KR20140019445A - 호흡기 질환에 작용하는 복합 화학 약물, 그들의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

호흡기 질환에 작용하는 복합 화학 약물, 그들의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

약학적으로 허용되는 부형제와 함께 유효 성분으로서 레보드로프로피진 및 카보시스테인으로 구성된 호흡계 질환용 약학적 조성물 및 그들의 제조 방법(process). 본 명세서의 약학적 조성물은 뚜렷한 기침-완화 효과 및 더 적은 부작용들을 가진다.

Description

호흡기 질환에 작용하는 복합 화학 약물, 그들의 제조 방법 및 용도{COMPOUND CHEMICAL MEDICINE ACTING ON RESPIRATORY DISEASE, PREPARATION PROCESS AND USE THEREOF}
본 출원은 2011년 6월 2일에 중국 특허청에 출원되고, 제목이 "호흡기 질환에 작용하는 복합 화학 약물, 그들의 제조 방법 및 용도"인 중국 특허 출원 No.201110146717.3의 우선권을 주장하며, 그 내용들은 전문이 본 명세서에 참조 인용된다.
본 발명은 화학 약물의 분야에 관한 것이고, 진해적(antitussive) 및 거담적(expectorant) 약학적 조성물 뿐만 아니라 그들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이고, 특히 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 유효성분들로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
근대 산업의 발전과 함께, 공기 오염은 갈수록 더 심각해 지고, 호흡계 질환의 발생 정도도 증가하고 있으며, 그들의 주된 임상적 증상들은 기침, 가래(sputum), 헐떡임(panting)이다. 그러므로, 호흡계 질환의 치료는 또한 병인학적 치료(etiological treatment) 및 증상적 치료(symptomatic treatment)를 필요로 한다. 가래(phlegm) 또는 이물질을 배출할 수 있다면, 약물 투여(medication) 없이 온화하고(mild) 드문 기침이 자발적으로 완화 될 수 있다. 그러나, 치료되지 않는 상태로 방치하면, 너무 잦은 극심한 기침은 사람의 삶, 일 및 휴식에 심각하게 영향을 미칠 것이며, 사람의 고통이 증가하는 것뿐만 아니라, 휴식 및 수면에도 영향을 미치며, 신체적 소비를 증가시키고, 심지어 폐렴, 만성적 인두염(chronic pharyngitis), 만성적 기관지염(chronic bronchitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 폐농양(lung abscess) 및 공동적 폐결핵(cavitary pulmonary tuberculosis)과 같은 다른 잠복 질환의 개시 및 발달을 유도할 수 있다. 현재로서, 호흡계 질환들에 대한 증상적 치료를 위한 올바른 약물들뿐만 아니라, 진해적 및 거담적 약물들을 적절하게 적용하는 것이 기침을 완화하는데 있어서 또한 필요하다.
현재, 보통 사용되는 진해제들은 코데인(codeine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 및 펜톡시베린(pentoxyverine)과 같은 중추성 진해제(central antitussives)이고 거담제는 암모니움 클로라이드, 구아이페네신(guaifenesin), 등을 포함한다. 마약성 진통제 레보파놀과 유사한 약물인, 상기 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드는 척수 또는 관련된 더 높은 신경 중추(related higher nerve center)에서 기침을 억제하여 기침 반사(cough reflex)를 억누르며, 즉 이 약물은 중추 신경계에 직접적으로 작용한다. 현재 이 약물의 중독 또는 약물 내성에 관한 보고가 없으나, 이는 많은 부작용(side effects)들을 가지고 있으며, 메스꺼움(nausea), 구토, 변비(constipation), 진해적 및 진통적 효과들에 대한 약물 내성뿐만 아니라 중독을 유도할 수 있다. 2005년 5월에, FDA는 미국에서 5명의 아이들이 "덱스트로메토르판"이 함유된 캡슐제의 과다 섭취로 인하여 사망하였다는 것을 발표했다. 그런 뒤, 중국시굼약품감독관리국(State Food and Drug Administration of China)은 덱스트로메토르판의 과다복용량의 섭취를 하지 말 것을 경고했다. 그 때부터, 덱스트로메토르판을 함유하는 복합 제제는 딜레마를 마주한다. 임상적 시험들은 이상적인 진해제는 폐의 감각 신경(pulmonary sensory nerves)들의 민감도를 감소시켜야 하고, 유수 또는 무수 신경들에서의 감각 신경 전도를 차단해야 하나(예를 들어, 국부 마취제), 국부 마취제들은 기관지수축(bronchoconstriction) 등을 포함하는 폐의 방어 반사(defense reflex)를 억제하는 부작용(side effects)들을 가진다는 것을 증명한다.
레보드로프로피진은 카이랄 말초 진해제(chiral peripheral antitussive)이며, 이탈리아의 동페 컴퍼니(Dompe company)(트레이드 네임 레보투스(levotuss)) 및 메디오라눔 컴퍼니(Mediolanum company)(트레이드 네임 단카(Danka))에 의해서 제일 먼저 개발되었고, 이는 1988년 10월에 이탈리아에서 출시되었다. 연구들은 화학적 자극제들에 대한 구심성 미주 신경 C-섬유들(vagal afferent C-fibres) 반응을 현저하게 감소시킬 수 있으며, 작용의 지엽적인 메커니짐을 가지고, 부분적으로 뉴로펩티드의 방출을 촉진하는 효과 및 히스타민의 효과를 억제한다는 것을 확인하였다. 레보드로프로피진이 좋은 선택성, 강한 진해적 효과를 가지고 대부분 중추 신경계에 영향을 미치지 않으며, 졸음(drowsiness), 호흡기능 저하(respiratory depression), 의존성 등과 같은 부작용들이 없으며, 심혈관계 및 호흡계에 현저한 영향을 생산하지 않는 장점들 때문에, 우리는 본 발명의 약학적 조성물에 대해 진해제로서 레보드로프로피진을 선택한다.
가래-용해제인, 카보시스테인은 경구 투여 이후에 기관지샘(bronchial glands)에 직접 영향을 미치며, 점액-분비 세포들에 의해 리소좀들의 방출을 촉진하고, 가래 내의 끈적이는 당 섬유들(sticky sugar fibers)을 분해하고 용해한다. 이는 또한 점액 샘(mucus glands)들 및 배상 세포(goblet cells)들에서 산성 글리코프로틴의 합성을 억제할 수 있으며, 그리하여 낮은 점도를 가지는 작은 분자성 글리코프로틴들이 분비되어, 가래의 점도를 낮추고, 그것이 기침으로 나오기 쉽게 만든다. 그러므로, 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 복합 제제의 유효 성분들로서 함께 섞는다. 호흡계 질환을 앓는 환자들을 위해, 이들은 진해적 및 거담적 효과들을 수행하고, 반면, 적은 부작용(adverse reactions)들 및 더 높은 안전성을 가진다. 그러므로, 본 발명은 환자들에게는 좋은 소식이 될 것이고, 사회적 및 경제적 중요성을 가진다.
본 발명의 목적은 레보드로프로피진 및 카보시스테인으로 구성된 진해적 및 거담적 약학적 조성물로서, 호흡계 질환을 치료하기 위한 것을 제공하는 것이다.
본 발명이 목적은 하기 수단들에 의해서 달성된다.
본 발명의 약학적 조성물의 유효 약학적 성분들은 진해적 약물 레보드로프로피진 및 가래-용해제(phlegm-dissolving agent) 카보시스테인이다. 이들 모두는 15~45 중량부의 카보시스테인에 대해 1~10중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된다.
유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 또한 20~40 중량부의 카보시스테인에 대해 3~8 중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합될 수 있다.
유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 25~37.5 중량부의 카보시스테인에 대해 4~7 중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합될 수 있다.
유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 하기 중량비에 따라서 최적으로 배합된다: 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 25중량부의 카보시스테인에 대해 6중량부의 레보드로프로피진의 중량비; 또는 37.5 중량부의 카보시스테인에 대해 6중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된다.
본 명세서의 또 다른 목적은 진해적 및 거담적 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 유효 성분들은 모든 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 속방형(immediate-release) 약학적 제제, 서방형(slow-release) 약학적 제제 또는 보통형(common) 약학적 제제로 약학적 제조의 적절한 제조 수단들에 의해서 배합된다.
본 명세서의 유효 성분들 및 모든 약학적으로 허용되는 부형제들로 배합된 약학적 제제는 약학의 모든 경구 제제일 수 있다.
상기 경구 제제는 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 또는 경구 액제(oral liquid), 등일 수 있다.
본 발명의 경구 정제(oral tablet)를 제조하는 방법은 하기와 같다:
A. 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 상기 기재된 각 중량비에 따라서 각각 칭량하는 단계;
B. 칭량된 레보드로프로피진 및 카보시스테인 각각을 사별(sieving)하고, 그런 뒤 동일한 양으로 증가 방법(method of increment)에 따라서 균일하게 그들을 혼합하는 단계;
C. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(k15m), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(kl00), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)를 포함하는 부형제들의 적절한 양을 칭량하는 단계;
D. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(k15m) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(kl00)를 균일하게 혼합하고, 이를 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 혼합하고, 그런 뒤 B 단계에서 수득된 혼합물을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 사별 및 입화하고(granulating), 건조하고, 입자(granule) 사이징(sizing)을 하고, 칭량된 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하고 정제들로 압축하여, 본 발명의 조성물의 정제들을 수득하는 단계.
본 발명의 진해적 및 거담적 약학적 조성물에 대해서, 경구 일일 투여량(daily dose)은 하루에 1~3번, 60~200mg의 레보드로프로피진 및 0.5~1.5g의 카보시스테인이다.
본 발명의 약학적 조성물을 위한 약물역학적(pharmacodynamic)테스트:
1. 진해적 효과에 대한 연구
테스트에서 사용된 약물들:
테스트 약물: 발명자들에 의해 자체적으로 만들어진 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 포함하는 약학적 조성물의 정제들
양성 대조군 약물: 레보드로프로피진 정제들 및 카보시스테인 정제들
테스트 방법:
체중이 300±25g 인 150마리의 기니피그들(반은 수컷, 반은 암컷)을 얻고, 각 그룹이 10마리씩을 갖도록 균일하게 15개의 그룹들로 나눈다. 본 발명의 정제에 대한 투여 그룹을 고용량 그룹, 중간용량 그룹(medium dose group) 및 저용량 그룹(low dose group)으로 나누고, 정제들을 경구로 각각 투여한다; 양성 대조군 약물 레보드로프로피진에 대한 투여 그룹들도 또한 고용량 그룹, 중간용량 그룹 및 저용량 그룹으로 나눈다. 각 용량 그룹을 각각 투여 후 첫 번째 시간 또는 네 번째 시간에 기침을 유도한 그룹인 두 그룹들로 나눈다. 각 그룹의 용량들과 테스트 결과들을 하기 표 1~2에 나타내었다:
표 1. 투여 후 1시간 뒤 기니 피그들에서 본 발명의 조성물에 대한 진해적 효과
Figure pct00001
표 2. 투여 후 4시간 뒤 기니 피그들에서 본 발명의 조성물에 대한 진해적 효과
Figure pct00002
상기 결과들은 모든 그룹들에서 본 발명 및 레보드로프로피진의 정제가 치료동안 기침의 잠복기를 연장하는 효과 및 기침 회수들을 감소시키는 효과를 가진다는 것을 나타내고, 본 발명 정제의 효과가 레보드로프로피진 정제의 효과보다 현저하게 좋다는 것을 나타낸다. 본 발명의 저용량 그룹의 효능은 레보드로프로피진 정제의 고용량 그룹의 효능과 대등하며, 상기 결과들은 통계학적으로 유의적이다. 반면 카보시스테인 그룹은 치료동안 기침의 잠복기를 연장하고 기침의 회수들을 감소시키는 것에 명백히 영향을 미치지 않는다. 상기 테스트 결과들로부터, 본 발명의 정제가 치료동안 기침의 잠복기를 연장하고 기침 회수들을 감소시키는데 있어서 레보드로프로피진 정제 또는 카보시스테인 정제의 효능보다 더 좋은 효능을 가진다는 것을 알 수 있다.
2. 임상적 효과를 관찰하기 위한 시험(Trials)
본 발명의 정제의 임상 효과를 관찰하기 위한 시험들을 후난성, 융순현의 피플스 호스피털(People's Hospital of Yongshun County, Hunan Province)에서 수행하였다.
급성 상기도 감염(acute upper respiratory tract infection), 급성 기관염(tracheitis) 및 기관지염(bronchitis), 지역사회 획득 폐렴(community-acquired pneumonia), 및 만성적 기관지염의 급성 악화(acute exacerbation of chronic bronchitis)로 인한 기침을 앓는 300명의 외래환자들 또는 입원환자들을 임의적으로 치료 그룹 및 플라시보 그룹(placebo group)으로 나누고, 각 그룹은 100명의 환자들로 하였다. 약물들을 더블-블라인드 더블-더미(double-blind double-dummy) 양성 약물 평행 컨트롤 방법(positive medicine parallel control method)을 따라서 투여하였다. 본 발명의 정제들, 대조군 약물 레보드로프로피진 정제들 또는 카보시스테인 정제들은 각각, 각 그룹에 의해서 섭취되었다. 각 그룹은 경구적으로 하루에 3번 정제를 섭취하고, 한번에 한 개의 정제(유사 타블렛을 포함하는)를 섭취하며, 이를 5-일의 치료 과정 동안 섭취한다. 다른 진해적 또는 거담적 약물들은 투여 동안에는 중단하였다. 혈압, 맥박수, 체온, 호흡 등과 같은 환자들의 통상적인 지표들; 기침의 증상들; 흉부 x-레이; 혈액 및 소변 정기 테스트들; 간 및 신장 기능들; 부작용(adverse reaction) 기록들 및 심전도(electrocardiogram)를 기록하였다.
효능을 평가하기 위한 기준들은 하기와 같다: 임상적으로 컨트롤된 것(clinically controlled): 증상들이 완전히 사라진다; 효과적인 것: 기침의 증상들이 3 포인트(3 points)에서 1 포인트로 감소한다; 개선된 것: 기침의 증상들이 3 포인트에서 2 포인트 또는 2 포인트에서 1포인트로 감소한다; 효과가 없는 것: 기침의 증상들이 개선되지 않거나 또는 악화되지 않는 것.
상기 시험의 결과들은 하기와 같다:
본 발명의 정제의 임상적 관찰에 대한 효능 표
Figure pct00003
상기 결과들은 약물들의 세 그룹들이 기침의 치료에 대해 모두 효과적이며, 본 발명의 정제들은 대조군 약물들의 효능보다 더 좋은 효능을 가진다는 것을 나타낸다. 게다가, 각 그룹은 혈액 및 소변 정기 테스트 결과들, 간 및 신장 기능들, 갑상선 기능, 혈압, 심박수 및 심전도에 명백하게 영향을 미치지 않으며 부작용의 발생 정도도 낮았다. 이는 본 발명의 약물이 현저한 효능을 가진다는 결과가 된다.
본 발명은 호흡계 질환용 복합 화학 약물 및 그들의 제조 방법 및 용도를 개시한다. 통상의 기술자는 본 명세서의 내용들을 참고로 사용하여 달성할 수 있으며 과정 파라미터들을 적절하게 개선할 수 있다. 구체적으로, 모든 유사한 대체들(substitutions) 및 변형들(modifications)은 통상의 기술자에게 명백하고, 이들은 모두 본 발명의 내에 있는 것으로 보인다. 본 발명의 생산물, 방법 및 용도는 바람직한 구현예들에 의해서 기재되었다. 관련된 사람들은 본 발명의 내용들, 취지 및 범주를 벗어나지 않는 범위에서 본 명세서에 기재된 방법 및 용도를 결합하고 적절히 변경하거나 또는 변형하는 것에 의해서 본 발명의 기술들을 달성하고 적용할 수 있다.
본 발명의 기술적 해결(technical solution)이 통상의 기술자에 의해 더 잘 이해되기 위하여, 본 발명은 상세한 실시예들과 함께 더 상세히 설명된다.
실시예 1:
60g의 레보드로프로피진 및 250g의 카보시스테인을 칭량하고, 하기 방법에 따른 보통의 경구 정제들로 제조한다:
이후의 사용을 위해서 400g의 녹말, 20g의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 10g의 폴리비닐 피롤리돈, 5g의 탈크(talc) 및 20g의 아스파탐(aspartame)을 칭량하고, 원료 물질들(raw materials) 및 부형제들을 분쇄하고 각각 사별한다. 녹말을 물에 용해시키고 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 첨가하고, 페이스트(paste)로 그라인딩하고(grinded), 건조하고, 분쇄하고, 사별한다; 그런 뒤 다른 부형제들의 세말(fine powders)을 첨가하고 균일하게 혼합하고, 적절한 양의 젤라틴 슬러리를(gelatin slurry) 첨가하고, 입화하고, 베이킹하고(baked), 입자 사이징을 하고, 정제들로 압축하여, 본 발명의 1000개의 정제들을 제조한다.
실시예 2:
100g의 레보드로프로피진 및 150g 의 카보시스테인을 칭량하고 하기 방법에 따라 경구 액제를 제조한다: 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 분쇄하고 각각 사별한 뒤, 균일하게 혼합한다. 그들의 혼합물을 에탄올에 첨가하고 교반하고, 용해시키고, 그런 뒤 약 500ml의 정제수(purified water)에 용해시키고, 여과하고, 8% 희석 암모니아 용액(dilute ammonia solution)을 사용하여 pH를 8~9로 맞췄다. 그런 뒤 적절한 양의 수크로오스, 소르브산 및 메틸파라벤을 추가적으로 첨가하였고, 물을 1000ml로 첨가하여, 본 발명의 약학적 조성물의 1000ml 경구 액제를 수득하였다.
실시예 3:
10g의 레보드로프로피진 및 200g의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 하기 방법에 따라서 캡슐제의 제제로 제조하였다:
50g의 녹말, 10g의 저-치환 하이드록시메틸 셀룰로오스(low-substituted hydroxymethyl cellulose)를 칭량하였다. 레보드로프로피진 및 카보시스테인를 분쇄하고, 각각 사별하였고, 그런 뒤 균일하게 혼합하였다. 녹말을 물에 용해시키고, 레보드로프로피진 및 카보시스테인을 첨가하고, 페이스트로 그라인딩 하고, 건조하고, 분쇄하고, 사별한다; 그런 뒤 다른 부형제들의 세말을 첨가하고 균일하게 혼합하고, 적절한 양의 젤라틴 슬러리를 첨가하고, 입화하고, 베이킹하고, 입자 사이징을 하고, 젤라틴 캡슐제 안으로 채워넣어, 본 발명의 약학적 조성물들의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
실시예 4:
30g의 레보드로프로피진 및 400g 의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 실시예 3의 절차(procedure)에 따라서 제조하여, 본 발명의 약물의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
실시예5:
60g의 레보드로프로피진 및 375g 의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 실시예 3의 절차(procedure)에 따라서 제조하여, 본 발명의 약물의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
실시예 6:
80g의 레보드로프로피진 및 450g 의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 실시예 3의 절차(procedure)에 따라서 제조하여, 본 발명의 약물의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
실시예 7:
40g의 레보드로프로피진 및 400g 의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 실시예 3의 절차(procedure)에 따라서 제조하여, 본 발명의 약물의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
실시예 8:
70g의 레보드로프로피진 및 450g 의 카보시스테인(적절한 양)을 칭량하고, 실시예 3의 절차(procedure)에 따라서 제조하여, 본 발명의 약물의 1000개의 캡슐제들을 수득하였다.
본 발명에 의한 호흡계 질환용 복합 화학 약물 뿐만 아니라 그들의 제조 방법 및 용도는 실시예들에 의해서 기재되었다. 통상의 기술자들은 본 발명의 내용들, 취지 및 범주를 벗어나지 않는 범위에서 본 명세서에 기재된 호흡계 질환용 복합 화학 약물뿐만 아니라 그들의 제조 방법 및 용도를 결합하고 적절히 변경하거나 또는 변형하는 것에 의해서 본 발명을 달성할 수 있다. 구체적으로, 모든 유사한 대체들 및 변형들은 통상의 기술자에게 명백하고, 이들은 모두 본 발명의 취지, 범주 및 내용들 내에 있는 것으로 보인다.

Claims (9)

  1. 약학적으로 허용되는 부형제(excipient), 및 유효 성분으로서 레보드로프로피진(levodropropizine) 및 카보시스테인(carbocisteine)으로 구성된 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 15~45 중량부의 카보시스테인에 대해 1~10중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 20~40 중량부의 카보시스테인에 대해 3~8 중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 25~37.5 중량부의 카보시스테인에 대해 4~7 중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 25중량부의 카보시스테인에 대해 6중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분들 레보드로프로피진 및 카보시스테인은 37.5 중량부의 카보시스테인에 대해 6중량부의 레보드로프로피진의 중량비로 배합된 것을 특징으로 하는 호흡계 질병용 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 유효 성분들 및 모든 약학적으로 허용되는 부형제로 만들어진 속방형(immediate-release) 약학적 제제, 서방형(slow-release) 약학적 제제 또는 보통형(common) 약학적 제제인 것을 특징으로 하는 호흡기관 질병용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 경구 제제인 호흡기관 질병용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제제는 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 또는 경구 액제(oral liquid)인 호흡기관 질병용 약학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200029296A (ko) * 2018-09-10 2020-03-18 콜마파마(주) 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제 및 이의 제조방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104511025B (zh) * 2013-09-27 2017-09-12 北京诚济制药股份有限公司 羧甲司坦口服溶液及其制备方法
CN105616373A (zh) * 2014-10-31 2016-06-01 康普药业股份有限公司 一种左羟丙哌嗪药物制剂及其制备方法
CN106074561A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 羧甲司坦的药物组合物及其对白血病的治疗作用
CN109498555A (zh) * 2017-09-15 2019-03-22 万特制药(海南)有限公司 羧甲司坦口服溶液及其制备方法
CN108113970A (zh) * 2018-02-11 2018-06-05 湖南博隽生物医药有限公司 一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
CN101084898B (zh) * 2006-06-06 2011-03-16 朱志宏 一种镇咳祛痰的复方化学药及其制备工艺
CN110108489B (zh) * 2019-05-31 2021-03-02 上海电力学院 一种滚动轴承性能退化趋势获取方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200029296A (ko) * 2018-09-10 2020-03-18 콜마파마(주) 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제 및 이의 제조방법

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