TWI233356B - Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

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TWI233356B TW091135151A TW91135151A TWI233356B TW I233356 B TWI233356 B TW I233356B TW 091135151 A TW091135151 A TW 091135151A TW 91135151 A TW91135151 A TW 91135151A TW I233356 B TWI233356 B TW I233356B
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(i) 1233356 终二發5月說明 (#ag明Μ明：發明所屬之技術領域、核技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吨唯· 1-基）-亞苄基卜硫嗎啉基酮之檸檬酸鹽多形： cl
CI 及其醫藥組成物。 化合物4-(3,,4 -—氣基冬基）-2-[2-(4 -甲基六氯峨p井基） 亞芊.基]-硫嗎淋基-3-酮為一種血清素-1D(5-HT1d)受器之幹 抗劑’其在許多中樞神經系統之失調、疾病及病況之治療 上是有用的’此化合物在哺乳類（特別是人類）治療高血 壓；所有抑鬱型式；癌症病患抑鬱；帕金森氏症病患抑费； 心肌梗塞後抑鬱；亞症候群表徵型抑鬱（subsyndr〇mal symptomatic depression);不孕婦女之抑鬱；兒童抑鬱症； 重鬱症（major depressive disorder);單次抑鬱發病；復發型 抑鬱；兒童受虐導致之抑鬱；產後憂鬱症；輕鬱症 (dysthymia);具有或不具有非典型特徵、病態憂费症 (melancholic depression)、精神病特徵、僵直性特徵之輕度、 中度及重度抑者，季郎影響型症候群（seasonal affective disorder);老年抑鬱；慢性抑鬱；具有抑鬱情緒或具有焦 慮及抑鬱情緒之適應障礙（adjustment disorder);混合型焦慮 及抑#;藥物；監用導致之情緒失調（substance induced mood 1233356 (2) 發曰月說明績、頁 disorder);以及一般醫學症狀、躁鬱症（bipolar disorder)、躁 蕾症抑參期、廣泛性焦慮症（generalized anxiety disorder)、 恐懼症（phobias)、懼曠症（agoraphobia)、社會焦慮症（social anxiety)、社會恐懼症（social phobia)、單純型恐懼症（simple phobia)、分離焦慮症（separation anxiety disorder)、創傷壓力 症候群、畏避型人格障礙（avoidant personality disorder)、 早洩（premature ejaculation)、進食障礙、飲食疾患（binge eating disorder )、神經性厭食症（anorexia nervosa)、心因性暴食症 (bulimia)、肥胖引起之二次性情緒障礙；化學依賴及酒精、 古柯鹼、海洛因、苯巴比妥、尼古丁、大麻及苯重氮基鹽 (benzodiazepine)成瘾；叢發性頭痛（cluster headache)、偏頭 痛（migraine)、疼痛、阿茲海默氏症、強迫症、恐慌症、具 懼曠症之恐慌症、記憶障礙、痴呆、健忘症（amnestic disorder) 及年齡相關性知能減退（age related cognitive decline， ARCD)、帕金森氏症、在帕金森氏症中之痴呆、抗精神藥 物引起之巴金森症（neuroleptic-induced parkinsonism)及遲緩 性動作困難（tardive dyskinesia)、内分泌失調、高泌乳激素 血症、血管痙攣、腦血管之血管痙攣、小腦性運動失調 (cerebellar ataxia);與運動及分泌有關之腸胃道障礙；精神 分裂（schizophrenia)之負性症狀（negative symptom)、經前症 候群（premenstrual syndrome)、纖維肌痛症候群（fibromyalgia syndrom)、應力尿失禁（stress incontinence)、妥瑞症（Tourette丨s syndrome)、拔毛癖（trichotillomania)、竊盜癖（kleptomania)、 男性陽萎（male impotence)、癌症、小細胞肺臟上皮細胞癌、 1233356 (3) 發明說明績頁
慢性發作性單側頭痛（chronic paroxysmal hemicrania)、與血 管疾病有關之頭痛、廣泛性發展障礙症（pervasive developmental disorder NOS)、亞斯伯格症（Asperger ’ s disorder)、選擇性緘默症（selective mutism)、慢性運動或聲 帶抽搐性失常（chronic motor or vocal tic disorder)、軀體化失 常（somatization disorder)、失眠（insomnia)、間歇性狂暴症 (intermittent explosive disorder)、縱火癖（pyromania)、病理性 賭博（pathological gambling)、衝動控制性障礙（impulse-control disorder)、經前焦躁症（premenstrual dysphoric disorder)及注 意力缺乏及過動障礙（attention deficit/hyper activity disorder(ADHD))上是特別有用的。本發明之檸檬酸鹽亦可 用於與血清素重新收抑制抗抑誉劑（ser〇t〇nin reuptake inhibiting antidepressant，SRI)合併之醫藥組成物中，以治療 多種此等病況。 血清素-1D受器拮抗劑之化合物包括4-(3，4-二氯基苯基）· 2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮，特別 包括其氫氯酸鹽，在於1998年4月9日公告之W0 98/ 1443 3中 被提及（依據1997年9月8日提出申請之U.S. Ser*. No. 09/254,999 ; 2000年 12 月 8 日提出申請之 No. 09/733,346及 2001 年11月12日提出申請之？<：171801/02139號）。前述申請案和 本發明為同一所有人，並在此以其完整性、在此所指化合 物所再次引用之醫藥上可接受的酸加成鹽類併入參考文獻 中 〇 本發明之檸檬酸鹽所展示之性質包括彼等與某些藥物產 1233356 (4) 發明說明續頁 物調配賦形劑之固態穩定性及可配伍性，而優於先前已知 之4气3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-曱基六氫吡畊.^基）_亞苄基]_ 硫嗎琳基-3-嗣之鹽類。 圖示簡要說明 圖1為4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊·卜基卜亞 +基]-硫嗎u林基-3 - I同之檸檬酸鹽之示差掃描熱卡計 (Differential Scanning Calorimetric，DSC)之跡線。 圖2為所觀祭之4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫外1: _ _ 1-基）-亞苄基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽之X光粉末繞射樣 式（y軸為每秒之線狀計數，X軸為2 0度）。 圖j為4-(3,4-二氯基本基）-2-[2-(4-甲基六氫P比π井-1-基）-亞 苄基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽之X光粉末繞射（y軸為每 秒之線狀計數，X軸為2 0度）計算。 圖4為4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-亞 苄基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽之X射線結晶結構。 圖5為4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞 芊基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽在固相中，在295 K下以位 在固態核磁共振光譜儀（Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spectrometer)下之Bruker 7mm廣口魔角自旋（WB MAS)探針之 交叉極化魔角自旋（CPMAS)收集13C NMR光譜。 發明摘要 本發明係關於4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽，此發明之檸檬 酸鹽為無水的或接近無水的多形。 4π/ -9- 1233356 (5) 以銅放射測量本發明之檸檬酸鹽，其主要X射線繞射樣 式高峰表現在2 Θ度及d空隙期間（在指示錯誤之邊緣間）之 進一步特徵為： 2 0 角度(±0.2) d 值(A)(±0.2) 13.0 6.8 17.4 5.1 18.0 4.9 18.9 4.7 20.0 4.4 21.2 4.2 22.2 4.0 24.0 3.7 27.1 3.3 32.4 2.8
本發明之檸檬酸鹽具有一般薄片形式之特徵，此外，此 擰檬酸鹽亦具有形成屬於Pc空間群之單斜晶形晶體之特 徵。此檸檬酸鹽進一步以示差掃描熱卡計（DSC)測量後， 為具有開始約在198-199°C之熔點轉移/分解點之特性，此 外，本發明檸檬酸鹽亦具有1.3毫克/毫升之水溶性特徵， 且在水溶液中pH值為3.37，此外，本檸檬酸鹽在90%之相 對溼度下具有接近1.27%之吸濕性。 本發明之檸檬酸鹽亦具有當以固態nC NMR交又極化魔 角自旋技術檢測時顯示出下列主要下半部共振高峰之特 徵，由每百萬100份（± 0· 1 ppm ;相對於在29 · 5 ppm之金剛燒 -10- 1233356 (6) 餐胡說明:續買 標準）：5 179.3、177.0、171.6、164.0、15 1.0及 144.1。 本發明之另一具體實施例係關於一種醫藥組成物，其含 有4-(3,4-二氯基苯基甲基六氫吡畊基卜亞芊基卜 硫嗎琳基！酮之檸檬酸鹽及醫藥上可接受的載體或賦形 劑’特別是在治療高血壓；所有抑鬱型式；癌症病患抑靜； 帕金森氏症病患抑鬱；心肌梗塞後抑鬱；亞症候群表徵型 抑營；不孕婦女之抑鬱；兒童抑鬱症；重鬱症；單次抑鬱 發病；復發型抑鬱；兒童受虐導致之抑鬱；產後憂鬱症； 輕费症；具有或不具有非典型特徵、病態憂鬱症、精神病 特徵、僵直性特徵之輕度、中度及重度抑鬱；季節影響型 症候群’老年抑鬱；慢性抑鬱；具有抑鬱情緒或具有焦慮 及抑费情緒之適應障礙；混合型焦慮及抑鬱；藥物濫用導 致之情緒失調；以及一般醫學症狀、躁费症、躁费症抑鬱 期、廣泛性焦慮症、恐懼症、懼曠症、社會焦慮症、社會 恐懼症、單純型恐懼症、分離焦慮症、創傷壓力症候群、 畏避型人格障礙、早洩、進食障礙、飲食疾患、神經性厭 食症、心因性暴食症、肥胖引起之二次性情緒障礙；化學 依賴及酒精、古柯驗、海洛因、苯巴比妥、尼古丁、大麻 及苯重氮基鹽成癮；叢發性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海 默氏症、強迫症、恐忮症、具懼曠症之恐慌症、記憶障礙、 痴呆、健忘症及年齡相關性知能減退、帕金森氏症、在帕 金森氏症中之痴呆、抗精神藥物引起之巴金森症及遲緩性 動作困難、内分泌失凋、向泌乳激素血症、血管痙攣、腦 血管之血管痙攣、小腦性運動失調；與運動及分泌有關之 (7)1233356 弯：明舍:明續頁 纖維肌 、男性 單側頭 亞斯伯 、軀體 博、衝 礙上之 :癌症 :亞症 傲、 野症； :產後 鬱症、 ;季節 绪或具 :藥物 、躁醤 慮症、 力症候 、神叙 障礙； 古丁、 痛、ί^Γ 腸胃道障礙；精神分裂之負性症狀、經前症候群、 厂:症候群、應力尿失禁、妥瑞症、拔毛癖、竊盜癖 陽萎、癌症、小細胞肺臟上皮細胞癌、慢性發作性 踊：與血管疾病有關之頭痛、廣泛性發展障礙症、 格猛、選擇性緘默症、慢性運動或聲帶抽搐性失常 化失常、失眠、間歇性狂暴症、縱火癖、=理性賭 動控制性障礙、經前焦躁症及注意力缺乏及過動障 使用。 、本發明進一步係關於治療高血壓；所有抑參型式 病心、抑鬱，帕金森氏症病患抑鬱；心肌梗塞後抑鬱 候群表徵型抑鬱；不孕婦女之抑鬱；兒童抑鬱症；重 單次抑鬱發病；復發型抑鬱；兒童受虐導致之抑鬱 憂W症’輕鬱症，具有或不具有非典型特徵、病態憂 精神病特徵、僵直性特徵之輕度、中度及重度抑鬱 影響型症候群；老年抑鬱；慢性抑鬱；具有抑鬱情 有焦慮及抑鬱情緒之適應障礙；混合型焦慮及抑鬱 激用導致之情緒失調；以及-般醫學症狀、躁#症 症抑鬱期、廣泛性焦慮症、恐懼症、懼曠症、社會焦 社會恐懼症、單純型恐懼症、分離焦慮症、創傷壓 群、畏避型人格障礙，、進食障礙、飲食疾患 性厭食症、心因性暴食症、肥胖？丨起之二次性情緒 化學依賴及酒精、古柯驗、海洛因、苯巴比妥、尼 大麻及苯重氮基鹽成瘾；叢發性頭痛、偏頭痛、疼 兹海默氏症、強迫症、恐慌症、具懼曠症之恐慌症 -12- 1233356 (8) 義?威明導頁,： 障礙、痴呆、健忘症及年齡相關性知能減退、帕金森氏症、 在帕金森氏症中之痴呆、抗精神藥物引起之巴金森症及遲 緩性動作困難、内分泌失調、高泌乳激素血症、血管痙攣、 腦血管之血管痙攣、小腦性運動失調；與運動及分泌有關 之腸胃道障礙；精神分裂之負性症狀、經前症候群、纖維 肌痛症候群、應力尿失禁、妥瑞症、拔毛癖、竊盜癖、男 性陽萎、癌症、小細胞肺臟上皮細胞癌、慢性發作性單側 頭痛、與血管疾病有關之頭痛、廣泛性發展障礙症、亞斯 伯格症、選擇性緘默症、慢性運動或聲帶抽搐性失常、軀 體化失常、失眠、間歇性狂暴症、縱火癖、病理性賭博、 衝動控制性障礙、經前焦躁症及注意力缺乏及過動障礙之 方法，其包含給與需要之個體4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽。 本發明亦係關於4-(3,4-二氣基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡 畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽之製法，其包 含下列步驟： Π)溶解於適當溶劑之4-(3,4-二氣基苯基）-2-[2-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮與檸檬酸接觸；且 (ii)收集所形成之晶體。 在較佳之具體實施例中，適當之溶劑係自（Ci-CJ烷基 醇、（CrC6)烷基酮或（CrC6)烷基醚所組成之群中選擇，更 較佳之適當溶劑為2-丙醇。在本發明之製程中，以檸檬酸 溶液與溶液相之4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2·(4-曱基六氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基-3-酮接觸實行步驟（i)之接觸為較 -13 - (9) 1233356 辦臟明續及 佳更佳（執仃步驟⑴接觸為加入固體棒樣酸至心（乂斗·二 氯基苯基）-2-[2-(4-甲其二$ L _ (4 γ基/、虱吡啩_丨-基）-亞苄基卜硫嗎啉 3- 酮之溶液中。 · 較佳之接觸步驟為處理超過^24小時㈣m 至2:小時間：並包含攪掉或混合產生之混合物，在此製程 之較佳具體貫施例中，並φ 八中步騾（1)運轉在周遭溫度及溶劑 之回流溫度間；f祛A人、人m 4 4 更佳為” t周遭溫度及2·丙醇之回流溫 (即約80°C )間；本菸明芒杜、制丄 ^ 發月取佳又製成運轉在30至60t間，_ 旦檸檬酸加入後，佶斤旛、曰人 - 使反應此合物冷卻至室溫而完成者為較 佳，且在反應期間可允許攪拌殘餘物。 本發明5F係關於依據本發明製程所製備之肛。，4·二氯美 苯基)-2-[2_(4·甲基六氫休1-基)亞节基]-硫嗎琳基-Μ 之檸檬酸鹽。 發明詳細_明 化口物4 (3’4 —氯基苯基）·2-[2<心甲基六氫外卜井小基卜 亞节基]-硫嗎琳基·3·酮為_種血清素」〇受器（灌⑴受器） 之拮抗劑，且在許多CNS疾病、失調及症狀之治療上是有 用的。此化口物之自由鹼基及其氣化氫鹽類可依據陳述於 1998年4月9日公開之國際專利公告w〇 98/14433中之方法 來製備，其在此完整併入參考文獻中。 檸檬酸鹽可在多種不同情況下製備，然而，依據本發明， 4- (3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡，井小基）·亞爷基]•硫 嗎啉基I酮之自由鹼基較佳為溶解於適當溶劑直到完全地 溶解，隨後將檸檬酸加入溶液中從而製備出本發明之檸檬 -14- 發明說明續頁 1233356 (10) 酸加成鹽。適當溶劑較佳選自（crc6)^基醇、（crc6)^基 酮或（crc6)烷基醚所組成之群；更較佳之適當溶劑為（crc6) 烷基醇；最佳者為2-丙醇。在本發明之製程中，其中以檸 檬酸溶液或檸檬酸之固體形式與溶液相之4-(3,4-二氯基苯 基）-2-[2-(4·甲基六氫吡畊-1-基）-亞苄基]•硫嗎啉基-3-酮作 接觸之實行步驟（i)之接觸為較佳。 較佳之接觸步驟為處理超過1至24小時的時間，更佳為1 0 至20小時間，並包含攪掉或混合所產生之混合物，在此製 程之較佳具體實施例中，其中步騾（i)運轉在周遭溫度及溶 劑之回流溫度間；更佳為介於周遭溫度及2-丙醇之回流溫 度（即約80°C )間；最佳之製程運轉在30至60°C間。一旦檸 檬酸加入後使反應混合物冷卻至室溫而完成者為較佳，且 在反應期間可允許攪拌殘餘物。 4-(3,4·二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞苄基]-硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽只具有些微的吸濕性並具有高的 水溶性，此等併有對於醫藥調配物所使用之一般賦形劑為 相對惰性之特徵，使其為高度適合於醫藥調配物之使用。 儘管一般之4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞苄基]-硫嗎啉基-3-酮之已知酸加成鹽類皆為晶體， 但是彼等大部分鹽類皆具吸濕性，成為在醫藥調配物之使 用上不好的候選物。本發明之檸檬酸鹽在暴露於90%之相 對溼度之潮濕箱中，展現了約1.27% wt/wt之吸濕性。此檸 檬酸鹽之水溶性為1.3毫克/毫升，pH值為3.37，此外，4-(3,4-二氯基苯基）2-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-亞芊基]-硫嗎啉基 1233356 (Π) 發雜明績頁 -3-酮之檸檬酸鹽在光照及提高溫度兩者以及高溼度之挑戰 下展現了絕佳之固態穩定性。 示差掃描兔j卡計 以示差掃描熱卡計（DSC)調查本發明擰檬酸鹽之固態熱 行為’此鹽之跡線顯示於圖1中，DSC溫度自記圖 (thermograms)在 Mettler Toledo DSC 83 1 e( STARe System)上獲 得。一般在有小孔之摺皺的鋁盤中製備1至10毫克間之樣 品，在每分鐘5°c之加熱速率下，30至300°c的範圍内， 進行測量。 如在圖1中所見，檸檬酸鹽在約^8-199^時展現溶態轉 變的開始，然而熟習本項技藝者將注意到DSC測量在實際 測量開始及溫度高峰上具有某些程度上的變化性，其發生 係依據加熱速率、晶體形狀及純度，及其他測量參數而變 X光粉末繞射檨式 使用裝配銅射線CuKa、固定長條（1·〇、1·〇、〇·6毫米）及
Kevex固態偵測器之 Bruker D5000繞射儀（Bruker AXs，Madison，
Wisconsing)收集本發明檸檬酸鹽之χ光粉末繞射樣式，使 用母階段大小為〇·〇4度及每階段時間為1 ·〇秒，在2 θ中之3 〇 至40.0度收集資料。 以銅陽極在1.54056之波長1及1.54439之波長2(相對強度： 0.500)下表現檸檬酸鹽之X光粉末繞射樣式，在2 0中之3 〇 至40·0度間使用每階段大小為〇·〇4度、每階段時間為i 〇〇 秒、平滑寬度為〇 · 3 0 0及閾值為1. 〇‘乏值。 爹明說明續頁 Π33356 (i2) 此鹽類所測量的X光粉末繞射之繞射角（2 0 )之繞射高峰 分析顯示在表I中，然而相對強度可依據晶體大小及形態 而改變，實際測量的粉末繞射圖顯示在圖2中。 表I檸檬酸鹽X光粉末繞射樣式之強度及繞射線高峰位 Angle d-value 1 Angle d-value 1 Angle d-value 1 2Θ (A) (rel.) 2Θ (A) (rel.) 2Θ (A) ㈣·） 8.2 10.7 3.7 23.1 3.9 13.6 32.4 2.8 18.6 11.5 7.7 4.9 24.0 3.7 33.5 32.8 2.7 7.4 13.0 6.8 14.5 24.7 3.6 5.3 33.6 2.7 3.3 13.7 6.5 5.6 |25.1 3.5 9.9 34.5 2.6 6.3 14.9 5.9 9.8 26.2 3.4 6.9 34.9 2.6 4.7 16.3 5.4 7.0 26.6 3.4 11.2 35.8 2.5 4.1 16.6 5.3 13.1 27.1 3.3 20.4 36.3 2.5 7.5 17.4 5.1 100.0 27.7 3.2 6.2 36.8 2.4 4,3 18.0 4.9 40.2 28.3 3.2 6.3 37.3 2.4 5.7 18.9 4.7 17.3 29.6 3.0 10.7 38.3 2.4 6.3 20.0 4.4 71.6 30.4 2.9 8.3 38.9 2.3 4.3 21.2 4.2 23.4 31.0 2.9 3.4 122.2 4.0 20.0 31.6 2.8 2.8 表II陳述了 2 0、d-間隔及相對強度，以及代表檸檬酸鹽
之X光粉末繞射樣式高峰位，所列數目由電腦產生。 -17- 1233356 ⑼ 表II X光粉末繞射樣式強度及代表檸檬酸鹽之高峰位
Angle d-value 1 2Θ (A) (rel.) 13.0 6.8 14.5 17.4 5.1 100.0 18.0 4.9 40.2 18.9 4.7 17.3 20.0 4.4 71.6 21.2 4.2 23..4 22.2 4.0 20.0 24.0 3.7 33.5 27.1 33 20.4 32.4 2.8 18.6
單一晶體X射線分析 獲得本發明檸檬酸鹽之單一晶體並以X射線繞射調查， 測量代表晶體並在Siemens R4RA/V繞射儀上收集1A資料組 φ (最大 sin θ / λ =0.5)。以 International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV，pp. 55，99，149 (Birmingham: Kynoch Press，1974)去除原子散射因子。自單一晶體上收集的資料， · 計算X光粉末繞射樣式以提供相對於實際測量的繞射樣 。 式。 . 使用直接方法解釋結構，由Bruker AXS，Inc提供 SHELXTLTM電腦資料庫幫助所有必要的晶體學計算及分子 陳歹1J(SHELXTLTM Reference Manual， Version 5.1， Bruker AXS， -18- 1233356 發明說明續頁 (14)
Madison，WI 1997)，適當的晶體、資料收集及精製摘要在 表III中。 以直接方法獲得試驗結構並以常規方式精鍊，在任何可 能處計算氫的位置，以不同傅立葉（Fourier)技術定位甲烷 及氮和氧上面的氫，將氫參數加至結構因子計算中但未被 精鍊，在最後方格精鍊之最終循環平移計算皆符合標準差 之少於0.1。最後的R指數為4.72%，最後區別所顯示之傅立 葉無遺失或錯置電子密度。精鍊之結構使用SHELXTL繪圖 套組製圖並顯示在圖4中。 _ 表IV陳列該鹽之原子配位結合（X 104)及等量等向性位移 參數（A2X 103)。表V列出觀察到此檸檬酸鹽之鍵長[入]及角 [° ]，在表VI中陳列檸檬酸鹽之非等向性的位移參數（a2 X 1 〇3)而能夠作非等向性位移因子指數之計算，其具有下式： -2 7Γ 2[h2a*2UM+... + 2hka*b*U12]。最後，在下表 νπ 中列出該 鹽之氫配位結合（X 104)及等向性位移參數（Α2χ 1〇3)。 4t?
•19- 1233356 ⑼ 發明說明續頁 表III檸檬酸鹽之晶體結構資料及測量參數 參數 檸檬酸鹽 實驗式 C22H24N30SC12+C6H707 分子量 640.52 溫度 293(2) k 波長 1.54178A 晶體系 單斜晶 間群 Pc 單間隔尺度 a=6.5940( 10) A a =90° b=15.257(2) A β= 101.440( 10)° c=15.099(2)A γ=90° 體積 1488.9(4)A3 Z 2 密度(經計算的） 1.429 Mg/m3 吸收係數 3.081 mm·1 F(000) 668 晶體大小 0.24X0.04X0.04 mm3 收集到之反射 1707 獨立反射 1707[R(int)=0.0000] 完整之0=49.980 100.0% 吸收修正數 無 精標方法 Full-matrix least-squares on F2 資料/管制/數 1707/0/391 F2上符合優點值 1.065 最後R指數[1〉2 sigma(I)] Rl=0.04725 wR2=0.1028 絕對結構參數 -0.01(3) 諧減係數 0.0038(6) 最大區別高峰及低減 0.223 及-0.268 e. A·3 %
-20- 1233356 (16) 發明說明績頁 表IV檸檬酸鹽之原子配位結合（X丨〇4)及等量等向性位 移參數（A2X 1〇3)。（U(eq)被定義為正交u張量之1/3軌跡） U(eq) S(1X) 1600 3502(2) 8401 53(1) CI(1X) 7950(8) 4063(2) 13244(3) 83⑴ CI(2X) 11404(8) 2613(2) 13403(3) 73⑴ N⑴ 8720(15) 1936(5) 6037(6) 42(2) C(2) 9164(19) 2836(7) 5723(7) 50(3) C(3) 7216(19) 3358(7) 5475(7) 48(3) N(4) 6189(14) 3417(5) 6246(5) 37(2) C(5) 5665(19) 2527(6) 6513(7) 44(3) C(6) 7568(18) 1994(7) 6786(6) 41(3) C(7) 4480(17) 4015(6) 6160(6) 34(3) C(8) 3464(19) 4335(7) 5318(7) 45(3) C(9) 1780(20) 4884(8) 5270(8) 57⑷ C(1〇) 1145(19) 5140(7) 6041(9) 55(3) C(11) 2141(19) 4849(7) 6862(7) 47(3) C(12) 3874(17) 4282(6) 6954(6) 36(3) C(13) 5020(16) 4044(6) 7850(6) 35(3) C(14) 4255(15) 3731(6) 8528(6) 32(3) C(15) 5686(18) 3625(7) 9400(7) 41(3) N(16) 5221(14) 3032(5) 10007(5) 38(2) C(17) 3520(20) 2409(8) 9721(10) 77⑷ C(18) 1591(19) 2834(8) 9378(8) 58(3) C(19) 6643(17) 2904(7) 10837(6) 33(3) C(20) 8123(17) 2257(7) 10928(7) 40(3) C(21) 9521(19) 2151(7) 11710(7) 51(3) C(22) 9542(18) 2713(7) 12428(7) 45(3) C(23) 8029(19) 3353(7) 12367(6) 43(3) C(24) 6611(19) 3453(7) 11563(7) 45(3) 〇(25) 7262(14) 4069(6) 9602(5) 70(3) C(26) 10622(18) 1388(7) 6296(8) 57(3) C(1X) 10057(19) •243(7) 3822(8) 53(3) 0(2X) 11060(17) -820(6) 3541(6) 100(4) 0(3X) 10378(16) -38(6) 4658(6) 84(3) C(4X) 8610(18) 320(6) 3209(6) 40(3) ❿ -21 - 1233356 發明說明續頁。 (17) X y X U(eq) C(5X) 6358(19) 214(6) 3317(7) 35(3) 0(6X) 5754(14) -675(5) 3152(5) 52(2) C(7X) 6105(16) 491(8) 4257(6) 39(3) 0(8X) 5421(15) -95(6) 4709(5) 75(3) 0(9X) 6600(14) 1254(5) 4507(5) 55(2) C(10X) 4897(18) 794(7) 2640(6) 46(3) C(11X) 4463(19) 533(6) 1651(6) 32(2) 0(12X) 2826(13) 708(5) 1170(5) 50(2) 0(13X) 5938(13) 140(6) 1372(5) 64(3)
-22- 1233356 (18) 發明說明績頁 表V檸檬酸鹽所觀察到的鍵長[a]及角[。] S(1X)-C(14) 1.758(10) C(15)-N(16) 1.365(12) S(1X)-C(18) 1.794(11) N(16)-C(19) 1.422(12) CI(1X)-C(23) 1.719(10) N(16)-C(17) 1.470(13) CI(2X)-C(22) 1.727(10) C(17)-C(18) 1.429(17) N(1)-C(6) 1.486(12) C(19)-C(20) 1.375(13) N(D-C(2) 1.500(12) C(19)-C(24) 1.385(14) N(1)-C(26) 1.493(13) C(20)-C(21) 1.356(14) C(2)-C(3) 1.495(16) C(21)-C(22) 1.380(14) C(3)-N(4) 1.461(12) C(22)-C(23) 1.386(14) N(4)-C(7) 1.435(13) C(23)-C(24) 1.386(14) N(4)-C(5) 1.478(12) C(1X)-0(2X) 1.227(13) C(5)-C(6) 1.483(14) C(1X)-〇(3X) 1.278(13) C(7)-C(8) 1.402(13) C(1X)-C(4X) 1.468(14) C(7)-C(12) 1.398(13) C(4X)-C(5X) 1.534(15) C(8)-C(9) 1.384(16) C(5X)-〇(6X) 1.423(11) C(9)-C(10) 1.369(15) C(5X)-C(7X) 1.522(14) C(10)-C(11) 1.357(14) C(5X)-C(10X) 1.537(14) C(11)-C(12) 1.418(15) C(7X)-〇(9X) 1.247(12) C(12)-C(13) 1.458(13) C(7X)-0(8X) 1.261(12) C(13)-C(14) 1.317(12) C(10X)-C(11X) 1.517(13) C(14)-C(15) 1.470(14) C(11X)-〇(12X) 1.205(11) 0(15)-0(25) 1.227(12) C(11X)-0(13X) 1.283(11) C(14)-S(1X)-C(18) 100.9(5) C(18)-C(17)-N(16) 112.7(10) C(6)-N(1)-C(2) 110.3(8) C(17)-C(18)-S(1X) 114.1(9) C(6)-N(1)-C(26) 111.3(8) C(20)-C(19)-C(24) 118.5(9) C(2)-N(1)-C(26) 112.9(9) C(20)-C(19)-N(16) 121.2(9) N(1)-C(2)-C(3) 110.8(9) C(24)-C(19)-N(16) 120.3(9) N(4)-C(3)-C(2) 110.2(8) C(21)-C(20)-C(19) 121.3(10) C(7)-N(4)-C(3) 116.6(8) C(20)-C(21)-C(22) 120.6(10) C(7)-N ⑷-C(5) 112.8(8) C(21)-C(22)-C(23) 119.4(10) C(3)-N(4)-C(5) 109.3(8) C(21)-C(22)-CI(2X) 120.6(9) N(4)-C(5)-C(6) 110.4(9) C(23)-C(22)-CI(2X) 119.9(8) C(5)-C(6)-N(1) 110.7(8) C(24)-C(23)-C(22) 119.2(9) C(8)-C(7)-C(12) 120.7(10) C(24)-C(23)-CI(1X) 119.1(9)
-23 - 1233356 (19) 發明說明續頁 C(8)-C(7)-N(4) C(12)-C(7)-N(4) C(9)-C(8)-C(7) C(10)-C(9)-C(8) C(11)-C(10)-C(9) C(10)-C(11)-C(12) C(7)-C(12)-C(11) C(7)-C(12)-C(13) C(11)-C(12)-C(13) C(14)-C(13)-C(12) C(13)-C(14)-C(15) C(13)-C(14)-S(1X) C(15)-C(14)-S(1X) 0(25)-0(15)-N(16) 0(25)-C(15)-C(14) N(16)-C(15)-C(14) C(15)-N(16)-C(19) C(15)-N(16)-C(17) C(19)-N(16)-C(17) 121.9(9) C(22)-C(23)-CI(1X) 121.6(8) 117.4(8) C(23)-C(24)-C(19) 120.9(10) 119.6(10) 〇(2X)-C(1X)-〇(3X) 121.5(11) 120.3(10) 0(2X)-C(1X)-C(4X) 122.0(11) 120.6(11) 〇(3X)-C(1X)-C(4X) 116.1(10) 121.6(11) C(1X)-C(4X)-C(5X) 113.2(9) 117.1(9) 0(6X)-C(5X)-C(7X) 110.4(9) 122.6(10) 0(6X)-C(5X)-C(4X) 109.0(8) 120,2(9) C(7X)-C(5X)-C(4X) 110.9(8) 127.1(9) O(6X)-C(5X)-C(10X) 108.4(8) 117.4(9) C(7X)-C(5X)-C(10X) 106.9(8) 120.9(7) C(4X)-C(5X)-C(10X) 111.1(8) 121.6(8) 〇(9X)-C(7X)-〇(8X) 126.8(9) 119.5(9) 0(9X)-C(7X)-C(5X) 118.0(10) 121.5(10) 0(8X)-C(7X)-C(5X) 115.2(10) 119.0(10) C(11X)-C(10X)-C(5X) 118.4(8) 119.1(9) 0(12X)-C(11X)-0(13X) 123.6(9) 119.5(9) O(12X)-C(11X)-C(10X) 120.4(9) 120.1(9) O(13X)-C(11X)-C(10X) 116.0(9)
-24- 發明說明績頁 1233356 (20)
表VI檸檬酸鹽之非等向性的位移參數（A2 X 103)，非等 向性位移因子指數成為下式：-27T2[h2a* 2Un + · ..+ 2hka* b* U
Un U22 U33 U23 U13 U12 S(1X) 40(2) 76(2) 39(2) 6(2) 2(1) -14(2) CI(1X) 128(3) 69(2) 46(2) -17(2) 1(2) 24(2) CI(2X) 81(2) 82(2) 47(2) 7(2) -13(2) 13(2) N(1) 53(6) 44(6) 30(5) -11(4) 1〇(5) -16(5) C(2) 53(8) 57(8) 46(7) -9(6) 28(6) -22(7) C(3) 56(8) 56⑺ 35(6) 1(5) 16(6) -14(6) N(4) 45(6) 45(6) 23(5) -1(4) 12(4) -2(5) C(5) 61(8) 39(6) 36(6) 15(5) 24(6) -7(6) C(6) 63(8) 41(6) 22(6) 2(5) 17(6) -2(6) C(7) 43(7) 37(6) 21(6) 3(5) 4(5) -23(6) C(8) 51(8) 49(7) 33(7) 6(5) 6(6) -15(7) C(9) 64(10) 52(7) 45(8) 22(6) -15(7) -17(8) C(10) 49(9) 43(7) 66(9) 11(7) -5(7) -1(6) C(11) 55(8) 46(7) 36(7) 1〇(5) -1(6) 4(6) C(12) 47(7) 27(6) 33(7) 6(5) 5(5) -9(6) C(13) 38(7) 43(6) 24(6) 0(5) 6(5) -4(5) C(14) 35(6) 39(6) 19(5) -6(5) 2(5) -12(5) C(15) 35(7) 51(7) 38(7) -5(6) 5(6) -8(6) N(16) 53(6) 28(5) 30(5) 6(4) -1(5) -8(5) C(17) 77(10) 58(8) 78(9) 22(7) -26(8) -39(8) C⑽ 46(8) 56(8) 71(8) 18(7) 7(7) -22(7) C(19) 39(7) 35(6) 22(6) 5(5) -2(5) -1(6) C(20) 51(8) 41(7) 29(6) -1(5) 9(6) 7(6) C(21) 61(8) 50(7) 45(7) 1〇(6) 22(7) 19(6) C(22) 49(8) 45(7) 39(7) 18(6) 3(6) 19(6) C(23) 70(8) 47(7) 14(6) -2(5) 12(6) 1(7) C(24) 60(9) 35(7) 41(7) -2(6) 13(7) 1(6) 0(25) 60(6) 104(7) 39(4) 29(4) -6(4) -35(6) C(26) 57(9) 55(7) 60(8) -12(6) 14(7) 2(7) C(1X) 54(8) 41(7) 61(9) -9(6) 2(7) 4(7) 0(2X) 106(9) 93(7) 87(7) -21(6) -13(6) 43(7) 0(3X) 99(8) 107(7) 33(5) -7(5) -21(5) 52(6) C(4X) 53(8) 30(6) 34(6) -1(5) 4(6) 14(6)
-25- 發明說擁續頁 1233356 (21)
Un u22 U33 u23 U13 u12 C(5X) 49(8) 31(6) 24(5) 1(5) 7(5) 3(6) 〇(6X) 71(6) 43(5) 40(5) -4(3) 8(4) -5⑷ C(7X) 38(7) 62(8) 15(6) -7(6) -2(5) 9(6) 0(8X) 106(8) 108(7) 18(4) -7⑷ 29(5) -51(6) 0(9X) 75(6) 51(5) 34⑷ -18(4) 〇(4) 10(5) C(10X) 54(8) 60(7) 23(6) •4(5) 9(5) 18(6) C(11X) 40(7〉 33(6) 27(6) 1〇(5) 13(6) 6(6) 0(12X) 43(5) 75(5) 28(4) -12(4) -7(4) 15(4) 0(13X) 68(6) 104(7) 19(4) 9(4) 5(4) 44(5)
-26- 44¾ 1233356 (22) 發明說明績頁 表VII檸檬酸鹽之氫配位結合（X 1 〇4)及等向性位移參數 (Α2χ ίο3) X y z U(eq) H(1X) 7880(190) 1710(70) 5570(80) 80 H(2A) 9814 2789 5202 80 H(2 巳） 10118 3134 6199 80 H(3A) 7538 3942 5290 80 H(3B) 6298 3082 4971 80 H(5A) 4753 2246 6011 80, H(5B) 4944 2564 7013 80 H(6A) 7199 1410 6952 80 H(6B) 8445 2258 7310 80 H(8) 3923 4179 4796 80 H(9) 1065 5080 4711 80 H(10) 23 5518 6002 80 H(11) 1675 5026 7377 80 H(13) 6447 4120 7953 80 H(17A) 3859 2028 9257 80 H(17B) 3373 2045 10232 80 H(18A) 1235 3198 9851 80 H(18B) 524 2391 9226 80 H(20) 8167 1886 10444 80 H(21) 10473 1695 11764 80 H(24) 5623 3895 11512 80 H(26A) 11422 1595 6859 80 H(26B) 11432 1429 5835 80 H(26C) 10234 789 6361 80 H(3XX) 11700(300) -220(100) 5150(100) 140(60) H(4XA) 8699 184 2591 80 H(4XB) 9020 927 3321 80 Ή(6ΧΧ) 6600(200) -1000(80) 3490(80) 80 H(10A) 3582 822 2834 80 H(10B) 5465 1382 2683 80 H(13X) 5480(180) 190(70) 610(80) 80 -27- 1233356 (23) 杳确說明續頁 經由SHELXTLTM電腦資料庫之配件所提供之XFOG及 XPO W電腦程式之使用，自所收集之檸檬酸鹽之單一晶體 資料計算X光粉末繞射樣式，所計算之粉末樣式顯示在第3 圖中。
固態NMR 以固態NMR技術描繪檸檬酸鹽之特性。將約300毫克之 樣品緊密裝入7毫米ZrO旋轉器中，在295 K下使用交叉極化 魔角自旋（CPMAS)，以裝置在廣口 Bruker Avance DRX 500 MHz NMR光譜儀之7 mm WB MAS探針收集13C NMR光譜，樣品 在15 kHz下自轉，交叉極化接觸時間被設定為1分鐘，大部 分樣品在約30分鐘之探測次數内總共獲得5 12次掃描，使 用金剛烷（5 29.5 ppm)與大部分在前部的甲基訊號設定在 29.5 ppm之外部樣品作為參考光譜。 檸檬酸鹽之nC NMR CPMAS光譜顯示在圖5中，由固態光 譜品質之觀點來看，檸檬酸鹽樣品是適度反應的，此解析 度是良好的且敏感性是可接受的。 自100 ppm下半部之4-(3,4-二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基六氫 吡畊-1-基）·亞芊基卜硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽固態碳光譜 之解析度高峰列在表VIII中。 表VIII擰檬酸鹽之主要固態13C NMR解析度高峰（金剛烷 標準 29.5 ppm) -28- 1233356 P4) 發明說明績頁
本發明之檸檬酸鹽（之後稱為“活性鹽”）可經由口服、經 皮（例如透過貼布的使用）、鼻内、舌下、直腸、腸胃外或 局部之途徑給藥，以經皮及口服給藥為較佳。最希望之活 性鹽給藥劑量範圍每日約由0.01至約1500毫克，較佳為每 日約0.1至約300毫克之以單一劑或分劑方式給藥，雖然依 據重量及欲治療病患之病況以及所選擇之特定給藥途徑， 劑量的變動將必定發生，然而，劑量在約每公斤體重每日 0.001毫克至約10毫克為最妥當應用的。不過依據體重及欲 治療病患及其個體對該藥劑之反應，以及所選擇之醫藥配 方形式及執行給藥之期間及間期，劑量可能發生變動。在 一些情況中，劑量低於前述範圍之限制可能是較適當的， 在其他情況中則可能使用較大劑量而不會引起任何有害的 副作用，此被提供之較大劑量首先會被分成數小份劑量而 於一日之給藥使用。 活性鹽可單獨或與醫藥上可接受的載體或稀釋劑合併， 以先前所提之數種途徑中之任一方式給藥，具體而言，活 -29- 1233356 (25) 發明說明續頁 性鹽可以多樣化之不同劑量形式而被給予，例如可與各種 醫藥上可接受的惰性載體合併形成片劑、膠囊、經皮貼布、 錠劑、糖錠、硬糖、粉末、噴劑、乳霜、軟膏、栓劑、膠 滚、膠體、糊狀物、乳液、油膏、水性懸浮液、可注射溶 液、酏劑、糖漿等形式，此等載體包括固體稀釋劑或填充 劑、無菌水溶液介質及各種無毒性有機溶劑。此外，口服 醫藥組成物可適當地增甜及/或增味。一般而言，活性鹽 以濃度範圍由約5.0重量％至約70重量％之劑量形式存在。 於口服給藥時，含有各種賦形劑如微晶體纖維素、擰檬 酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸之片劑可與各種藥片分 解素如殿粉（較佳為玉米、馬鈴薯或木薯殿粉）、褐藻酸及 某些複合矽酸鹽與顆粒化膠合劑如聚乙晞四氫吡咯酮、蔗 糖、明膠及阿拉伯膠一起使用，。此外，於壓片目的上， 潤滑劑如硬脂酸鎂、十二基硫酸鈉及滑石可被使用。相似 形式之固體組合物亦可被使用作為明膠膠囊中之填充劑； 就此而論，較佳材料亦包括乳糖或牛奶糖，以及高分子量 之聚乙二醇。當希望水性懸浮液及/或酏劑於口服給藥時， 活性成分可與各種增甜或增味劑、色素合併，若更希望時， 乳化劑及/或懸浮劑，可與稀釋劑如水一起、乙醇、丙二 醇、甘油及其各種合劑一起合併。 於腸胃外給藥時，活性鹽之溶液以在芝麻或花生油，或 在水性丙二醇中可被使用，若需要時水溶液應為適當緩衝 的（較佳之pH大於8)，首先被提供之液體稀釋劑為等張性 的，此等水性溶液是適合於靜脈注射目的。油性溶液適合 -30- 發明說明讀頁 1233356 (26) 於關節内、肌肉内及皮下注射目的。所有此等溶液之製備 對於此項技藝中彼等熟習此藝者在無菌狀態下以標準醫藥 技術是容易達成的。 局部給予活性鹽亦為可能的，且其可依據標準醫藥習慣 以乳霜、貼布、膠凍、膠體、糊狀物、油膏等方式作成。 實例 下列實例說明本發明之方法及化合物，其應可被了解， 然而，本發明並不被限於此具體實例中。 4-(3,4-二氯基苯基）-242-(4-甲基六氫吡畊-1-基亞芊基卜 硫嗎啉基-3-酮之檸檬酸鹽 在裝配沒頂之機械攪拌器之1公升圓底燒瓶中，將4-(3，4· 二氯·基苯基）-2-〇(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞苄基]-硫嗎啉 基-3-酮（30.14克；0.067莫耳；依據陳述於國際專利公告案No. W〇98/14433號之步驟製備）之自由鹼基溶解於525毫升之2-丙醇中，將溶液攪拌並加熱至50°C，分次加入檸檬酸（16.2 克；0.084莫耳）以獲得清澈溶液，反應混合物能夠冷卻並 在室溫下18小時而被顆粒化；在收集白色結晶固體產物 前，將沉澱的固體樣品以DSC檢驗，確定是否有任何未反 應的自由基存在；過濾後，以2-丙醇（1 00毫升）清洗固體產 物並在45°C之灌注氮氣之真空箱中乾燥。以94%之產率生 產標題檸檬酸鹽（40.6克；0.063莫耳）。

Claims (1)

1233#0紙5151 號專利申請案 中文申請專利範圍替換i(94年3月）I修-企木♦月s I補克94 3 ί I 拾、申請專利範圍i 1. 一種4-(3,4-二氣基苯基甲基六氫吡啡-]μ基卜亞 爷基]-硫嗎啉基_3_酮之檸檬酸鹽，其具有2 θ銅放射測量 之X光、繞射樣式實質特徵為約17.4及2〇 〇之X光繞射樣式 高♦。 2. —種下式化合物之檸檬酸鹽：
3·如申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽，其具有X光繞射樣式 實質特徵為下列在2 0間期及d間隔表現之銅放射測量之 主要X光繞射樣式高峰： 2 0 角度(±0.2) d值(人)(±0· 2) 13.0 6.8 17.4 5.1 18.0 4.9 18.9 4.7 20.0 4.4 21.2 4.2 22.2 4.0 24.0 3.7 27.1 3.3 32.4 2.8 81947-940304.doc 1233356 4. 如申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽，其係以在198_199。〇之 熔化/分解轉換的開始為特徵。 5. 如申請專利範圍第Θ之擦檬酸鹽，其特徵為當以固態 nC NMR叉叉極化魔角自旋技術檢查時，其展現下列主要 共振高峰：5 179.3。 6. 如申請專利範圍第〗項之檸檬酸鹽，其特徵為當以固態 nC NMR交叉極化魔角自旋技術檢查時，其展現下列主要 共振高峰·· 5 177.0。 7·如申請專利範圍第丨項之擰檬酸鹽，其特徵為當以固態 13C NMR交叉極化魔角自旋技術檢查時，其展現下列主要 共振高峰：（5 171.6。 8.如申請專利範圍第丨項之檸檬酸鹽，其特徵為當以固態 13C NMR交叉極化魔角自旋技術檢查時，其展現下列主要 共振南峰· 5 179.3、177.0、171.6、164.0、151.0及 144.1。 9· 一種用於治療中樞神經系統之疾病、失調及症狀之醫藥 組合物’其含有如申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽及醫藥 上可接受載體。 81947-940304.doc 2-
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