2, 143.1, l42.8, 132.6, 127.7, 126.3, 124.6, 124.0, 121.2, 119.0, 104.6, 58.6, 32.6 및 29.6.
2단계 : N-1-안다닐-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 얻은 화합물 6.2g(21.2mmol)과 요드화메틸 3.3ml(d=2.28,53.0mmol)로된 혼합물을 아세톤 65ml중에서 하루밤 교반하고 생성된 고체를 여과하여 백색고체를 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2C12)로 추출하였다. CH2C12층을 포화 NaC1로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. CH2Cl2층을 감압하에 농축하여 백색고체(mp=125-126℃) 5.7g(88%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 7.54-6.98(AB q,J=8Hz,4H), 7.40-7.38(m,1H), 7.28-7.20(m,3H), 5.48(t,J=7Hz,1H), 4.83(brs,1H), 3.06-2.80(m,2H), 2.72-2.60(m,1H), 2.27(s,3H) 및 1.95-1.82(m,1H).
CMR(CDC13)δ 154.0, 143.5, 143.0, 133.1, 128.2, 126.8, 125.1, 124.0, 123.0, 119.7, 105.2, 58.2, 34.2, 30.1 및 14.2.
3단계 : 1'-N-[N'-1-아미노인다닐-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라클 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5ml로된 혼합물을 N-1-인다닐-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.55g, 5.05mmol)를 무수에탄올 l5ml중에 가해서된 용액에다 첨가하고 20시간 가열환류하였다. 냉각후 용액을 농축하여 잔류물을 물 20ml에 현탁시켰다. 현탁액을 에테르(2×20ml)로 세척하고 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과하여 수거해서 본 목적 화합물 1.2g(67%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.76-7.48(AB q,J=8Hz,4H), 7.24(s,4H), 5.39(t,J=5Hz,1H), 5.05(m,2H), 3.05-2.91(m,1H), 2.89-2.74(m,1H), 2.67-2.52(m,1H) 및 2.11-1.96(m, 1H).
CMR(CD3COOD)δ 156.4, 155.2, 144.4, 141.0, 134.9, 129.8, 127.9, 125.9, l25 .4, 118.9, 1l0.6, 59.6, 33.8 및 30.8.
원소분석 C19H18N8(0.6H2O)
이론치(%) : C ; 61.81, H ; 5.24, N ; 30.55.
실측치(%) : C ; 61.84, H ; 48.5, N ; 30.28.
이 화합물은 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 29)
1'-N-[N'-2-아미노인다닐(4-시아노페닐이미노)페닐]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-[2-인다닐]-N'-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(4.7g,29.4mmol)를 에틸아세테이트 40ml에 용해하고 2-아이노인단(염산염 5.0g,29.5mmol)을 함유하는 에틸아세테이트 용액을 실온에서 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 에테르로 연마하고 여과해서 백색고체(mp=138-140℃) 3.5g(80%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)δ 9.82(brs,1H), 8.44(d,J=4Hz,1H), 7.84-7.72(AB q,J=7Hz,4H), 7.32-7.23(m,2H), 7.20-7.14(m,2H), 4.97(m,1H), 3.32(dd,J=16.7,7.3Hz,2H) 및 2.92(dd,J=16.7,5.0Hz, 2H).
CMR(DMSO-D6)δ 179.6, 144.2, 140.8, 132.6, 126.4, 124.5, 120.9, 119.0, 104.8, 54.7 및 38.7.
2단계 : N-2-인다닐-N'-4-시아노페닐-4-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 5.6g(19.1mmol)과 요드화메틸 3.0ml(d=2.28,48.2mmol)로된 혼합물을 아세톤 60ml중에서 하루밤 교반하고 생성된 고체를 여과하여 백색고체를 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2C12)로 추출하였다. CH2C12층을 포화 NaCl로 세척하고 무수황산나트륨으로 전조시켰다. CH2C12층을 감압하에 농측하여 백색고체(mp=120-122℃) 5.3g(90%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.53-6.96(AB q,J=8Hz,4H), 7.28-7.15(m,4H), 4.85(brs,1H), 4.75-4.66(m,1H), 3.38(dd,J=15.7,6.9Hz,2H), 2.90(dd,J=15.7,5.0Hz,2H) 및 2.19(s,3H).
CMR(CDCl3)δ 154.0, 153.3, 140.6, 133.0, 126.8, 124.8, 122.9, 119.7, 105.1, 54 .0, 40.1 및 14.2
3단계 : 1'-N-[N'-2-아미노인다닐-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.5g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5ml로된 혼합물을 N-2-인다닐-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.55g, 5.05mmol)을 무수에탄올 15ml에 가해서된 용액에다 가하고 20시간 가열환류했다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 현탁시켰다. 이 현탁액을 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과하여 수거해서 목적화합물 1.2g(67%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.49-6.96(AB q,J=8Hz,4H), 7.20-7.07(m,4H), 4.53(s,2H), 4.46(qulnt,J=6Hz,1H), 3.23(dd,J=16,7.3Hz,2H) 및 2.87(dd,J=16,5.9Hz,2H).
CMR(CD3OD)δ 161.2, 157.0, 155.6, 142.2, 134.3, 127.6, 125.5, 124.9, 121.0, 103.5, 54.3, 40.8 및 38.5
원소분석 C19H18N8(0.75H2O)
이론치(%) : C ; 61.36, H ; 5.28, N ; 30.18.
실측치(%) : C ; 61.24, H ; 4.89, N ; 29.69.
이 화합물은 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 30)
1'-N-[N'-1-아미노테트랄릴(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-1-테트랄릴-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(5.44g,34.0mmol)을 에틸아세테이트 100ml에 용해하고 실온에서 교반하면서 1-아미노테트랄린(5.0g,34.0mmol)을 가하였다. 45분후 침전이 생졌다. 반응혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체 6.4g(62%)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마하여 추가로 3.1g(30%)을 얻었다. 고체(mp=187-189℃)로 모아 실온에서 진공건조처리 하였다.
PMR(CDCl3/CD3OD)δ 7.76-7.55(AB q,J=8.7Hz,4H), 7.88-7.82(m,1H), 7.21-7.07(m,3H), 5.75(m,1H), 2.90-2.70(m,2H), 2.22-2.08(m,1H) 및 1.95-1.80(m,3H).
CMR(CDCl3/CD3OD)δ 179.9, 143.7, 137.6, 136.1, 133.0, 129.3, 128.6, 127.5, 126.3, 122.1, 119.1, 106.6, 52.3, 29.6, 29.3 및 20.4.
2단계 : N-1-테트랄릴-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 4.6g(15.0mmol)과 요드화메틸 2.33ml(d=2.28,37.4mmol)로된 혼합물을 아세톤 65ml중에서 하루밤 교반하고 생성된 고체를 여과하여 백색고체 6.35g(96%)을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 65ml로 추출했다. CH2Cl2층을 포화 NaC1로 세척하고 무수황산나트륨에서 건조시켰다. CH2Cl2층을 감압하에 농축하여 황색기름 4.6g(96%)을 얻었는데 이것을 방치하여 고화시켰다.
PMR(CDCl3)δ 7.53-6.98(AB q,J=8Hz,4H), 7.42-7.35(m,1H), 7.23-7.16(m,2H), 7.14-7.06(m,1H), 5.20(m,1H), 4.85(brs,1H), 2.90-2.68(m,2H), 2.24(s,3H) 및 2.17-1.78(m,4H).
CMR(CDCl3)δ 154.0, 137.7, 136.5, 133.1, 129.3, 128.6, 127.5, 126.3, 123.0, 119.7, 105.1, 5.8, 0.9, 29.8, 29.2, 19.9 및 14.2.
3단계 : 1'-N-[N-아미노테트랄릴-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g,5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g,5.00mmol) 및 물 1.5ml로된 혼합물을 N-1-테트랄릴-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.62g, 5.05mmol)을 무수에탄올 15ml에 가해서된 용액에다 가하고 20시간 가열환류하였다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 용해하여 만든 용액을 에테르(2×20ml)로 세척한 후 1N HC1로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과해서 수거함으로써 목적화합물 1.7g(89%)을 얻었다.
PMR(CD3COOD)δ 7.74-7.08(Ab q,J=8Hz,4H), 7.50-7.48(m,2H), 7.18(s,4H), 5.08(m,3H), 2.86-2.62(m,2H) 및 2.20-1.66(m,4H).
CMR(CD3COOD)δ 156.2, 154.8, 140.8, 138.6, 134.8, 134.2, 130.2, 129.4, 129.0, 127.3, 125.6, 118.8, l10.6, 105.9, 52.9, 30.6 및 20.4.
원소분석 C20H20N8(1.6H2O)
이론치(%) : C ; 59.87, H ; 5.83, N ; 27.92.
실측치(%) : C ; 59.65, H ; 5.50, N ; 27.88.
이 화합물은 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 31)
1'-N-[N'-2-아미노데칼릴(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : 2-데칼론옥심 제조 :
2-데칼론 5.1g(33.5mmol)을 함유한 에탄올 용액을 물 10ml중에서 히드록실아민 염산염 2.33g(33.5mmol)으로 처리한 후 물 15ml중에서 탄산칼륨 2.32g(16.8mmol)로 처리했다. 제조된 용액을 1시간 가열환류하고 냉각해서 감압하에 농축하였다. 잔존하는 수성층을 에테르로 추출하고 에테르층을 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하여 회황색 액체 5.5g(98%)을 이성체 혼합물로 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 2.8-2.6(m,1H), 2.4-2.05(m,3H), 1.95-1.2(m,10H).
CMR(CDCl3)δ 160.1, 37.4, 36.7, 35.6, 35.5, 29.9, 29.0, 28.7, 28.5, 28.4, 28.3, 28.1, 27.1, 24.3, 24.2, 24.1, 22.9 및 22.8.
2단계 : 2-아미노데칼린 제조 :
위에서 얻은 옥심(3.82g,100.5mmol)을 THF 50ml에 가해서된 용액을 THF l00ml중에 리튬 알루미늄하이드라이드 5.6g(33.5mmol)을 함유해서된 현탁액에다 가하고 하루밤 가열 환류시켰다. 냉각후 교반하면서 백색고체가 생길때까지 6N KOH를 주의해서 첨가하였다. 이 고체를 여과하고 에테르로 잘 세척하였다. 여액을 모아 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축하여 황색마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축하여 황색액체의 2-아미노데칼린 3.9g(76%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 2.65-2.54(m,1H) 및 1.9-1.1(m,16H).
CMR(CD3OD)δ 52.2, 36.8, 36.4, 36.3, 33.1, 32.1, 31.2, 28.0, 26.7 ALC 21.8.
3단계 : N-2-데칼릴-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(4.4g,25.6mmol)를 에틸아세테이트 50ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 2-아미노데칼린(3.9g,25.5mmol)을 가하고나서 하루밤 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 연마하고 여과해서 백색고체 4.7g(59%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 8.94(br 2,1H), 7.64-7.44(AB q,J=8Hz,4H), 6.48(brs,1H), 4.22(m, 1H) 및 1.90-1.10(m,16H).
CMR(CDCl3)δ 178.4, 141.9, 133.6, 123.0, 118.6, 107.9, 55.1, 34.8, 34.6, 31.8, 31.6, 30.6, 27.1, 26.7, 25.5 및 20.8.
4단계 : N-2-데칼린-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 얻은 화합물 4.7g(15.0mmol)과 요드화메틸 2.33g(d=2.28,37.4mmol)로된 혼합물을 아세톤 65ml중에서 하루밤 교반하고 생성된 고체를 여과하여 백색고체 3.1g(45%)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하여 갈색기름을 얻고 이것을 에테르로 연마해서 회백색 고체 3.2g(47%)을 얻었다. 고체를 모아 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 65ml로 추출하였다. CH2Cl2을 포화 NaCl로 세척하고 무수황산나트륨에서 건조시켰다. CH2Cl2층을 감압하에 농축하여 회백색고체 기포물(mp=117-119dC) 4.5g(92%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.54-6.94(AB q,J=8Hz,4H), 4.51(brs,1H), 3.73(m,1H), 2.25(s,3H) 및 1.90-1.15(m,16H).
CMR(CDCl3)δ 154.3, 133.1, 123.0, 119.8, 104.9, 52.9, 35.0, 34.8, 32.7, 31.7, 30.7, 27.9, 26.7, 25.6, 20.8 및 14.2.
5단계 : 1'-N-[2-아미노데칼릴-(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.70g,7.07mmol), 수산화나트륨(0.28g,7.00mmol) 및 물 2.0ml로된 혼합물을 N-2-데칼린-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(2.0g, 6.12mmol)를 무수에탄올 20ml에 가해서된 용액에다 가하고 20시간 가열환류시켰다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 추출한다음 1N HCl로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과해서 수거하여 목적화합물 1.8g(78%)을 얻었다.
PMR(CD3OD)δ 7.76-7.44(겉보기 AB q,J=8Hz,4H), 4.74(s,2H), 3.63(m,1H) 및 1.88-1.16(m,16H).
CMR(CD3OD)δ 155.2, l42.8, 124.2, 119.4, 109.6, 54.6, 38.7, 36.2, 36.0, 32.8, 31.6, 28.0, 27.8, 26.5 및 21.7.
원소분석 C20H26N8
이론치(%) : C ; 63.47, H ; 6.92, N ; 29.61.
실측치(%) : C ; 63.05, H ; 6.76, N ; 29.80.
이 화합물은 1㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 32)
1'-N-[N'-3, 4-(메틸렌옥시)아닐린(4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-3,4-벤조디올솔란-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(5.44g; 34.0mmol)를 에틸아세테이트 100ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(4.7g; 34.3mmol)을 가하였다. 5분 경과후 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 5시간 교반하고 여과해서 백색 고체(mp=187-188℃) 9.4g(93%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)δ 10.08(s,1H), 10.02(s,1H), 7.77(s,4H), 7.11(d,J=1.8Hz,1H), 6.90(d,J=8.2Hz,1H), 6.82(dd,J=8.2Hz,1H) 및 6.04(s,2H).
CMR(DMSO-D6)δ 179.5, 146.9, 144.7, 144.1, 132.7, 132.5, 122.3, 119.0, l17.6, 107.8, 106.3, 105.1 및 101.2.
2단계 : N-3,4-벤조디옥솔란-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 9.0g(30.3mmol)과 요드화메틸 4.7ml(d=2.28; 75.5mmol)로 된 혼합물을 아세톤 130ml중에서 하루밤 교반하고 감압하에 농축해서 갈색 기름을 얻었다. 이 기름을 1N 수산화나트륨 용액 50ml중에서 용해하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 메틸렌클로라이드층을 포화 NaCl로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시킨 다음 유기층을 감압하에 농축하여 갈색 기름 10.4g을 얻었다. 이 화합물을 35% 에틸아세데이트/헥산에서 재결정하여 황색 고체(mp=79-84℃) 5.0g(53%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 7.56-7.18(겉보기 AB q,J=8Hz,4H), 6.87(brs,1H), 6.73(d,J=8Hz, 1H), 6.65(brd,J=8Hz,1H), 5.94(s,2H) 및 2.29(s,3H).
CMR(CDC13)δ 147.8, 144.9, 133.2, 121.7, 119.5, 115.7, 108.1, 105.4, 104.7, 101.3 및 14.8.
3단계 : 1'-N-[3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 N-3,4-벤조디옥솔란-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소팅우레아(1.57g,5.05mmol)를 무수에탄올 15ml에 가해서 된 용액에다 가하고 6시간 가열환류시켰다. 냉각후 용액을 농축하여 잔류물을 물 20ml에 용해한 다음 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 침전시키고 여과해서 분리함으로써 목적화합물 1.0g(55%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)δ 7.75-7.32(AB q,J=8.5Hz,4H), 6.93(d,J=1.8Hz,1H), 6.88(d,J=8.3Hz,1H), 6.68(dd,J=8.3,1.8Hz,1H), 6.00(s,2H) 및 4.67(s,2H).
CMR(DMSO-D6)δ 157.0, 152.2, 147.5, 145.2, 144.6, 133.2, 131.9, 122.0, 119.0, 116.3, 108.3, 104.83, 104.78, 101.2 및 37.4.
원소분석 C17H14N8O2(0.25H2O)
이론치(%) : C ; 55.66, H ; 3.98, N ; 30.54.
실측치(%) : C ; 55.74, H ; 4.09, N ; 30.27.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 33)
1'-N-[N'-테트라히드로-3-티오펜아민-1,1-디옥사이드(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-3-테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오우레아(5.92g ; 37.0mmol) 를 에틸아세테이트 100ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 테트라히드로-3-티오펜아민 1,1-디옥사이드(5.0g; 37.0mmol)을 가하였다. 중간체 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색 고체 10.5g(96%)을 얻었다. 이 고체[mp=209-210℃ 분해]를 실온에서 진공건조시켰다.
PMR(DMSO-D6)δ 10.12(br s,1H), 8.49(br d,J=7Hz,1H), 7.76(s,4H), 5.04(m,1H), 3.60(dd,J=13.4,7.4Hz,1H), 7.76(s,4H), 5.04(m,1H) 3.60(dd,H=13.4,7.4Hz,1H), 3.38-.015(m,2H), 3.08(dd,H=13.4,7.4Hz,1H), 2.60-2.48(m,1H) 및 2.28-2.11(m,1H).
CMR(DMSO-D6)δ179.9, 143.6, 132.7, 121.6, 118.9, 105.1, 54.6, 50.3, 50.2 및 27.9.
2단계 : N-3-데트라히드로티오펜-1,1-디옥상드-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 7.0g(23.7mmol)과 요오드화메틸 3.7ml(d=2.28; 59.4mmol)의 현탁액을 아세톤 100ml중에서 하루밤 교반하고나서 여과하여 백색 고체 7.5g(72%)을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출했다. 위 시료는 완전히 용해되지 않았는데 이것을 여과하여 고체를 제거했다. 여액의 CH2Cl2층을 포화 NaCl로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 백색 고체(mp=134-136℃) 2.5g(34%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ7.57-6.95(겉보기 AB q,J=8Hz,4H), 5.43(brs,1H), 4.83(m,1H), 3.53(dd,J=13.6,7.3Hz,1H), 3.38-3.27(m,1H), 3.21-3.10(m,2H), 2.68-2.54(m,1H), 2.49-2.36(m,1H) 및 2.30(s,3H).
CMR(CDCl3)δ 153.1, 152.6, 133.1, 122.8, 119.6, 105.5, 55.7, 50.3, 49.0, 28.8 및 14.2.
3단계 : 1'-N-[N-테트라히드로-3-티오펜아민-1,1-디옥사이드(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸-테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 N-3-테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.56g; 5.05mmol)를 무수 에탄올 15ml에 가해서 된 용액에다 가하고 혼합물을 20시간 가열환류하였다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml중에 현탁시킨 것을 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N 염산용액으로 중화하여 pH 7.5 되게 했다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과하여 수거함으로써 목적화합물 1.5g(83%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6)δ 7.82-7.33(AB q,J=8Hz,4H), 4.64(s,2H), 4.55(m,1H), 3.59(dd,J=13.3,7.6Hz,1H), 3.40-3.28(m,1H), 3.18-3.04(m,2H), 2.58-2.44(m,1H) 및 2.23-2.07(m,1H).
CMR(DMSO-D6)δ 157.3, 153.0, 145.0, 133.5, 122.6, 118.9, 105.3, 54.6, 50.6, 48.8, 37.4 및 28.6
원소분석 C14H16N8O2S(1.2H2O) :
이론치(%) : C ; 44.02, H ; 4.86, N ; 29.33.
실측치(%) : C ; 44.00, H ; 4.82, N ; 29.26.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 34)
1'-N-[N'-시클로옥틸아미노(6-인다졸릴이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-시클로옥틸-N'-6-인다졸릴티오우레아 제조 :
시클로옥틸이소티오시아네이트(1.69g ; 10.0mmol) 를 아세토니트릴 20ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 6-아미노인다졸(1.33g; 10.0mmol)을 가하고나서 가열환류시키고 하루밤 교반하여 침전을 얻었다. 반응혼합물을 냉각하고 여과하여 갈색 고체(mp=183-185℃) 1.9g(65%)을 얻었다.
PMR(CDCl3/CD3OD)δ 8.03(br s,1H), 7.78(d,J=8.5Hz,1H), 7.54(brs,1H), 7.41(s, 1H), 7.02(d,J=8.5Hz,1H), 4.51(brs,1H), 2.0-1.88(m,2H) 및 1.70-1.45(m,12H).
2단계 : N-시클로옥틸-N'-6-인다졸릴-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 1.8g(5.96mmol)과 요드화메틸 1.0ml(d=2.28; 16.1mmol)로 된 혼합물을 아세톤 60ml중에서 교반하고 생성된 고체를 여과하여 회색 고체 2.5g(95%)을 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 용액 15ml에 용해하고 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출했다. CH2Cl2층을 포화 NaCl로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 회백색 고체(mp=131-134℃) 1.7g(89%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 8.00(s,1H), 7.63(d,J=9Hz,1H), 6.92(s,1H), 6.78(dd,J=9Hz,2Hz, 1H), 3.92(m,1H), 2.78(s,3H), 1.96-1.80(m,2H) 및 1.70-1.40(m,12H).
CMR(CDCl3)δ 149.0, 141.5, 134.4, 121.1, 119.5, 118.2, 101.4, 52.8, 32.6, 27.1, 25.5, 23.6 및 14.1.
3단계 1'-N-[N'-시클로옥틸-(6-인다졸릴이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 N-시클로옥틸-N'-6-인다졸릴-S-메틸이소티오우레아(1.55g; 5.05mmol)를 무수에탄올 15ml에 가해서 된 용액에다 가하고 20시간 가열환류했다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 20ml에 현탁시켰다. 이 현탁액은 에테르(2×20ml)로 세척하고나서 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 여과하여 수거함으로써 목적화합물 1.2g(67%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ 8.10(s,1H), 7.81(d,J=9Hz,1H), 7.43(s,1H), 7.02(d,J=9Hz,1H), 4.56(s,2H), 3.87(m,1H) 및 1.94-1.25(m,14H).
CMR(DMSO-D6) δ 158.3, 153.9, 140.3, 134.7, 133.4, 121.5, 120.8, 117.3, 52.5, 37.4, 31.2, 26.6, 24.5 및 22.5.
원소분석 C18H25N9(0.5H2O) :
이론치(%) : C ; 57.43, H ; 6.96, N ; 33.48.
실측치(%) : C ; 57.46, H ; 6.93, N ; 32.53.
이 화합물은 10㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 35)
1'-N-[N'-4-아미노테트라히드로피란(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : 테트라히드로-4H-피란-4-옥심 제조 :
테트라히드로-4H-피란-4-온 5.0g(50.0mmol)을 함유한 에탄올 용액(40ml)을 물 17ml중에서 히드록실아민 염산염 3.48g(50.1mmol)로 처리한 다음 물 23ml중에서 탄산칼륨 3.45g(25.0mmol)로 처리한다. 생성된 용액을 1시간 가열 환류하고 냉각한 후 감압하에 농축하였다. 수성층을 에테르로 추출하고 에테르층을 황산마그네슘으로 건조시킨뒤 감압하에 농축하여 백색 고체(mp=87-88℃) 4.2g(73%)을 얻었다.
PMR(CDC13)δ 9.68(brs,1H), 3.82(t,J=5.6Hz,2H), 3.77(t,J=5.9Hz,2H), 2.68(t, J=5.9Hz,2H) 및 2.39(t,J=5.6Hz,2H).
CMR(CDCl3) δ 155.9, 68.2, 66.7, 32.2 및 26.0.
2단계 : 4-아미노테트라히드로피란 제조 :
위에서 제조한 옥심(40.0g; 34.8mmol)을 THF 50ml에 가해서 된 용액을 THF 100ml중에 리튬 알루미늄 하이드라이드 4.0g(105mmol)을 함유하는 현탁액에다 가하고 하루밤 가열환류시키고나서 냉각시켜 교반하면서 백색 고체가 생길때까지 6N KOH를 주의해서 가하였다. 이 고체를 여과해서 에테르로 잘 세척했다. 여액을 모아서 황산마그네슘에서 건조시키고나서 감압하에 농축하여 무색 액체의 4-아미노테트라히드로피란 2.6g(74%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 4.00-3.90(m,2H), 3.38(dt,J=11.7,2.1Hz,2H), 2.85(m,1H), 1.84-1.72(m,2H), 1.58(brs,2H) 및 1.45-1.30(m,2H).
CMR(CDCl3)δ 66.8, 47.7 및 36.7.
3단계 : N-4-테트라히드로피란-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(1.9g; 11.9mmol)을 에틸아세테이트 35ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 4-아미노테트라히드로피란(1.2g; 11.9mmol)을 가했다. 30분 후 침전이 생켰다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색 고체 1.1g(35%)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마하여 추가로 1.0g(32%)을 얻었다. 고체를 모아 실온에서 진공건조시켰다.
PMR(DMSO-D6) δ9.82(brs,1H), 8.17(brd,J=7Hz,1H), 7.79-7.72(AB q,J=9Hz, 4H), 4.32(m,1H), 3.91-3.81(m,2H), 3.45-3.34(m,2H), 1.96-1.87(m,2H) 및 1.50(dq,J=11.4,4.3Hz,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 178.9, 144.1, l32.6, 121.0, 119.0, 104.5, 65.8, 49.7 및 31.7.
4단계 N-4-테트라히드로피란-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 2.0g(7.66mmol)과 요드화메틸 1.19m(d=2.28; 19.1mmol)로 된 혼합물을 아세톤 35ml중에서 하루밤 교반하고나서 감압하에 농축해서 얻은 잔류물을 1N 수산화나트륨용액 15ml중에 용해시킨다. 이 알칼리성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드층을 포화 NaCl로 세척하여 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 회백색 고체(mp=131-133℃) 1.9g(90%)을 얻었다.
PMR(CDCl3) δ 7.55-6.94(AB q,J=8Hz,4H), 4.62(brs,1H), 4 08-3 92(m,3H), 3. 48(dt,J=11.6,1.6Hz,2H), 2.24(s,3H), 2.10-2.00(m,2H) 및 1.52(dq,J=11.5,4.3Hz, 2H).
CMR(CDCl3) δ 154.0, 152.6, 133.1, 122.9, 119.7, 105.1, 66.7, 49.1, 33.1 및 14.3.
5단계 : 1'-N-[N-4-아미노테트라히드로피란)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 N-4-테트라히드로피란-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.39g; 5.05mmol)를 무수 에탄올 15ml중에 가해서 된 용액에다 첨가하고 20시간 가열환류했다. 냉각후 용액을 농축하여 얻은 잔류물을 물 20ml에 용해하고 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 lN HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하였다. 소요의 구아니딘 화합물을 침전시켜 여과해서 분리함으로써 목적화합물 l.0g(61%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ 7.86-7.43(AB Q,J=7.8Hz,4H), 4.63(s,2H), 3.95-3.75(m, 3H), 3.29(t,J=1.1Hz,2H), 1.94-1.72(m,2H) 및 1.65-1.40(m,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 163.1, 158.4, 148.0, 138.7, 127.2, 123.8, 11.0, 70.6, 53.8, 42.7 및 37.0.
원소분석 C15H18N8(0.15H2O)
이론치(%) : C ; 51.24, H ; 5.96, N ; 31.87.
실측치(%) : C ; 51.33, H ; 5.83, N ; 31.90.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 36)
1'-N-[N'-(
Figure kpo00036
-
Figure kpo00037
-페닐프로필)(4-시아느페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-(
Figure kpo00038
-
Figure kpo00039
-페닐프로필)-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(3.60g; 22.39mmol)와
Figure kpo00040
-
Figure kpo00041
-페닐프로필아민(3.0g ; 22.39mmol) 를 아세토니트릴(50ml)에 가해서 된 혼합물을 16시간 가열환류시킨뒤 농축해서 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 헥산-에틸아세테이트에서 재결정하여 백색 분말의 생성물 6.6g(정량적 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ0.93(t,3H,J=7.4Hz), 1.84-2.0(m,2H), 7.26-7.42(m,7H), 7.61(d,2H,J=8.3Hz).13
C NMR(CDCl3) δ 10.7, 10.7, 29.4, 60.6, 108.5, 118.5, 123.0, l26.7, 128.2, 129.1, 133.4, 133.5, 179.4.
원소분석 C17H17N3S :
이론치(%) : C ; 69.12, H ; 5.80, N ; 14.22.
실측치(%) : C ; 68.92, H ; 5.64, N ; 14.18.
2단계 : N-(
Figure kpo00042
-
Figure kpo00043
-페닐프로필)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 제조 :
아세톤(100ml)중에 티오우레아(6.50g; 22.11mmol)를 가해서 된 용액에다 요오도메탄(9.10g; 66.33mmol)을 가하고 주위온도에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(500ml)과 수산화나트륨(lN,200ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리해서 건조(MgSO4)시킨뒤 농축하여 기름상태의 소요의 생성물을 6.5g(94%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.90(t,3H,J=9Hz), 1.84(m,2H), 2.23(s,3H), 4.81(t,1H,J=7.5Hz), 6.88(d,2H,J=9Hz), 7.24 -7.38(m,5H) , 7.52(d,2H,J=9Hz).13
C NMR(CDCl3) δ 10.8, 14.4, 29.8, 58.5, 105.1, 119.8, 122.9, 126.6, 127.4, 128.6, 133.2, 142.2, 154.1.
원소분석 C18H19N3S :
이론치(%) : C ; 69.87, H ; 6.19, N ; 13.58.
실측치(%) : C ; 69.40, H ; 6.20, N ; 13.44.
3단계 : 1'-N-[N'-
Figure kpo00044
-
Figure kpo00045
-페닐프로필)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
물(25ml)에 수산화나트륨(1.23g; 30.74mmol)과 아미노메틸테트라졸(3.04g; 30. 74mmol)을 가해서 된 용액을 에탄올(250ml)과 이소티오우레아(3.80g,12.30mmol)로 된 용액에다 가하고 4시간 가열환류했다. 반응 혼합물을 진공농축하고 잔류물을 디클로로메탄(200ml)과 수산화나트륨(lN,300ml) 사이에서 분배하고 수성층을 진한 염산으로 중화하였다. 수성층을 서서히 증발시켜 백색 고체를 얻고 이것을 여과해서 건조시킴으로써 소요의 물질 3.0g(68%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D6) δ 0.74(t,3H), 1.66-1.83(m,2H), 4.80(m,3H), 7.15-7.19(m, 7H), 7.62(d,2H,J=8.5Hz).l3
C NMR(DMSO-D6) δ11.0, 29.4, 58.8, 107.3, 119.1, 122.9 126.8, 128.0, 128.9, 133.9, l41.9, 154.5, 156.0.
(실시예 37)
1'-N-[N'-(디페닐메틸)(4-시아노페닐이미노)메틸-5-아미노테트라졸 합성 :
1단계 : N-(디페닐메틸)-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐 이소티오시아네이트(8.74g; 54.62mmol)와 아미노디페닐메탄(10.0g; 54.57mmol)을 아세토니트릴(150ml)에 가해서 된 혼합물을 4시간 가열환류하고 농축시켰다. 잔류물에 헥산-에틸아세테이트(9 : 1)을 가하여 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하고 헥산-에틸아세테이트에서 재결정하여 백색 분말의 소요의 생성물 18.2g(97%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.81(d,1H,J=6Hz), 7.25-7.36(m,10H), 7.54(d,2H,J=8Hz), 7.87(d,2H,J=8Hz).l3
C NMR(CDC13) δ60.8, 105.9, 119.1, 121.3, 127.3, 127.6, 128.4, 132.4, 141.3, 143.9, 179.9.
원소분석 C21H17N3S :
이론치(%) : C; 73.44, H ; 4.99, N ; 12.24.
실측치(%) : C ; 73.13, H ; 4.93, N ; 12.24.
2단계 : N-(디페닐메틸)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 제조 :
아세톤(150ml)중에 티오우레아(17.0g; 49.56mmol)을 가해서 된 용액에다 요도메탄(20.0g; 146.0mmol)을 가하고 18시간 주위온도에서 교반한 다음 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(500ml)과 수산화나트륨(1N,200ml)사이에서 분배했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 농축하여 결정질 고체의 생성물 16.0g(90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.27(s,3H), 6.21(m,1H), 6.86(d,3H,J=8Hz), 7.25-7.37(m,10H), 7.49(d,2H,J=7.3Hz).13
C NMR(CDCl3) δ 14.3, 60.5, 105.3, 119.7, 122.7, 127.3, 127.6, 128.7, 133.0, 141.4.
원소분석 C22H19N3S :
이론치(%) : C ; 73.92, H ; 5.36, N ; 11.76.
실측치(%) : C ; 73.51, H ; 5.21, N ; 11.64.
3단계 1'-N-[N'-디페닐메틸)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
물(30ml)에 수산화나트륨(1.12g; 28.02mmol)과 아미노메틸테트라졸(2.77g; 28.02mmol)을 가해서 된 용액을 에탄올(180ml)과 이소티오우레아(5.0g; 14.01mmol)로 된 용액에다 가하고 6시간 가열환류했다. 반응 혼합물을 진공농축하고 잔류물을 물(200ml)과 수산화나트륨(1N,25ml)에 용해하여서 된 수용액을 진한염산으로 중화해서 침전을 얻었다. 이 침전을 여과하고 건조시켜 필요로 하는 구아니딘 5.0g(88%)을 얻었다. 이 생성물(에탄올-물)을 재결정하여 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D6) δ 4.75(s,2H), 6.27(s,1H), 7.24(d,2H,J=8.4Hz).13
C NMR(DMSO-D6) δ 38.1, 60.4, 106.5, 119.3, 122.7, 127.4, 127.7, 128.1, 128.8, 129.0, 133.9, 140.9, 144.0, 154.4, 157.5.
(실시예 38)
1'-N-[N'-(
Figure kpo00046
-
Figure kpo00047
-시클로헥실벤질)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N'-(
Figure kpo00048
-
Figure kpo00049
-시클로헥실벤질)-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(3.80g ; 23.80mmol)과
Figure kpo00050
-시클로헥실벤질아민(4 .50g; 23.80mmol)을 아세토니트릴(100ml)에 가해서 된 혼합물을 4시간 가열환류하고나서 농축하였다. 진류물을 헥산-에틸아세테이트에서 재결정하여 회백색 분말의 생성물 7.50g(90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ0.91-1.88(m,10H), 7.23-7.36(m,7H), 7.57(d,2H,J=7.5Hz).13
C NMR(CDC13) δ 25.8, 25.9, 26.1, 29.8, 43.1, 64.4, 108.4, 118.5, 123.0, 123.1, 127.2, 128.9, 129.0, 133.4, 133.5, 133.47, 133.6, 179.7.
원소분석 C21H23N3S :
이론치(%) : C ; 72.17, H ; 6.63, N ; 12.02.
실측치(%) : C ; 72.06, H ; 6.72, N ; 11.99.
2단계 : N-(
Figure kpo00051
-
Figure kpo00052
-시클로헥실벤질)-N'-(4-시아노페닐)-S-메틸이소티오우레아 제조 :
아세톤(100ml)에 티오우레아(5.50g,15.76mmol)을 가해서 된 용액에다 요오도메탄(6.48g, 47.28mmol)을 가해서 주위온도에서 18시간 교반한 뒤 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(250ml)과 수산화나트륨(1N, 150ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리해서 건조(MgSO4)시킨 다음 농축하여 갈색 기름의 생성물 5.20g(91%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.84-1.82(m,10H), 2.15(s,3H), 4.61(d,1H,J=7.5Hz), 6.77(d, 2H,J=8.2Hz), 7.10-7.23(m,5H), 7.43(d,2H,J=8.3Hz).13
C NMR(CDCl3) δ 14.3, 26.0, 26.1, 26.2, 29.5, 30.1, 43.5, 62.0, 105.0, 119.8, 122.8, 127.0, 127.2, 128.4, 133.1, 141.4.
원소분석 C22H2N3S :
이론치(%) : C ; 72.69, H ; 6.93, N ; 11.56.
실측치(%) : C ; 71.62, H ; 6.72, N ; 11.99.
3단계 : 1'-N-[N'-
Figure kpo00053
-
Figure kpo00054
-시클로헥실벤질)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
물(50ml)에 수산화나트륨(1.76g; 44.04mmol)과 아미노메틸테트라졸(4.36g; 44.04mmol)을 가해서 된 용액을 에탄올(400ml)과 이소티오우레아(8.0g; 22.04mmol)로 된 용액에다 가하고 6시간 가열환류시킨 다음 진공농축했다. 잔류물을 디클로로메탄(300ml)과 수산화나트륨(1N,300ml)사이에서 분배하고 수성층을 진한 염산으로 중화하였다. 침전을 여과하고 건조시킨 뒤 재결정하여 무식의 결정질 고체인 생성물 9.0g(98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-D6) δ 1.04-1.86(m,11H), 4.56(m,1H), 4.64(s,2H), 7.14 & 7.74(AB,4H,J=8.5Hz), 7.23-7.35(m,5H).13
C NMR(DMSO-D6) δ 25.7, 26.0, 29.3, 29.6, 37.7, 42.6, 62.6, 107.2, 119.1, 122.7, 122.8, 127.4, 128.0, 128.1, 134.0, 139.9, 142.1, 154.8, 157.6.
(실시예 39)
1'-N-[N'-(푸르푸릴아미드) (4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-푸르푸릴-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(5.0g; 31.2mmol)을 에틸아세테이트 100ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 푸르푸릴아민(2.76ml, 31.3mmol)을 가했다. 하루밤 교반한뒤 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마하고 여과해서 백색 고체(mp=159-160℃) 5.9g(74%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ10.01(br s,1H), 8.50(br s,1H), 7.82-7.73(AB q,J=8Hz,4H), 7.63(s,1H), 6.46-6.42(m,1H), 6.41-6.37(m,1H) 및 4.75(d, J=4.4Hz,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 180.1, 150.9, 144.0, 142.3, 132.6, 121.4, 119.0, 110.5, 107.7, 104.8 및 40.4.
2단계 : N-푸르푸릴-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 5.0g(19.5mmol)과 요드화메틸 3.04ml(d=2.28; 48.8mmol)로 된 혼합물을 아세톤 90ml중에서 하루밤 교반하고 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 40ml중에 용해하고 여기서 얻은 알칼리성 혼합물을 에테르로 추출했다. 에테르층을 포화 NaCl로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 황색 고체(mp=106-108℃) 4.9g(92%)을 얻었다.
PMR(CDC13) δ 7.54-6.94(AB q,J=8Hz,4H), 7.38(s,1H), 6.38-6.32(m,1H), 6.31-6.27(m,1H), 5.00(brs,1H), 4.54(s,2H) 및 2.26(s,3H).
CMR(CDC13) δ 153.9, 153.3, 150.9, 142.3, 133.0, 123.0, 119.7, 110.5, 107.9, 105.3, 40.1 및 14.1.
3단계 : 1'-N-[N-(푸르푸릴아미노)(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g, 5.00mmol) 및 물1.5ml로 된 혼합물을 N-푸르푸릴-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.37g; 5 .05mmol)과 무수 에탄올 15ml로 된 용액에다 가하고 20시간 가열환류시켰다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 15ml에 용해시켜 얻은 수용액을 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하여 필요로 하는 구아니딘 화합물을 침전시키고 여과하여 분리해서 목적화합물 1.0g(62%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ 7.84-7.35(AB q,J=8.4Hz,4H), 7.64(s,1H), 6.44(s,2H), 4.62(s, 2H) 및 4.55(s,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 157.6, 154.0, 149.7, 143.6, 142.8, l33.5, 122.4, 118.8, 110.6, 108.0, 105.9, 39.0 및 37.6.
원소분석 C15H14N8O(H2O) :
이론치(%) : C ; 52.94, H ; 4.74, N ; 32.92.
실측치(%) : C ; 52.76, H ; 4.59, N ; 33.05.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 40)
1'-N-[N'-2-티에닐메틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-2-티에닐메틸-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(5.0g; 31.2mmol)를 에틸아세테이트 100ml중에 용해하고 실온에서 교반하면서 2-티에닐메틸아민(3.2ml,31.2mmol)을 가했다. 2분후 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색 고체 5.0g(59%)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에테르로 연마해서 추가로 2.2g(26%)을 얻었다. 고체(mp=175-176℃)를 모아 실온에서 진공건조하였다.
PMR(DMSO-D6) δ10.02(br s,1H), 8.62(br s,1H), 7.76(s,4H), 7.42(dd,J=51,1.1Hz, 1H), 7.12-7.08(m,1H), 6.99(dd, J=5.1,3.5Hz,1H) 및 4.93(s,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 179.9, 143.9, 140.7, 132.7, 126.5, 126.3, 125.4, 121.4, 119.0, 104.8 및 42.0.
2단계 : N-2-티에닐메틸-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 6.0g(22.0mmol)과 요오드화메틸 3.42ml(d=2.28; 54.9mmol)로 된 혼합물을 아세톤 100ml중에서 하루밤 교반하고 나서 감압하에 농축하여 황색 기름을 얻었다. 이 기름을 1N 수산화나트륨 용액 50ml중에 용해하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 메틸렌클로라이드층을 포화 NaCl로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 유기층을 감압하에 농축시켜 황색 고체(mp=120-121℃) 5.9g(94%)을 얻었다.
PMR(CDCl3) δ 7.54-6.97(일부 불명료 AB q,J=8Hz,4H), 7.25(dd, J=5.0,1.0Hz, 1H), 7.05-6.94(m,2H) 중첩된 AB q, 5.02(br s,1H), 4.72(s,2H) 및 2.25(s,3H).
CMR(CDC13) δ 153.8, 153.1, 140.6, 133.0, 126.8, 126.2, 125.5, 123.0, 119.7, 105.3, 41.9 및 14.1.
3단계 : 1'-N-[2-티에닐메틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 1.5ml로 된 혼합물을 N-2-티에닐메틸-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아(1.45g; 5.05mmol)를 무수에탄올 15ml에 가해서 된 용액에다 가하고 하루밤 가열환류시켰다. 냉각후 용액을 농축시키고 잔류물을 물 20ml에 용해하였다. 이 수용액을 에테르(2×20ml)로 세척한 다음 1N HC1 용액으로 중화하여 pH 7.5로 함으로써 필요로 하는 구아니딘 화합물을 침전시키고 여과하여 분리해서 목적화합물 0.70g(41%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ 7.83-7.33(AB q, J=8.5Hz,4H), 7.47(d, J=4.5Hz,1H), 7.00(d,J=3Hz,1H), 6.99(dd,J=4.5,3Hz,1H), 4.72(s,2H) 및 4.63(s,2H).
CMR(DMSO-D6) δ 157.5, 153.6, 144.0, 139.4, 133.5, 126.8, 126.4, 125.9, 122.5, 118.8, 105.7, 40.5 및 37.5.
원소분석 C15H14N8S :
이론치(%) : C ; 53.24, H ; 4.17, N ; 33.11, S ; 9.48.
실측치(%) : C ; 53.03, H ; 4.05, N ; 33.40, S ; 9.60.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다.
(실시예 41)
1'-N-[(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
N-(4 -시아노페닐)티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(51.0g; 318mmol)을 아세톤 400ml중에 가해서 교반된 현탁액에다 15N NH4OH(aq) 42.5ml을 부분씩 가하고 16시간 후 이 현탁액을 여과한 다음 고체를 에테르로 세척했다. 고체를 공기건조시켜 필요로 하는 티오우레아 42.3g(75%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ 10.07(s,1H), 7.74(m,6H).
IR(KBr)cm-13380, 3290, 3180, 3040, 3000, 2040, 1640, 1600, 1580, 1520, 1500, 1480, 1410.
원소분석 C8H7N3S :
이론치(%) : C ; 54.22, H ; 3.98, N ; 23.81.
실측치(%) : C ; 54.12, H ; 4.11, N ; 23.80.
N-(4-시아노페닐)아미노이미노메탄술폰산 제조 :
N-(4-시아노페닐)티오우레아(5.32g; 30.0mmol), NaCl(0.66g; 11.4mmol) 및 Na2Mo4·2H2O(0.108g; 0.45mmol)을 물 15ml에 가해서 냉각시킨 교반 현탁액에다 반응온도가 10℃를 넘지 않는 속도로 30% H229.7ml(94.5mmol)을 가하고 나서 30분간 20℃로 가열한 후 발열반열이 없어질 때까지 30℃로 가열했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 여과했다. 고체를 물로 세척하고 공기건조시켜 필요로 하는 생성물 6.3lg(93%)을 얻었다.
PMR(DMSO-D6) δ10.65(bs,2H), 9.85(bs,1H), 7.94(d, 2H, J=8.5Hz), 7.54(d,2H, J=8.5Hz).
CMR(DMSO-D6) δ165.5, 138.9, 133.9, 126.1, 118.3, 110.3.
1'- N - [4 - 시아노페닐이미노)메틸-5 -아미노메틸테트라졸 제조 :
물 5ml에 탄산칼륨(0.220g; 2.22mmol)과 아미노메틸테트라졸(0.220g; 2.22mmol)을 가해서 교반된 용액에다 N-(4-시아노페닐) 아미노이미노메탄술폰산(0.500g, 2.22mmol)을 5분간 가하여 얻은 현탁액을 하루밤 교반하고 여과해서 조(粗) 생성물 0.465g(86%)을 얻었다. 이 조 생성물(200mg)을 에탄올에서 음파파쇄 처리하고 여과한뒤 공기건조시켜 필요로 하는 생성물 150mg을 얻었다.
PMR(DMSO-D) δ4.60(s,2H), 7.42(d, 2H, J=8.1Hz), 7.84(d, 2H, J=8.1Hz).
CMR(DMSO-D6) δ l57.2, 154.6, 142.0, 133.8, 122.6, 118.8, 106.6, 37.6.
(실시예 42)
1'-N-[N'-2-아미노-6-옥소-시스-히드린단(4-시아노페닐아미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 합성 :
1단계 : N-2-(6-옥소-시스-히드린다닐)-N'-4-시아노페닐티오우레아 제조 :
4-시아노페닐이소티오시아네이트(2.2g; 13.7mmol)를 실온에서 교반하면서 2-아미노-6-옥소-시스-히드린단(1.9g; 13.5mmol)을 가했다. 5분 후 침전이 생겼다. 반응 혼합물을 하루밤 교반하고 여과해서 백색고체 3.2g(80%) 을 얻었다(mp=183-189℃).
PMR(DMSO-D6) δ 9.81(br s,1H), 8.08(m,1H), 7.80-7.71(AB q,J=8.8Hz,4H), 4.36-4.01(m,1H), 3.8-3.65(m,2H), 3.6-3.48(m,2H) 및 2.5-1.2(m,8H).
CMR(DMSO-D6) δ(주이성체) 178.9, 144.2, 132.6, 120.9, 119.1, 104.3, 72.2, 69.0, 48.3, 36.8, 28.8 및 24.2 (부이성체) l78.9, 144.2, 132.6, 120.9, 119.1, 104.3, 73.5, 67.7, 51.6, 37.8, 35.8, 32.3, 26.0 및 21.9.
2단계 : N-2-(6-옥소-시스-히드린다닐)-N'-4-시아노페닐-S-메틸이소티오우레아 합성 :
위에서 제조한 화합물 3.0g(9.97mmol)과 요드화메틸 1.55ml(d=2.28; 24.9mmol)로 된 혼합물을 아세톤 50ml중에서 하루밤 교반하고 생성된 고체를 여과하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 20ml중에 용해한뒤 메틸렌클로라이드(CH2C1z)로 추출했다. CH2C12층을 포화 NaC1로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
CH2Cl2층을 감압하에 농축하여 백색 고체(mp=130-138℃) 2.7g(87%)을 얻었다.
PMR(CDC13) δ 7.54-6.93(AB q,J=8.4Hz, 4H), 4.59(br s,1H), 4.0-3.76(m,3H), 3.71-3.58(m,2H), 2.55-2.31(m,1H), 2.24(s,3H), 2.18-1.90(m,3H) 및 1.85-1.17(m, 4H).
CMR(CDC13) δ(주이성체) 154.2, 133.1, 122.9, 119.8, 104.9, 73.2, 69.8, 47.7, 37.6, 30.5, 30.3, 24.7 및 14.2(부이성체), 153.1, 133.1, 123.0, 119.8, 104.9, 74.4, 68.6, 50.8, 38.5, 36.3, 33.3, 27.4, 22.4 및 14.2.
3단계 : 1'-N-[N-2-아미노-6-옥소-시스-히드린단(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸 제조 :
5-아미노메틸테트라졸(0.50g; 5.05mmol), 수산화나트륨(0.20g; 5.00mmol) 및 물 15ml로 된 혼합물을 N-2-(6-옥소-시스-히드린다닐)-N'-4-시아노페닐-S-메틸-이소티오우레아(1.59g; 5.05mmol)를 무수 에탄올 15ml에 가해서 된 용액에다 가하고 20시간 가열환류시켰다. 냉각후 용액을 농축하고 잔류물을 물 15ml에 용해시켜 얻는 수용액을 에테르(2×20ml)로 세척했다. 1N HCl 용액으로 중화하여 pH 7.5로 하여 필요로 하는 구아니딘 화합물을 침전시키고 여과하여 분리해서 목적화합물 1.1g(61%)을 얻었다.
PMR(CD3OD) δ 7.76-7.43(AB q,J=8.6Hz,4H), 4.73(s,2H), 3.9-3.7(m,3H), 3.68-3.5(m,2H), 2.6-1.67(m,6H) 및 1.54-1.32(m,2H).
CMR(CD3OD) δ 159.8, 155.6, 142.9, 134.9, 124.3, 119.4, 109.7, 74.3, 70.2, 38.7, 38.5, 31.3, 30.3 및 25.5.
이 화합물은 100㎍/ml의 농도에서 단맛이 있었다. 기타 이성체는 모액중에 용해된 채로 잔존하였다.
실시예 1에서부터 실시예 42까지 나온 화합물들은 모두가 단맛이 있었다.
(실시예 43)
1'-N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-5-아미노메틸테트라졸(화합물 1)의 안정성 :
농도 30㎍/ml인 pH 3의 수성의 인산나트륨염 완충액중에 위의 화합물 1을 용해하였다. 완충액은 진한 인산을 인산이붕산나트륨에다 pH 3.0이 될때까지 첨가해서 제조했다. 이 용액을 90℃에서 6일간 유지시켰다. 6일후 잔존하는 화합물 1의 퍼센트는 98%였다. 제1도는 화합물 1을 90℃, 그리고 글리신 유도체를 70℃에서 HPLC로 계산한 "잔존율(%)"이다. 반감기는 90℃의 이 완충액중에서는 177일이었다 이 화합물의 글리신 유도체, 즉 1'-N-[N-시클로옥틸아미노(4-시아노페닐이미노)메틸]-글리신의 안정성을 90℃ 대신 70℃와 50℃에서 화합물 1과 마찬가지로 해서 측정했다. 글리신 유도체가 반감기는 5일(70℃) 및 13일(50℃)이었다. 90℃에서 계산한 반감기는 약 2일이다.
표 1에는 본 발명에 의한 각종 화합물이 나와 있다.
[표 1]
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
마찬가지 조작으로 구조식(I)의 여러가지 구아니딘 화합물을 제조해서 이들을 사용하여 식료품의 단맛을 내게 한다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식을 가지는 화합물 :
    Figure kpo00058
    여기서, X3와 X5는 CF3, CH3, C1, F 및 H에서 선택되며 X4는 H와 CN에서 선택되며 R1은 H와 CH3에서 선택되며 R2는 (S)CH(CH3)C6H6, CH2C6H5, 엔도-노보닐, 1-나프틸, CH(CH3)-시클로-C6Hl1, CH(C6H5)2, 시클로-C|6H11, 시클로-C7Hl3, 시클로-C8H15, 시클로-C9H17, 시클로-C10H19, 2-데칸일, SO2C6H|5및 SO2시클로-C7H13에서 선택된다.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009035927A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Bis-cyclyl substitued ureas or amides as soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2010014666A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
PL2343292T3 (pl) 2008-09-10 2015-01-30 Agc Inc Nowa pochodna prostaglandyny I<sub>2</sub>
CN101993432B (zh) * 2009-08-14 2014-05-07 西南大学 基于咔唑的唑类查尔酮衍生物及其制备方法
CN102917703B (zh) * 2010-03-08 2015-08-19 科研制药株式会社 新型ep4激动剂
CN103156154A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 味之素株式会社 甜味剂组合物以及饮料食品
PE20191204A1 (es) 2012-08-06 2019-09-10 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
KR20150100830A (ko) * 2012-12-26 2015-09-02 니혼 콘 스타치 가부시키가이샤 액상 감미료 조성물
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
CN106456592B (zh) * 2014-06-27 2019-06-18 味之素株式会社 甜味受体拮抗剂
CN109890804A (zh) * 2016-05-30 2019-06-14 慕尼黑工业大学 作为抗细菌药物的含有脲基元的化合物及其衍生物
CN107721894A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂化合物的中间体的制备方法
WO2020033420A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294551A (en) * 1964-02-24 1966-12-27 Lilly Co Eli 5-carbocyclicaminotetrazole sweetening agents
US3515727A (en) * 1967-04-14 1970-06-02 Lilly Co Eli Substituted tetrazole
US3737436A (en) * 1968-07-05 1973-06-05 Lilly Co Eli Alpha-tetrazolyl-6-substituted tryptamine and alpha-tetrazolyl-5,6-disubstitutedtryptamine compounds
US3615700A (en) * 1968-07-05 1971-10-26 Lilly Co Eli Alpha-tetrazolyl-6-substituted-tryptamine and alpha-tetrazolyl-5 6-disubstituted-tryptamine sweetening compositions and their use
GB1587258A (en) * 1977-06-17 1981-04-01 Gea As Production of substituted guanidines
US4309446A (en) * 1980-02-22 1982-01-05 Eli Lilly And Company 5-(Dihydroxyphenoxy)tetrazoles and use as sweeteners for medical compositions
US4560694A (en) * 1982-06-04 1985-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal alkylene(cycloalkylene)-bis-heterocyclyl-biguanides
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
FR2579201B1 (fr) * 1985-03-19 1987-05-07 Bernard Lyon I Universite Clau Composes chimiques perfectionnes, utilisation comme agents edulcorants et compositions contenant de tels agents
FR2579202B1 (fr) * 1985-03-19 1988-04-29 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux composes chimiques, utilisation comme agents edulcorants et compositions contenant de tels agents
US4692513A (en) * 1985-12-20 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-heteroaromatic-substituted glycine esters and amides useful as high intensity sweeteners

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Publication number Publication date
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