DE60205504T2 - Zitronensäure salz von einer therapeutischen verbindung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein Polymorph des Citronensäuresalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on
    Figure 00010001
    und pharmazeutische Zusammensetzungen desselben gerichtet.
  • Die Verbindung 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on ist ein Antagonist des Serotonin-1D (5-HT1D)-Rezeptors und bei der Behandlung einer Zahl von Störungen, Erkrankungen und Zuständen des Zentralnervensystems verwendbar. Diese Verbindung ist bei der Behandlung von Hypertonie, allen Formen von Depression, Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarkt-Depression, subsyndromaler auf Symptomen beruhender Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrischer Depression, einer generalisierten depressiven Störung, einer Einzelepisoden-Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression, Post-Partum-Depression, Dysthymie; leichten, mäßigen oder schweren Depressionen mit oder ohne atypische Merkmale, Melancholiemerkmale, psychotische Merkmale, katatone Merkmale; saisonbedingter affektiver Psychose, geriatrischer Depression, chronischer Depression; einer Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung oder mit Angst und deprimierter Stimmung; vermischter Angst und Depression; einer substanzinduzierten affektiven Psychose; und einer affektiven Psychose in Folge eines allge meinen medizinischen Zustands, einer bipolaren Störung, der depressiven Phase einer bipolaren Störung, einer generalisierten Angststörung, von Phobien, einer Agoraphobie, Sozialangst, Sozialphobie, einfacher Phobien, einer Trennungsangststörung, eines posttraumatischen Stresssyndroms, einer Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fressessstörungen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Fettsucht; Drogenabhängigkeiten und Suchtverhalten gegenüber Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin, Marihuana und Benzodiazepinen; Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikstörung mit Agoraphobie, Gedächtnisstörungen, Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD), Parkinson-Krankheiten, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive, endokrinen Störungen, Hyperprolactinämie, Vasospasmus, Vasospasmus im zerebralen Gefäßsystem, zerebellärer Ataxie; Störungen des Gastrointestinaltrakts, die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen; negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, kleinzelligem Lungenkarzinom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz in Verbindung mit vaskulären Störungen, Autismus, pervasiver Entwicklungsstörung NOS, Asperger-Syndrom, selektivem Mutismus, chronischem motorischem oder vokalem Tick-Syndrom, Somatisierungssyndrom, Schlaflosigkeit, intermittierender explosiver Störung, Pyromanie, pathologischem Spielen, Impuls-Kontrollstörung, prämenstrueller Dysphoriestörung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen, besonders geeignet. Die Citratsalze dieser Erfindung können auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem die Serotonin-Wiederaufnahme hemmenden Anti depressivum (SRE) zur Behandlung einer Zahl dieser Zustände verwendet werden.
  • Verbindungen, die Antagonisten des Serotonin-1D-Rezeptors sind, die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on, insbesondere dessen Hydrochloridsalz umfassen, sind in WO 98/14433, veröffentlicht am 9. April 1998, (die US 09/254909, eingereicht am 8. September 1997, 09/73346, eingereicht am 8. Dezember 2000, und PCT/IB01/02139, eingereicht am 12. November 2001, entspricht) angegeben. Die genannten Anmeldungen des gleichen Anmelders wie die vorliegende Anmeldung geben generisch pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze für die hier angegebenen Verbindungen an.
  • Das Citratsalz der vorliegenden Erfindung zeigt Eigenschaften, die die der Stabilität im festen Zustand und der Kompatibilität mit bestimmten Streckmitteln einer Arzneimittelproduktformulierung umfassen, die es bereits bekannten Salzen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on überlegen machen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist die Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Aufzeichnung des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on.
  • 2 ist das beobachtete Pulverröntgenbeugungsbild des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on (y-Achse: Zählpulse pro Sekunde linear; x : 2 Θ in Grad).
  • 3 ist das berechnete Pulverröntgenbeugungsbild des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpipe razin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on (y-Achse: Zählpulse pro Sekunde linear; x : 2 theta in Grad).
  • 4 ist die röntgenographische Kristallstruktur des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on.
  • 5 ist das 13C-NMR-Spektrum des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on in der festen Phase, das mittels Cross-Polarization Magic Angle Spinning (CPMAS) bei 295 K an einer Bruker-7mm-Wide-Bore Magic Angle Spinning (WB-MAS)-Probe, positioniert in einem Bruker Avance DRX 500 MHz NMR-Spektrometer, ermittelt wurde.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on. Das Citratsalz der Erfindung ist ein kristallwasserfreies oder nahezu kristallwasserfreies Polymorph.
  • Dieses Citratsalz gemäß der Erfindung ist ferner durch die mit Kupferstrahlung ermittelten Hauptpeaks des Röntgenbeugungsbilds, die in Form der 2Θ-Werte und der d-Abstände angegeben sind, gekennzeichnet (innerhalb der angegebenen Fehlergrenzen):
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Das Citratsalz der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet ist, dass es allgemein Flocken bildet. Ferner ist das Citratsalz auch dadurch gekennzeichnet, dass es monokline Kristalle, die zur Raumgruppe Pc gehören, bildet. Das Citratsalz ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es einen Beginn des Schmelzübergangs/Zersetzungspunkts bei etwa 198–199 °C, der durch Differential Scanning Calorimetry (DSC) ermittelt wurde, aufweist. Ferner ist das Citratsalz der Erfindung auch dadurch gekennzeichnet, dass es eine Wasserlöslichkeit von 1,3 mg/ml und einen nativen pH-Wert von 3,37 in wässriger Lösung aufweist. Ferner weist das Citratsalz eine Hygroskopie von etwa 1,27 % bei 90 % relativer Luftfeuchtigkeit auf.
  • Das Citratsalz gemäß der Erfindung ist auch dadurch gekennzeichnet, dass es bei Untersuchung mittels Festkörper-13C-NMR-Cross-Polarization Magic Angle Spinning-Techniken die im folgenden angegebenen Hauptresonanzpeaks ausgehend von 100 parts per million zu niederem Feld zeigt (± 0,1 ppm, bezogen auf einen Adamantan-Standard bei 29,5 ppm): δ 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 und 144,1.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst, insbesondere eine zur Verwendung bei der Behand lung von Hypertonie, allen Formen von Depression, Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarkt-Depression, subsyndromaler auf Symptomen beruhender Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrischer Depression, einer generalisierten depressiven Störung, einer Einzelepisoden-Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression, Post-Partum-Depression, Dysthymie; leichten, mäßigen oder schweren Depressionen mit oder ohne atypische Merkmale, Melancholiemerkmale, psychotische Merkmale, katatone Merkmale; saisonbedingter affektiver Psychose, geriatrischer Depression, chronischer Depression; einer Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung oder mit Angst und deprimierter Stimmung; vermischter Angst und Depression; einer substanzinduzierten affektiven Psychose; und einer affektiven Psychose in Folge eines allgemeinen medizinischen Zustands, einer bipolaren Störung, der depressiven Phase einer bipolaren Störung, einer generalisierten Angststörung, von Phobien, einer Agoraphobie, Sozialangst, Sozialphobie, einfacher Phobien, einer Trennungsangststörung, eines posttraumatischen Stresssyndroms, einer Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fressessstörungen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Fettsucht; Drogenabhängigkeiten und Suchtverhalten gegenüber Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin, Marihuana und Benzodiazepinen; Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikstörung mit Agoraphobie, Gedächtnisstörungen, Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD), Parkinson-Krankheiten, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive, endokrinen Störungen, Hyperprolactinämie, Vasospasmus, Vasospasmus im zerebralen Gefäßsystem, zerebellärer Ataxie; Störungen des Gastrointestinaltrakts, die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen; negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, kleinzelligem Lungenkarzinom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz in Verbindung mit vaskulären Störungen, Autismus, pervasiver Entwicklungsstörung NOS, Asperger-Syndrom, selektivem Mutismus, chronischem motorischem oder vokalem Tick-Syndrom, Somatisierungssyndrom, Schlaflosigkeit, intermittierender explosiver Störung, Pyromanie, pathologischem Spielen, Impuls-Kontrollstörung, prämenstrueller Dysphoriestörung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Hypertonie, allen Formen von Depression, Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarkt-Depression, subsyndromaler auf Symptomen beruhender Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrischer Depression, einer generalisierten depressiven Störung, einer Einzelepisoden-Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression, Post-Partum-Depression, Dysthymie; leichten, mäßigen oder schweren Depressionen mit oder ohne atypische Merkmale, Melancholiemerkmale, psychotische Merkmale, katatone Merkmale; saisonbedingter affektiver Psychose, geriatrischer Depression, chronischer Depression; einer Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung oder mit Angst und deprimierter Stimmung; vermischter Angst und Depression; einer substanzinduzierten affektiven Psychose; und einer affektiven Psychose in Folge eines allgemeinen medizinischen Zustands, einer bipolaren Störung, der depressiven Phase einer bipolaren Störung, einer generalisierten Angststörung, von Phobien, einer Agoraphobie, Sozialangst, Sozialphobie, einfacher Phobien, einer Tren nungsangststörung, eines posttraumatischen Stresssyndroms, einer Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fressessstörungen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Fettsucht; Drogenabhängigkeiten und Suchtverhalten gegenüber Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin, Marihuana und Benzodiazepinen; Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikstörung mit Agoraphobie, Gedächtnisstörungen, Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD), Parkinson-Krankheiten, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive, endokrinen Störungen, Hyperprolactinämie, Vasospasmus, Vasospasmus im zerebralen Gefäßsystem, zerebellärer Ataxie; Störungen des Gastrointestinaltrakts, die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen; negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, kleinzelligem Lungenkarzinom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz in Verbindung mit vaskulären Störungen, Autismus, pervasiver Entwicklungsstörung NOS, Asperger-Syndrom, selektivem Mutismus, chronischem motorischem oder vokalem Tick-Syndrom, Somatisierungssyndrom, Schlaflosigkeit, intermittierender explosiver Störung, Pyromanie, pathologischem Spielen, Impuls-Kontrollstörung, prämenstrueller Dysphoriestörung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das die Verabreichung des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on an das diese benötigende Subjekt umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on, das die Stufen des
    • (i) Inkontaktbringens von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on in einem geeigneten Lösemittel gelöst mit Citronensäure, und
    • (ii) des Gewinnens der gebildeten Kristalle umfasst.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine, in der das geeignete Lösemittel aus der aus einem (C1-C6)Alkylalkohol, einem (C1-C6)Alkylketon oder einem (C1-C6)Alkylether bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Noch günstiger ist das geeignete Lösemittel 2-Propanol. Vorzugsweise ist das Verfahren gemäß der Erfindung eines, wobei das Inkontaktbringen von Stufe (i) durch Inkontaktbringen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on in einer Lösungsphase mit einer Lösung von Citronensäure durchgeführt wird. Noch günstiger wird das Inkontaktbringen der Stufe (i) durch Zugabe von fester Citronensäure zu der Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on durchgeführt.
  • Vorzugsweise wird die Stufe des Inkontaktbringens über einen Zeitraum von zwischen 1 und 24 h, noch günstiger zwischen 10 und 20 h, durchgeführt, wobei sie ein Rühren oder Mischen des gebildeten Gemischs umfasst. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass die Stufe (i) zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösemittels, noch günstiger zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur von 2-Propanol, d.h. etwa 80 °C, durchgeführt wird; vorzugsweise wird das Verfahren zwischen 30 und 60 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, sobald die Zugabe der Citronensäure vollständig durchgeführt ist, und während des restlichen Reaktionszeitraums gerührt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Citronensäuresalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on, das gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellt wurde.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on ist ein Antagonist des Serotonin-1D-Rezeptors (5-HT1D-Rezeptor) und bei der Behandlung einer Zahl von ZNS-Erkrankungen, -Störungen und -Zuständen verwendbar. Die freie Base der Verbindung und deren Hydrochloridsalz können gemäß den Verfahren, die in der International Patent Publication WO 98/14433, veröffentlicht am 9. April 1998, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen ist, angegeben sind, hergestellt werden.
  • Das Citratsalz kann unter einer Vielzahl unterschiedlicher Bedingungen hergestellt werden. Jedoch wird gemäß der vorliegenden Erfindung die freie Base von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on vorzugsweise in einem geeigneten Lösemittel bis zur vollständigen Auflösung gelöst, wonach dann Citronensäure zu der Lösung gegeben wird, wodurch das Citratadditionssalz gemäß der Erfindung erzeugt werden kann. Vorzugsweise ist das geeignete Lösemittel aus der aus einem (C1-C6)Alkylalkohol, einem (C1-C6)Alkylketon oder einem (C1-C6)Alkylether bestehenden Gruppe, noch günstiger einem (C1-C6)Alkylalkohol, noch besser 2-Propanol, ausgewählt. Vorzugsweise ist das Verfahren gemäß der Erfindung eines, wobei das Inkontaktbringen der Stufe (i) durch Inkontaktbringen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on in der Phase einer Lösung mit entweder einer Citronensäurelösung oder der festen Form von Citronensäure durchgeführt wird.
  • Vorzugsweise wird die Stufe des Inkontaktbringens über einen Zeitraum zwischen 1 und 24 h, noch günstiger zwischen 10 und 20 h, durchgeführt, wobei sie das Rühren oder Mischen des gebildeten Gemischs umfasst. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist eine, wobei die Stufe (i) zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösemittels, vorzugsweise zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur von 2-Propanol, d.h. etwa 80 °C, durchgeführt wird; vorzugsweise wird das Verfahren zwischen 30 und 60 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, sobald die Zugabe von Citronensäure vollständig durchgeführt ist, und während dem restlichen Reaktionszeitraum gerührt.
  • Das Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on ist nur leicht hygroskopisch und weist hohe Wasserlöslichkeit auf. Diese Eigenschaften in Kombination mit dessen relativ inertem Verhalten gegenüber üblichen Streckmitteln, die bei pharmazeutischer Formulierung verwendet werden, machen es für den Zweck einer pharmazeutischen Formulierung hoch geeignet.
  • Obwohl die bekannten Säureadditionssalze von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on im allgemeinen alle kristallin sind, ist die Mehrzahl dieser Salze so hygroskopisch, dass sie für den Zweck einer pharmazeutischen Formulierung schlechte Kandidaten sind. Das Citratsalz der vorliegenden Erfindung zeigt eine Hygroskopie von etwa 1,27 % (Gew/Gew) bei Einwirken von 90 % relativer Luftfeuchtigkeit in einer Feuchtigkeitskammer. Die Wasserlöslichkeit des Citratsalzes be trägt 1,3 mg/ml mit einem pH-Wert von 3,37. Ferner zeigt das Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on hervorragende Stabilität im festen Zustand gegenüber sowohl leichten als auch erhöhten Temperaturen sowie Herausforderungen hoher Luftfeuchtigkeit.
  • Differential Scanning-Kalorimetrie
  • Das thermische Verhalten des Citratsalzes der Erfindung im festen Zustand wurde mittels Differential Scanning-Kalorimetrie (DSC) untersucht. Die Aufzeichnung für das Salz ist in 1 gezeigt. Die DSC-Thermogramme wurden auf einem Mettler Toledo DSC 821e (STARe System) erhalten. Allgemein wurden Proben zwischen 1 und 10 mg in umbördelten Aluminiumtiegeln mit einem kleinen Nadelloch präpariert. Die Messungen wurden mit einer Heizrate von 5 °C pro min im Bereich von 30 bis 300 °C durchgeführt.
  • Wie aus 1 ersichtlich, zeigt das Citratsalz den Beginn eines Schmelzübergangs bei etwa 198–199 °C. Dem Fachmann ist jedoch klar, dass bei einer DSC-Messung eine gewisse Schwankungsbreite bei tatsächlich gemessenen Beginn- und Peaktemperaturen besteht, die in Abhängigkeit von der Heizrate, der Kristallform und -reinheit und anderen Messparametern auftritt.
  • Pulverröntgenbeugungsbilder
  • Die Pulverröntgenbeugungsbilder für das Citratsalz der Erfindung wurden unter Verwendung eines Bruker D5000 Diffraktometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), das mit Kupferstrahlung CuKa, Festspalten (1,0, 1,0, 0,6 mm) und einem Kevex-Festkörperdetektor ausgestattet ist, aufgenommen. Die Daten wurden von 3,0 bis 40,0 Graden der zwei-theta(2Θ)- Werte unter Verwendung einer Stufengröße von 0,04 Grad und einer Stufendauer von 1,0 s aufgenommen.
  • Das Pulverröntgenbeugungsbild des Citratsalzes wurde mit einer Kupferanode mit der Wellenlänge 1 bei 1,54056 und der Wellenlänge 2 bei 1,54439 (relative Intensität: 0,500) aufgenommen. Der Bereich für 20 lag zwischen 3,0 und 40,0 Grad mit einer Stufengröße von 0,04 Grad, einer Stufendauer von 1,00 s, einer Glättungsbreite von 0,300 und einem Schwellenwert von 1,0.
  • Die Analyse der Beugungspeaks bei Beugungswinkeln (2Θ) in einem gemessenen Pulverröntgenbeugungsbild für das Salz ist in Tabelle I angegeben. Die relativen Intensitäten können sich jedoch in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie ändern. Das tatsächlich gemessene Pulverbeugungsdiagramm ist in 2 gezeigt.
  • Tabelle I. Pulverröntgenbeugungsbild für das Citratsalz mit Intensitäten und Peaklagen der Beugungslinien.
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Die Tabelle II gibt die 2Θ-Werte, d-Abstände und relativen Intensitäten und Peaklagen für das für das Citratsalz repräsentative Pulverröntgenbeugungsbild an. Die aufgelisteten Zahlen sind computergeneriert.
  • Tabelle II. Für das Citratsalz repräsentative Pulverröntgenbeugungsintensitäten und -peaklagen
    Figure 00140002
  • Einkristall-Röntgenanalyse
  • Ein Einkristall für das Citratsalz der Erfindung wurde erhalten und mittels Röntgenbeugung untersucht. Ein repräsentativer Kristall wurde überwacht und ein 1-Å-Datensatz (maximales sin Θ/λ = 0,5) wurde auf einem Siemens R4RA/v-Diffraktometer aufgenommen. Atomstreufaktoren wurden den International Tables for X-Ray Crystallography, Band IV, S. 55, 99, 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974) entnommen. Aus den am Einkristall gewonnenen Daten wurde ein Pulver röntgenbeugungsbild berechnet, um einen Vergleich mit dem tatsächlich gemessenen Beugungsbild zu ermöglichen.
  • Die Strukturen wurden unter Verwendung direkter Verfahren aufgelöst. Die von Bruker AXS, Inc. gelieferte SHELXTLTM-Computerbibliothek ermöglichte alle notwendigen kristallographischen Berechnungen und Moleküldarstellungen (SHELXTLTM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Der betreffende Kristall, die Datensammlung und die Verfeinerung sind in Tabelle III zusammengefasst.
  • Eine Probestruktur wurde durch direkte Verfahren erhalten und dann routinemäßig verfeinert. Wasserstoffpositionen wurden, wenn dies möglich war, berechnet. Die Methylwasserstoffe und die Wasserstoffe an Stickstoff und Sauerstoff wurden durch Differenz-Fourier-Verfahren lokalisiert. Die Wasserstoffparameter wurden in die Strukturfaktorberechnungen einbezogen, jedoch nicht verfeinert. Die in den Endzyklen der Verfeinerung nach der Methode der kleinsten Quadrate berechneten Verschiebungen betrugen alle weniger als 0,1 der entsprechenden Standardabweichungen. Der letzte R-Index betrug 4,72 %. Eine letzte Differenz-Fourier-Technik ergab keine fehlende oder falsch lokalisierte Elektronendichte. Die verfeinerte Struktur wurde unter Verwendung des SHELXTL-Plotting Package gezeichnet und ist in 4 angegeben.
  • Die Tabelle IV gibt die Atomkoordinaten (× 104) und äquivalenten isotropen Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Salz an. Die Tabelle V listet die beobachteten Bindungslängen [Å] und -winkel [°] für das Citratsalz auf. In Tabelle VI sind die anisotropen Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Citratsalz angegeben, um eine Berechnung des Exponenten des anisotropen Verschiebungsfaktors, der die Form –2π2[h2 a·2U11 + ... 2 h k a·b·U12] hat, zu ermöglichen. Schließlich sind in der folgenden Tabelle VII Wasserstoffkoordinaten (× 104) und isotrope Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Salz aufgelistet.
  • Tabelle III. Kristallstrukturdaten und Messparameter für das Citratsalz
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Tabelle IV. Atomkoordinaten (× 104) und äquivalente isotrope Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Citratsalz (U(eq) ist als ein Drittel der Spur des orthogonalisierten Uij-Tensors definiert)
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Tabelle V. Beobachtete Bindungslängen [Å] und -winkel [°] für das Citratsalz.
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Tabelle VI. Anisotrope Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Citratsalz. Der Exponent des anisotropen Verschiebungsfaktors hat die Form: –2π2[h2 a·2U11 + ... + 2 h k a· b·U12]
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Tabelle VII. Wasserstoffkoordinaten (× 104) und isotrope Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für das Citratsalz.
    Figure 00240001
  • Das Pulverröntgenbeugungsbild wurde aus den Einkristalldaten, die für das Citratsalz gesammelt wurden, unter Verwendung der XFOG- und XPOW-Computerprogramme, die als Teil der SHELXTLTM-Computerbibliothek bereitgestellt wurden, berechnet. Das berechnete Pulverbild ist in 3 gezeigt.
  • Festkörper-NMR
  • Das Citratsalz wurde durch Festkörper-NMR-Techniken charakterisiert. Etwa 300 mg einer Probe wurden in einen 7-mm-ZrO-Spinner fest gepackt. Die 13C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von Cross-Polarization Magic Angle Spinning (CPMAS) bei 295 K an einer Bruker-7-mm-WB-MAS-Probe, die in einem Wide-Bore Bruker Avance DRX 500 MHz NMR-Spektrometer positioniert war, gewonnen. Die Probe wurde mit 15,0 kHz rotiert. Die Cross Polarization-Kontaktzeit war auf 1 ms eingestellt. Für die meisten Proben wurden insgesamt 512 Scans aufgenommen, was zu einer Aufnahmezeit von etwa 30 min führte. Die Spektren wurden unter Bezug auf eine externe Probe von Adamantan (δ 29,5 ppm) aufgenommen, wobei das Methylsignal bei höchstem Feld auf 29,5 ppm gesetzt wurde.
  • Das erhaltene 13C-NMR-CPMAS-Spektrum für das Citratsalz ist in 5 gezeigt. Die Proben des Citratsalzes verhielten sich im Hinblick auf die Qualität von Festkörperspektren ziemlich gut. Die Auflösung war gut und die Empfindlichkeit war akzeptabel.
  • Die Hauptresonanzpeaks für das Festkörperkohlenstoffspektrum des Citratsalzes von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on ausgehend von 100 ppm zu niederem Feld sind in Tabelle VIII aufgelistet.
  • Tabelle VIII. Hauptresonanzpeaks von Festkörper-13C-NMR für das Citratsalz (Adamantanstandard 29,5 ppm).
    Figure 00260001
  • Das Citratsalz der Erfindung (im folgenden "das aktive Salz") kann auf entweder oralen, transdermalen (beispielsweise unter Verwendung eines Pflasters), intranasalen, sublingualen, rektalen, parenteralen oder topischen Wegen verabreicht werden. Eine transdermale und orale Verabreichung sind bevorzugt. Das aktive Salz wird am günstigsten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 300 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder Teildosen verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des behandelten Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg zwangsläufig erfolgen. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am günstigsten verwendet. Variationen können dennoch in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand der behandelten Personen und deren individuellem Ansprechen auf das Medikament sowie der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitspanne und dem Intervall, in denen eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, erfolgen. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Bewirken schädlicher Neben wirkungen verwendet werden können, vorausgesetzt, derartige größere Dosen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
  • Das aktive Salz kann allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der bereits angegebenen mehreren Wege verabreicht werden. Insbesondere kann das aktive Salz in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, transdermalen Pflastern, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel. Zusätzlich können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Allgemein ist das aktive Salz in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet werden. Feste Zusammensetzungen einer ähn lichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung kann eine Lösung eines aktiven Salzes in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise ein pH-Wert von größer als 8), und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres erreicht.
  • Es ist auch möglich, das aktive Salz topisch zu verabreichen, und dies kann mittels Cremes, einem Pflaster, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
  • Beispiel
  • Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren und die Verbindung der vorliegenden Erfindung. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf dieses spezielle Beispiel be schränkt ist.
  • Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on
  • In einem mit einem mechanischen Überkopfrührer ausgestatteten 1-l-Rundkolben wurde die freie Base von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on (30,14 g, 0,067 mol, hergestellt gemäß den in der International Patent Publication WO 98/14433 angegebenen Verfahren) in 525 ml 2-Propanol gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 50 °C erhitzt. Citronensäure (16,2 g, 0,084 mol) wurde in Portionen zu der gebildeten klaren Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und 18 h bei Raumtemperatur granuliert. Eine Probe des ausgefallenen Feststoffs wurde mittels DSC untersucht, um sicherzustellen, ob etwaige nicht-umgesetzte freie Base vorhanden war, bevor das weiße kristalline feste Produkt gewonnen wurde. Nach der Filtration wurde das feste Produkt mit 2-Propanol (100 ml) gewaschen und bei 45 °C unter Vakuum mit Stickstoffspülung getrocknet. Das Titelcitratsalz wurde in 94 % Ausbeute erhalten (40,6 g, 0,063 mol).

Claims (14)

  1. Citratsalz von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on.
  2. Citratsalz einer Verbindung der Formel:
    Figure 00300001
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Röntgenbeugungsbild, das im wesentlichen durch einen mit Kupferstrahlung ermittelten Röntgenbeugungsbildpeak bei einem 2θ-Wert von etwa 17,4 gekennzeichnet ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Röntgenbeugungsbild, das im wesentlichen durch einen mit Kupferstrahlung ermittelten Röntgenbeugungsbildpeak bei einem 2θ-Wert von etwa 20,0 gekennzeichnet ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Röntgenbeugungsbild, das im wesentlichen durch einen mit Kupferstrahlung ermittelten Röntgenbeugungsbildpeak bei einem 2θ-Wert von etwa 17,4 und 20,0 gekennzeichnet ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Röntgenbeugungsbild, das im wesentlichen durch die im folgenden angegebenen, mit Kupferstrahlung ermittelten Haupt peaks des Röntgenbeugungsbilds, die in Form der 2θ-Werte und der d-Abstände angegeben sind, gekennzeichnet ist:
    Figure 00310001
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die durch den Beginn des Schmelz/Zersetzungsübergangs bei 198–199 °C gekennzeichnet ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie bei Untersuchung mittels Festkörper-13C-NMR-Cross Polarization-Magie Angle Spinning-Techniken den folgenden Hauptresonanzpeak zeigt: δ 179,3.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie bei Untersuchung mittels Festkörper-13C-NMR-Cross Polarization-Magic Angle Spinning-Techniken den folgenden Hauptresonanzpeak zeigt: δ 177,0.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie bei Untersuchung mittels Festkörper-13C-NMR-Cross Polarization-Magie Angle Spinning-Techniken den folgenden Hauptresonanzpeak zeigt: δ 171,6.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie bei Untersuchung mittels Festkörper-13C-NMR-Cross Polarization-Magic Angle Spinning-Techniken die folgenden Hauptresonanzpeaks zeigt: δ 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 und 144,1.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, allen Formen von Depression, Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarkt-Depression, subsyndromaler auf Symptomen beruhender Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrischer Depression, einer generalisierten depressiven Störung, einer Einzelepisoden-Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression, Post-Partum-Depression, Dysthymie; leichten, mäßigen oder schweren Depressionen mit oder ohne atypische Merkmale, Melancholiemerkmale, psychotische Merkmale, katatone Merkmale; saisonbedingter affektiver Psychose, geriatrischer Depression, chronischer Depression; einer Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung oder mit Angst und deprimierter Stimmung; vermischter Angst und Depression; einer substanzinduzierten affektiven Psychose; und einer affektiven Psychose in Folge eines allgemeinen medizinischen Zustands, einer bipolaren Störung, der depressiven Phase einer bipolaren Störung, einer generalisierten Angststörung, von Phobien, einer Agoraphobie, Sozialangst, Sozialphobie, einfacher Phobien, einer Trennungsangststörung, eines posttraumatischen Stresssyndroms, einer Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fressessstörungen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Fettsucht; Drogenabhängigkeiten und Suchtverhalten gegenüber Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin, Marihuana und Benzodiazepinen; Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikstörung mit Agoraphobie, Gedächtnisstörungen, Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD), Parkinson-Krankheiten, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive, endokrinen Störungen, Hyperprolactinämie, Vasospasmus, Vasospasmus im zerebralen Gefäßsystem, zerebellärer Ataxie; Störungen des Gastrointestinaltrakts, die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen; negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, kleinzelligem Lungenkarzinom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz in Verbindung mit vaskulären Störungen, Autismus, pervasiver Entwicklungsstörung NOS, Asperger-Syndrom, selektivem Mutismus, chronischem motorischem oder vokalem Tick-Syndrom, Somatisierungssyndrom, Schlaflosigkeit, intermittierender explosiver Störung, Pyromanie, pathologischem Spielen, Impuls-Kontrollstörung, prämenstrueller Dysphoriestörung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) bei einem Säuger.
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