CN110152003B - 一种用于治疗copd的复方药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗COPD的复方药物及其制备方法，所述复方药物包括巴马汀或其药学上可接受的盐、β2‑受体激动剂和药学上可接受的载体。通过将β2‑受体激动剂与巴马汀或其药学上可接受的盐的组合可有效增强β2‑受体激动剂的药效，降低β2‑受体激动剂所需施用剂量，有利于降低β2‑受体激动剂治疗COPD时的副作用，增强患者对β2‑受体激动剂的耐受性，扩大β2‑受体激动剂的适用对象范围。

Description

一种用于治疗COPD的复方药物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗COPD的复方药物及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，简称慢阻肺，是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性肺部疾病，主要表现为反复咳嗽、咳痰、气短、活动耐力下降等，早期体征并不明显，但随着病情的进展，患者会出现逐渐加重的呼吸苦难。受吸烟、空气污染、肺部感染、遗传等多重因素的影响，我国慢阻肺患者发病率呈逐年上涨的趋势，流行病学研究表明2002-2004年我国40岁以上人群的慢阻肺发病率约为8.2％，而据2018年4月的“中国肺健康研究”的调查结果则显示我国40岁以上人群的慢阻肺发病率达到了约13.7％，虽然其中约90％的患者处于慢阻肺的早中期，但随着慢阻肺病程的进展，慢阻肺相应症状会逐渐加剧，对患者的工作和生活带来明显的影响。慢阻肺已经成为了影响我国人民群众身体健康的常见慢性疾病。
β2-受体激动剂是目前临床上推荐的慢阻肺稳定期的规律用药之一，具有支气管舒张作用，可以有效缓解慢阻肺的相应临床症状，改善患者的健康状况和运动耐力，但患者服用β2-受体激动剂存在着诸如骨骼肌震颤、低血钾、心率紊乱等副作用，制约了β2-受体激动剂在心血管功能不全、高血压、甲状腺功能亢进并发慢阻肺的患者中的应用。
巴马汀，也称巴马丁，为一种生物碱类化合物，具有以下结构：
Figure BDA0002125579410000021
现代药理学研究表明巴马汀具有广谱抗菌，抗病毒，调节免疫力等功效，主要用于泌尿道感染、呼吸道感染、外科感染、菌痢肠炎、眼结膜炎、鼻炎、鼻窦炎、妇科炎症等疾病的治疗，但尚未见到将巴马汀应用于慢阻肺的报道。
本发明即是致力于提供包含巴马汀的治疗COPD的复方药物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗COPD的复方药物及其制备方法。
一方面，本发明提供一种用于治疗COPD的复方药物，包括巴马汀或其药学上可接受的盐、β2-受体激动剂和药学上可接受的载体。
优选的，所述复方药物由巴马汀或其药学上可接受的盐、β2-受体激动剂和药学上可接受的载体组成。
优选的，所述β2-受体激动剂选自：速效β2-受体激动剂或长效β2-受体激动剂；更优选的，所述β2-受体激动剂为长效β2-受体激动剂；最优选的，所述长效β2-受体激动剂为福莫特罗。
优选的，所述巴马汀药学上可接受的盐为巴马汀盐酸盐。
优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为1-5：2-12；更优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为2-4：4-10；最优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为3：7。
优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂占复方药物总重量的1-20％；更优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂占复方药物总重量的3-15％；最优选的，所述复方药物中巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂占复方药物总重量的10％。
优选的，本发明的复方药物经胃肠道施用，优选的，所述经胃肠道施用的复方药物剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、冲剂、丸剂、散剂等；更优选的，所述经胃肠道施用的复方药物剂型选自：片剂、胶囊剂。
再一个方面，本发明提供了巴马汀或其药学上可接受的盐与β2-受体激动剂的组合在制备治疗COPD的复方药物中的用途。
优选的，所述β2-受体激动剂选自：速效β2-受体激动剂或长效β2-受体激动剂；更优选的，所述β2-受体激动剂为长效β2-受体激动剂；最优选的，所述长效β2-受体激动剂为福莫特罗。
优选的，所述巴马汀药学上可接受的盐为巴马汀盐酸盐。
优选的，所述巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为1-5：2-12；更优选的，所述巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为2-4：4-10；最优选的，所述巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂的重量比为3：7。
另一个方面，本发明提供了一种用于治疗COPD的复方药物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)粉碎：按量称取巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂，分别粉碎后过40-120目筛，备用；
(2)混合：将巴马汀或其药学上可接受的盐、β2-受体激动剂和药学上可接受的载体混合均匀，得混合物料；
(3)制剂：将步骤(2)所得混合物料制备成相应经胃肠道施用剂型，即得。
本发明有益效果
本发明首次通过药理实验证实了巴马汀或其药学上可接受的盐与β2-受体激动剂用于COPD治疗时具有增强β2-受体激动剂，尤其是福莫特罗药效，有利于降低β2-受体激动剂的临床施用剂量，降低β2-受体激动剂治疗COPD时的副作用，增强患者对β2-受体激动剂的耐受性，扩大β2-受体激动剂的适用对象范围。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1：一种治疗慢性阻塞性肺病的片剂
盐酸巴马汀30mg、福莫特罗70mg、微晶纤维素500mg、预胶化淀粉300mg、10％淀粉浆80mg、交联聚维酮20mg、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：
(1)粉碎：按量称取盐酸巴马汀和福莫特罗，分别粉碎后过80目筛，备用；
(2)混合：将盐酸巴马汀、福莫特罗、微晶纤维素、预交化淀粉、10％淀粉浆和交联聚维酮混合均匀，得混合物料；
(3)制剂：将步骤(2)所得混合物料制软材，过14目筛造粒后干燥，过12目筛整粒后添加硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得本发明治疗慢性阻塞性肺病的片剂。
实施例2：一种治疗慢性阻塞性肺病的胶囊剂
盐酸巴马汀40mg、福莫特罗60mg、微晶纤维素400mg、预胶化淀粉380mg、10％淀粉浆100mg、交联聚维酮20mg、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：
(1)粉碎：按量称取盐酸巴马汀和福莫特罗，分别粉碎后过80目筛，备用；
(2)混合：将盐酸巴马汀、福莫特罗、微晶纤维素、预交化淀粉、10％淀粉浆和交联聚维酮混合均匀，得混合物料；
(3)制剂：将步骤(2)所得混合物料制软材，过14目筛造粒后干燥，过12目筛整粒后添加硬脂酸镁，混合均匀后填充于明胶胶囊壳，即得本发明治疗慢性阻塞性肺病的胶囊剂。
效果例1：巴马汀或其药学上可接受的盐与β2-受体激动剂对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺功能的影响
1.1实验药物：
盐酸巴马汀、福莫特罗、盐酸巴马汀与福莫特罗3：7的混合物、沙丁氨醇、盐酸巴马汀与沙丁氨醇3：7的混合物、汉防己甲素、汉防己甲素与福莫特罗3：7的混合物，以上实验药物在实验前使用纯净水配置为实验所需浓度的溶液或混悬液。
1.2实验方法
六周龄雄性SD大鼠55只，体重200±10g，随机分为正常组(1)、模型组(2)、盐酸巴马汀组(3)、福莫特罗低剂量组(4)、盐酸巴马汀与福莫特罗3：7的混合物低剂量组(5)、沙丁氨醇组(6)、酸巴马汀与沙丁氨醇3：7的混合物组(7)、汉防己甲素组(8)、汉防己甲素与福莫特罗3：7的混合物组(9)，福莫特罗高剂量组(10)、盐酸巴马汀与福莫特罗3：7的混合物高剂量组(11)、每组5只，单笼饲养。
实验第1-10天，除正常组大鼠外，其他大鼠均置于吸烟箱，每次2支香烟、20min，每天两次，其中正常组大鼠使用加湿器代替香烟。实验开始第1-15天，每天灌胃各组对应药物，灌胃体积均为0.5mL，其中正常组、模型组灌胃等量纯净水，(3)-(9)组灌胃250mg/100mL相应实验药物，(10)-(11)组灌胃500mg/100mL相应实验药物，每天灌胃1次，连续灌胃15天。
末次灌胃给药2h后，使用动物肺功能仪测定(3)-(9)组大鼠用力肺活量(FVC),观察记录(10)-(11)组大鼠死亡情况，具体实验结果见表1。
1.3实验结果
应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，P<0.05表示差异有统计学意义。
表1巴马汀或其药学上可接受的盐与β2-受体激动剂对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺功能的影响
组别 样本量(只) 死亡量(只) 用力肺活量(FVC,mL)
1 5 0 14.32±0.61
2 5 0 9.74±0.53##
3 5 0 10.58±0.79
4 5 0 13.46±0.48**
5 5 0 13.55±0.57**
6 5 0 12.01±0.62*
7 5 0 11.26±0.51*
8 5 0 11.54±0.33*
9 5 0 12.73±0.60*
10 5 2 -
11 5 0 -
与正常组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01,“-”表示未检测该项指标.
表1实验结果显示，模型组大鼠的用力肺活量相对于正常组大鼠明显降低，而盐酸巴马汀、福莫特罗、沙丁氨醇和汉防己甲素均显示了一定程度的恢复模型大鼠用力肺活量的效果，证明了盐酸巴马汀、福莫特罗、沙丁氨醇和汉防己甲素均具有一定的治疗慢性阻塞性肺病的效果，盐酸巴马汀与福莫特罗、沙丁氨醇的混合物及汉防己甲素与福莫特罗的混合物也均显示了一定的治疗慢性阻塞性肺病的效果，其中尤其以盐酸巴马汀与福莫特罗的混合物治疗慢性阻塞性肺病的效果与单独的福莫特罗大体相当，该实验结果显示了使用盐酸巴马汀与福莫特罗的混合物治疗慢性阻塞性肺病时，在保证具有与福莫特罗大体相当的治疗效果的同时，可明显降低福莫特罗的施用剂量，从而有助于降低福莫特罗的副作用，扩大福莫特罗因副作用所限制的适用对象。
福莫特罗高剂量组及盐酸巴马汀与福莫特罗3：7的混合物高剂量组试验结果显示了实验过程中单独的福莫特罗高剂量组出现了2只大鼠死亡的情况，而盐酸巴马汀与福莫特罗3：7的混合物高剂量组则未观察到有大鼠死亡情况，大鼠死亡原因还有待进一步的实验研究予以确认。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (5)

1.一种用于治疗COPD的复方药物，其特征在于，包括巴马汀或其药学上可接受的盐、β2-受体激动剂和药学上可接受的载体，所述β2-受体激动剂为福莫特罗，所述巴马汀或其药学上可接受的盐与福莫特罗的重量比为3:7。
2.根据权利要求1所述的治疗COPD的复方药物，其特征在于，所述巴马汀药学上可接受的盐为巴马汀盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的治疗COPD的复方药物，其特征在于，所述复方药物经胃肠道施用。
4.权利要求1-3任一项所述的治疗COPD的复方药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）粉碎：按量称取巴马汀或其药学上可接受的盐和β2-受体激动剂，分别粉碎后过40-120目筛，备用；
（2）混合：将巴马汀或其药学上可接受的盐、β2-受体激动剂和药学上可接受的载体混合均匀，得混合物料；
（3）制剂：将步骤（2）所得混合物料制备成相应经胃肠道施用剂型，即得。
5.巴马汀或其药学上可接受的盐与福莫特罗的组合在制备治疗COPD的复方药物中的用途。
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