JP2002531431A - 治療用製品およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ラセミ体の投与に関連する鎮痛作用および副作用（例えば、吐き気、嘔吐、目眩、便秘、鎮静およびその他）の低下に関する最も有益な治療的指標は、トラマドールの各エナンチオマーの一定の、非-ラセミ体部分を用いることにより達成することができるという発見に基づく。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、トラマドールの新規な非-ラセミ体形態および、無痛化におけるそ
の使用に関する。 （発明の背景） トラマドール（シス-２-ジメチルアミノメチル-１-（３-メトキシ-フェニル）
-１-シクロヘキサノール）は、高い効能の鎮痛薬として用いられるキラルな薬物
物質である。トラマドールは目下、ラセミ体としてのみ売買されているが、その
個々のエナンチオマー、すなわち１Ｓ，２Ｓ-（−）-トラマドールおよび１Ｒ，
２Ｒ-（＋）-トラマドール（後者を次の（１）に示す）に関連する生理特性にか
なり関心が持たれている。

【０００２】

【化１】

【０００３】 特にラセミ体および個々のエナンチオマーの鎮痛作用および安全性は、婦人病
の患者における患者制御性の静脈内無痛化を用いる無作為化、二重盲検試験で研
究されている；Grond et al, Pain (1995) 62(3): 313-320を参照されたい。（
＋）-トラマドールは、無痛化を生じるのにより有効であると考えられるが、一
方で吐き気および嘔吐も生み出す。ラセミ体は（−）-トラマドール以上の効能
を有し、（＋）-トラマドールほど副作用を有しないので、著者は、ラセミ体が
より大きな臨床的効用を有すると結論付けた。

【０００４】 別の研究では、トラマドールの個々のエナンチオマーの間に、相補的かつ共同
的な抗侵害受容性相互作用があることが示された；R.B.Raffa et al, J Pharmac
ol. Exp. Ther. (1993) 267(1): 331-340を参照されたい。該エナンチオマーは
オピオイドレセプターにおいておよび、セロトニンの再摂取およびノルアドレナ
リンの再摂取を阻害することに関して異なる効能を有する。それゆえ、トラマド
ールの両エナンチオマーは無痛作用に寄与するようである。

【０００５】 （発明の概要） 本発明は、トラマドールの各エナンチオマーを所定の非ラセミ体比で用いるこ
とにより、無痛作用および、ラセミ体の投与に関連する副作用（例えば、吐き気
、嘔吐、目眩、便秘、鎮静およびその他）の低下に関して最も有益な治療指数を
達成することができるという発見に基づく。 本発明の第一の態様による製品は、痛みの治療または予防における同時、個別
または連続使用のための組み合わせ調製物（キット）としての、トラマドールの
単一エナンチオマーの非ラセミ体混合物を含む。 本発明の第二の態様によれば、トラマドールの単一エナンチオマーの非ラセミ
体混合物は、痛みの治療または予防のための医薬の製造において使用され、ラセ
ミ体のトラマドールの投与に典型的に関連する副作用を受けがちな患者の処置に
特に有用である。しかし、該薬剤は、以下に記載するような他のタイプの患者を
治療するのにも有用である。 クレームした発明の第三の態様による製品は、トラマドールの単一エナンチオ
マーの非ラセミ体混合物および医薬上許容されるキャリアを含む。

【０００６】 （発明の詳細な記載） 本出願の内容中、トラマドールの非ラセミ体混合物について言及する場合、こ
れはエナンチオマー的に純粋な（−）-トラマドールまたは、（−）-トラマドー
ルに関して、純エナンチオマーに近いエナンチオマー過剰のものを含むことを意
図する。 典型的には、本発明における使用のための非-ラセミ体混合物は、少なくとも
６０重量％の（−）-トラマドールを含む。エナンチオマー的に純粋な（−）-ト
ラマドールは無痛化を達成するのに有用であるが、（−）-トラマドールを少な
くともいくらかの（＋）-トラマドールと共に処方することが好ましく、この両
エナンチオマーを用いると無痛作用と安全性の間の最適のバランスが達成される
。２つのエナンチオマーの特に好ましい重量比は１０-４０:９０-６０の範囲の
（＋）-トラマドール:（−）-トラマドール（＋:−）であり、より好ましい比率
は２０-４０:８０-６０（＋:−）の範囲にあり、および最も好ましい比率は３０
-４０:７０-６０（＋:−）の範囲にある。

【０００７】 これらの好ましい非ラセミ体混合物は、ラセミ体のトラマドールの投与に典型
的に関連する副作用を受けがちな患者の治療に特に有用である。そのような副作
用の一組の例は前に示してある。ラセミ体のトラマドールの投与において典型的
に認められる他の副作用には、かすみ目、眠気、傾眠、幻覚、呼吸機能低下およ
び多幸症が含まれる。しかし本発明は、吐き気および嘔吐の傾向がある患者を治
療するのに特に有用である。これは以下の実施例に説明するように、（−）-ト
ラマドールが（＋）-トラマドールの催吐特性を変化させ、それによりラセミ体
トラマドールの全催吐能力が低下すると考えられるからである。この効果は以下
に記載するような、異なるエナンチオマーに対して異なる放出特性を用いて最大
の利益を得るために活用することができる。

【０００８】 本発明はまた、異常なＣＹＰ２Ｄ６肝臓酵素活性を示す患者の治療に特に適し
ているとも考えられる。スパルテインオキシゲナーゼをコードしているＣＹＰ２
Ｄ６遺伝子は高度に多型であり、かなり多数の変異が同定されている。野生型遺
伝子はＣＹＰ２Ｄ６＊１Ａである。野生型遺伝子を持たない人はいずれも、異常
な酵素活性を示すとカテゴリー化することができる。あらゆる特定変異の細かな
特性により、患者が異常な酵素活性を示す程度が決定される。つまり、簡単な研
究室遺伝子分析技術を用いることにより、（+）-トラマドールが特定患者により
代謝されるおおよその速度およびそれゆえ、無痛化がどれだけ迅速で有効である
かを確かめることが可能となる。

【０００９】 本発明に従い、ラセミ体のトラマドール高代謝性患者(extensive metabolizer
)であると表現型的または遺伝子型的に診断された患者は、吐き気および嘔吐の
ような副作用を特に受ける傾向があるため、非ラセミ体のトラマドールの投与か
ら特に利益を得ると考えられる。さらに、いったん個々の患者のＣＹＰ２Ｄ６遺
伝子型が分かれば、投与様式をそれらの患者に適合するように調整してもよい。

【００１０】 痛みの原因および/または治療される患者により、２つのトラマドールエナン
チオマーの他の非ラセミ体比も、痛みの治療または予防に有用である。例えばラ
セミ体のトラマドールに関連する副作用を特に受けがちな患者に関しては、非常
に高い割合の（−）-トラマドールを、例えば０-１０:１００-９０（＋:−）の
重量比で含む混合物を使用することができる。もう一つの選択肢は、より有効な
（＋）-エナンチオマーを過剰に、例えば６０-８０:４０-２０（＋:−）、典型
的には６０-７０:４０-３０（＋:−）の範囲で有する、２つのエナンチオマーの
よりもっと均等なバランスを用いることである。そのような比率は、ラセミ体の
トラマドールに関連する副作用に特にかかりやすくはない患者を治療するのに、
または無痛作用が第一に重要である場合に有効であり得る。（＋）-トラマドー
ルに先んじる、または、（＋）-トラマドールより速い速度での（−）-トラマド
ールの投与がしかし、副作用を減じるのにさらに有益である。

【００１１】 本出願の文脈において、引用される全重量比は、例えば±５重量％の許容度を
含むと解釈されるべきである。 本発明は、偏頭痛に関連する痛みおよび／または他の影響の治療に特に有用で
あるとも考えられている。この目的のために、本発明のさらなる態様は、偏頭痛
の予防または治療のための医薬の製造における、トラマドールの単一エナンチオ
マーの非ラセミ体混合物の使用である。 各特定の患者に投与される非-ラセミ体トラマドールの量は、非ラセミ体のト
ラマドールが投与される患者および条件および、非-ラセミ体のトラマドールが
予防に用いられるか、治療に用いられるかによる。投与のための適当な量は、当
業者により容易に推論される。

【００１２】 トラマドールの異なるエナンチオマーは、同時に、個別にまたは連続して投与
してもよい。それらは即時または制御放出、または２つの組み合わせのいずれか
として、または、異なる速度で、または異なる時間で放出するように処方しても
よい。好ましい投与様式は、（＋）-トラマドールの催吐特性への（−）-トラマ
ドールの影響を最適化するように（＋）-トラマドールに先んじて、または（＋
）-トラマドールより速い速度で（−）-トラマドールを放出する。 投与の特に好ましい様式は、その内容を本明細書中に引用により組み込むＷＯ
-Ａ-９８４００５３に開示されているように、（−）-トラマドールを即時放出
形態で、および、（＋）-トラマドールを制御放出形態で用いる、即時および制
御放出技術の組み合わせによるものである。このタイプの投与形態は、ラセミ体
のトラマドールの投与に関連する付随的副作用を伴わずに迅速な無痛化を達成す
るのに特に有効である可能性があると考えられる。

【００１３】 多くの異なるタイプの投与形態が、本発明の非ラセミ体混合物に関して、例え
ば経口、直腸、経皮、鼻腔、眼、ポルモナリー(pormonary)および注射（皮下ま
たは静脈内）の種々の経路による投与のために考えられる。適当な投与形態には
、例えば、錠剤、坐薬、例えば多粒子を含むカプセル、パッチ、ポリマーインプ
ラント、エアゾール、リポソームまたは注射のための微細粒子およびすべての他
の常套の投与形態が含まれる。 特に好ましい投与形態は、ＷＯ-Ａ-９８４００５３に開示されている。該文書
に開示される投与形態の中で、一層に即時放出させるよう（＋）-トラマドール
を、もう一層に制御放出させるよう（＋）-トラマドールを含む二層錠剤が特に
好ましい。 本発明が基づく結果を以下の実施例に示す。

【００１４】実施例 本目的は、無痛作用および、ラセミ体のトラマドールに伴う吐き気および嘔吐
の低下に関して最も有効な治療的指標を提供することができるエナンチオマー比
の最適範囲を同定することであった。 トラマドールおよびそのエナンチオマーの無痛作用および催吐性を測定するた
めに、ラットおよびケナガイタチそれぞれで、２つの試験を行った。これらの研
究で得られたデータの比較により、これらの物質の最適のエナンチオマー比の範
囲を決定することが可能となった。薬物動態学的／薬物機能的モデリングにより
、このデータをヒトに外挿することが可能である。

【００１５】無痛作用の評価 トラマドールおよびその純粋なエナンチオマーを、ラットにおいてRandall-Se
litto試験(Arch. Int. Pharmacodyn. (1957) 111:409-419)を用いて、ラットに
おけるその無痛作用に関して試験した。この試験は、酵母誘導性無痛化へのトラ
マドールおよびそのエナンチオマーの影響を測定するべく設計し、痛みの認知は
足への圧力を増すことに対する耐性により、無痛化測定器により評価した。比較
目的のために、トラマドールエナンチオマー、Ｏ-デスメチルトラマドールの活
性代謝物の影響も試験した。 異なる量の各試験物質を、１０ｍｌ／ｋｇの一定の投与容量を用いてラットに
経口投与した。投与後すぐ、０.１ｍｌの２０％ｗ／ｖのBrewer's酵母の塩水懸
濁液を、痛覚過敏を誘導するために各ラットの右前足の足底表面に皮下注射した
。コントロールとして、左前足に同時に０.１ｍｌ塩水を注射した。

【００１６】 試験物質の投与の３０分後、左（炎症をおこしていない）および右（炎症をお
こした）足において耐えられる圧力の測定を行った。 観察された結果は、炎症をおこした足に関して図１に、炎症を起こしていない
足に関して図２に、様々な投与量の試験物質を用いた痛みの耐性の増加パーセン
テージとして示す。

【００１７】吐き気に関する評価 トラマドールおよびその純粋なエナンチオマーの催吐作用に関してケナガイタ
チで試験した。比較のために、（＋）-トラマドール、（＋）-Ｏ-デスメチルト
ラマドール（（+）-Ｍ１）の活性代謝物の影響も試験した。経口投与したケナガ
イタチを、むかつきおよび嘔吐の兆項に関して４時間に渡って観察した。４時間
に渡ってむかつきまたは嘔吐を生じたケナガイタチをいずれも応答者、すなわち
、吐き気を示しているとみなした。 結果を表３に示す；図１および２と同じく、ＴおよびＭ１はトラマドールおよ
びＯ-デスメチルトラマドールを表す。（−）-トラマドールは２００ｍｇ／ｋｇ
までの投与量で非催吐性であると見られる。比較例において、（＋）-トラマド
ールは５０ｍｇ／ｋｇでケナガイタチの７５％に吐き気を引き起こし、一方、ラ
セミ体は１００ｍｇ／ｋｇで動物の２５％に吐き気を引き起こした。ラセミ体は
２つのエナンチオマーの５０:５０の混合物であるが、（＋）-エナンチオマーの
その含量から予想されるほどの吐き気は引き起こさないようである。この格差は
、（＋）-エナンチオマーに伴う嘔吐を調節する（−）-エナンチオマーの能力に
より説明することができる。

【００１８】 血漿サンプルのバイオ分析および肝臓ミクロソーム分析により、トラマドール
がラット、ケナガイタチおよびヒトで同様に代謝されることが示されている。そ
れゆえ、これらの研究のそれぞれで得られたデータを比較して、これらの物質の
エナンチオマー比の最適範囲に到達することが可能となる。それゆえ、薬物動態
学的／薬物機能的モデリング法により、得られたデータをヒトに外挿して、本発
明における使用のためのエナンチオマー比の最適範囲に到達することが可能とな
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９８２６５３６．６ (32)優先日 平成10年12月２日(1998．12．2) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA40 BB01 CC04 4C206 AA01 AA02 FA14 MA01 MA04 MA55 NA06 ZA08 ZB11 ZC42

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 痛みの治療または予防における同時、個別または連続使用の
   ための組み合わせ調製物（キット）としての、トラマドールの単一エナンチオマ
   ーの非ラセミ体混合物を含む製品であって、該混合物が少なくともいくらかの（
   −）-トラマドールを含む製品。
2. 【請求項２】 少なくとも６０重量％の（−）-トラマドールを含む請求項
   １記載の製品。
3. 【請求項３】 単一エナンチオマーが１０-４０:９０-６０（＋:−）の重量
   比である請求項２記載の製品。
4. 【請求項４】 単一エナンチオマーが２０-４０:８０-６０（＋:−）の重量
   比である請求項２記載の製品。
5. 【請求項５】 単一エナンチオマーが０-２０:１００-８０（＋:−）の重量
   比である請求項２記載の製品。
6. 【請求項６】 （＋）-エナンチオマーに先んじて（−）-エナンチオマーを
   放出する前記請求項いずれか一項に記載の製品。
7. 【請求項７】 （＋）-エナンチオマーより速く（−）-エナンチオマーを放
   出する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製品。
8. 【請求項８】 （−）-エナンチオマーが即時放出形態であり、（＋）-エナ
   ンチオマーが制御放出形態である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製品。
9. 【請求項９】 痛みの治療または予防のための医薬の製造における請求項１
   〜５のいずれかに定義される非ラセミ体混合物の使用。
10. 【請求項１０】 痛みが偏頭痛に関連する痛みである請求項９記載の使用。
11. 【請求項１１】 ラセミ体のトラマドールの投与に関連する副作用の傾向が
    見られる患者の治療のための請求項９記載の使用。
12. 【請求項１２】 副作用が、吐き気、嘔吐、目眩、便秘、鎮静、かすみ目、
    眠気、傾眠、幻覚、呼吸機能低下およびエンポリア、特に吐き気および嘔吐から
    選択される請求項１１記載の使用。
13. 【請求項１３】 異常なＣＹＰ２Ｄ６肝臓酵素活性の治療のための請求項９
    記載の使用。
14. 【請求項１４】 偏頭痛の治療または予防のための医薬の製造における請求
    項１〜５のいずれかに定義する非ラセミ体混合物の使用。
15. 【請求項１５】 請求項１〜５のいずれかに定義する非ラセミ体混合物およ
    び医薬上許容されるキャリアを含む製品。
16. 【請求項１６】 （＋）-エナンチオマーに先んじて（−）-エナンチオマー
    を放出する請求項１５記載の製品。
17. 【請求項１７】 （＋）-エナンチオマーより速く（−）-エナンチオマーを
    放出する請求項１５記載の製品。
18. 【請求項１８】 （−）-エナンチオマーが即時放出形態であり、（+）-エ
    ナンチオマーが制御放出形態である請求項１５記載の製品。
19. 【請求項１９】 別個の部分に２つのエナンチオマーを含む請求項１５〜１
    ８のいずれか一項に記載の製品。
20. 【請求項２０】 １部分に（−）-トラマドールを含み、もう１つの部分に
    （＋）-トラマドールを含む二層錠剤である請求項１９記載の製品。