DE102007032613A1

DE102007032613A1 - Spiraprilhydrochlorid und polymorphe Formen davon

Info

Publication number: DE102007032613A1
Application number: DE102007032613A
Authority: DE
Inventors: Aleksandar Danilovski; Maja Devèiae; Marina Marinkoviae; Ernest Metroviae; Tina Mundorfer; Petar Tudja
Original assignee: Pliva Hrvatska doo; Pliva Istrazivanje i Razvoj doo
Current assignee: Pliva Hrvatska doo
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2008-01-24
Also published as: DE202007019054U1; WO2008008024A9; WO2008008024A3; WO2008008024A2; GB0613927D0; EP2069360A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymorphe Spiraprilhydrochloridformen, Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen, diese enthaltende Arzneimittel, therapeutische Verwendungen davon und diese einsetzende Behandlungsverfahren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymorphe Spiraprilhydrochloridformen, verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen, diese enthaltende Arzneimittel und therapeutische Verwendungen davon.
Spiraprilhydrochlorid wird chemisch [8S-[7[R·(R·)],8R·]]-7-[2-[[1-[Ethoxycarbonyl]-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carboxylathydrochlorid genannt und kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
Spiraprilhydrochlorid ist eine Prodrug eines Nicht-sulfhydryl-Angiotensin-Converting-Emzym(ACE)-Hemmers (ACE: Angiotensin unwandelndes Enzym), das nach Verabreichung zu dem aktiven Disäuremetabolit Spiraprilat umgewandelt wird. Es kann bei der Behandlung und Vorbeugung von Herzkreislaufstörungen, einschließlich Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz und Linksherzdysfunktion, verwendet werden. Es kann auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Neuropathie bei Diabetes mellitus verwendet werden.
Polymorphe Formen einer Arzneistoffsubstanz können unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften, einschließlich Schmelzpunkt, chemische Reaktivität, scheinbare Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, optische und mechanische Eigenschaften, Dampfdruck und Dichte, aufweisen. Diese Eigenschaften können eine direkte Wirkung auf die Verarbeitungs- und/oder Herstellungsfähigkeit einer Arzneistoffsubstanz und eines Arzneistoffprodukts, sowie auf die Arzneistoffproduktstabilität, -auflösung und -bioverfügbarkeit aufweisen. Folglich kann der Polymorphismus die Qualität, Sicherheit und Effizienz eines Arzneistoffprodukts beeinflussen.
Polymorphe Formen können wie hier bezeichnet kristalline und amorphe Formen, sowie Solvat- und Hydratformen einschließen, die wie folgt weiter charakterisiert werden können:

(i) Kristalline Formen weisen unterschiedliche Anordnungen und/oder Konformationen der Moleküle im Kristallgitter auf.
(ii) Amorphe Formen bestehen aus ungeordneten Anordnungen von Molekülen, die kein erkennbares Kristallgitter aufweisen.
(iii) Solvate sind Kristallformen, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen eines Lösungsmittels enthalten. Ist das eingebrachte Lösungsmittel Wasser, ist das Solvat allgemein als Hydrat bekannt.

Liegt eine Arzneistoffsubstanz in polymorphen Formen vor, gilt, dass sie Polymorphismus zeigt.
Es gibt eine Anzahl von Verfahren, die zum Charakterisieren von Polymorphen einer Arzneistoffsubstanz verwendet werden können. Eine Demonstration einer nicht äquivalenten Struktur durch Einzelkristall-Röntgendiffraktion wird derzeit als definitiver Beweis für einen Polymorphismus betrachtet. Eine Röntgenpulverdiffraktion kann auch zur Bestätigung der Gegenwart von Polymorphen verwendet werden. Andere Verfahren, einschließlich Mikroskopie, Wärmeanalyse (z.B. Differentialscanningkalorimetrie, thermogravimetrische Analyse und Heiztischmikroskopie) und Spektroskopie (z.B. Infrarot (IR) und Nah-Infrarot (NIR), Raman und Festkörperkernmagnetresonanz [ssNMR]) sind zum weiteren Charakterisieren von polymorphen Formen ebenfalls hilfreich.
Polymorphe Formen einer Arzneistoffsubstanz können wie vorstehend genannt unterschiedliche chemische, physikalische und mechanische Eigenschaften, einschließlich Wasserlöslichkeit und -auflösungsgeschwindigkeit, Hygroskopizität, Teilchengestalt, Dichte, Fließbarkeit und Kompaktheit, aufweisen, die wiederum die Verarbeitung der Arzneistoffsubstanz und/oder Herstellung des Arzneistoffprodukts beeinflussen können. Polymorphe können auch unterschiedliche Stabilitäten aufweisen. Die stabilste polymorphe Form einer Arzneistoffsubstanz wird häufig während der Arzneistoffentwicklung auf der Basis des Mindestpotentials zur Umwandlung in eine andere polymorphe Form und ihrer größeren chemischen Stabilität ausgewählt. Allerdings kann alternativ aus verschiedenen Gründen, einschließlich besserer Bioverfügbarkeit eine metastabile Form ausgewählt werden.
Daher sind nun durch die vorliegende Erfindung polymorphe Formen des pharmazeutisch verträglichen Spiraprilsalzes Spiraprilhydrochlorid mit vorteilhaften Eigenschaften bereitgestellt. Die Vorteile sind je nach der ausgewählten Form ausgewählt aus erhöhter physikalischer Stabilität, verbesserter Auflösung, verbes serter Morphologie, verbesserten Eigenschaften nach dem Formulieren und verbesserten Eigenschaften während der Lagerung.
Es wurde überraschend gefunden, dass bestimmte polymorphe Spiraprilhydrochloridformen vorteilhafte Eigenschaften und insbesondere Vorteile gegenüber im Handel erhältlichem Spiraprilhydrochlorid aufweisen.
Insbesondere sind durch die vorliegende Erfindung wasserfreies Spiraprilhydrochlorid und die polymorphen Spiraprilhydrochloridformen I, II, III, IV und V bereitgestellt.
Die kristalline Struktur eines erfindungsgemäßen wasserfreien Spiraprilhydrochlorids ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 1 dargestellt aufweist.
Erfindungsgemäßes, wasserfreies Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Peaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden, aufweist: 8,1±0,2°, 9,7±0,2°, 14,2±0,2°, 16,3±0,2°, 18,4±0,2° und 19,3±0,2°. Weitere Peaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen, wasserfreien Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 15,4±0,2°, 20,5±0,2°, 21,4±0,2°, 23,0±0,2° und 26,9±0,2°.

Die kristalline Struktur von erfindungsgemäßem, wasserfreiem Spiraprilhydrochlorid ist ferner durch eine orthorhombische Raumgruppe und durch Einheitszellparametern, umfassend Kristallachsenlängen von a = 10,45±0,01 Å, b = 13,23±0,01 Å, c = 19,23±0,01 Å, gekennzeichnet. Die Eigenschaften der kristallinen Struktur von erfindungsgemäßem, wasserfreiem Spiraprilhydrochlorid können wie folgt zusammengefasst werden:

Kristallsystem	orthorhombisch
Raumgruppe	P2₁2₁2₁
Einheitszellmaß:	α 10,45±0,01 Å
	B 13,23±0,01 Å
	C 19,23±0,01 Å
Einheitszellvolumen:	V 2659,8(2) Å³
Dichte, ρ	1,25 g cm^-3

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs I von Spiraprilhydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 2 dargestellt aufweist.
Das erfindungsgemäße Polymorph I von Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 6,5±0,2°, 8,1±0,2°, 16,2±0,2°, 20,4±0,2°, 24,3±0,2°. Weitere charakterisierende Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph I von Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 9,3±0,2°, 13,2±0,2°, 17,4±0,2°, 19,3±0,2° und 26,5±0,2°.
Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs II von Spiraprilhydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffrak togramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 3 dargestellt aufweist.
Das erfindungsgemäße Polymorph II von Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,4±0,2°, 14,1±0,2°, 16,4±0,2° und 17,3±0,2°. Weitere charakterisierende Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph II von Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 12,5±0,2°, 19,2±0,2°, 20,2±0,2°, 23,8±0,2° und 29,7±0,2°.
Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs III von Spiraprilhydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 4 dargestellt aufweist.
Das erfindungsgemäße Polymorph III von Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 6,2±0,2°, 7,6±0,2°, 14,1±0,2°, 16,4±0,2° und 17,3±0,2°. Weitere charakterisierende Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph III von Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 10,2±0,2°, 12,5±0,2°, 19,2±0,2°, 20,3±0,2°, 23,8±0,2° und 24,2±0,2°.
Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs IV von Spiraprilhydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffrak togramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 5 dargestellt aufweist.
Das erfindungsgemäße Polymorph IV von Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 7,6±0,2°, 8,1±0,2°, 14,1±0,2°, 16,4±0,2° und 17,4±0,2° aufweist. Weitere charakterisierende Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph IIV von Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 5,7±0,2°, 12,5±0,2°, 13,3±0,2°, 19,3±0,2° und 20,4±0,2°.
Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs V von Spiraprilhydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 6 dargestellt aufweist, Das erfindungsgemäße Polymorph V von Spiraprilhydrochlorid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 7,1±0,2°, 10,2±0,2°, 18,7±0,2°, 19,8±0,2° und 22,3±0,2°. Weitere charakterisierende Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph IV von Spiraprilhydrochlorid verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,3±0,2°, 13,6±0,2° und 17,2±0,2°.
Es sind durch die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebenen polymorphen Spiraprilhydrochloridformen bereitgestellt.
In bestimmten Ausführungsformen eines wie durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahrens wird eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Spiraprilhydrochloridform durch Lösungsmittelkristallisation gebildet.
Typischerweise kann das Verfahren das Lösen von Spiraprilhydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, wasserfreiem Dioxan, Acetonitril, 1,2-Propylencarbonat oder dergleichen oder Gemischen davon und Bildenlassen von Kristallen der polymorphen Form umfassen.
In einer Ausführungsform wird einer Lösung ein Antilösungsmittel zugesetzt, um die Löslichkeit für eine bestimmte Verbindung zu vermindern, was zu einer Ausfällung führt. Antilösungsmittel können z.B. n-Amylacetat, wasserfreies Octan, wasserfreies Benzol, wasserfreien tert-Butylmethylether oder wasserfreies Tetrachlormethan oder Gemische davon einschließen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Spiraprilhydrochloridform durch die folgenden Schritte hergestellt:

(i) Lösen von Spiraprilhydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, typischerweise unter Erwärmen;
(ii) Erwärmen der durch Schritt (i) erhaltenen Lösung;
(iii) Wahlweise Zusetzen von Molekularsieb zum Entfernen von überschüssigem Wasser und dann Abfiltrieren dessen;
(iv) Kristallisation einer im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebenen polymorphen Form durch Mittel wie Kühlen, Eindampfung, Zugabe eines Antilösungsmittels, Keimen oder eine Kombination von beliebigen dieser Techniken; und wahlweise
(v) Filtrieren und/oder Waschen und/oder Trocknen der erhaltenen Kristalle.

Polymorphe Spiraprilhydrochloridformen, wie durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt, sind Prodrugs von Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern. Sie sind folglich bei der Behandlung und Vorbeugung von Herzkreislaufstörungen, einschließlich Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz und Linksherzdysfunktion, nützlich. Sie können auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Neuropathie bei Diabetes mellitus verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ferner Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür umfassen. Exzipienten werden gemäß der pharmazeutischen Form und denn gewünschten Verabreichungsmodus ausgewählt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform, die in der Lage ist, einen Erkrankungszustand, für welchen eine Verabreichung eines Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmers indiziert ist, zu verhindern, zu lindern oder zu eliminieren.
Der Begriff „pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Exzipient mit einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform verträglich und für einen Empfänger davon nicht schädlich ist.
In den Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung wird eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform Tieren und Menschen in Verabreichungseinheitsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern zur Prophylaxe oder Behandlung der vorstehenden Störungen oder Erkrankungen verabreicht. Diese geeigneten Verabreichungseinheitsformen schließen Formen zur oralen Verabreichung wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und oral einzunehmende Lösungen oder Suspensionen, Formen zur sublingualen, buckalen, intratrachealen oder intranasalen Verabreichung, Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen zur rektalen Verabreichung ein. Zur topischen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Zum Erzielen der gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Wirkung kann die Dosis einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform zwischen 0,01 und 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag variieren. Jede Dosiseinheit kann 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Dosiseinheit kann 1 bis 5 Mal täglich verabreicht werden, sodass eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 2500 mg verabreicht wird.
Wird eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt, wird eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform mit einem Vehikulum wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen gemischt. Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Substanzen überzogen oder auf andere Weise behandelt werden, sodass sie eine verlängerte oder verzögerte Aktivität aufweisen und eine vorbestimmte Wirkstoffmenge prinzipiell kontinuierlich freisetzen.
Ein Präparat in Form von Gelatinekapseln kann durch Mischen einer erfindungsgemäßen polymorphen Spiraprilhydrochloridform mit einem Verdünnungsmittel und Gießen des erhaltenen Gemischs in Weich- oder Hartgelatinekapseln erhalten werden.
Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform typischerweise in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, wahlweise Antiseptika wie Methylparaben und Propylparaben, sowie einem Geschmackstoff und einer geeigneten Farbe enthalten.
Wasserdispergierbares Granulat oder ebensolche Pulver können eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform, gemischt mit Dispersionsmitteln oder Netzmitteln oder Suspensionsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßstoffen oder Geschmackkorrektoren enthalten.
Die rektale Verabreichung wird unter Verwendung von Suppositorien bewirkt, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, z.B. Polyethylenglycolen hergestellt werden.
Die parenterale Verabreichung wird unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Kochsalzlösungen oder sterilen, injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispersionsmittel und/oder Netzmittel, z.B. Propylenglycol oder Butylenglycol enthalten, bewirkt.
Eine erfindungsgemäße polymorphe Spiraprilhydrochloridform kann auch als Mikrokapseln mit, nach Eignung, einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen formuliert werden.
Es ist durch die vorliegende Erfindung auch eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Spiraprilhydrochloridform zur therapeutischen Verwendung bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Spiraprilhydrochloridform zur Behandlung eines Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung eines Angiotensin-Convertinb Enzym(ACE)-Hemmers verhindert, gelindert oder eliminiert wird, bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Spiraprilhydrochloridform zur Behandlung und Vorbeugung einer Anzahl von Störungen, einschließlich Herzkreislaufstörungen wie Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz und Linksherzdysfunktion, und Neuropathie bei Diabetes mellitus bereit Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Figuren und nichtbeschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht werden.
Mit Bezug auf die Figuren sind diese wie folgt:
1: Röntgenpulverdiffraktogramm von erfindungsgemäßem, wasserfreiem Spiraprilhydrochlorid, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3-40°
2: Röntgenpulverdiffraktogramm von Spiraprilhydrochloridpolymorph I, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im bereich 2θ = 3-40°.
3: Röntgenpulverdiffraktogramm von Spiraprilhydrochloridpolymorph II, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im bereich 2θ = 3-40°.
4: Röntgenpulverdiffraktogramm von Spiraprilhydrochloridpolymorph III, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im bereich 2θ = 3-40°.
5: Röntgenpulverdiffraktogramm von Spiraprilhydrochloridpolymorph IV, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im bereich 2θ = 3-40°.
6: Röntgenpulverdiffraktogramm von Spiraprilhydrochloridpolymorph V, erhalten unter Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im bereich 2θ = 3-40°.
Die folgenden Beispiele dienen einzig zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung keinesfalls beschränken.
Spiraprilhydrochloridmonohydrat kann gemäß den Verfahren, beschrieben in US 4470972 , siehe Beispiel 4, und US 5403593 , siehe Beispiel 1 hergestellt werden.

Eine XRPD-Analyse wurde auf einem Diffraktometer des Typs Philips X'Pert PRO unter Verwendung von CuKα1-Strahlung durchgeführt Versuchsbedingungen:

Probenhalterpräparation	Proben wurden nach dem Pulverisieren mit einem Mörser und Pistill direkt auf den Siliciumhalter des Typs PW1817/32 „Null-Hintergrund" aufgebracht
Gerät	Philips X'Pert PRO
Goniometer	PW3050/60
Generator	PW3040; 45 kV, 40 mA
Röntgenröhre	PW3373/00; Cu-Anode LFF
Fokus	Linear
Probenstufe	PW3072/60 oder PW3064
Scanwinkelbereich (2θ)	4-40°
Scanmodus	Kontinuierlicher Absolutscan
Schrittgröße (2θ)	0,016°
Zeit pro Schritt	100 Sekunden
Röntgenstrahlung	λ(CuKα₁) = 1,540598 Å
Erster Sollerschlitz	0,04 rad
PDS	Fixiert, Divergenz 1/2°
Erste Maske	10 mm
Zweiter Sollerschlitz	0,04 rad
Monochromator	Inc. Strahl α₁ Cu/Co für Reflexionsmodus
Detektor	X'Celerator (2,022° 2θ)
Kontrollprogramm	X'Pert Data Collector
Temperatur	293 ± 3K

Die Einzelkristallstudie wurde unter Verwendung eines CCD-Diffraktometers des Typs Bruker Nonius FR591/Kappa mit CuKα-Strahlung bei einer Temperatur von 293 (3)K durchgeführt.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Herstellung von wasserfreiem Spiraprilhydrochlorid
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst, und 5 ml n-Amylacetat wurde zugetropft. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, um 54 mg weiße Kristalle zu erhalten.
BEISPIEL 2
Herstellung von wasserfreiem Spiraprilhydrochlorid
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst. Molekularsieb wurde zugesetzt, um überschüssiges Wasser zu entfernen, und dann abfiltriert. Die Lösung wurde gekühlt, um die Kristallisation stattfinden zu lassen. zur Einzelröntgendiffraktion geeignete Kristalle wurden erhalten. Diese wurden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen.
BEISPIEL 3
Herstellung von Spiraprilhydrochloridform 1
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml 1,2-Propylencarbonat gelöst. Molekularsieb wurde zugesetzt, um überschüssiges Wasser zu entfernen, und dann abfiltriert. Die Kristallisation erfolgte bei Raumtemperatur. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 1,2-Propylencarbonat gewaschen, um 11 mg weißes kristallines Produkt zu erhalten.
BEISPIEL 4
Herstellung von Spiraprilhydrochloridform II
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml wasserfreiem Dioxan unter Erwärmen gelöst. 2,5 ml wasserfreies Octan wurden zugetropft, was zu einer Ausfällung eines Produkts führte, das abfiltriert wurde, um 52 mg weißes kristallines Produkt zu erhalten.
BEISPIEL 5
Herstellung von Spiraprilhydrochloridform III
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml wasserfreiem Dioxan unter Erwärmen gelöst. 5 ml wasserfreies Benzol wurden zugetropft, was zu einer Ausfällung eines Produkts führte, das abfiltriert wurde, um 44 mg eines weißen kristallinen Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 6
Herstellung von Spiraprilhydrochloridform IV
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml wasserfreiem Dioxan unter Erwärmen gelöst. 4 ml wasserfreier tert-Butylmethylether wurden zugetropft, was zu einer Ausfällung eines Produkts führte, das abfiltriert wurde, um 41 mg eines weißen kristallinen Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 7
Herstellung von Spiraprilhydrochloridform V
50 mg Spiraprilhydrochloridmonohydrat wurden in 3 ml wasserfreiem Dioxan unter Erwärmen gelöst. 4 ml wasserfreies Tetrachlormethan wurden zugetropft, was zu einer Ausfällung eines Produkts führte, das abfiltriert wurde, um 37 mg eines weißen kristallinen Produkts zu erhalten.

Claims

Wasserfreies Spiraprilhydrochlorid.
Wasserfreies Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 1 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Wasserfreies Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 8,1±0,2°, 9,7±0,2°, 14,2±0,2°, 16,3±0,2°, 18,4±0,2° und 19,3±0,2° aufweist.
Wasserfreies Spiraprilhydrochlorid nach Anspruch 2, ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 15,4±0,2°, 20,5±0,2°, 21,4±0,2°, 23,0±0,2° und 26,9±0,2°.
Polymorph I von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 2 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Polymorph I von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 6,5±0,2°, 8,1±0,2°, 16,2±0,2°, 20,4±0,2° und 24,3±0,2° aufweist.
Polymorph nach Anspruch 6, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 9,3±0,2°, 13,2±0,2°, 17,4±0,2°, 19,3±0,2° und 26,5±0,2°.
Polymorph II von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 3 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Polymorph 11 von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,4±0,2°, 14,1±0,2°, 16,4±0,2° und 17,3±0,2° aufweist.
Polymorph nach Anspruch 9, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 12,5±0,2°, 19,2±0,2° 20,2±0,2°, 23,8±0,2° und 29,7±0,2°.
Polymorph III von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 4 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Polymorph III von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 6,2±0,2°, 7,6±0,2°, 14,1±0,2° 16,4±0,2° und 17,3±0,2° aufweist.
Polymorph nach Anspruch 12, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 10,2±0,2°, 12,5±0,2°, 19,2±0,2°, 20,3±0,2°, 23,8±0,2° und 24,2±0,2°.
Polymorph IV von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es cm Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 5 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Polymorph IV von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 7,6±0,2°, 8,1±0,2°, 14,1±0,2°, 16,4±0,2° und 17,4±0,2° aufweist.
Polymorph nach Anspruch 15, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 5,7±0,2°, 12,5±0,2°, 13,3±0,2°, 19,3±0,2° und 20,4±0,2°
Polymorph V von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 6 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverdiffraktogramm aufweist.
Polymorph V von Spiraprilhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ): 7,1±0,2°, 10,2±0,2°, 18,7±0,2°, 19,8±0,2° und 22,3±0,2° aufweist.
Polymorph nach Anspruch 18, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverdiffraktogrammpeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,3±0,2°, 13,6±0,2° und 17,2 ± 0,2°.
Verfahren zur Herstellung einer polymorphen Spiraprilhydrochloridform nach einem der Ansprüche 1-19, das das Lösen von Spiraprilhydrochloridmonohydrat in einem geeigneten Lösungsmittel und Kristallisieren der polymorphen Form umfasst.
Verfahren nach Anspruch 20, umfassend die Schritte: (i) Lösen von Spiraprilhydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittelmedium; (ii) Erwärmen der durch Schritt (i) erhaltenen Lösung; (iii) Wahlweise Zusetzen von Molekularsieb zum Entfernen von überschüssigem Wasser und dann Abfiltrieren dessen; (iv) Kristallisation einer im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebenen polymorphen Forme durch Mittel wie Kühlen, Eindampfung, Zugabe eines Antilösungsmittels, Keimen oder eine Kombination von beliebigen dieser Techniken; und wahlweise (v) Filtrieren und/oder Waschen und/oder Trocknen der erhaltenen Kristalle.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Dosis einer polymorphen Spiraprilhydrochloridform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür.
Polymorphe Spiraprilhydrochloridform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur therapeutischen Verwendung.
Verwendung einer polymorphen Spiraprilhydrochloridform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung eines Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung eines ACE-Hemmers verhindert, gelindert oder eliminiert wird.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Erkrankungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Herzkreislaufstörungen, einschließlich Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz und Linksherzdysfunktion, und Neuropathie bei Diabetes mellitus.