JPH0225417A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸アミドまたはその酸付加塩を有効成分とする
新規抗潰瘍剤に関する。本発明の目的は、すぐれた抗潰
瘍作用を有するトランス４−アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸アミドまたはその酸付加塩を工業的に、か
つ、高収率（発明が解決しようとする課題） 塩酸セトラキサートの抗潰瘍活性は必ずしも満足するも
のでないため、シメチジン等の胃酸分泌抑制剤との併剤
療法が必要となっている。また、シメチジンは、強力な
胃酸分泌抑制作用を有しているものの抗男性ホルモン作
用、無顆粒球症等の副作用が知られている。また、抗コ
リン剤は、口渇、赤面、泌尿困難等の抗コリン作用に由
来する副作用が問題となっている。したがって、従来の
抗潰瘍剤より活性が強力、かつ、低毒性の抗潰瘍剤が渇
望されている。

（課理を解決するための手段および作用）本発明者らは
、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、次式（
Ｉ） で示されるトランス−４−アミノメチルシクロヘキザン
カルボン酸アミドまたはその酸付加塩が、上述の従来の
抗潰瘍剤に比べ薬効面、毒性面で優れた抗潰瘍剤となり
得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

さらに、その実施方法を詳しく説明する。

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が市販の抗潰瘍剤（例
えば、塩酸セＩ・ラキザ−１・）に比べ強力な抗潰瘍活
性を有することを新たに見出した。例えば、ラットにお
いて式（Ｉ）の化合物の塩酸塩５００　ｍｇ／ｋｇを腹
腔内に投与することにより、強力に幽門結紮潰瘍発生を
抑制した。以下に実験方法および結果を示す。

ラット幽門結紮潰瘍に対する効果 ４８時間絶食したドンリュウ系雄性ランｌ−（体重的２
００ｇ）をエーテル麻酔下に、Ｓ　ｌ＋　ａ　ｙらの方
法〔ガストロエンテロロジ−５，４３（Ｉ９４５）］に
したがって胃幽門部と十二指腸の結合部を結紮した。開
腹手術後、絶食絶水下に１４時間放置し、その後、エー
テル麻酔下に脱血致死さ−Ｕ、胃を摘出した。人前に沿
って切開し、前胃部に発生した個々の潰瘍面積（ｍｍ２
）を実体顕微鏡（Ｉ０倍）を用いて測定した。また、−
回当たりの潰瘍面積を、次の６段階に分類し潰瘍係数と
した（表１）。被験物質（０，５％カルボキシメチルセ
ルロースに溶解）は、幽門結紮直後に腹腔内に投与した
。また、対照群には０．５％カルボキシメチルセルロー
スを１　ｍｌ　／　ｋｇの容量で腹腔内投与した。

表　　１ 表２ 試験結果は表２に示すが、トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩は、比較薬とし
て用いた塩酸セトラキサートに比べ強力な抗潰瘍活性を
有すると言える。

さらに、表３に急性毒性試験の結果を示すが、毒性は極
めて低いレヘルにあると言える。また、抗コリン作用が
ないことから、一般に抗コリン剤が示す副作用（口渇、
赤面、泌尿困難等）は有しないと考えられ、本発明の抗
潰瘍剤は、総合的に極めζ優れたものといえる。

表　３　急性毒性データー（死亡数を示す。）式（Ｉ）
の化合物およびその酸付加塩の投与形態としては、経口
投与あるいは非経口投与のいずれでもよい。投与量は、
投与方法、症状、年令等により異なるが、式（Ｉ）の化
合物として、１同量約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ体重程度
、１日１〜３回程度投与するのが望ましい。式（Ｉ）の
化合物またその酸付加塩は通常、製剤用担体として調製
した製剤の形で投与される。

製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ
、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩と反応しない物
質、例えば、ゼラチン、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、植物油、軽質無水ケ
イ酸、プロピレングリコール等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤
等の固体製剤、またはシロップ、エリキシル剤、注射剤
等の液体製剤が挙げられる。これらの製剤は、常法にし
たがって調製される。また、錠剤は周知の方法でコーテ
ィングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の酸付
加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理
食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよい。

本発明における式（Ｉ）の化合物は、次の方法により極
めて効率よく製造することができる。すなわち、次式（
ｎ） で示されるトランス−４−シアノシクロヘキ・す“ンカ
ルボン酸アミドを還元することにより、次式で示される
ｌ・ランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸アミドまたはその酸付加塩を製造する方法である。

さらに、製造方法を詳しく説明する。

触媒としては、ニッケル、パラジウム、白金、ルテニウ
ム、コバルトおよびロジウムが使用可能であるが、ニッ
ケルまたはコバルトが好ましい。

触媒の使用量は、式（ｎ）の化合物に対して１〜６０重
景％重重ましくは１０〜３０重景％の重重用いる。また
、副生物生成の抑制、および触媒活性の低下を防ぐため
アンモニアを用いる。アンモニアの使用量は、式（］１
）の化合物に対して０゜７〜１５倍モル、望ましくは１
〜７倍モルである。

反応は、常圧から１００ｋｇ／ｃｆ、好ましくは常圧か
ら３０ｋｇ／ｃＴＮの水素圧で、かつ、０〜１５０゛Ｃ
１好ましくは１５〜８０°Ｃの温度で行うのが適当であ
る。

？容媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、
テトラヒドロフランもしくは酢酸エチル等の有機溶媒、
またはこれらと水との混合溶媒、または水が使用可能で
あるが、目的物の溶解度等から有機溶媒と水との混合溶
媒または水が望ましい。

還元反応終了後、触媒を濾別して濾液を濃縮して得られ
た白色結晶を再結晶することによって、容易に目的物を
高純度および高収率で得ることができる。

酸付加塩としては、式（Ｉ）の化合物を抗潰瘍剤として
使用する時に生理的に許容される塩を示すもので。例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびマ
レイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩酸
塩の製造方法としては、式（Ｉ）の化合物をエタノール
に溶解し、塩酸を加えることによって容易に得ることが
できる。

本発明の原料である式（ｎ）の化合物の製造方法は、次
のとおりである。すなわち、次式（ｍ）で示されるトラ
ンス−４−シアノシクロヘキザンカルボン酸を塩化チオ
ニルと反応させ酸クロリド化せしめ、次いで、適当な溶
媒中でアンモニアガスまたはアンモニア水と反応させる
ことにより、収率よく製造することができる。このアミ
ド化反＝９ 応は、種々の溶媒中で行うことができるが、特にベンゼ
ン、エーテルが望ましい。反応は溶媒に溶解した酸クロ
リドに、アンモニアガスを送り込んで行うか、アンモニ
ア水中に酸クロリドを滴下してもよい。

反応温度は、０゛Ｃから還流温度、好ましくは２０〜４
０°Ｃである。反応終了後は、通常の抽出、晶析操作を
行うだけで、容易に式（ＩＩ）の化合物を得ることがで
きる。

次に、本発明の製造法の特徴を説明する。４シアノシク
ロヘキサンカルボン酸のシス、トランスの分離は、シス
体の水に対する溶解性がよいために、トランス体すなわ
ち弐（ＩＩＩ）の化合物の単離は、容易に行うことがで
きる。また、式（Ｔｌｌ）の化合物から式（ＩＩ）の化
合物を経て、目的物である弐（Ｔ）の化合物へ導く工程
では、シス−１−ランスの変換は起こらないので、トラ
ンス体のみの高純度の製品を得ることができる。

（発明の効果） 本発明は、従来の抗潰瘍剤に比べ、高活性かつ低毒性の
新規抗潰瘍剤トランス−４−アミンメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸アミドとその酸イがＪ加塩を与えるもので
ある。

（実施例） 次に、実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、これらの実施例によって何ら限定される
ものではない。

参考例１ トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アミド
〔式（ＩＩ）の化合物］の合成法トランス−４−シアノ
シクロヘキサンカルボン酸５ｇ（３２゜７　ｍｍｏｌ　
）に塩化チオニル４．５ｍｆｆを加え溶解し、還流下で
１時間攪拌した。過剰塩化チオニルを減圧下で除去し、
トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリ
ドを得る。

これをベンゼン３０ｍｆ！に懸濁し、アンモニアガスを
送り込みながら、４０°Ｃで１時間攪拌した。反応終了
後、反応液を濾過し、粗結晶を得た。これ＝１２〜 を水により再結晶して、トランス−４−シアノシクロヘ
キサンカルボン酸アミド３．７８ｇ　（２４゜９　ｍｍ
ｏｌ）を得た（収率７６．０％）。

融点　１８９〜１９１　’Ｃ ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析を以下に示すが、これはトラン
ス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アミドの構造
を支持する。

ＴＲ（ＫＢｒ） ３３６０ｃ＋＋ｒ’　（ｒ＝ＮＨ） ３１９５ｃｍ−’　Ｃｒ　＝ＮＨ） ２２２０ｃｎ＋−’　（ｒ−ｃＩ−１）１６６５釦刊（
ｒ＝ｃｏ） ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ’　、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．
２〜３．０　　（］、ＯＨ，ｍ）元素分析 理論値 Ｃ６３，１６％ Ｈ７，８９％ Ｎ１８．４２％ ０１０．５３％ 分析値 ６２．９９％ ７．９６％ １８．５１％ １０．５４％ 実施例１ トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アミド
３０　ｇ　（Ｉ９７，４ｍｍｏｌ）を２５％アンモニア
水６７．１蔵と水２３２，９ｍｊ！の混合液に溶解し、
これにラネーニッケル６ｇ（湿重量）を加え、８０°Ｃ
１２０ｋｇ／ｃ＋ｆｌの水素圧下で４時間接触還元した
。冷却後、常圧に戻し、ラネーニッケルを濾別した後、
濾液を蒸発乾固し、トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸アミド２９．５ｇを得た（収率９５
．９％）。

融点　１７９〜１８０℃ ＩＲ１元素分析を以下に示すが、これば目的物の構造を
支持する。

ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６０ｃｍ−’　（ｒ＝ＮＨ） ３１９０ｃｍ−’　（ｒ＝ＮＨ） １６６０ｃｍ−’　（ｒ　＝Ｃ０） 元素分析 理論値　　　　　分析値 Ｃ６１，５４％　　６１．５０％ Ｈｌｏ、２６％　　　１０．１７％ Ｎ１７．９５％　　　１８．０１％ ０１０．２５％　　　１０．３２％ 実施例２ 実施例１で得たトランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸アミド２９．４ｇ　（Ｉ８８ｍｍｏｌ　
）をエタノール５５０ｍに溶解し、塩酸を３０ｍ１滴下
しながら１時間攪拌した。生成した結晶を分離、洗浄後
、乾燥し、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸アミド塩酸塩３０．８ｇを得た（収率８５％
）。

融点　２５８〜２５９°Ｃ（分解） ＩＲ，元素分析を以下に示すが、これは目的物の構造を
支持する。

ＩＲ（Ｋ］３ｒ） ３３８０ｃｍ−’　（ｒ−ＮＨ） ３２８０ｃｍ−’　（７−ＮＨ） １６５０ｃ＋＋ｒ’　（７−ＣＯ） 元素分析 理論値　　　　　分析値 Ｃ４９，８７％　　　４９．７５％ Ｈ８，８３％　　　　８．９０％ Ｎ１４．５５％　　　１４．６２％ ０　　　８．３１％　　　　８．３５％ＣＩ！、１８．
４４％　　　１８．３８％実施例３（錠剤の製剤例） トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
アミド、塩酸塩・・・・・１００ｍｇ軽質無水ケイ酸　
　　・・・・・１００ｍｇ結晶セルロース　　　・・・
・・　５０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム
・・・・・　２５ｍｇ タルク　　　　　　　・・・・・　　４■ステアリン酸
マグネシウム ・　・　・　・　・　　　２＋ｎｇ 乳糖　　　　　　　　・・・・・　６９ｍｇ常法にした
がって、上記各成分を混和し顆粒状とし、圧縮成型して
１錠３５０■の錠剤を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
   カルボン酸アミドまたはその酸付加塩を有効成分とする
   抗潰瘍剤。