KR102659846B1 - 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태 - Google Patents
치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 ORL-1 수용체를 조절하는, 하기 화학식 I의 결정질 화합물의 신규 결정질 형태가 제공된다. 본원에 기재된 화학식 I의 결정질 화합물, 이의 조성물 및 이의 사용 방법은 특히 여러 수면 장애의 치료, 예방 및 관리에 유용하다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
ORL-1 수용체를 조절하는 능력은 통증과 같은 특정 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위해 이러한 종류의 화합물을 투여할 수 있는 약물 발견의 기회를 제공한다. 미국 특허 제8,476,271호, 제8,846,929호, 제9,145,408호, 제9,278,967호 및 9,527,840호 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2016/0009717 A1은 각각 ORL-1 수용체에 대한 친화성을 갖는 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된 피페리딘 화합물을 개시한다.
염, 결정질 형태, 예를 들어 화합물의 다형체 형태와 같은 고체 형태는 예를 들어 화합물의 용해도, 안정성, 유동성, 파쇄성(fractability) 및 압축성뿐만 아니라 화합물에 기반한 약품의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 것으로 제약 분야에 알려져 있다. 단일 의약품의 고체 형태가 각 의약품의 안전성 및 효능에 미치는 잠재적인 영향은 매우 중요하다. 미국 식품의약국은 고체 형태, 예를 들어, 미국에서 판매되는 각 의약품에 사용되는 각 화합물의 결정질 형태를 식별하고 관리해야 한다. 따라서, 약물 화합물의 새로운 결정질 형태는 통증과 같은 특정 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위한 약물 제형의 개발을 더욱 촉진할 수 있다.
본 출원의 배경 섹션에서 참조문헌을 인용하는 것은 그러한 참조문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
2. 요약
본 발명은 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된 피페리딘 화합물의 결정질 형태를 제공한다. 하나의 그러한 화합물은 화학식 I에 기재된 하기 화학식 구조를 갖는다:
[화학식 I]
특히, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 통증 및 수면 장애의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 결정질 형태의 총량에 대해 약 90%를 초과하는 단일 결정질 형태의 결정질 순도를 갖는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정질 또는 비정질 형태의 벌크량을 제공한다. 이러한 벌크량은 약 1 kg 초과, 약 10 kg 초과 또는 약 100 kg 초과를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 결정질 형태는 분말 X-선 회절("PXRD" 또는 "XRPD") 결정학을 특징으로 한다. 본 발명의 일 양태에서, 본원에서 형태 A로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 비용매화 결정질 형태는 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 2Θ±0.2°) XRPD 패턴을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 형태 B로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 2Θ±0.2°) XRPD 패턴을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 형태 C로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 수화물 결정질 형태는 도 4a에 도시된 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 2Θ±0.2°) XRPD 패턴을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 형태 D로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 비용매화 결정질 형태는 도 5a에 도시된 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 2Θ±0.2°) XRPD 패턴을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 형태 E로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 수화물 결정질 형태는 도 7a에 도시된 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 2Θ±0.2°) XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명의 특정 실시형태는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 수면 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위한 이들의 사용 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 이러한 결정질 형태는 인간 ORL-1 수용체에 대한 친화성을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 결정질 형태 또는 화학식 I의 비정질 형태를 제조, 단리 및/또는 특성화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 결정질 형태는 동물 또는 인간에서 사용하기 위한 제형의 제조를 위한 활성 약제학적 성분으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 이러한 결정질 형태의 사용을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 화학식 I의 결정질 형태는 예를 들어 본원에 기재된 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다. 약제학적 조성물 및 투여 형태는 화학식 I의 결정질 형태 및 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제로 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 형태 및 약제학적 조성물은 대상체, 예를 들어 인간의 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 일 실시형태에서, 유효량의 화학식 I의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 불면증(예를 들어, "성인" 불면증, 아동 불면증 및 한밤중 불면증); 알코올 유발 수면 장애(예를 들어, 불면증형 알코올 유발 수면 장애, 주간 졸림형 알코올 유발 수면 장애, 사건수면형 알코올 유발 수면 장애 및 혼합형 알코올 유발 수면 장애); 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 수면 장애(예를 들어, 알코올 중단과 관련된 불면증); 수면 과다(예컨대, 불충분한 수면 증후군); 일주기 리듬 수면-각성 장애(예를 들어, 지연된 수면-각성 단계, 진행된 수면-각성 단계, 불규칙한 수면-각성 리듬, 비-24시간 수면-각성 리듬, 교대 근무 증후군 및 시차 지연); 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 상기에 포함된 것과 같은 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 때, 중독성 알코올 사용 장애를 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 병행 요법을 받는 환자에게 유효량의 화학식 I의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 I의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 불면증 장애(예를 들어, "성인" 불면증, 아동 불면증 및 한밤중 불면증)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 I의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 알코올과 관련된 불면증 장애, 예를 들어, 불면증형 알코올 유발 수면 장애 및 혼합형 알코올 유발 수면 장애; 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 불면증; 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 출원인은 명세서 및 예가 예시적인 것으로 간주되지만 범위를 제한하지는 않는다.
도 1은 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 1에서 제조된 화학식 I의 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 1에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 3a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 3b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 3c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 4a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 4c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 s FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 5a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 5c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 6은 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A, C 및 D의 XRPD 패턴의 오버레이를 제공한다.
도 7a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 7c는 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C(A) 및 형태 E(B)의 비교 TGA-IR 써모그램을 제공한다.
도 7d는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 8a는 DMSO(A)에서 형태 A, C 및 D; MeOH(B)에서 형태 A, C 및 D; 77% DMSO/물(C)에서 형태 A, C 및 D; 91% 아세톤/물(D)에서 형태 A, C 및 D; 및 83% 물/DMSO(E)에서 형태 A, C 및 D의 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 5의 숙성 연구 결과를 보여주는 다중 FTIR 스펙트럼을 제공하며; 여기서 검정색 화살표는 DMSO의 피크를 나타낸다.
도 8b는 DMSO(F)에서 형태 A 및 형태 E; MeOH(G)에서 형태 A 및 형태 E; 77% DMSO/물(H)에서 형태 A 및 형태 E; 91% 아세톤/물(I)에서 형태 A 및 형태 E; 및 83% 물/DMSO(J)에서 형태 A 및 형태 E의 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 5의 숙성 연구 결과를 보여주는 다중 FTIR 스펙트럼을 제공하며; 여기서 검정색 화살표는 DMSO의 피크를 나타낸다.
도 2는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 1에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 3a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 3b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 3c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 4a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 4c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C의 s FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 5a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 5c는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 D의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 6은 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 A, C 및 D의 XRPD 패턴의 오버레이를 제공한다.
도 7a는 강도(카운트)(y-축) 및 2-쎄타(°2Θ)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7b는 열 흐름(W/g)(y-축) 및 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 조합된 DSC(A) 및 TGA-IR(B) 써모그램을 제공한다.
도 7c는 중량(%)(y-축) 및 온도(℃)(x-축)를 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 C(A) 및 형태 E(B)의 비교 TGA-IR 써모그램을 제공한다.
도 7d는 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 형태 E의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 8a는 DMSO(A)에서 형태 A, C 및 D; MeOH(B)에서 형태 A, C 및 D; 77% DMSO/물(C)에서 형태 A, C 및 D; 91% 아세톤/물(D)에서 형태 A, C 및 D; 및 83% 물/DMSO(E)에서 형태 A, C 및 D의 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 5의 숙성 연구 결과를 보여주는 다중 FTIR 스펙트럼을 제공하며; 여기서 검정색 화살표는 DMSO의 피크를 나타낸다.
도 8b는 DMSO(F)에서 형태 A 및 형태 E; MeOH(G)에서 형태 A 및 형태 E; 77% DMSO/물(H)에서 형태 A 및 형태 E; 91% 아세톤/물(I)에서 형태 A 및 형태 E; 및 83% 물/DMSO(J)에서 형태 A 및 형태 E의 강도(카운트)(y-축) 및 라만 이동(cm-1)(x-축)을 나타내는 실시예 5의 숙성 연구 결과를 보여주는 다중 FTIR 스펙트럼을 제공하며; 여기서 검정색 화살표는 DMSO의 피크를 나타낸다.
본원에는 화학식 I의 화합물의 신규 결정질 형태가 제공된다:
[화학식 I]
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 결정질 형태는 예를 들어 화학식 I의 용매화물, 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물 등) 및 비용매화 또는 무수 형태를 포함할 수 있다. 화학식 I의 결정질 형태는 예를 들어 본원에 제공된 결정질 형태 A, B, C, D 및 E를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 형태 A 결정-형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 하기 본원에 기재된 바와 같은 결정화 및 재결정화 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 3a에 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 A는 도 3a에 도시된 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
화학식 I의 형태 A의 대표적인 열적 특성이 도 3b에 도시되어 있다. 도 3b에서 A로 표시된 대표적인 DSC 써모그램은 분해와 함께 발생하는 약 239.9℃에서의 복합 흡열을 나타낸다. 도 3b에서 B로 표시된 대표적인 TGA 써모그램은 25~150℃에서 약 0.2% 미만의 중량 손실의 질량 손실을 나타낸다. 이러한 열 데이터는 화학식 I의 형태 A가 결정 격자에 실질적인 양의 물 또는 용매를 함유하지 않음을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 21.1 및 22.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 7.4, 9.6, 14.7, 16.7 및 17.1의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 7.4, 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 6.8 및 7.0의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 20.7 및 20.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 17.2, 19.6 및 27.8의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 6.8, 7.0, 13.7, 15.5, 17.1, 17.2, 18.5, 18.6, 19.5, 19.6, 20.7, 20.9, 27.8, 28.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 16.0 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 3.9 및 7.6의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 18.0, 26.7, 27.0 및 28.4의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 3.9, 7.6, 16.0, 18.0, 19.2, 26.7, 27.0, 28.4의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 7.1 및 20.8의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 17.2 및 19.6의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 13.9, 15.5 및 27.9의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 7.1, 13.9, 15.5, 17.2, 19.6, 19.9, 20.8, 27.9의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 10.1 및 16.3의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 18.7 및 22.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 12.5, 14.8, 23.4 및 26.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 10.1, 12.5, 14.8, 16.3, 16.6, 18.7, 22.0, 23.4, 26.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 화학식 I의 결정질 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 약 90중량%의 화학식 I의 결정질 화합물이 결정질 형태 A인, 화학식 I의 결정질 화합물을 제공하며, 이는 7.4, 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2에서 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화학식 I의 결정질 화합물은 결정질 형태 A이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 약 90중량%의 화학식 I의 결정질 화합물이 결정질 형태 B인, 화학식 I의 결정질 화합물을 제공하며, 이는 6.8, 7.0, 13.7, 15.5, 17.1, 17.2, 18.5, 18.6, 19.5, 19.6, 20.7, 20.9, 27.8 및 28.0에서 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화학식 I의 결정질 화합물은 결정질 형태 B이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 약 90중량%의 화학식 I의 결정질 화합물이 결정질 형태 C인, 화학식 I의 결정질 화합물을 제공하며, 이는 3.9, 7.6, 16.0, 18.0, 19.2, 26.7, 27.0 및 28.4에서 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화학식 I의 결정질 화합물은 결정질 형태 C이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 약 90중량%의 화학식 I의 결정질 화합물이 결정질 형태 D인, 화학식 I의 결정질 화합물을 제공하며, 이는 7.1, 13.9, 15.5, 17.2, 19.6, 19.9, 20.8 및 27.9에서 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화학식 I의 결정질 화합물은 결정질 형태 D이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 약 90중량%의 화학식 I의 결정질 화합물이 결정질 형태 E인, 화학식 I의 결정질 화합물을 제공하며, 이는 10.1, 12.5, 14.8, 16.3, 16.6, 18.7, 22.0, 23.4 및 26.2에서 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화학식 I의 결정질 화합물은 결정질 형태 E이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정질 또는 비정질 형태의 벌크량을 제공한다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물의 벌크량은 약 1 kg 초과, 약 10 kg 초과 또는 약 100 kg 초과를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물의 벌크량은 약 1 kg 내지 약 1000 kg, 약 10 kg 내지 약 1000 kg, 약 100 kg 내지 약 1000 kg, 약 1 kg 내지 약 100 kg; 약 10 kg 내지 약 100 kg; 또는 약 1 kg 내지 약 10 kg을 포함할 수 있다.
4.1.1. 정의
"약"은 인용된 값의 값±0.5%와 같은 대략적인 값을 지칭한다. 예를 들어, 약 90중량%의 결정질 순도를 갖는 결정질 형태는 약 89.5중량% 내지 90.5중량%이다.
본 개시내용에서 사용되는 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 대상체, 예를 들어 인간의 신체의 일부로 약제를 운반 또는 이송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체, 예를 들어 인간에 관한 "치료"는 대상체 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 치료, 개선 또는 적어도 부분적으로 완화하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 질환, 병태 또는 질병을 의미하며, 이들 용어와 혼용된다.
본 개시내용에서 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 대상체, 예를 들어 인간에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 개시된 화합물을 투여함으로써 장애를 치료 또는 예방하는 방법과 관련하여 사용될 때 치료 효과를 제공하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
물질, 구성요소 또는 생성물을 설명하기 위해 사용되는 본 명세서에서 사용된 용어 "결정질" 및 관련 용어는 물질, 구성요소 또는 생성물이 X-선 회절, 현미경, 편광 현미경 또는 당업자에게 알려진 기타 분석 과정에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질임을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다형체"는 다양한 분자 형태 및 분자 패킹에서 유래하는 결정에 상이한 단위 세포 구조를 갖는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다. 단일 화합물의 다형체는 서로 다른 하나 이상의 다른 화학적, 물리적, 기계적, 전기적, 열역학적 및/또는 생물학적 특성을 가질 수 있다. 다형체가 나타내는 물리적 특성의 차이는 약제학적 매개변수, 예컨대 저장 안정성, 압축성, 밀도(조성물 및 생성물 제조에서 중요), 용해율(생체-이용률을 결정하는 중요한 요소), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 수분 흡수, 압축 및 입자 형태에 영향을 미칠 수 있다. 화학적 반응성의 변화(예를 들어, 또 다른 다형체로 구성될 때보다 하나의 다형체로 구성될 때 투여 형태가 더 빠르게 변색되도록 하는 차별적 산화) 또는 기계적 변화(예를 들어, 동역학적으로 저장시 선호되는 다형체가 열역학적으로 더 안정한 다형체로 전환함에 따른 결정 변화) 또는 둘 다(예를 들어, 한 다형체가 다른 다형체보다 흡습성이 더 높음)로 인해 안정성의 차이가 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 일부 전이는 효능 및/또는 독성에 영향을 미친다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있으며; 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 높거나 불순물이 없는 여과 및 세척이 어려울 수 있다(즉, 입자 모양과 크기 분포는 다형체간에 서로 다를 수 있음). 본원에 사용된 "비정질"은 화합물의 고체 형태 또는 화합물의 가용화된 형태일 수 있는 화합물의 비정질 형태를 지칭한다. 예를 들어, "비정질"은 분자 또는 외부면이 규칙적으로 반복되는 배열이 없는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "무수"는 수분 함량이 조성물의 총 중량에 대해 약 0.1, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중량% 이하인 결정질 형태를 지칭한다. 일부 경우에, 무수 결정질 형태는 비용매화물로도 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화합물의 다형체 형태와 같은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 지칭하며, 여기서 결정 격자는 하나 이상의 결정화 용매를 포함한다. 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로도 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한 결정질 형태"는 Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선 또는 당업자에게 알려진 동등한 기구를 사용하는 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 사용하여 검출가능한 다른 결정질 형태가 없는 결정질 순도를 갖는 결정질 형태를 의미한다.
본 발명의 결정질 형태는 단결정 데이터, 분말 X-선 회절("PXRD" 또는 "XRPD"), 시차 주사 열량계("DSC"), 열중량 분석("TGA") 및 라만 분광법을 사용하여 특성화될 수 있다. 본 명세서에 기재되고 청구된 수치는 근사치임을 이해해야 한다. 값 내의 변동은 다른 요인들 중에서도 장비 교정, 장비 오류, 재료의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 기인할 수 있다. 또한 동일한 결과를 얻는 동안 변형이 가능할 수 있다. 예를 들어, X-선 회절 값은 일반적으로 ±0.2도 이내로 정확하며, X-선 회절 패턴의 강도(상대 강도 포함)는 사용되는 측정 조건에 따라 변동될 수 있다. 마찬가지로, DSC 결과는 전형적으로 약 2℃ 내에서 정확하다. 결과적으로, 본 발명의 결정질 형태는 본 명세서에 개시된 첨부 도면에 도시된 특징화 패턴과 완전히 동일한 특징화 패턴(즉, PXRD, DSC 및 TGA 중 하나 이상)을 제공하는 결정질 형태로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 첨부된 도면에 설명된 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 2Θ±0.2°) 특성화 패턴을 제공하는 임의의 결정질 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 실질적으로 동일한 특성화 패턴을 확인하는 능력은 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별 투여 형태는 경구, 점막(설하, 협측, 직장, 비강 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육 내, 볼루스 주사, 동맥 내 또는 정맥 내 포함), 경피 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내 또는 동맥 내) 또는 경피 투여하는 데 적합하다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 용도에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로 다른 이러한 방식 및 기타 방식은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa.(1995)]을 참고한다.
전형적인 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 혼입하기에 적합한 지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 당 업계에 잘 알려진 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
4.1.2. 결정질 형태
형태 A
화학식 I의 이러한 결정질 형태 중 하나는 형태 A로 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 화학식 I의 비용매화 결정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 화학식 I의 무수 결정질 형태이다.
특정 실시형태에서, 형태 A는 7.4, 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2로부터 선택되는 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 2개 또는 3개의 피크를 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 도 3a를 참조한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 18.5, 19.3 및 21.1의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 18.5, 19.3 및 22.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 17.1, 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 16.7, 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 14.7, 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.6, 18.5 및 19.3의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.2, 21.1 및 22.2의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 형태 A는 12.0, 9.2, 6.0, 5.3, 5.2, 4.8, 4.6, 4.2 및 4.0으로부터 선택되는 적어도 2개 또는 3개의 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.8, 4.6 및 4.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.8, 4.6 및 4.0에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 5.2, 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 5.3, 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 6.0, 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.6, 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.8, 4.6, 4.2 및 4.0에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 6.0, 5.3, 5.2, 4.8 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.2, 6.0, 5.3, 5.2, 4.8, 4.6, 4.2 및 4.0에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 약 241℃의 피크 온도와 함께 약 235℃ 내지 약 250℃의 온도 범위에 있는 흡열 이벤트를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 흡열 이벤트는 분해와 함께 발생한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 흡열이 관찰된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 약 25 내지 약 150℃의 온도 범위에서 약 0.2% 중량 손실 이벤트를 갖는 열중량 분석(TGA-IR) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 중량 감소가 관찰된다.
놀랍게도, 형태 A는 화학식 I의 화합물의 가장 안정한 결정질 형태인 것으로 밝혀졌다. 이것은 숙성 연구에서 확인되었다. 따라서, 약제학적 조성물 또는 투여 형태에서 화학식 I의 화합물의 보다 안정한 결정질 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 형태를 사용함으로써, 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 분해 또는 변형을 피할 수 있다.
형태 B
화학식 I의 또 다른 결정질 형태는 형태 B로 알려져 있다.
특정 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0, 13.7, 15.5, 17.1, 17.2, 18.5, 18.6, 19.5, 19.6, 20.7, 20.9, 27.8 및 28.0으로부터 선택되는 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 2개 또는 3개의 피크를 포함하는, Cu Kα(50 kV/300 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 도 1을 참조한다.
일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8 및 7.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0 및 20.7의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0 및 20.9의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0 및 19.6의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0 및 17.2의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0 및 27.8의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0, 20.7 및 20.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0, 19.6, 20.7 및 20.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0, 17.2, 19.6, 20.7 및 20.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 B는 6.8, 7.0, 13.7, 15.5, 17.1, 17.2, 18.5, 18.6, 19.5, 19.6, 20.7, 20.9, 27.8 및 28.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6, 6.4, 5.7, 5.2, 5.1, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.3, 4.2 및 3.2로부터 선택되는 적어도 2개 또는 3개의 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는, Cu Kα(50 kV/300 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9 및 12.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6 및 4.3에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6 및 4.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6 및 5.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6, 4.3 및 4.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6, 4.5 및 5.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6, 4.3, 4.2 및 5.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 B는 12.9, 12.6, 6.4, 5.7, 5.2, 5.1, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.3, 4.2 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
형태 C
화학식 I의 또 다른 결정질 형태는 형태 C로 알려져 있다. 형태 C는 화학식 I의 일수화물 결정질 형태이다.
특정 실시형태에서, 형태 C는 3.9, 7.6, 16.0, 18.0, 19.2, 26.7, 27.0 및 28.4로부터 선택되는 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 2개 또는 3개의 피크를 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 도 4a를 참조한다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 16.0 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 3.9 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 3.9, 16.0 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 3.9, 7.6, 16.0 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 3.9, 7.6, 16.0, 18.4 및 19.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 7.6, 16.0, 18.0, 19.2 및 28.4의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 7.6, 16.0, 18.0, 19.2, 26.7 및 28.4의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 C는 3.9, 7.6, 16.0, 18.0, 19.2, 26.7, 27.0 및 28.4의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 형태 C는 22.9, 5.6, 5.0, 4.8, 4.6, 3.3 및 3.2로부터 선택되는 적어도 2개 또는 3개의 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 5.6 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 22.9 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 22.9, 5.6 및 4.6에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 22.9, 5.6, 4.6 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 5.3, 4.8, 4.6 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 22.9, 5.3, 4.8, 4.6 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 11.6, 5.3, 4.8, 4.6 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 C는 22.9, 5.6, 5.0, 4.8, 4.6, 3.3 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 약 105℃의 피크 온도와 함께 약 50℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 있는 흡열 이벤트를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 약 225℃ 내지 약 255℃ 범위의 추가 흡열 이벤트가 약 242℃ 및 약 255℃의 피크 온도에서 관찰된다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 흡열이 관찰된다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 약 25 내지 약 175℃의 온도 범위에서 물의 약 3.2% 단계적 중량 손실 이벤트를 갖는 열중량 분석(TGA-IR) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 물의 단계적 중량 손실 이벤트는 일수화물 염의 탈수에 상응한다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 냉각 후 FTIR에 의해 확인된 분해 관찰없이 255℃까지 가열될 수 있다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 물의 단계적 중량 손실이 관찰된다.
형태 D
화학식 I의 또 다른 결정질 형태는 형태 D로 알려져있다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 화학식 I의 비용매화 결정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 화학식 I의 무수 결정질 형태이다.
특정 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 13.9, 15.5, 17.2, 19.6, 19.9, 20.8 및 27.9로부터 선택되는 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 2개 또는 3개의 피크를 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 도 5a를 참조한다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1 및 20.8의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1 및 19.6의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 19.6 및 20.8의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 17.2, 19.6 및 20.8의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 15.5, 17.2, 19.6 및 20.8의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 15.5, 17.2, 19.6, 20.8 및 27.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 17.2, 19.6, 20.8 및 27.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 D는 7.1, 13.9, 15.5, 17.2, 19.6, 19.9, 20.8 및 27.9의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 6.4, 5.7, 5.2, 4.5, 4.4, 4.3 및 3.2로부터 선택되는 적어도 2개 또는 3개의 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5 및 4.3에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5 및 4.5에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 4.5 및 4.3에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 5.2, 4.5 및 4.3에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 6.4, 5.2, 4.5 및 4.3에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 5.2, 4.5, 4.3 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 D는 12.5, 6.4, 5.7, 5.2, 4.5, 4.4, 4.3 및 3.2에서 적어도 d-간격 값(d 간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 약 266℃의 피크 온도와 함께 약 245℃ 내지 약 280℃의 온도 범위에 있는 흡열 이벤트를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 흡열 이벤트는 분해와 함께 발생한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 흡열이 관찰된다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 약 25 내지 약 150℃의 온도 범위에서 약 0.6% 중량 손실 이벤트를 갖는 열중량 분석(TGA-IR) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 중량 손실 이벤트가 관찰된다.
형태 E
화학식 I의 또 다른 결정질 형태는 형태 E로 알려져 있다. 형태 E는 일수화물 결정질 형태이다.
특정 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 12.5, 14.8, 16.3, 16.6, 18.7, 22.0, 23.4 및 26.2로부터 선택되는 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 2개 또는 3개의 피크를 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 도 7a를 참조한다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1 및 16.3의 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 16.3 및 18.7의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 16.3 및 22.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 16.3 및 18.7의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 16.3 및 22.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 16.3, 18.7 및 22.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 14.8, 16.3, 18.7 및 22.0의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 E는 10.1, 12.5, 14.8, 16.3, 16.6, 18.7, 22.0, 23.4 및 26.2의 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 형태 E는 8.8, 7.1, 6.0, 5.5, 5.4, 4.8, 4.6, 4.1로부터 선택되는 적어도 2개 또는 3개의 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는, Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선으로 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 8.8 및 5.5에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 5.5 및 4.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 5.5 및 4.8에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 8.8, 5.5 및 4.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 8.8, 5.5 및 4.8에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 8.8, 5.5, 4.8 및 4.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 E는 8.8, 7.1, 6.0, 5.5, 5.4, 4.8, 4.6 및 4.1에서 적어도 d-간격 값(d-간격±0.2Å)을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 약 136℃의 피크 온도와 함께 약 85℃ 내지 약 150℃ 범위의 흡열 이벤트를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 약 221℃의 피크 온도와 함께 약 200 내지 약 225℃ 범위의 추가 흡열 이벤트가 관찰된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 흡열 이벤트는 분해와 함께 발생한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 흡열이 관찰된다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 약 85℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에 있는 물의 약 3.1% 단계적 중량 손실 이벤트를 갖는 열중량 분석(TGA-IR) 써모그램을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 물의 단계적 중량 손실은 일수화물 염의 탈수에 상응한다. 일부 실시형태에서, 약 175℃ 내지 약 210℃의 온도 범위에서 약 7.1% 이산화탄소의 추가적인 단계적 중량 손실 이벤트가 관찰된다. 일부 실시형태에서, 이산화탄소의 이벤트의 추가 중량 손실은 분해와 함께 발생한다. 일부 실시형태에서, 15℃/분의 스캔 속도를 사용할 때 중량 손실 이벤트가 관찰된다.
일부 실시형태에서, 실험 분말 회절 패턴은 Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02° 2θ의 단계 크기를 사용한 PANalytical X'Pert Pro 회절계 및 X'celerator™ RTMS(실시간 멀티-스트립) 검출기에서 분말에 대한 X-선의 회절에 의해 수득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 분쇄없이 유리판 위에 놓고 주위 온도 및 습도에서 분석한다. 일부 실시형태에서, 부수적인 빔측 구성은 고정 발산 슬릿(0.25°), 0.04rad Soller 슬릿, 산란-방지 슬릿(0.25°) 및 10 mm 빔 마스크를 포함한다. 일부 실시형태에서, 회절 빔 측의 구성은 고정 발산 슬릿(0.25°) 및 0.04 rad Soller 슬릿을 포함한다. 일부 예에서, 상대 강도가 약 10%를 초과하는 피크는 특징적인 피크로 간주된다.
당업자는 X-선 분말 회절에 의해 수득된 피크의 상대적인 강도 및 위치가 샘플 제조 기술, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기와 같은 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 추가 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태에 대해 열거된 X-선 분말 회절 패턴 피크는 ±0.2도 2Θ 및 d-간격±0.2Å일 수 있다.
측정 조건(사용된 장비 등)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있다는 것이 알려져 있다. X-선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라 변동될 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정질 형태는 본 출원에서 설명된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정, 및 본 발명의 범위에 속하는 출원에서 설명된 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 2Θ±0.2°) X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정으로 한정되지 않음을 이해해야 한다. 예를 들어, 피크의 상대 강도는 크기가 30 미크론을 초과하는 입자와 비-단일 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이는 샘플 분석에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 샘플이 회절계에 놓여있는 정확한 높이와 회절계의 영점 보정에 의해 반사 위치가 영향을 받을 수 있음을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도는 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 회절 패턴 데이터는 절대 값으로 간주되지 않는다. (예를 들어, 문헌[Jenkins, R & Snyder, R. L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures] 참고).
일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 결정질 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 50중량% 형태 A, 적어도 약 60중량% 형태 A, 적어도 약 70중량% 형태 A, 또는 적어도 약 80중량% 형태 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 단리된다(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없음). 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 90% 형태 A, 적어도 약 91% 형태 A, 적어도 약 92% 형태 A, 적어도 약 93% 형태 A, 적어도 약 94% 형태 A, 적어도 약 95% 형태 A, 적어도 약 96% 형태 A, 적어도 약 97% 형태 A, 적어도 약 98% 형태 A, 적어도 약 99% 형태 A, 또는 약 100% 형태 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 형태 A, 내지 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.9% 형태 A, 예컨대 예를 들어, 약 80% 형태 A 내지 약 99.9% 형태 A, 약 85% 형태 A 내지 약 99% 형태 A, 약 90% 형태 A 내지 약 99% 형태 A, 또는 약 90% 형태 A 내지 약 95% 형태 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 주로 화학식 I의 다른 결정질 형태, 예를 들어, 형태 B, C, D 및 E의 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 결정질 형태 A이다. 화학식 I의 형태 A의 결정질 순도는 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A의 결정질 순도가 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과하지 않을 수 있도록 형태 A의 결정질 순도가 회절계의 검출 한계에 의해 제한될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 50중량% 형태 B, 적어도 약 60중량% 형태 B, 적어도 약 70중량% 형태 B, 또는 적어도 약 80중량% 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 단리된다(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없음). 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 90% 형태 B, 적어도 약 91% 형태 B, 적어도 약 92% 형태 B, 적어도 약 93% 형태 B, 적어도 약 94% 형태 B, 적어도 약 95% 형태 B, 적어도 약 96% 형태 B, 적어도 약 97% 형태 B, 적어도 약 98% 형태 B, 적어도 약 99% 형태 B, 또는 약 100% 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 형태 B, 내지 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.9% 형태 B, 예컨대 예를 들어, 약 80% 형태 B 내지 약 99.9% 형태 B, 약 85% 형태 B 내지 약 99% 형태 B, 약 90% 형태 B 내지 약 99% 형태 B, 또는 약 90% 형태 B 내지 약 95% 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 주로 화학식 I의 다른 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, C, D 및 E의 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 결정질 형태 B이다. 화학식 I의 형태 B의 결정질 순도는 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 B의 결정질 순도가 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과하지 않을 수 있도록 형태 B의 결정질 순도가 회절계의 검출 한계에 의해 제한될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 50중량% 형태 C, 적어도 약 60중량% 형태 C, 적어도 약 70중량% 형태 C, 또는 적어도 약 80중량% 형태 C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 단리된다(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없음). 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 90% 형태 C, 적어도 약 91% 형태 C, 적어도 약 92% 형태 C, 적어도 약 93% 형태 C, 적어도 약 94% 형태 C, 적어도 약 95% 형태 C, 적어도 약 96% 형태 C, 적어도 약 97% 형태 C, 적어도 약 98% 형태 C, 적어도 약 99% 형태 C, 또는 약 100% 형태 C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 형태 C, 내지 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.9% 형태 C, 예컨대 예를 들어, 약 80% 형태 C 내지 약 99.9% 형태 C, 약 85% 형태 C 내지 약 99% 형태 C, 약 90% 형태 C 내지 약 99% 형태 C, 또는 약 90% 형태 C 내지 약 95% 형태 C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 주로 화학식 I의 다른 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, B, D 및 E의 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 결정질 형태 C이다. 화학식 I의 형태 C의 결정질 순도는 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C의 결정질 순도가 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과하지 않을 수 있도록 형태 C의 결정질 순도가 회절계의 검출 한계에 의해 제한될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 50중량% 형태 D, 적어도 약 60중량% 형태 D, 적어도 약 70중량% 형태 D, 또는 적어도 약 80중량% 형태 D를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 단리된다(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없음). 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 90% 형태 D, 적어도 약 91% 형태 D, 적어도 약 92% 형태 D, 적어도 약 93% 형태 D, 적어도 약 94% 형태 D, 적어도 약 95% 형태 D, 적어도 약 96% 형태 D, 적어도 약 97% 형태 D, 적어도 약 98% 형태 D, 적어도 약 99% 형태 D, 또는 약 100% 형태 D를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 형태 D, 내지 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.9% 형태 D, 예컨대 예를 들어, 약 80% 형태 D 내지 약 99.9% 형태 D, 약 85% 형태 D 내지 약 99% 형태 D, 약 90% 형태 D 내지 약 99% 형태 D, 또는 약 90% 형태 D 내지 약 95% 형태 D를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 주로 화학식 I의 다른 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, B, C 및 E의 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 결정질 형태 D이다. 화학식 I의 형태 D의 결정질 순도는 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 D의 결정질 순도가 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과하지 않을 수 있도록 형태 D의 결정질 순도가 회절계의 검출 한계에 의해 제한될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 50중량% 형태 E, 적어도 약 60중량% 형태 E, 적어도 약 70중량% 형태 E, 또는 적어도 약 80중량% 형태 E를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 E는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 단리된다(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없음). 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 적어도 약 90% 형태 E, 적어도 약 91% 형태 E, 적어도 약 92% 형태 E, 적어도 약 93% 형태 E, 적어도 약 94% 형태 E, 적어도 약 95% 형태 E, 적어도 약 96% 형태 E, 적어도 약 97% 형태 E, 적어도 약 98% 형태 E, 적어도 약 99% 형태 E, 또는 약 100% 형태 E를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 형태 E, 내지 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.9% 형태 E, 예컨대 예를 들어, 약 80% 형태 E 내지 약 99.9% 형태 E, 약 85% 형태 E 내지 약 99% 형태 E, 약 90% 형태 E 내지 약 99% 형태 E, 또는 약 90% 형태 E 내지 약 95% 형태 E를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 주로 화학식 I의 다른 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, B, C 및 D의 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 결정질 형태 E이다. 화학식 I의 형태 E의 결정질 순도는 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E의 결정질 순도가 화학식 I의 화합물에 존재하는 결정질 형태의 총량에 대해 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과하지 않을 수 있도록 형태 E의 결정질 순도가 회절계의 검출 한계에 의해 제한될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 형태 A~E는 결정질 고체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 형태 A~E는 비정질 화학식 I이 실질적으로 없는 결정질 고체이다. 일 실시형태에서, 비정질 화학식 I의 존재는 XRPD에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 실질적으로 순수한 결정질 형태(예를 들어, 형태 A~E)는 다양한 결정화 또는 재결정화 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 실질적으로 순수한 결정질 형태는 물, MeOH, 2-메톡시에탄올, 1-프로판올, 니트로메탄:DMSO(80:20), MeCN, DMSO, 아세톤, 2-부타논, DCM, 메틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜타논, 클로로포름, EtOAc, 클로로벤젠:DMSO(80:20), THF, 1,4-디옥산, 이소프로필 에테르, 톨루엔:DMSO(80:20), 사이클로헥산, 헵탄, 1-부탄올, IPA, 트리플루오로에탄올, 디메틸 카보네이트, MTBE, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 사이클로헥사논, DMF, 2-메톡시에틸 에테르, MeOH:물(95:5), MeCN:물(95:5), 아세톤:물(95:5), THF:물(95:5), IPA:물(95:5), MeOH:물(90:10), MeCN:물(90:10), 아세톤:물(90:10,), 1,4-디옥산:물(90:10), 2-프로판올:물(90:10), 아세톤:물(80:20), THF:물(90:10), 에탄올:물(20:80), 2-프로판올:DMSO(80:20), MeCN:DMSO(80:20) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 재결정화 용매는 0.1 내지 1 범위의 수분 활성도를 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 입자 크기를 포함하도록 밀링 조건에 적용된다. 화학식 I의 입자 크기를 설명하는 명명법은 일반적으로 "D90"으로 지칭되어 본원에서 사용된다. 예를 들어, D90이 8(또는 D90=8)이라는 것은, 입자의 적어도 90%(총 질량, 총 부피 및/또는 총 입자 수와 관련하여 결정됨)가 8 미크론 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 일부 실시형태에서, 입자 크기 분포는 레이저 회절 건조 입자 크기 분석기에 의해 결정되어, 총 부피와 관련하여 입자 크기 분포를 결정하며, 즉, D90이 8(또는 D90=8)이라는 것은, 입자의 적어도 90부피%(또는 부피-%)가 8 미크론 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본원에 제공된 결정질 형태는 약 1 μm 내지 약 20 μm, 예컨대 약 2, 3, 4, 또는 5 μm 내지 약 15, 16, 17, 18, 또는 19 μm의 입자 크기(D90)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 μm의 입자 크기(D90)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 약 5, 6, 7, 또는 8 μm의 입자 크기(D90)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 약 15 μm의 입자 크기(D90)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 약 8 μm의 입자 크기(D90)를 포함한다.
4.1.3. 본 개시내용의 치료적/예방적 투여 및 조성물
본원에 제공된 화학식 I의 결정질 형태는 의학에서 유리하게 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에서 불면증 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에서 불면증 장애를 치료하는데 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에서 불면증 장애를 예방하는 데 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화학식 I의 결정질 형태는 오피오이드 및/또는 ORL-1 수용체의 조절을 필요로 하는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에서 알코올 중단과 관련된 불면증을 치료하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 유용한 결정질 형태는 형태 A이다.
대상체, 예를 들어 인간에게 투여될 때, 화학식 I의 결정질 형태는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육 내, 복강 내, 비경구, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외, 경구, 경점막, 협측, 치은, 설하, 안내, 뇌내, 질내, 경피(예를 들어, 패치를 통해), 직장, 흡입 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에의 투여를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또 다른 실시형태에서, 투여 방법은 정맥 내, 경구 또는 흡입을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 투여 방법은 의사의 재량에 달려 있다. 일부 경우에, 투여로 인해 화학식 I의 결정질 형태가 혈류로 방출되도록 할 것이다. 다른 경우에, 투여로 인해 화학식 I의 결정질 형태의 국소 방출만을 초래할 것이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 제어-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다. 제어- 또는 지속-방출 약제학적 조성물은 그들의 비-제어 또는 비-지속-방출 대응물에 의해 달성된 것보다 약물 요법을 개선하는 공통 목표를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 장기간에 걸쳐 불면증 장애 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하기 위해 최소량의 화학식 I의 결정질 형태를 포함한다. 제어- 또는 지속-방출 조성물의 장점은 약물의 확장된 활성, 투여 빈도 감소 및 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 작용 개시 시간, 또는 화학식 I의 결정질 형태의 혈중 농도와 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
이러한 투여 형태는 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 다중입자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 제어- 또는 지속-방출을 제공하는 데 사용되어, 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공할 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함하여, 당 업계에 공지된 적합한 제어- 또는 지속-방출 제형은 본 개시내용의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 제어- 또는 지속-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
조성물은 선택적으로, 그러나 바람직하게는 대상체, 예를 들어 인간에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 부형제는 희석제, 현탁제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 약제학적 부형제는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 또는 오일과 같은 액체일 수 있다. 약제학적 부형제는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 농축제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여될 때 무균이다. 물은 화학식 I의 결정질 형태가 정맥 내로 투여될 때 특히 유용한 부형제이다. 식염수 용액과 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 액체 부형제, 특히 주사용 용액으로 사용할 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노-스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원한다면, 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태를 제형화하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 본원에 참조로 포함된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)에 설명되어 있다. 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 본원에 참조로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences Vol. 2의 Radebough et al, "Preformulation," pp. 1447-1676(Gennaro, ed., 19th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있다.
조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 예컨대 경구 붕해 정제(ODT), 설하 정제, 또는 연하-온전한 정제(swallowed-intact tablet), 환제, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지속-방출 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 마이크로입자, 다중미립자, 빠르게 용해되는 필름 또는 경구 또는 점막 투여를 위한 다른 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 ODT의 형태이다(예를 들어, 미국 특허 번호 제7,749,533호 및 제9,241,910호 참조). 또 다른 실시형태에서, 조성물은 설하 정제의 형태이다(예를 들어, 미국 특허 번호 제6,572,891호 및 제9,308,175호 참조). 또 다른 실시형태에서, 조성물은 캡슐 형태이다(예를 들어, 미국 특허 번호 제5,698,155호 참조). 또 다른 실시형태에서, 조성물은 협측 투여에 적합한 형태, 예를 들어 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 겔, 패치 또는 필름으로서 존재한다(예를 들어, 문헌[Pather et al, "Current status and the future of buccal drug delivery systems,”Expert Opin. Drug Deliv. 5(5):531-542(2008)]). 또 다른 실시형태에서, 조성물은 예를 들어 문헌[Padula et al,“In Vitro Evaluation of Mucoadhesive Films for Gingival Administration of Lidocaine,” AAPS PharmSciTech 14(4): 1279-1283 (2013)]에 의해 개시된 바와 같이 폴리비닐 알코올, 키토산, 폴리카르보필, 하이드록시프로필셀룰로스, 또는 Eudragit S-100을 포함하는 중합체 필름으로서 치은 투여에 적합한 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 연하-온전한 경구 투여 형태의 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 안내 투여에 적합한 형태이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 인간에게 경구 투여되도록 적응된 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달될 화학식 I의 결정질 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔캡, 캐플릿, 로젠지, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 마이크로입자, 다중 미립자, 분말, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있다. 경구 투여 형태는 정제, 캡슐 또는 겔캡과 같은 연하-온전한 경구 투여 형태일 수 있다. 화학식 I의 결정질 형태가 경구 정제에 혼입될 때, 이러한 정제는 압축, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅, 다중 압축 또는 다중 적층될 수 있다. 고체 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman et al, eds., 2nd Ed., Marcel Dekker, Inc., 1989 및 1990)]에 기재되어 있다. 정제(압축 및 성형), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 환제를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 또한 문헌[King,“Tablets, Capsules, and Pills,” pp. 1553-1593 in Remington’s Pharmaceutical Sciences (Osol, ed., 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980)]에 기재되어 있다.
액체 경구 투여 형태는 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 선택적으로 하나 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 착색제, 향료 등을 함유하는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 액체 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman et al, eds., 2nd Ed., Marcel Dekker, Inc., 1996 and 1998)]에 기재되어 있다.
경구 투여되는 화학식 I의 결정질 형태는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 약제학적으로 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위한 보존제를 함유할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있으며, 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 또한 경구 투여된 조성물에 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서는 캡슐을 둘러싼 환경의 유체가 구동 화합물에 흡수되어 팽창하여 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이크된 프로필과는 반대로 본질적으로 0차 전달 프로필을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노-스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질도 사용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 부형제는 약제학적 등급이다.
화학식 I의 결정질 형태가 비경구로 주입되는 경우, 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태일 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 결정질 형태가 흡입될 때, 이는 건조 에어로졸로 제형화될 수 있거나, 수용액 또는 부분적 수용액으로 제형화될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 정맥 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 정맥 내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위한 화학식 I의 결정질 형태는 선택적으로 주사 부위의 통증을 줄이기 위해 벤조카인 또는 프릴로카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 샤세트와 같은 밀폐된 용기에 건조 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축물과 같이 단위 투여 형태로 별도로 공급되거나 함께 혼합된다. 화학식 I의 결정질 형태가 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균된 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 화학식 I의 결정질 형태가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균 수 또는 식염수의 앰플이 제공되어 투여 전에 성분이 혼합될 수 있다.
불면증 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 화학식 I의 결정질 형태의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 및/또는 생체 내 분석을 선택적으로 사용하여 최적의 용량 범위를 확인할 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 투여 경로와 불면증 장애의 심각성 등에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각 동물의 상황에 따라 결정될 수 있다. 이의 다른 예에서, 무엇보다도 치료되는 동물의 체중 및 신체 상태(예를 들어, 간 및 신장 기능), 치료할 장애, 증상의 중증도, 투여 간격의 빈도, 유해한 부작용의 존재, 그리고 사용된 특정 화합물에 따라 차이가 있을 것이다.
표시된 효과를 위해 사용될 때 화학식 I의 개시된 결정질 형태의 유효 투여량은 특정 장애의 치료, 예방 또는 관리에 필요한 경우 개시된 결정질 형태의 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 예를 들어, 생체 내 또는 시험관내 사용을 위한 약제학적 조성물은 약 0.1, 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 또는 5000 mg의 개시된 결정질 형태, 또는 용량 목록에서 한 양에서 또 다른 양까지의 범위를 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 인간에게 1일 투여량으로 투여되는 화학식 I의 결정질 형태의 적합한 유효 투여량은 약 0.16 mg 내지 약 8.0 mg이다. 일 실시형태에서, 인간에게 1일 투여량으로 투여되는 화학식 I의 결정질 형태의 적합한 유효 투여량은 약 0.16 mg이다. 다른 실시형태에서, 인간에게 투여되는 화학식 I의 결정질 형태의 적합한 유효 일일 투여량은 약 0.20 mg, 약 0.30 mg, 약 0.33 mg, 약 0.35 mg, 약 0.40 mg, 약 0.45 mg, 약 0.46 mg, 약 0.47 mg, 약 0.48 mg, 약 0.49 mg, 약 0.50 mg, 약 0.525 mg, 약 0.55 mg, 약 0.575 mg, 약 0.60 mg, 약 0.625 mg, 약 0.65 mg, 약 0.675 mg, 약 0.70 mg, 약 0.725 mg, 약 0.75 mg, 약 0.775 mg, 약 0.80 mg, 약 0.825 mg, 약 0.85 mg, 약 0.875 mg, 약 0.90 mg, 약 0.925 mg, 약 0.95 mg, 약 0.975 mg, 약 1.00 mg, 약 1.10 mg, 약 1.20 mg, 약 1.30 mg, 약 1.40 mg, 약 1.50 mg, 약 1.60 mg, 약 1.70 mg, 약 1.80 mg, 약 1.90 mg, 약 2.00 mg, 약 2.10 mg, 약 2.20 mg, 약 2.30 mg, 약 2.40 mg, 약 2.50 mg, 약 2.60 mg, 약 2.70 mg, 약 2.80 mg, 약 2.90 mg, 약 3.00 mg, 약 3.25 mg, 약 3.50 mg, 약 3.75 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 또는 약 8.0 mg이다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 1일 투여량은 선택적으로 단일 1일 투여량이다. 임의의 이들 실시형태에서, 1일 투여량은 선택적으로, 분할된 1일 투여량이며, 예를 들어, 상기 투여량 중 임의의 용량의 67%, 60% 50%, 40% 또는 33%가 의도된 취침 시간 전에 투여되고, 나머지 33%, 40%, 50%, 60% 또는 67%는 각각 한밤중에 깨어난 후 쉽게 잠으로 돌아오지 않는 것과 같이 매일의 기간 동안 나중에 투여된다.
용어 "매일"은 결정질 형태의 화학식 I의 투여 시점에서 시작되는 24시간 주기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 일반적인 밤새 수면주기의 경우, 화학식 I의 결정질 형태가 오후 9시 30분에 투여되면 그 "일"은 다음 달력 일 오후 9시 29분에 종료된다. 또 다른 예에서, 교대 근무자의 수면주기의 경우 화학식 I의 결정질 형태가 오전 8시 15분에 투여되면 그 "일"은 다음 역일 오전 8시 14분에 종료된다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 인간의 경우 1일 용량(mg 단위)은 mg 용량을 인간의 당 업계에서 인정된 평균 질량인 60 kg으로 나눔으로써 mg/kg/일 용량으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 인간의 1일 투여량 1.25 mg은 약 0.021 mg/kg/일의 투여량으로 전환된다.
본원에 기술된 유효 투여량은 투여된 총량을 지칭하며; 즉, 하나 이상의 화학식 I의 결정질 형태가 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여된 총량에 상응한다.
투여는 단일 용량 또는 분할 용량으로 할 수 있다. 일 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 예를 들어 수면을 쉽게 달성할 수 없는 경우 또는 한밤중에 깨어난 후 쉽게 수면으로 돌아가지 못하는 경우와 같이 필요할 때만 투여된다(필요에 따라). 또 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 불면증 장애가 완화될 때까지 약 24시간마다, 예를 들어 의도된 취침 시간 전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 불면증 장애를 경감시키기 위해 의도된 취침 시간 전에 투여된다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 불면증을 완화하기 위해 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 최소 12, 최대 14, 14, 최소 14, 최대 21, 21, 최소 21, 최대 28, 28, 최소 28, 최대 34, 34, 최소 34, 최대 40, 40, 최소 40, 최대 50, 50, 최소 50, 최대 60, 60, 최소 60, 최대 75, 75, 최소 75, 최대 90, 90, 최소 90, 최대 120, 120, 최소 120, 최대 150, 150, 최소 150, 최대 180, 180, 최소 180, 최대 270, 270, 최소 270, 최대 360, 360, 또는 최소 360일 연속일에 의도된 취침 시간 전에 투여된다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 최소 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 최소 12, 최대 16, 16, 최소 16, 최대 26, 26, 최소 26, 최대 52, 52, 최소 52주간 매일 의도된 취침시간 전에 투여된다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 최소 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 최소 12개월 동안 매일 의도된 취침 시간 전에 투여된다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 1일 용량은 선택적으로 단일 1일 용량이다.
일 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 수면 준비로 투여되며, 이는 예를 들어 의도된 취침 시간 약 90분 전일 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 수면 준비로 투여되며, 이는 약 75분 전, 약 60분 전, 약 45분 전, 약 30분 전, 약 20분 전, 약 20분 이전, 약 15분 전, 약 15분 이전, 약 10분 전, 약 10분 이전, 약 5분 전, 약 5분 이전, 약 2분 전, 약 2분 이전, 또는 의도된 취침 시간 약 1분 전 또는 의도된 취침 시간일 수 있다.
일 실시형태에서, 알코올 중단과 관련된 불면증을 치료 또는 예방하기 위해 유효 용량 또는 투여량이 매일 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 알코올 중단과 관련된 불면증을 치료 또는 예방하기 위해 의도된 취침 시간 전에 유효 용량 또는 투여량이 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 알코올 소비가 중단된 후 (예를 들어, 대상체, 예를 들어 알코올 사용 장애가 있는 인간이 알코올 소비를 금하기 시작한 후) 시작하여 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 알코올 소비가 중단된 후 시작되는 투여되는 유효 용량 또는 투여량은 알코올 소비 후에도 계속 투여될 수 있다(예를 들어, 알코올을 중단한 대상체, 예를 들어, 인간이 알코올을 소비함). 또 다른 실시형태에서, 알코올 소비가 중단되기 전에 유효 용량 또는 투여량이 투여된다(예를 들어, 알코올 사용 장애가 있는 대상체, 예를 들어, 인간이 계속 소비함). 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 알코올 섭취가 중단된 후 최소 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 최소 12, 최대 14, 14, 최소 14, 최대 21, 21, 최소 21, 최대 28, 28, 최소 28, 최대 34, 34, 최소 34, 최대 40, 40, 최소 40, 최대 50, 50, 최소 50, 최대 60, 60, 최소 60, 최대 75, 75, 최소 75, 최대 90, 90, 최소 90, 최대 120, 120, 최소 120, 최대 150, 150, 최소 150, 최대 180, 180, 최소 180, 최대 270, 270, 최소 270, 최대 360, 360 또는 최소 360일로 시작하여 투여된다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 알코올 소비가 중단된 후 최소 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 최소 12, 최대 16, 16, 최소 16, 최대 26, 26, 최소 26, 최대 52, 52, 최소 52주로 시작하여 투여된다. 다른 실시형태에서, 유효 용량 또는 투여량은 알코올 소비가 중단된 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 최대 12, 12, 적어도 12개월에 시작하여 투여된다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 1일 용량은 선택적으로 단일 1일 용량이다.
화학식 I의 결정질 형태는 대상체, 예를 들어 알코올을 섭취한 인간에게 투여될 수 있거나, 또는 대상체, 예를 들어 인간은 화합물 투여 후 알코올을 섭취할 수 있다. 일 실시형태에서, 섭취되는 에탄올의 양은 약 0.05 g/kg 내지 약 5.0 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 2.0 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 1.0 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 0.2 g/kg; 약 0.2 g/kg 내지 약 5.0 g/kg; 약 0.2 g/kg 내지 약 2.0 g/kg; 약 0.2 g/kg 내지 약 1.0 g/kg; 약 0.2 g/kg 내지 약 0.8 g/kg; 약 0.2 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5.0 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.0 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1.0 g/kg; 또는 약 0.5 g/kg 내지 약 0.8 g/kg이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물이 약제로 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물을 함유하는 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물이 개시된다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애의 치료 또는 예방에 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애가 불면증 장애, 수면 과다 장애, 일주기 리듬 수면-각성 장애, 알코올-유발 수면 장애 또는 이들의 조합인 수면 장애의 치료 또는 예방에서 약제로서 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애의 치료에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애가 불면증 장애, 수면 과다 장애, 일주기 리듬 수면-각성 장애, 알코올-유발 수면 장애 또는 이들의 조합인 수면 장애의 치료에서 약제로서 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애의 예방에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 수면 장애가 불면증 장애, 수면 과다 장애, 일주기 리듬 수면-각성 장애, 알코올-유발 수면 장애 또는 이들의 조합인 수면 장애의 예방에서 약제로서 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 불면증 장애의 치료 또는 예방에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 불면증 장애의 치료에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 불면증 장애의 예방에서 약제로서 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 알코올-유발 수면 장애의 치료 또는 예방에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 알코올-유발 수면 장애의 치료에서 약제로서 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 알코올-유발 수면 장애의 예방에서 약제로서 유용하다.
본 개시내용의 조성물은 화학식 I의 결정질 형태를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 혼합은 화합물(또는 유도체) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하기 위해 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 조성물에 유효량으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에 개시된 결정질 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것으로, 여기서 장애는 수면 장애이다.
상기 양태의 실시형태에서, 수면 장애는 불면증; 알코올-유발 수면 장애; 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 수면 장애; 수면 과다; 일주기 리듬 수면-각성 장애; 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 바와 같은 결정질 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 양태의 실시형태에서, 수면 장애는 불면증; 알코올-유발 수면 장애; 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 수면 장애; 수면 과다; 일주기 리듬 수면-각성 장애; 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료, 예방 또는 관리에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 결정질 화합물에 관한 것이다.
상기 양태의 실시형태에서, 수면 장애는 불면증; 알코올-유발 수면 장애; 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 수면 장애; 수면 과다; 일주기 리듬 수면-각성 장애; 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
4.1.4. 결정질 형태의 제조 방법
본원에서는 화학식 I의 결정질 형태를 제조하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 결정질 화학식 I의 제조 방법은 미정제 형태 화학식 I을 결정화 또는 재결정화 조건에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미정제 화학식 I은 먼저 온도(예를 들어, 25℃)에서 적합한 용액 용매(예를 들어, 포름산)에 용해될 수 있다. 일부 경우에, 용해된 화학식 I의 용액을 여과하여 고체 미립자를 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용해된 화학식 I의 용액에 적합한 반용매(예를 들어, EtOAc)를 첨가한다. 반용매는 화학식 I이 용액 용매에 비해 덜 용해되는 용매를 포함할 수 있다. 반용매는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 반응 규모에 따라 변하는 시간에 걸쳐 신속하게 또는 천천히 용액에 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액을 포함하는 반용매는 일정 시간(예를 들어, 1 내지 48시간) 동안 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 교반과 함께 숙성되어, 슬러리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 숙성 용액은 슬러리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 숙성 용액은 화학식 I의 결정질 형태(예를 들어, 형태 A)로 시딩되어, 슬러리를 형성한다. 특정 실시형태에서, 슬러리는 적합한 용매(예를 들어, 에탄올)에서 p-톨루엔설폰산(p-TsOH)으로 추가로 처리된다. 그 다음 슬러리가 선택적으로 냉각되고, 여과되어 필터 케이크를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 온도(예를 들어, 50℃)에서 감압하에 약 2시간 내지 약 24시간 동안, 또는 화학식 I의 결정질 형태의 이동가능한 고체가 얻어질때까지 필터 케이크를 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 결정질 형태는 분말 X-선 회절에 의해 결정된 형태 A이다. 일부 경우에, 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 수득된다. 일부 실시형태에서, 재결정화 공정을 반복하여 형태 A를 실질적으로 순수한 결정질 형태로 얻을 수 있다.
5. 실시예
계측 및 분석 방법
FT-라만 분광법(FTIR). 라만 스펙트럼은 1064 nm Nd:YV04 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각 Ge 검출기, 및 MicroStage가 장착된 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광계(Thermo Electron)로 수집하였다. 모든 스펙트럼은 Happ-Genzel 아포다이제이션(apodization) 기능과 유리 커버를 통한 2-레벨 제로-필링을 사용하여 4cm-1 해상도, 64 스캔에서 수집하였다.
편광 현미경(PLM). 현미경 사진은 Olympus DP70 카메라가 장착된 Olympus BX60 편광 현미경을 사용하여 수집하였다.
분말 X-선 회절(PXRD). PXRD 회절도는 하기에서 획득되었다:
(1) Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선과 0.02°2θ의 스텝 크기 및 X'celerator™ RTMS(실시간 멀티-스트립) 검출기를 사용하는 PANalytical X'Pert Pro 회절계. 부수적인 빔 측 구성: 고정 발산 슬릿(0.25°), 0.04 rad Soller 슬릿, 산란 방지 슬릿(0.25°) 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측 구성: 고정 발산 슬릿(0.25°) 및 0.04 rad Soller 슬릿; 또는
(2) Cu Kα(50 kV/300 mA) 방사선을 사용하는 Rigaku RINT TTR III 회절계
시차 주사 열량계(DSC). DSC는 40 mL/분 N2 퍼지 하에서 자동시료주입기와 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계로 수행되었다. DSC 써모그램은 달리 언급하지 않는 한 Al 팬에서 15℃/분으로 크림핑된 A1 팬에서 얻었다. DSC 분석에 의해 기록된 전이 온도는 시작 값으로 보고된다.
열중량 분석(TGA). TGA 써모그램은 달리 명시되지 않는 한, Al 팬에서 15℃/분에서 40 mL/분 N2 퍼지하에 TA Instruments Q500 열중량 분석기로 수득하였다.
IR 탈가스 검출(TGA-IR)을 사용한 열중량 분석. TGA-IR은 가스 흐름 셀 및 DTGS 검출기가 있는 외부 TGA-IR 모듈이 장착된 Nicolet 6700 FT-IR 분광계(Thermo Electron)에 인터페이스된 TA Instruments Q5000 열중량 분석기로 수행하였다. TGA는 달리 언급하지 않는한 Pt 또는 Al 팬에서 60 mL/분 N2 흐름 및 15℃/분의 가열 속도로 수행하였다. IR 스펙트럼은 각 시점에서 4cm-1 해상도와 32회 스캔으로 수집하였다.
실시예 1: 화학식 I의 합성
단계 1. ABKE(15 kg), o-페닐렌디아민, 테트라에톡시실란, 테트라하이드로푸란 및 아세트산의 혼합물을 일정 시간 동안 교반한 다음, THF 중의 NaBH(OAc)3과 혼합하였다. 반응이 허용 가능한 전환에 도달하면, 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨(NaOH)에 부었다. 상 분리 후, 유기층을 수성 NaOH 및 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층에 메탄올과 물을 첨가한 다음, ABDA 시드 결정을 첨가하였다. 물을 적가한 후, 형성된 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 차가운 메탄올로 세척하였다. 생성된 케이크를 건조시켜 ABDA(15.68 kg, 77.3%)를 고체로 제공하였다. ABKE 출발 물질은 예를 들어 미국 특허 제8,476,271호의 실시예 1에 따라 제조할 수 있다.
단계 2. 톨루엔 중의 ABDA(15.5 kg)와 디에틸 케토말로네이트의 용액을 뜨거운 아세트산과 혼합하여 ABES를 형성하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 트리에틸아민으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 상분리한 후, 유기상을 감압 농축하고, 2-프로판올을 채웠다. 2-프로판올의 농축 및 충전을 용매 교환을 위해 반복하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 2-프로판올로 세척하였다. 건조하여 ABES(18.48 kg, 90.9%)를 고체로 제공하였다.
단계 3. 수성 NaOH를 에탄올 및 정제수 중의 ABES(18 kg)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 교반하여, 상응하는 중간체 카복실산나트륨 염을 형성하였다. 반응 혼합물에 정제수 중의 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 용액을 첨가하여 중간체 카복실산나트륨 염을 중화시키고 화학식 I을 형성하였다. 슬러리를 여과하고 화학식 I의 필터 케이크를 정제수로 세척하였다. 화학식 I의 아이덴티티는 1H NMR 및 LC/MS를 사용하여 확인하였다. PXRD에 의해 관찰된 다형체 형태는 형태 B로 지정되었다. 도 1은 형태 B로서 화학식 I의 PXRD 패턴을 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴의 피크는 하기 표 1에 제시되어 있다.
단계 3의 화학식 I을 추가로 건조시킨 다음, 포름산에 용해시키고, 필터로 연마하였다. 용액에 에틸 아세테이트 및 화학식 I(형태 A) 시드 결정을 첨가하여 결정화 속도를 증가시키고 화학식 I의 슬러리를 제공하였다. 형태 (A)는 시드 결정을 사용하지 않고 천천히 결정화된다. 숙성 후, 추가 에틸 아세테이트 및 소량의 p-TsOH를 첨가하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조하여 정제된 화학식 I을 결정성 고체로서 제공하였다. 밀링 후, 21.14 kg의 화학식 I(API)를 ABES로부터 89.6% 수율로 수득하였다. 화학식 I의 아이덴티티는 1H NMR 및 LC/MS를 사용하여 확인되었다. PXRD에 의해 관찰된 다형체 형태는 형태 A로 지정하였다. 도 2는 형태 A로서 화학식 I의 PXRD 패턴을 나타낸다. PXRD 패턴의 피크는 하기 표 2에 제시되어 있다. 재결정화를 반복하여 형태 B로서 임의의 남아있는 화학식 I을 제거할 수 있다.
실시예 1에서 수득된 PXRD 패턴은 Cu Kα(50 kV/300 mA) 방사선을 사용하는 Rigaku RENT TTR III 회절계로 수득하였다.
실시예 2: 화학식 I의 용해도 연구
용매 시스템의 선택과 후속 결정질-형태 스크리닝 실험을 위한 해당 투여 전략을 용이하게 하기 위해 다양한 용매 배열에서 용해도를 평가하였다. 화학식 I의 형태 A의 용해도를 용해점 또는 1.8 mL의 최대 부피에 도달할때까지 고정된 양의 API(10.0 mg)에 용매의 소량 분취량(10.0 mg)을 투여함으로써 실온에서, 그리고, 해당되는 경우 40℃에서 12개의 용매에서 시각적으로 평가하였다. 표 3에 나타난 바와 같이, 화학식 I은 DMSO에서 중간 용해도(21~52 mg/mL)를 나타내고, 평가된 다른 모든 용매에서 낮은 용해도(<7 mg/mL)를 나타낸다.
실시예 3: 화학식 I의 다형체 스크리닝 연구
개요
화학식 I의 다형체 스크리닝 연구는 새로운/중요한 결정질 형태의 재생 및/또는 특성화를 목표로 하는 집중 실험에 의해 보완된 약 156개의 결정화 실험을 포함하였다.
용매 선택
60개의 용매 시스템을 깔끔한 이원 혼합물로 사용하여, 다양한 극성, 유전 상수, 쌍극자 모멘트 및 수소-결합 공여체/수용체 속성을 제공하였다. 다양한 수분 활성을 갖는 물함유 용매도 포함되었으며, 예를 들어, G.M. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86(2) pp. 127-133 and Bell G. et al., Enzyme Microb. TechnoL, 1997, 20(6), pp. 471-477을 참고한다.
결정화 모드
다형체 스크리닝 연구는 화학식 I의 형태 A(API)를 입력 물질로 사용하여 하기 결정화 모드를 사용하였다:
a) 열순환(TC): API를 HPLC 바이알에 첨가하고, 용매(1 mL)를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용해를 관찰하였다. 샘플을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 용해에 대한 관찰을 다시 수행하였다. 샘플은 96시간 동안 50-5℃에서 TC'화되었다. 고체를 수집하고, 4시간 동안 필터 플레이트에서 공기 건조시켰다.(TC, n=48)
b) 재결정화(RC): TC로부터의 샘플 바이알을 교반하고, 50℃로 가열하였다. 정화 여과를 50℃에서 수행하고, 여과액을 깨끗한 2 mL 바이알에 첨가하였다. 바이알을 -20℃에서 3~4일 동안 냉동고에 넣은 다음, 16~24시간 동안 5℃ 냉장고로 옮겼다. 고체를 위와 같이 수집하였다.(RC, n=48)
c) 증발(EV): RC 실험으로부터의 용액을 10일에 걸쳐 흄 후드에서 천천히 증발시켰다. RC로부터 고체를 제공하는 실험을 재-여과하고 여과액을 상기와 같이 증발시켰다.
d) 반용매 첨가(ASA): 실온에서 반용매를 API의 포화 및 정화된 용액에 첨가하였다(ASA, n=12).
스크리닝 생성물 분석
샘플의 분석 및 그룹화를 위한 주요 방법으로 FT-라만 분광법을 선택하였다. 그룹의 대표 샘플은 고유성을 확인하기 위해 PXRD에 의해 분석하였다. 가능한/실제의 경우, 고유한 그룹의 대표적인 샘플은 PLM, DSC 및 TGA-IR로 추가 특성화되었다.
결과
표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 다형체 스크린은 세 가지 결정질 형태를 생성하였다:
ㆍ 형태 A - 우세한 스크린 출력
ㆍ 형태 C - 일수화물 형태
ㆍ 형태 D - 여러 EV 실험에서 관찰된 비용매 형태
실시예 I에서 화학식 I의 초기 침전 동안 형성된 결정인, 형태 B는 실시예 3에 기재된 스크리닝 동안 관찰되지 않았다. 또 다른 일수화물 결정질 형태인, 형태 E는 비-재결정화된 화학식 I의 배치에서 확인되었지만, 실시예 3에 기재된 스크리닝 동안 관찰되지 않았다. 표 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 모 유리산 형태("모체")는 또한 여러 용액-상 실험에서 스크린 과정 상에서 관찰되었다.
3.1 다형체 형태에 대한 설명
3.1.1. 형태 A
형태 A는 다형체 스크린의 우세한 산출물인 비용매화 형태이다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 형태 A를 FTIR, TGA, DSC, PXRD 및 PLM에 의해 분석하였다(도 3a~3c). PXRD 패턴은 도 3a에 도시되어 있다. X-선 분말 회절 패턴의 피크는 하기 표 7에 개시되어 있다. DSC는 분해와 함께 발생하는 239.9℃에서의 복합 흡열을 나타내고, TGA-IR은 25~150℃에서 0.2% 중량 손실을 나타낸다(도 3b). FTIR 스펙트럼은 도 3c에 도시되어 있다. 형태 A는 PXRD 및 PLM 분석에 의해 결정질이다.
3.1.2 형태 C
형태 C는 다형체 스크린에서 확인된 일수화물 결정 형태이다. TC 모드에서 2회의 THF/물 실험에서 형태 A와의 혼합물로 관찰되었다. 2회의 RC 실험에서 상-순수로 관찰되었고 2회의 EV 실험에서 혼합물로 관찰되었다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 형태 C를 FTIR, TGA, DSC, PXRD 및 PLM으로 분석하였다(도 4a~4c). PXRD 패턴은 도 4a에 도시되어 있다. X-선 분말 회절 패턴의 피크를 하기 표 8에 나타냈다. DSC는 50~125℃ 사이의 넓은 흡열에 이어, 225~255℃ 사이의 2개의 넓고 얕은 흡열을 나타내고, TGA-IR은 25~175℃ 사이의 물의 3.2% 단계적 중량 손실을 나타낸다(도 4b). FTIR 스펙트럼은 도 4c에 도시되어 있다. 형태 C는 PXRD 및 PLM 분석에 의해 결정질이다.
3.1.3 형태 D
형태 D는 여러 EV 실험에서 관찰된 비용매화 형태이다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 형태 D를 FTIR, TGA-IR, DSC, PXRD 및 PLM에 의해 분석하였다(도 5a~5c). X-선 분말 회절 패턴은 도 5a에 도시되어 있다. PXRD 패턴의 피크는 표 9에 개시되어 있다. DSC는 248.0℃에서 흡열을 나타내고 TGA-IR은 25~150℃에서 무시할 수 있는 중량 손실(~0.6%)을 나타낸다(도 5b). FTIR 스펙트럼은 도 5c에 도시되어 있다. 형태 D는 PXRD 및 PLM 분석에 의해 결정질이다.
화학식 I의 다형체 형태 A, C 및 D의 PXRD 패턴의 오버레이가 도 6에 도시되어 있다.
3.1.4 형태 E
형태 E는 재결정화되지 않은 화학식 I의 배치(batch)에서 확인된 일수화물 형태이다. 화학식 I의 형태 E는 FTIR, TGA-IR, DSC, PXRD 및 PLM에 의해 분석하였다(도 7a~7d). X-선 분말 회절 패턴은 도 7a에 도시되어 있다. PXRD 패턴의 피크는 하기 표 10에 개시되어 있다. DSC는 85~150℃ 사이의 넓은 흡열을 나타내고, 이어서 215.4℃에서 흡열을 나타내고, TGA-IR 분석은 넓은 DSC 흡열에서 발생하는 3.1% 물(1당량)의 단계적 중량 손실을 나타낸다(도 7b). 7.1% 이산화탄소의 두 번째 단계적 중량 손실(분해)은 175~210℃에서 관찰된다. 형태 E 및 형태 C는 모두 일수화물 형태이지만, TGA-IR 데이터는 형태 E의 물이 도 7c에 도시된 바와 같이 형태 C보다 더 단단하게 결합되어 있음을 시사한다(더 높은 탈수 온도). FTIR 스펙트럼은 도 7d에 도시되어 있다. 형태 E는 PXRD 및 PLM 분석에 의해 결정질이다.
실시예 3에서 수득된 PXRD 패턴은 Ni-여과된 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선을 사용하는 PANalytical X’Pert Pro 회절계에 의해 수득하였다.
실시예 4: 밀링
21.98 kg의 결정질 형태 A 화학식 I을 0.6 MPa 및 15,000 rpm의 질소하에 8 kg/h의 공급 속도로 유동층 대향 제트 밀(모델 번호 100AFG; Hosokawa Micron)에서 처리하였다. 밀링 후, 20.9 kg(94.6% 회수율)을 수집하고, 레이저 회절 건조 입자 크기 분석기(HELOS&RODOS)로 분석하였다. 입자 크기 분포 결과는 표 11에 보고되어 있다.
실시예 5: 상대적 안정성 연구
상대적 안정성 연구를 25℃에서 수행하여, aw=0 내지 aw=0.94 범위의 다양한 수분 활성도 수준에서 열역학적 결정 안정성을 결정하였다. 비용매화 형태들(형태 A 및 D)과 수화물 형태(형태 C 및 E)는 모두 연구 중에 숙성되었다.
특정 용매 시스템에서 과량의 API를 교반하여 화학식 I의 포화 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 정화 여과를 수행하고, 여과액을 시드 또는 소량의 관련 형태가 들어있는 2 mL 바이알에 첨가했다. 생성된 현탁액을 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 분리하고, 45분 동안 공기 건조시키고, FTIR로 분석하였다.
FTIR 스펙트럼은 도 8a에 도시되어 있으며, 도 8b는 형태 A가 숙성 연구 후에 남아있는 유일한 결정질 형태임을 나타낸다. 연구 결과는 표 12에 요약되어 있다.
본 출원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 기타 문서는 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원 또는 기타 문서가 모든 목적을 위해 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체적으로 참조로 포함된다.
다양한 특정 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 본 발명(들)의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
Claims (29)
- 하기 화학식 I의 결정질 화합물로서,
[화학식 I]
여기서, 화학식 I의 결정질 화합물의 총량 중 적어도 90 중량%가 결정질 형태 A이고, 7.4, 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2로부터 선택된 회절 각도(2Θ±O.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는, 결정질 화합물. - 청구항 1에 있어서,
화학식 I의 결정질 화합물의 적어도 95 중량%가 결정질 형태 A인, 결정질 화합물. - 청구항 1에 있어서,
화학식 I의 결정질 화합물의 적어도 98 중량%가 결정질 형태 A인, 결정질 화합물. - 청구항 1에 있어서,
화학식 I의 결정질 화합물이 순수한 결정질 형태 A인, 결정질 화합물. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정질 화합물의 입자 크기 D90이 15 ㎛인, 결정질 화합물. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정질 화합물의 입자 크기 D90이 8 ㎛인, 결정질 화합물. - 하기 화학식 I의 결정질 화합물로서,
[화학식 I]
아래에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는, 결정질 화합물.
- 하기 화학식 I의 결정질 화합물로서,
[화학식 I]
241℃에서 피크 온도를 갖는 흡열 이벤트와 함께 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는, 결정질 화합물. - 청구항 1 내지 4, 청구항 7 및 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 수면 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 4, 청구항 7 및 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물 0.16 mg 내지 8.0 mg을 포함하는 투여 단위.
- 청구항 10에 있어서,
상기 투여 단위가 고체 경구 투여 형태인, 투여 단위. - 청구항 11에 있어서,
상기 고체 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인, 투여 단위. - 청구항 10에 있어서,
상기 투여 단위가 화학식 I의 결정질 화합물 0.5 mg 내지 6.0 mg을 포함하는, 투여 단위. - 청구항 10에 있어서,
상기 투여 단위가 화학식 I의 결정질 화합물 0.5 mg 내지 3.0 mg을 포함하는, 투여 단위. - 화학식 I의 결정질 화합물의 총량 중 적어도 90 중량%가 결정질 형태 A이고, 7.4, 9.6, 14.7, 16.7, 17.1, 18.5, 19.3, 21.1 및 22.2로부터 선택된 회절 각도(2Θ±0.2°)에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 생성하는 하기 화학식 I의 결정질 화합물의 유효량:
[화학식 I]
및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 수면 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 약제학적 조성물. - 청구항 15에 있어서,
상기 수면 장애가 불면증; 알코올-유발 수면 장애; 알코올 사용 장애의 불면증; 알코올 중단과 관련된 수면 장애; 수면 과다; 일주기 리듬 수면-각성 장애; 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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