JP2022510362A - R-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンとS-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンを非ラセミ比で含む相乗的組成物 - Google Patents
R-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンとS-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンを非ラセミ比で含む相乗的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
興奮性アミノ酸であるグルタメートおよびグリシンによって開閉され、生体異物化合物であるN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)にも応答する膜結合イオンチャネルは、2価および1価の両陽イオンのシナプス前およびシナプス後神経系細胞への流入を制御する(Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260を参照のこと)。それらは、生体異物物質であるカイネートまたはα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)に応答する、グルタメート開閉型陽イオン伝導性イオンチャネルとは分子的、電気生理学的、および薬理学的に異なり、同様にグルタメート開閉型Gタンパク質共役受容体のファミリー、いわゆる代謝型グルタメート受容体とは異なる。
NMDA受容体機能をモジュレートする化合物は、双極性障害(Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21)、大うつ病性障害(Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61)、治療抵抗性うつ病(Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7)および他の気分障害(統合失調症(Grimwood S et al., Neuroreport. 1999; 10(3):461-5)、産前および産後うつ病(Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192)、季節性感情障害などを含む);アルツハイマー病(Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38)および他の認知症(Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839)、パーキンソン病(Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94)、ハンチントン舞踏病(Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46)、多発性硬化症(Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17)、認知障害(Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets 2014; 18(10):1121-30)、頭部外傷(Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8)、脊髄損傷、脳卒中(Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403)、癲癇(Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun; 100(1-2):12-9)、運動障害(例えば、ジスキネジア)(Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17)、様々な神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61)または細菌性もしくは慢性感染に関連する(associated with)神経変性、緑内障(Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep; 14(3):152-8)、疼痛(例えば、慢性、がん性、術後および神経障害性疼痛(Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702)、糖尿病性神経障害、片頭痛(Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72)、脳虚血(Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18)、脳炎(Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8)、自閉症および自閉症スペクトラム障害(Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5)、記憶および学習障害(Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9)、強迫性障害(Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9)、注意欠陥多動性障害(ADHD)(Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52)、外傷後ストレス障害(PTSD)(Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011; 22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40)、耳鳴り(Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast.2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332)、睡眠障害(ナルコレプシーまたは日中眠気過度のような睡眠障害、国際公開第2009/058261号)、めまいおよび眼振(Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005; 18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan; 244(1):9-16)、不安、神経精神全身性エリテマトーデスのような自己免疫障害(Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854-19859)、ならびに耽溺性疾患(例えば、アルコール嗜癖、薬物嗜癖)(Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(48):19407-12)を含むがこれらに限定されない多くの神経および精神障害の治療において有用であり得る。
((RS)-2-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6-オン)は、向知性活性を有する二環式2-ピロリジノン誘導体である。ラセミの2-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンは、対応する単一のR-エナンチオマーより強力な向知性活性を有し、単一のRエナンチオマーは、対応するS-エナンチオマーより強力な向知性活性を有する(Martini et al., Med Chem. 2005, 1(5), pages 473-480)。((RS)-2-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6-オン)およびいくつかの誘導体の合成は、国際公開第2009/103176号に記載されており、それらの立体選択的合成については、Martini et al., Med Chem. 2005, 1(5), pages 473-480に記載されている。薬理学的特性および構造活性相関の研究は、Romanelli et al., CNS Drug Rev. 2006, 12(1), pages 39-52; Scapecchi et al., Bioorg Med Chem. 2004, 12(1), pages 71-85; Galeotti et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003, 368(6), pages 538-45およびMartini et al., Med Chem. 2005, 1(5), pages 473-480に開示されている。入手可能な報告書の要約として、(RS)-2-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンおよびそのR-エナンチオマーは、ラットの認知モデルにおいて広範に有効な経口治療薬であるということができる。
したがって、(R)-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンのエナンチオマー過剰率を有する本発明の組成物は、モノヨード酢酸ナトリウムの投与後のpaw-pressure試験における末梢神経障害性疼痛を低減する際に;またはオキサリプラチン誘発性末梢神経障害性疼痛の予防において;またはステップスルー型受動的回避アッセイにおける認知機能の改善において;またはうつ病のPorsoltモデルにおいて水泳時間を増加させる際に、対応するラセミ混合物よりはるかに効率的である。
1個または複数のFで置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環式C1-4-アルキル基、あるいは
R1またはR2で置換されているフェニル基
から選択され、R1は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択され、R2は独立して、水素、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択され、
R1およびR2は独立して、フェニル環のいずれか2つの位置を占める)、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
前記式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が20%以上、50%以下である、組成物を提供する。
R1およびR2は独立して、フェニル環のいずれか2つの位置を占める)、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
前記式(Ia)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が20%以上、50%以下である、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の組成物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(I)の化合物および式(II)の化合物と、式(I)の化合物および式(II)の化合物を組み合わせて、20%以上、50%以下の前記式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキットを提供する。この態様において、組成物に関して本明細書に記載されるのと同じ好ましい範囲の前記式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)ならびに式(I)の化合物と式(II)の化合物のエナンチオマー比が当てはまる。
さらに別の態様において、本発明は、典型的にかつ好ましくはうつ病および治療抵抗性うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、ならびに不安;末梢性感覚神経障害の症状、好ましくは末梢神経障害性疼痛および冷感アロディニア、線維筋痛、過敏性腸症候群、片頭痛、ならびに群発頭痛などの急性および慢性中枢性過敏障害;ならびに脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソンのジストニアおよびハンチントンのジストニアなどの運動ニューロン障害から選択される精神疾患または障害の治療および/または予防のための本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、典型的にかつ好ましくはうつ病および治療抵抗性うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、ならびに不安;末梢性感覚神経障害の症状、好ましくは末梢神経障害性疼痛および冷感アロディニア、線維筋痛、過敏性腸症候群、片頭痛、ならびに群発頭痛などの急性および慢性中枢性過敏障害;ならびに脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソンのジストニアおよびハンチントンのジストニアなどの運動ニューロン障害から選択される精神疾患または障害の治療および/または予防の方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の組成物または本発明の医薬組成物と、容器またはパッケージと、添付文書などの書面による説明および投与指示書とを含む製品を提供する。
本発明の別の態様および実施形態は、本明細書が先に進むにつれて明らかになる。
エナンチオマー過剰率を特徴付けるために使用される場合の「約」という用語は、別段の指示のない場合、所与の数値を参照して±4%を意味する。本発明の実施形態のそれぞれにおいて、「約」を削除することができる。
「好ましくは」という用語は、本発明において必要とされないが、改善された技術的効果を引き起こすことができ、したがって望ましいが、必須ではない特徴または実施形態を説明するために使用される。
いくつかの化合物が、それらの構造式および/またはIUPAC名などそれらの化学名を参照することにより本明細書に記載される。構造式と化学名との間に矛盾がある場合、本発明ははっきりと、構造式ならびに化学名によって言及される化合物に関する。
本明細書で用いられる障害または疾患の「治療」という用語は、当技術分野において周知である。障害または疾患の「治療」は、障害または疾患が患者/対象において疑われるまたは診断されたことを意味する。障害または疾患に罹っている疑いのある患者/対象は、典型的には、当業者が特定の病態に容易に帰属させる(すなわち、障害または疾患を診断する)ことができる特定の臨床的および/または病理的症状を示す。障害または疾患の「治療」は、例えば障害または疾患の進行の停止(例えば、症状の悪化がないこと)あるいは障害または疾患の進行の遅延(進行の停止が一過性にすぎない場合)を導くことができる。障害または疾患の「治療」は、障害または疾患に罹っている対象/患者の部分奏効(例えば、症状の改善)または完全奏効(例えば、症状の消失)も導くことができる。したがって、障害または疾患の「治療」は、障害または疾患の改善も指すことがあり、例えば、障害または疾患の進行の停止あるいは障害または疾患の進行の遅延を導くことができる。そのような部分または完全奏効は、再燃を後に伴うことがある。対象/患者は、治療に対して広範囲の奏効(以上に記載される例示的な応答など)を示すことがあると理解すべきである。障害または疾患の治療は、とりわけ、根治的治療(好ましくは、障害または疾患の完全奏効、ひいては治癒を導く)および(症状軽減を含めて)対症的治療を含む。
本明細書に記載の数値に関して、別段の明示のない限り、数値の最後の小数位は、好ましくはその精度を示す。したがって、他の許容誤差が与えられていない限り、最大許容範囲は、好ましくは丸め規則を最後の小数位に適用することによって確かめられる。したがって、2.5という値は、好ましくは2.45~2.54の範囲を含む。
ee=(AR-AS)/(AR+AS)×100%
で計算して、そのエナンチオマー過剰率(ee)で表すこともできる。式中、ARは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける式(I)の化合物のピーク面積であり、ASは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける式(II)の化合物のピーク面積である。
この点に関して、キラル「純度」が上述されているが、本発明の主旨は、高いキラル純度の式(I)の化合物または式(II)の化合物を実現するものではないと認められている。むしろ、本発明の主旨は、式(I)の化合物と式(II)の化合物の間のある範囲の比は、特に相乗効果を引き起こすことである。単に化合物の純度を改善するべき場合、すなわち目的が知られている、すなわち特定の一化合物を理想的には100%の純度で得るべき場合とは対照的に、本発明は、以前には知られていなかった比の2つの化合物、すなわち式(I)の化合物と式(II)の化合物に基づいている。
1個または複数のFで置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環式C1-4-アルキル基、あるいは
R1またはR2で置換されているフェニル基
から選択され、R1は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択され、R2は独立して、水素、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択され、
R1およびR2は独立して、フェニル環のいずれか2つの位置を占める)、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
前記式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が20%以上、50%以下である、組成物を提供する。
R1およびR2は独立して、フェニル環のいずれか2つの位置を占める)、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
前記式(Ia)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が20%以上、50%以下である、組成物を提供する。
より好ましい組成物は、2-(2-フルオロフェニル)スルホニル-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物、2-(3-フルオロフェニル)スルホニル-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物、または2-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物であり、これらのより好ましい実施形態の対応する(R)エナンチオマーのエナンチオマー過剰率が、20%以上であり、50%以下である。
これらの組成物、ならびに本発明によるいずれか他の組成物および医薬組成物は、好ましくはNMDA+グリシンによって惹起されるラット脊髄シナプトソームからの[3H]-D-アスパラギン酸遊離を約10nMの濃度で少なくとも約36%、好ましくは少なくとも約40%、より好ましくは少なくとも約45%、さらにより好ましくは約50%阻害する。このパラメータを測定するためのアッセイは、Bonanno G et al. Heterocarrier-mediated reciprocal modulation of glutamate and glycine release in rat cerebral cortex and spinal cord synaptosomes. Eur J Pharmacol 1994, 252(1):61-7;およびFariello RG, Ghelardini C, Di Cesare Mannelli L, Bonanno G, Pittaluga A, Milanese M, Misiano P, Farina C. Broad spectrum and prolonged efficacy of dimiracetam in models of neuropathic pain. Neuropharmacology. 2014 Jun;81:85-94. PMID: 24486381に記載される。
典型的に、非溶媒和または非共結晶化組成物が好ましい。さらに好ましいのは、非溶媒和および非共結晶化組成物である。
したがって、別の態様において、本発明は、式(I)の化合物および式(II)の化合物を、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)で含む組成物を提供する。
より好ましくは、式(I)の化合物の前記エナンチオマー過剰率(ee)は20%以上、約40%以下である。さらにより好ましくは、式(I)の化合物の前記エナンチオマー過剰率(ee)は20%以上、35%以下である。
当業者に公知であるように、エナンチオマー過剰率の代わりに、式(I)の化合物と式(II)の化合物の比を参照することができる。式(I)の化合物と式(II)の化合物の比の好ましい範囲は、1.5:1~3.0:1、好ましくは1.5:1~2.3:1、より好ましくは1.5:1~2.0:1である。式(I)の化合物と式(II)の化合物の比の他の好ましい範囲は、1.5:1~3.3:1、好ましくは2:1~3:1、より好ましくは2:1または3:1である。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物および式(II)の化合物と、式(I)の化合物および式(II)の化合物を組み合わせて、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキットを提供する。以下において、本発明の組成物の使用が記載されているときはいつでも、本発明によるキットを代わりとして使用し得ることを理解すべきである。当業者は、キットの成分を投与前に組み合わせることができ、これが好ましく、またはキットの成分を別々に投与することができることを理解する。後者の場合、本発明の効果を達成するためには、キットの成分を典型的に多くとも30分の時間範囲内で投与すべきである。
さらに別の態様において、本発明は、以下に記載するものなど多数の疾患および障害の治療または予防における使用のための本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを提供する:
a)脊髄もしくは高次脳構造または神経細胞経路の増感に関連する一次性アロディニア、二次性アロディニア、または他の疼痛もしくは不快感を含めて、化学療法、細菌発育抑制療法、ウイルス感染およびウイルス治療、疱疹後神経痛、骨壊死、三叉神経痛、または糖尿病性末梢神経障害に関連するものなど、寒冷過敏性、刺痛、灼熱、またはうずくような感覚を含めて、末梢神経障害の陽性症状の予防または治療のため;
b)骨および関節痛、骨壊死疼痛、反復運動疼痛、歯痛、月経困難症疼痛、がん性疼痛、筋筋膜痛、外科的疼痛、周術期疼痛、および乳房切除後症候群、開胸術後症候群、または断端痛などの術後疼痛症候群、ならびにアンギナに関連する疼痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性骨盤痛、慢性腰痛を含めて、疼痛の予防または治療のため;
c)変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、慢性関節炎痛および関連神経痛、腱鞘炎ならびに痛風などの炎症性疼痛の予防または治療のため;
d)化学療法誘発性疼痛、外傷後損傷疼痛、挫傷痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、脊椎損傷、腰痛、神経圧迫または絞扼によって生ずる疼痛、仙骨痛、三叉神経痛、片頭痛、疱疹後神経痛、幻肢疼痛、疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害、末梢神経系のいずれかのレベルにおける病変によって引き起こされる中枢性疼痛症候群などの神経障害性疼痛の予防または治療のため;
e)神経精神障害の予防または治療のため。神経精神障害の例としては、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症または型分類困難な統合失調症、物質誘発性精神病性障害、物質関連障害および嗜癖行動が挙げられる;
f)焦点性および全般性の両方の癲癇および他の発作;
g)過剰食物摂取、神経性過食症に関連する肥満または他の摂食障害;
h)脳卒中、脳水腫、脳虚血、脳出血、神経変性疾患、心臓バイパス手術および移植、周産期低酸素症、心停止、ならびに低血糖性脳損傷の後に起こる脳障害;
i)不眠、ナルコレプシー、または下肢静止不能障害などの睡眠障害;
j)感情障害、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害などの不安障害;
k)うつ病、快感消失、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病などの気分障害;
l)物質嗜癖、薬物依存、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬を含めて物質耐性、依存または離脱;
m)アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または脳卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、化学療法、周産期低酸素症、他の医学的全身状態または物質乱用に関連する異なるタイプの認知症などの加齢性認知機能低下または認知障害など認知機能の障害;
n)薬物誘発性パーキンソニズムを含めてパーキンソン病、または脳炎後パーキンソニズム;
o)注意欠陥多動性障害(ADHD)、強迫性障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、自閉症および自閉症スペクトラム障害、衝動制御障害などの注意欠陥障害;
p)耳鳴り、老人性難聴;
q)学習および記憶を増強するため;
r)遺伝性または散発性運動ニューロン障害の予防または治療のため。それらの例としては、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、フリードライヒ運動失調症、脆弱X症候群が挙げられる;
s)運動障害の予防または治療のため。それらの例としては、ジストニア、ハンチントン舞踏病を含めて舞踏病、パーキンソン病関連ジストニア、クロイツフェルト-ヤコブ病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、大脳基底核石灰化が挙げられる;
t)無動性硬直症候群などの無動症のため、
u)神経遮断薬誘発性パーキンソニズムなどの薬物誘発性パーキンソニズム、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性静坐不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアならびに安静時振戦、姿勢時振戦および企図振戦を含めて、薬物誘発性姿勢時振戦、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病およびヘミバリスムなど)、全般性または焦点性ミオクローヌス、チック(単純性チック、複雑性チックおよび症候性チックを含む)、およびジストニア(突発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全般性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニアの書痙および片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアを含む)、筋痙攣、ならびに振戦を含めて筋痙縮または脱力に関連する障害などのジスキネジアのため;
v)ならびに尿失禁、多系統萎縮症、結節性硬化症、オリーブ-橋-小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病網膜症、緑内障、痙縮、ミオクローヌス、およびトゥレット症候群に関連するジスキネジアのため。
上記の疾患リストは、具体例として記載しているにすぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことを理解すべきである。上記のうち、好ましいのは、a)、e)、q)、r)、およびs)から選択される1つまたは複数である。
さらに、本発明の組成物は、健常対象における学習および記憶を増強するために、例えば非治療的使用の形で使用することもできる。
さらに別の態様において、本発明は、疾患または障害の治療および/または予防の方法であって、疾患または障害が、典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態;うつ病;または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択され、前記方法が、本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを投与するステップを含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、疾患または障害の治療および/または予防において使用するための医薬品の製造における本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットの使用であって、疾患または障害が、典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態;うつ病;または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択される、使用を提供する。
組成物または医薬組成物またはキットは、少なくとも1つの抗腫瘍薬または少なくとも1つの抗ウイルス薬を伴って投与されることがさらにより好ましく、前記少なくとも1つの抗腫瘍薬または前記少なくとも1つの抗ウイルス薬を伴った前記組成物または前記医薬組成物の前記投与は、並行、同時、連続または別個の投与である。
前記疾患または障害は、好ましくは発作である。あるいは、前記疾患または障害は、好ましくはうつ病である。さらに好ましくは、前記疾患または障害は、認知障害である。さらにより好ましくは、前記疾患または障害は、末梢性感覚神経障害である。さらにより好ましくは、前記疾患または障害は、末梢神経障害性疼痛である。
前記疾患または障害は、より好ましくは末梢性感覚神経障害であり、前記末梢性感覚神経障害は、(i)糖尿病性神経障害、(ii)疱疹後神経障害、(iii)腰痛、(iv)仙骨痛、(v)外科的疼痛、(vi)圧挫損傷、(vii)脊椎損傷、(viii)複合性局所疼痛症候群、(ix)幻肢感覚、(x)変形性関節症(骨関節炎)に関連する末梢性感覚神経障害、(xi)関節リウマチに関連する末梢性感覚神経障害、(xii)自己免疫性骨関節炎に関連する末梢性感覚神経障害、(xiii)頭痛、(xiv)線維筋痛、(xv)細菌発育抑制療法によって誘発される末梢性感覚神経障害、(xvi)化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害、(xvii)内蔵損傷に関連する末梢性感覚神経障害、(xviii)骨壊死に関連する末梢性感覚神経障害、(xix)ヒト免疫不全ウイルス感染に関連する末梢性感覚神経障害、および(xx)抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害からなる群から選択される。
前記末梢性感覚神経障害は、好ましくは化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害または抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害から選択される。
好ましくは、前記化学療法誘発性末梢性感覚神経障害は、アロディニアまたは感覚異常の症状、より好ましくは手または足のアロディニアまたは感覚異常、さらに好ましくはソラフェニブ、ビンクリスチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン、シスプラチン、もしくはオキサリプラチンによって誘発される手または足のアロディニアまたは感覚異常を伴う。
さらにより好ましくは、前記末梢性感覚神経障害は、疼痛、異常感覚、感覚異常またはアロディニアを伴う。
さらに好ましくは、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を、抗腫瘍性化学療法剤成分が末梢性感覚神経障害およびその付随症状を誘発する前に予防的に投与することができる。
さらに好ましくは、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を間欠的に投与することができる。さらに、本発明において、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を、抗腫瘍性化学療法剤成分の繰り返しサイクルと同調させて投与することができることが好ましい。
本発明の組成物または医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、局所、経皮、鼻腔内、静脈内、舌下または直腸内投与を含めて、いずれの経路によっても投与することができる。典型的にかつ好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口経路により単回用量単位で1日1回、1日2回または1日3回、最も好ましくは1日1回または1日2回投与される。最も好ましい実施形態において、本発明の組成物または医薬組成物は、1日2回投与される。
典型的にかつ好ましくは、本発明の組成物または本発明の医薬組成物の経口用量は、投与1回当たり10mg~3000mgの間、より好ましくは投与1回当たり20mg~2000mgの間、さらにより好ましくは投与1回当たり50mg~1000mgの間である。典型的にかつ好ましくは、前記組成物または前記医薬組成物は、投与1回当たり10mg~3000mgの間、より好ましくは投与1回当たり20mg~2000mgの間、さらにより好ましくは投与1回当たり50mg~1000mgの間の用量で1日2回経口投与される。
本発明の医薬組成物の薬学的に許容される担体は、限定されることなく、いずれかの薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、アジュバント、添加剤、界面活性剤、乾燥剤または希釈剤である。好適な薬学的に許容される担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターである。本発明の薬学的に許容される担体は、固体、半固体または液体であり得る。
経口製剤は、経口製剤の風味認識を最適化するために風味マスキング成分をさらに含んでもよい。そのような風味マスキング成分の例は、当業者に公知の、柑橘フェニル、甘草フェニル、ミントフェニル、ブドウフェニル、クロフサスグリまたはユーカリベースフレーバラントであり得る。
非経口溶液は通常、化合物を担体に溶解し、濾過により滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することによって調製される。
局所製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ゴム、溶液、ペーストを含み、もしくはそれらであり、またはリポソーム、ミセルもしくはミクロスフェアを含むことができる。
本発明の組成物または医薬組成物によって治療される対象は、ヒトおよび動物である。好ましい動物は家畜であり、モルモット、ウサギ、ウマ、ロバ、ラクダ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ネコ、イヌおよびオウムを含むが、これらに限定されない。より好ましい対象は、哺乳動物であり、さらにより好ましくはヒトである。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットと、容器またはパッケージと、添付文書などの書面による説明および投与指示書とを含む製品を提供する。
式(I)の化合物または式(II)の化合物と、米国特許第7,544,705号または米国特許第8,334,286号で開示されたジミラセタムまたはジミラセタム様化合物など他の化合物との組成物は、特に式(II)(または(I))の化合物とジミラセタム様化合物またはジミラセタム様化合物のエナンチオマーの比が式(I)の化合物と式(II)の化合物の混合物について本明細書に開示される範囲内で選択される場合に、相乗的混合物および組成物を調製するために使用することもできることがさらに想定される。
本明細書に引用された非特許参考文献は、第一著者に刊行年を添えて略記する。完全な引用文献を以下に列挙する。
2-フェニルスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの合成
(R)-エナンチオマー、(S)-エナンチオマー、および2-フェニルスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンのラセミ混合物は、Manetti D, et al. 2000; Martini E, et al. 2005;およびScapecchi S, et al. 2004に記載されている方法に従って調製した。合成された(R)-および(S)-誘導体のエナンチオマー過剰率は、Manetti D, et al. 2000に記載されているように決定した。(R)-および(S)-エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、本発明の組成物を調製するために別々に使用されるとき、各エナンチオマーについて96%以上である。
ラットの誘発性末梢神経障害性疼痛モデル
疼痛反応の評価
評価下にあるモデルによる疼痛反応のピークにおいて、被験化合物、ビヒクルおよび対照物の単一用量の効果を評価した。その後、耐性の起こり得る発生を評価するために、2-フェニルスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンまたは誘導体の混合物の反復投与を研究した。痛覚過敏もアロディニアも評価した。有効性の評価はすべて、ラットの処置の割付けを知らされていない担当医師によって実施された。
足の機械感受性は、一定速度(32g/秒)で増加する力を及ぼすRandall & Selitto装置(Randall and Selitto, 1957)を使用して決定した。足の逃避を引き起こす刺激を、処置前および処置後の異なる時間に評価した。結果は、足の逃避の機械閾値の平均を表し、グラム数として表される。ラットの足への考え得る損傷を回避するために、加えられる最大の力を240gに設定した。単回投与プロトコルにおいて、paw pressure試験を処置前(投与前)および処置後一定間隔で行った。
Von Frey試験(機械的アロディニア)
プラスチックのドームで覆われた、メッシュ金属床を備えたチャンバに、それぞれ動物を置いた。ドームの中で、動物は自由に歩くことができたが、跳躍することはできなかった。次いで、機械的刺激を、電子式von Frey装置(37400 Dynamic Plantar Aesthesiometer、Ugo Basile社、Comerio、Varese、Italy)を使用して、左後足の足底中央部皮膚に送った。カットオフを50gに設定し、力の増加速度(ランプ時間)を20秒に設定した。単回投与プロトコルにおいて、疼痛閾値測定を処置前(投与前)および処置後一定間隔で行った。反復処置プロトコルにおいて、最後に投与してから13時間後に試験前値を測定した。その後、動物は新たに投与を受け、記載の時間に措置を行った。結果はグラムで表され、機械閾値の平均±S.E.M.を示す。
冷板試験(冷感アロディニア)
冷板を床として備えたステンレス箱(12cm×20cm×10cm)に、動物を置いた。冷板の温度を4℃±1℃で一定に維持した。疼痛関連行動(すなわち、後足の持ち上げおよび舐め)を観察し、最初の徴候の時間を記録した。足の持ち上げまたは舐めの潜時のカットオフ時間を60秒に設定した(Di Cesare Mannelli et al. Exp Neurol 261:22-33, 2014)。
慢性絞扼損傷モデルにおける化合物の効果
機械痛覚過敏に対する被験化合物の効果をビヒクルまたは選択された対照物と比較して評価するために、広く受け入れられている有痛性神経障害モデルであるラットの慢性絞扼損傷モデル(Wang and Wang, 2003)を選択した。
神経障害は、Bennett and Xie (1998)によって記載された手順に従って誘発させた。簡潔に言えば、ラットに無菌条件下で抱水クロラールを400mg/kg腹腔内投与して麻酔し、右総坐骨神経を、鈍的剥離によって大腿中部のレベルで露出させた。三叉部の近位で、神経から周囲の結合組織を注意深く取り除き、4本のクロミックカットグット結紮糸(4-0、Ethicon社、Norderstedt、Germany)をその周りに約1mmの間隔でゆるく結んだ。止血を確認した後、切り口を層中に閉じた。次いで、動物を麻酔および手術から回復させ、1ケージ当たり1匹で維持し、水および標準飼料を自由摂取で与えた。この手順により、機械的刺激に応答して痛覚過敏およびアロディニアの出現が誘発される。これは、傷害2~5日後に明らかであり、約14日でそれらの最大重症度に到達する。
MIA誘発性変形性関節症モデルにおける化合物の効果
変形性膝関節症モデル
モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)の単回関節内注射を、Fernihough J et al., 2004によって記載された方法に従ってラットの膝関節に導入した。モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)は、投与14日後に軟骨下骨肥厚に関連する軟骨における骨関節炎様限局性病変の形で軟骨分解を導く軟骨細胞代謝を阻害する(Guingamp et al., 1997)。したがって、このモデルは、ヒト疾患において観察されたものと同様の骨関節炎様病変および機能障害をラットにおいて容易にかつ急速に再現することができる(Guzman et al., 2003)。注射7日後に、炎症性成分は鎮静し、残っている疼痛は、事実上神経障害性疼痛とみなされる。簡潔に言えば、ラットをジエチルエーテルで深く麻酔した。後足ピンチ逃避反射の廃止に続いて、27ゲージの針を脛骨プラトーと大腿顆の間の関節腔に導入した。適切な位置に収まると、2mgのMIAを25mLの1%CMC(水中カルボキシメチルセルロース、Sigma-Aldrich社、Italy)の体積に希釈し、1つの膝関節に注射し、ラットを疼痛評価前に14日間回復させた。
糖尿病性末梢神経障害
マウス(約30g)の尾部に、0.1Nシトレート緩衝液でpH4.5に調整された食塩水中で調製されたストレプトゾトシン(Wako Pure Chemicals社、Richmond、VA)を200mg/kg静脈内注射した。年齢を一致させた非糖尿病性対照マウスに、ビヒクルを単独で注射した。ストレプトゾトシン溶液は、化合物の安定性が限られているため新たに調製した。動物を、1ケージ当たり4匹を一群として維持し、飼料および水補充の特殊なケアを施した。ケージの床は毎日取り換えた。一連の予備的対照実験において、血清グルコースレベルを、ストレプトゾトシン処置後7、14、および21日目に分光測定し、期間を通して糖尿レベル(300mg/dlを超える)と一致していることがわかった。血清グルコースレベルは、尾静脈穿刺によって得られた血液試料からグルコースオキシダーゼ法によって測定した。動物は、ストレプトゾトシン処置後1週、2週、および3週目に熱痛覚過敏も機械痛覚過敏も発症することがわかった。ストレプトゾトシン処置後7日目の動物を研究に使用した。
化学療法誘導性末梢性感覚神経障害-オキサリプラチンモデル
成体ラットにおいて、Cavaletti et al., 2001に従って食塩水中オキサリプラチン(Tocris社)を2.4mg/kgで1日1回、毎週連続5日間、3週間腹腔内投与すること(蓄積量36mg/kg)によって、末梢性感覚神経障害が誘発された。第1回のオキサリプラチン投与21日後から開始して、オキサリプラチン誘発性機械痛覚過敏に対するラセミのユニフィラムまたはエナンチオマーの(R):(S)比3:1に対応する50%の(R)-ユニフィラムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物の反復経口投与の効果を評価した。
マウスの受動的回避パラダイムにおけるインビボ抗健忘活性
ラセミの混合物ならびにRおよびSエナンチオマーを、マウスの受動的回避試験において3、10および30mg/kgの用量で経口投与30分後に試験した。
方法。試験は、Jarvik ME ad Kopp R, Psychol Rep, 21:221-224, 1967によって記載されたステップスルー法に従って行った。装置は、2コンパートメントのアクリル箱からなるものであり、明コンパートメントがギロチンドアによって暗コンパートメントに連結されている。マウスは、暗コンパートメントに入るとすぐに苦痛を与える電気ショック(0.3mA、1秒)を受ける。試験を連続2日行った。マウスを2コンパートメントの箱の明コンパートメント側に置き、暗コンパートメントに入る潜伏時間を、第1日目の訓練セッションにおいて、また24時間後、2日目の保持セッションにおいて測定した。マウスは、訓練セッションにおいて暗室に入ると罰を受け、それらの記憶力が健忘薬によって減退されない限り、翌日のセッションでそれを思い出した。訓練セッションにおいて、60秒の潜時後に暗コンパートメントに入らなかったマウスを、残りの実験から除外した。各群から、約20~30%のマウスを除外した。調査薬物はすべて、訓練セッション30分前に経口投与した。記憶混乱については、訓練セッションの完了直後に、マウスに健忘薬スコポラミンを注射した(1.5mg/kg腹腔内投与)。
Claims (25)
- 式(I)の化合物および式(II)の化合物
1個または複数のFで置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環式C1-4-アルキル基、あるいは
R1およびR2で置換されているフェニル基
から選択され、R1は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択され、R2は独立して、水素、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択され、
R1およびR2は独立して、フェニル環のいずれか2つの位置を占める)、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
前記式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が20%以上、50%以下である、組成物。 - 前記式(Ia)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が30%以上、50%以下、好ましくは35%以上、50%以下である、請求項1または2に記載の組成物。
- 式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶と式(II)の化合物および/またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶が、別々にパッケージされている、請求項1から3までのいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、2-([2-フルオロフェニル]スルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物およびその薬学的に許容される溶媒和物または共結晶であり、非ラセミ混合物が、式(I)の化合物および式(II)の化合物を、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)で含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、2-([4-フルオロフェニル]スルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物およびその薬学的に許容される溶媒和物または共結晶であり、非ラセミ混合物が、式(I)の化合物および式(II)の化合物を、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)で含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、2-([3-フルオロフェニル]スルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンの非ラセミ混合物およびその薬学的に許容される溶媒和物または共結晶であり、非ラセミ混合物が、式(I)の化合物および式(II)の化合物を、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)で含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物および式(II)の化合物と、式(I)の化合物および式(II)の化合物を組み合わせて、20%以上、50%以下の式(I)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキット。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物または請求項8に記載の医薬組成物または請求項9に記載のパーツのキット。
- 疾患または障害の治療および/または予防における使用のためのものであって、疾患、損傷または障害が、末梢性感覚神経障害、発作、うつ病または認知障害から選択される、請求項10に記載の組成物または医薬組成物またはキット。
- 疾患、損傷または障害の治療および/または予防における使用のためのものであって、疾患、損傷または障害が、末梢性感覚神経障害、神経精神障害、運動ニューロン障害、または運動障害から選択される、請求項10に記載の組成物または医薬組成物またはキット。
- 疾患、損傷または障害が末梢性感覚神経障害であり、好ましくは末梢性感覚神経障害が末梢神経障害性疼痛である、請求項11または12に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 疾患、傷害または障害がうつ病または快感消失であり、好ましくはうつ病または快感消失が、確立された抗うつ薬による前治療には応答していない、請求項11または12に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 末梢性感覚神経障害が、糖尿病性神経障害、疱疹後神経障害、腰痛、仙骨痛、外科的疼痛、圧挫損傷、脊椎損傷、複合性局所疼痛症候群、幻肢感覚、変形性関節症に関連する末梢性感覚神経障害、関節リウマチに関連する末梢性感覚神経障害、自己免疫性骨関節炎に関連する末梢性感覚神経障害、頭痛、線維筋痛、細菌発育抑制療法(antiblastic therapy)によって誘発される末梢性感覚神経障害、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害、内蔵損傷に関連する末梢性感覚神経障害、骨壊死に関連する末梢性感覚神経障害、ヒト免疫不全ウイルス感染に関連する末梢性感覚神経障害、末梢神経障害性疼痛、または抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害である、請求項11または13に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 末梢性感覚神経障害が、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害または抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害から選択される、請求項11から14までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 末梢性感覚神経障害が、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害であり、化学療法剤が、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金塩からなる群から選択され、好ましくはソラフェニブ、スニチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ネダプラチン、ロバプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン(satraplain)、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、請求項11から15までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 末梢性感覚神経障害が、抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害であり、抗ウイルス剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であり、好ましくはザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよびジドブジンから選択される、請求項11から17までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 組成物または医薬組成物が、少なくとも1つの抗腫瘍薬と共に使用され、抗腫瘍薬が、好ましくはキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイドおよび白金塩からなる群から選択され、より好ましくはソラフェニブ、スニチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ネダプラチン、ロバプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、請求項11から18までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 組成物または医薬組成物が、少なくとも1つの抗ウイルス薬と共に使用され、抗ウイルス薬が、好ましくはヌクレオシドまたはヌクレオチドから選択され、さらに好ましくはザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよびジドブジンから選択される、請求項11から19までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 組成物または医薬組成物が、投与1回当たり10mg~3000mgの間、より好ましくは投与1回当たり20mg~2000mgの間、さらにより好ましくは投与1回当たり50mg~1000mgの間の用量で1日2回経口投与されることになっている、請求項11から20までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
- 学習および記憶を増強する方法における使用のための、請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物または請求項8に記載の医薬組成物または請求項9に記載のパーツのキット。
- 式(I)の化合物と式(II)の化合物、または
式(I)の化合物と式(I)および(II)の化合物のラセミ体
を組み合わせるステップを含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物または請求項8に記載の医薬組成物を調製する方法。 - 請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物または請求項8に記載の医薬組成物または請求項9に記載のキットの調製における式(I)の化合物および/もしくは式(II)の化合物ならびに/または式(I)および(II)の化合物のラセミ体の使用。
- 健常対象における学習および記憶を増強するための請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物の非治療的使用。
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