UA126880C2 - Поліморфна форма сполуки заміщеного хіноксаліну-піперидину місткового типу - Google Patents
Поліморфна форма сполуки заміщеного хіноксаліну-піперидину місткового типу Download PDFInfo
- Publication number
- UA126880C2 UA126880C2 UAA202103724A UAA202103724A UA126880C2 UA 126880 C2 UA126880 C2 UA 126880C2 UA A202103724 A UAA202103724 A UA A202103724A UA A202103724 A UAA202103724 A UA A202103724A UA 126880 C2 UA126880 C2 UA 126880C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- crystalline
- powder
- ray diffraction
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 125
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 42
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 39
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 15
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- -1 monohydrate salt Chemical class 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- UESUIBUABJVJRB-UHFFFAOYSA-N piperidine quinoxaline Chemical class C1CCNCC1.N1=CC=NC2=CC=CC=C21 UESUIBUABJVJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
У цьому документі пропонуються нові кристалічні форми кристалічної сполуки формули (I), яка модулює рецептор ORL-1. Кристалічні сполуки формули (I), їх композиції та способи їх застосування, які описані в цьому документі, особливо придатні для лікування, запобігання та контролювання низки розладів сну. (I)
Description
1. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Здатність модулювати рецептор ОКІ-1 надає можливість у сфері пошуку нових ліків застосовувати цей клас сполук для лікування, запобігання або контролю певних порушень, таких як біль. Патенти США Мо 8 476 271, 8 846 929, 9 145 408, 9 278 967 і 9 527 840 і публікація заявки на патент США Мо 05 2016/0009717 Аї7 описують сполуки заміщеного хіноксаліну- піперидину місткового типу, які мають афінність до рецептора ОКІ -1.
У галузі фармацевтики відомо, що тверді форми, такі як солі, кристалічні солі, наприклад поліморфні формі сполуки впливають, наприклад, на розчинність, стабільність, текучість, ламкість і здатність до стиснення сполуки, а також на безпечність та ефективність лікарських засобів, на основі цієї сполуки. Форми твердих речовин в одному лікарському препараті мають настільки критичні впливи на безпечність та ефективність відповідного лікарського засобу, що
Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США вимагає ідентифікації та контролю твердих форм, наприклад кристалічних форм кожної сполуки, яка використовується в кожному лікарському засобі, що продається в Сполучених Штатах.
Відповідно, нові кристалічні форми лікарських сполук можуть сприяти подальшій розробці лікарських форм для лікування, запобігання або контролю певних порушень, таких як біль.
Цитування будь-якого посилання в розділі "Рівень техніки" цієї заявки не повинно розумітися як визнання того, що це посилання є відомим рівнем техніки стосовно цієї заявки. 2. СУТЬ ВИНАХОДУ
У цьому винаході пропонуються кристалічні форми сполук заміщеного хіноксаліну- піперидину місткового типу. Одна така сполука має таку хімічну структуру, описану в формулі (І): о
М
Соя о
А сн, о
С І М, г
Яну ох о (),
Зокрема, кристалічні форми сполуки формули (І) придатні для лікування, запобігання або контролю болю та розладів сну. Крім того, у цьому винаході пропонуються кристалічні форми сполуки формули (І) із кристалічною чистотою однієї кристалічної форми, яка більше, ніж приблизно 90 95, відносно загальної кількості всіх присутніх кристалічних форм сполуки формули (1).
У певних варіантах здійснення у винаході пропонуються нерозфасовані кількості
Зо кристалічної або аморфної форми сполуки формули (І). Такі нерозфасовані кількості можуть включати маси більше приблизно 1 кг, більше приблизно 10 кг або більше приблизно 100 кг.
У певних варіантах здійснення кристалічні форми формули (І), представлені в цьому документі, характеризують кристалографією порошкової рентгенівської дифракції (ПРД або
РПД). В одному аспекті винаходу несольватована кристалічна форма сполуки формули (І), яка називається в цьому документі як форма А, має профіль РПД, який по суті аналогічний (наприклад, 260: 0,27) описаному на Фіг. ЗА. В іншому аспекті винаходу кристалічна форма сполуки формули (І), яка називається в цьому документі як форма В, має профіль РПД, який по суті аналогічний (наприклад, 20:20,27) описаному на Фіг. 1. В іншому аспекті винаходу гідратна кристалічна форма сполуки формули (І), яка називається в цьому документі як форма С, має профіль РПД, який по суті аналогічний (наприклад, 20:20,27) описаному на Фіг. 4А. В іншому аспекті винаходу несольватована кристалічна форма сполуки формули (І), яка називається в цьому документі як форма 0, має профіль РПД, який по суті аналогічний (наприклад, 29:0,29) описаному на Фіг. 5А. В іншому аспекті винаходу гідратна кристалічна форма сполуки формули (І), яка називається в цьому документі як форма Е, має профіль РПД, який по суті аналогічний (наприклад, 20:2-0,27) описаному на Фіг. 7А.
У певних варіантах здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні композиції та лікарські форми, які містять кристалічну форму сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжну речовину або носій. У винаході додатково пропонуються способи їх застосування для лікування, запобігання або контролю розладів сну. Такі кристалічні форми сполуки формули (І) проявляють афінність до рецептора ОКІ-1 людини. У певних варіантах здійснення у винаході пропонуються способи отримання, виділення та/або визначення характеристик кристалічної форми формули (І) або аморфної форми формули (1).
Кристалічні форми винаходу застосовні як активні фармацевтичні інгредієнти для приготування рецептур для застосування у тварин або людей. Таким чином, цей винахід охоплює використання цих кристалічних форм у фармацевтичних композиціях і лікарських формах.
Кристалічні форми формули (І) в фармацевтичних композиціях і лікарських формах винаходу застосовні, наприклад, для лікування, запобігання або контролю описаних у цьому документі захворювань. Фармацевтичні композиції та лікарські форми можуть утворюватися з кристалічних форм формули (І) та одного або більше фармацевтичних носіїв або допоміжних речовин.
Форми сполуки та фармацевтичні композиції за цим винаходом придатні для лікування або запобігання розладу сну в суб'єкта, наприклад людини. В одному варіанті здійснення винаходу ефективну кількість кристалічної форми формули (І) або фармацевтичної композиції, що її містить, можна застосовувати для лікування або запобігання розладу сну, включаючи, але не обмежуючись цим, безсоння (наприклад, "доросле" безсоння, дитяче безсоння та безсоння серед ночі); алкоголь-індукований розлад сну (наприклад, алкоголь-індукований розлад сну типу безсоння, алкоголь-індукований розлад сну типу денної сонливості, алкоголь-індукований розлад сну типу парасомнії та алкоголь-індукований розлад сну змішаного типу); розлад безсоння при вживанні алкоголю; порушення сну, пов'язане з припиненням вживання алкоголю (наприклад, пов'язане з припиненням вживання алкоголю безсоння); гіперсомнія (наприклад, синдром недостатнього сну); розлад циркадного ритму сну-пробудження (наприклад, затримана фаза сну-пробудження, розширена фаза сну-пробудження, нерегулярний ритм сну- пробудження, не 24-годинний ритм сну-пробудження, синдром позмінної роботи зміни та десинхронія); або будь-яку їх комбінацію. При застосуванні для лікування або запобігання
Зо розладу сну, такого як охоплені вище, ефективну кількість кристалічної форми формули (І) або композиції, що її містить, можна вводити пацієнту, який отримує одну або більше супутніх терапій для лікування або запобігання розладу від звичного вживання алкоголю.
В іншому варіанті здійснення ефективну кількість кристалічної форми формули (І) або фармацевтичної композиції, що її містить, можна застосовувати для лікування або запобігання розладу сну, включаючи, але не обмежуючись цим, розлад-безсоння (наприклад, "доросле" безсоння, дитяче безсоння та безсоння серед ночі).
В іншому варіанті здійснення цього розкриття ефективну кількість кристалічної форми формули (І) або фармацевтичної композиції, що її містить, можна застосовувати для лікування або запобігання розладу сну, включаючи, але не обмежуючись цим, пов'язаний з алкоголем розлад-безсоння, наприклад алкоголь-індукований розлад сну типу безсоння і алкоголь- індукований розлад сну змішаного типу; розлад безсоння при вживанні алкоголю; пов'язане з припиненням вживання алкоголю безсоння або будь-яка їх комбінація.
Фахівцям у цій галузі техніки буде очевидно, що в цьому винаході можливо створювати різні модифікації та варіації без відхилення від обсягу й суті цього винаходу. Інші варіанти здійснення винаходу стануть очевидні для фахівців у цій галузі техніки після розгляду опису винаходу та при практичному втіленні описаного в цьому документі винаходу. Заявники передбачають, що опис і приклади вважають прикладами, але вони не обмежують обсяг винаходу. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ ЗОБРАЖЕНЬ
На Фіг. 1 представлено профіль РОД форми В формули (І), отриманої в прикладі 1, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. 2 представлено профіль РОД форми А формули (І), отриманої в прикладі 1, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. ЗА представлено профіль РОД форми А формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. ЗВ представлено об'єднану термограму ДСК (А) та ТГА-ІЧ (В) форми А формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає тепловий потік (Вт/г)(у-вісь) і масу (95)(у-вісь) та температуру (С)(х-вісь).
На Фіг. ЗС представлено ФТІЧ-спектр форми А формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь). бо На Фіг. 4А представлено профіль РПД форми С формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. 48 представлено об'єднану термограму ДСК (А) та ТГА-ІЧ (В) форми С формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає тепловий потік (Вт/г)(у-вісь) і масу (95)(у-вісь) та температуру («С)(х-вісь).
На Фіг. 4С представлено ФТІЧ-спектр форми С формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає інтенсивність (імпульси) у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь).
На Фіг. БА представлено профіль РОД форми О формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. 58 представлено об'єднану термограму ДСК (А) та ТГА-ІЧ (В) форми О формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає тепловий потік (Вт/г)(у-вісь) і масу (9У5)(у-вісь) та температуру («С)(х-вісь).
На Фіг. 5С представлено ФТІЧ-спектр форми Ю формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь).
На Фіг. 6 представлено співставлення профілів РПД форми А, С і О формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і кут 2-тета (г226)(х-вісь).
На Фіг. 7А представлено профіль РОД форми Е формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) у-вісь) і кут 2-тета (226)(х-вісь).
На Фіг. 7В представлено об'єднану термограму ДСК (А) та ТГА-ІЧ (В) форми Е формули (І), отриманої в прикладі З, що зображає тепловий потік (Вт/г)(у-вісь) і масу (95)(у-вісь) та температуру (2С)(х-вісь).
На Фіг. 7С представлено порівняльну термограму ТГА-ІЧ форми (С) (А) та форми Е (В) формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає масу (95)(у-вісь) та температуру ("С)(х-вісь).
На Фіг. 7О представлено ФТІЧ-спектр форми Е формули (І), отриманої в прикладі 3, що зображає інтенсивність (імпульси) у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь).
На Фіг. ВА представлено ФТІЧ-спектри, які показують результати дослідження визрівання в прикладі 5, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь) форми А, С та О у ДМСО (А); форми А, С та О в МеОнН (В); форми А, С та 0 у 77 956 ДМСО/воді (С); форми А,
С та 0 в 91 95 ацетоні/воді (0); і форми А, С та О у 83 95 воді/ДМСО (Е); де чорними стрілками показані піки для ДМСО.
Зо На Фіг. 88 представлено множину ФТІЧ-спектрів, які показують результати дослідження визрівання в прикладі 5, що зображає інтенсивність (імпульси) (у-вісь) і зсув Рамана (см )(х-вісь) форми А та форми Е у ДМСО (Е); форми А та Е в мен (С); форми А та Е в 77 95 ДМСО/воді (Н); форми А та Е в 91 95 ацетоні/воді (І); і форми А та Е у 83 95 воді/ДМСО (у); де чорними стрілками показані піки для ДМСО. 4. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
У цьому документі пропонуються нові кристалічні форми сполуки формули (1): о
М
ССО
М о
Кк сн, г, ХУ Фе нт ом о (),
Сполуку формули (І) можуть отримувати такими способами, як описані в цьому документі.
Кристалічні форми формули (І) можуть включати, наприклад, сольвати, гідрати (наприклад, моногідрати, дигідрати тощо) та несольватовані або безводні форми формули (І). Кристалічні форми формули (І) можуть включати, наприклад, кристалічні форми А, В, С, О та Е, передбачені в цьому документі.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується форма А кристалоформи формули (І). У деяких варіантах здійснення форму А можуть отримувати методами кристалізації та перекристалізації, як описано в цьому документі нижче.
Репрезентативний профіль РПД форми А формули (І) наведений на Фіг. ЗА. У деяких варіантах здійснення форма А формули (І) має профіль РПД, що по суті аналогічний профілю, зображеному на Фіг. ЗА.
Репрезентативні термічні характеристики форми А формули (І) показані на Фіг. ЗВ.
Репрезентативна термограма ДСК, представлена як А на Фіг. ЗВ, виявляє складну ендотерму приблизно при 239,9 "С, що відбувається з розкладанням. Репрезентативна термограма ТГА, представлена як В на Фіг. ЗВ, виявляє втрату маси менше приблизно 0,2 95 втрати маси в межах 25-150 70. Ці термічні дані показують, що форма А формули (І) не містить суттєвих кількостей води або розчинника в кристалічній гратці.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (29:2-0,27) рівних 18,5 і 19,3. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (2020,27) рівних 21,1 і 22,2. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (2920,27) рівних 7,4; 9,6; 14,7; 16,7 і 17,1. В іншому варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:50,27) рівних 7,4; 9,6; 14,7; 16,7; 17,1; 18,5; 19,3;211 122,2.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20--0,22) рівних 6,8 і 7,0. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 20,7 і 20,9. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (29:2-0,27) рівних 17,2; 19,6 і 27,8. В іншому варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 6,8; 7,0; 13,7; 15,5; 17,1; 17,2; 18,5; 18,6; 19,5; 19,6; 20,7; 20,9; 27,8; 28,0.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (205-0,27) рівних 16,0 і 19,2. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може
Зо додатково містити піки на кутах дифракції (20:50,27) рівних 3,9 і 7,6. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (20:20,22) рівних 18,0; 26,7; 27,0 і 28,4. В іншому варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:2-0,22) рівних 3,9; 7,6; 16,0; 18,0; 19,2; 26,7;527,0 і 28,4.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (205-0,27) рівних 7,1 і 20,8. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 17,2 і 19,6. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (205-0,27) рівних 13,9; 15,5 і 27,9. В іншому варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 7,1; 13,9; 15,5; 17,2; 19,6; 19,9; 20,61 27,9.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 10,1 і 16,3. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (2020,27) рівних 18,7 і 22,0. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може додатково містити піки на кутах дифракції (20-0,27) рівних 12,5; 14,8; 23,4 і 26,2. В іншому варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна форма формули (І), що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:50,27) рівних 10,1; 12,5; 14,8; 16,3; 16,6; 18,7; 22,0; 23,4 і 26,2.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна сполука формули (І), у якій щонайменше приблизно 9095 за масою кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою А, що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (20:20,27), вибраних із 7,4; 9,6; 14,7; 16,7; 17,1; 18,5; 19,3; 21,1 і 22,2. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 95 95 за масою кристалів формули (І) є кристалічною формою А.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна сполука формули (), у якій щонайменше приблизно 9095 за масою кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою В, що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (20:20,27), вибраних із 6,8; 7,0; 13,7; 15,5; 17,1; 17,2; 18,5; 18,6; 19,5; 19,6; 20,7; 20,95 27,8 і 28,0. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 95 95 за масою кристалів формули (І) є кристалічною формою В.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна сполука формули (), у якій щонайменше приблизно 9095 за масою загальної кількості кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою С, що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (29:50,227), вибраних із 3,9; 7,6; 16,0; 18,0; 19,2; 26,7; 27,0 і 28,4. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 95 95 за масою загальної кількості кристалічних форм формули (І) представлені, як заявлено, кристалічною формою С.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна сполука формули (І), у якій щонайменше приблизно 9095 за масою кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою 0, що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (20:20,227), вибраних із 7,1; 13,9; 15,5; 17,2; 19,6; 19,9; 20,8 ї 27,9. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 95 95 за масою загальної кількості кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою 0.
В одному варіанті здійснення в цьому винаході пропонується кристалічна сполука формули (І), у якій щонайменше приблизно 9095 за масою кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою Е, що утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (20:20,22), вибраних із 10,1; 12,5; 14,8; 16,3; 16,6; 18,7; 22,0; 23,4 і 26,2. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 95 95 за масою загальної кількості кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою Е.
У певних варіантах здійснення у винаході пропонуються нерозфасовані кількості кристалічної або аморфної форми сполуки формули (І). В одному варіанті здійснення нерозфасовані кількості кристалічної сполуки формули (І) можуть включати маси більше приблизно 1 кг, більше приблизно 10 кг або більше приблизно 100 кг. В іншому варіанті здійснення нерозфасована кількість кристалічної формули (І) може включати від приблизно 1 кг до приблизно 1000 кг, від приблизно 10 кг до приблизно 1000 кг, від приблизно 100 кг до
Зо приблизно 1000 кг, від приблизно 1 кг до приблизно 100 кг; від приблизно 10 кг до приблизно 100 кг або від приблизно 1 кг до приблизно 10 кг. 4.1.1. Визначення
Термін "приблизно" стосується приблизного значення, такого як величина 0,5 95 зазначеного значення. Наприклад, кристалічна форма, яка має кристалічну чистоту приблизно 90 95 за масою, становить приблизно від 89,5 95 до 90,5 95 за масою.
Як використовується у цьому розкритті, термін "носій" охоплює носії, допоміжні речовини та розчинники, і означає матеріал, композицію або несуче середовище, таке як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулюючий матеріал, які приймають участь у доставці або транспортуванні фармацевтичного агента з одного органа або ділянки організму в інший орган або ділянку організму суб'єкта, наприклад людини.
Термін "лікування" по відношенню до суб'єкта, наприклад людини, стосується покращення принаймні одного симптому розладу суб'єкта. Лікування включає виліковування, покращення або принаймні часткове зменшення інтенсивності розладу.
Термін "розлад", використовуваний у цьому розкритті, означає та застосовується взаємозамінно з термінами "захворювання", "патологічний стан" або "хвороба", якщо не зазначено інше.
Терміни "вводити", "який вводиться" або "введення", як використовують у цьому розкритті, стосуються безпосередньо введення розкритої сполуки або її фармацевтичної композиції суб'єкту, наприклад людині.
Термін "ефективна кількість", при застосуванні у зв'язку зі способами лікування або запобігання розладу шляхом введення описаної сполуки, відноситься до кількості сполуки, що вводиться суб'єкту, наприклад людині, що забезпечує терапевтичний ефект.
Термін "кристалічний" та пов'язані з ним терміни, що використовуються в цьому документі, при використанні для опису речовини, компоненту або продукту, означають, що речовина, компонент або продукт є по суті кристалічними, як визначено рентгенівською дифракцією, мікроскопією, поляризованою мікроскопією або іншою відомою аналітичною методикою, відомою фахівцям у цій галузі техніки.
Термін "поліморф", як використовується в цьому документі, стосується кристалічних форм сполуки, що має різні одиничні коміркові структури в кристалах, що походять із різноманітних бо молекулярних конформацій і молекулярної упаковки. Поліморфи однієї сполуки можуть мати одну або більше різних хімічних, фізичних, механічних, електричних, термодинамічних і/або біологічних властивостей, відмінних одна від одної. Відмінності фізичних властивостей, що проявляються поліморфами, можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, здатність до стиснення, щільність (важливо при виробництві композиції та препарату), швидкості розчинення (важливий фактор при визначенні біодоступності), розчинність, температуру плавлення, хімічну стабільність, фізичну стабільність, текучість порошку, сорбцію води, ущільнення та морфологію частинок. Відмінності в стабільності можуть бути результатом змін хімічної реактивності (наприклад, диференціального окиснення, так що лікарська форма знебарвлюється швидше, коли складається з одного поліморфу, ніж коли складається з іншого поліморфу), або механічних змін (наприклад, зміни кристалів при зберіганні як кінетично сприятливий поліморф перетворюється на термодинамічно більш стабільний поліморф) або обох змін (наприклад, один поліморф є більш гігроскопічним, ніж інший). У результаті відмінностей розчинності/розчинення деякі переходи впливають на активність і/або токсичність. Крім того, фізичні властивості кристалу можуть бути важливими при обробці; наприклад, один поліморф може з більшою ймовірністю утворювати сольвати або його може бути складніше фільтрувати та промивати від домішок (тобто форма частинок і розподіл за розміром можуть відрізнятися для одного поліморфу відносно іншого). Як використовується в цьому документі, термін "аморфний" стосується некристалічної форми сполуки, яка може бути формою сполуки у твердому стані або солюбілізованою формою сполуки. Наприклад, термін "аморфний" стосується сполуки без регулярного повторення розташування молекул або зовнішніх відкритих площин.
Термін "безводний", як використовується в цьому документі, стосується кристалічної форми, яка має вміст вологи менше або рівний приблизно 0,1;0,350,5;1;2;3:4;5;6; 7; 8;9 або 10 95 за масою відносно загальної маси композиції. У деяких випадках безводні кристалічні форми можуть називатися несольватами.
Термін "сольват", як використовується в цьому документі, стосується кристалічної форми сполуки формули (І), такої як поліморфна форма сполуки, у якій кристалічна решітка містить один або більше розчинників кристалізації. Приклади розчинників включають, але не обмежуючись цим, воду, МеОН, ЕН і АсСОН. Сольвати, у яких молекулою розчинника є вода,
Зо зазвичай називають гідратами. Гідрати включають композиції, які містять стехіометричні кількості води, а також композиції, що містять варіабельні кількості води.
Як використовується в цьому документі, термін "по суті чиста кристалічна форма" означає кристалічну форму, яка має кристалічну чистоту, причому жодна інша кристалічна форма не виявляється за допомогою дифрактометра РАМаїуйса! Х'Реп Рго з використанням Мі- фільтрованого випромінювання Си Ка (45 кВ/40 мА) або еквівалентного приладу, відомого фахівцям у цій галузі техніки.
Кристалічні форми за цим винаходом можуть бути охарактеризовані з використанням даних монокристалічного дослідження, порошкової рентгенівської дифракції (ПРД або РПД), диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), термогравіметричного аналізу (ТГА) та рамановскої спектроскопії. Слід розуміти, що числові значення, описані та заявлені в цьому документі, є приблизними. Зміни в межах значень можуть бути зумовлені, серед інших факторів, калібруванням обладнання, помилками обладнання, чистотою матеріалів, розміром кристалів і розміром зразка. Крім того, варіація може бути можливою ще й при отриманні того самого результату. Наприклад, значення дифракції рентгенівського випромінювання, як правило, точні в межах 0,2 градусів, а інтенсивності (включаючи відносні інтенсивності) в рентгенівському дифракційному профілі можуть коливатися залежно від застосованих умов вимірювання.
Аналогічно, результати ДСК, як правило, точні в межах приблизно 2 "С. Отже, слід розуміти, що кристалічні форми за цим винаходом не обмежуються кристалічними формами, які забезпечують характеристичні профілі (тобто один або більше з ПРД, ДСК і ТГА), повністю ідентичні характеристичним профілям, зображеним на супровідних фігурах, розкритих у цьому документі. Будь-які кристалічні форми, які забезпечують характеристичні профілі по суті однакові (наприклад, 20:х0,22), як описані на супровідних фігурах, що підпадають під обсяг цього винаходу. Здатність встановлювати по суті однакові характеристичні профілі належить до компетенції звичайного фахівця в цій галузі техніки.
Фармацевтичні композиції та одиничні дозовані лікарські форми, які містять кристалічну форму за винаходом, також охоплюються цим винаходом. Окремі лікарські форми за цим винаходом можуть бути придатними для перорального, мукозального (включаючи сублінгвальне, букальне, ректальне, назальне або вагінальне), парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, болюсну ін'єкцію, внутрішньоартеріальне або внутрішньовенне), 60 трансдермального або місцевого введення.
Одиничні дозовані лікарські форми за цим винаходом придатні для перорального, мукозального (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального) або трансдермального введення пацієнту.
Композиція, зовнішня форма й тип лікарських форм за цим винаходом, зазвичай, будуть варіювати в залежності від їх використання. Ці та інші способи, за якими конкретні лікарські форми, що охоплюються цим винаходом, будуть відрізнятися один від одного, будуть легко зрозумілими для фахівців у цій галузі техніки. Див, напр., Кетіпдіоп'є Рпагіттасецііса! Зсіепсев, 181п ей., Маск Рибіїзпіпу, Еазіоп Ра. (1995).
Типові фармацевтичні композиції та лікарські форми містять один або більше носіїв, допоміжних речовин або розріджувачів. Придатні допоміжні речовини добре відомі фахівцям у галузі фармацевтики, і в цьому документі представлені необмежуючі приклади придатних допоміжних речовин. Придатність конкретної допоміжної речовини для включення до фармацевтичної композиції або лікарської форми залежить від різноманітних факторів, добре відомих у цій галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись цим, шлях введення лікарської форми пацієнту. Наприклад, лікарські форми для перорального застосування, такі як таблетки, можуть містити допоміжні речовини, які не підходять для використання в лікарських формах для перорального застосування. Придатність конкретної допоміжної речовини також може залежати від конкретних активних інгредієнтів у лікарській формі. 4.1.2. Кристалічні форми
Форма А
Одна така кристалічна форма формули (І) відома як форма А. У деяких варіантах здійснення форма А є несольватованою кристалічною формою формули (І). У деяких варіантах здійснення форма А є безводною кристалічною формою формули (1).
У певних варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45 кВ/40 мА), який містить щонайменше два або три піки на кутах дифракції (20:2-0,22), вибраних із 7,4; 9,6; 14,7; 16,7; 17,1; 18,5; 19,3; 21,1 і 22,2. Наприклад, див. Фіг. ЗА.
У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової
Зо рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 18,5 і 19,3. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (29520,27) рівних 18,5; 19,3 та 21,1. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:50,27) рівних 18,5; 19,3 та 22,2. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:2-0,27) рівних 17,1; 18,5 та 19,3. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:0,27) рівних 16,7; 18,5 та 19,3. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (29:20,27) рівних 14,7; 18,5 та 19,3. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 9,6; 18,5 та 19,3. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 18,5; 19,3; 21,1 та 22,2. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:0,27) рівних 16,7; 17,1; 18,55 19,35 21,1 та 22,2. Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:2-0,27) рівних 9,6; 14,7; 16,7; 17,1; 18,5; 19,2; 21,1 та 22.2.
У певних варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три значення а-відстані (д-відстань»О,2 А), вибрані 312,059,2:56,0:5,3:5,2:4,8;4,6:4,2 та 4,0.
У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 4,8 і 4,6.
У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської 60 дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 4,8; 4,6 і 4,2. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 4,8; 4,6 і 4,0. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань:»0О,2 А) 5,2; 4,8 і 4,6. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 5,3; 4,8 і 4,6. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань-О,2 А) 6,0; 4,8 і 4,6. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань-0,2 А) при 9,65 4,81 46. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 4,8; 4,6; 4,2 та 4,0. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньО,2 А) 6,0; 5,3; 5,254,814,6. У деяких варіантах здійснення форма А характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстаньк0О,2 А) 9,2; 6,0; 5,3; 5,2; 4,8; 4,6:4,2 та 4,0.
У деяких варіантах здійснення форма А характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) з ендотермічною подією в діапазоні температур від приблизно 235"С до приблизно 250 7С з піковою температурою приблизно 241 "С. У деяких варіантах здійснення ендотермічна подія відбувається з розкладанням. У деяких варіантах здійснення ендотерми спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
У деяких варіантах здійснення форма А характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА-ІЧ) із подією втрати маси приблизно 0,2 95 в діапазоні температур від приблизно 25 до приблизно 150 "С. У деяких варіантах здійснення втрату маси спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
Несподівано було виявлено, що форма А є найбільш стабільною кристалічною формою сполуки формули (І). Це підтверджується дослідженнями визрівання. Таким чином, може бути переважним використання більш стабільної кристалічної форми сполуки формули (І) у
Зо фармацевтичній композиції або лікарській формі. Використовуючи вказану форму, можна уникати розщеплення або модифікації фармацевтичної композиції або лікарської форми.
Форма В
Інша кристалічна форма формули (І) відома як форма В.
У певних варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (50 кКВ/300 мА), який містить щонайменше два або три піки на кутах дифракції (29:50,27), вибраних із 6,8; 7,0; 13,7; 15,5; 17,1; 17,2; 18,5; 18,6; 19,5; 19,6; 20,7; 20,9; 27,8 і 28,0. Наприклад, див. Фіг. 1.
У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:--0,22) рівних 6,8 і 7,0. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 6,8; 7,0 і 20,7. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 6,8; 7,0 ії 20,9. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 6,8; 7,0 і 19,6. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:2-0,27) рівних 6,8; 7,0 ї 17,2. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20-0,27) рівних 6,8; 7,0 їі 27,85. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 6,8; 7,0; 20,7 і 20,9. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (29:50,27) рівних 6,8; 7,0; 19,6; 20,7 і 20,9. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:2-0,27) рівних 6,8; 7,0; 17,2; 19,6; 20,7 і 20,9. Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на 60 кутах дифракції (20:20,27) рівних 6,8; 7,0; 13,7; 15,5; 17,1; 17,2; 18,5; 18,6; 19,5; 19,6; 20,7; 20,9;
27,8128,0.
У певних варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою випромінювання Си Ка (50 кВ/300 мА), який містить щонайменше два або три значення а-відстані (4-відстаньн0,2 А), вибрані з 12,9; 12,6; 6б4;5,7:55,2;5,1:54,8:;4,7:54,6;:;4,5:4,3: 4,2 та 3,2.
У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9 і 12,65. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6 ї 4,3. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6 і 4,2. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6 їі 5,1. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6 ії 3,2. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6; 4,3 та 4,2. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6; 4,5 і 5,1. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,9; 12,6; 4,3; 4,2 та 5,1. У деяких варіантах здійснення форма В характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а- відстаньх0,2 А) 12,9; 12,6;6,4;5,7;5,2;55,1;54,8;4,7:4,6;4,5;4,3; 4,2 та 3,2.
Форма С
Інша кристалічна форма формули (І) відома як форма С. Форма С являє собою моногідратну кристалічну форму формули (1).
У певних варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
Зо КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три піки на кутах дифракції (20:-0,227), вибраних із 3,9; 7,6; 16,0; 18,0; 19,2; 26,7; 27,0 і 28,4. Наприклад, див. Фіг. 4А.
У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (29:2-0,27) рівних 16,0 і 19,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 3,9 і 19,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 3,9; 16,0 і 19,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:2-0,27) рівних 3,9; 7,6; 16,0 і 19,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:50,27) рівних 3,9; 7,6; 16,0; 18,4 та 19,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (2920,27) рівних 7,6; 16,0; 18,05 19,2 та 28,4. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20ж20,27) рівних 7,6; 16,0; 18,0; 19,2; 26,7 і 28,4.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 3,9; 7,6; 16,0; 18,0; 19,2; 26,7;527,0 1284.
У певних варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три значення а-відстані (д-відстань»О,2 А), вибрані 322,9; 5,6; 5,0; 4,8; 4,6; 3,3 та 3,2.
У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 5,6 і 4,6.
У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстанья0,2 А) 22,9 і 4,6. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської 60 дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (й-відстань»О,2 А) 22,9; 5,6 і 4,6. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньк0О,2 А) 22,9; 5,6; 4,6 і 3,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (4-відстань»О,2 А) 5,3; 4,8; 46 і 3,2. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньх0О,2 А) 22,9; 5,3; 4,8; 4,6 і 3,2.
У деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (ад-відстаньх0О,2 А) 11,6; 5,3; 4,8; 4,6 і 3,2.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма С характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньн0,2 А) 22,9; 5,6; 5,0; 4,8; 4,6; 3,3 та 3.2.
У деяких варіантах здійснення форма С характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) з ендотермічною подією в діапазоні температур від приблизно 50"С до приблизно 125 "С з піковою температурою приблизно 105 С. У деяких варіантах здійснення додаткові ендотермічні події спостерігаються в діапазоні від приблизно 225 до приблизно 255 "С з піковою температурою приблизно 242 "С та приблизно 255 "С. У деяких варіантах здійснення ендотерми спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
У деяких варіантах здійснення форма С о характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА-ІЧ) із подією поступової втрати маси води приблизно 3,2 95 в діапазоні температур від приблизно 25 до приблизно 175 "С. У деяких варіантах здійснення подія поступової втрати маси води відповідає дегідратації моногідратної солі. У деяких варіантах здійснення форму С можна нагрівати до 255 "С без спостережуваного розщеплення, підтвердженого ФТІЧ після охолодження. У деяких варіантах здійснення спостерігають поступову втрату маси води при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
Форма О
Інша кристалічна форма формули (І) відома як форма 0. У деяких варіантах здійснення форма О є несольватованою кристалічною формою формули (І). У деяких варіантах здійснення форма 0 є безводною кристалічною формою формули (1).
У певних варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової
Зо рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45 кВ/40 мА), який містить щонайменше два або три піки на кутах дифракції (20:2-0,22), вибраних із 7,1; 13,9; 15,5; 17,2; 19,6; 19,9; 20,8 і 27,9. Наприклад, див. ФІГ. 5А.
У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 7,1 і 20,8. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:0,27) рівних 7,1 і 19,6. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 7,1; 19,6 і 20,8. У деяких варіантах здійснення форма 0 характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:0,27) рівних 7,1; 17,2; 19,6 і 20,8. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 7,1; 15,5; 17,2; 1961 20,5. У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (2920,27) рівних 7,1; 15,5; 17,2; 19,6; 20,8 і 27,9. У деяких варіантах здійснення форма 0 характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 7,1; 17,2; 19,6; 20,8 і 27,9. Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 7,1; 13,9;515,5;17,2; 19,6; 19,9520,8127,9.
У певних варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три значення 4а-відстані (а-відстань0,2 А), вибрані 312,5;56,4;5,7:55,2:4,5; 4,4; 4 3 та 3,2.
У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0О,2 А) 12,5 і 4,3. У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0О,2 А) 12,5 і бо 4,5. У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (ад-відстаньх0,2 А) 12,5; 4,5 і 4,3. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,5; 5,2; 4,5 і 4,3. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньж0,2 А) 12,5; 6,4; 5,2; 4,5 і 4,3. У деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а- відстаньн0О,2 А) 12,5; 5,2; 4,5; 4,3 та 3,2. Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма О характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньх0О,2 А) 12,5; 6,4; 5,7; 5,2; 4,5; 4,4; 4,3 та 3,2.
У деяких варіантах здійснення форма О характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) з ендотермічною подією в діапазоні температур від приблизно 245"С до приблизно 280 "С з піковою температурою приблизно 266 "С. У деяких варіантах здійснення ендотермічна подія відбувається з розкладанням. У деяких варіантах здійснення ендотерми спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
У деяких варіантах здійснення форма ОО характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА-ІЧ) із подією втрати маси приблизно 0,6 95 в діапазоні температур від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С. У деяких варіантах здійснення подію втрати маси спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
Форма Е
Інша кристалічна форма формули (І) відома як форма Е. Форма Е являє собою моногідратну кристалічну форму.
У певних варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три піки на кутах дифракції (29:0,2273, вибраних із 10,1; 12,5; 14,8; 16,3; 16,6; 18,7; 22,0; 23,4 та 26,2. Наприклад, див. Фіг. 7А.
У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 10,1 і 16,3. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем
Зо порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 16,3 та 18,7. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20520,27) рівних 16,3 та 22,0. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 10,1; 16,3 та 18,7. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:0,27) рівних 10,1; 16,3 та 22,0. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:5-0,27) рівних 10,1; 16,3; 18,7 і 22,0. У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (2020,27) рівних 10,1; 14,8; 16,3; 18,7 і 22,0. Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні характеристичні піки на кутах дифракції (20:20,27) рівних 10,1; 12,5; 14,8; 16,3; 16,6; 18,7; 22,0; 23,4 та 26 2.
У певних варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, отриманим за допомогою Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45
КВ/40 мА), який містить щонайменше два або три значення а-відстані (д-відстань»О,2 А), вибрані 38,8; 7,1;6,055,555,4:54,8:4,6141.
У деяких варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань»О,2 А) 8,8 і 5,5.
У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (й-відстань-0,2 А) 5,5 і 4,1. У деяких варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (й-відстань-0,2 А) 5,5 і 4,8. У деяких варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань-О,2 А) 8,8; 5,5 і 4,1. У деяких варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань-О,2 А) 8,8; 5,5 і 4,8. У деяких бо варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (а-відстаньО,2 А) 8,8; 5,5; 4,8 і 41.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення форма Е характеризується профілем порошкової рентгенівської дифракції, який містить принаймні значення а-відстані (д-відстань-0О,2 А) 8,8; 7,1; 6,055,5;554:4,8:46141.
У деяких варіантах здійснення форма Е характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) з ендотермічною подією в діапазоні температур від приблизно 85"С до приблизно 150 С з піковою температурою приблизно 136 "С. У деяких варіантах здійснення додаткова ендотермічна подія спостерігається в діапазоні температур від приблизно 200 до приблизно 225"С з піковою температурою приблизно 221 "С. У деяких варіантах здійснення додаткова ендотермічна подія відбувається з розкладанням. У деяких варіантах здійснення ендотерми спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
У деяких варіантах здійснення форма ЕЕ характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА-ІЧ) із подією поступової втрати маси води приблизно 3,1 95 в діапазоні температур від приблизно 85 "С до приблизно 150 "С. У деяких варіантах здійснення подія поступової втрати маси води відповідає дегідратації моногідратної солі. У деяких варіантах здійснення спостерігається додаткова поступова втрата маси діоксиду вуглецю приблизно 7,1 95 в діапазоні від температури приблизно 175 "С до приблизно 210 "С. У деяких варіантах здійснення додаткова подія втрата маси діоксиду вуглецю відбувається з розкладанням. У деяких варіантах здійснення події втрати маси спостерігають при використанні швидкості сканування 15 "С/хв.
У деяких варіантах здійснення експериментальні профілі порошкової дифракції отримують дифракцією рентгенівських променів на порошку в дифрактометрі РАМаїуїса! Х'Регі Рго з використанням Мі-фільтрованого випромінювання Си Ка (45 кВ/40 мА) й розміром кроку 0,027 28 та детектора Х'сеІегатМ АТМ5 (ВНеаї! Тіте Мийі-5ігір, мультиполосний у реальному часі). У деяких варіантах здійснення зразки без подрібнення поміщають на скляну пластину й аналізують при температурі та вологості навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення конфігурація з боку вторинного променя включає іщілину з фіксованим розходженням (0,257), щілини Соллера 0,04 рад, протирозсіювальну щілину (0,257) і маску променя 10 мм. У деяких варіантах здійснення конфігурація з боку дифрагованого променя
Зо включає щілину з фіксованим розходженням (0,257) та щілину Соллера 0,04 рад. У деяких прикладах піки з відносною інтенсивністю більше ніж приблизно 1095 вважаються характеристичними піками.
Фахівцю в цій галузі техніки буде зрозуміло, що відносні інтенсивності та положення піків, отриманих методом рентгенівської порошкової дифракції, можуть відрізнятися залежно від таких факторів, як методика приготування зразка, процедура розміщення зразка та конкретний використовуваний прилад. Наприклад, у додаткових варіантах здійснення перелічені профілі піків рентгенівської порошкової дифракції кристалічної форми формули (І) може складати 0,2 градуси 29 та а-відстань між площинами 50,2 А.
Відомо, що може бути отриманий профіль порошкової рентгенівської дифракції, який має одну або більше похибок вимірювання в залежності від умов вимірювання (наприклад, використовуваного обладнання). Інтенсивності в профілі рентгенівської порошкової дифракції може коливатися залежно від умов вимірювання. Тому слід розуміти, що кристалічні форми за цим винаходом не обмежуються кристалами, які забезпечують профілі рентгенівської порошкової дифракції, ідентичні профілям рентгенівської порошкової дифракції, описаним у цій заявці, і будь-які кристали, які забезпечують профілі рентгенівської порошкової дифракції по суті однакові (наприклад, 20: 0,27), як описані в заявці та підпадають під обсяг цього винаходу.
Наприклад, на відносну інтенсивність піків можуть впливати зерна розміром понад 30 мікрон та неунітарні співвідношення сторін, які можуть впливати на аналіз зразків. Фахівець у цій галузі техніки розумітиме, що на положення відбиттів може впливати точна висота, на якій зразок знаходиться в дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Площина поверхні зразка також може давати невеликий вплив. Тому дані дифракційних профілів, описані в цьому документі, не слід приймати як абсолютні значення. (Див., наприклад, УепкКіп5, ЕК 4 Зпуаег, К. І. "Іпштодисіп їо Х-Вау Рожшаєг Оінтасіотейу" доп УуУйпйеу 4 Бопе 1996; Випп, б. МУ. (1948),
Спетіса! СтувіаПодгарну, Сіагепаоп Ргез55, І опаоп; Кімд, Н. Р. 8. АІехапаег, І. Е. (1974), Х-Вау рінтгасіюоп Ргоседитгев).
У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 50 95 форми А, щонайменше приблизно 60 95 форми А, щонайменше приблизно 7095 форми А або щонайменше приблизно 8095 форми А за масою по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у кристалічній сполуці формули (І). У деяких бо варіантах здійснення кристалічна форма А формули (І) виділена в по суті чистій кристалічній формі (наприклад, по суті не містить однієї або більше інших кристалічних форм формули (І)). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 90 956 форми А, щонайменше приблизно 91 95 форми А, щонайменше приблизно 92 95 форми А, щонайменше приблизно 93 95 форми А, щонайменше приблизно 94 96 форми А, щонайменше приблизно 9595 форми А, щонайменше приблизно 96 956 форми А, щонайменше приблизно 97 96 форми А, щонайменше приблизно 98 95 форми А, щонайменше приблизно 99 95 форми А або приблизно 10095 форми А по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить від приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 форми А до приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,9 95 форми А, як наприклад від приблизно 80 95 форми А до приблизно 99,9 95 форми А, від приблизно 8595 форми А до приблизно 9995 форми А, від приблизно 9095 форми А до приблизно 99 95 форми А, або від приблизно 90 96 форми А до приблизно 95 95 форми А по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) є переважно кристалічною формою А з не більше приблизно 10 95, приблизно 9 95, приблизно 895, приблизно 7 95, приблизно 6 95, приблизно 595, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 інших кристалічних форм формули (І), наприклад форми В, С, О та Е. Кристалічну чистоту форми А формули (І) можуть визначати методом РПД. У деяких варіантах здійснення кристалічна чистота форми А може бути обмежена межами виявлення дифрактометра, так що кристалічна чистота форми А не може перевищувати приблизно 9595, перевищувати приблизно 9695, перевищувати приблизно 97 95, перевищувати приблизно 98 95, перевищувати приблизно 99 95 по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (1).
У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 50 95 форми В, щонайменше приблизно 60 95 форми В, щонайменше приблизно 7095 форми В або щонайменше приблизно 8095 форми В за масою по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення форма В формули (І) виділена в по суті чистій кристалічній формі (наприклад, по суті не містить однієї або більше інших кристалічних форм формули (І))М. У деяких варіантах
Зо здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 90 95 форми В, щонайменше приблизно 91 95 форми В, щонайменше приблизно 92 96 форми В, щонайменше приблизно 93 95 форми В, щонайменше приблизно 94 95 форми В, щонайменше приблизно 95 95 форми В, щонайменше приблизно 96 95 форми В, щонайменше приблизно 97 95 форми В, щонайменше приблизно 98 95 форми В, щонайменше приблизно 99 95 форми В або приблизно 100 96 форми В по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить від приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 форми В до приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 98 95, приблизно 99 95 або приблизно 99,9 95 форми В, як наприклад від приблизно 80 95 форми В до приблизно 99,9 95 форми В, від приблизно 85 95 форми В до приблизно 99 95 форми В, від приблизно 90 95 форми В до приблизно 99 95 форми
В, або від приблизно 90 95 форми В до приблизно 95 95 форми В по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) є переважно кристалічною формою В з не більше приблизно 10 95, приблизно 9 95, приблизно 8 95, приблизно 7 95, приблизно 6 95, приблизно 5 95, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 295 або приблизно 195 інших кристалічних форм формули (1), наприклад форми А, С, О та Е. Кристалічну чистоту форми В формули (І) можуть визначати методом РПД. У деяких варіантах здійснення кристалічна чистота форми В може бути обмежена межами виявлення дифрактометра, так що кристалічна чистота форми В не може перевищувати приблизно 95 95, перевищувати приблизно 96 95, перевищувати приблизно 97 95, перевищувати приблизно 9895, перевищувати 9995 по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (1).
У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 50 95 форми С, щонайменше приблизно 60 96 форми С, щонайменше приблизно 7095 форми С або щонайменше приблизно 80 95 форми С за масою по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у кристалічній сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення форма С формули (І) виділена в по суті чистій кристалічній формі (наприклад, по суті не містить однієї або більше інших кристалічних форм формули (1)). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 90 956 форми С, щонайменше приблизно 91 95 форми С, щонайменше приблизно 92 95 форми С, бо щонайменше приблизно 93 95 форми С, щонайменше приблизно 94 95 форми С, щонайменше приблизно 9595 форми С, щонайменше приблизно 96 96 форми С, щонайменше приблизно 97 96 форми С, щонайменше приблизно 98 95 форми С, щонайменше приблизно 99 95 форми С або приблизно 10095 форми А по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить від приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 форми С до приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,9 95 форми С, як наприклад від приблизно 8095 форми С до приблизно 99,995 форми С, від приблизно 8595 форми С до приблизно 9995 форми С, від приблизно 9095 форми С до приблизно 99 95 форми С, або від приблизно 90 95 форми С до приблизно 95 95 форми С по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) є переважно кристалічною формою С з не більше приблизно 10 95, приблизно 9 95, приблизно 895, приблизно 7 95, приблизно 6 95, приблизно 595, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 інших кристалічних форм формули (І), наприклад форми А, В, О та Е. Кристалічну чистоту форми С формули (І) можуть визначати методом РПД. У деяких варіантах здійснення кристалічна чистота форми С може бути обмежена межами виявлення дифрактометра, так що кристалічна чистота форми С не може перевищувати приблизно 9595, перевищувати приблизно 9695, перевищувати приблизно 97 95, перевищувати приблизно 98 95, перевищувати приблизно 99 95 по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (1).
У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 50 95 форми О, щонайменше приблизно 60 96 форми О, щонайменше приблизно 7095 форми ОО або щонайменше приблизно 80 95 форми ОО за масою по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у кристалічній сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення форма О формули (І) виділена в по суті чистій кристалічній формі (наприклад, по суті не містить однієї або більше інших кристалічних форм формули (1І)). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 90 956 форми 0, щонайменше приблизно 91 95 форми О, щонайменше приблизно 92 95 форми 0, щонайменше приблизно 93 96 форми О, щонайменше приблизно 94 95 форми О, щонайменше приблизно 9595 форми О, щонайменше приблизно 96 96 форми О, щонайменше приблизно
Зо 97 965 форми О, щонайменше приблизно 98 95 форми О, щонайменше приблизно 99 95 форми Ю або приблизно 10095 форми О по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить від приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 форми О до приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,9 95 форми О, як наприклад від приблизно 8095 форми О до приблизно 99,9 95 форми 0, від приблизно 8595 форми О до приблизно 9995 форми 0, від приблизно 9095 форми О до приблизно 99 95 форми 0, або від приблизно 90 95 форми О до приблизно 95 95 форми О по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) є переважно кристалічною формою О з не більше приблизно 10 95, приблизно 9 95, приблизно 8 95, приблизно 7 95, приблизно 6 95, приблизно 595, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 інших кристалічних форм формули (І), наприклад форми А, В, С та Е. Кристалічну чистоту форми Ю формули (І) можуть визначати методом РПД. У деяких варіантах здійснення кристалічна чистота форми Ю може бути обмежена межами виявлення дифрактометра, так що кристалічна чистота форми О не може перевищувати приблизно 9595, перевищувати приблизно 9695, перевищувати приблизно 97 95, перевищувати приблизно 98 95, перевищувати приблизно 99 95 по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (1).
У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 50 95 форми Е, щонайменше приблизно 60 95 форми Е, щонайменше приблизно 7095 форми Е або щонайменше приблизно 8095 форми Е за масою по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у кристалічній сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення форма Е формули (І) виділена в по суті чистій кристалічній формі (наприклад, по суті не містить однієї або більше інших кристалічних форм формули (1)). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) містить щонайменше приблизно 90 956 форми Е, щонайменше приблизно 91 95 форми Е, щонайменше приблизно 92 95 форми Е, щонайменше приблизно 93 95 форми Е, щонайменше приблизно 94 96 форми Е, щонайменше приблизно 9595 форми Е, щонайменше приблизно 96 95 форми Е, щонайменше приблизно 97 96 форми Е, щонайменше приблизно 98 95 форми Е, щонайменше приблизно 99 95 форми Е або приблизно 10095 форми Е по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, бо присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення кристалічна сполука формули (1)
містить від приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 форми Е до приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,9 95 форми Е, як наприклад від приблизно 80 95 форми Е до приблизно 99,9 95 форми Е, від приблизно 8595 форми Е до приблизно 9995 форми Е, від приблизно 9095 форми Е до приблизно 99 95 форми Е, або від приблизно 90 95 форми Е до приблизно 9595 форми Е по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) є переважно кристалічною формою Е з не більше приблизно 10 95, приблизно 9 95, приблизно 895, приблизно 7 95, приблизно 6 95, приблизно 595, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 інших кристалічних форм формули (І), наприклад форми А, В, С та 0. Кристалічну чистоту форми Е формули (1) можуть визначати методом РПД. У деяких варіантах здійснення кристалічна чистота форми Е може бути обмежена межами виявлення дифрактометра, так що кристалічна чистота форми Е не може перевищувати приблизно 9595, перевищувати приблизно 9695, перевищувати приблизно 97 95, перевищувати приблизно 98 95, перевищувати приблизно 99 95 по відношенню до загальної кількості кристалічних форм, присутніх у сполуці формули (1).
У деяких варіантах здійснення форми А-Е формули (І) є кристалічними твердими речовинами. В інших варіантах здійснення форми А-Е формули (І) є кристалічними твердими речовинами, які по суті не містять аморфної речовини формули (І). В одному варіанті здійснення наявність аморфної речовини формули (І) можуть визначати методом РПД.
У певних варіантах здійснення по суті чисті кристалічні форми формули (І) (наприклад, форми А-Е) можуть отримувати різними методами кристалізації або перекристалізації. У деяких варіантах здійснення по суті чисті кристалічні форми формули (І) можуть кристалізувати або перекристалізувати з розчинників, включаючи, але не обмежуючись цим, воду, Меон, 2- метоксиетанол, 1-пропанол, нітрометан: ДМСО (80:20), МесСМ, ДМСО, ацетон, 2-бутанон, ДХМ, метилацетат, 4-метил-2-пентанон, хлороформ, ЕАс, хлорбензол:ДМСО (80:20), ТГФ, 1,4- діоксан, ізопропіловий етер, толуол"ДМСО (80:20), циклогексан, гептан, 1-бутанол, ІПС, трифторетанол, диметилкарбонат, МТБЕ, ізопропілацетат, етанол, 1-метокси-2-пропанол, циклогексанон, ДМФА, 2-метоксиетиловий етер, Меон: вода (95:5), Месм: вода (95:5), ацетон: вода (95:5), ТГФ: вода (95:5), ІПС: вода (95:5), Меон: вода (90:10), Месм: вода (90:10), ацетон: вода (90:10), 1,4-діоксан: вода (90:10), 2-пропанол: вода (90:10), ацетон: вода (80:20), ТГФ: вода (90:10), етанол: вода (20:80), 2-пропанол: ДМСО (80:20), МесМ: ДМСО (80:20) тощо. У деяких варіантах здійснення розчинники для перекристалізації можуть мати активність води в діапазоні від0,1 до 1.
У певних варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, піддають таким умовам розмелювання, щоб забезпечити певний розмір частинок. Система позначень, що описує розмір частинок формули (І), зазвичай визначається, і в цьому документі, як "Ого". Наприклад, Ооо із 8 (або Юєо-8) означає, що щонайменше 90 95 (визначається відносно загальної маси, загального об'єму та/або загальної кількості частинок) частинок мають розмір частинок менше 8 мікронів. У деяких варіантах здійснення розподіл частинок за розміром визначається за допомогою лазерного дифракційного аналізатора розмірів сухих частинок, що призводить до визначення розподілу частинок за розміром по відношенню до загального об'єму, тобто об із 8 (або Юоо-8) означає, що щонайменше 90 95 за об'ємом (або об. 95) частинок мають розмір частинок менше 8 мікронів. У деяких варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, мають розмір частинок (Юзо) від приблизно 1 мкм до приблизно 20 мкм, наприклад від приблизно 2, 3, 4 або 5 мкм до приблизно 15, 16, 17, 18 або 19 мкм. У деяких варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, мають розмір частинок (Ово) приблизно 10, 11, 12, 13, 14 або 15 мкм. У деяких варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, мають розмір частинок (Ого) приблизно 5, б, 7 або 8 мкм. У деяких варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, мають розмір частинок (Ого) приблизно 15 мкм. У деяких варіантах здійснення кристалічні форми, запропоновані в цьому документі, мають розмір частинок (Ого) приблизно 8
МКМ. 4.1.3. Терапевтичне/профілактичне введення та композиції за цим розкриттям
Кристалічні форми формули (І), запропоновані в цьому документі, переважно використовуються в медицині. Як описано вище, кристалічні форми формули (І) придатні для лікування або запобігання розладу-безсоння в суб'єкта, наприклад людини, що цього потребує.
В іншому варіанті здійснення кристалічні форми формули (І) придатні для лікування розладу- безсоння в суб'єкта, наприклад людини, що цього потребує. В іншому варіанті здійснення кристалічні форми формули (І) придатні для запобігання розладу-безсоння в суб'єкта, бо наприклад людини, що цього потребує. В іншому варіанті здійснення кристалічні форми формули (І) за цим розкриттям можуть вводити будь-якій тварині, що потребує модуляції опіоїдних рецепторів і/або рецепторів ОКІ-1. В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) придатна для лікування безсоння, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю, у суб'єкта, наприклад людини, що цього потребує. У певних варіантах здійснення придатна кристалічна форма формули (І) являє собою форму А.
Під час введення суб'єкту, наприклад людині, кристалічну форму формули (І) можуть вводити як компонент композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
Способи введення включають, але не обмежуючись цим, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, парентеральне, внутрішньовенне, підшкірне, інтраназальне, епідуральне, пероральне, трансмукозальне, букальне, ясневе, сублінгвальне, внутрішньоочне, внутрішньомозкове, інтравагінальне, трансдермальне (наприклад, через пластир), ректальне введення, введення шляхом інгаляції або місцево, зокрема до вух, носа, очей або шкіри. В іншому варіанті здійснення спосіб введення включає, але не обмежуючись цим, внутрішньовенне, пероральне або шляхом інгаляції. Спосіб введення залишається на розсуд практикуючого лікаря. У більшості випадків введення призведе до вивільнення кристалічної форми формули (І) до кровотоку. В інших випадках введення призведе до лише локального вивільнення кристалічної форми формули (1).
У ще одному варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може доставлятися в системи контрольованого вивільнення або системи тривалого вивільнення. Усі фармацевтичні композиції з контрольованим або тривалим вивільненням мають загальну мету покращення терапії лікарськими засобами порівняно з результатами, досягнутими їх неконтрольованими аналогами або аналогами без тривалого вивільнення. В одному варіанті здійснення композиція контрольованого або тривалого вивільнення включає мінімальну кількість кристалічної форми формули (І) для лікування або запобігання розладу-безсоння або його симптому протягом тривалого періоду часу. Переваги композицій з контрольованим або тривалим вивільненням включають розширену активність лікарського засобу, зменшену частоту дозування та підвищене дотримання схеми пацієнтом. Крім того, композиції з контрольованим або тривалим вивільненням можуть сприятливо впливати на час початку дії або інші характеристики, такі як
Зо рівні кристалічної форми формули (І) у крові, і, таким чином, можуть зменшувати появу небажаних побічних ефектів.
Такі лікарські форми можуть бути придатними для забезпечення контрольованого або тривалого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів із використанням, наприклад, гідропропілметилцелюлози, етилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінації для забезпечення бажаного профілю вивільнення в різних пропорціях. Придатні рецептури з контрольованим або тривалим вивільненням, відомі фахівцям у цій галузі техніки, у тому числі описані в цьому документі, можуть бути легко вибрані для застосування з активними інгредієнтами за цим розкриттям. Таким чином, винахід охоплює одиничні дозовані лікарські форми, придатні для перорального введення, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, желатинові капсули та каплети, які пристосовані для контрольованого або тривалого вивільнення.
Композиції можуть необов'язково, але переважно, додатково містити відповідну кількість фармацевтично прийнятної допоміжної речовини для того, щоб забезпечити форму для належного введення суб'єкту, наприклад людині. Така фармацевтична допоміжна речовина може бути розріджувачем, суспендувальним агентом, солюбілізатором, зв'язуючим, речовиною для полегшення розпадання, консервантом, барвником, змащувальною речовиною тощо.
Фармацевтична допоміжна речовина може являти собою рідину, таку як вода й олія, включаючи нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, таку як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Фармацевтична допоміжна речовина може являти собою фізіологічний розчин, гуміарабік, желатин, крохмальну пасту, тальк, кератин, колоїдний кремнезем, сечовину тощо. Крім того, можуть використовуватися допоміжні, стабілізуючі речовини, загусники, змащувальні речовини та барвники. У варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятна допоміжна речовина є стерильною під час введення суб'єкту, наприклад людині. Вода є особливо придатною допоміжною речовиною, коли кристалічну форму формули (І) вводять внутрішньовенно. Сольові розчини й водні розчини декстрози та гліцерину також можна використовувати як рідкі допоміжні речовини, особливо для ін'єкційних розчинів. особливо для ін'єкційних розчинів. Придатні фармацевтичні допоміжні речовини також включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, борошно, крейду, бо силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол тощо. Композиції, якщо потрібно, можуть також містити незначні кількості зволожуючих або емульгуючих агентів або рН-буферизуючих агентів.
Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин, які можуть використовувати для складання пероральних лікарських форм, описані в Напароок ої
Рпаптасешііса! Ехсірієпі5, (Атег. Рпаппасеціїса! Азз'п, ММазпіпдіоп, ОС, 1986), включену в цей документ шляхом посилання. Інші приклади придатних фармацевтичних допоміжних речовин описані Кадероцаоп еї аї., "Ргегоптиайоп", рр. 1447-1676 у Кетіпдіоп'є Рпапгтасешіса! Зсіепсе5
Мої. 2 (Сеппаго, єй., 197 Ед., Маск Рибіїхпіпу, Еавіоп, РА, 1995), включену в цей документ шляхом посилання.
Композиції можуть приймати форму розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, таких як перорально дезінтегрувальна таблетка (О0Т), сублінгвальна таблетка або інтактна таблетка для ковтання, пігулки, гранули, капсули, капсули, що містять рідини, порошки, рецептури з тривалим вивільненням, супозиторії, емульсії, аерозолі, спреї, суспензії, мікрочастинки, мультичастинки, швидко розчинні плівки або інші форми для перорального або мукозального введення, або будь-яку іншу форму, придатну для застосування. В одному варіанті здійснення композиція знаходиться у формі ООТ (див., наприклад, патенти США 7,749,533 і 9,241,910). В одному варіанті здійснення композиція знаходиться у формі сублінгвальної таблетки (див., наприклад, патенти США 6,572,891 ії 9,308,175). В іншому варіанті здійснення композиція знаходиться у формі капсули (див., наприклад, патент США 5,698,155). В іншому варіанті здійснення композиція знаходиться в формі, придатній для букального введення, наприклад, у вигляді таблетки, пастилки, гелю, пластиру або плівки, складеної звичайним способом (див., наприклад, Раїнег еї аї., "Ситепі 5іайїи5 апа Ше їшиге ої риссаї агид аеїїмегу зузіет»5, " Ехрегі
Оріп. Огид Оеїїм. 5(5):531-542 (2008)). В іншому варіанті здійснення композиція знаходиться у формі, придатній для введення через ясна, наприклад у вигляді полімерної плівки, що містить полівініловий спирт, хітозан, полікарбофіл, гідроксипропілдОелюлозу або Ецагадії 5-100, як описано Раашіа еї аї., "п Міго Емаїнайоп ої Мисоадпевіме ЕйЙтв5 їог Сіпдіма! Адтіпівігайоп ої
Паосаїпе", ААРБ5 РНаптобсіТесі 14(4):1279-1283 (2013). В іншому варіанті здійснення композиція знаходиться у формі інтактної пероральної лікарської форми для ковтання. В іншому варіанті здійснення композиція знаходиться у формі, придатній для внутрішньоочного введення.
Зо У деяких варіантах здійснення кристалічні форми формули (І) складають відповідно до звичайних процедур у вигляді композиції, пристосованої для перорального введення людям.
Кристалічна форма формули (І) для пероральної доставки може бути, наприклад, у формі таблеток, капсул, гелевих капсул, каплет, пастилок, водних або олійних розчинів, суспензій, гранул, мікрочастинок, мультичастинок, порошків, емульсій, сиропів або еліксирів. Пероральна лікарська форма може бути інтактною пероральною лікарською формою для ковтання, такою як таблетка, капсула або гелева капсула. Коли кристалічна форма формули (І) включена в таблетки для перорального застосування, такі таблетки можуть пресувати, піддавати таблетки тритурації, покривати кишковорозчинною оболонкою, покривати цукром, покривати плівкою, декілька разів підпресовувати або наносити декілька шарів. Методики та композиції для виготовлення твердих пероральних лікарських форм описані в Рпагптасецшіїса! Созаде Еогптв:
Табрівїз (Перегтанп еї аї., едв., 29 ЕеЕд., Магсе! Оеккег, Іпс., 1989 і 1990). Методики та композиції для виготовлення таблеток (пресованих і формованих), капсул (твердих і м'яких желатинових) та пігулок також описані Кіпо, "Тарієї5, Сарзшев, апа Рій", рр. 1553-1593 в Ветіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! бсієпсез (О5о0Її, єд., 167 Ед., Маск Рибіївпіпо, Еавіоп, РА, 1980).
Рідкі пероральні лікарські форми включають водні та неводні розчини, емульсії, суспензії та розчини й/або суспензії, відновлені з шипучих гранул, які необов'язково містять один або більше придатних розчинників, консервантів, емульгаторів, суспензувальних агентів, розбавлювачів, підсолоджувачів, барвників, ароматизаторів тощо. Методики та композиції для виготовлення рідких пероральних лікарських форм описані в Рнаптасеціїса! бозаде Еоптв: Різрегзе Зузіет5
БО (Перегтанп єї а!ї., єа5., 279 Ед., Магсеї! Оеккег, Іпс., 1996 і 1998).
Кристалічна форма формули (І), яку вводять перорально, може містити один або більше агентів, наприклад підсолоджувачі, такі як фруктоза, аспартам або сахарин; ароматизатори, такі як м'ята перцева, олія грушанки або вишня; барвники і консерванти, для забезпечення фармацевтично приємного препарату. Крім того, у випадку форми таблеток або пігулок композиції можуть бути покриті для затримки розпадання та всмоктування в шлунково- кишковому тракті, тим самим забезпечуючи стійку дію протягом тривалого періоду часу.
Вибірково проникні мембрани, які оточують осмотично активну керуючу сполуку, також придатні для перорального введення композицій. У цих останніх платформах рідина із середовища, що оточує капсулу, просочує керуючу сполуку, яка набрякає, щоб витісняти агент або композицію бо агентів через отвір. Ці платформи доставки можуть забезпечувати по суті нульовий порядок швидкості для профілю доставки на відміну від профілів з добавками для рецептур негайного вивільнення. Можна також використовувати речовину для затримки часу, таку як моностеарат гліцерину або стеарат гліцерину. Пероральні композиції можуть містити стандартні допоміжні речовини, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлоза та карбонат магнію. В одному варіанті здійснення допоміжні речовини мають фармацевтичну якість.
Коли кристалічну форму формули (І) потрібно вводити ін'єкцією парентерально, вона може мати, наприклад, форму ізотонічного стерильного розчину. Альтернативно, коли кристалічна форма формули (І) призначена для інгаляції, вона може бути складена як сухий аерозоль або може бути складена як водний або частково водний розчин.
В іншому варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) може бути складена для внутрішньовенного введення. У певних варіантах здійснення композиція для внутрішньовенного введення містить стерильний ізотонічний водний буфер. Якщо необхідно, композиції можуть також включати солюбілізуючий агент. Кристалічна форма формули (І) для внутрішньовенного введення може необов'язково включати місцевий анестетик, такий як бензокаїн або прилокаїн, для зменшення болю в місці ін'єкції. Зазвичай, інгредієнти вводять або окремо або змішані разом в одиничній дозованій лікарській формі, наприклад у вигляді сухого ліофілізованого порошку або безводного концентрату в герметично закритому контейнері, такому як ампула або саше, на яких вказана кількість активного інгредієнта. Якщо кристалічну форму формули (1) потрібно вводити шляхом інфузії, її можна видавати, наприклад, із пляшкою для інфузії, що містить стерильну воду фармацевтичної якості або фізіологічний розчин. Якщо кристалічну форму формули (І) вводять шляхом ін'єкції, може бути надана ампула зі стерильною водою для ін'єкцій або фізіологічним розчином, щоб перед введенням можна було змішувати інгредієнти.
Кількість кристалічної форми формули (І), яка є ефективною для лікування або запобігання розладу-безсоння, може бути визначена стандартними клінічними методиками. Крім того, необов'язково можуть застосовувати аналізи іп міго для полегшення визначення оптимальних діапазонів доз. Точна доза, яка буде застосовуватися, також залежатиме, наприклад, від шляху введення та серйозності розладу-безсоння, і може бути визначена відповідно до рішення практикуючого лікаря та/(або обставин для кожної тварини. В інших прикладах дозування
Зо обов'язково відбуватимуться варіації залежно, серед іншого, від маси та фізичного стану (наприклад, функції печінки та нирок) тварини, яку лікують, розладу, що підлягає лікуванню, тяжкості симптомів, частоти інтервалу дозування, наявності будь-яких шкідливих побічних ефектів і конкретної використовуваної сполуки.
Ефективні кількості дозувань описаних кристалічних форм формули (І) при застосуванні до вказаних впливів, коливаються від приблизно 0,1 мг до приблизно 5000 мг описаних кристалічних форм, необхідних для лікування, запобігання або контролю певних розладів.
Наприклад, фармацевтичні композиції для використання іп мімо або іп міго можуть містити приблизно 0,1, 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 або 5000 мг описаних кристалічних форм, або бути в діапазоні від однієї кількості до іншої кількості в цьому переліку доз. В одному варіанті здійснення придатна ефективна доза кристалічної форми формули (І), яку вводять людині у вигляді добової дози, складає від приблизно 0,16 мг до приблизно 8,0 мг. В одному варіанті здійснення придатна ефективна добова доза кристалічної форми формули (І), яку вводять людині, складає приблизно 0,16 мг. В інших варіант здійснення придатна ефективна добова доза кристалічної форми формули (І), яку вводять людині, складає приблизно 0,20 мг, приблизно 0,30 мг, приблизно 0,33 мг, приблизно 0,35 мг, приблизно 0,40 мг, приблизно 0,45 мг, приблизно 0,46 мг, приблизно 0,47 мг, приблизно 0,48 мг, приблизно 0,49 мг, приблизно 0,50 мг, приблизно 0,525 мг, приблизно 0,55 мг, приблизно 0,575 мг, приблизно 0,60 мг, приблизно 0,625 мг, приблизно 0,65 мг, приблизно 0,675 мг, приблизно 0,70 мг, приблизно 0,725 мг, приблизно 0,75 мг, приблизно 0,775 мг, приблизно 0,80 мг, приблизно 0,825 мг,
БО приблизно 0,85 мг, приблизно 0,875 мг, приблизно 0,90 мг, приблизно 0,925 мг, приблизно 0,95 мг, приблизно 0,975 мг, приблизно 1,00 мг, приблизно 1,10 мг, приблизно 1,20 мг, приблизно 1,30 мг, приблизно 1,40 мг, приблизно 1,50 мг, приблизно 1,60 мг, приблизно 1,70 мг, приблизно 1,80 мг, приблизно 1,90 мг, приблизно 2,00 мг, приблизно 2,10 мг, приблизно 2,20 мг, приблизно 2,30 мг, приблизно 2,40 мг, приблизно 2,50 мг, приблизно 2,60 мг, приблизно 2,70 мг, приблизно 2,80 мг, приблизно 2,90 мг, приблизно 3,00 мг, приблизно 3,25 мг, приблизно 3,50 мг, приблизно 3,75 мг, приблизно 4,0 мг, приблизно 4,5 мг, приблизно 5,0 мг, приблизно 5,5 мг, приблизно 6,0 мг, приблизно 6,5 мг, приблизно 7,0 мг, приблизно 7,5 мг або приблизно 8,0 мг. У будь-якому з цих варіантів здійснення добова доза необов'язково є одноразовою добовою дозою. У будь- якому з цих варіантів здійснення добова доза є необов'язково розділеною добовою дозою, 60 наприклад 67 95, 60 Зо 50 95, 40 95 або 33 95 будь-якої з вищезазначених доз вводять перед передбачуваним часом відходу до сну, а решту 33 95, 40 95, 50 95, 60 95 або 67 95, відповідно, вводять пізніше протягом денного періоду, наприклад після пробудження в середині ночі з подальшою неспроможністю легко повернутися до сну.
Слід розуміти, що термін "щоденний" означає 24-годинний цикл, починаючи з моменту введення кристалічної форми формули (І). Наприклад, для звичайного циклу нічного сну, якщо кристалічну форму формули (І) вводять о 21:30, то ця "доба" закінчується о 21:29 наступного календарного дня. В іншому прикладі, наприклад, для циклу нічного сну робітника нічних змін, якщо кристалічну форму формули (І) вводять о 8:15, то ця "доба" закінчується о 8:14 наступного календарного дня.
Як відомо фахівцям у цій галузі техніки, для людини добова доза (в мг) може бути перетворена на дозування мг/кг/добу шляхом ділення дози в мг на 60 кг, середню масу людини, визнану в цій галузі. Наприклад, добова доза для людини 1,25 мг перетворюється на кількість дозування приблизно 0,021 мг/кг/добу.
Ефективні кількості дозування, описані в цьому документі, відносяться до загальних введених кількостей; тобто, якщо вводиться більше однієї кристалічної форми формули (1), ефективна кількість дозування відповідає загальній введеній кількості.
Введення можуть проводити як одноразовою дозою, так і поділеною дозою. В одному варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять лише за необхідності (рго ге пайа), наприклад у випадку, коли сон неможливо легко досягти, або після пробудження в середині ночі з подальшою неспроможністю легко повернутися до сну. В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять приблизно кожні 24 години, наприклад перед передбачуваним часом відходу до сну, поки розлад-безсоння не буде подоланий. В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять перед передбачуваним часом відходу до сну, щоб подолати розлад-безсоння. В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять перед передбачуваним часом відходу до сну за2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12, до 14, 14, щонайменше 14, до 21, 21, щонайменше 21, до 28, 28, щонайменше 28, до 34, 34 щонайменше 34, до 40, 40, щонайменше 40, до 50, 50, щонайменше 50, до 60, 60, щонайменше 60, до 75, 75, щонайменше 75, до 90, 90, щонайменше 90, до 120, 120, щонайменше 120, до 150, 150, щонайменше 150, до 180, 180, щонайменше 180, до 270, 270, щонайменше 270, до 360, 360 або щонайменше 360 послідовних діб, щоб подолати розлад-безсоння. В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять перед передбачуваним часом відходу до сну протягом щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12, до 16, 16, щонайменше 16, до 26, 26, щонайменше 26, до 52, 52, щонайменше 52 тижнів. В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять перед передбачуваним часом відходу до сну протягом щонайменше 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12 місяців. У будь- якому з цих варіантів здійснення добова доза необов'язково є одноразовою добовою дозою.
В одному варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять під час підготовки до сну, яка може тривати, наприклад, приблизно 90 хвилин перед передбаченим часом відходу до сну. У інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять під час приготування до сну, це може бути приблизно за 75 хвилин, приблизно за 60 хвилин, приблизно за 45 хвилин, приблизно за 30 хвилин, приблизно за 20 хвилин, приблизно за 20 хвилин або менше, приблизно за 15 хвилин, приблизно за 15 хвилин або менше, приблизно за 10 хвилин, приблизно за 10 хвилин або менше, приблизно за 5 хвилин, приблизно за 5 хвилин або менше, приблизно за 2 хвилини, приблизно за 2 хвилини або менше, або приблизно за 1 хвилину до передбачуваного часу відходу до сну, або в передбачуваний момент відходу до сну.
В одному варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять щодобово для лікування або запобігання безсоння, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю. В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять до передбачуваного часу відходу до сну для лікування або запобігання безсоння, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю. В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять, починаючи з моменту припинення споживання алкоголю (наприклад, після того як суб'єкт, наприклад людина, з розладом від вживання алкоголю починає переживати синдром відміни від споживання алкоголю). В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування, яку вводять, починаючи з моменту припинення споживання алкоголю, можуть продовжувати вводити після споживання алкоголю (наприклад, суб'єкт, наприклад людина, яка утрималася від алкоголю, споживає алкоголь). В іншому варіанті здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять, до припинення споживання алкоголю 60 (наприклад, поки суб'єкт, наприклад людина, з розладом від вживання алкоголю продовжує його споживати). В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять, починаючи через щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12, до 14, 14, щонайменше 14, до 21, 21, щонайменше 21, до 28, 28, щонайменше 28, до 34, 34 щонайменше 34, до 40, 40, щонайменше 40, до 50, 50, щонайменше 50, до 60, 60, щонайменше 60, до 75, 75, щонайменше 75, до 90, 90, щонайменше 90, до 120, 120, щонайменше 120, до 150, 150, щонайменше 150, до 180, 180, щонайменше 180, до 270, 270, щонайменше 270, до 360, 360 або щонайменше 360 діб після припинення споживання алкоголю. В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять, починаючи через щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12, до 16, 16, щонайменше 16, до 26, 26, щонайменше 26, до 52, 52, щонайменше 52 тижнів після припинення споживання алкоголю. В інших варіантах здійснення ефективну дозу або кількість дозування вводять, починаючи через щонайменше 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, до 12, 12, щонайменше 12 місяців після припинення споживання алкоголю. У будь-якому з цих варіантів здійснення добова доза необов'язково є одноразовою добовою дозою.
Кристалічну форму формули (І) можуть вводити суб'єкту, наприклад людині, яка прийняла алкоголь, або суб'єкту, наприклад людині, яка прийняла алкоголь після введення сполуки. В одному варіанті здійснення кількість прийнятого етанолу становить приблизно від 0,05 г/кг до приблизно 5,0 г/кг; від приблизно 0,05 г/кг до приблизно 2,0 г/кг; від приблизно 0,05 г/кг до приблизно 1,0 г/кг; від приблизно 0,05 г/кг до приблизно 0,5 г/кг; від приблизно 0,05 г/кг до приблизно 0,2 г/кг; від приблизно 0,2 г/кг до приблизно 5,0 г/кг; від приблизно 0,2 г/кг до приблизно 2,0 г/кг; від приблизно 0,2 г/кг до приблизно 1,0 г/кг; від приблизно 0,2 г/кг до приблизно 0,8 г/кг; від приблизно 0,2 г/кг до приблизно 0,5 г/кг; від приблизно 0,5 г/кг до приблизно 5,0 г/кг; від приблизно 0,5 г/кг до приблизно 2,0 г/кг; від приблизно 0,5 г/кг до приблизно 1,0 г/кг або приблизно 0,5 г/кг до приблизно 0,8 г/кг.
В одному варіанті здійснення композицію, яка містить кристалічну форму формули (І) згідно з розкриттям, використовують як лікарський препарат. В іншому варіанті здійснення розкриті композиції, які містять кристалічну форму формули (І), можуть бути використані для приготування лікарського препарату, що містить вказані композиції.
В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1),
Зо придатна як лікарський препарат при лікуванні або запобіганні розладу сну. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при лікуванні або запобіганні розладу-безсоння, причому розлад сну є розладом- безсонням, розладом гіперсомнією, розладом циркадного ритму сну-пробудження, алкоголь- індукованим розладом сну, або будь-якої їх комбінацією.
В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1), придатна як лікарський препарат при лікуванні розладу сну. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при лікуванні або запобіганні розладу сну, причому розлад сну є розладом-безсонням, розладом гіперсомнією, розладом циркадного ритму сну-пробудження, алкоголь-індукованим розладом сну, або будь-якою їх комбінацією.
В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1), придатна як лікарський препарат при запобіганні розладу сну. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при запобіганні розладу сну, причому розлад сну є розладом-безсонням, розладом гіперсомнією, розладом циркадного ритму сну-пробудження, алкоголь-індукованим розладом сну, або будь- якою їх комбінацією.
В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1), придатна як лікарський препарат при лікуванні або запобіганні розладу-безсоння. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при лікуванні розладу-безсоння. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при запобіганні розладу-безсоння.
В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1), придатна як лікарський препарат при лікуванні або запобіганні алкоголь-індукованого розладу сну. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (1), придатна як лікарський препарат при лікуванні алкоголь-індукованого розладу сну. В іншому варіанті здійснення композиція, яка містить кристалічну форму формули (І), придатна як лікарський препарат при запобіганні алкоголь-індукованого розладу сну.
Композиція за цим розкриттям приготована способом, який включає змішування бо кристалічної форми формули (І) із фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною. Змішування можна виконувати з використанням способів, відомих для змішування сполуки (або похідної) та фармацевтично прийнятного носія або допоміжної речовини. В одному варіанті здійснення кристалічна форма формули (І) наявна в композиції в ефективній кількості.
В іншому аспекті це розкриття спрямоване на спосіб лікування, запобігання або контролювання розладу, який включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості кристалічної сполуки, розкритої в цьому документі, причому розлад є розладом сну.
У варіанті здійснення вказаного аспекту розлад сну вибраний із групи, що складається з безсоння; алкоголь-індукованого розладу сну; безсоння при розладі від вживання алкоголю; порушення сну, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю; гіперсомнії; розладу циркадного ритму сну-пробудження; або будь-якої їх комбінації.
В іншому аспекті це розкриття спрямоване на застосування кристалічної сполуки, яку розкрито в цьому документі, у виробництві лікарського препарату для лікування, запобігання або контролю розладу сну.
У варіанті здійснення вказаного аспекту розлад сну вибраний із групи, що складається з безсоння; алкоголь-індукованого розладу сну; безсоння при розладі від вживання алкоголю; порушення сну, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю; гіперсомнії; розладу циркадного ритму сну-пробудження; або будь-якої їх комбінації.
В іншому аспекті це розкриття спрямоване на кристалічну сполуку, яку розкрито в цьому документі, стосовно її використання для лікування, запобігання або контролю розладу сну.
У варіанті здійснення вказаного аспекту розлад сну вибраний із групи, що складається з безсоння; алкоголь-індукованого розладу сну; безсоння при розладі від вживання алкоголю; порушення сну, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю; гіперсомнії; розладу циркадного ритму сну-пробудження; або будь-якої їх комбінації. 4.1.4. Способи приготування кристалічних форм
У цьому документі пропонуються способи приготування кристалічних форм формули (1).
У деяких варіантах здійснення процес виготовлення кристалічної форми (І) включає піддавання неочищеної форми формули (І) умовам кристалізації або перекристалізації. У деяких варіантах здійснення неочищена формула (І) можуть спочатку розчиняти у відповідному розчинювальному розчиннику (наприклад, мурашиній кислоті) за температури (наприклад,
Зо 25702). У деяких варіантах потім розчин розчиненої формули (І) можуть фільтрувати для видалення твердих частинок. У деяких варіантах здійснення до розчину розчиненої формули (І) додають відповідний антирозчинник (наприклад, ЕОАс). Антирозчинник може включати розчинник, у якому формула (І) менш розчинна, ніж у розчинювальному розчиннику.
Антирозчинник можна додавати до розчину швидко або повільно протягом кількості часу, яка змінюється в залежності від масштабу реакції за температури від приблизно 10 "С до приблизно 60 "С. У деяких варіантах здійснення антирозчинник, який містить розчин, витримують із перемішуванням за температури від приблизно 10 "С до приблизно 60 "С протягом періоду часу (наприклад, від 1 до 48 годин) з утворенням суспензії. У деяких варіантах здійснення у витримуваному розчині формується суспензія. У деяких варіантах здійснення до витримуваного розчину вносять затравку кристалічної форми формули (І) (наприклад, форми А), щоб утворювалась суспензія. У певних варіантах здійснення суспензію додатково обробляють п- толуолсульфоновою кислотою (р-Т5ОН) у відповідному розчиннику (наприклад, етанолі). Потім суспензії необов'язково охолоджують і фільтрують з утворенням осаду на фільтрі. У деяких варіантах здійснення процес може додатково включати сушіння осаду на фільтрі при зниженому тиску за температури (наприклад, 50 С) і протягом кількості часу від приблизно 2 год. до приблизно 24 сгод., або до отримання спроможної до перенесення твердої речовини кристалічної форми формули (І). У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма формули (І) являє собою форму А, визначену методом порошкової рентгенівської дифракції. У деяких випадках форму А отримують у по суті чистій кристалічній формі. У деяких варіантах здійснення процес перекристалізації можуть повторювати, щоб отримати форму А по суті чистої кристалічної форми. 5. ПРИКЛАДИ
Вимірювальні прилади та аналітичні методи
Раман-спектроскопія з перетворенням Фур'є (ФТІЧ). Спектри Рамана одержували за допомогою спектрометра Місоієї МХКУб5О або МХК 960 (Трпегто ЕЇПІесігоп), обладнаного збуджувальним лазером на основі Ма:уМО». при 1064 нм, Се-детекторами на основі ІпбСаА5 з охолодженням рідким Мг, та Місгозіаде. Усі спектри отримували з розрізненням 4 см", 64 скануваннями, з використанням функції аподизації Хаппа-Гензеля та 2-рівневого заповнення нулями через скляну кришку. бо Мікроскопія в поляризованому світлі (МПС). Мікрофотографії отримували з використанням поляризаційного мікроскопа ОіІутри5 ВХбО, обладнаного камерою Оіутрих ОР7О.
Порошкова рентгенівська дифракція (ПРД). Дифрактограми ПРД отримували на: (1) дифрактометрі РАМаїуїсаї Х'Регі Рго з використанням Мі-фільтрованого випромінювання
Си Ка (45 кВ/40 мА) й розміром кроку 0,027 29 та детектора Х'сеІегаог"М АТМ5 (Веаї Тіте Мипі- зЗігір, мультиполосний у реальному часі). Конфігурація з боку вторинного променя: щілина з фіксованим розходженням (0,257), щілини Соллера 0,04 рад, протирозсіювальна щілина (0,257) та маску променя 10 мм. Конфігурація з боку дифрагованого променя: щілина з фіксованим розходженням (0,257) та щілина Соллера 0,04 рад; або (2) дифрактометр КідаКки КІМТ ТТ І з використанням випромінювання Си Ка (50 кВ/300
МА).
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК). ДСК проводили за допомогою диференціального скануючого калориметра ТА Іпзігитепів 0100, обладнаного автосамплером і низькотемпературною охолоджуваною системою при продувці 40 мл/хв Мо. Термограми ДСК отримували у гофрованих тиглях з АЇ за охолодження 15 "С/хв в тиглях з АЇ, якщо не зазначене інше. Температури переходів, зареєстровані аналізом ДСК, відображають як початкові значення.
Термогравіметричний аналіз («ТГА). Термограми ТГА отримували за допомогою термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепіб5 20500 при продувці 40 мл/хв М2 за швидкості 15 "С/хв у тиглях з АЇ, якщо не зазначене інше.
Термогравіметричний аналіз із ІЧ детектуванням газів. що відходять (ТГА-ІЧ). ТГА-ІЧ за допомогою термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепії5 005000, підключеного до спектрометра Місоїеї 6700 ЕТ-ІВ (Тпепто ЕПІесігоп), обладнаного зовнішнім модулем ТГА-ЇЧ із коміркою для газового потоку та детектором ЮТО5. ТГА проводили з потоком 60 мл/хв Мг5 і швидкістю нагріву 15 "С/хв у тиглях із РІ або АЇ, якщо не зазначене інше. ІЧ-спектри отримували з розрізненням 4 см" і 32 скануваннями в кожний момент часу.
Приклад 1: Синтез формули (І)
Стадія 1
Мн.
У с С н 7 у чн; омавноясь У ник -- - / 3732 - 3-5 ЗЗ2- --кк Нн н -7 н й ТНЕ ТНЕ зумеон, Но «о
Н АСОН ум
БІ(ОЕВ, н 7 н
АВКЕ
Н
АВОА ;
Стадія 2 о
М мн, С я
С Її М о н тн й : н но і-н поп В я о --4--М --43--М вро 1) ЕБМ, толуол о АСОН 2) Н.О, очищення у, н пеУчуУучЧч дуби З) Заміна розчинника 2596 4590 на 2-пропанол н
Н АВЕ5
Зо АВОА ;
Стадія З о
М М сон
ССО вве
Н М о Н М о зон
Н Н «о 4895 МаОНводн. р -Т5ОНе Н,О Н н чо о й 1.1 екв. 2.6 екв. . --3--М --зя-73-- о - ь' - --3--М їх, в: но 65-25 96 н 65 с н сн,
Н ормула в АВЕ5 форма в затравка кристалів
Р -Т6ОНе Н.О 0.1 екв. Формула ()
ЯН (Формад)
Мурашина кислота
ЕФОАС, 25 оС
Стадія 1. Суміш АВКЕ (15 кг), о-фенілендіаміну, тетраєтоксисилану, тетрагідрофурану й оцтової кислоти перемішували протягом певного періоду часу, а потім змішували з Мавн(ОАс)з в ТГФ. Коли реакція досягла прийнятного ступеня перетворення, реакційну суміш виливали у водний гідроксид натрію (Маон). Після розділення фаз органічний шар промивали водним
Маон, а потім водним хлоридом натрію. До органічного шару додавали метанол і воду, а потім затравки кристалів АВОА. Після додавання по краплях води утворену суспензію фільтрували й осад на фільтрі промивали холодним метанолом. Отриманий осад сушили з отриманням АВОА (15,68 кг, 77,3 95) у вигляді твердої речовини. Готували вихідну речовину АВКЕ, наприклад, відповідно до прикладу 1 в патенті США Мо 8,476,271.
Стадія 2. Змішували розчин АВОА (15,5 кг) і діетилкетомалонату в толуолі з гарячою оцтовою кислотою з утворенням АВЕ5. Реакційну суміш розбавляли толуолом і гасили триетиламіном. Після промивання суміші водою та розділення фаз, органічну фазу концентрували при зниженому тиску та розбавляли 2-пропанолом. Концентрування і розбавлення 2-пропанолом повторювали для заміни розчинника. Суспензію фільтрували, і осад на фільтрі промивали 2-пропанолом. Висушування давало АВЕ5 (18,48 кг, 90,9 95) у вигляді твердої речовини.
Стадія 3. Додавали водний Маон до суспензії АВЕЗ (18 кг) в етанолі й очищеній воді. Суміш перемішували при нагріванні з утворенням відповідної проміжної солі карбоксилату натрію. До реакційної суміші додавали розчин п-толуолсульфонової кислоти (р-Т5оОН) в очищеній воді для нейтралізації проміжної солі карбоксилату натрію та отримували формулу (І). Суспензію фільтрували, і осад формули (І) на фільтрі промивали очищеною водою. Ідентичність формули (І) підтверджували, використовуючи "Н ЯМР та ЖХ/МС. Поліморфна форма, яку спостерігали методом ПРД, була позначена як форма В. На ФІГ. 1 показано профіль ПРД формули (І) у вигляді форми В. Піки рентгенівської порошкової дифракції показані нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
Піки ПРД форми В формули (І) 7.684077 | р 7129125. | 5702. | ...юЮюЮЙ89.6ЖБ4.6.. 1 лмво 1 7777711179220 77717171 488 | 8 СС 11111240 | 7777711178657. | 77771561 |Ї711111119 СС 11115920 7111111781о3|Ї771111111572. | 79 2 щД щ Ф 111 13,600, | 65057 | 777777717387. |в СС 1116220 | 55602777. | .....юю.563...ЙЙ..СЦС.||Ї.:СЄК0ЇЙК:СЙСО 9
7.243500 | 36598777 | ..юЮюЙжмимж 66 ЮщЩ ! 0 1112452 | 77736275. |. .564.....Й.ЙДЙ. | ЮК ЯООБИ ШІ 26020 | ..ЮюЮюз421 77777111 484 | 8 С 1.262607 | юр 390 | 77777524 |777777711719 1 30860 | рр 2895277 | юю 506.7.....С-:!|Ї.Й.СрР,Й 8 30940 | юю 28879. | 546 | 77779 2 щС
Формулу (І) зі стадії З додатково сушили, а потім розчиняли в мурашиній кислоті й очищали на фільтрі. До розчину додавали етилацетат і затравки кристалів формули (І) (форма А) для збільшення швидкості кристалізації і отримання суспензії Формули (І). Форма (А) може повільно кристалізуватися без використання затравок кристалів. Після витримування додавали додатковий етилацетат і невелику кількість р-Т5ОН. Суспензію фільтрували, і осад на фільтрі промивали етилацетатом. Висушування давало очищену Формулу (І) у вигляді кристалічної твердої речовини. Після перемелювання було отримано 21,14 кг формули (І) (АФІ) з 89,6 95 виходом з АВЕ5. Ідентичність формули (І) підтверджували, використовуючи "Н ЯМР та ЖХ/МС.
Поліморфна форма, яку спостерігали методом ПРД, була позначена як форма А. На Фіг. 2 показано профіль ПРД формули (І) у вигляді форми А. Піки ПРД показані нижче в таблиці 2.
Будь-яку залишкову формулу (І) у вигляді форми В можна видалити повторенням перекристалізації.
Таблиця 2
Піки ПРД форми А формули (І) 7771717И78900...... | ..ЮюЮюЮюЮюж8вб2а 11111125 |в 11110720 77771186! | 77777771173855.....СЦЙ | .Й.8 г щ -
7.204807 | ..юЮюЮюрю43331|77711111352...... |... 8 щ 1.239300, | юю 38146 | 27 |в 7.235807 | ..юЮюжмзи699 | 777717111258 |Ї11111116 с 77.23,880,7777 | 7737233. | 257... | Й 6 г щДщ 24460 | 36363 | 242 | 6 г щДФщ 125920... ЙЮюЮюЙмюЙИЙ 4347 | о 330 Ї77717111718 с 1.259604... .ЙЮЙюЮюжз4295...... | ..юЮюь3382....Й | ..К(и:( 8 КР( 28000777. | Юр зи 7777771 з380 11111191 28540. | юю злавбб | 77777342 |77777711718 СС 1.306407 | юр 2155 | 280. |... 6 с 17814077 28698777 | ..777771237 11111116 11781960 | юр 28502 | 236... | 6 ще 1111787000 | 724276. | 21 | 77716 38540 | юр 23341 |77777711378. | 777779 що 899520 | . 2евоб | 7246 | 7777716
Профілі ПРД, отримані в прикладі 1, отримували з дифрактометром КідаКи КІМТ ТТ ПІ, використовуючи випромінювання Си Ка (50 кВ/300 мА).
Дослідження розчинності формули (І)
Розчинність оцінювали в масиві різноманітних розчинників із метою полегшення вибору систем розчинників і відповідних стратегій дозування для подальших експериментів скринінгу кристалічних форм. Розчинність форми А формули (І) оцінювали візуально в 12 розчинниках за
КТ ії, якщо прийнятно, за 40 "С шляхом введення невеликих аліквот розчинника до фіксованої кількості АФІ (410,0 мг) до досягнення точки розчинення або максимального об'єму 1,8 мл. Як показано в таблиці 3, формула (І) демонструє помірну розчинність (21-52 мг/мл) у ДМСО та низьку розчинність («7 мг/мл) у всіх інших оцінених розчинниках.
Таблиця З
Результати дослідження розчинності . Розчиннісь за КТ Розчинність за 40 С 71111116 МбС/вода(ди) 46777777 46 11110811 0МТБЕ 14677711 16111111 00008 |Вода//////7 14677777 46 н/з х не застосовно
Скринігове дослідження поліморфів формули (І)
Огляд
Скринінгове дослідження поліморфів формули (І) включало «156 експериментів із кристалізацією, які доповнювали цільовими експериментами, спрямованими на відтворення та/або визначення характеристик нових/важливих кристалічних форм.
Вибір розчинників
Шістдесят систем розчинників використовували як точні та бінарні суміші для забезпечення різноманітного набору полярностей, діелектричних констант, дипольних моментів і атрибутів донора/(акцептора водневого зв'язку. Включали також водовмісні розчинники з різними активностями води, наприклад, див. С.М. УМі5оп, У. Ат. Спет. 5об. 1964, 86(2) рр. 127-133 та
Веї! С. єї аІ., Епгуте Містор ТесНпої., 1997, 20(6), рр. 471-477.
Режими кристалізації
У скринінговому дослідженні поліморфів застосовували такі режими кристалізації, використовуючи форму А формули (І) (АФІ) як вихідну речовину:
Термоцикли (ТС). Додавали АФІ до флаконів для ВЕРХ і додавали розчинник (1 мл). Зразки перемішували за КТ протягом 1 години, і проводили спостереження за розчиненням. Зразки перемішували за 50 "С протягом 1 години, і знову проводили спостереження за розчиненням.
Зразки піддавали ТС у межах 50-57С протягом 96 годин. Тверді речовини збирали та висушували на повітрі на фільтрувальній пластинці протягом 4 годин. (ТС, п--48)
Перекристалізація (КС). Флакони зі зразками після ТС перемішували та нагрівали до 50 "С.
Освітлюючу фільтрацію проводили при 50 "С і переносили фільтрат до чистого флакона на 2 мл. Флакон поміщали в морозильник при -20 С протягом 3-4 діб, потім поміщали до холодильника при 5 "С протягом 16-24 годин. Тверді речовини збирали, як зазначено вище. (ПК, п-48)
Випаровування (ЕМ). Розчини для експериментів КС повільно випаровували під витяжною шафою протягом 10 діб. Експериментальні зразки, які давали тверді речовини після КС, повторно фільтрували, і фільтрат випаровували, як зазначено вище.
Зо Додавання антирозчинника (АБА). Додавали антирозчинник до насичених і освітлених розчинів АФІ за КТ (АБЗА, п-12).
Аналіз продуктів скринінгу
Як первинний метод для аналізу та розділення на групи зразків вибирали спектроскопію
Рамана з перетворенням Фур'є. Репрезентативні зразки після розділення на групи аналізували методом ПРД для перевірки їх унікальності. Де це можливо/практично, репрезентативний зразок унікальної групи додатково характеризували МПС, ДСК і ТГА-ІЧ.
Результати
Як показано в таблиці 4 та таблиці 5, скринінг поліморфів формули (І) призвів до отримання трьох кристалічних форм: форма А - переважаючий вихідний результат скринінгу форма С - моногідратна форма форма 0 - несольватована форма, яка спостерігалася в декількох експериментах ЕМ
Форма В - кристали, утворені під час початкового осадження формули (І) у прикладі 1, не спостерігалися під час скринінгу, описаного в прикладі З.Форма Е - інша моногідратна кристалічна форма, була ідентифікована в партії неперекристалізованої формули (І), але не спостерігалася під час скринінгу, описаного в прикладі 3. Як показано в таблицях 4 та 5, вихідна форма вільної кислоти формули (І) ("вихідна") також спостерігалася в декількох експериментах фаза-розчинення в ході скринінгу.
Таблиця 4
Продукти кристалізації суспензії, охолодження та випаровування 71 |Вода///7777 ДА ЇЇ! 72 |меон 7 ЛА ЇЇ ЩА С 173 | 2-Метоксивтанол./ ТА 7 / ЇЇ Її 174 | лЛПропанол/// ТА 77777 | 777 |Вихідда.7//// С 05 |НирометангО95дМСО А ЇЇ 76 |мебм 7 ЛА ЇЇ! 77 Їдмсо 7 ЛА ЇЇ ЩА С 108 фАцетон/////// ДА Ї111Ї!Ї1111111111111 79 | 2еБуанон./ ДА ЇЇ Ї!Ї111111111111111 10 ІЇДдХМ 77777777 ЛА А 0777717 0011 |Метилацетат7/// С ДА ЇЇ Її 012 | 4Метитапентанон.ї ТА ЇЇ Ї!Ї111111111111111 113 |ЇХлороформ.7////://О ДА Ї777777777/ 6077711 114 |ВЕбАЄС С ЛА ЇЇ ЇЄ!1111111111 |ХлорбензолгоУ35 ДМСО А 77777 | 7777770 |Вихідда.7//// С 716 (7тФ 77777771 ЛА | 7777111 |Невідома.ї// (С 017. | ладДдіоксан/// ДА ЇЇ Ї!Ї71111111111111 018 Ізопропловийетер.7/// А ЇЇ Її 19 |Толуол2о9бДМСО ТА 7777777 | 770 |Вихідда.7//// С 020 |Циклобеексан.///////// ДА ЇЇ Її 21 |ЇГеатан////// ЛА ЇЇ Ї!11111111111111 22 | ЛБуванол/// ДА ЇЇ Її 23 йпС111111111С1САС С! 0024 |Трифторетанол.7/:/ /- | 2 2 2 Ї 7777/0777 0025 |Диметильарбонат./:/// (А ЇЇ Її 026 |ЇМІБЕ 7 А ЇЇ Ї!Ї1111111111111 0027 |ІЗопроплацметат.//-/:/ /- А ЇЇ 77! 128 ф|Ецганол./////777777 ДА 7777777 | 777770 |Вихідда.7//// С 028 | -Метоксие-пропанол.ї ТА ЇЇ7777777/ Її 0030 |Циклогексанон.7/////// ДА ЇЇ Її 781 ІЇДМФА 77777777 ДА 77777777 77717171 |Вихідда.7//// С 032 | 2-Метоксистиловийетер АГ//:/ООЇ./ССССС////Ї77777777711111111111С1С 33 |МеОН/вода(95:5)./-:/ А | | | 020 34 |МеСм/вода(95:5)../-:-:/ А - | (Аморфн.// | 060 |Ацетон/вода(95:5);. А | |Вихіднда///// 063 037 фПС/вода(д555) 7 ДА ЇЇ Ї11111171111110654 38 |МеОН/вода(9010) ТА ОЇ 7777777 С ФА 77/17/0533 39 |МеСмвода(3010) ТА ЇЇ 7 ФА 717076
І 40 |Ацетон/вода(9010). А | |Вихідндаї/// | 077
42 | 14А-Діоксанвода(9010) ТА | 77777771 |1С,0771717171717717110.69 43 | 2-Пропанол/увода(9010) ТА: | ТА 7717076 44 ф|Ацетон/вода(8020)./-: ТА | (А / 086 45 |Етанол/вода(20:80)../ ТА | (| 77/17/1055 46 |2-Пропанолдмсо(8020)01А.С/:О///(ЕЇЇС77/ Ї!Ї7777777771111711111 47 |месмідмсо(8020)./ ТА 777 | 777770 |Вихідда.7//// С 48 0 |ЇММР 77777771 |Вихідда./7 |77СС
Таблиця 5
Продукти додавання антирозчинника 11221111 |ММР 7 ЇДХМ///////// Її 11110811 ФЇММР 77777777 | 1 ледіоксан// | 77777771 7771717171717.6 |ДМФА (Вода |Вихідна.:7/7777////:У ОБ 77171718... |Трифторетанол.// |Вода///////////// |Вихідна.:/7////:К 1111119 |Трифторетанол./ |Толул...//:/ /:ККИЇ. С/С/С:«К«/ССССС 1111712 ЇдмсОо ////////////// |Геплан//////// Її
Таблиця 6
Умовні позначення для таблиці 4 та 5
В 77777771 |ФормаВ////////////// |Невідома////////:/((/Нф 67777771 (Форма |Несольватована.:;77/7/7/:/("/НСГ(Ту
Рамана
Аморфн. 0 фАморфнийстан// ОЇ. 77777771 охені пи 100 утворювалися 3.1 Описи поліморфних форм 3.1.1. Форма А
Форма А є несольватованою формою, яка була переважаючи результатом скринінгу поліморфів. Форму А формули (І), приготованої, як описано вище, аналізували методами ФТІЧ,
ТГА, ДСК, ПРД і МПС (Фіг. ЗА-3С). Профіль ПРД показаний на ФІГ. ЗА. Піки профілю порошкової рентгенівської дифракції показані нижче в таблиці 7. ДСК показує складну ендотерму за температури 239,9 "С, яка виникає з розкладанням, а ТГА-ІЧ вказує на втрату маси 0,2 95 за температур 25-150 С (ФІГ. ЗВ). Спектр ФТІЧ показаний на Фіг. ЗС. Форма А являє собою кристалічну речовину за аналізами ПРД і МПС.
Таблиця 7
Піки ПРД форми А формули (І) 3.1.2 Форма С
Форма С - моногідратна кристалічна форма, визначена після скринінгу поліморфів. Її спостерігали як суміш із формою А в двох експериментах з ТГФ/водою в режимі ТС. Її спостерігали фазово-чистою у двох експериментах із КС і як суміш у двох експериментах з ЕМ.
Форму С формули (І), приготованої, як описано вище, аналізували методами ФТІЧ, ТГА, ДСК,
ПРД ї МПС (Фіг. 4А-4С). Профіль ПРД показаний на Фіг. 4А. Піки профілю порошкової рентгенівської дифракції показані нижче в таблиці 8. ДСК демонструє широку ендотерму між 50- 125"7С з подальшими двома широкими неглибокими ендотермами між 225-255 "С, а ТГА-ІЧ вказує на поступову втрату маси 3,2 95 води між 25-175 "С (Фіг. 48). Спектр ФТІЧ показаний на
Фіг. 4С. Форма С являє собою кристалічну речовину за аналізами ПРД і МПС.
Таблиця 8
Піки ПРД форми С формули (І) 3.1.3 Форма ЮО
Форма О - несольватована форма, яка спостерігалася в декількох експериментах з ЕМ.
Форму О формули (І), приготованої, як описано вище, аналізували методами ФТІЧ, ТГА-ІЧ, ДСК,
ПРД і МПС (Фіг. БА-5С). Профіль порошкової рентгенівської дифракції показаний нижче на Фіг.
БА. Піки профілю ПРД показані нижче в таблиці 9. ДСК показує ендотерму за температури
Зо
248,0 "С, а ТГА-ІЧ вказує на незначну втрату маси (0,6 95) у межах 25-150 "С (Фіг. 58). Спектр
ФТІЧ показаний на Фіг. 5С. Форма О являє собою кристалічну речовину за аналізами ПРД і
МП.
Таблиця 9
Піки ПРД форми О формули (І) 7. 2БеБіІ8 | 343339, | 18676 | -:( 999 ДЖ КК
Накладання профілів ПРД поліморфних форм А, С і О формули (І) показано на ФІГ. 6. 3.1.4 Форма Е
Форма Е - моногідратна форма, яка була ідентифікована в партії неперекристалізованої формули (І). Форму Е формули (І) аналізували методами ФТІЧ, ТГА-ІЧ, ДСК, ПРД і МПС (Фіг. 7А-
70). Профіль порошкової рентгенівської дифракції показаний нижче на ФІГ. 7А. Піки профілю
ПРД показані нижче в таблиці 10. ДСК показала широку ендотерму в межах 85-150 7 з подальшою ендотермою за температури 215,4 "С, а аналіз ТГА-ІЧ вказує на поступову втрату маси 3,195 води (1 екв.), що відбувалася на цій широкій ендотермі ДСК (Фіг. 78). Друга поетапна втрата маси 7,195 вуглекислого газу (розкладання) спостерігається в межах 175- 210 "С. Обидві форми Е та форма С є моногідратними формами, але дані ТГА-ІЧ свідчать про те, що вода у формі Е більш щільно зв'язана (вища температура дегідратації), ніж у формі С, як показано на ФІГ. 7С. Спектр ФТІЧ показаний на Фіг. 7О0. Форма Е являє собою кристалічну речовину за аналізами ПРД і МПС.
Таблиця 10
Піки ПРД форми Е формули (І)
Профілі ПРД, отримані в прикладі З, отримували з дифрактометром РАМаїуїса! Х'Регп Рго, використовуючи Мі-фільтроване випромінювання Си Ка (45 кВ/40 мА).
Перемелювання
Обробляли 21,98 кг кристалічної форми А формули (І) у протиточно-струменевому млині з псевдозрідженим шаром (номер моделі Т00АЕО; НозоКамжа Місгоп) за швидкості подачі 8 кг/год. під тиском азоту 0,6 МПа та 15 000 об/хв. Після перемелювання збирали 20,9 кг (вихід 94,6 905) і аналізували на лазерному дифракційному аналізаторі розміру сухих частинок (НЕ О055К0005)
Результати розподілу розміру частинок наведені в таблиці 11.
Таблиця 11
Результати розподілу розміру частинок
Вимой 77777111 -1 1111-1111 А - 11 -кж5
Дослідження відносної стабільності
Дослідження відносної стабільності проводили за 25 "С, щоб визначити термодинамічну стабільність кристалів при різних рівнях активності води в діапазоні від ах-О до ах-0,94. Під час цього дослідження визрівали обидві несольватовані форми (форми А та 0) і гідратовані форми (форми С та Е).
Насичені суспензії формули (І) готували шляхом перемішування надлишку АФІ в зазначеній системі розчинників. Суспензію перемішували протягом ночі за 25 "С. Проводили освітлюючу фільтрацію, і додавали фільтрат до флакона на 2 мл, який містив затравки або невеликі кількості відповідних форм. Отримані суспензії перемішували за 25 С протягом семи діб.
Виділяли тверді речовини, сушили на повітрі протягом 45 хвилин і аналізували методом ФТІЧ.
Спектри ФТІЧ показані на Фіг. 8А та Фіг. 88, і вони демонструють, що форма А є єдиною кристалічною формою після дослідження з визріванням. Результати цього дослідження узагальнені в таблиці 12.
Таблиця 12
Результати дослідження визрівання . Активність о Визрілі Кінцева форма
Партія Розчинник (об6./об.) води (ам/)з Темпер. СС) форми" (7 діб) дмсо 01 25 АСОо А
В 0 |меон 7 | 10 | 25 (АС А 77 з6 ДМСО/вода 07777771 9195 ацетон/вода 83 95 вода/ДМСО дмсо 01 25 2 АЕ А б |меон/ | 10 | 25 |(АЕ А 77 з6 ДМСО/вода 1777771717171711177191 95 ацетон/вода 83 95 вода/ДМСО
Усі публікації, патенти, патентні заявки та інші документи, процитовані в цій заявці, тим самим включені шляхом посилання в усій їх повноті для всіх цілей у тій же мірі, неначе кожна окрема публікація, патент, патентна заявка або інший документ були окремо вказані для включення шляхом посилання для всіх цілей.
Хоча були проілюстровані й описані різні конкретні варіанти здійснення винаходу, буде зрозуміло, що можуть бути зроблені різні зміни без відхилення від суті й обсягу цього (цих) винаходу(-ів).
Claims (12)
1. Кристалічна сполука формули (1): о М С се он М о ее сн, о і, МИ г "и - 5 Я нм ом о й ; (І) яка утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить піки на кутах дифракції (20:5-0,22), рівних 7,4; 9,6; 14,7; 16,7;517,1; 18,5; 19,3;21,11222.
2. Кристалічна сполука формули (1):
о М С о о М о А сн, о в ХМ п, Н Н - 5 нм ох о І у с. "0 . . яка відрізняється тим, що щонайменше приблизно 9095 за масою загальної кількості кристалічної сполуки формули (І) є кристалічною формою А, яка утворює спектр порошкової рентгенівської дифракції, який містить щонайменше три піки на кутах дифракції (20:20,27), вибраних із 7,4; 9,6; 14,7; 16,7; 17,1; 18,5; 19,3;521,11222.
3. Кристалічна сполука за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що кристалічна сполука має розмір частинок 090, рівний 15 мкм.
4. Кристалічна сполука за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що кристалічна сполука має розмір частинок 090, рівний 8 мкм.
5. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну сполуку за будь-яким із пп. 1-4 і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
6. Одиниця дозування, яка містить від приблизно 0,16 до приблизно 8,0 мг кристалічної сполуки за будь-яким із пп. 1-4.
7. Одиниця дозування за п. 6, причому одиниця дозування є твердою пероральною дозованою формою.
8. Одиниця дозування за п. 7, яка відрізняється тим, що тверда пероральна дозована форма є таблеткою або капсулою.
9. Одиниця дозування за будь-яким із пп. 6-86, причому одиниця дозування містить від приблизно 0,5 до приблизно 6,0 мг кристалічної сполуки формули (1).
10. Одиниця дозування за будь-яким із пп. 6-8, причому одиниця дозування містить від приблизно 0,5 до приблизно 3,0 мг кристалічної сполуки формули (1).
11. Застосування кристалічної сполуки за будь-яким із пп. 1-4 у виробництві лікарського препарату для лікування, запобігання або контролювання розладу сну.
12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що розлад сну вибраний із групи, що складається з безсоння; алкоголь-індукованого розладу сну; безсоння при розладі від вживання алкоголю; порушення сну, пов'язаного з припиненням вживання алкоголю; гіперсомнії; розладу циркадного ритму сну-пробудження або будь-якої їх комбінації. піененннй Нкддвейненкі НТ тк уд Теннн ей МО днн ККД тт
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962799710P | 2019-01-31 | 2019-01-31 | |
| PCT/IB2020/050741 WO2020157691A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-01-30 | Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126880C2 true UA126880C2 (uk) | 2023-02-15 |
Family
ID=69528888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202103724A UA126880C2 (uk) | 2019-01-31 | 2020-01-30 | Поліморфна форма сполуки заміщеного хіноксаліну-піперидину місткового типу |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220098186A1 (uk) |
| EP (1) | EP3917621A1 (uk) |
| JP (2) | JP2022519231A (uk) |
| KR (1) | KR102659846B1 (uk) |
| CN (1) | CN113301957A (uk) |
| AU (2) | AU2020213989B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021010184A2 (uk) |
| CA (1) | CA3127469A1 (uk) |
| IL (1) | IL284564A (uk) |
| MX (1) | MX2021008039A (uk) |
| SG (1) | SG11202107481TA (uk) |
| UA (1) | UA126880C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020157691A1 (uk) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
| US6572891B1 (en) | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
| EP1620075B1 (en) | 2003-05-07 | 2020-06-24 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
| EP2063861B1 (en) | 2006-09-15 | 2015-02-25 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances |
| RU2488585C2 (ru) * | 2007-08-31 | 2013-07-27 | Пэдью Фарма Л.П. | Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение |
| GEP20135845B (en) | 2008-03-11 | 2013-06-10 | Takeda Pharmaceutical | Orally-disintegrating solid formulation |
| DK2324013T6 (en) | 2008-07-21 | 2014-12-15 | Purdue Pharma Lp | Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof |
| US9085561B2 (en) * | 2012-07-30 | 2015-07-21 | Purdue Pharma L.P. | Cyclic urea- or lactam-substituted quinoxaline-type piperidines as ORL-1 modulators |
| WO2014102592A2 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Purdue Pharma L.P. | Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
| JOP20190008A1 (ar) * | 2016-07-26 | 2019-01-24 | Purdue Pharma Lp | علاج ومنع اضطرابات النوم |
-
2020
- 2020-01-30 BR BR112021010184-5A patent/BR112021010184A2/pt unknown
- 2020-01-30 WO PCT/IB2020/050741 patent/WO2020157691A1/en active Application Filing
- 2020-01-30 US US17/310,380 patent/US20220098186A1/en active Pending
- 2020-01-30 CN CN202080007741.6A patent/CN113301957A/zh active Pending
- 2020-01-30 SG SG11202107481TA patent/SG11202107481TA/en unknown
- 2020-01-30 AU AU2020213989A patent/AU2020213989B2/en active Active
- 2020-01-30 EP EP20704594.9A patent/EP3917621A1/en active Pending
- 2020-01-30 KR KR1020217016694A patent/KR102659846B1/ko active IP Right Grant
- 2020-01-30 UA UAA202103724A patent/UA126880C2/uk unknown
- 2020-01-30 CA CA3127469A patent/CA3127469A1/en active Pending
- 2020-01-30 MX MX2021008039A patent/MX2021008039A/es unknown
- 2020-01-30 JP JP2021544362A patent/JP2022519231A/ja active Pending
-
2021
- 2021-07-01 IL IL284564A patent/IL284564A/en unknown
-
2023
- 2023-05-29 AU AU2023203345A patent/AU2023203345A1/en active Pending
- 2023-06-20 JP JP2023100897A patent/JP2023116756A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210087493A (ko) | 2021-07-12 |
| US20220098186A1 (en) | 2022-03-31 |
| BR112021010184A2 (pt) | 2021-08-17 |
| AU2020213989A1 (en) | 2021-06-17 |
| SG11202107481TA (en) | 2021-08-30 |
| WO2020157691A1 (en) | 2020-08-06 |
| AU2023203345A1 (en) | 2023-06-22 |
| JP2022519231A (ja) | 2022-03-22 |
| MX2021008039A (es) | 2021-08-05 |
| EP3917621A1 (en) | 2021-12-08 |
| AU2020213989B2 (en) | 2023-06-15 |
| CA3127469A1 (en) | 2020-08-06 |
| KR102659846B1 (ko) | 2024-04-24 |
| CN113301957A (zh) | 2021-08-24 |
| JP2023116756A (ja) | 2023-08-22 |
| IL284564A (en) | 2021-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003264B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH | |
| US20160008324A1 (en) | Novel polymorphs of azabicyclohexane | |
| NO874733L (no) | Salt av diclofenac med en cyklisk organisk base, og farmasoeytiske preparater inneholdende dette. | |
| CA2962724C (en) | Salt of dicarboxylic acid compound | |
| US6172206B1 (en) | Crystalline form of morphine-6-glucuronide | |
| UA126880C2 (uk) | Поліморфна форма сполуки заміщеного хіноксаліну-піперидину місткового типу | |
| US6703410B1 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
| DE20320528U1 (de) | Neue Kristallformen von Ondansetron und Arzneimittel, welche die neuen Formen enthalten | |
| KR870000291B1 (ko) | 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법 | |
| JP3864991B2 (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| CN111432811B (zh) | 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 | |
| RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JP2006160766A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| JP2006160764A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| JP2006511614A (ja) | ナテグリニドの多形性形状 | |
| KR20060093677A (ko) | (±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 | |
| JP2010077155A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| RU2770300C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| KR100909923B1 (ko) | Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체 | |
| RU2770301C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| US20210387984A1 (en) | Hemi (l)-tartrate forms of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2-yl}methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| DE102007032613A1 (de) | Spiraprilhydrochlorid und polymorphe Formen davon | |
| CA2513753A1 (en) | Crystalline form of nateglinide |